JP3288662B2

JP3288662B2 - 光学的に純粋なテルフェナジンカルボキシレートを含有するアレルギー性疾患治療用医薬組成物

Info

Publication number: JP3288662B2
Application number: JP29122899A
Authority: JP
Inventors: ダブリュ．ヤング，ジェイムズ; エム．グレイ，ナンシー; エル．ウースレイ，レイモンド; チェン，イーワン
Original assignee: セプラコア，インコーポレーテッド
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1999-10-13
Publication date: 2002-06-04
Anticipated expiration: 2017-06-04
Also published as: JP3041954B2; DK1214937T3; GR3026530T3; PT815860E; DE69316660D1; DK0815860T3; AU7182296A; AU4798693A; ES2284740T3; FI950467A; EP1688142A1; JP2000086514A; RO116043B1; DE69334008T2; GB2284351B; HUT71889A; AU675240B2; ATE322899T1; EP0815860B1; KR950702420A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光学的に純粋なテ
ルフェナジンカルボキシレートを含有する新規なアレ
ルギー性疾患治療用医薬組成物に関する。さらに詳しく
は、本発明は、テルフェナジンを投与したときに心臓不
整脈を起こす恐れのあるアレルギー患者用の、光学的に
純粋なR(+)-テルフェナジンカルボキシレートもしく
は光学的に純粋なＳ(−)-テルフェナジンカルボキシ
レートまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬
組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】テルフェナジンカルボキシレート（４
−[１−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシジフェニル
メチル−１−ピペリジニル）ブチル]−α,α−ジメチル
ベンゼン酢酸）は、テルフェナジン（α−[４−（１
−、１−ジメチルエチル）フェニル]−４−（ヒドロキ
シジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノール）の
代謝誘導体である。テルフェナジンは、アレルギー性疾
患治療剤として使用されている。しかしながら、テルフ
ェナジンの血中濃度が上昇すると、ＱＴ延長、心室性不
整脈などの心血管系副作用の現れることが報告されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は,テルフェナ
ジンが有する、ＱＴ延長、心室性不整脈、心停止などの
心血管系副作用を有しない新規なアレルギー性疾患治療
剤を提供しようとするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】4-[1−ヒドロキシ-4-(4-
ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]
-α, α−ジメチルベンゼンアセテート及び1-[p-(2-ヒ
ドロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−
ヒドロキシ−α−フェニルベンジル) ピペリジン-1−イ
ル] ブタノール及びその光学的に純粋な誘導体を含む組
成物は、強力な抗ヒスタミン活性を有し、アレルギー性
鼻炎(allergic rhinitis) 、喘息及びその他のアレルギ
ー性疾患の治療に有用であり、しかも他のα−アリール
-4- 置換ピペリジノアルカノール誘導体、例えばテルフ
ェナジンの投与に伴う副作用、限定するものではない
が、心臓不整脈(cardiac arrhythmia)、嗜眠状態(drows
iness)、悪心(nausea)、疲労(fatigue) 、衰弱(weaknes
s)及び頭痛を含む副作用を回避するものである。またこ
れらの組成物は、非ステロイド系抗炎症剤あるいは他の
非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、咳、風邪、風邪様(c
old-like) 及び／またはインフルエンザ症状、及びそれ
らに伴う不快感(discomfort)、頭痛、痛み、熱、及び全
身倦怠感(general malaise) の治療に有用である。上記
の組み合わせは任意に、うっ血除去薬(decongestant)、
咳抑制剤／鎮咳剤(cough suppressant/antitussive) 、
あるいは去痰薬(expectorant) を含んでもよい。

【０００５】さらに、これらの4-[1−ヒドロキシ-4-(4-
ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチ
ル]-α, α−ジメチルベンゼンアセテート及び1-[p-(2-
ヒドロキシメチルプロプ-2−イル)-フェニル]-4-[4-(α
−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル)-1-ピペリジン-1
−イル] ブタノール及びその光学的に純粋な誘導体を含
む新規な医薬組成物は、乗り物酔い(motion sicknes
s)、眩暈(vertigo) 、糖尿病性網膜症(diabetic retino
pathy)、糖尿病に起因する小血管合併症(small vessel
complications)、およびH-1 ヒスタミンレセプターの拮
抗剤としてのこれらの誘導体の活性に関連し得る他の症
状の治療に有用であり、他のα−アリール-4−置換ピペ
リジノアルカノール誘導体、例えばテルフェナジンの投
与に伴う副作用を回避するものである。

【０００６】また、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ
ジフェニルメチル-1−ピペリジニル)ブチル]-α, α−
ジメチルベンゼンアセテート及び1-[p-(2-ヒドロキシメ
チルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ
−α−フェニルベンジル)ピペリジン-1−イル] ブタノ
ール又はその光学的に純粋な異性体を含む前記の医薬組
成物をヒトに投与することによる、そのヒトにおける上
記の症状を治療する方法であって、他のα−アリール-4
−置換ピペリジノアルカノール誘導体、例えばテルフェ
ナジンの投与に伴う副作用を回避する方法が開示され
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】これらの組成物及び方法の活性化
合物は、テルフェナジンの代謝誘導体である。化学的に
は、これらの誘導体は4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキ
シジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α
−ジメチルベンゼン酢酸メチル、4-[1−ヒドロキシ-4-
(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブ
チル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸、及び1-[p-(2-ヒ
ドロキシメチルプロプ-2−イル)-フェニル]-4-[4-(α−
ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジン-1−イ
ル] ブタノール及びこれらの化合物の光学異性体であ
る。これらの化合物は、Garteiz et al., Arzneimittel
-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190 (1982)に記
載されている。化学的には、これらの化合物の光学異性
体はR-(+)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニ
ルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチル
ベンゼン酢酸メチル、S-(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒ
ドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-
α, α−ジメチルベンゼン酢酸メチル、R-(+)-4-[1−ヒ
ドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリ
ジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸、S-
(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチ
ル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼ
ン酢酸、R-(+)-1-[p-(2-ヒドロキシメチル-2−プロプ-2
- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒドロキシ−α−フェニ
ルベンジル）ピペリジン-1−イル] ブタノール及びS-
(-)-1-[p-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニ
ル]-4-[4-(α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピ
ペリジン-1−イル] ブタノールである。 1.1 立体的関連性及び薬物作用多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、即
ち、それらは平面偏光光の平面を回転させる能力を有す
る。光学活性化合物を記載する場合、接頭辞Ｄ及びＬま
たはＳ及びＲが、そのキラル中心についての分子の絶対
配置を示すのに使用される。接頭辞ｄ及びｌまたは(+)
及び(-) は、化合物による平面偏光光の回転の符号を表
すのに使用され、(-) またはｌは化合物が左旋性である
ことを示す。(+) またはｄの接頭辞が付された化合物は
右旋性である。所与の化学構造についてこれらの化合物
は立体異性体と呼ばれ、これらは互いに鏡像であること
を除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマ
ー（鏡像異性体）と称され、このような異性体の混合物
はエナンチオマー混合物またはラセミ混合物と呼ばれ
る。

【０００８】立体化学的純度は薬剤の分野で重要であり
得、20の最も多く処方される薬物のうち、12がキラリテ
ィーを示す。適切なケースはβ−アドレナリン作動性効
果遮断薬、プロプラノロールのＬ型において見られ、こ
れはＤ−エナンチオマーよりも100 倍強力であることが
知られている。

【０００９】さらに、ある異性体は単に不活性というの
ではなく、実際に心身に有害であり得ることから、光学
純度が重要であり得る。例えば、タリドミドのＤ−エナ
ンチオマーは安全であり、妊娠期間におけるつわりのコ
ントロールのために処方すると有効な鎮静薬であるが、
対応するＬ−エナンチオマーは強力な催奇形物質である
と考えられている。

【００１０】4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェ
ニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチ
ルベンゼン酢酸のエナンチオマーはZamani et al., Chi
rality 3: 467-470 (1990)に開示されている。この引用
文献は、ラットにおいて経口的に投与されたラセミ体テ
ルフェナジンの(R)-エナンチオマーは優先的に酸化さ
れ、(R)-エナンチオマーに富んだカルボン酸代謝物を形
成すると記載している。4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロ
キシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α,
α−ジメチルベンゼン酢酸のエナンチオマーは、Chan e
t al., J. Chromatog. 571: 291-297 (1991)にも開示さ
れている。この引用文献は、ヒトにおいてはテルフェナ
ジンはいかなる立体選択的異性体相互変換も受けないと
記載している。

【００１１】テルフェナジンは、H-1 ヒスタミンレセプ
タータンパク質の拮抗物質である。ヒスタミンレセプタ
ータンパク質は組織において、H-1 及びH-2 レセプター
として２つのよく特定された形態で存在する。H-1 レセ
プターは慣用的な抗ヒスタミン物質により拮抗される応
答を媒介するものである。H-1 レセプターは、モルモッ
ト回腸、アカゲザルの皮膚、及びモルモットの気管支平
滑筋に存在する。テルフェナジンは、単離されたモルモ
ット回腸においてヒスタミンの効果に拮抗し、アカゲザ
ルの皮膚においてヒスタミンにより誘発されたじんま疹
を抑制し、モルモットにおいてヒスタミンにより誘発さ
れた致死性に対して保護する。

【００１２】H-2 レセプター媒介応答を通して、ヒスタ
ミンはモルモットにおいて胃酸分泌を刺激し、単離され
たモルモット心房において変時性効果を刺激する。テル
フェナジンは、ヒスタミンにより誘発された胃酸分泌に
対して何の効果も有さず、心房に対するヒスタミンの変
時性効果を変化させない。従って、テルフェナジンはH-
2 ヒスタミンレセプターに対して明らかな効果を有して
いない。Cheng et al., Drug Development Research,
2: 181-196 (1982)を参照されたい。

【００１３】テルフェナジンは良く吸収されるが、充分
に代謝される。Okerholm et al., Biopharmaceutics an
d Drug Distribution, 2: 185-190 (1981)を参照された
い。２つの主要な代謝物が同定され、その代謝物の１
つ、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチ
ル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼ
ン酢酸は、インビトロで抗ヒスタミン活性を示すことが
示唆されているが、実際のデータは刊行されていない。
Garteiz et al., Arzneimittel-Forschung/DrugResearc
h, 32: 1185-1190 (1982)を参照されたい。

【００１４】その抗ヒスタミン活性に基づいて、研究者
はアレルギー性鼻炎の治療におけるテルフェナジンの効
果を評価した。効力の臨床試験は、テルフェナジンがも
う１つのH-1 拮抗物質であるクロロフェニラミンよりも
僅かに効果が低いことを示した。Connell, Pharmacothe
rapy, 5: 201-208 (1985) を参照。

【００１５】テルフェナジンは喘息の治療に有用であろ
うことも提案されている。モルモットにおいて、LTD４
（ロイコトリエンD４）により引き起こされた気道抵抗
性の増加は、テルフェナジンにより抑制された。Akagi
et al., Oyo Yakuri, 35: 361-371 (1988)参照。

【００１６】テルフェナジンは、乗り物酔い及び眩暈の
治療にも有用であり得る。いくつかの抗ヒスタミン物質
が乗り物酔いの予防と治療に有効であることが判明して
いる。Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979) 参照。いくつ
かの抗ヒスタミン物質は、前庭障害、例えばメニエール
氏病、及びその他の種類の眩暈の治療に有用であること
も判っている。Cohen et al., Archives of Neurology,
27: 129-135 (1972)参照。

【００１７】さらに、テルフェナジンは、糖尿病性網膜
症、及び糖尿病に伴う他の小血管疾患(small vessel di
sorders)の治療に有用であり得る。ストレプトゾシン誘
発糖尿病を有するラットでの試験においては、糖尿病性
網膜症の進行に係わる網膜ヒスタミンレセプターの活性
化が、抗ヒスタミン物質による治療により抑制された。
糖尿病に伴う網膜症及び他の小血管疾患の治療への抗ヒ
スタミン物質の使用は、米国特許第5,019,591 号に開示
されている。

【００１８】テルフェナジンを、非ステロイド系抗炎症
剤あるいは他の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、咳、
風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ症状、並びに
それらに伴う不快感、痛み、頭痛、熱、及び全身倦怠感
の治療に有用であることも示唆されている。テルフェナ
ジン、並びに非麻薬性鎮痛剤または非ステロイド系抗炎
症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン及びイブ
プロフェン等を含む医薬組成物の使用は、米国特許第4,
783,465 号及び第4,829,064 号に記載されている。上記
の症状の治療のためのこれらの組成物は、任意に、うっ
血除去薬（例えばシュードエフェドリン）、咳抑制剤／
鎮咳剤（例えばデキストロメトルファン）又は去痰薬
（例えばグアイフェネシン）等の１種以上の他の活性化
合物を含んでもよい。

【００１９】多くの抗ヒスタミン物質は、何らかの類似
した副作用を起こす。この副作用には、限定するもので
はないが、鎮静作用(sedation)、胃腸窮迫(gastrointes
tinal distress) 、口渇、及び便秘又は下痢が含まれ
る。テルフェナジンは、他の抗ヒスタミン物質と比較し
て、比較的軽度の鎮静作用、胃腸窮迫、口渇、及び便秘
又は下痢を起こすことが判明した。

【００２０】しかし、テルフェナジンのヒトへの投与
は、他の副作用を引き起こすことが見い出された。この
副作用には、限定するものではないが、心室頻脈(ventr
iculartachyarrhythmias)、トルサード・ド・ポワント
(torsades de pointes) 、心室細動(ventricular fibri
llation)を含む心臓不整脈(cardiac arrhythmias) 等が
ある。最近、テルフェナジンをその他の薬剤、例えばケ
トコナゾール、エリスロマイシン等と同時に投与した場
合、あるいはテルフェナジンを過剰に投与した場合に、
上記のような心臓不整脈の発生が増加することを、臨床
医が指摘した。Brian P. Monahan et al., in JAMA, 5t
h Dec 1990, Vol. 264, No. 21, p-p 2788-90 及びSand
ra Knowles in the Canadian Journal of Hospital Pha
rmacy - Vol. 45, No. 1, 1st Feb 1992, p 33を参照さ
れたい。従って、上記したような欠点を有しない、テル
フェナジンの利点を有する化合物を見い出すことが特に
望ましい。

【００２１】今回、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ
ジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−
ジメチルベンゼン酢酸メチル、4-[1−ヒドロキシ-4-(4-
ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチ
ル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸、及び1-[p-(2-ヒド
ロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4-(α−ヒ
ドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジン-1−イ
ル] ブタノール及びこれらの光学的に純粋な異性体（以
下本明細書においては「テルフェナジンの代謝誘導体」
及び「テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に純粋な異
性体」と指称する）が効果的な抗ヒスタミン物質である
ことが発見された。また、テルフェナジンの代謝誘導体
またはその光学的に純粋な異性体を含む医薬組成物が、
アレルギー疾患及び抗ヒスタミン物質としての組成物の
活性に関連し得るその他の症状、限定するものではない
が、アレルギー性鼻炎、日光じんま疹(solar urticari
a) 、及び症候性皮膚描画症(symptomatic dermographis
m) の治療に有用であることが発見された。

【００２２】さらに今回、テルフェナジンの代謝誘導体
またはその光学的に純粋な異性体が喘息の治療において
有用であることも発見された。また、これらの化合物
は、乗り物酔い及び眩暈の治療並びに糖尿病に伴う網膜
症及び小血管疾患のような疾患の治療に有用である。本
発明はまた、テルフェナジンの代謝誘導体またはその光
学的に純粋な異性体をヒトに投与することによる、ヒト
における上記のような症状の治療方法にも係わり、該方
法においてはテルフェナジンに伴う副作用、限定するも
のではないが、心臓不整脈、鎮静作用、胃腸窮迫、口
渇、及び便秘又は下痢等を回避するものである。

【００２３】テルフェナジンの代謝誘導体及びその光学
的に純粋な異性体を非ステロイド系抗炎症剤あるいは他
の非麻薬性鎮痛剤と組み合わせると、咳、風邪、風邪様
及び／またはインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不
快感、痛み、頭痛、熱、及び全身倦怠感の治療に有用で
あることも発見された。(1) テルフェナジンの代謝誘導
体またはその光学的に純粋な異性体、及び(2) 他の非麻
薬性鎮痛剤あるいは非ステロイド系抗炎症剤、例えばア
スピリン、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン等
を含む本発明の医薬組成物の使用は、任意にうっ血除去
薬（例えばシュードエフェドリン）、咳抑制剤／鎮咳剤
（例えばデキストロメトルファン）、あるいは去痰薬
（例えばグアイフェネシン）等の１種以上の他の活性化
合物を含んでもよい。

【００２４】本発明は、アレルギー性疾患に罹患したか
(afflicted) あるいは罹患しやすい(susceptible) ヒト
を治療する方法であって、テルフェナジンの投与に伴う
副作用の付随する傾向を回避する方法も包含し、該方法
はアレルギー性疾患に罹患したか、あるいは罹患しやす
いヒトに、テルフェナジンの代謝誘導体、テルフェナジ
ンの代謝誘導体の光学的に純粋な異性体及びそれらの医
薬上許容される塩からなる群から選択された１種以上の
化合物のある量を投与することを含み、前記量は前記ア
レルギー性疾患を治療するのに充分な量であるが、テル
フェナジンに伴う副作用を生起するには不十分な量であ
る。

【００２５】従って、第１の形態においては、本発明
は、式Ｉ：

【００２６】

【化１】

【００２７】（式中、ＺはCOOH、COOCH_３またはCH_２OH
である）の化合物またはその医薬上許容できる塩を含む
医薬組成物であって、式Ｉの化合物の治療上有効な量を
ヒト患者に投与することを含む、有意な心臓不整脈を誘
発することのない抗ヒスタミン治療における使用のため
の医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、前記したよ
うに、テルフェナジンの代謝誘導体及びテルフェナジン
の代謝誘導体の光学的に純粋な異性体を含む。

【００２８】本発明以前においては、当業者は、式Ｉの
化合物はトルサード・ド・ポワントとして知られる心臓
不整脈のある形態を誘発すると予測したと思われる（Br
ianP. Monahan et al. がJAMA, 5th Dec 1990, Vol. 26
4, No. 21, p-p 2788-90 に、及びSandra KnowlesがThe
Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, N
o. 1, 1 Feb 1992, p 33 に報告したように）。これ
は、不整脈原性(arrhythmogenicity) は、非鎮静抗ヒス
タミン物質の抗ヒスタミン能と結合しているものと考え
られていたという意味において、上記の潜在的に致死的
な不整脈はそのような化合物間の「クラス効果」だと考
えられていたからである。従って、本発明による組成物
がそのような心臓不整脈を何ら起こさないという事実は
新規であって、極めて有用であり、また驚くべき技術的
効果であり、これにより本発明の組成物は、心臓不整脈
に罹患しやすい個体に、現在一般に使用されている非鎮
静抗ヒスタミン剤、例えばテルフェナジン等よりもかな
り高い投与量で投与することが可能となるものである。

【００２９】前記抗ヒスタミン治療は、アレルギー性疾
患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴う網膜症もしくは他
の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエン
ザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱もしくは
全身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療
する方法であり得る。実施態様においては、本発明は上
記の治療方法の全てのものの任意の１つ、あるいは任意
の組み合わせに関し得るものである。

【００３０】好ましくは、本発明はアレルギー性疾患、
好ましくは喘息またはアレルギー性鼻炎の治療に関す
る。

【００３１】好ましい態様においては、前記抗ヒスタミ
ン治療は、式Ｉの化合物を1-500mg/日の量、好ましくは
20-200 mg/日の量で投与することを含む。本発明の組成
物を、喘息または糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血
管疾患の治療方法に使用する場合は、0.01-500 mg/日の
量、好ましくは0.1-200mg/日の量で式Ｉの化合物が患者
に与えられるように、充分な本発明の組成物が投与され
なければならない。

【００３２】好ましい態様においては、本発明の組成物
はさらに医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含
む。

【００３３】特に、抗ヒスタミン治療がヒトにおける
咳、風邪、風邪様もしくはインフルエンザ症状、または
それらに伴う不快感、痛み、熱、もしくは全身倦怠感の
治療である場合には、組成物はさらに治療上有効な量の
非ステロイド系抗炎症剤、あるいは非麻薬性鎮痛剤、例
えばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプ
ロフェン、ケトプロフェンもしくはナプロキセン等、あ
るいはその医薬上許容される塩を含むことができる。選
択的に、または追加的に、本発明の組成物はさらに治療
上有効な量のうっ血除去薬、例えばシュードエフェドリ
ンあるいはその医薬上許容される塩を含むことができ
る。

【００３４】好ましい態様においては、本発明の組成物
は20mg〜200mg の式Ｉの化合物と、25mg〜600mg の抗炎
症剤または鎮痛剤とを含む。本発明の組成物が治療上有
効な量のうっ血除去薬を含む場合は、組成物は20mg〜20
0mg の式Ｉの化合物と5 mg〜150mg のうっ血除去薬とを
含む。

【００３５】本発明の好ましい態様においては、式Ｉの
化合物は単一の光学異性体の形態にあり、本発明の組成
物は実質的に他のそのような異性体を含まないものであ
る。そのような態様においては、式Ｉの化合物は、好ま
しくは、R-(+)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフ
ェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメ
チルベンゼン酢酸メチル、R-(+)-4-[1−ヒドロキシ-4-
(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブ
チル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸、及びR-(+)-1-[p
-(2-ヒドロキシメチルプロプ-2- イル)-フェニル]-4-[4
-(α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジン
-1−イル] ブタノール、並びにそれらの医薬上許容され
る塩からなる群から選択され、組成物は選択された化合
物のＳ立体異性体を実質的に含まないか、あるいはS-
(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチ
ル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼ
ン酢酸メチル、S-(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキ
シジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α
−ジメチルベンゼン酢酸、及びS-(-)-1-[p-(2-ヒドロキ
シメチルプロプ-2−イル）フェニル]-4-（α−ヒドロキ
シ−α−フェニルベンジル）ピペリジン-1−イル] ブタ
ノール、並びにそれらの医薬上許容される塩からなる群
から選択され、組成物は、選択された化合物のＲ立体異
性体を実質的に含まないものである。

【００３６】好ましくは、式Ｉの化合物は、90％以上の
選択されたR-またはS-立体異性体を含むものである。

【００３７】最も好ましい態様においては、式ＩのＺは
COOHであり、式Ｉの化合物がテルフェナジンカルボキシ
レートであるものである。

【００３８】第２の形態においては、本発明は、有意な
心臓不整脈を誘発することのない抗ヒスタミン治療をヒ
ト患者に与える方法に関し、該方法は、本発明の第１の
形態、好ましくは、その好ましい態様の１つによる医薬
組成物の治療上有効な量を前記ヒト患者に投与すること
を含む。好ましくは、本発明の方法は、アレルギー性疾
患；乗り物酔い；眩暈；糖尿病に伴う網膜症もしくは他
の小血管疾患；咳、風邪、風邪様もしくはインフルエン
ザ症状；またはそれらに伴う不快感、痛み、熱、及び全
身倦怠感に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療す
る方法である。好ましくは、該方法は、アレルギー性疾
患に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治療する方法
であり、より好ましくは、前記アレルギー性疾患は喘息
またはアレルギー性鼻炎である。

【００３９】第３の形態においては、本発明は、本発明
の第１の形態、好ましくはその好ましい態様の１つによ
る組成物の、有意な心臓不整脈を誘発することのない抗
ヒスタミン治療であって治療上有効な量の式Ｉの化合物
をヒト患者に投与することを含む前記治療に使用するた
めの薬剤の製造のための使用に関する。好ましくは、前
記使用は、アレルギー性疾患；乗り物酔い；眩暈；糖尿
病に伴う網膜症もしくは他の小血管疾患；咳、風邪、風
邪様もしくはインフルエンザ症状；またはそれらに伴う
不快感、痛み、熱、及び全身倦怠感に罹患したあるいは
罹患しやすいヒトを治療する方法における使用のための
薬剤の製造のためのものである。より好ましくは、該方
法は好ましくは喘息またはアレルギー性鼻炎であるアレ
ルギー性疾患に罹患したあるいは罹患しやすいヒトを治
療する方法である。

【００４０】テルフェナジンは、抗ヒスタミン活性を有
し、アレルギー性疾患、糖尿病及びその他の症状に関連
する種々の症状及び疾患について兆候の治療と軽減を与
える。しかし、この薬剤は、有効性の期待を与えるもの
の、副作用を引き起こす。テルフェナジンの代謝誘導体
またはそれらの実質的に光学的に純粋な異性体を使用す
ることは、よりはっきりとした投与量依存的な効果の明
確さ及び副作用の減少をもたらし、従って、改善された
治療指標を与える。従って、テルフェナジン自体を使用
するよりも、テルフェナジンの代謝誘導体またはそれら
の光学的に純粋な異性体を使用することがより望まし
い。

【００４１】「副作用」の用語は、限定するものではな
いが、心臓不整脈、鎮静作用、胃腸窮迫、口渇、便秘、
及び下痢を含むものである。「心臓不整脈」の用語は、
限定するものではないが、心室頻脈、トルサード・ド・
ポワント、及び心室細動を含む。

【００４２】本明細書で使用する「Ｓ立体異性体を実質
的に含まない」の用語は、組成物中のテルフェナジンの
代謝誘導体が、テルフェナジンの代謝誘導体のＲ異性体
の少なくとも90重量％と、10重量％以下のＳ誘導体とを
含むことを意味する。好ましい態様においては、「Ｓ立
体異性体を実質的に含まない」の用語は、組成物中のテ
ルフェナジンの代謝誘導体が、テルフェナジンの代謝誘
導体のＲ異性体の少なくとも99重量％と、１重量％以下
のＳ誘導体とを含むことを意味する。別の好ましい態様
においては、本明細書で使用する「Ｓ立体異性体を実質
的に含まない」の用語は、組成物中のテルフェナジンの
代謝誘導体が、99重量％よりも多いテルフェナジンの代
謝誘導体のＲ異性体と、１重量％よりも少ないＳ誘導体
とを含むことを意味する。「テルフェナジンの代謝誘導
体の実質的に光学的に純粋なＲ異性体」及び「テルフェ
ナジンの代謝誘導体の光学的に純粋なＲ異性体」の用語
も、上記の定義に包含されるものである。

【００４３】本明細書で使用する「Ｒ立体異性体を実質
的に含まない」の用語は、組成物が、テルフェナジンの
代謝誘導体のＳ異性体の少なくとも90重量％と、10重量
％以下のＲ誘導体とを含むことを意味する。好ましい態
様においては、「Ｒ立体異性体を実質的に含まない」の
用語は、組成物が、テルフェナジンの代謝誘導体のＳ異
性体の少なくとも99重量％と、１重量％以下のＲ誘導体
とを含むことを意味する。別の好ましい態様において
は、本明細書で使用する「Ｒ立体異性体を実質的に含ま
ない」の用語は、組成物が、99重量％よりも多いテルフ
ェナジンの代謝誘導体のＳ異性体と、１重量％よりも少
ないＲ誘導体とを含むことを意味する。これらの百分率
は、組成物中のテルフェナジンの代謝誘導体の総量に基
づくものである。「テルフェナジンの代謝誘導体の実質
的に光学的に純粋なＳ異性体」及び「テルフェナジンの
代謝誘導体の光学的に純粋なＳ異性体」の用語も、上記
の定義に包含されるものである。

【００４４】「治療上有効な量」の語句は、アレルギー
性疾患、喘息、糖尿病に伴う網膜症もしくは他の小血管
疾患、乗り物酔い、眩暈、または咳、風邪、風邪様及び
／またはインフルエンザ症状、並びにそれらに伴う不快
感、痛み、熱、及び全身倦怠感の治療及び管理を含む抗
ヒスタミン治療において治療上の利益をもたらす、本発
明の１種以上の化合物の量を意味するものである。アレ
ルギー性疾患の例としては、限定するものではないが、
アレルギー性鼻炎、日光じんま疹、及び症候性皮膚描画
症が挙げられる。これらのアレルギー性疾患に伴う症
状、及び咳、風邪、風邪様及び／またはインフルエンザ
症状は、限定するものではないが、くしゃみ、鼻漏(rhi
norrhea)、流涙(lacrimation) 、及び皮膚炎症(dermal
irritation) を含む。「喘息」の用語は、喘鳴、咳、及
び呼吸困難を含む症状をもたらす、種々の刺激に対する
気管及び気管支の応答の増加により特徴付けられる疾患
として定義される。本明細書で使用する「眩暈」の用語
は、限定するものではないが、運動、高度及び身体の位
置の変化に伴うめまいを意味する。「糖尿病性網膜症」
あるいは「糖尿病に伴う網膜症」の用語は、眼中の出血
及び浮腫を起こし、失明を起こし得る、眼中の毛細管の
透過性の増加により起こる疾患である。「糖尿病に伴う
小血管疾患」の用語は、限定するものではないが、糖尿
病性網膜症及び末梢血管疾患を含む。

【００４５】テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に純
粋な異性体の分離は、慣用の手段、例えば光学活性分割
酸を用いて、テルフェナジンの代謝誘導体のエナンチオ
マーのラセミ混合物を分割することにより行うことがで
きる。さらに、テルフェナジンの代謝誘導体の光学的に
純粋な異性体は、酵素的な生物触媒分割によりラセミ混
合物から調製することができる。例えば、米国特許第5,
057,427 号及び第5,077,217 号を参照されたい。これら
の開示は引用により本明細書の一部とする。

【００４６】テルフェナジンの代謝誘導体あるいはその
光学的に純粋な異性体の、疾患の急性のあるいは慢性の
管理における予防的あるいは治療的投与量は、治療すべ
き症状の重篤度及び投与経路により変化する。投与量及
びおそらく投与頻度は、個々の患者の年齢、体重及び応
答によっても変化する。一般には、本明細書に記載した
症状については、１日当たりの投与量の範囲は約0.01mg
〜約500mg であり、単一または分割した投与量で、経口
的に、局所的に、経皮的に、またはエアロゾルにより部
分的に投与される。例えば、好ましい１日当たりの経口
投与量範囲は約1mg 〜約500mg であり、最も好ましくは
１日当たりの経口投与量範囲は約20mg〜約200mg であ
る。さらに、小児、65歳を越える患者、腎臓または肝臓
機能に障害のある者については当初は低い投与量を与
え、その後個々の反応、あるいは血中レベルに基づいて
決定することが推奨される。当業者には明らかであるよ
うに、これらの範囲外の投与量を用いることが必要とな
る場合がある。さらに、臨床医あるいは治療内科医であ
れば、個々の患者の反応に応じてどのようにして、そし
ていつ治療を中断し、調整し、終了するかを理解するで
あろうことを明記しておく。

【００４７】「アレルギー性疾患を軽減するには充分で
あるが、副作用を起こすには不充分な量」、「喘息を軽
減するには充分であるが、副作用を起こすには不充分な
量」、「乗り物酔いを軽減するには充分であるが、副作
用を起こすには不充分な量」及び「糖尿病に伴う網膜症
あるいはその他の小血管疾患を軽減するには充分である
が、副作用を起こすには不充分な量」の種々の用語は、
上記の投与量及び投与頻度スケジュールに包含されるも
のである。さらに、「(i) 治療上有効な量の少なくとも
１種のテルフェナジンの代謝誘導体またはその光学的に
純粋な異性体を、(ii)治療上有効な量の少なくとも１種
の非ステロイド系抗炎症剤あるいは非麻薬性鎮痛剤とと
もに含む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／また
はインフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛
み、熱、及び全身倦怠感の治療における使用のための医
薬組成物」及び「(i) 治療上有効な量の少なくとも１種
のテルフェナジンの代謝誘導体またはその光学的に純粋
な異性体を、(ii)治療上有効な量のうっ血除去剤ととも
に含む、ヒトにおける、咳、風邪、風邪様及び／または
インフルエンザ症状、及びそれらに伴う不快感、痛み、
熱、及び全身倦怠感の治療における使用のための医薬組
成物」の用語、並びに「治療上有効な量の少なくとも１
種のα−アリール-4- 置換ピペリジノアルカノール誘導
体」の用語も、上記の投与量及び投与頻度スケジュール
に包含されるものである。

【００４８】本発明の組成物の有効な投与量を患者に与
えるためには、任意の適当な投与経路を使用できる。例
えば、経口、経直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内等の
投与形態を使用することができる。投与形態としては、
錠剤、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、カプセル、パ
ッチ等が挙げられる。

【００４９】本発明の医薬組成物は、テルフェナジンの
代謝誘導体もしくはその光学的に純粋な異性体、または
それらの医薬上許容される塩を活性成分として含み、ま
た医薬上許容されるキャリア、及び任意にその他の治療
成分も含み得る。

【００５０】「医薬上許容される塩」の用語は、無機酸
若しくは塩基又は有機酸若しくは塩基を含む、医薬上許
容される無毒の酸または塩基から調製されたその周辺の
塩を含む。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。
適当な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カ
ルボン酸及びスルホン酸類から選択され、その例として
は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン
酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル
酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic) 酸（パモイッ
ク, pamoic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、ス
ルファニル酸、アルゲン(algenic) 酸及びガラクツロン
酸が挙げられる。上記のような無機塩基の例としては、
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、
カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から形成された金属塩
が挙げられる。適当な有機塩基は、例えば、N,N'−ジベ
ンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン
（N-メチルグルカミン）、リジン及びプロカインから選
択できる。

【００５１】本発明の組成物は、懸濁物、溶液及びエリ
キシル、エアロゾル等のような組成物を含み、あるいは
経口用固体調製物（例えば、散剤、カプセル、及び錠剤
等）の場合は、澱粉、砂糖、微細結晶セルロース等のキ
ャリア、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を
含むが、経口用液体調製物よりも経口用固体調製物のほ
うが好ましい。最も好ましい経口用固体調製物は錠剤で
ある。

【００５２】その投与の容易性のため、錠剤及びカプセ
ルは最も有利な経口投与単位形態を代表するものであ
り、この場合、固体の薬剤キャリアが使用される。所望
の場合は、錠剤を標準的な水性または非水性法により被
覆することができる。

【００５３】上記した一般的な投与形態に加えて、本発
明の化合物は、米国特許第3,845,770 号、第3,916,899
号、第3,536,809 号、第3,598,123 号及び第4,008,719
号に記載されたもののような、制御された放出手段及び
／またはデリバリー装置により投与されてもよい。

【００５４】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、
例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤、またはエアロ
ゾルスプレーのような分かれた単位として提供されても
よく、それぞれが粉末あるいは顆粒として活性成分の所
定の量を含むものであり、あるいは水性液体、非水性液
体、水中油型エマルションもしくは油中水型液体エマル
ション中の溶液または懸濁物として提供されてもよい。
このような組成物は任意の調剤方法で製造し得るが、全
ての方法は活性成分を、１種以上の必要な成分を構成す
るキャリアと合わせる段階を含む。一般に、組成物は、
活性成分を液体キャリアまたは細かく粉砕された固体キ
ャリア、あるいはその両方と均一にまた緊密に混合し、
そして必要であれば、生成物を所望の形に成形すること
によって製造される。

【００５５】例えば、錠剤は圧縮または成形により、任
意に１種以上の付属的成分とともに製造することができ
る。圧縮された錠剤は、例えば任意に結合剤、滑沢剤、
不活性希釈剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合した粉
末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を、適当な
機械中で圧縮することにより製造できる。成形された錠
剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の
混合物を、適当な機械中で成形することにより製造でき
る。望ましくは、錠剤は、それぞれ約10mg〜約150 mgの
活性成分を含み、カシェ剤またはカプセルはそれぞれ約
10mg〜約150 mgの活性成分、即ちテルフェナジンの代謝
誘導体を含む。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤、また
はカプセルは、活性成分の30mg、60mgまたは90mgの３種
の投与量のいずれか１を含む。

【００５６】本発明を、本発明の化合物及び組成物の製
造、並びにその有用性について詳細に記載する以下の実
施例を参照して、さらに明確にする。当業者には、材料
及び方法の両方について、本発明の範囲内で多くの変形
が実施し得ることが明らかであろう。

【００５７】

【実施例】実施例１ A. R-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメ
チル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベン
ゼン酢酸メチルの製造 4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジ
ン(4.3 gm)を、p-(4−クロロ−1-オキソブチル)-α, α
−ジメチルベンゼン酢酸メチル(4.5 gm)、重炭酸カリウ
ム(2.9 gm)、ヨウ化カリウム (約50 mg)及びメチルイソ
ブチルケトン(50 ml) と合わせ、加熱して48時間還流さ
せた。追加の4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジ
ル）ピペリジン(1.1 gm)を加え、さらに48時間加熱を継
続した。混合物を室温に冷却し、水を加え、水性水酸化
ナトリウムを加えることにより溶液のpHを約12に調整し
た。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を
飽和水性重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。ロータリーエバポレーター上
で酢酸エチルを除去し、残留物をヘキサン中の25%酢酸
エチルで処理した。得られた沈殿を濾過し、風乾して4-
[1−オキソ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペ
リジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸メチ
ルを得た。この中間体の沈殿(2.4 gm)をテトラヒドロフ
ラン(10 ml)及び(+)-β−クロロジイソピノカンフェニ
ルボラン(4.5 gm)と合わせ、48時間攪拌した。メタノー
ル(10 ml) 及び重炭酸ナトリウム(1.5 gm)を反応溶液に
加え、混合物を12時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(2
00 ml)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、
R-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル
-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン
酢酸メチルを得た。 B. R-(+)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニル
メチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベ
ンゼン酢酸 [R-(+)-テルフェナジンカルボキシレート] R-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル
-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン
酢酸メチル(1.2 gm)を水酸化カリウム(0.4 gm)及びエタ
ノール(5 ml)と合わせ、混合物を加熱して７時間還流さ
せた。ロータリーエバポレーター上でエタノールを除去
し、残留物を水(2 ml)に溶解した。水性溶液を氷酢酸で
酸性化して固体を生成し、これを1:1 のメタノール／酢
酸エチルから再結晶させてR-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒ
ドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブチル]-
α, α−ジメチルベンゼン酢酸（R-テルフェナジンカル
ボキシレート）を得た。(mp = 213-215 ℃) C. S-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメ
チル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベン
ゼン酢酸メチルの製造 4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジル）ピペリジ
ン(4.3 gm)をp-(4−クロロ−1-オキソブチル)-α, α−
ジメチルベンゼン酢酸メチル(4.5 gm)、重炭酸カリウム
(2.9 gm)、ヨウ化カリウム (約50 mg)及びメチルイソブ
チルケトン(50ml) と合わせ、加熱して48時間還流させ
た。追加の4-（α−ヒドロキシ−α−フェニルベンジ
ル）ピペリジン(1.1 gm)を加え、さらに48時間加熱を継
続した。混合物を室温に冷却し、水を加え、水性水酸化
ナトリウムを加えることにより溶液のpHを約12に調整し
た。混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を
飽和水性重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。ロータリーエバポレーター上
で酢酸エチルを除去し、残留物をヘキサン中の25% 酢酸
エチルで処理した。得られた沈殿を濾過し、風乾して4-
[1−オキソ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペ
リジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸メチ
ルを得た。この中間体の沈殿(2.4 gm)をテトラヒドロフ
ラン(10 ml) 及び(-)-β−クロロジイソピノカンフェニ
ルボラン(4.5 gm)と合わせ、48時間攪拌した。メタノー
ル(10 ml) 及び重炭酸ナトリウム(1.5 gm)を反応溶液に
加え、混合物を12時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(2
00 ml)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄して
S-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル
-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン
酢酸メチルを得た。前記の中間体の沈殿をラセミ体β−
クロロジイソピノカンフェニルボランと反応させると、
4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1
−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン酢
酸メチルのラセミ混合物が生成されることになる。 D. S-(-)-4-[1-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニル
メチル-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベ
ンゼン酢酸 [S-(-)-テルフェナジンカルボキシレート] S-4-[1−ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシジフェニルメチル
-1−ピペリジニル）ブチル]-α, α−ジメチルベンゼン
酢酸メチル(1.2 gm)を水酸化カリウム(0.4 gm)及びエタ
ノール(5 ml)と合わせ、混合物を加熱して７時間還流さ
せた。ロータリーエバポレーター上でエタノールを除去
し、残留物を水(2 ml)に溶解した。水性溶液を氷酢酸で
酸性化して固体を生成し、これを1:1 のメタノール／酢
酸エチルから再結晶させてS-(-)-4-[1−ヒドロキシ-4-
(4-ヒドロキシジフェニルメチル-1−ピペリジニル）ブ
チル]-α, α−ジメチルベンゼン酢酸（S-テルフェナジ
ンカルボキシレート）を得た。(mp = 215-218 ℃)実施例２ Chang et al., J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979)に
記載された[³H]ピリラミン結合アッセイを使用して、ヒ
スタミンH１−レセプターにおける本発明の化合物の活
性を評価した。簡単には、ウシ小脳から得た膜を、[³H]
ピリラミン及び種々の濃度の試験化合物とともにインキ
ュベートした。反応は、50 mM リン酸ナトリウム緩衝液
(pH 7.5)中、25℃で30分間行った。反応は、グラスファ
イバーフィルター上への急速真空濾過により終了させ
た。フィルター上についた放射活性を測定し、コントロ
ール値と比較して試験化合物のH１−レセプターとの相
互作用を確かめた。結果は以下の通りである。％阻害（種々の濃度における）化合物 10^-9M 10^-7M 10^-5M ──────────────────────────────────── R,S-テルフェナジン 11.0 28.7 86.9 R-(+)-テルフェナジン 11.4 19.4 90.3 R-(+)-テルフェナジン 12.4 45.2 87.3 カルボキシレート S-(-)-テルフェナジン 3.2 24.4 92.8 S-(-)-テルフェナジン 8.1 54.1 88.7 カルボキシレート ────────────────────────────────────実施例３慣用の方法により単離されたネコ心臓から単一の心室筋
細胞を得た。ロッド形態の単一の細胞をHEPES 緩衝液中
で維持し、吸引ピペットを用いてそれらを「パッチクラ
ンプ(patch clamped) 」した。パッチクランプL/M-PEC
7 増幅器を、電流トレースを記録するのに用い、記録電
極をアスパラギン酸カリウムの溶液で満たした。電圧ク
ランプパルス及びデータ獲得は、P Clamp ソフトウェア
を作動させたSperry PC/ITコンピュータによって制御し
た。以下の薬剤：ラセミ体テルフェナジン、ラセミ体テ
ルフェナジンカルボキシレート、及びキニジン（参照化
合物として）の各試験濃度において、最少で４つの細胞
を試験した。結果は以下の通りである。遅延整流器カリウム電流の濃度（μM) ブロック(%) ──────────────────────────────────── テルフェナジン 0.01 12 ± 9.3 0.10 39.5 ± 9.8 1.00 92.6 (92.5; 92.8) テルフェナジン 0.01 0 ± 0 カルボキシレート 0.10 0 ± 0 1.00 0 ± 0 ──────────────────────────────────── これらの結果は、テルフェナジンカルボキシレートが、
驚くべきことに、テルフェナジン自体では心臓不整脈の
明確なリスクがあるような投与量レベルで、そのような
副作用を起こしそうにないことを示している。実施例４経口用配合物−カプセル ──────────────────────────────────── 配合カプセル当たりの量(mg) ──────────────────────────────────── ＡＢＣ活性成分 30.0 60.0 90.0 (S) テルフェナジンカルボキシレート澱粉 1500 69.0 39.0 9.0 ステアリン酸 1.0 1.0 1.0 マグネシウム BP 圧縮重量 100.0 100.0 100.0 ──────────────────────────────────── 活性成分（これは(R) テルフェナジンカルボキシレート
あるいはラセミ体テルフェナジンカルボキシレートに代
えてもよい）を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物
を、適当な機械を用いて適当なサイズを有する２ピース
の硬質ゼラチンカプセルに充填する。充填重量を変化さ
せ、必要によりカプセルのサイズを適するように変える
ことによって他の投与量のものを得ることができる。実施例５経口用配合物−錠剤 ──────────────────────────────────── 配合錠剤当たりの量(mg) ──────────────────────────────────── ＡＢＣ活性成分 30.0 60.0 90.0 (R) テルフェナジンカルボキシレートラクトース BP 123.5 93.5 63.5 澱粉 BP 30.0 30.0 30.0 予備ゼラチン化 15.0 15.0 15.0 トウモロコシ澱粉 BP ステアリン酸 1.5 1.5 1.5 マグネシウム圧縮重量 200.0 200.0 200.0 ──────────────────────────────────── 活性成分（これは(S) テルフェナジンカルボキシレート
あるいはラセミ体テルフェナジンカルボキシレートに代
えてもよい）を適当な篩を通して篩にかけ、均一なブレ
ンドが形成されるまでラクトースと混合する。適当な容
量の水を加え、粉末を造粒する。乾燥した後、顆粒を篩
にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。得られ
た顆粒を所望の形態の錠剤に圧縮する。活性成分の賦形
剤に対する比率を変化させ、あるいは圧縮重量を変化さ
せることにより、別の強度の錠剤を製造することができ
る。

【００５８】

【発明の効果】光学的に純粋なR(+)-テルフェナジン
カルボキシレートもしくは光学的に純粋なＳ(−)-テル
フェナジンカルボキシレートまたはその薬学的に許容
される塩を含有する、本発明のアレルギー患者用医薬組
成物は、驚くべきことに、テルフェナジン自体では心臓
不整脈の明確なリスクがあるような投与量レベルであっ
ても、心血管系の副作用を示さない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者グレイ，ナンシーエム. アメリカ合衆国 01752 マサチューセッツ州マールボロー，デシモーンドライブ 261番地 (72)発明者ウースレイ，レイモンドエル. アメリカ合衆国 20016 ワシントンディー．シー．エヌ．ダブリュ．，チェインブリッジロード 2720番地 (72)発明者チェン，イーワンアメリカ合衆国 20906 メリーランド州シルバースプリング，ハイドラスロード 14926番地 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/445 A61K 45/00 A61P 37/08 C07D 211/22 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】テルフェナジンを投与したときに心臓不
整脈を起こすかもしれないアレルギー患者用の、S(−)-
立体異性体を実質的に含まない、R(+)-テルフェナジン
カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩を
含有するアレルギー性疾患治療用医薬組成物。
【請求項２】前記患者の肝機能が正常である、請求項
1に記載の医薬組成物。
【請求項３】前記医薬組成物中のテルフェナジンカ
ルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩の全重
量の90%以上がR(+)-立体異性体である、請求項1に記載
の医薬組成物。
【請求項４】治療に有効な量のうっ血除去薬をさらに
含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】治療に有効な量の非ステロイド系抗炎症
薬または非麻薬性鎮痛薬をさらに含む、請求項1または
４に記載の医薬組成物。
【請求項６】薬学的に許容される担体または賦形剤を
さらに含む、請求項1、３、４または５に記載の医薬組
成物。
【請求項７】テルフェナジンを投与したときに心臓不
整脈を起こすかもしれないアレルギー患者用の、R(+)-
立体異性体を実質的に含まない、S(−)-テルフェナジン
カルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩を
含有するアレルギー性疾患治療用医薬組成物。
【請求項８】前記患者の肝機能が正常である、請求項
７に記載の医薬組成物。
【請求項９】前記医薬組成物中のテルフェナジンカ
ルボキシレートまたはその薬学的に許容される塩の全重
量の90%以上がS(−)-立体異性体である、請求項７に記
載の医薬組成物。
【請求項１０】治療に有効な量のうっ血除去薬をさら
に含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】治療に有効な量の非ステロイド系抗炎
症薬または非麻薬性鎮痛薬をさらに含む、請求項７また
は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】薬学的に許容される担体または賦形剤
をさらに含む、請求項７、９、１０または１１に記載の
医薬組成物。