JP3305447B2 - Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−α−リポ酸の製造法、８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸およびその製造法 - Google Patents
Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−α−リポ酸の製造法、８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸およびその製造法Info
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- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
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- C07C319/08—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by replacement of hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１１】
【０００３】で示されるＲ／Ｓ−γ−リポ酸（６，８−
ジメルカプトオクタン酸）または式ＩＩ：
ジメルカプトオクタン酸）または式ＩＩ：
【０００４】
【化１２】
【０００５】で示されるＲ／Ｓ−α−リポ酸（Ｄ，Ｌ−
チオクト酸）を製造するための改善された方法およびこ
の方法における新規の中間体に関する。
チオクト酸）を製造するための改善された方法およびこ
の方法における新規の中間体に関する。
【０００６】
【従来の技術】Ｒ／Ｓ−α−リポ酸は、実質的に全ての
動物および植物の細胞中で低い濃度で生じる天然の物質
である。この物質は、α−ケトカルボン酸（例えば、ピ
ルビン酸）の酸化的脱炭酸反応における補酵素であり、
かつしたがって本質的なものである。この内因性物質
は、肝臓疾患の治療、ひいては神経病（殊に、糖尿病ポ
リ神経病）の治療のためのラセミ体として使用される。
最近の結果（ＣＡ １１６（２１）、参照）によれば、
α−リポ酸は、ＨＩＶ−１およびＨＴＬＶ ＩＩＩＢウ
ィルスによって惹起される疾病の治療の場合に重要にな
る可能性がある。その上、α−リポ酸の前駆物質と見な
すことができるγ−リポ酸は、最近ではますます重要と
なっている（ドイツ連邦共和国特許第４０３５４５６号
明細書、参照）。従って、γ−リポ酸および／またはα
−リポ酸を製造するための工業的に有利な方法を見い出
そうとする試みには事欠かない。
動物および植物の細胞中で低い濃度で生じる天然の物質
である。この物質は、α−ケトカルボン酸（例えば、ピ
ルビン酸）の酸化的脱炭酸反応における補酵素であり、
かつしたがって本質的なものである。この内因性物質
は、肝臓疾患の治療、ひいては神経病（殊に、糖尿病ポ
リ神経病）の治療のためのラセミ体として使用される。
最近の結果（ＣＡ １１６（２１）、参照）によれば、
α−リポ酸は、ＨＩＶ−１およびＨＴＬＶ ＩＩＩＢウ
ィルスによって惹起される疾病の治療の場合に重要にな
る可能性がある。その上、α−リポ酸の前駆物質と見な
すことができるγ−リポ酸は、最近ではますます重要と
なっている（ドイツ連邦共和国特許第４０３５４５６号
明細書、参照）。従って、γ−リポ酸および／またはα
−リポ酸を製造するための工業的に有利な方法を見い出
そうとする試みには事欠かない。
【０００７】従って、例えばドイツ連邦共和国特許出願
公開第３５１２９１１号明細書（Ａ１）の冒頭には、ラ
セミ体α−リポ酸を製造するための数多くの多工程法が
記載されており、この方法の大部分は、塩化アルミニウ
ムの存在下でのメチルアジポイルクロリドとエチレンと
の反応に基づくものである。
公開第３５１２９１１号明細書（Ａ１）の冒頭には、ラ
セミ体α−リポ酸を製造するための数多くの多工程法が
記載されており、この方法の大部分は、塩化アルミニウ
ムの存在下でのメチルアジポイルクロリドとエチレンと
の反応に基づくものである。
【０００８】
【化１３】
【０００９】この方法で形成されたクロロケトンは、種
々の方法で多工程でリポ酸に変換される。全体に亘る収
率は、３０％を超えない。この方法の欠点は、この方法
が比較的に高価なメチルアジポイルクロリドから出発
し、数多くの工程が必要とされ、かつ場合によっては使
用される試薬のエネルギーにより著しくコスト高になる
ことにある。
々の方法で多工程でリポ酸に変換される。全体に亘る収
率は、３０％を超えない。この方法の欠点は、この方法
が比較的に高価なメチルアジポイルクロリドから出発
し、数多くの工程が必要とされ、かつ場合によっては使
用される試薬のエネルギーにより著しくコスト高になる
ことにある。
【００１０】また、次の反応式に示された反応によって
２−（３−アルキルチオプロピオニル）シクロペンタノ
ンから出発するγ−リポ酸を製造するためのドイツ連邦
共和国特許第３５１２９１１号明細書中で特許の保護が
請求された方法も不満足なものである。
２−（３−アルキルチオプロピオニル）シクロペンタノ
ンから出発するγ−リポ酸を製造するためのドイツ連邦
共和国特許第３５１２９１１号明細書中で特許の保護が
請求された方法も不満足なものである。
【００１１】
【化１４】
【００１２】この方法の欠点は、出発化合物がむしろ高
価であることにある。それというのも、この出発化合物
は多工程法で製造されなければならず、−６０〜−１０
℃で液体アンモニア中でのナトリウムとの反応は、極め
てコスト高になるからである。
価であることにある。それというのも、この出発化合物
は多工程法で製造されなければならず、−６０〜−１０
℃で液体アンモニア中でのナトリウムとの反応は、極め
てコスト高になるからである。
【００１３】更に、ＣＡ ６３（１９６５） には、次
の反応式に示されたようにシクロヘキサノンからのα−
リポ酸の製造が開示されている：
の反応式に示されたようにシクロヘキサノンからのα−
リポ酸の製造が開示されている：
【００１４】
【化１５】
【００１５】この方法の欠点は、出発物質として使用さ
れた２−エトキシエチルブロミドが著しく高価であり、
かつα−リポ酸の全体に亘る収率が約０％であるにすぎ
ないことにある。
れた２−エトキシエチルブロミドが著しく高価であり、
かつα−リポ酸の全体に亘る収率が約０％であるにすぎ
ないことにある。
【００１６】シクロヘキサノンに対する約１９％にすぎ
ない全体に亘る収率は、次のようにＪＡＣＳ ７９（１
９５７）３５０３〜３５０５および米国特許第２９９３
０５６号明細書に開示された方法によって得られる：
ない全体に亘る収率は、次のようにＪＡＣＳ ７９（１
９５７）３５０３〜３５０５および米国特許第２９９３
０５６号明細書に開示された方法によって得られる：
【００１７】
【化１６】
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、Ｒ／
Ｓ−α−リポ酸を良好な収率で得ることができ、この場
合には工業的規模で実施することが容易である２、３の
工程で低いコストおよび容易に入手できる出発物質から
出発するようなＲ／Ｓ−α−リポ酸を製造する方法を見
い出すことである。本発明のもう１つの課題は、Ｒ／Ｓ
−γ−リポ酸への有利な合成方法を見い出すことであ
る。
Ｓ−α−リポ酸を良好な収率で得ることができ、この場
合には工業的規模で実施することが容易である２、３の
工程で低いコストおよび容易に入手できる出発物質から
出発するようなＲ／Ｓ−α−リポ酸を製造する方法を見
い出すことである。本発明のもう１つの課題は、Ｒ／Ｓ
−γ−リポ酸への有利な合成方法を見い出すことであ
る。
【００１９】
【課題を解決するための手段】この課題は、 Ａ．シクロヘキサノンを適当なフリーラジカル開始剤の
存在下に式ＩＩＩ：
存在下に式ＩＩＩ：
【００２０】
【化１７】
【００２１】〔式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3−アルキル基であ
る〕で示されるビニルアルキルエーテルと反応させ、 Ｂ．生じる式ＩＶ：
る〕で示されるビニルアルキルエーテルと反応させ、 Ｂ．生じる式ＩＶ：
【００２２】
【化１８】
【００２３】で示される２−アルコキシエチルシクロヘ
キサノンをバイヤー−ビリガー酸化によって過蟻酸と反
応させて、式ＶＩＩ：
キサノンをバイヤー−ビリガー酸化によって過蟻酸と反
応させて、式ＶＩＩ：
【００２４】
【化１９】
【００２５】〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキル基で
ある〕で示される８−アルコキシ−６−ホルミルオキシ
オクタン酸と少量の式ＶＩ：
ある〕で示される８−アルコキシ−６−ホルミルオキシ
オクタン酸と少量の式ＶＩ：
【００２６】
【化２０】
【００２７】で示される８−アルコキシ−６−ヒドロキ
シオクタン酸およびその式Ｖ：
シオクタン酸およびその式Ｖ：
【００２８】
【化２１】
【００２９】のラクトンとの混合物に変換し、 Ｃ．生じる混合物を常法で臭化水素酸または沃化水素酸
の存在下にチオ尿素と反応させ、式ＩのＲ／Ｓ−γ−リ
ポ酸（６，８−ジメルカプトオクタン酸）を生じさせ、
これを分離するかまたは Ｄ．生じる粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸を空中酸化によって
鉄（ＩＩＩ）化合物の触媒量の存在下に式ＩＩのＲ／Ｓ
−α−リポ酸に変換し、 Ｅ．生じる粗製Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を薄膜蒸発器中で
０．０２〜０．２ミリバールおよび６０〜２００℃で連
続的に蒸留し、 Ｆ．生じるＲ／Ｓ−α−リポ酸留出物を結晶させること
を特徴とする、式Ｉ：
の存在下にチオ尿素と反応させ、式ＩのＲ／Ｓ−γ−リ
ポ酸（６，８−ジメルカプトオクタン酸）を生じさせ、
これを分離するかまたは Ｄ．生じる粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸を空中酸化によって
鉄（ＩＩＩ）化合物の触媒量の存在下に式ＩＩのＲ／Ｓ
−α−リポ酸に変換し、 Ｅ．生じる粗製Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を薄膜蒸発器中で
０．０２〜０．２ミリバールおよび６０〜２００℃で連
続的に蒸留し、 Ｆ．生じるＲ／Ｓ−α−リポ酸留出物を結晶させること
を特徴とする、式Ｉ：
【００３０】
【化２２】
【００３１】で示されるＲ／Ｓ−γ−リポ酸（６，８−
ジメルカプトオクタン酸）または式ＩＩ：
ジメルカプトオクタン酸）または式ＩＩ：
【００３２】
【化２３】
【００３３】で示されるＲ／Ｓ−α−リポ酸を製造する
方法によって達成されることが見い出された。
方法によって達成されることが見い出された。
【００３４】本発明による方法は、シクロヘキサノンを
工程Ａ．で式ＩＩＩのビニルアルキルエーテル、殊にビ
ニルエチルエーテルと、ジ−第三ブチルペルオキシドの
存在下に反応させる場合に特に有利である。
工程Ａ．で式ＩＩＩのビニルアルキルエーテル、殊にビ
ニルエチルエーテルと、ジ−第三ブチルペルオキシドの
存在下に反応させる場合に特に有利である。
【００３５】更に、工程Ｂ．で無水マレイン酸およびＨ
2Ｏ2から原位置で得られたメタ過硼酸ナトリウムまたは
過マレイン酸を用いてバイヤー−ビリガー酸化を実施
し、工程Ｃ．で８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオ
クタン酸のラクトンまたはこのラクトンおよび８−アル
コキシ−６−ヒドロキシオクタン酸の混合物と、チオ尿
素との臭化水素酸の存在下での反応を実施し、および／
または工程Ｄ．で塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下でのＲ／Ｓ
−α−リポ酸への空中酸化による粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ
酸の変換を実施し、工程Ｅ．で薄膜蒸発器中で０．０５
〜０．１ミリバールおよび１３０〜１６０℃でのＲ／Ｓ
−α−リポ酸の蒸留を実施し、かつ工程Ｆ．でジイソプ
ロピルエーテルまたはヘキサンと酢酸エチルとの混合物
からの精製されたＲ／Ｓ−α−リポ酸の結晶化を実施す
ることは、全体に亘る方法において有利である。
2Ｏ2から原位置で得られたメタ過硼酸ナトリウムまたは
過マレイン酸を用いてバイヤー−ビリガー酸化を実施
し、工程Ｃ．で８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオ
クタン酸のラクトンまたはこのラクトンおよび８−アル
コキシ−６−ヒドロキシオクタン酸の混合物と、チオ尿
素との臭化水素酸の存在下での反応を実施し、および／
または工程Ｄ．で塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下でのＲ／Ｓ
−α−リポ酸への空中酸化による粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ
酸の変換を実施し、工程Ｅ．で薄膜蒸発器中で０．０５
〜０．１ミリバールおよび１３０〜１６０℃でのＲ／Ｓ
−α−リポ酸の蒸留を実施し、かつ工程Ｆ．でジイソプ
ロピルエーテルまたはヘキサンと酢酸エチルとの混合物
からの精製されたＲ／Ｓ−α−リポ酸の結晶化を実施す
ることは、全体に亘る方法において有利である。
【００３６】本方法は、工程Ｂ．でのバイヤー−ビリガ
ー酸化を、原位置で２−アルコキシエチルシクロヘキサ
ノンの存在下に蟻酸および過酸化水素から発生される過
蟻酸を用いて実施する場合に特に有利である。
ー酸化を、原位置で２−アルコキシエチルシクロヘキサ
ノンの存在下に蟻酸および過酸化水素から発生される過
蟻酸を用いて実施する場合に特に有利である。
【００３７】本発明による方法によれば、容易に入手す
ることができ、それ故に著しく低価格である、シクロヘ
キサノンおよびビニルアルキルエーテル、殊にビニルエ
ーテルから出発するＲ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−
α−リポ酸への特に有利な合成方法が得られる。
ることができ、それ故に著しく低価格である、シクロヘ
キサノンおよびビニルアルキルエーテル、殊にビニルエ
ーテルから出発するＲ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−
α−リポ酸への特に有利な合成方法が得られる。
【００３８】従って、工程Ａ．でビニルエチルエーテル
上へのシクロヘキサノンのフリーラジカル付加による２
−アルコキシエチルシクロヘキサノンの収率は、蒸留後
に約７０％である。
上へのシクロヘキサノンのフリーラジカル付加による２
−アルコキシエチルシクロヘキサノンの収率は、蒸留後
に約７０％である。
【００３９】シクロヘキサノンをビニルエーテル上に５
０〜６５％の収率でフリーラジカル付加することは、Az
erb. Khim. Zh.,３（１９８０）第５４〜５７頁に記載
されているけれども、このことは、純粋に学究的な研究
であり、かつリポ酸の製造とは関連しなかった。これと
は異なり、約１９％にすぎない収率でのシクロヘキサノ
ンおよび２−エトキシエチルクロリドからの２−エトキ
シエチルシクロヘキサノンの製造は、特公昭６５−１９
９３９号公報に記載された。
０〜６５％の収率でフリーラジカル付加することは、Az
erb. Khim. Zh.,３（１９８０）第５４〜５７頁に記載
されているけれども、このことは、純粋に学究的な研究
であり、かつリポ酸の製造とは関連しなかった。これと
は異なり、約１９％にすぎない収率でのシクロヘキサノ
ンおよび２−エトキシエチルクロリドからの２−エトキ
シエチルシクロヘキサノンの製造は、特公昭６５−１９
９３９号公報に記載された。
【００４０】C. R. Acad. Sc. Paris２８９（１９７
９）第４４５〜４４７頁に記載されているようにシクロ
ヘキサノンを酢酸ビニル上にフリーラジカル付加するこ
とにより、２−エトキシエチルシクロヘキサノンが２０
％にすぎない収率で生じ、したがってシクロヘキサノン
から出発するα−リポ酸の有利な合成法は、この何れの
研究からも不可能であるように思われた。
９）第４４５〜４４７頁に記載されているようにシクロ
ヘキサノンを酢酸ビニル上にフリーラジカル付加するこ
とにより、２−エトキシエチルシクロヘキサノンが２０
％にすぎない収率で生じ、したがってシクロヘキサノン
から出発するα−リポ酸の有利な合成法は、この何れの
研究からも不可能であるように思われた。
【００４１】シクロヘキサノンは、大規模に溶剤として
およびポリアミド合成の出発物質として使用され、した
がって低価格で大量に入手することができる。
およびポリアミド合成の出発物質として使用され、した
がって低価格で大量に入手することができる。
【００４２】また、本発明による方法の出発物質として
必要とされるビニルアルキルエーテルは、直接的な方法
でアセチレン上へのアルコールの付加によって得られ
る。
必要とされるビニルアルキルエーテルは、直接的な方法
でアセチレン上へのアルコールの付加によって得られ
る。
【００４３】Ａ．に関して：ビニルアルキルエーテル上
へのシクロヘキサノンの付加のために適当なフリーラジ
カル開始剤は、ジアルキルペルオキシドである。ジ−第
三ブチルペルオキシドは特に有利である。それというの
も、この化合物は、特に容易に得られ、かつしたがって
低価格の市販製品であり、かつシクロヘキサノンの沸点
でフリーラジカルを直ちに形成する。この反応の一般的
な方法は、シクロヘキサノンを沸点に加熱することであ
り、シクロヘキサノンを還流しながらビニルアルキルエ
ーテル中のフリーラジカル開始剤の溶液を徐々に添加
し、かつ反応の完結後に混合物を蒸留によって後処理す
ることにある。シクロヘキサノン５〜２０モル、有利に
１０〜１５モルは、ビニルアルキルエーテル１モルにつ
き使用される。フリーラジカル開始剤は、一般にビニル
アルキルエーテルに対して５〜５０モル％、有利に１５
〜２５モル％の量で使用される。
へのシクロヘキサノンの付加のために適当なフリーラジ
カル開始剤は、ジアルキルペルオキシドである。ジ−第
三ブチルペルオキシドは特に有利である。それというの
も、この化合物は、特に容易に得られ、かつしたがって
低価格の市販製品であり、かつシクロヘキサノンの沸点
でフリーラジカルを直ちに形成する。この反応の一般的
な方法は、シクロヘキサノンを沸点に加熱することであ
り、シクロヘキサノンを還流しながらビニルアルキルエ
ーテル中のフリーラジカル開始剤の溶液を徐々に添加
し、かつ反応の完結後に混合物を蒸留によって後処理す
ることにある。シクロヘキサノン５〜２０モル、有利に
１０〜１５モルは、ビニルアルキルエーテル１モルにつ
き使用される。フリーラジカル開始剤は、一般にビニル
アルキルエーテルに対して５〜５０モル％、有利に１５
〜２５モル％の量で使用される。
【００４４】反応は、不活性溶剤中で実施することがで
きる。しかし、付加的な溶剤、即ち溶剤として作用する
シクロヘキサノンの過剰量を使用しないほうが特に有利
である。反応は、一般に２〜１０時間、有利に４〜６時
間をとる。反応混合物の蒸留は、減圧下で行なわれる。
きる。しかし、付加的な溶剤、即ち溶剤として作用する
シクロヘキサノンの過剰量を使用しないほうが特に有利
である。反応は、一般に２〜１０時間、有利に４〜６時
間をとる。反応混合物の蒸留は、減圧下で行なわれる。
【００４５】Ｂ．に関して：式Ｖ．のラクトンまたはこ
のラクトンと加水分解生成物との混合物を生じるための
アルコキシエチルシクロヘキサノンのバイヤー−ビリガ
ー酸化は、Ｃ．Ａ．６３（１９６５）１６ ３５５ｇお
よびＪＡＣＳ ７９（１９５７）３５０３〜３５０５に
開示された。この酸化のための方法は、一般に２−アル
コキシエチルシクロヘキサノンを０〜１５０℃（酸化剤
に依存して）で有機過酸またはその塩と反応させるかま
たは無機ペルオクソ化合物と反応させることにある。
のラクトンと加水分解生成物との混合物を生じるための
アルコキシエチルシクロヘキサノンのバイヤー−ビリガ
ー酸化は、Ｃ．Ａ．６３（１９６５）１６ ３５５ｇお
よびＪＡＣＳ ７９（１９５７）３５０３〜３５０５に
開示された。この酸化のための方法は、一般に２−アル
コキシエチルシクロヘキサノンを０〜１５０℃（酸化剤
に依存して）で有機過酸またはその塩と反応させるかま
たは無機ペルオクソ化合物と反応させることにある。
【００４６】適当な有機過酸は、市場で大量にかつ低価
格で入手できる、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸、過マレイン酸（無水マレイン酸および
濃度３０％のＨ2Ｏ2から得られた）、過フタル酸および
その塩、殊にマグネシウム塩、または無機ペルオクソ化
合物、例えばメタ過硼酸ナトリウムおよび過炭酸塩であ
る。過酢酸は、主として公知技術水準で使用されるけれ
ども、本発明による方法で有利に使用されるものは、酢
酸中のメタ過硼酸ナトリウム、即ちＮａＢＯ2・Ｈ2Ｏ2
・３Ｈ2Ｏである。過酸またはその塩は、一般に２−ア
ルコキシエチルシクロヘキサノン１モル当たり１〜２モ
ル、１．２〜１．５モルの量で使用される。温度に依存
する反応時間は、一般に１．５〜１０時間、有利に２〜
７時間である。
格で入手できる、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸、過マレイン酸（無水マレイン酸および
濃度３０％のＨ2Ｏ2から得られた）、過フタル酸および
その塩、殊にマグネシウム塩、または無機ペルオクソ化
合物、例えばメタ過硼酸ナトリウムおよび過炭酸塩であ
る。過酢酸は、主として公知技術水準で使用されるけれ
ども、本発明による方法で有利に使用されるものは、酢
酸中のメタ過硼酸ナトリウム、即ちＮａＢＯ2・Ｈ2Ｏ2
・３Ｈ2Ｏである。過酸またはその塩は、一般に２−ア
ルコキシエチルシクロヘキサノン１モル当たり１〜２モ
ル、１．２〜１．５モルの量で使用される。温度に依存
する反応時間は、一般に１．５〜１０時間、有利に２〜
７時間である。
【００４７】メタ過硼酸ナトリウムとの反応から生じる
混合物は、式Ｖの８−アルコキシ−６−ヒドロキシオク
タン酸のラクトンを含有するだけでなく、ラクトンの加
水分解によって形成された式ＶＩの幾つかの遊離酸をも
含有する。式Ｖのラクトンは、専ら無水の非極性溶剤中
で形成される。反応により生じる混合物は、濾過され、
沈殿したＮａＨ2ＢＯ3が除去され、かつ濃縮される。
混合物は、式Ｖの８−アルコキシ−６−ヒドロキシオク
タン酸のラクトンを含有するだけでなく、ラクトンの加
水分解によって形成された式ＶＩの幾つかの遊離酸をも
含有する。式Ｖのラクトンは、専ら無水の非極性溶剤中
で形成される。反応により生じる混合物は、濾過され、
沈殿したＮａＨ2ＢＯ3が除去され、かつ濃縮される。
【００４８】メタ過硼酸ナトリウムを使用する場合に
は、８−アルコキシ−６−ヒドロキシオクタン酸のラク
トンとその酸との混合物の全てに亘る収率は、理論値の
約９０％である。
は、８−アルコキシ−６−ヒドロキシオクタン酸のラク
トンとその酸との混合物の全てに亘る収率は、理論値の
約９０％である。
【００４９】バイヤー−ビリガー酸化に殊に好適である
ことが証明された過酸は、原位置で蟻酸および過酸化水
素から式ＩＶの２−アルコキシエチルシクロヘキサノン
の存在下に発生される過蟻酸である。
ことが証明された過酸は、原位置で蟻酸および過酸化水
素から式ＩＶの２−アルコキシエチルシクロヘキサノン
の存在下に発生される過蟻酸である。
【００５０】この反応により、式ＶＩＩ：
【００５１】
【化２４】
【００５２】〔式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ3−アルキル基であ
る〕で示される８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオ
クタン酸の混合物が少量の式ＶＩの８−アルコキシ−６
−ヒドロキシオクタン酸およびその式Ｖのラクトンと一
緒に理論値の９０〜９５％の収率で生じる。
る〕で示される８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオ
クタン酸の混合物が少量の式ＶＩの８−アルコキシ−６
−ヒドロキシオクタン酸およびその式Ｖのラクトンと一
緒に理論値の９０〜９５％の収率で生じる。
【００５３】式ＶＩＩの８−アルコキシ−６−ホルミル
オキシオクタン酸は、これまでに刊行物中には記載され
たことがなかった。この式ＶＩＩの化合物は、上記の混
合物から連続的蒸留によって著しい減圧下で、例えば薄
膜蒸発器中で９８％を超える純度で得ることができる。
この式ＶＩＩの化合物は、純粋な形に変換することがで
きるが、しかし特に有利には上記の混合物の形で、単離
することができる式ＩのＲ，Ｓ−γ−リポ酸への臭化水
素酸または沃化水素酸の存在下でのチオ尿素との反応
（工程Ｃ）によって純粋な形に変換することができるか
または本発明によれば、Ｒ，Ｓ−α−リポ酸に変換する
ことができ、この場合には収率は、理論値の９０〜９５
％である。
オキシオクタン酸は、これまでに刊行物中には記載され
たことがなかった。この式ＶＩＩの化合物は、上記の混
合物から連続的蒸留によって著しい減圧下で、例えば薄
膜蒸発器中で９８％を超える純度で得ることができる。
この式ＶＩＩの化合物は、純粋な形に変換することがで
きるが、しかし特に有利には上記の混合物の形で、単離
することができる式ＩのＲ，Ｓ−γ−リポ酸への臭化水
素酸または沃化水素酸の存在下でのチオ尿素との反応
（工程Ｃ）によって純粋な形に変換することができるか
または本発明によれば、Ｒ，Ｓ−α−リポ酸に変換する
ことができ、この場合には収率は、理論値の９０〜９５
％である。
【００５４】卓越した収率以外に、過蟻酸の使用によ
り、著しい工業的および経済的な利点を有する。従っ
て、原位置で発生される過蟻酸、即ち実際に蟻酸および
３０％の過酸化水素水溶液を用いてのバイヤー−ビリガ
ー酸化において使用される２個の反応体は、低価格であ
り、取扱いが安全であり、かつさらに液体として固体の
メタ過硼酸ナトリウムとの比較によって計量することは
著しく容易である。更に、利点は、酸化剤の過剰量を後
処理の間に容易にＣＯ2およびＨ2Ｏに熱分解することが
でき、かつ８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタ
ン酸を直ちに後処理することができることにある。
り、著しい工業的および経済的な利点を有する。従っ
て、原位置で発生される過蟻酸、即ち実際に蟻酸および
３０％の過酸化水素水溶液を用いてのバイヤー−ビリガ
ー酸化において使用される２個の反応体は、低価格であ
り、取扱いが安全であり、かつさらに液体として固体の
メタ過硼酸ナトリウムとの比較によって計量することは
著しく容易である。更に、利点は、酸化剤の過剰量を後
処理の間に容易にＣＯ2およびＨ2Ｏに熱分解することが
でき、かつ８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタ
ン酸を直ちに後処理することができることにある。
【００５５】過蟻酸とのバイヤー−ビリガー反応は、原
理的には知られているけれども（Comprehensive Organi
c Synthesis, B. M. Trost編，Pergamon Press １９９
１，第７巻，第６７１頁；C. Grudzinski他, J. Chem.
Soc. Perkin I（１９７８）１１８２、参照）、環式ケ
トンを用いる記載された全ての例は、相応するラクトン
を生じる。本発明よれば、８−アルコキシ−６−ホルミ
ルオキシオクタン酸の実質的に定量的な形成は、新規で
あり、かつ予想できないことである。
理的には知られているけれども（Comprehensive Organi
c Synthesis, B. M. Trost編，Pergamon Press １９９
１，第７巻，第６７１頁；C. Grudzinski他, J. Chem.
Soc. Perkin I（１９７８）１１８２、参照）、環式ケ
トンを用いる記載された全ての例は、相応するラクトン
を生じる。本発明よれば、８−アルコキシ−６−ホルミ
ルオキシオクタン酸の実質的に定量的な形成は、新規で
あり、かつ予想できないことである。
【００５６】同様に意外なことに、本発明により得られ
た８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸は、
臭化水素／チオ尿素との反応でＲ，Ｓ−γ−リポ酸を９
０〜９５％の収率で生じるが、しかし８−アルコキシ−
６−ヒドロキシオクタン酸のラクトンから出発した場合
には、Ｒ，Ｓ−γ−リポ酸７０〜８０％のみが得られ
る。
た８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸は、
臭化水素／チオ尿素との反応でＲ，Ｓ−γ−リポ酸を９
０〜９５％の収率で生じるが、しかし８−アルコキシ−
６−ヒドロキシオクタン酸のラクトンから出発した場合
には、Ｒ，Ｓ−γ−リポ酸７０〜８０％のみが得られ
る。
【００５７】過蟻酸を用いてのバイヤー−ビリガー酸化
は、一般に蟻酸中で式ＩＶの２−アルコキシエチルシク
ロヘキサノンを溶解することによって実施され、１〜４
モル、特に１．５〜２．５モルの溶液を生じ、さらにこ
の溶液には有利に濃度３０％の水溶液の形の過酸化水素
が２−アルコキシエチルシクロヘキサノン１モル当たり
１．１〜１．８モル、有利に１．４〜１．５モルの量で
添加される。
は、一般に蟻酸中で式ＩＶの２−アルコキシエチルシク
ロヘキサノンを溶解することによって実施され、１〜４
モル、特に１．５〜２．５モルの溶液を生じ、さらにこ
の溶液には有利に濃度３０％の水溶液の形の過酸化水素
が２−アルコキシエチルシクロヘキサノン１モル当たり
１．１〜１．８モル、有利に１．４〜１．５モルの量で
添加される。
【００５８】本発明によるバイヤー−ビリガー反応は、
有利に１０℃〜７０℃、特に４０〜５０℃で実施され
る。必要とされる温度は、外部冷却によって、殊に反応
の開始時に維持されなければならない。Ｒ，Ｓ−γ−リ
ポ酸への変換に適当な生成物は、蟻酸／水混合物を大気
圧下での蒸留により除去することによって得られる。純
粋な８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸
は、薄膜蒸発器中で粗製生成物から単離することができ
る。
有利に１０℃〜７０℃、特に４０〜５０℃で実施され
る。必要とされる温度は、外部冷却によって、殊に反応
の開始時に維持されなければならない。Ｒ，Ｓ−γ−リ
ポ酸への変換に適当な生成物は、蟻酸／水混合物を大気
圧下での蒸留により除去することによって得られる。純
粋な８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸
は、薄膜蒸発器中で粗製生成物から単離することができ
る。
【００５９】Ｃ．に関して：式ＩのＲ／Ｓ−γ−リポ酸
への式Ｖのラクトンまたはこのラクトンと８−アルコキ
シ−６−ヒドロキシオクタン酸との混合物の変換は、Ｊ
ＡＣＳ７９（１９５７）３５０３〜３５０５およびＣ．
Ａ．６３（１９６５）１６３５５ｇに開示されており、
かつ常法で実施される。このことは、ラクトンまたはこ
のラクトンと８−アルコキシ−６−ヒドロキシオクタン
酸との混合物がチオ尿素約８モルおよび濃塩酸約７モル
と混合され、かつ約３６時間還流されることを必然的に
包含する。その後に、濃厚なアルカリ金属水酸化物溶液
は、前記混合物に添加され、次に空気および光の排除下
に約１２時間還流され、加水分解は完結される。
への式Ｖのラクトンまたはこのラクトンと８−アルコキ
シ−６−ヒドロキシオクタン酸との混合物の変換は、Ｊ
ＡＣＳ７９（１９５７）３５０３〜３５０５およびＣ．
Ａ．６３（１９６５）１６３５５ｇに開示されており、
かつ常法で実施される。このことは、ラクトンまたはこ
のラクトンと８−アルコキシ−６−ヒドロキシオクタン
酸との混合物がチオ尿素約８モルおよび濃塩酸約７モル
と混合され、かつ約３６時間還流されることを必然的に
包含する。その後に、濃厚なアルカリ金属水酸化物溶液
は、前記混合物に添加され、次に空気および光の排除下
に約１２時間還流され、加水分解は完結される。
【００６０】その後に、この混合物は、ＨＣｌで酸性に
され、Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸は、水と僅かに混和性である
かまたは不混和性である溶剤を用いて抽出される。その
後の濃縮によって得られたＲ／Ｓ−γ−リポ酸は、それ
自体単離することができるかまたはＲ／Ｓ−α−リポ酸
に酸化することができる。
され、Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸は、水と僅かに混和性である
かまたは不混和性である溶剤を用いて抽出される。その
後の濃縮によって得られたＲ／Ｓ−γ−リポ酸は、それ
自体単離することができるかまたはＲ／Ｓ−α−リポ酸
に酸化することができる。
【００６１】Ｄ．に関して：Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を得る
ために、工程Ｃ．で得られた混合物は、空気酸素を用い
て弱いアルカリ水性媒体中で鉄（ＩＩＩ）化合物の存在
下に酸化される。また、この酸化は、ＪＡＣＳ ７９
（１９５７）、３５０３〜３５０５に開示されており、
かつ常法で実施される。塩化鉄（ＩＩＩ）は、有利に触
媒として使用される。酸化は、反応の間、鉄（ＩＩＩ）
化合物を含有するアルカリ水溶液に空気酸素を導通させ
ることによって実施される。
ために、工程Ｃ．で得られた混合物は、空気酸素を用い
て弱いアルカリ水性媒体中で鉄（ＩＩＩ）化合物の存在
下に酸化される。また、この酸化は、ＪＡＣＳ ７９
（１９５７）、３５０３〜３５０５に開示されており、
かつ常法で実施される。塩化鉄（ＩＩＩ）は、有利に触
媒として使用される。酸化は、反応の間、鉄（ＩＩＩ）
化合物を含有するアルカリ水溶液に空気酸素を導通させ
ることによって実施される。
【００６２】この反応は、一般に１５〜４０℃で実施さ
れ、かつ通気量に依存して２〜１０時間をとる。適当な
鉄（ＩＩＩ）化合物は、鉄（ＩＩＩ）ハロゲン化物、殊
に塩化鉄（ＩＩＩ）である。この鉄（ＩＩＩ）化合物
は、一般にＲ／Ｓ−γ−リポ酸の重量に対して０．１〜
０．５％の触媒量で使用される。
れ、かつ通気量に依存して２〜１０時間をとる。適当な
鉄（ＩＩＩ）化合物は、鉄（ＩＩＩ）ハロゲン化物、殊
に塩化鉄（ＩＩＩ）である。この鉄（ＩＩＩ）化合物
は、一般にＲ／Ｓ−γ−リポ酸の重量に対して０．１〜
０．５％の触媒量で使用される。
【００６３】酸化後の混合物は、酸性化し、水と僅かに
混和性であるかまたは不混和性である溶剤を用いて抽出
し、乾燥し、かつ有機抽出液を濃縮することによって後
処理される。
混和性であるかまたは不混和性である溶剤を用いて抽出
し、乾燥し、かつ有機抽出液を濃縮することによって後
処理される。
【００６４】Ｅに関して：．生じる粗製Ｒ／Ｓ−α−リ
ポ酸は、本発明によれば、薄膜蒸発器中、即ち短い停止
時間を有する蒸発器中で、著しい減圧下に連続的に蒸留
される。圧力は、一般に分解なしに６０〜２００℃、有
利に１３０〜１６０℃の温度に相応して、０．０２〜
０．２ミリバール、有利に０．０５〜０．１ミリバール
である。
ポ酸は、本発明によれば、薄膜蒸発器中、即ち短い停止
時間を有する蒸発器中で、著しい減圧下に連続的に蒸留
される。圧力は、一般に分解なしに６０〜２００℃、有
利に１３０〜１６０℃の温度に相応して、０．０２〜
０．２ミリバール、有利に０．０５〜０．１ミリバール
である。
【００６５】Ｆに関して：．次に、こうして得られたＲ
／Ｓ−α−リポ酸留出液は、著しく純粋な形で溶剤、例
えばジイソプロピルエーテルまたは混合した溶剤、例え
ばｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの結晶化に
よって得ることができる。
／Ｓ−α−リポ酸留出液は、著しく純粋な形で溶剤、例
えばジイソプロピルエーテルまたは混合した溶剤、例え
ばｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物からの結晶化に
よって得ることができる。
【００６６】本発明による方法によれば、Ｒ／Ｓ−γ−
リポ酸およびＲ／Ｓ−α−リポ酸は、著しく良好な収率
で比較的に直接的な方法で低価格の出発物質から出発し
て得ることができる。従って、Ｒ／Ｓ−α−リポ酸は、
ビニルアルキルエーテルに対して約４５％の収率で得ら
れる。
リポ酸およびＲ／Ｓ−α−リポ酸は、著しく良好な収率
で比較的に直接的な方法で低価格の出発物質から出発し
て得ることができる。従って、Ｒ／Ｓ−α−リポ酸は、
ビニルアルキルエーテルに対して約４５％の収率で得ら
れる。
【００６７】
例１ １）２−（２−エトキシエチル）シクロヘキサノンの製
造
造
【００６８】
【化２５】
【００６９】シクロヘキサノン２９４０ｇ（３０モル）
を撹拌しながら還流下に加熱し、この温度でエチルビニ
ルエーテル２１６ｇ（３モル）中のジ−第三ブチルペル
オキシド８７．６ｇ（０．６モル）の溶液を５時間に亘
って添加した。その後に、この混合物をさらに１時間還
流させた。混合物を冷却した後、低沸点物質（第三ブタ
ノール、残留ビニルエーテルおよび過酸化物）および過
剰のシクロヘキサノンを減圧下（２５〜４０ミリバー
ル；隔膜ポンプ）で蒸留することによって除去した。残
留物（約５００ｇ）を減圧下（０．５〜２ミリバール；
油ポンプ）で蒸留した。沸点６０〜６５℃（０．５ミリ
バール）の９５％の純粋な２−（２−エトキシエチル）
シクロヘキサノン３５０ｇの全体量が理論値の６９％の
収率に相応して得られた。
を撹拌しながら還流下に加熱し、この温度でエチルビニ
ルエーテル２１６ｇ（３モル）中のジ−第三ブチルペル
オキシド８７．６ｇ（０．６モル）の溶液を５時間に亘
って添加した。その後に、この混合物をさらに１時間還
流させた。混合物を冷却した後、低沸点物質（第三ブタ
ノール、残留ビニルエーテルおよび過酸化物）および過
剰のシクロヘキサノンを減圧下（２５〜４０ミリバー
ル；隔膜ポンプ）で蒸留することによって除去した。残
留物（約５００ｇ）を減圧下（０．５〜２ミリバール；
油ポンプ）で蒸留した。沸点６０〜６５℃（０．５ミリ
バール）の９５％の純粋な２−（２−エトキシエチル）
シクロヘキサノン３５０ｇの全体量が理論値の６９％の
収率に相応して得られた。
【００７０】２）８−アルコキシ−６−ヒドロキシオク
タン酸のラクトンの製造
タン酸のラクトンの製造
【００７１】
【化２６】
【００７２】 ａ）酸化剤としての３−クロロ過安息香酸を用いた場合 （５５％の純粋な）３−クロロ過安息香酸１５０６ｇ
（４．８モル）をＣＨ2Ｃｌ2２０００ｍｌ中に懸濁させ
た。上記１）の場合と同様に得られた２−（２−エトキ
シエチル）シクロヘキサノン６８０ｇ（４モル）を、強
力に撹拌した混合物が強力に沸騰しすぎないような速度
（約２時間；高度な発熱性反応）で懸濁液に滴加した。
次に、この混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合
物を冷却し、次に強力に撹拌しながら飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液３０００ｍｌを徐々に添加した。相を分離し、有機相
をＮａ2ＣＯ3溶液２０００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、かつ減圧下に濃縮し、ラクトン６４０ｇを無色
の液体として生じた（理論値の８６％の収率に相応し
て、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の分析によれば９
５％）。
（４．８モル）をＣＨ2Ｃｌ2２０００ｍｌ中に懸濁させ
た。上記１）の場合と同様に得られた２−（２−エトキ
シエチル）シクロヘキサノン６８０ｇ（４モル）を、強
力に撹拌した混合物が強力に沸騰しすぎないような速度
（約２時間；高度な発熱性反応）で懸濁液に滴加した。
次に、この混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合
物を冷却し、次に強力に撹拌しながら飽和Ｎａ2ＣＯ3溶
液３０００ｍｌを徐々に添加した。相を分離し、有機相
をＮａ2ＣＯ3溶液２０００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、かつ減圧下に濃縮し、ラクトン６４０ｇを無色
の液体として生じた（理論値の８６％の収率に相応し
て、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）の分析によれば９
５％）。
【００７３】 ｂ）酸化剤としての過硼酸ナトリウムを用いた場合 ２−（２−エトキシエチル）シクロヘキサノン８５０ｇ
（５モル）を酢酸３リットルに溶解した。この溶液を還
流下に加熱し、酢酸２リットル中のＮａＢＯ2・Ｈ2Ｏ2
・３Ｈ2Ｏ １１５０ｇ（７．５モル）の懸濁液を徐々
に添加した（発熱反応、蒸発による冷却）。次に、この
混合物を１時間還流させ、０℃に冷却し、かつ濾過し、
沈殿した硼酸ナトリウムを除去した。瀘液を７０℃で３
０ミリバールで濃縮した。残留する粗製生成物（８−エ
トキシ−６−ヒドロキシオクタン酸とそのラクトンとの
混合物）はそれ自体、次の工程で直接に使用することが
できる。
（５モル）を酢酸３リットルに溶解した。この溶液を還
流下に加熱し、酢酸２リットル中のＮａＢＯ2・Ｈ2Ｏ2
・３Ｈ2Ｏ １１５０ｇ（７．５モル）の懸濁液を徐々
に添加した（発熱反応、蒸発による冷却）。次に、この
混合物を１時間還流させ、０℃に冷却し、かつ濾過し、
沈殿した硼酸ナトリウムを除去した。瀘液を７０℃で３
０ミリバールで濃縮した。残留する粗製生成物（８−エ
トキシ−６−ヒドロキシオクタン酸とそのラクトンとの
混合物）はそれ自体、次の工程で直接に使用することが
できる。
【００７４】 ３）Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸（ジヒドロリポ酸）の製造
【００７５】
【化２７】
【００７６】チオ尿素６０８ｇ（８モル）を濃度４７％
のＨＢｒ水溶液１２０５ｇ（７モル）に溶解し、この溶
液に前記２ａ）の場合と同様にして得られた８−エトキ
シ−６−ヒドロキシオクタン酸のラクトン１８６ｇ（１
モル）を添加した。次に、この混合物を保護ガス下に３
６時間還流させた（１０５℃）。５０℃への冷却によ
り、澄明な淡黄色の溶液が生じ、この溶液に濃度３５％
のＫＯＨ水溶液３２００ｇ（２０モル）を１時間に亘っ
て徐々に添加し、生じる溶液を暗中で１０時間還流し
た。窒素流をこの時間の間反応容器に導通し、その後に
酸性化の間反応容器に導通し、次に２つの洗浄塔（Ａ：
濃度２０％のＨＣｌ ４０００ｇを含有する；Ｂ：濃度
１０％のＮａＯＨ ３０００ｇと濃度１０％のＮａＯＣ
ｌ溶液３０００ｇとの混合物を含有する）に導通させ
た。冷却後、反応混合物を濃厚なＨＣｌ約１１００ｇで
酸性にし（ｐＨ＝１）、粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸をその
つどメチル第三ブチルエーテル１０００ｍｌを用いて３
回抽出することによって除去した。ＭｇＳＯ4上で乾燥
しかつ濃縮することにより、ガスクロマトグラフィーに
よれば、α＋γ−リポ酸７０〜８０％を含有する淡黄色
の油として粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸２１０ｇが生じた。
のＨＢｒ水溶液１２０５ｇ（７モル）に溶解し、この溶
液に前記２ａ）の場合と同様にして得られた８−エトキ
シ−６−ヒドロキシオクタン酸のラクトン１８６ｇ（１
モル）を添加した。次に、この混合物を保護ガス下に３
６時間還流させた（１０５℃）。５０℃への冷却によ
り、澄明な淡黄色の溶液が生じ、この溶液に濃度３５％
のＫＯＨ水溶液３２００ｇ（２０モル）を１時間に亘っ
て徐々に添加し、生じる溶液を暗中で１０時間還流し
た。窒素流をこの時間の間反応容器に導通し、その後に
酸性化の間反応容器に導通し、次に２つの洗浄塔（Ａ：
濃度２０％のＨＣｌ ４０００ｇを含有する；Ｂ：濃度
１０％のＮａＯＨ ３０００ｇと濃度１０％のＮａＯＣ
ｌ溶液３０００ｇとの混合物を含有する）に導通させ
た。冷却後、反応混合物を濃厚なＨＣｌ約１１００ｇで
酸性にし（ｐＨ＝１）、粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸をその
つどメチル第三ブチルエーテル１０００ｍｌを用いて３
回抽出することによって除去した。ＭｇＳＯ4上で乾燥
しかつ濃縮することにより、ガスクロマトグラフィーに
よれば、α＋γ−リポ酸７０〜８０％を含有する淡黄色
の油として粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸２１０ｇが生じた。
【００７７】４）Ｒ／Ｓ−α−リポ酸の製造
【００７８】
【化２８】
【００７９】前記３）の場合と同様にして得られた粗製
Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸２００ｇを２ＮのＮａＯＨ約５２５
ｍｌに溶解した（ｐＨ＝８〜９）。この混合物をＨ2Ｏ
３６００ｍｌで抽出し、濃度１０％のＦｅＣｌ3・６Ｈ
2Ｏ溶液４ｍｌを生じる溶液に添加した。次に、濃赤色
の溶液に、色が淡黄色に変化するまで（約３時間）導通
した。メチル第三ブチルエーテル１リットルを添加し、
ｐＨを濃厚なＨＣｌで約１．５に調節した。相を分離
し、次に水相をそのつどメチル第三ブチルエーテル５０
０ｍｌを用いて２回以上抽出した。合わせた有機相を乾
燥しかつ濃縮した。粗製Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を薄膜蒸発
器中で１５０℃で０．１ミリバールで蒸留し、黄色の結
晶１６０ｇを生じた。ジイソプロピルエーテルからの２
回の再結晶により、純粋なＲ／Ｓ−α−リポ酸１０８ｇ
が融点６１℃の淡色の結晶の形で得られた。ガスクロマ
トグラフィー含量＞９９％、８−エトキシ−６−ヒドロ
キシオクタン酸のラクトンに対して５５．３３％の収率
に相応する。
Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸２００ｇを２ＮのＮａＯＨ約５２５
ｍｌに溶解した（ｐＨ＝８〜９）。この混合物をＨ2Ｏ
３６００ｍｌで抽出し、濃度１０％のＦｅＣｌ3・６Ｈ
2Ｏ溶液４ｍｌを生じる溶液に添加した。次に、濃赤色
の溶液に、色が淡黄色に変化するまで（約３時間）導通
した。メチル第三ブチルエーテル１リットルを添加し、
ｐＨを濃厚なＨＣｌで約１．５に調節した。相を分離
し、次に水相をそのつどメチル第三ブチルエーテル５０
０ｍｌを用いて２回以上抽出した。合わせた有機相を乾
燥しかつ濃縮した。粗製Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を薄膜蒸発
器中で１５０℃で０．１ミリバールで蒸留し、黄色の結
晶１６０ｇを生じた。ジイソプロピルエーテルからの２
回の再結晶により、純粋なＲ／Ｓ−α−リポ酸１０８ｇ
が融点６１℃の淡色の結晶の形で得られた。ガスクロマ
トグラフィー含量＞９９％、８−エトキシ−６−ヒドロ
キシオクタン酸のラクトンに対して５５．３３％の収率
に相応する。
【００８０】例２ ａ）原位置で得られた過蟻酸を用いてのバイヤー−ビリ
ガー酸化
ガー酸化
【００８１】
【化２９】
【００８２】濃度３０％の過酸化水素水溶液３４０ｇ
（３モル）を約１時間に亘って蟻酸１リットル中の２−
エトキシエチルシクロヘキサノン３４０ｇ（２モル）の
溶液に添加し、この混合物を放置し、さらに１時間反応
させた。内部温度をこの時間の間４５±５℃に維持し
た。
（３モル）を約１時間に亘って蟻酸１リットル中の２−
エトキシエチルシクロヘキサノン３４０ｇ（２モル）の
溶液に添加し、この混合物を放置し、さらに１時間反応
させた。内部温度をこの時間の間４５±５℃に維持し
た。
【００８３】この混合物を約１時間に亘って１００℃に
加熱することによって後処理し、その間過剰の酸化剤を
ＣＯ2の発生と一緒に分解した。次に、蟻酸および水を
僅かな減圧下に約１００℃の浴温で留出させた。
加熱することによって後処理し、その間過剰の酸化剤を
ＣＯ2の発生と一緒に分解した。次に、蟻酸および水を
僅かな減圧下に約１００℃の浴温で留出させた。
【００８４】残留物のＨＰＬＣ分析により、残留物は、
８−エトキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸を少量の
８−エトキシ−６−ヒドロキシオクタン酸、相応するラ
クトンおよび二量体と一緒に含有することが判明した。
８−エトキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸を少量の
８−エトキシ−６−ヒドロキシオクタン酸、相応するラ
クトンおよび二量体と一緒に含有することが判明した。
【００８５】純度＞９８％を有する８−エトキシ−６−
ホルミルオキシオクタン酸は、粗製生成物を薄膜蒸発器
中で１３０℃で０．０５ミリバールで連続的に蒸留する
ことによって得られた。
ホルミルオキシオクタン酸は、粗製生成物を薄膜蒸発器
中で１３０℃で０．０５ミリバールで連続的に蒸留する
ことによって得られた。
【００８６】ｂ）Ｒ，Ｓ−γ−リポ酸の製造
【００８７】
【化３０】
【００８８】チオ尿素６０８ｇ（８モル）を濃度４７％
の臭化水素酸水溶液１２０５ｇ（７モル）に溶解した。
この溶液に例２ａの場合と同様にして得られた粗製８−
エトキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸２４２ｇ（約
１モル）を添加し、この混合物を３６時間還流した。
の臭化水素酸水溶液１２０５ｇ（７モル）に溶解した。
この溶液に例２ａの場合と同様にして得られた粗製８−
エトキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸２４２ｇ（約
１モル）を添加し、この混合物を３６時間還流した。
【００８９】チウロニウム塩の澄明で淡黄色の溶液を光
の遮断下に不活性ガス下に濃度３５％の水酸化カリウム
水溶液３２００ｇ（２０モル）中に１時間に亘って供給
し、この混合物を８時間還流させた。この時間の間およ
びその後の酸性化の間、不活性ガス流を反応容器に導通
させ、次いで２個の洗浄塔（Ｗ）に導通させた。ＷＩ
は、濃度２０％の塩酸４０００ｇを含有し、ＷＩＩは、
濃度１０％の水酸化ナトリウム溶液３０００ｇと濃度１
０％のナトリウムハイポクロリド溶液３０００ｇとの混
合物を含有していた。
の遮断下に不活性ガス下に濃度３５％の水酸化カリウム
水溶液３２００ｇ（２０モル）中に１時間に亘って供給
し、この混合物を８時間還流させた。この時間の間およ
びその後の酸性化の間、不活性ガス流を反応容器に導通
させ、次いで２個の洗浄塔（Ｗ）に導通させた。ＷＩ
は、濃度２０％の塩酸４０００ｇを含有し、ＷＩＩは、
濃度１０％の水酸化ナトリウム溶液３０００ｇと濃度１
０％のナトリウムハイポクロリド溶液３０００ｇとの混
合物を含有していた。
【００９０】この反応混合物を２５℃に冷却し、次に濃
塩酸約１１００ｇでｐＨ１〜２の酸性にし、Ｒ，Ｓ−γ
−リポ酸をそのつどメチル第三ブチルエーテル１０００
ｍｌで３回抽出することによって除去した。濃縮するこ
とにより、粗製生成物のＲ，Ｓ−γ−リポ酸２１８ｇが
淡黄色の油として生じ、これはＲ，Ｓ−α−リポ酸への
変換に適当であった。
塩酸約１１００ｇでｐＨ１〜２の酸性にし、Ｒ，Ｓ−γ
−リポ酸をそのつどメチル第三ブチルエーテル１０００
ｍｌで３回抽出することによって除去した。濃縮するこ
とにより、粗製生成物のＲ，Ｓ−γ−リポ酸２１８ｇが
淡黄色の油として生じ、これはＲ，Ｓ−α−リポ酸への
変換に適当であった。
【００９１】この生成物を薄膜蒸発器（１５０℃、０．
１ミリバール）中で連続的に蒸留し、溶剤残分および非
揮発性成分を除去した。ＧＣおよびＨＰＬＣの分析によ
り、留出物（１９５ｇ）は、Ｒ，Ｓ−γ−リポ酸とＲ，
Ｓ−α−リポ酸との９／１混合物を有することが判明
し；これは、理論値の９３．７％の必要とされる生成物
の全ての収率に相応する。
１ミリバール）中で連続的に蒸留し、溶剤残分および非
揮発性成分を除去した。ＧＣおよびＨＰＬＣの分析によ
り、留出物（１９５ｇ）は、Ｒ，Ｓ−γ−リポ酸とＲ，
Ｓ−α−リポ酸との９／１混合物を有することが判明
し；これは、理論値の９３．７％の必要とされる生成物
の全ての収率に相応する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴォルフガング ジーゲル ドイツ連邦共和国 マンハイム シュペ ルツェンシュトラーセ ９ (72)発明者 フリートヘルム バルケンホール ドイツ連邦共和国 リムブルガーホーフ トリフェルスリング 37 (72)発明者 ヴァルター ドプラー ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク フ ォイアーバッハシュトラーセ 17 (72)発明者 ミヒャエル ヒュルマン ドイツ連邦共和国 ヘッペンハイム ヒ ンテラー グラーベン ２ (56)参考文献 特公 昭40−19939（ＪＰ，Ｂ１) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 88：74090ｔ（1978) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 95：61574ｙ（1981) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ 16434ｅ−16435ａ（1957)
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 で示されるＲ／Ｓ−γ−リポ酸（６，８−ジメルカプト
オクタン酸）または式ＩＩ： 【化２】 で示されるＲ／Ｓ−α−リポ酸を製造する方法におい
て、 Ａ．シクロヘキサノンを適当なフリーラジカル開始剤の
存在下に式ＩＩＩ： 【化３】 〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である〕で示さ
れるビニルアルキルエーテルと反応させ、 Ｂ．生じる式ＩＶ： 【化４】 で示される２−アルコキシエチルシクロヘキサノンをバ
イヤー−ビリガー酸化によって過蟻酸と反応させて、式
ＶＩＩ： 【化５】 〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である〕で示さ
れる８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸と
少量の式ＶＩ： 【化６】 で示される８−アルコキシ−６−ヒドロキシオクタン酸
およびその式Ｖ： 【化７】 のラクトンとの混合物に変換し、 Ｃ．生じる混合物を常法で臭化水素酸または沃化水素酸
の存在下にチオ尿素と反応させ、式ＩのＲ／Ｓ−γ−リ
ポ酸（６，８−ジメルカプトオクタン酸）を生じさせ、
これを分離するかまたはＤ．生じる粗製Ｒ／Ｓ−γ−リ
ポ酸を空中酸化によって鉄（ＩＩＩ）化合物の触媒量の
存在下に式ＩＩのＲ／Ｓ−α−リポ酸に変換し、 Ｅ．生じる粗製Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を薄膜蒸発器中で
０．０２〜０．２ミリバールおよび６０〜２００℃で連
続的に蒸留し、 Ｆ．生じるＲ／Ｓ−α−リポ酸留出物を結晶させること
を特徴とする、Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−α−
リポ酸の製造法。 - 【請求項２】 シクロヘキサノンを工程Ａ．で式ＩＩＩ
のビニルアルキルエーテルと、ジ−第三ブチルペルオキ
シドの存在下に反応させる、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ２−アルコキシエチルシクロヘキサノン
を工程Ｂ．で蟻酸中の１〜４モルの溶液の形で原位置で
得られた過蟻酸としての過酸化水素と反応させる、請求
項１記載の方法。 - 【請求項４】 粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸を工程Ｄ．で空
中酸化によって塩化鉄(ＩＩＩ)の存在下にＲ／Ｓ−α−
リポ酸に変換する、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 粗製Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を工程Ｅ．で
０．０５〜０．１ミリバールおよび１３０〜１６０℃で
蒸留する、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ／Ｓ−α−リポ酸を工程Ｆ．でジイソ
プロピルエーテルまたはヘキサンと酢酸エチルとの混合
物からの結晶化によって精製する、請求項１記載の方
法。 - 【請求項７】 工程Ａ．でシクロヘキサノンをフリーラ
ジカル開始剤としてのジ−第三ブチルペルオキシドの存
在下に式ＩＩＩのビニルアルキルエーテルと反応させ、 工程Ｂ．で式ＩＶの２−アルコキシエチルシクロヘキサ
ノンのバイヤー−ビリガー酸化を原位置で得られた過蟻
酸を用いて実施し、 工程Ｃ．で式ＶＩＩの８−アルコキシ−６−ホルミルオ
キシオクタン酸と少量の式Ｖの８−アルコキシ−６−ヒ
ドロキシオクタン酸および式ＶＩの８−アルコキシ−６
−ヒドロキシオクタン酸のラクトンとの混合物を濃厚な
臭化水素酸の存在下にチオ尿素と反応させ、Ｒ／Ｓ−γ
−リポ酸を生じさせ、これを分離するかまたは 工程Ｄ．で生じる粗製Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸を空気酸化に
よって塩化鉄（ＩＩＩ）の触媒量の存在下にＲ／Ｓ−α
−リポ酸に変換し、 工程Ｅ．で生じるＲ／Ｓ−α−リポ酸を薄膜蒸発器中で
０．０５〜０．１ミリバールおよび１３０〜１６０℃で
連続的に蒸留し、 工程Ｆ．でＲ／Ｓ−α−リポ酸留出物をジイソプロピル
エーテルまたはヘキサンと酢酸エチルとの混合物から結
晶させる、請求項１記載のＲ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ
／Ｓ−α−リポ酸を製造する方法。 - 【請求項８】 式ＶＩＩ： 【化８】 〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である〕で示さ
れる８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸。 - 【請求項９】 式ＶＩＩ： 【化９】 〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である〕で示さ
れる８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸を
製造する方法において、式ＩＶ： 【化１０】 〔式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３−アルキル基である〕で示さ
れる２−アルコキシエチルシクロヘキサノンを蟻酸中で
過酸化水素と反応させることを特徴とする、式ＶＩＩの
８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸の製造
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4229914A DE4229914A1 (de) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-Ï-Liponsäure oder R/S-â-Liponsäure |
| DE4229914.4 | 1993-06-18 | ||
| DE19934320230 DE4320230A1 (de) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-gamma-Liponsäure oder R/S-alpha-Liponsäure sowie 8-Alkoxy-6-formyloxy-octansäure als neues Zwischenprodukt für dieses Verfahren |
| DE4320230.6 | 1993-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172301A JPH06172301A (ja) | 1994-06-21 |
| JP3305447B2 true JP3305447B2 (ja) | 2002-07-22 |
Family
ID=25918298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22320393A Expired - Fee Related JP3305447B2 (ja) | 1992-09-08 | 1993-09-08 | Ｒ／Ｓ−γ−リポ酸またはＲ／Ｓ−α−リポ酸の製造法、８−アルコキシ−６−ホルミルオキシオクタン酸およびその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3305447B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9510858D0 (en) * | 1995-05-30 | 1995-07-26 | Chiroscience Ltd | Process for preparing lipoic acid |
| WO1998023606A1 (fr) * | 1996-11-27 | 1998-06-04 | Fuji Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs |
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| JP2001064251A (ja) * | 1999-08-23 | 2001-03-13 | Sakai Chem Ind Co Ltd | メルカプトカルボン酸類の製造方法 |
| DE10159245A1 (de) * | 2001-12-03 | 2003-06-18 | Degussa | Stabile, saure, wässrige Lösung enthaltend alpha-Liponsäure(-Derivate), Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung |
| CN110963916B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-11-04 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种2-(乙酰氧基乙基)环己酮的制备方法 |
-
1993
- 1993-08-27 ES ES93113731T patent/ES2114984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 EP EP93113731A patent/EP0586987B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 DE DE59308496T patent/DE59308496D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-07 CA CA002105610A patent/CA2105610A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 JP JP22320393A patent/JP3305447B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ １６４３４ｅ−１６４３５ａ（１９５７） |
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ８８：７４０９０ｔ（１９７８） |
| ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ９５：６１５７４ｙ（１９８１） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59308496D1 (de) | 1998-06-10 |
| EP0586987B1 (de) | 1998-05-06 |
| EP0586987A1 (de) | 1994-03-16 |
| ES2114984T3 (es) | 1998-06-16 |
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