JP3258914B2 - Method for producing erythromycin derivative - Google Patents
Method for producing erythromycin derivativeInfo
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Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はエリスロマイシン誘
導体の製造方法およびこの製造方法により得られるエリ
スロマイシン誘導体のフマル酸塩結晶に関する。The present invention relates to a method for producing an erythromycin derivative and a fumarate salt crystal of the erythromycin derivative obtained by the method.
【0002】[0002]
一般式(II) General formula (II)
【化21】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物は、特開平6−5687
3号公報などに記載されており、消化管運動促進作用を
有することが知られている。Embedded image (Wherein R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group).
No. 3 and the like, and are known to have a gastrointestinal motility promoting action.
【0003】これらの化合物の製造方法は、特開平6−
56873号公報、バイオオーガニック アンド メデ
ィシナル ケミストリー レターズ(Bioorg.
&Med. Chem. Lett.)4巻、11号、
1347ページ、1994年などに記載されている。A method for producing these compounds is disclosed in
No. 56873, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg.
& Med. Chem. Lett. 4) No. 11,
1347, 1994, and the like.
【0004】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
に記載されている製造方法は、工程数が多いこと、精製
にカラムクロマトグラフィーを多用すること、大量に製
造する際に使用しにくい試薬(たとえばヨウ素など)を
使用することなど、工業的な製造方法としては実用化し
にくいものであった。また、本発明の方法で製造される
ような医薬品あるいは医薬品原料を供給する際には、そ
の化合物は安定性、均一性、規格などの点においてすぐ
れた品質を要求される。However, the production methods described in these publications involve a large number of steps, the frequent use of column chromatography for purification, and reagents which are difficult to use in large-scale production (for example, iodine. And the like, it was difficult to commercialize as an industrial production method. Further, when supplying a drug or a drug raw material as produced by the method of the present invention, the compound is required to have excellent quality in terms of stability, uniformity, specifications and the like.
【0005】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、一般式(II)Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies and found that the general formula (II)
【化22】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩の効率的な
製造方法、精製方法を見いだし、さらに、この方法によ
り精製されたフマル酸塩結晶が従来得られていた結晶よ
り医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有し
ていることを見いだし、本発明を完成した。Embedded image (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group). A method for efficiently producing and purifying a fumarate of a compound represented by the formula The present inventors have found that the obtained fumarate crystals have higher quality as pharmaceuticals or pharmaceutical raw materials than the conventionally obtained crystals, and completed the present invention.
【0006】[0006]
【発明の実施の形態】すなわち、本発明はエリスロマイ
シンA(式(I))DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION That is, the present invention relates to erythromycin A (formula (I))
【化23】 から、一般式(II)Embedded image From the general formula (II)
【化24】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法において、エリスロマイシンAの2’位の水酸基を
アセチル化、4”位の水酸基をホルミル化した後ヘミケ
タール化反応を行い、式(III)Embedded image (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group). In a method for producing a fumarate salt of a compound represented by the formula: After formylation of the hydroxyl group at the "position, a hemiketalization reaction is carried out to obtain the formula (III)
【化25】 で表される化合物を得、この化合物の11位の水酸基を
酸化し、式(IV)Embedded image Is obtained by oxidizing the hydroxyl group at the 11-position of the compound to obtain a compound of the formula (IV)
【化26】 で表される化合物を得、この化合物の12位の水酸基を
アルキル化し、さらに2’位のアセチル基および4”位
のホルミル基を除去し、一般式(V)Embedded image Is obtained by alkylating the hydroxyl group at the 12-position of the compound, further removing the acetyl group at the 2′-position and the formyl group at the 4 ″ -position, and obtaining the compound represented by the general formula (V)
【化27】 (式中、R2は低級アルキル基を示す)で表される化合
物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジル
オキシカルボニル基を除去し、次いで3’位の窒素原子
をアルキル化した後、フマル酸塩へと変換し、次いでこ
の粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸
エチルで再結晶することを特徴とする、一般式(II)Embedded image (Wherein R 2 represents a lower alkyl group), and after reacting the compound with benzyloxycarbonyl chloride under basic conditions, the introduced benzyloxycarbonyl group is removed. Then, the 3'-position nitrogen atom is alkylated, then converted into a fumarate, and the crude crystals are recrystallized with an alcohol-based solvent and then recrystallized with hydrous ethyl acetate. (II)
【化28】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法に関する。Embedded image Wherein R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group.
【0007】また、本発明はエリスロマイシンA(式
(I))Further, the present invention relates to erythromycin A (formula (I))
【化29】 から、一般式(II)Embedded image From the general formula (II)
【化30】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法において、エリスロマイシンAの2’位の水酸基を
アセチル化、4”位の水酸基をホルミル化した後ヘミケ
タール化反応を行い、式(III)Embedded image (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group). In a method for producing a fumarate salt of a compound represented by the formula: After formylation of the hydroxyl group at the "position, a hemiketalization reaction is carried out to obtain the formula (III)
【化31】 で表される化合物を得、この化合物の11位の水酸基を
酸化し、式(IV)Embedded image Is obtained by oxidizing the hydroxyl group at the 11-position of the compound to obtain a compound of the formula (IV)
【化32】 で表される化合物を得、この化合物の12位の水酸基を
アルキル化し、さらに2’位のアセチル基および4”位
のホルミル基を除去し、一般式(V)Embedded image Is obtained by alkylating the hydroxyl group at the 12-position of the compound, further removing the acetyl group at the 2′-position and the formyl group at the 4 ″ -position, and obtaining the compound represented by the general formula (V)
【化33】 (式中、R2は低級アルキル基を示す)で表される化合
物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジル
オキシカルボニル基を除去し、次いで3’位の窒素原子
をアルキル化した後、フマル酸塩とすることを特徴とす
る、一般式(II)Embedded image (Wherein R 2 represents a lower alkyl group), and after reacting the compound with benzyloxycarbonyl chloride under basic conditions, the introduced benzyloxycarbonyl group is removed. Then, after alkylating the nitrogen atom at the 3′-position, a fumarate is obtained, characterized by the general formula (II)
【化34】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法に関する。Embedded image Wherein R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group.
【0008】これらの反応において、エリスロマイシン
Aの2’位の水酸基のアセチル化、4”位の水酸基のホ
ルミル化およびヘミケタール化反応はワンポットで行う
ことが好ましい。本発明において、ワンポットで行うと
は、各段階の反応生成物を単離精製することなく1工程
で反応を行うことを意味する。また、12位の水酸基の
アルキル化反応、および2’位のアセチル基と4”位の
ホルミル基の除去反応はワンポットで行うことが好まし
い。さらに、エリスロマイシンAの2’位の水酸基のア
セチル化、4”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタ
ール化反応をワンポットで行い、かつ、12位の水酸基
のアルキル化反応、および2’位のアセチル基と4”位
のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことが特に
好ましい。[0008] In these reactions, the acetylation of the hydroxyl group at the 2'-position of erythromycin A and the formylation and hemiketalization of the hydroxyl group at the 4 "-position are preferably carried out in a single pot. This means that the reaction product in each step is reacted in one step without isolating and purifying.Also, the alkylation reaction of the hydroxyl group at the 12-position and the acetyl group at the 2′-position and the formyl group at the 4 ″ -position are performed. The removal reaction is preferably performed in one pot. Further, the acetylation of the 2'-hydroxyl group of erythromycin A was carried out in one pot with the formylation and the hemiketalization reaction of the 4'-hydroxyl group, and the alkylation reaction of the 12-hydroxyl group and the 2'-acetyl group were performed. It is particularly preferred to carry out the removal reaction of the formyl group at the 4 ″ position in one pot.
【0009】また、本発明はエリスロマイシンAThe present invention also relates to erythromycin A
【化35】 から、式(III)Embedded image From formula (III)
【化36】 で表される化合物を製造する方法において、エリスロマ
イシンAの2’位の水酸基のアセチル化、4”位の水酸
基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポット
で行うことを特徴とする式(III)Embedded image Wherein the acetylation of the hydroxyl group at the 2′-position of erythromycin A and the formylation and hemiketalization of the hydroxyl group at the 4 ″ -position of erythromycin A are carried out in a one-pot manner.
【化37】 で表される化合物の製造方法に関する。Embedded image And a method for producing the compound represented by the formula:
【0010】また、本発明は一般式(V)Further, the present invention provides a compound represented by the general formula (V):
【化38】 (式中、R2は低級アルキル基を示す)で表される化合
物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリ
ドを反応させ、一般式(VI)Embedded image (Wherein R 2 represents a lower alkyl group) with benzyloxycarbonyl chloride under basic conditions to give a compound of the general formula (VI)
【化39】 (式中、R2は低級アルキル基を示し、Zはベンジルオ
キシカルボニル基を示す)で表される化合物を製造する
方法に関する。Embedded image (Wherein R 2 represents a lower alkyl group and Z represents a benzyloxycarbonyl group).
【0011】また、本発明は一般式(II)The present invention relates to a compound represented by the general formula (II):
【化40】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩の粗結晶を
アルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再
結晶することを特徴とする、一般式(II)Embedded image (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group, and R 2 represents a lower alkyl group). A crude crystal of a fumarate of a compound represented by the following formula is recrystallized with an alcoholic solvent, and then recrystallized with hydrous ethyl acetate. General formula (II)
【化41】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩の精製方法
に関する。Embedded image (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group, and R 2 represents a lower alkyl group).
【0012】また、本発明は、式(VII)The present invention also relates to a compound of the formula (VII)
【化42】 で表される化合物とフマル酸のモル比が2:1であり、
含水酢酸エチルで再結晶することにより得ることができ
る、式(VII)で表される化合物のフマル酸塩結晶に関
する。Embedded image The molar ratio of the compound represented by and fumaric acid is 2: 1;
The present invention relates to a fumarate salt crystal of the compound represented by the formula (VII), which can be obtained by recrystallization from hydrated ethyl acetate.
【0013】本発明において、低級アルキル基とは、た
とえば、炭素数1から6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル
基を示し、具体的にはたとえばメチル基、エチル基、n
−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基等があげられ、好ましくはメチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基があげ
られる。R1の特に好ましい例としては、イソプロピル
基があげられ、R2の特に好ましい例としてはメチル基
があげられる。In the present invention, the term "lower alkyl group" means, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
-Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc., preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group. Is raised. A particularly preferred example of R 1 is an isopropyl group, and a particularly preferred example of R 2 is a methyl group.
【0014】本発明の製造方法の一例を以下に図示する
(反応経路1)。An example of the production method of the present invention is shown below (reaction route 1).
【化43】 (式中、R2は低級アルキル基を示し、Zはベンジルオ
キシカルボニル基を示す。)Embedded image (In the formula, R 2 represents a lower alkyl group, and Z represents a benzyloxycarbonyl group.)
【化44】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示し、Zはベンジルオキシカルボニル基を示
す。)Embedded image (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group, R 2 represents a lower alkyl group, and Z represents a benzyloxycarbonyl group.)
【0015】すなわち、エリスロマイシンA(式(I)
で表される化合物)の2’位の水酸基を塩基の存在下、
アセチル化した後、4”位の水酸基をホルミル化しさら
にヘミケタール化反応を行い、式(III)で表される化
合物を得る。ここでアセチル化、ホルミル化、ヘミケタ
ール化の3段階の反応はワンポットで行うことが好まし
い。That is, erythromycin A (formula (I)
In the presence of a base,
After acetylation, the hydroxyl group at the 4 ″ position is formylated and further hemiketalized to obtain a compound represented by the formula (III). Here, the three-stage reaction of acetylation, formylation, and hemiketalization is performed in one pot. It is preferred to do so.
【0016】1段階目のアセチル化反応において、用い
られる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミンな
どの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソ
プロピルアミンなどの有機塩基があげられ、さらに好ま
しくはピリジンがあげられる。用いられる溶媒は、アセ
チル化、ホルミル化、ヘミケタール化の3段階の反応に
おいて不活性なものが好ましく、たとえば酢酸エチル、
アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどがあげら
れ、さらに好ましくは酢酸エチル、アセトンがあげら
れ、最も好ましいものとして酢酸エチルがあげられる。
アセチル化剤としては、たとえば無水酢酸、塩化アセチ
ル、酢酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくは無水酢
酸、塩化アセチルがあげられ、最も好ましいものとして
無水酢酸があげられる。反応温度は0℃から50℃程度
が好ましく、さらに室温程度が好ましい。反応時間は、
30分から3時間程度であり、好ましくは1時間から2
時間である。Examples of the base used in the first-stage acetylation reaction include, for example, inorganic bases and organic bases such as amines, and preferably pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, diethylamine, and the like. Organic bases such as diisopropylamine are exemplified, and pyridine is more preferred. The solvent used is preferably one that is inactive in the three-step reaction of acetylation, formylation, and hemiketalization. For example, ethyl acetate,
Acetone, dichloromethane, chloroform and the like can be mentioned, more preferably, ethyl acetate and acetone, and most preferably, ethyl acetate can be mentioned.
Examples of the acetylating agent include acetic anhydride, acetyl chloride, and sodium acetate, preferably acetic anhydride and acetyl chloride, and most preferably acetic anhydride. The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to 50 ° C., more preferably about room temperature. The reaction time is
30 minutes to 3 hours, preferably 1 hour to 2 hours
Time.
【0017】2段階目のホルミル化反応で用いられるホ
ルミル化剤の好ましい例としては、たとえばギ酸−無水
酢酸、ギ酸ナトリウム−塩化アセチルなどがあげられ、
さらに好ましくは、ギ酸−無水酢酸などがあげられる。
用いられる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミ
ンなどの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリ
ジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイ
ソプロピルアミンなどがあげられ、さらに好ましくはピ
リジンがあげられる。ただし、アセチル化反応から連続
して反応を行う場合には、先に用いた塩基を利用するこ
とにより、さらに塩基を加えることなく反応を行うこと
もできる。反応温度は−40℃から5℃程度が好まし
く、さらに−20℃から0℃が好ましい。反応時間は、
1時間から1日程度であり、好ましくは5時間から12
時間程度である。Preferred examples of the formylating agent used in the second stage formylation reaction include formic acid-acetic anhydride, sodium formate-acetyl chloride and the like.
More preferably, formic acid-acetic anhydride and the like can be mentioned.
Examples of the base used include, for example, an inorganic base and an organic base such as an amine, preferably pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, diethylamine, diisopropylamine and the like, and more preferably pyridine. can give. However, when the reaction is performed continuously from the acetylation reaction, the reaction can be performed without further adding a base by using the previously used base. The reaction temperature is preferably about -40 ° C to 5 ° C, more preferably -20 ° C to 0 ° C. The reaction time is
1 hour to 1 day, preferably 5 hours to 12 hours
About an hour.
【0018】3段階目のヘミケタール化反応は、酸性条
件下行われる。酸性条件下とは反応系内に酸が存在する
ことを意味する。ここで用いる酸としては、たとえば有
機酸などがあげられ、好ましくは酢酸、ギ酸などのカル
ボン酸があげられ、好ましくは酢酸などがあげられる。
1段階目からの反応をワンポットで行う場合は、先の段
階の反応で酢酸やギ酸が系内に存在しているので、あら
ためて酸を加えることをしなくても反応は進行する。反
応温度は室温程度から60℃程度が好ましく、さらに4
0℃から50℃が好ましい。反応時間は、1時間から1
日程度であり、好ましくは2時間から12時間程度であ
る。The hemiketalization reaction in the third step is carried out under acidic conditions. The acidic condition means that an acid is present in the reaction system. Examples of the acid used herein include organic acids and the like, preferably carboxylic acids such as acetic acid and formic acid, and more preferably acetic acid.
When the reaction from the first step is performed in one pot, acetic acid and formic acid are present in the system in the reaction of the previous step, and therefore the reaction proceeds without adding acid again. The reaction temperature is preferably from about room temperature to about 60 ° C.
0 ° C to 50 ° C is preferred. Reaction time is 1 hour to 1
Days, preferably about 2 hours to 12 hours.
【0019】得られた式(III)で表される化合物を酸
化反応に付し、11位の水酸基を酸化する。酸化剤とし
てはたとえばジメチルスルホキシド、Dess−Mar
tin Periodinane試薬などの有機酸化剤
や四酸化ルテニウムなどの金属酸化物などがあげられ、
好ましくはジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオ
ロ酢酸などがあげられ、特に好ましいものとして、ジメ
チルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸があげられ
る。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればか
まわないが、酸化剤としてジメチルスルホキシド−無水
トリフルオロ酢酸を用いる場合には、クロロホルム、ジ
クロロメタンなどのハロゲン系溶媒が好ましく、さら
に、ジクロロメタンなどが好ましい。反応温度は−60
℃から0℃程度が好ましく、さらに−20℃から−10
℃程度が好ましい。反応時間は、30分から5時間程度
であり、好ましくは1時間から2時間である。The obtained compound represented by the formula (III) is subjected to an oxidation reaction to oxidize the hydroxyl group at the 11-position. As the oxidizing agent, for example, dimethyl sulfoxide, Dess-Mar
organic oxidizing agents such as tin Periodinane reagent and metal oxides such as ruthenium tetroxide;
Preferred are dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride and the like, and particularly preferred are dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride. The solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, but when dimethylsulfoxide-trifluoroacetic anhydride is used as the oxidizing agent, a halogen-based solvent such as chloroform or dichloromethane is preferable, and furthermore, dichloromethane or the like is used. preferable. Reaction temperature is -60
C. to about 0.degree. C., more preferably -20.degree.
C. is preferred. The reaction time is about 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
【0020】得られた式(IV)で表される化合物に、塩
基性条件下、アルキル化剤を作用させ、12位の水酸基
をアルキル化する。次いで、2’位と4”位の保護基の
除去を行う。ここでアルキル化、保護基の除去反応はワ
ンポットで行うことが好ましい。The compound represented by formula (IV) is treated with an alkylating agent under basic conditions to alkylate the hydroxyl group at the 12-position. Subsequently, the protecting groups at the 2'-position and the 4 "-position are removed. Here, the alkylation and the removing reaction of the protecting group are preferably carried out in one pot.
【0021】1段階目のアルキル化反応において、用い
るアルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化ア
ルキル、アルキルトシレート、アルキルイミデートなど
があげられ、好ましくはアルキルトシレート、ハロゲン
化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキル部分と
しては特にメチル基が好ましい。メチル化剤の具体的な
例としてはヨウ化メチル、メチルトシレートなどがあげ
られるが、好ましくはメチルトシレートがあげられる。
用いる塩基としては、たとえば金属水素化物、水酸化金
属、金属アルコキシドなどがあげられ、好ましくは、金
属水素化物などがあげられ、特に好ましくは水素化ナト
リウムである。用いられる溶媒は、反応に不活性なもの
であればかまわないが、非プロトン性極性溶媒などが好
ましく、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリルなどが好ましく、特にジメチルイミ
ダゾリジノン、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応
温度は0℃から60℃程度が好ましく、さらに0℃から
30℃が好ましい。反応時間は、1時間から12時間程
度であり、好ましくは2時間から8時間である。Examples of the alkylating agent used in the first-stage alkylation reaction include, for example, alkyl halides, alkyl tosylate, alkyl imidate and the like, preferably alkyl tosylate, alkyl halide and the like. can give. Here, a methyl group is particularly preferred as the alkyl moiety. Specific examples of the methylating agent include methyl iodide, methyl tosylate and the like, and preferably methyl tosylate.
Examples of the base used include metal hydrides, metal hydroxides, metal alkoxides and the like, preferably metal hydrides and the like, and particularly preferably sodium hydride. The solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, but is preferably an aprotic polar solvent, and more preferably dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., and particularly preferably dimethylimidazolidinide. Non- and dimethylformamide are preferred. The reaction temperature is preferably about 0 ° C to 60 ° C, more preferably 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is about 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours.
【0022】2段階目の保護基の除去反応は、通常のア
セチル基、ホルミル基の除去反応の方法で行われ、塩基
性条件下での除去が好ましい。用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど
の無機塩基があげられ、さらに炭酸水素ナトリウムが好
ましい。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであれ
ばかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さ
らに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温
度は40℃から80℃程度が好ましく、さらに50℃か
ら60℃が好ましい。反応時間は、1時間から12時間
程度であり、好ましくは3時間から8時間である。The second step of removing the protective group is carried out by a conventional method for removing an acetyl group and a formyl group, preferably under basic conditions. Examples of the base used include inorganic bases such as sodium bicarbonate and potassium carbonate, and more preferably, sodium bicarbonate. The solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, but is preferably an alcohol-based solvent, and more preferably methanol, ethanol, or the like. The reaction temperature is preferably about 40 ° C to 80 ° C, more preferably 50 ° C to 60 ° C. The reaction time is about 1 hour to 12 hours, preferably 3 hours to 8 hours.
【0023】この、アルキル化、脱保護反応をワンポッ
トで行う場合には、1段階目のアルキル化反応の際、塩
基を過剰に、たとえば2当量以上、好ましくは2当量程
度用いることにより、この塩基性を利用することで、2
段階目の反応の際にさらに塩基を加える必要はない。こ
の場合、1段階目の反応溶媒に2段階目の反応溶媒を加
えるなど、各段階で必要に応じ溶媒を交換することもで
きる。When the alkylation and deprotection reactions are carried out in one pot, the base is used in an excessive amount, for example, at least 2 equivalents, preferably about 2 equivalents, in the first-stage alkylation reaction. By using the nature,
No additional base needs to be added during the stage reaction. In this case, the solvent can be exchanged at each stage as needed, such as adding the second stage reaction solvent to the first stage reaction solvent.
【0024】得られた一般式(V)で表される化合物に
塩基性条件下、過剰量のベンジルオキシカルボニルクロ
リドを作用させ、一般式(VI)で表される化合物へと変
換した後、常法により、導入されたベンジルオキシカル
ボニル基を除去し、一般式(VIII)で表される化合物へ
と変換し、さらに塩基性条件下アルキル化剤を作用さ
せ、一般式(II)で表される化合物へと変換し、この一
般式(II)で表される化合物を常法によりフマル酸塩へ
と変換する。これらのベンジルオキシカルボニル化、脱
ベンジルオキシカルボニル化、アルキル化、フマル酸塩
への変換の一連の反応は、それぞれの段階の生成物を精
製することなく、一般式(II)で表される化合物のフマ
ル酸塩まで得ることができる。An excess amount of benzyloxycarbonyl chloride is allowed to act on the obtained compound represented by the general formula (V) under basic conditions to convert it into a compound represented by the general formula (VI). The benzyloxycarbonyl group introduced is removed by a method, the compound is converted into a compound represented by the general formula (VIII), and further treated with an alkylating agent under basic conditions to give a compound represented by the general formula (II) The compound represented by formula (II) is converted into a fumarate by a conventional method. A series of these reactions of benzyloxycarbonylation, debenzyloxycarbonylation, alkylation, and conversion to fumarate can be carried out without purifying the product of each step, without purification of the compound represented by the general formula (II). Can be obtained.
【0025】第1段階で用いられるベンジルオキシカル
ボニル化剤としては、たとえばベンジルオキシカルボニ
ルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、たと
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基
があげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどがあげ
られる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであれ
ばかまわないが、芳香族炭化水素系溶媒などが好まし
く、さらに、トルエンなどが好ましい。反応温度は30
℃から80℃程度が好ましく、さらに45℃から70℃
が好ましく、特に60℃程度が好ましい。反応時間は、
2時間から12時間程度であり、好ましくは4時間から
8時間である。ここでベンジルオキシカルボニル化剤は
一般式(V)で表される化合物に対し過剰量必要であ
り、好ましくは9当量から15当量であり、さらに好ま
しくは10当量から12当量である。As the benzyloxycarbonylating agent used in the first step, for example, benzyloxycarbonyl chloride is preferable. Examples of the base used include inorganic bases such as sodium bicarbonate and potassium carbonate, and preferably sodium bicarbonate and the like. The solvent used may be any solvent as long as it is inert to the reaction, but is preferably an aromatic hydrocarbon solvent, and more preferably toluene. Reaction temperature is 30
About 80 ° C. to about 80 ° C., more preferably 45 ° C. to 70 ° C.
Is preferable, and about 60 ° C. is particularly preferable. The reaction time is
It is about 2 hours to 12 hours, preferably 4 hours to 8 hours. Here, the benzyloxycarbonylating agent is required in an excess amount relative to the compound represented by the general formula (V), preferably from 9 to 15 equivalents, more preferably from 10 to 12 equivalents.
【0026】第2段階のベンジルオキシカルボニル基の
除去反応は、通常の脱保護法により行われる。脱保護法
としてはたとえば、接触水素化などがあげられ、好まし
くはパラジウム−炭素触媒を用いる接触水素化などであ
る。水素源としては水素の他ギ酸アンモニウムなども用
いることができる。水素源として水素を用いる場合に
は、接触水素化は加圧下で行ってもよく、加圧下の場合
の圧力としては、好ましくは2気圧から5気圧程度であ
り、さらに好ましくは3気圧から4気圧である。用いら
れる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわない
が、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノ
ール、エタノールなどが好ましい。反応温度は0℃から
50℃程度であり、好ましくは10℃から30℃程度、
さらに好ましくは室温付近である。反応時間は、30分
から3時間程度であり、好ましくは1時間から2時間で
ある。水素源としてギ酸アンモニウムを用いる場合に
は、用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればか
まわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さら
に、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度
は50℃から100℃程度が好ましく、さらに60℃か
ら90℃が好ましい。反応時間は、30分から3時間程
度であり、好ましくは1時間から2時間である。The removal reaction of the benzyloxycarbonyl group in the second step is carried out by a usual deprotection method. Examples of the deprotection method include catalytic hydrogenation, and preferably catalytic hydrogenation using a palladium-carbon catalyst. As a hydrogen source, ammonium formate and the like can be used in addition to hydrogen. When hydrogen is used as the hydrogen source, the catalytic hydrogenation may be performed under pressure. The pressure in the case of pressurization is preferably about 2 to 5 atm, more preferably 3 to 4 atm. It is. The solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, but is preferably an alcohol-based solvent, and more preferably methanol, ethanol, or the like. The reaction temperature is about 0 ° C to about 50 ° C, preferably about 10 ° C to about 30 ° C,
More preferably, it is around room temperature. The reaction time is about 30 minutes to 3 hours, preferably 1 hour to 2 hours. When ammonium formate is used as the hydrogen source, the solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, but is preferably an alcohol-based solvent, and more preferably methanol, ethanol, or the like. The reaction temperature is preferably about 50 ° C to 100 ° C, more preferably 60 ° C to 90 ° C. The reaction time is about 30 minutes to 3 hours, preferably 1 hour to 2 hours.
【0027】第3段階のアルキル化反応において用いる
アルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化アル
キル、アルキルトシレートなどがあげられ、好ましくは
ハロゲン化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキ
ル部分としては特にイソプロピル基が好ましい。イソプ
ロピル化剤の好ましい例としてはヨウ化イソプロピル、
などがあげられる。用いる塩基としては、たとえばアミ
ンなどの有機塩基のほかに無機塩基などがあげられ、好
ましい例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、
ピリジンなどがあげられ、特に好ましくはトリエチルア
ミンである。用いられる溶媒は、反応に不活性なもので
あればかまわないが、非プロトン性極性溶媒、アルコー
ル系溶媒などが好ましく、さらに好ましくはジメチルイ
ミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノールなどがあげられ、さらにジメチルイ
ミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルなどが好ましい。反応温度は50℃から100℃程度
が好ましく、さらに60℃から80℃が好ましい。反応
時間は、3時間から10日程度であり、好ましくは5時
間から10時間である。Examples of the alkylating agent used in the third step of the alkylation reaction include, for example, alkyl halides, alkyl tosylates and the like, preferably alkyl halides and the like. Here, an isopropyl group is particularly preferred as the alkyl moiety. Preferred examples of the isopropylating agent include isopropyl iodide,
And so on. Examples of the base used include, for example, an inorganic base in addition to an organic base such as an amine. Preferred examples thereof include diisopropylethylamine, triethylamine, morpholine, piperidine, pyrrolidine, and the like.
Examples thereof include pyridine and the like, and particularly preferred is triethylamine. The solvent used may be any solvent that is inert to the reaction, but is preferably an aprotic polar solvent, an alcohol solvent, or the like, and more preferably dimethylimidazolidinone, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, or methanol. And dimethyl imidazolidinone, dimethyl formamide, acetonitrile and the like. The reaction temperature is preferably about 50 ° C to 100 ° C, more preferably 60 ° C to 80 ° C. The reaction time is about 3 hours to 10 days, preferably 5 hours to 10 hours.
【0028】第4段階のフマル酸塩への変換反応は通常
の塩を形成する方法により行われる。用いられる溶媒
は、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒、アセトンなどが好ましく、さらに、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノールなどが好ましい。
反応温度は−20℃から50℃程度が好ましく、さらに
−15℃から室温程度が好ましい。反応時間は、1時間
から6時間程度であり、好ましくは3時間から4時間で
ある。The conversion reaction to the fumarate in the fourth step is carried out by a usual method for forming a salt. The solvent used is preferably an alcohol solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, acetone or the like, and more preferably methanol, ethanol, isopropanol or the like.
The reaction temperature is preferably from about -20 ° C to 50 ° C, more preferably from -15 ° C to room temperature. The reaction time is about 1 hour to 6 hours, preferably 3 hours to 4 hours.
【0029】得られた一般式(II)で表される化合物で
表される化合物のフマル酸塩は必要に応じ精製される。
精製法としては再結晶が好ましい。再結晶溶媒として
は、たとえば水を含有していてもよい、エステル系溶
媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒や、それらの混
合溶媒等が用いられ、好ましくは、エタノール、メタノ
ールとイソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の
混合溶媒などであり、さらに好ましくはメタノールとイ
ソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒
などである。ここで、メタノールとイソプロパノールの
比は、たとえば10:90から50:50程度、好まし
くは20:80から30:70程度である。酢酸エチル
と水の混合溶媒の比は、たとえば99.5:0.5から
97:3、好ましくは99:1から98:2、さらに好
ましくは98.5:1.5程度である。The obtained fumarate of the compound represented by the general formula (II) is purified if necessary.
Recrystallization is preferred as a purification method. As the recrystallization solvent, for example, may contain water, an ester solvent, an alcohol solvent, an ether solvent, a mixed solvent thereof, and the like, preferably, ethanol, a mixed solvent of methanol and isopropanol, A mixed solvent of ethyl acetate and water is preferable, and a mixed solvent of methanol and isopropanol, a mixed solvent of ethyl acetate and water is more preferable. Here, the ratio of methanol to isopropanol is, for example, about 10:90 to 50:50, preferably about 20:80 to 30:70. The ratio of the mixed solvent of ethyl acetate and water is, for example, about 99.5: 0.5 to 97: 3, preferably about 99: 1 to 98: 2, and more preferably about 98.5: 1.5.
【0030】酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合
溶媒を用いて再結晶を行うと、特開平6−56873号
公報に記載されているメタノールとイソプロパノールの
混合溶媒で再結晶した場合(A形結晶)とは異なる結晶
形(C形結晶およびD形結晶)の結晶が得られた。これ
らの結晶の粉末X線回折や熱分析(DSC)のデータを
図に示す(図1、図2、図3、図4、図5、図6)。こ
こで、メタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結
晶した場合に得られる結晶(A形結晶)の式(VII)で
表される化合物とフマル酸のモル比は、2:1であっ
た。また、酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合溶
媒を用いて再結晶した場合に得られた結晶には、式(VI
I)で表される化合物とフマル酸のモル比が、1:1の
もの(C形結晶)と2:1のもの(D形結晶)があっ
た。これらの結晶のうち、特にメタノールとイソプロパ
ノールの混合溶媒で再結晶するなどの方法により粗精製
された式(VII)で表される化合物のフマル酸塩(たと
えばA形結晶)を、酢酸エチルと水の混合溶媒で再結晶
することにより得られる結晶(D形結晶)は、他の結晶
形の結晶に比べ、安定性の点ですぐれているなど医薬品
あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有しているこ
とが明かとなった。このD形結晶を得るには、酢酸エチ
ルと水の混合溶媒で再結晶する際に、まず、式(VII)
で表される化合物のフマル酸塩の粗精製物を、室温程度
で酢酸エチルに懸濁または溶解し、これに水を加え、−
10℃から−20℃程度に冷却する方法が好ましい。When recrystallization is performed using ethyl acetate or a mixed solvent of ethyl acetate and water, recrystallization is performed using a mixed solvent of methanol and isopropanol described in JP-A-6-56873 (Form A crystal). Crystals having different crystal forms (C-type crystal and D-type crystal) were obtained. The data of powder X-ray diffraction and thermal analysis (DSC) of these crystals are shown in the figures (FIGS. 1, 2, 3, 4, 5, and 6). Here, the molar ratio of the compound represented by the formula (VII) and the fumaric acid in the crystal (form A crystal) obtained by recrystallization with a mixed solvent of methanol and isopropanol was 2: 1. Crystals obtained by recrystallization using ethyl acetate or a mixed solvent of ethyl acetate and water have the formula (VI
The molar ratio of the compound represented by I) to fumaric acid was 1: 1 (C-type crystal) and 2: 1 (D-type crystal). Among these crystals, a fumarate salt of the compound represented by the formula (VII) (for example, type A crystal), which is roughly purified by a method such as recrystallization with a mixed solvent of methanol and isopropanol, is added to ethyl acetate and water. Crystals (D-type crystals) obtained by recrystallization with a mixed solvent of (1) have superior quality as pharmaceuticals or pharmaceutical raw materials, such as superior stability in comparison with crystals of other crystal forms. It became clear. In order to obtain the D-form crystal, when recrystallizing with a mixed solvent of ethyl acetate and water, first, a compound of the formula (VII)
The crude purified fumarate of the compound represented by is suspended or dissolved in ethyl acetate at about room temperature, water is added thereto, and-
A method of cooling from 10 ° C. to about −20 ° C. is preferable.
【0031】[0031]
【発明の効果】本発明の製造方法は、(1)最終生成物
の精製品を得るのに必要な各反応段階での精製を再結晶
のみで行うことが可能であること、(2)エリスロマイ
シンAの2’位の水酸基のアセチル化、4”位の水酸基
のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで
行え、また、12位の水酸基のアルキル化反応、および
2’位のアセチル基と4”位のホルミル基の除去反応を
ワンポットで行うことができるなど、従来の製造方法に
くらべ、工程数の減少が可能であること、など工業的製
造方法としてすぐれたものといえる。さらに、本発明に
より得られた式(VII)で表される化合物のフマル酸塩
結晶は、従来得られていた結晶に比べ、安定性の点です
ぐれているなど医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれ
た品質を有している。According to the production method of the present invention, (1) it is possible to purify each reaction step necessary for obtaining a purified product of the final product only by recrystallization, (2) erythromycin Acetylation of the 2'-hydroxyl group of A, formylation and hemiketalization reaction of the 4'-hydroxyl group can be performed in one pot, and alkylation reaction of the 12-hydroxyl group, and acetyl group of the 2'-position and 4'- Can be performed in a single pot, and the number of steps can be reduced as compared with the conventional production method. Furthermore, the fumarate salt crystals of the compound represented by the formula (VII) obtained by the present invention have superior stability as compared with conventionally obtained crystals, such as excellent quality as pharmaceuticals or pharmaceutical raw materials. have.
【0032】[0032]
【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限される
ものではない。なお、1H−NMRについては、特徴的
なピークのみ示す。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, which should not be construed as limiting the present invention. In addition, about 1 H-NMR, only a characteristic peak is shown.
【0033】[0033]
【実施例1】 ヘミケタール体(式(III)で表される
化合物)の合成 エリスロマイシンA(20.0g,0.027mol)
を無水酢酸(3.34g,0.033mol),ピリジ
ン(3.45g,0.044mol)と酢酸エチル(8
0ml)に溶解後、室温にて1時間撹拌した。その後氷
冷(0℃)下、ギ酸(11.29g,0.245mo
l)、無水酢酸(12.52g,0.123mol)を
滴下し、氷冷のまま3時間撹拌した。その後徐々に室温
に戻し、一夜放置した。40〜50℃にて約2時間加温
した。室温に戻し酢酸エチル(120ml)に溶解後氷
水(60mlx2)にて洗浄した。酢酸エチル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(120ml)、固型炭酸水
素ナトリウム(8g)にて中和した。分液し、水洗し
(40 mlx3)、飽和食塩水(40ml)で洗った
後、無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。濾過後減圧
濃縮した。残渣をヘキサン(136ml)にて約30分
間還流後冷却した。酢酸エチル(24ml)を加え撹拌
下0℃まで冷却した。結晶を分離後、ヘキサン(20m
l)にて洗浄した。標記化合物(15.8g,74%)
の白色結晶を得た。 融点:200−208℃(酢酸エチル−ヘキサン).1 H−NMR(CDCl3):0.89(3H,t,13
−CH2CH3 ),2.05(3H,s,2’−OCOC
H3 ),2.27(6H,s,3’−N(CH3 )2),
3.36(3H,s,3”−OCH3 ),3.83(1
H,s,11−CH(OH)),8.20(1H,s,
4”−OCHO).Example 1 A hemiketal compound represented by the formula (III)
Compound) Erythromycin A (20.0 g, 0.027 mol)
Acetic anhydride (3.34 g, 0.033 mol), pyridine (3.45 g, 0.044 mol) and ethyl acetate (8
0 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, formic acid (11.29 g, 0.245 mo, under ice cooling (0 ° C.)
l), acetic anhydride (12.52 g, 0.123 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 3 hours with ice cooling. Thereafter, the temperature was gradually returned to room temperature and left overnight. Heated at 40-50 ° C for about 2 hours. The mixture was returned to room temperature, dissolved in ethyl acetate (120 ml), and washed with ice water (60 ml × 2). The ethyl acetate layer was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (120 ml) and solid sodium hydrogen carbonate (8 g). The layers were separated, washed with water (40 ml × 3), washed with saturated saline (40 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate overnight. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was refluxed with hexane (136 ml) for about 30 minutes and then cooled. Ethyl acetate (24 ml) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. with stirring. After separating the crystals, hexane (20 m
Washed in l). Title compound (15.8 g, 74%)
Was obtained as white crystals. Melting point: 200-208 ° C (ethyl acetate-hexane). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.89 (3H, t, 13)
-CH 2 C H 3), 2.05 (3H, s, 2'-OCOC
H 3), 2.27 (6H, s, 3'-N (C H 3) 2),
3.36 (3H, s, 3 " -OC H 3), 3.83 (1
H, s, 11-C H (OH)), 8.20 (1H, s,
4 "-OC H O).
【0034】[0034]
【実施例2】 オキソ体(式(IV)で表される化合物)
の合成 実施例1で得られた化合物(10.0g,0.013m
ol)、ジメチルスルホキシド(2.64g,0.03
2 mol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し
た。氷−食塩にて系内を−20℃まで冷却し、無水トリ
フルオロ酢酸(3.36g,0.016mol)を−1
0℃以下にて滴下し、20分間撹拌した。更に−20℃
にてトリエチルアミン(3.49g,0.034mo
l)を同様に−10℃以下にて滴下し、20分間撹拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を添加
し、20分間撹拌した。水洗(50mlx3)後、無水
硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。ジクロロメタンを減
圧濃縮後、アメ状の残渣にヘキサン(100ml)を添
加し、熱時撹拌溶解した。冷却後ジクロロメタン(2.
5ml)を添加し、室温にて2.5時間撹拌後、結晶を
濾取した。2.5%ジクロロメタン−ヘキサン(30m
l)にて洗浄し、標記化合物(6.49g,65 %)
の白色結晶を得た。 融点:186−188℃(ジクロロメタン−ヘキサ
ン).1 H−NMR(CDCl3):0.90(3H,t,13
−CH2CH3 ),2.04(3H,s,2’−OCOC
H3 ),2.26(6H,s,3’−N(CH3 )2),
3.33(3H,s,3”−OCH3 ),4.53(1
H,d,1’−H),4.84(1H,d,1”−
H),4.97(1H,dd,13−H),8.21
(1H,s,4”−OCHO).13 C−NMR(CDCl3): 208.4(11−C
O).Example 2 Oxo Form (Compound Represented by Formula (IV))
Synthesis of the compound obtained in Example 1 (10.0 g, 0.013 m
ol), dimethyl sulfoxide (2.64 g, 0.03
2 mol) was dissolved in dichloromethane (50 ml). The system was cooled to −20 ° C. with ice-salt, and trifluoroacetic anhydride (3.36 g, 0.016 mol) was added to −1.
The mixture was added dropwise at 0 ° C. or lower and stirred for 20 minutes. -20 ° C
With triethylamine (3.49 g, 0.034 mo
l) was similarly added dropwise at -10 ° C or lower and stirred for 20 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added and the mixture was stirred for 20 minutes. After washing with water (50 ml × 3), it was dried over anhydrous sodium sulfate overnight. After dichloromethane was concentrated under reduced pressure, hexane (100 ml) was added to the candy residue, and the mixture was stirred and dissolved while heating. After cooling, dichloromethane (2.
After stirring at room temperature for 2.5 hours, the crystals were collected by filtration. 2.5% dichloromethane-hexane (30m
1), and washed with the title compound (6.49 g, 65%)
Was obtained as white crystals. Melting point: 186-188 ° C (dichloromethane-hexane). 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.90 (3H, t, 13)
—CH 2 CH 3 ), 2.04 (3H, s, 2′-OCOC)
H 3), 2.26 (6H, s, 3'-N (C H 3) 2),
3.33 (3H, s, 3 " -OC H 3), 4.53 (1
H, d, 1'-H), 4.84 (1H, d, 1 "-).
H), 4.97 (1H, dd, 13-H), 8.21.
. (1H, s, 4 " -OC H O) 13 C-NMR (CDCl 3): 208.4 (11- C
O).
【0035】[0035]
【実施例3】 脱保護体(式(V)で表される化合物
(R2:メチル))の合成 ジメチルホルムアミド(30ml)に60%水素化ナト
リウム(1.02g,0.026mol)を添加し、氷
冷(0℃)にてさらに実施例2で得られた化合物(1
0.0g,0.013mol)を添加し、30分間撹拌
した。メチルトシレート(2.38g,0.013mo
l)を滴下後、0〜5℃にて1時間、15〜20℃にて
1.5時間それぞれ撹拌した。メタノール(60ml)
を添加し、60℃にて5時間加熱した。加熱後そのまま
一晩放置した。全体を減圧濃縮後、40℃の温水(15
0ml)に濃縮液を撹拌下滴下して、析出した結晶を分
離した。得られた結晶を再度40℃温水(150ml)
にて30分間撹拌し、分離した。50℃にて4時間乾燥
後、粗脱保護体(7.9g,85%)を得た。粗脱保護
体をアセトン(12.6ml)に溶解後、10%アンモ
ニア水(5.9ml)を添加し、晶析した。15〜25
℃にて1時間、さらに−5〜−10℃にて1時間撹拌
し、分離および洗浄を行った。50℃にて3時間乾燥
し、標記化合物(5.5g,59%)の淡黄色結晶を得
た。 融点:168−174℃(アンモニア水−アセトン).1 H−NMR(CDCl3):0.85(3H,t,13
−CH2CH3 ),1.68(3H,s,8−CH3 ),
2.28(6H,s,3’−N(CH3 )2),3.06
(3H,s,12−OCH3 ),3.34(3H,s,
3”−OCH3 ),4.37(1H,d,1’−H),
4.97(1H,d,1”−H),5.63(1H,d
d,13−H).Embodiment 3Deprotected compound (compound represented by formula (V)
(R 2 : methyl)) 60% sodium hydride in dimethylformamide (30 ml)
Li (1.02 g, 0.026 mol) was added, and ice
The compound (1) obtained in Example 2 was further cooled (0 ° C.).
0.0g, 0.013mol) and stirred for 30 minutes
did. Methyl tosylate (2.38 g, 0.013 mo
1) After dropping, at 0-5 ° C for 1 hour at 15-20 ° C
Each was stirred for 1.5 hours. Methanol (60 ml)
Was added and heated at 60 ° C. for 5 hours. As it is after heating
Left overnight. After concentrating the whole under reduced pressure, warm water at 40 ° C (15
0 ml), the concentrated solution was added dropwise with stirring, and the precipitated crystals were separated.
Released. The obtained crystals are again heated at 40 ° C. in hot water (150 ml).
For 30 minutes and separated. Dry at 50 ° C for 4 hours
Thereafter, a crude deprotected product (7.9 g, 85%) was obtained. Rough removal protection
After dissolving the body in acetone (12.6 ml),
Near water (5.9 ml) was added, and crystallization was carried out. 15-25
Stir for 1 hour at -5 ° C and further for 1 hour at -5 to -10 ° C
Then, separation and washing were performed. Dry at 50 ° C for 3 hours
To give pale yellow crystals of the title compound (5.5 g, 59%).
Was. Melting point: 168-174 ° C (aqueous ammonia-acetone).1 H-NMR (CDClThree): 0.85 (3H, t, 13
-CHTwoCH 3 ), 1.68 (3H, s, 8-CH 3 ),
2.28 (6H, s, 3'-N (CH 3 )Two), 3.06
(3H, s, 12-OCH 3 ), 3.34 (3H, s,
3 "-OCH 3 ), 4.37 (1H, d, 1'-H),
4.97 (1H, d, 1 "-H), 5.63 (1H, d
d, 13-H).
【0036】[0036]
【実施例4】 ベンジルオキシカルボニル体(式(VI)
で表される化合物(R2:メチル))の合成 トルエン(55ml)に実施例3で得られた化合物
(5.5g,0.0076mol)と固型炭酸水素ナト
リウム(9.5g,0.113mol)を添加した。次
いで、撹拌下、70〜80℃にてベンジルオキシカルボ
ニルクロリド(18.0g,0.106mol)を滴下
しそのままの温度で4時間加熱した後、反応混合液を一
夜室温放置した。この反応混合液にピリジン(4.02
g,0.05mol)添加し、30分間撹拌した。次い
で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(38.5ml)を
添加して10分間撹拌した後、酢酸エチル(38.5m
l)を添加した。これを撹拌し、分液して、得られた有
機層を水洗した。さらに、この有機層を飽和食塩水で
(38.5ml)洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。全体を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣にアセト
ニトリル(27.5 ml)を加えて溶解し、ヘキサン
(187mlx5)にて分液洗浄した。アセトニトリル
層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノー
ル(13.5 ml)を添加し、まず15〜25℃にて
1時間撹拌し、さらに0℃以下にて1時間撹拌した。そ
の後、析出した結晶を濾取した。この結晶を50℃にて
3時間乾燥し、白色結晶の標記化合物(4.0g,54
%)を得た。 融点:122−126℃(メタノール),1 H−NMR(CDCl3):0.96(3H,t,13
−CH2CH3 ),1.68(3H,s,8−CH3 ),
3.03−3.37(3H,d,3”−OCH3 ),
3.06(3H,s,12−OCH3 ),5.03−
5.21(4H,m,CH2 C6H5x2),5.63
(1H,dd,13−H),7.28−7.34(10
H,m,2’−OCOCH2C6 H5 ,3’−NOCOC
H2C6 H5 ).Example 4 Benzyloxycarbonyl compound (formula (VI)
Compound represented by (R 2: methyl)) compound obtained in Example 3 Synthesis toluene (55 ml) of (5.5 g, 0.0076 mol) and solid sodium bicarbonate (9.5 g, 0.113 mol ) Was added. Then, benzyloxycarbonyl chloride (18.0 g, 0.106 mol) was added dropwise at 70 to 80 ° C. with stirring, and the mixture was heated at the same temperature for 4 hours. Then, the reaction mixture was left at room temperature overnight. Pyridine (4.02) was added to the reaction mixture.
g, 0.05 mol) and stirred for 30 minutes. Next, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (38.5 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes.
l) was added. This was stirred and separated, and the obtained organic layer was washed with water. Further, the organic layer was washed with a saturated saline solution (38.5 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The whole was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Acetonitrile (27.5 ml) was added to the residue to dissolve it, and the mixture was separated and washed with hexane (187 ml × 5). The acetonitrile layer was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Methanol (13.5 ml) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at 15 to 25 ° C for 1 hour, and further at 0 ° C or lower for 1 hour. Thereafter, the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were dried at 50 ° C. for 3 hours to give the title compound as white crystals (4.0 g, 54 g).
%). Melting point: 122-126 ° C. (methanol), 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.96 (3H, t, 13)
-CH 2 C H 3), 1.68 (3H, s, 8-C H 3),
3.03-3.37 (3H, d, 3 " -OC H 3),
3.06 (3H, s, 12- OC H 3), 5.03-
5.21 (4H, m, C H 2 C 6 H 5 x2), 5.63
(1H, dd, 13-H), 7.28-7.34 (10
H, m, 2'-OCOCH 2 C 6 H 5, 3'-NOCOC
H 2 C 6 H 5).
【0037】[0037]
【実施例5】 脱ベンジルオキシカルボニル体(式(VI
II)で表される化合物(R2:メチル))の合成 メタノール(36.8ml)に実施例4で得られた化合
物(4.0g,0.004mol)、10%パラジウム
−炭素(0.4g)及びギ酸アンモニウム(1.03
g)を添加し、1時間加熱還流した。パラジウム−炭素
を濾去後にメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチ
ル(40ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(16ml)にて洗浄して、分液した。得られた有機
層を水洗し(16mlx2)、さらに飽和食塩水で(1
6ml)洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水
硫酸ナトリウムを濾去後この有機層を減圧濃縮し、粗脱
ベンジルオキシカルボニル体(2.0g,69%)の白
色結晶を得た。 融点:187−190℃(ヘキサンにて懸濁精製)1 H−NMR(CDCl3):0.95(3H,t,13
−CH2CH3 ),1.68(3H,s,8−CH3 ),
2.47(3H,s,3’−NHCH3 ),3.06
(3H,s,12−OCH3 ),3.21(1H,d
d,2”−H),3.33(3H,s,3”−OC
H3 ),4.37(1H,d,1’−H),4.96
(1H,d,1”−H),5.61−5.65(1H,
dd,13−H).Example 5 Debenzylated carbonyl compound (formula (VI)
Synthesis of Compound (R 2 : Methyl) Represented by II) Compound (4.0 g, 0.004 mol) obtained in Example 4 and 10% palladium-carbon (0.4 g) in methanol (36.8 ml). ) And ammonium formate (1.03
g) was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After removing the palladium-carbon by filtration, methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (40 ml), washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (16 ml), and separated. The obtained organic layer was washed with water (16 ml × 2), and further washed with saturated saline (1 ml).
6ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. After the anhydrous sodium sulfate was filtered off, the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a white crystal of a crude debenzyloxycarbonyl derivative (2.0 g, 69%). Melting point: 187-190 ° C (suspension purification in hexane) 1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.95 (3H, t, 13)
-CH 2 C H 3), 1.68 (3H, s, 8-C H 3),
2.47 (3H, s, 3'- NHC H 3), 3.06
(3H, s, 12-OC H 3), 3.21 (1H, d
d, 2 "-H), 3.33 (3H, s, 3" -OC)
H 3), 4.37 (1H, d, 1'-H), 4.96
(1H, d, 1 "-H), 5.61-5.65 (1H,
dd, 13-H).
【0038】[0038]
【実施例6】 フマレート体(式(VII)で表される化
合物のフマル酸塩)の合成 ジメチルイミダゾリジノン(35ml)に実施例5で得
られた化合物(10g,0.014mol)、ヨウ化イ
ソプロピル(23.8g,0.14mol)、トリエチ
ルアミン(16.95g,0.17mol)を添加溶解
し、70−75℃にて7−8時間加熱した後、一夜放置
した。酢酸エチル(200ml)、2.5%アンモニア
水(75ml)にて抽出洗浄した液を、水洗し(150
mlx2)、さらに飽和食塩水(100ml)で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減
圧濃縮後、残渣をフマル酸(0.84g,0.0073
mol)とともにメタノール(25ml)に溶解し、撹
拌下イソプロパノール(75ml)を徐々に滴下し、室
温で1時間、0℃で1時間、−15℃で1時間それぞれ
撹拌した。析出した結晶を減圧濾取し、白色結晶の標記
化合物(7.9g,69%)を得た。 融点:194−197℃(メタノール−イソプロパノー
ル),1 H−NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.94
(3H,t,13−CH2CH3 ),1.73(3H,
s,8−CH3 ),3.05(3H,s,12−OC
H3 ),3.08(1H,dd,4”−H),3.35
(3H,s,8”−OCH3 ),4.43(1H,d,
1’−H),4.96(1H,d,1”−H),5.6
0−5.63(1H,dd,13−H),6.78(1
H,s,1/2(=CH−COOH)2).Example 6 Fumarate compound (formula (VII))
Synthesis of Compound (Fumarate)) Compound (10 g, 0.014 mol) obtained in Example 5, isopropyl iodide (23.8 g, 0.14 mol), and triethylamine (16.10 g ) in dimethylimidazolidinone (35 ml). (95 g, 0.17 mol) was added and dissolved, heated at 70-75 ° C. for 7-8 hours, and left overnight. The liquid extracted and washed with ethyl acetate (200 ml) and 2.5% aqueous ammonia (75 ml) was washed with water (150 ml).
ml × 2), and further washed with saturated saline (100 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the ethyl acetate under reduced pressure, the residue was subjected to fumaric acid (0.84 g, 0.0073 g).
mol) together with methanol (25 ml), isopropanol (75 ml) was gradually added dropwise with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, at 0 ° C for 1 hour, and at -15 ° C for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration under reduced pressure to give the title compound (7.9 g, 69%) as white crystals. Melting point: 194-197 ° C. (methanol-isopropanol), 1 H-NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ): 0.94
(3H, t, 13-CH 2 C H 3), 1.73 (3H,
s, 8-C H 3) , 3.05 (3H, s, 12-OC
H 3), 3.08 (1H, dd, 4 "-H), 3.35
(3H, s, 8 "-OC H 3), 4.43 (1H, d,
1′-H), 4.96 (1H, d, 1 ″ -H), 5.6
0-5.63 (1H, dd, 13-H), 6.78 (1
H, s, 1/2 ( = C H -COOH) 2).
【0039】[0039]
【実施例7】 フマレート体(式(VII)で表される化
合物のフマル酸塩)の粗精製 実施例6で得られた化合物(10.0g,0,0123
mol)をメタノール(25ml)に溶解し、この溶液
にイソプロパノール(75ml)を徐々に滴下した。こ
の反応混合液を室温で1時間、0℃で1時間、−15℃
で1時間それぞれ撹拌して晶析し、減圧濾取した。白色
結晶の標記化合物の粗精製物(9.25g,92.5
%)を得た。 融点:194−197℃(メタノール−イソプロパノー
ル),1 H−NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.94
(3H,t,13−CH2CH3 ),1.73(3H,
s,8−CH3 ),3.05(3H,s,12−OC
H3 ),3.08(1H,dd,4”−H),3.35
(3H,s,8”−OCH3 ),4.43(1H,d,
1’−H),4.96(1H,d,1”−H),5.6
0−5.63(1H,dd,13−H),6.78(1
H,s,1/2(=CH−COOH)2).Example 7 Fumarate Form (Formula (VII)
Compound (10.0 g, 0.0123 ) obtained in Example 6
mol) was dissolved in methanol (25 ml), and isopropanol (75 ml) was gradually added dropwise to this solution. The reaction mixture is kept at room temperature for 1 hour, at 0 ° C. for 1 hour, at −15 ° C.
For 1 hour to crystallize, and filtered under reduced pressure. A crude product of the title compound as white crystals (9.25 g, 92.5
%). Melting point: 194-197 ° C. (methanol-isopropanol), 1 H-NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ): 0.94
(3H, t, 13-CH 2 C H 3), 1.73 (3H,
s, 8-C H 3) , 3.05 (3H, s, 12-OC
H 3), 3.08 (1H, dd, 4 "-H), 3.35
(3H, s, 8 "-OC H 3), 4.43 (1H, d,
1′-H), 4.96 (1H, d, 1 ″ -H), 5.6
0-5.63 (1H, dd, 13-H), 6.78 (1
H, s, 1/2 ( = C H -COOH) 2).
【0040】[0040]
【実施例8】 フマレート体(式(VII)で表される化
合物のフマル酸塩)の精製 室温下、実施例7で得られた粗精製物(10g,0.0
123mol)を酢酸エチル(100ml)に溶解し、
水(1.5ml)を滴下後、室温で1時間、0℃で1時
間、−10℃で4時間それぞれ撹拌後減圧濾取し、白色
結晶の標記化合物の精製物結晶(9.04g,90.4
%)を得た。 融点:199〜200℃(1.5%水−酢酸エチル)1 H−NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.94
(3H,t,13−CH2CH3 ),1.73(3H,
s,8−CH3 ),3.05(3H,s,12−OC
H3 ),3.08(1H,dd,4”−H),3.35
(3H,s,8”−OCH3 ),4.43(1H,d,
1’−H),4.96(1H,d,1”−H),5.6
0−5.63(1H,dd,13−H),6.78(1
H,s,1/2(=CH−COOH)2).Example 8 Fumarate compound (formula (VII))
The crude product (10 g, 0.0 g) obtained in Example 7 was purified at room temperature.
123 mol) in ethyl acetate (100 ml)
After dropwise addition of water (1.5 ml), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, at 0 ° C. for 1 hour, and at −10 ° C. for 4 hours, and then filtered under reduced pressure to obtain a purified product of the title compound as white crystals (9.04 g, 90%). .4
%). Melting point: 199-200 ° C (1.5% water-ethyl acetate) 1 H-NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ): 0.94
(3H, t, 13-CH 2 C H 3), 1.73 (3H,
s, 8-C H 3) , 3.05 (3H, s, 12-OC
H 3), 3.08 (1H, dd, 4 "-H), 3.35
(3H, s, 8 "-OC H 3), 4.43 (1H, d,
1′-H), 4.96 (1H, d, 1 ″ -H), 5.6
0-5.63 (1H, dd, 13-H), 6.78 (1
H, s, 1/2 ( = C H -COOH) 2).
【0041】[0041]
【実施例9】 フマレート体(式(VII)で表される化
合物のフマル酸塩)の合成 トルエン(55ml)に実施例3で得られた化合物
(9.5g,0.013mol)と固型炭酸水素ナトリ
ウム(16.4g,0.195mol)を添加した。撹
拌下、70℃前後にてベンジルオキシカルボニルクロリ
ド(31.1g,0.183mol)を滴下後そのまま
の温度で4時間加熱し、次いで一夜室温放置した。この
反応混合液にピリジン(6.94g,0.086mo
l)を添加し、30分間撹拌した。さらに、これに飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液(66.5ml)を添加し、
10分間撹拌後、酢酸エチル(66.5ml)を添加し
た。得られた混合液を撹拌し、有機層を分液した。この
有機層を水洗し、さらに飽和食塩水(66.5ml)で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。全体を減圧濃縮
し、その残渣をメタノール(128ml)に溶解した。
これに10%パラジウム−炭素(1.28g)を添加
し、水素雰囲気加圧下(3から4気圧)1時間室温で撹
拌した。パラジウム−炭素を濾去後メタノールを減圧留
去した。残渣を酢酸エチル(120ml)に溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)にて洗浄し、
分液した。得られた有機層を水洗し(50mlx2)、
さらに飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム濾過後、酢酸エ
チルを減圧濃縮し、オイル状の脱ベンジルオキシカルボ
ニル体(式(VIII)で表される化合物(R2:メチ
ル))を得た。これを精製する事なくヨウ化イソプロピ
ル(20.0g,0.118mol)、トリエチルアミ
ン(13.2g,0.131mol)とともに、ジメチ
ルイミダゾリジノンに溶解し、70−75℃にて7−8
時間加熱後、一夜放置した。次いで、これを酢酸エチル
(100ml)、2.5%アンモニア水(50ml)に
て抽出洗浄後、水洗し(50mlx2)、飽和食塩水で
(50ml)洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。酢酸エチルを減圧濃縮後、フマル酸(0.76g,
0.0066mol)とともにメタノール(25.0m
l)に溶解し、撹拌下イソプロパノール(75.0m
l)を徐々に滴下し晶析した。室温で1時間、0℃で1
時間、−15℃で1時間それぞれ撹拌し、減圧濾取し
た。乾燥後白色結晶の標記化合物(6.5g,60.0
%)を得た。 融点:194〜197℃(メタノール−イソプロパノー
ル),1 H−NMR(CDCl3+DMSO−d6):0.94
(3H,t,13−CH2CH3 ),1.73(3H,
s,8−CH3 ),3.05(3H,s,12−OC
H3 ),3.08(1H,dd,4”−H),3.35
(3H,s,8”−OCH3 ),4.43(1H,d,
1’−H),4.96(1H,d,1”−H),5.6
0−5.63(1H,dd,13−H),6.78(1
H,s,1/2(=CH−COOH)2).Example 9 Fumarate Form (Formula (VII)
Synthesis of Compound (Fumarate) The compound (9.5 g, 0.013 mol) obtained in Example 3 and solid sodium hydrogencarbonate (16.4 g, 0.195 mol) were added to toluene (55 ml). Under stirring, benzyloxycarbonyl chloride (31.1 g, 0.183 mol) was added dropwise at about 70 ° C., followed by heating at the same temperature for 4 hours, and then left overnight at room temperature. Pyridine (6.94 g, 0.086 mol) was added to the reaction mixture.
l) was added and stirred for 30 minutes. Further, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (66.5 ml) was added thereto,
After stirring for 10 minutes, ethyl acetate (66.5 ml) was added. The obtained mixture was stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, further washed with saturated saline (66.5 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. The whole was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol (128 ml).
To this was added 10% palladium-carbon (1.28 g), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere under pressure (3 to 4 atm) for 1 hour. After filtering off the palladium-carbon, methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate (120 ml) and washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml).
Separated. The obtained organic layer was washed with water (50 ml × 2),
After washing with a saturated saline solution (50 ml), it was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration over anhydrous sodium sulfate, ethyl acetate was concentrated under reduced pressure to obtain an oily debenzyloxycarbonyl compound (compound (R 2 : methyl) represented by the formula (VIII)). This was dissolved in dimethylimidazolidinone together with isopropyl iodide (20.0 g, 0.118 mol) and triethylamine (13.2 g, 0.131 mol) without purification, and was dissolved at 70-75 ° C. in 7-8.
After heating for an hour, it was left overnight. Next, this was extracted and washed with ethyl acetate (100 ml) and 2.5% ammonia water (50 ml), washed with water (50 ml × 2), washed with saturated saline (50 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentrating the ethyl acetate under reduced pressure, fumaric acid (0.76 g,
0.0066 mol) and methanol (25.0 m
l) and isopropanol (75.0 m
l) was slowly added dropwise to cause crystallization. 1 hour at room temperature, 1 hour at 0 ° C
The mixture was stirred for 1 hour at -15 ° C for 1 hour, and filtered under reduced pressure. After drying, the title compound as white crystals (6.5 g, 60.0 g) was obtained.
%). Melting point: 194-197 ° C (methanol-isopropanol), 1 H-NMR (CDCl 3 + DMSO-d 6 ): 0.94
(3H, t, 13-CH 2 C H 3), 1.73 (3H,
s, 8-C H 3) , 3.05 (3H, s, 12-OC
H 3), 3.08 (1H, dd, 4 "-H), 3.35
(3H, s, 8 "-OC H 3), 4.43 (1H, d,
1′-H), 4.96 (1H, d, 1 ″ -H), 5.6
0-5.63 (1H, dd, 13-H), 6.78 (1
H, s, 1/2 ( = C H -COOH) 2).
【0042】[0042]
【実施例10】 式(VII)で表される化合物のフマル
酸塩結晶の安定性試験 式(VII)で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶形
の違いによる安定性の差について試験を行った。結晶と
しては式(VII)で表される化合物のフマル酸塩をメタ
ノール−イソプロパノールから再結晶して得られた結晶
(A形結晶)と酢酸エチルまたは酢酸エチルと水の混合
溶媒から再結晶して得られた結晶(C形結晶、D形結
晶)を用いた。各結晶を精秤し、80℃空気恒温槽内で
苛酷試験を行った。サンプルを経時的に取り出し、全量
を約1mg/mlの濃度となるように50%アセトニト
リルで溶解し、この溶液2mlに、内部標準溶液2ml
(パラ安息香酸シクロヘキシル100μgを50%アセ
トニトリル2mlに溶解したもの)を加えた後、総量を
10mlとして以下の条件のHPLCに100μl注入
し、用いた試料と内部標準のピーク面積比より残存率を
求めた。HPLC測定条件 使用機器:M600マルチソルベント送液システム(W
aters社製)、490型多機能検出機(Water
s社製)、M712全自動サンプルプロセッサ(Wat
ers社製)、740型データモジュール(Water
s社製)、温度コントロールモジュール(Waters
社製)、カラムヒーターモジュール(Waters社
製) カラム:YMC A−212,C8((株)ワイエムシ
イ社製) 溶出液:50%アセトニトリル+PIC B−5試薬低
波長用(Waters社製) 流量:1ml/分 検出波長:205nm カラム温度:40℃ 内部標準:パラ安息香酸シクロヘキシルExample 10 Fumaric Compound of Formula (VII)
Test for Stability of Acid Salt Crystals A test was conducted on the difference in stability due to the difference in the crystal form of the fumarate crystals of the compound represented by formula (VII). The crystals were obtained by recrystallizing a fumarate of the compound represented by the formula (VII) from methanol-isopropanol and recrystallizing it from ethyl acetate or a mixed solvent of ethyl acetate and water. The obtained crystals (C-type crystals and D-type crystals) were used. Each crystal was precisely weighed and subjected to a severe test in an 80 ° C. air oven. A sample was taken out with time, and the whole amount was dissolved in 50% acetonitrile so as to have a concentration of about 1 mg / ml.
(100 μg of cyclohexyl parabenzoate dissolved in 2 ml of 50% acetonitrile) was added, and the total amount was adjusted to 10 ml, and 100 μl was injected into HPLC under the following conditions, and the residual ratio was determined from the peak area ratio of the sample used and the internal standard. Was. Equipment used for HPLC measurement conditions : M600 multi-solvent solution delivery system (W
aters), 490 type multi-function detector (Water
s), M712 fully automatic sample processor (Wat
ers), 740 type data module (Water
s), temperature control module (Waters)
Company Ltd.), column heater module (manufactured by Waters) Column: YMC A-212, C 8 (( Ltd.) Waiemushii Ltd.) eluent: 50% acetonitrile + PIC B-5 reagent low-wavelength (manufactured by Waters Co.) Flow rate: 1 ml / min Detection wavelength: 205 nm Column temperature: 40 ° C. Internal standard: cyclohexyl parabenzoate
【0043】結果を図7に示す。A形結晶はこの条件下
で70日で残存率が60%程度に低下するのに対し、C
形結晶およびD形結晶は70日後で80%程度残存して
いた。FIG. 7 shows the results. Under these conditions, type A crystal has a residual rate of about 60% in 70 days, while C
About 80% of the form crystals and the form D crystals remained after 70 days.
【0044】[0044]
【実施例11】 式(VII)で表される化合物のフマル
酸塩結晶の加湿条件下での安定性試験 式(VII)で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶形
の違いによる加湿条件下での安定性の差について試験を
行った。飽和塩化ナトリウム水溶液で相対湿度75%に
調整した80℃のデシケータ中で苛酷試験を行うこと以
外は実施例10と同様の方法により試験を行った。Example 11 Fumaric Compound of Formula (VII)
Stability Test of Humate Salt Crystals under Humidity Conditions A test was conducted on the difference in stability under humidification conditions due to the difference in the crystal form of the fumarate crystals of the compound represented by formula (VII). The test was performed in the same manner as in Example 10 except that the severe test was performed in a desiccator at 80 ° C. adjusted to a relative humidity of 75% with a saturated aqueous sodium chloride solution.
【0045】結果を図8に示す。グラフより明らかなよ
うにA形結晶、D形結晶の加湿安定性はC形結晶に比
べ、非常に高いことが明らかになった。以上の結果よ
り、D形結晶は、他の結晶形の結晶に比べ安定性におい
てすぐれているということができる。FIG. 8 shows the results. As is clear from the graph, the humidification stability of the A-type crystal and the D-type crystal was much higher than that of the C-type crystal. From the above results, it can be said that the D-type crystal is superior in stability as compared with crystals of other crystal forms.
【図1】A形結晶の粉末X線スペクトルを示す。FIG. 1 shows a powder X-ray spectrum of Form A crystal.
【図2】C形結晶の粉末X線スペクトルを示す。FIG. 2 shows an X-ray powder spectrum of Form C crystal.
【図3】D形結晶の粉末X線スペクトルを示す。FIG. 3 shows a powder X-ray spectrum of Form D crystal.
【図4】A形結晶の熱分析におけるDSC曲線を示す。FIG. 4 shows a DSC curve in thermal analysis of Form A crystal.
【図5】C形結晶の熱分析におけるDSC曲線を示す。FIG. 5 shows a DSC curve in thermal analysis of Form C crystal.
【図6】D形結晶の熱分析におけるDSC曲線を示す。FIG. 6 shows a DSC curve in thermal analysis of Form D crystal.
【図7】各結晶の加熱安定性試験における残存率を示す
図である。FIG. 7 is a diagram showing the residual ratio of each crystal in a heating stability test.
【図8】各結晶の加湿安定性試験における残存率を示す
図である。FIG. 8 is a diagram showing the residual ratio of each crystal in a humidification stability test.
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平6−56873(JP,A) 特開 昭63−99092(JP,A) J.Org.Chem.,Vol. 39,No.17(1974)p.2495−2501 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07H 17/08 CA(STN) CAOLD(STN) REGISTRY(STN)Continuation of front page (56) References JP-A-6-56873 (JP, A) JP-A-63-99092 (JP, A) Org. Chem. 39, no. 17 (1974) p. 2495-2501 (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07H 17/08 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)
Claims (7)
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法において、エリスロマイシンAの2'位の水酸基を
アセチル化、4"位の水酸基をホルミル化した後ヘミケ
タール化反応を行い、式(III) 【化3】 で表される化合物を得、この化合物の11位の水酸基を
酸化し、式(IV) 【化4】 で表される化合物を得、この化合物の12位の水酸基を
アルキル化し、さらに、2'位のアセチル基および4"位
のホルミル基を除去し、一般式(V) 【化5】 (式中、R2は低級アルキル基を示す)で表される化合
物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジル
オキシカルボニル基を除去し、次いで3'位の窒素原子
をアルキル化した後、フマル酸塩へと変換し、次いでこ
の粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸
エチルで再結晶することを特徴とする、一般式(II) 【化6】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩を製造する
方法。1. Erythromycin A (formula (I)) From the general formula (II) (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group). In a method for producing a fumarate salt of a compound represented by the formula: After formylation of the hydroxyl group at the "position, a hemiketalization reaction is carried out to obtain a compound of the formula (III) Is obtained by oxidizing the hydroxyl group at the 11-position of the compound to give a compound of formula (IV) Is obtained by alkylating the hydroxyl group at the 12-position of this compound, removing the acetyl group at the 2′-position and the formyl group at the 4 ″ -position to obtain a compound represented by the general formula (V): (Wherein R 2 represents a lower alkyl group), and after reacting the compound with benzyloxycarbonyl chloride under basic conditions, the introduced benzyloxycarbonyl group is removed. Then, the 3'-position nitrogen atom is alkylated, then converted into a fumarate, and the crude crystals are recrystallized with an alcohol-based solvent and then recrystallized with hydrous ethyl acetate. (II) (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group).
アセチル化、4"位の水酸基のホルミル化およびヘミケ
タール化反応をワンポットで行うことを特徴とする請求
項1記載の製造方法。2. The process according to claim 1, wherein the acetylation of the hydroxyl group at the 2′-position of erythromycin A and the formylation and hemiketalization of the hydroxyl group at the 4 ″ -position are carried out in one pot.
び2'位のアセチル基と4"位のホルミル基の除去反応を
ワンポットで行うことを特徴とする請求項1記載の製造
方法。3. The process according to claim 1, wherein the alkylation reaction of the hydroxyl group at the 12-position and the removal reaction of the acetyl group at the 2′-position and the formyl group at the 4 ″ -position are carried out in one pot.
アセチル化、4"位の水酸基のホルミル化およびヘミケ
タール化反応をワンポットで行い、かつ、12位の水酸
基のアルキル化反応、および2'位のアセチル基と4"位
のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことを特徴
とする請求項1記載の製造方法。4. The acetylation of the hydroxyl group at the 2′-position of erythromycin A, the formylation of the hydroxyl group at the 4′-position and the hemiketalation reaction are performed in one pot, and the alkylation reaction of the hydroxyl group at the 12-position and the 2′-position 2. The method according to claim 1, wherein the reaction for removing the acetyl group and the formyl group at the 4 "-position is carried out in one pot.
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩の粗結晶を
アルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再
結晶することを特徴とする、一般式(II) 【化8】 (式中、R1は低級アルキル基を示し、R2は低級アルキ
ル基を示す)で表される化合物のフマル酸塩の精製方
法。5. A compound of the general formula (II) (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group, and R 2 represents a lower alkyl group). A crude crystal of a fumarate of a compound represented by the following formula is recrystallized with an alcoholic solvent, and then recrystallized with hydrous ethyl acetate. Having the general formula (II): (Wherein, R 1 represents a lower alkyl group and R 2 represents a lower alkyl group).
ル基であることを特徴とする請求項12記載の精製方
法。6. The method according to claim 12, wherein R 1 is an isopropyl group and R 2 is a methyl group.
含水酢酸エチルで再結晶することにより得ることができ
る、式(VII)で表される化合物のフマル酸塩結晶。7. A compound of the formula (VII) The molar ratio of the compound represented by and fumaric acid is 2: 1;
A fumarate salt crystal of the compound represented by the formula (VII), which can be obtained by recrystallization from hydrated ethyl acetate.
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