JP3259429B2 - 5-O-desosaminylerythronolide A derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は抗生物質５−Ｏ−デソサ
ミニルエリスロノライドＡの新規誘導体およびその医薬
上許容される酸付加塩に関する。The present invention relates to a novel derivative of the antibiotic 5-O-desosaminylerythronolide A and its pharmaceutically acceptable acid addition salts.

【０００２】[0002]

【従来の技術】５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライド
Ａの３位ケトン誘導体についてはＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
ｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ
ｐｙＶｏｌ．６，Ｎｏ．４，Ｐ４７９（１９７４）およ
びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．９，Ｐ９５３（１９
７４）に記載されているが、一般にこれらの抗菌活性は
極めて弱い。2. Description of the Related Art The 3-position ketone derivative of 5-O-desosaminylerythronolide A is described in Antimicrob.
ial Agents and Chemothera
pyVol. 6, No. 4, P479 (1974) and the Journal of Medicinal Chem.
Istry Vol. 17, No. 9, P953 (19
74), their antibacterial activity is generally very weak.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
抗菌力を有する新たな抗生物質を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a new antibiotic having a strong antibacterial activity.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ誘導
体の３位ケトン誘導体の抗菌力について種々検討した結
果、９位を「ハロゲン原子および炭素原子数１〜４個の
アルキル基」から選ばれる基の１〜５個で置換されてい
てもよいベンジルオキシム基に置換したある種の化合物
が強い抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成
した。Means for Solving the Problems The present inventors have proposed 5-O-
As a result of various studies on the antibacterial activity of the ketone derivative at the 3-position of the desosaminyl-6-O-methylerythronolide A derivative, the 9-position was one of the groups selected from "halogen atoms and alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms". The inventors have found that certain compounds substituted with benzyl oxime groups which may be substituted with up to 5 have strong antibacterial activity, and completed the present invention.

【０００５】本発明は式According to the present invention, the formula

【０００６】 [0006]

【０００７】［式中、Ｒ¹は「ハロゲン原子および炭素
原子数１〜４個のアルキル基」から選ばれる基の１〜５
個で置換されていてもよいベンジル基を示し、Ｙは水素
原子を示すか、またはＶとＹは一緒になって１１位の炭
素原子とともにカルボニルを示し、ＶおよびＷはそれぞ
れ水酸基を示すか、またはＶとＷは１１，１２位の炭素
原子とともにサイクリックカーボネート基を示す。］で
表される５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡの誘
導体およびその医薬上許容される酸付加塩である。[Wherein, R ¹ represents 1 to 5 of a group selected from a “halogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms”]
Represents a benzyl group which may be substituted by Y, Y represents a hydrogen atom, or V and Y together represent a carbonyl together with the carbon atom at position 11, V and W each represent a hydroxyl group, Alternatively, V and W represent a cyclic carbonate group together with the carbon atoms at positions 11 and 12. And a pharmaceutically acceptable acid addition salt of 5-O-desosaminylerythronolide A represented by the formula:

【０００８】本発明においてハロゲン原子とはフッ素、
塩素、臭素およびヨウ素原子である。炭素数１〜４のア
ルキル基とは直鎖状または分枝鎖状のものを意味する。
医薬上許容される酸付加塩としては、たとえば酢酸塩、
プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン
酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸
塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ
トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、シ
スティン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピク
リン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル
酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー塩などを挙げ
ることができる。In the present invention, the halogen atom is fluorine,
Chlorine, bromine and iodine atoms. The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched one.
Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, for example, acetate,
Propionate, butyrate, formate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, citrate, stearate, succinate, ethylsuccinate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, Benzoates,
Methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, lauryl sulfate, malate,
Aspartate, glutamate, adipate, cysteine salt, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, hydroiodide, nicotinate, oxalate, picrate, thiocyanate Salts, undecanoates, acrylic acid polymer salts, carboxyvinyl polymer salts and the like can be mentioned.

【０００９】本発明の化合物は、たとえば次のようにし
て製造することができる。ただし、本発明の化合物の製
造方法は、下記に示す方法に限定されるものではない。The compound of the present invention can be produced, for example, as follows. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited to the method shown below.

【００１０】［製造方法］６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡ ９−オキシムを出発原料とする方法 工程（１）；６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−
オキシムを適当な有機溶媒中、０℃〜３０℃で酸と反応
させて式（ａ）[Production method] Method using 6-O-methylerythromycin A 9-oxime as a starting material Step (1); 6-O-methylerythromycin A 9-oxime
The oxime is reacted with an acid in a suitable organic solvent at 0 ° C. to 30 ° C.

【００１１】 [0011]

【００１２】で表される化合物を得る。ここで適当な有
機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルア
ルコールなどの低級アルコールが用いられる。酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが用いられる。反応温
度は室温が好ましい。The compound represented by the formula is obtained. Here, lower alcohols such as methanol, ethanol and propyl alcohol are used as suitable organic solvents. As the acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like are used. The reaction temperature is preferably room temperature.

【００１３】工程（２）；化合物（ａ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはテトラヒドロフランに溶解し、
氷冷下、式 Ｒ¹−Ｘ （式中、Ｒ¹は前記と同じであ
り、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と水
素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を加えて反
応させて式（ｂ）Step (2): dissolving compound (a) in N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran,
Under ice cooling, a compound represented by the formula R ¹ -X (wherein R ¹ is the same as above and X represents a halogen atom) is reacted with a base such as sodium hydride or potassium hydroxide. Equation (b)

【００１４】 [0014]

【００１５】（式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表
される化合物を得る。ここで式 Ｒ¹−Ｘ で表される
化合物としては、ベンジルブロマイド、２−フルオロベ
ンジルブロマイド、２，６−ジフルオロベンジルブロマ
イド、ベンジルクロライド、２，４，６−トリメチルベ
ンジルクロライド、２−クロルベンジルクロライドなど
が用いられる。(Wherein R ¹ is the same as described above). Here, as the compound represented by the formula R ¹ -X, benzyl bromide, 2-fluorobenzyl bromide, 2,6-difluorobenzyl bromide, benzyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzyl chloride, 2-chlorobenzyl chloride Are used.

【００１６】工程（３）；次に、化合物（ｂ）を不活性
溶媒中、式 Ｒ² ₂Ｏ （式中、Ｒ²はアルカノイル基を
示す。）で表される酸無水物、あるいは式 Ｒ²Ｘ
（式中、Ｒ²は前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を
示す。）で表される酸ハライドと塩基を０℃〜３０℃で
反応させ２’位の水酸基を保護する。ここで適当な不活
性溶媒としては、ジクロルメタン、ジクロルエタン、ア
セトン、ピリジンなどが用いられる。酸無水物あるいは
酸ハライドとしては、酢酸、プロピオン酸、安息香酸の
無水物およびハライドなどが用いられる。塩基として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミンな
どが用いられる。Step (3): Next, the compound (b) is treated with an acid anhydride represented by the formula R ² ₂ O (where R ² represents an alkanoyl group) in an inert solvent, or a compound represented by the formula R ² X
(Wherein R ² is the same as described above, and X represents a halogen atom). The acid halide represented by the formula (1) is reacted at 0 ° C. to 30 ° C. to protect the 2′-hydroxyl group. Here, as an appropriate inert solvent, dichloromethane, dichloroethane, acetone, pyridine and the like are used. As the acid anhydride or acid halide, acetic acid, propionic acid, benzoic acid anhydride and halide are used. As the base, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, tributylamine and the like are used.

【００１７】工程（４）；次に、不活性溶媒中、クロム
酸、クロム酸−ピリジン、ピリジニウムクロロクロメー
ト、ピリジニウムジクロメート、活性化されたジメチル
スルホキサイドなどを用い−７８℃〜３０℃で酸化させ
て、分離操作することによって式（ｃ）および式（ｄ）Step (4): Next, in an inert solvent, using chromic acid, chromic acid-pyridine, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, activated dimethyl sulfoxide or the like at -78 ° C to 30 ° C. Oxidation and separation operation give formulas (c) and (d)

【００１８】 [0018]

【００１９】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じであ
る。）で表される化合物を得る。ここで適当な不活性溶
媒とは前記と同じである。ジメチルスルホキサイドの活
性化剤としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩
化オキザリル、五酸化リン、ピリジンスルホン酸、ピリ
ジントリフルオロ酢酸、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩などが用いられる。化合
物（ｃ）と化合物（ｄ）の分離操作は、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用い、溶出溶媒は、アセトン、
ヘキサン、トリエチルアミンの混液などが用いられる。
なお、反応時間、反応温度、酸化剤の添加量等の反応条
件を変えることにより化合物（ｃ）と化合物（ｄ）の生
成する割合を変化させることができる。(Wherein R ¹ and R ² are the same as described above). Here, the suitable inert solvent is the same as described above. As an activator for dimethyl sulfoxide, acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, oxalyl chloride, phosphorus pentoxide, pyridinesulfonic acid, pyridinetrifluoroacetic acid, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl ) -3
-Ethyl carbodiimide hydrochloride and the like are used. The separation operation of the compound (c) and the compound (d) is performed using silica gel column chromatography, and the elution solvent is acetone,
A mixed solution of hexane and triethylamine is used.
The ratio of the compound (c) to the compound (d) can be changed by changing the reaction conditions such as the reaction time, the reaction temperature, and the amount of the oxidizing agent.

【００２０】工程（５）；次に、化合物（ｃ）または化
合物（ｄ）を低級アルコールあるいは含水低級アルコー
ル中、ここで塩基を加えてもよく０℃〜１００℃、好ま
しくは室温〜８０℃で反応させて２’位の保護基を除去
し、化合物（ｃ）からは式（ｅ）、化合物（ｄ）からは
式（ｆ）Step (5): Next, the compound (c) or the compound (d) may be added to a lower alcohol or a hydrated lower alcohol at 0 ° C to 100 ° C, preferably at room temperature to 80 ° C. The reaction is carried out to remove the protecting group at the 2'-position. From the compound (c), the compound represented by the formula (e) is obtained.

【００２１】 [0021]

【００２２】（式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表
される本発明の化合物を製造することができる。ここで
低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロ
ピルアルコールなどが用いられる。塩基とは工程（３）
で用いられるものと同じである。(Wherein R ¹ is the same as described above). Here, methanol, ethanol, propyl alcohol and the like are used as the lower alcohol. What is a base? Step (3)
Are the same as those used in.

【００２３】工程（６）；また、化合物（ｃ）を適当な
不活性溶媒中、ホスゲンダイマーあるいはホスゲントリ
マーなどの試薬と塩基を用い、１１，１２−サイクリッ
クカーボネート体を得る。１１，１２位の水酸基のサイ
クリックカーボネート化は、３位の水酸基を酸化する前
後いずれの段階でも行なうことができ、ここで適当な不
活性溶媒とは工程（３）で用いられるものと同じであ
る。反応温度は−２０℃〜３０℃が好ましい。次に、こ
の化合物を工程（５）と同様な方法で反応させて２’位
の保護基を除去し、式（ｇ）Step (6): The compound (c) is obtained in an appropriate inert solvent using a reagent such as phosgene dimer or phosgene trimer and a base to obtain an 11,12-cyclic carbonate compound. The cyclic carbonate formation of the hydroxyl groups at the 11th and 12th positions can be performed at any stage before and after the oxidation of the hydroxyl group at the 3rd position, and a suitable inert solvent is the same as that used in the step (3). is there. The reaction temperature is preferably from -20C to 30C. Next, this compound is reacted in the same manner as in the step (5) to remove the protecting group at the 2′-position, and the compound of the formula (g)

【００２４】 [0024]

【００２５】（式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表
される本発明の化合物を製造することができる。(Wherein R ¹ is the same as described above).

【００２６】本発明の化合物は経口または非経口的に投
与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル
剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁剤、坐剤、注射剤な
どであり、それらは慣用の製剤技術によって製造するこ
とができる。The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally. The dosage forms are tablets, capsules, powders, troches, ointments, suspensions, suppositories, injections and the like, which can be manufactured by conventional formulation techniques.

【００２７】[0027]

【発明の効果】本発明の化合物は、エリスロマイシン感
受性菌および一部の耐性菌に対し強い抗菌活性を有し、
体内吸収性が良く、組織移行性に優れている。従って本
発明の化合物はヒト及び動物（農園動物を含む）におけ
る細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。The compound of the present invention has a strong antibacterial activity against erythromycin-sensitive bacteria and some resistant bacteria,
It has good absorbability in the body and excellent tissue transfer. Accordingly, the compounds of the present invention are useful as antimicrobial agents for the treatment of bacterial infections in humans and animals (including farm animals).

【００２８】試験例（試験管内抗菌活性） 感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明化
合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療
法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。比較薬剤として
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを用いた。その結果
をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度 ｍｃｇ／ｍｌ）
で表し、表１に示した。Test Example (In Vitro Antibacterial Activity) Using a medium for susceptible disks (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.), the in vitro antibacterial activity of the compound of the present invention against various test bacteria was measured according to the MIC measurement method of the Japan Society for Chemotherapy. 6-O-methylerythromycin A was used as a comparative drug. MIC value (minimum inhibitory concentration of microbial growth mcg / ml)
And shown in Table 1.

【００２９】[0029]

【表１】 [Table 1]

【００３０】[0030]

【実施例】次に、実施例にて本発明をさらに詳細に説明
する。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.

【００３１】実施例１３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２，６
−ジフルオロベンジル）オキシム］の製造 製造法（Ｉ） （１） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキ
シム（５００ｇ，０．６５５モル）に１Ｎ塩酸１ｌを加
え室温で２４時間放置した。水酸化ナトリウム溶液を加
えてｐＨ１０にし、析出した結晶をろ取した。結晶をジ
クロルメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥した。減圧下ジクロルメタンを留
去し、残渣をメタノールから結晶化させることにより５
−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライド
Ａ ９−オキシム２５９．８ｇを白色結晶として得た。 （２） 上記（１）で得た化合物３．０２ｇ（５ミリモ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解
し、氷冷下、２，６−ジフルオロベンジルブロマイド
１．５５ｇ（７．５ミリモル）と６０％水素化ナトリウ
ム２４０ｍｇ（６ミリモル）を加えた。７時間攪拌後、
反応液を酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：２５％ア
ンモニア水＝２０：１：０．１〜９：１：０．１）で精
製することにより５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２，６−ジフルオ
ロベンジル）オキシム］２．８３ｇを白色泡状物質とし
て得た。 （３） 次に、上記（２）で得た化合物２．７６ｇ
（３．７３ミリモル）をアセトン３０ｍｌに溶解し、氷
冷下、無水酢酸０．４６ｍｌ（４．９１ミリモル）を加
えた。除々に室温にもどし１９時間攪拌後アセトンを減
圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、ついで飽和食塩水で洗浄した。酢酸
エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶
媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝１：１）で精
製することにより２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサ
ミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ
−（２，６−ジフルオロベンジル）オキシム］２．０５
ｇを白色泡状物質として得た。 （４） 次に、上記（３）で得た化合物２．０１ｇ
（２．６０ミリモル）をジクロルメタン５０ｍｌに溶解
し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド・塩酸塩１．４９５ｇ（７．８０ミリモ
ル）とジメチルスルホキサイド１．８１ｍｌ（２６．０
０ミリモル）を加えた。氷冷下、ピリジニウムトリフル
オロアセテート１．５０６ｇ（７．８０ミリモル）を少
量ずつ加え、室温で２２時間撹拌した。反応液をアンモ
ニア水で塩基性にしジクロルメタンで抽出した。ジクロ
ルメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧
下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；アセトン：ｎ−ヘキサン：トリエチ
ルアミン＝４：１０：０．１）で精製することにより
２’−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−オキソ−５−
Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
９−［Ｏ−（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ
ム］７５０ｍｇを白色泡状物質として得た。 （５） 次に、上記（４）で得た化合物１００ｍｇ
（０．１３ミリモル）をメタノール５ｍｌ中２．５時間
加熱還流した後メタノールを減圧下留去した。残渣を酢
酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、つい
で飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。減圧下酢酸エチルを留去し、標題化合物８７ｍｇ
を白色泡状物質として得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７２９［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），
３．３３（１Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｓ），５．０
９（２Ｈ，ｓ），６．８４〜６．９３（２Ｈ，ｍ），
７．１８〜７．３２（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３６，１７４６，１６２
７，１４７３，１１７１，１１１１，１０５３ 製造法（ＩＩ） ３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−オキシムを製造
法（Ｉ）の（２）と同様に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中、２，６−ジフルオロベンジルブロマイド、６０
％水素化ナトリウムと反応させることにより標題化合物
を得た。Example 1 3-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-methylerythronolide A 9- [O- (2,6
-Difluorobenzyl) oxime] Production method (I) (1) To 6-O-methylerythromycin A 9-oxime (500 g, 0.655 mol) was added 1 L of 1N hydrochloric acid, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours. The pH was adjusted to 10 by adding a sodium hydroxide solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in dichloromethane, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Dichloromethane is distilled off under reduced pressure, and the residue is crystallized from methanol to give 5
259.8 g of -O-desosaminyl-6-O-methylerythronolide A 9-oxime was obtained as white crystals. (2) 3.02 g (5 mmol) of the compound obtained in the above (1) was dissolved in 30 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.55 g (7.5 mmol) of 2,6-difluorobenzyl bromide was cooled under ice-cooling. And 240 mg (6 mmol) of 60% sodium hydride. After stirring for 7 hours,
The reaction solution was extracted with ethyl acetate and washed with saturated saline. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol: 25% aqueous ammonia = 20: 1: 0.1 to 9: 1: 0.1) to give 5-O-desosaminyl-6-O-. 2.83 g of methylerythronolide A 9- [O- (2,6-difluorobenzyl) oxime] was obtained as a white foam. (3) Next, 2.76 g of the compound obtained in the above (2)
(3.73 mmol) was dissolved in 30 ml of acetone, and 0.46 ml (4.91 mmol) of acetic anhydride was added under ice-cooling. After gradually returning to room temperature and stirring for 19 hours, acetone was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate and washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: acetone = 1: 1) to give 2′-O-acetyl-5-O-desosaminyl-6-O-methylerythronolide A 9- [O
-(2,6-difluorobenzyl) oxime] 2.05
g were obtained as a white foam. (4) Next, 2.01 g of the compound obtained in the above (3)
(2.60 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 1.495 g (7.80 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.81 ml of dimethylsulfoxide (26. 0
0 mmol) was added. Under ice cooling, pyridinium trifluoroacetate (1.506 g, 7.80 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction solution was made basic with aqueous ammonia and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: acetone: n-hexane: triethylamine = 4: 10: 0.1) to give 2'-O-acetyl-3-deoxy-3-oxo-5-.
O-desosaminyl-6-O-methylerythronolide A
750 mg of 9- [O- (2,6-difluorobenzyl) oxime] was obtained as a white foam. (5) Next, 100 mg of the compound obtained in the above (4)
(0.13 mmol) was heated under reflux in 5 ml of methanol for 2.5 hours, and then methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate, washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Ethyl acetate was distilled off under reduced pressure to give the title compound (87 mg).
Was obtained as a white foam. Mass (FAB) m / z: 729 [MH] + 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ (pp
m): 2.26 (6H, s), 2.47 (3H, s),
3.33 (1H, s), 4.27 (1H, s), 5.0
9 (2H, s), 6.84 to 6.93 (2H, m),
7.18 to 7.32 (1H, m) IR (KBr, cm ^-1 ): 3436, 1746, 162
7,1473,1171,1111,1053 Production method (II) 3-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-Methylerythronolide A 9-oxime was prepared in the same manner as in (2) of the production method (I), in N, N-dimethylformamide, 2,6-difluorobenzyl bromide, 60
Reaction with% sodium hydride provided the title compound.

【００３２】実施例２３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２，６
−ジフルオロベンジル）オキシム］ １１，１２−サイ
クリックカーボネートの製造 （１） 実施例１の（４）で得た化合物６４０ｍｇ
（０．８３ミリモル）をジクロルメタン２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、ピリジン１．３４ｍｌ（１６．６ミリモ
ル）を加えた。同温度でトリクロロメチルクロロホルメ
ート０．３０ｍｌ（２．４９ミリモル）のジクロルメタ
ン溶液４ｍｌを滴下し、５．５時間撹拌した。反応液に
冷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を少量ずつ加えジク
ロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセ
トン：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン＝３：１０：
０．０５）で精製し３９０ｍｇの１１，１２−サイクリ
ックカーボネート体を得た。 （２） 次に、上記（１）で得た化合物３９０ｍｇを実
施例１の（５）と同様の方法で脱アセチル化することに
より標題化合物３１０ｍｇを淡黄色泡状物質として得
た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７５５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），
４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，
ｓ），５．１２，５．１３（２Ｈ，ＡＢｑ），６．８０
〜６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１７〜７．３１（１Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：１８１２，１７５２，１７１
８，１６２８，１４７３，１１６８，１１１１，１０７
６，１０５０Example 2 3-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-methylerythronolide A 9- [O- (2,6
-Difluorobenzyl) oxime] 11,12-cyclo
Production of click carbonate (1) 640 mg of compound obtained in (4) of Example 1
(0.83 mmol) was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and 1.34 ml (16.6 mmol) of pyridine was added under ice-cooling. At the same temperature, 4 ml of a dichloromethane solution of 0.30 ml (2.49 mmol) of trichloromethyl chloroformate was added dropwise, and the mixture was stirred for 5.5 hours. Cold water and a saturated sodium hydrogen carbonate solution were added little by little to the reaction solution, and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed successively with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: acetone: n-hexane: triethylamine = 3: 10:
0.05) to obtain 390 mg of 11,12-cyclic carbonate. (2) Next, 390 mg of the compound obtained in the above (1) was deacetylated in the same manner as in (5) of Example 1 to obtain 310 mg of the title compound as a pale yellow foam. Mass (FAB) m / z: 755 [MH] + 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ (pp
m): 2.27 (6H, s), 2.53 (3H, s),
4.28 (1H, d, J = 7 Hz), 4.71 (1H, d, J = 7 Hz)
s), 5.12, 5.13 (2H, ABq), 6.80.
６6.94 (2H, m), 7.17 to 7.31 (1H,
m) IR (KBr, cm ^-1 ): 1812, 1752, 171
8, 1628, 1473, 1168, 1111, 107
6,1050

【００３３】実施例３３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２，
４，６−トリメチルベンジル）オキシム］の製造 （１） 実施例１の（１）で得た化合物１．６０ｇ
（２．６５ミリモル）と２，４，６−トリメチルベンジ
ルクロライド１．００ｇ（５．９６ミリモル），６０％
水素化ナトリウム１６７ｍｇ（４．１８ミリモル）を用
い実施例１の（２）と同様の方法で反応させ５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−
［Ｏ−（２，４，６，−トリメチルベンジル）オキシ
ム］１．２１ｇを得た。 （２） 次に、上記（１）で得た化合物１．２０ｇ
（１．６３ミリモル）を実施例１の（３）と同様の方法
でアセチル化し２’−Ｏ−アセチル体１．１８ｇを得
た。 （３） 次に、上記（２）で得た化合物１．１８ｇを実
施例１の（４）と同様の方法で酸化することにより３位
ケトン体７５０ｍｇを得た。 （４） 次に、上記（３）で得た化合物２００ｍｇを実
施例１の（５）と同様の方法で保護基を除去し、標題化
合物１５３ｍｇを白色泡状物質として得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７３５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），
２．３９（６Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．３
１（１Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｓ），５．０５（２
Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３６，１７４６，１７１
７，１６１５，１４５６，１１７２，１１１１，１０５
２Embodiment 33-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-methylerythronolide A 9- [O- (2,
4,6-trimethylbenzyl) oxime] (1) 1.60 g of the compound obtained in (1) of Example 1
(2.65 mmol) and 2,4,6-trimethylbenzene
1.00 g (5.96 mmol) of ruchloride, 60%
Using 167 mg (4.18 mmol) of sodium hydride
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 (2) to give 5-O-de
Sosaminyl-6-O-methylerythronolide A 9-
[O- (2,4,6-trimethylbenzyl) oxy
1.21 g was obtained. (2) Next, 1.20 g of the compound obtained in the above (1)
(1.63 mmol) was prepared in the same manner as in Example 1, (3).
To obtain 1.18 g of a 2'-O-acetyl compound.
Was. (3) Next, 1.18 g of the compound obtained in the above (2) was used.
Oxidation in the same manner as in (4) of Example 1
750 mg of the ketone compound was obtained. (4) Next, 200 mg of the compound obtained in the above (3) was used.
The protecting group was removed in the same manner as in Example 1, (5) to give the title.
153 mg of the compound were obtained as a white foam. Mass (FAB) m / z: 735 [MH]^{+ 1} H-NMR (200 MHz, CDCl_Three) Δ (pp
m): 2.25 (3H, s), 2.35 (6H, s),
2.39 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.3
1 (1H, s), 4.43 (1H, s), 5.05 (2
H, s), 6.83 (2H, s) IR (KBr, cm^-1): 3436, 1746, 171
7, 1615, 1456, 1172, 1111, 105
2

【００３４】実施例４３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２，
４，６−トリメチルベンジル）オキシム］ １１，１２
−サイクリックカーボネートの製造 実施例３の（３）で得た化合物５５０ｍｇ（０．７１ミ
リモル）を実施例２の（１）ついで実施例２の（２）と
同様の方法で反応させることにより標題化合物２４０ｍ
ｇを白色泡状物質として得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７６１［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：１．５２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），
２．３７（６Ｈ，ｓ），２．３８（６Ｈ，ｓ），２．４
７（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，
ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ
ｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３６，１８１３，１７５
３，１７１９，１６１５，１４５７，１１６８，１１１
１，１０７７，１０４９Embodiment 43-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-methylerythronolide A 9- [O- (2,
4,6-trimethylbenzyl) oxime] 11,12
-Manufacture of cyclic carbonate 550 mg of the compound obtained in (3) of Example 3 (0.71
Remol) was obtained by combining (1) in Example 2 with (2) in Example 2.
By reacting in the same manner, the title compound 240m
g were obtained as a white foam. Mass (FAB) m / z: 761 [MH]^{+ 1} H-NMR (200 MHz, CDCl_Three) Δ (pp
m): 1.52 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.37 (6H, s), 2.38 (6H, s), 2.4
7 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 7 Hz),
4.28 (1H, d, J = 6 Hz), 4.76 (1H,
s), 5.03 (1H, dd, J = 11 Hz, 2H
z), 5.13 (2H, s), 6.80 (2H, s) IR (KBr, cm^-1): 3436, 1813, 175
3,1719,1615,1457,1168,111
1,1077,1049

【００３５】実施例５３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２−ク
ロルベンジル）オキシム］の製造 ジメチルスルホキサイド０．６６ｍｌ（９．２９ミリモ
ル）とジクロルメタン５ｍｌをドライアイス−アセトン
で冷却し、無水トリフルオロ酢酸１．３ｍｌ（９．３５
ミリモル）を加え２０分攪拌した後、実施例１の（１）
で得た化合物と２−クロルベンジルクロライドを用い実
施例１の（２）、ついで実施例１の（３）と同様の方法
で反応させて得られた２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−
［Ｏ−（２−クロルベンジルオキシム）］１．５１６ｇ
（２ミリモル）のジクロルメタン溶液１５ｍｌを滴下
し、３．５時間攪拌した。トリエチルアミン２ｍｌを加
え３０分攪拌後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐ
Ｈ１０にしジクロルメタンで抽出した。以下実施例１の
（４）と同様の方法で後処理し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン：ｎ−ヘキ
サン：トリエチルアミン＝２：１０：０．２）を用い、
先に溶出する薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；アセ
トン：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン＝６：１０：
０．２）でＲｆ値０．５０のフラクションより２’位が
アセチル基で保護されている３位ケトン体２２０ｍｇを
白色泡状物質として得、次に溶出するＲｆ値０．４６の
フラクションより２’位がアセチル基で保護されている
３位および１１位ジケトン体４６０ｍｇを白色泡状物質
として得た。次に、２’位がアセチル基で保護されてい
る３位ケトン体２００ｍｇを実施例１の（５）と同様の
方法で脱アセチル化することにより標題化合物１７０ｍ
ｇを白色泡状物質として得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７２７［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：２．４０（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），
３．２７（１Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｓ），５．１
４（２Ｈ，ＡＢｑ），７．１６〜７．４５（４Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：４９．６（ｑ），７２．８（ｔ），１０３．３
（ｄ），１２６．６（ｓ），１２９．０（ｓ），１２
９．４（ｓ），１２９．９（ｓ），１３３．５（ｓ），
１３５．７（ｓ），１６９．４（ｓ），１７０．５
（ｓ），２０５．６（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３７，１７１６，１６２
８，１４５６，１１７４，１１１１，１０７６，１０５
１Example 5 3-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-methylerythronolide A 9- [O- (2-k
Preparation of rolbenzyl) oxime] 0.66 ml (9.29 mmol) of dimethyl sulfoxide and 5 ml of dichloromethane were cooled with dry ice-acetone, and 1.3 ml of trifluoroacetic anhydride (9.35 mmol) was obtained.
Mmol), and the mixture was stirred for 20 minutes.
2′-O-acetyl-5-O- obtained by reacting the compound obtained in the above with 2-chlorobenzyl chloride in the same manner as in (2) of Example 1 and then (3) of Example 1. Desosaminyl-6-O-methylerythronolide A 9-
[O- (2-chlorobenzyloxime)] 1.516 g
15 ml of a dichloromethane solution of (2 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 3.5 hours. After adding 2 ml of triethylamine and stirring for 30 minutes, the reaction solution was added with saturated sodium carbonate solution to give p
It was made into H10 and extracted with dichloromethane. Thereafter, the residue was post-treated in the same manner as in (1) of Example 1, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent; acetone: n-hexane: triethylamine = 2: 10: 0.2).
Thin layer chromatography eluting first (developing solvent; acetone: n-hexane: triethylamine = 6: 10:
0.2) from the fraction having an Rf value of 0.50 to give 220 mg of a 3-position ketone in which the 2′-position is protected with an acetyl group as a white foam. 460 mg of the 3-position and 11-position diketones protected at the '-position by an acetyl group were obtained as a white foam. Next, 200 mg of the 3-position ketone having the acetyl group protected at the 2′-position was deacetylated in the same manner as in Example 1, (5) to give the title compound 170m.
g were obtained as a white foam. Mass (FAB) m / z: 727 [MH] + 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ (pp
m): 2.40 (6H, s), 2.60 (3H, s),
3.27 (1H, s), 4.26 (1H, s), 5.1
4 (2H, ABq), 7.16 to 7.45 (4H, m) ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ (pp
m): 49.6 (q), 72.8 (t), 103.3
(D), 126.6 (s), 129.0 (s), 12
9.4 (s), 129.9 (s), 133.5 (s),
135.7 (s), 169.4 (s), 170.5
(S), 205.6 (s) IR (KBr, cm ^-1 ): 3437, 1716, 162
8,1456,1174,1111,1076,105
1

【００３６】実施例６３，１１−ジデオキシ−３，１１−ジオキソ−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９
−［Ｏ−（２−クロルベンジル）オキシム］の製造 実施例５で得た２’位がアセチル基で保護されている３
位および１１位ジケトン体４６０ｍｇ（０．６０ミリモ
ル）を実施例１の（５）と同様の方法で脱アセチル化す
ることにより、標題化合物４００ｍｇを白色結晶性粉末
として得た。 ｍｐ：１９７〜２０１℃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７２５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：２．３２（６Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），
３．３１（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，２Ｈｚ），５．０８，５．１６（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．１８〜７．３６（４Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：５１．０（ｑ），７２．７（ｔ），１０４．２
（ｄ），１２６．８（ｄ），１２８．９（ｄ），１２
９．３（ｄ），１２９．４（ｄ），１３３．１（ｓ），
１３５．９（ｓ），１６８．５（ｓ），１６８．９
（ｓ），２０４．３（ｓ），２１１．５（ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３５７５，３４９５，１７５
４，１７１４，１４５６，１１６３，１０５６Example 6 3,11-dideoxy-3,11-dioxo-5-O-
Desosaminyl-6-O-methylerythronolide A 9
Preparation of-[O- (2-chlorobenzyl) oxime] 3 wherein the 2'- position obtained in Example 5 is protected with an acetyl group.
460 mg (0.60 mmol) of the diketone at the 11-position and the 11-position were deacetylated in the same manner as in (5) of Example 1 to obtain 400 mg of the title compound as a white crystalline powder. mp: 197~201 ℃ Mass (FAB) m / z: 725 [MH] + 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ (pp
m): 2.32 (6H, s), 2.79 (3H, s),
3.31 (1H, s), 4.90 (1H, dd, J = 1)
0 Hz, 2 Hz), 5.08, 5.16 (2H, AB
q, J = 14 Hz), 7.18 to 7.36 (4H, m) ¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ (pp
m): 51.0 (q), 72.7 (t), 104.2
(D), 126.8 (d), 128.9 (d), 12
9.3 (d), 129.4 (d), 133.1 (s),
135.9 (s), 168.5 (s), 168.9
(S), 204.3 (s), 211.5 (s) IR (KBr, cm ^-1 ): 3575, 3495, 175
4,1714,1456,1163,1056

【００３７】実施例７３−デオキシ−３−オキソ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−［Ｏ−（２−ク
ロルベンジル）オキシム］ １１，１２−サイクリック
カーボネートの製造 実施例５の（３）で得た化合物３．０３ｇ（４．０ミリ
モル）とトリクロロメチルクロロホルメート１．４４ｍ
ｌ（１２ミリモル）、ピリジン６．４６ｍｌ（０．０８
モル）、ジクロルメタン５０ｍｌを実施例２の（１）と
同様の方法で反応させ、１１，１２−サイクリックカー
ボネート体９１０ｍｇを得た。このうち６９０ｍｇ
（０．８６６ミリモル）を実施例１の（４）と同様の方
法で酸化した後、実施例１の（５）と同様の方法で保護
基を除去し、標題化合物３３８ｍｇを白色泡状物質とし
て得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：７５３［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）：１．５３（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），
２．４５（３Ｈ，ｓ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，７Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７５
（１Ｈ，ｓ），５．１３，５．２１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），７．１３〜７．３５（３Ｈ，ｍ），７．
４７〜７．５３（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３７，１８１２，１７５
２，１７１８，１６３０，１４５４，１１６８，１１１
１，１０７７，１０４９Example 7 3-deoxy-3-oxo-5-O-desosaminyl-6
-O-methylerythronolide A 9- [O- (2-k
Lorbenzyl) oxime] 11,12-cyclic
Preparation of carbonate 3.03 g (4.0 mmol) of the compound obtained in (3) of Example 5 and 1.44 m of trichloromethyl chloroformate
1 (12 mmol), 6.46 ml of pyridine (0.08
Mol) and 50 ml of dichloromethane were reacted in the same manner as in (1) of Example 2 to obtain 910 mg of an 11,12-cyclic carbonate compound. 690mg of these
(0.866 mmol) was oxidized in the same manner as in Example 1 (4), and then the protecting group was removed in the same manner as in Example 1 (5) to give 338 mg of the title compound as a white foam. Obtained. Mass (FAB) m / z: 753 [MH] + 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ (pp
m): 1.53 (3H, s), 2.28 (6H, s),
2.45 (3H, s), 3.19 (1H, dd, J = 1
0 Hz, 7 Hz), 4.13 (1H, d, J = 7H)
z), 4.29 (1H, d, J = 8 Hz), 4.75
(1H, s), 5.13, 5.21 (2H, ABq, J
= 15 Hz), 7.13 to 7.35 (3H, m), 7.
47-7.53 (1H, m) IR (KBr, cm ^-1 ): 3437, 1812, 175
2,1718,1630,1454,1168,111
1,1077,1049

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森本 繁夫 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平４−290893（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 17/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Shigeo Morimoto 3-24-1, Takada, Toshima-ku, Tokyo Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Katsuo Hatayama 24-24 Takada, Toshima-ku, Tokyo Taisho Pharmaceutical (56) References JP-A-4-290893 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07H 17/08 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN )

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式 ［式中、Ｒ¹は「ハロゲン原子および炭素原子数１〜４
個のアルキル基」から選ばれる基の１〜５個で置換され
てもよいベンジル基を示す。）で表される基を示し、Ｙ
は水素原子を示すか、またはＶとＹは一緒になって１１
位の炭素原子とともにカルボニルを示し、ＶおよびＷは
それぞれ水酸基を示すか、またはＶとＷは１１，１２位
の炭素原子とともにサイクリックカーボネート基を示
す。］で表される５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライ
ドＡの誘導体およびその医薬上許容される酸付加塩(1) Expression [In the formula, R ¹ is a halogen atom and a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms.
A benzyl group which may be substituted by 1 to 5 of the groups selected from the group consisting of: ) Represents a group represented by
Represents a hydrogen atom, or V and Y together form 11
And V and W each represent a hydroxyl group, or V and W each represent a cyclic carbonate group together with the carbon atoms at positions 11 and 12. Derivative of 5-O-desosaminylerythronolide A and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof