JP3257796B2 - 敗血症の早期検出、重篤度測定、および治療に伴なう敗血症経過の評価のための方法、ならびにその方法の実施手段 - Google Patents
敗血症の早期検出、重篤度測定、および治療に伴なう敗血症経過の評価のための方法、ならびにその方法の実施手段Info
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- JP3257796B2 JP3257796B2 JP50591494A JP50591494A JP3257796B2 JP 3257796 B2 JP3257796 B2 JP 3257796B2 JP 50591494 A JP50591494 A JP 50591494A JP 50591494 A JP50591494 A JP 50591494A JP 3257796 B2 JP3257796 B2 JP 3257796B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、敗血症の診断方法、特にその早期検出と重
篤度の測定、ならびに治療に伴なう敗血症治療の成功調
査方法に関する。これらの方法は、それ自体公知のある
ペプチドおよびおそらくその断片のあるものがこの種の
病気の信頼できる生物学的マーカーであって高濃度で出
現し、それらは古典的検出手段によって比較的簡単に検
出され得る、という新知識に基づくものである。
篤度の測定、ならびに治療に伴なう敗血症治療の成功調
査方法に関する。これらの方法は、それ自体公知のある
ペプチドおよびおそらくその断片のあるものがこの種の
病気の信頼できる生物学的マーカーであって高濃度で出
現し、それらは古典的検出手段によって比較的簡単に検
出され得る、という新知識に基づくものである。
この病気のより現代的な理解にしたがえば、本出願中
で用いる「敗血症」という用語は、主として通常無菌の
組織に微生物が侵入した結果である熱、白血球増加、意
識変化、筋力過多循環［「ウォームショック」（warm s
hock）］、代謝亢進状態が観察される臨床像を要約す
る。他方、以前は敗血症の特徴であると理解されていた
血中微生物の陽性検出は、敗血症の診断にとって重要性
が減ってきた。なぜなら、臨床研究において、敗血症患
者の予後は感染、特に細菌感染の重篤度に依存するので
はなく、生物体の敗血症性反応の重篤度によることが示
されたからである（G.Pilz,S.Fateh−MoghadamおよびK.
Werdan,Krankenpflege−Journal 29（1991）、pp.483−
492およびそこに引用された刊行物参照）。したがっ
て、敗血症評価のための陽性血液培養に加え、またはそ
れに替えて、現在種々のラボラトリーパラメーターおよ
び血行力学的パラメーターが測定され、敗血症の経過を
診断し評価するのに考慮されている。これらの診断、評
価には、必要であればコンピューターによるいわゆるス
コアシステム、例えば上記の刊行物に記述されているAP
ACHE［急性生理学および慢性健康評価（Acute Physiolo
gy and Chronic Health Evaluation）］II Scoreを使用
する。しかし、これまでのところ、単独のパラメーター
で信頼性のある生物学的マーカーとして適切で、その測
定が敗血症の診断に非常に有効であるというものは知ら
れていない。これまで使用されてきたすべてのパラメー
ターは特異性の面で不十分であるか、または敗血症の重
篤度の信頼できる評価および治療調査を可能としない。
また、そのうえ腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキ
ン６（IL−６）等のインターロイキン類などの物質の測
定が、臨床測定としては余りにも複雑で、費用がかか
り、および／または時間がかかる。
で用いる「敗血症」という用語は、主として通常無菌の
組織に微生物が侵入した結果である熱、白血球増加、意
識変化、筋力過多循環［「ウォームショック」（warm s
hock）］、代謝亢進状態が観察される臨床像を要約す
る。他方、以前は敗血症の特徴であると理解されていた
血中微生物の陽性検出は、敗血症の診断にとって重要性
が減ってきた。なぜなら、臨床研究において、敗血症患
者の予後は感染、特に細菌感染の重篤度に依存するので
はなく、生物体の敗血症性反応の重篤度によることが示
されたからである（G.Pilz,S.Fateh−MoghadamおよびK.
Werdan,Krankenpflege−Journal 29（1991）、pp.483−
492およびそこに引用された刊行物参照）。したがっ
て、敗血症評価のための陽性血液培養に加え、またはそ
れに替えて、現在種々のラボラトリーパラメーターおよ
び血行力学的パラメーターが測定され、敗血症の経過を
診断し評価するのに考慮されている。これらの診断、評
価には、必要であればコンピューターによるいわゆるス
コアシステム、例えば上記の刊行物に記述されているAP
ACHE［急性生理学および慢性健康評価（Acute Physiolo
gy and Chronic Health Evaluation）］II Scoreを使用
する。しかし、これまでのところ、単独のパラメーター
で信頼性のある生物学的マーカーとして適切で、その測
定が敗血症の診断に非常に有効であるというものは知ら
れていない。これまで使用されてきたすべてのパラメー
ターは特異性の面で不十分であるか、または敗血症の重
篤度の信頼できる評価および治療調査を可能としない。
また、そのうえ腫瘍壊死因子（TNF）、インターロイキ
ン６（IL−６）等のインターロイキン類などの物質の測
定が、臨床測定としては余りにも複雑で、費用がかか
り、および／または時間がかかる。
それゆえ、比較的容易に測定できて、その質的および
特に量的決定が敗血症の診断と経過の評価に関して高度
に指示的である、信頼できる生物学的マーカーがいまな
お緊急に必要とされている。
特に量的決定が敗血症の診断と経過の評価に関して高度
に指示的である、信頼できる生物学的マーカーがいまな
お緊急に必要とされている。
本発明の目的は、新しい生物学的マーカーが臨床条件
でも実施可能な方法で測定され、その測定が敗血症の診
断およびその経過の評価をくだすうえで非常に適切な結
果を与える、敗血症の早期検出方法および重篤度の測定
方法を提供することにある。
でも実施可能な方法で測定され、その測定が敗血症の診
断およびその経過の評価をくだすうえで非常に適切な結
果を与える、敗血症の早期検出方法および重篤度の測定
方法を提供することにある。
この目的は、請求の範囲に記載された方法および手段
にしたがって達成された。本発明は、それ自体は公知の
ペプチドであるプロカルシトニン（procalcitonin）お
よび、必要であれば、その高分式開裂産物のあるものが
敗血症の非常に適切な生物学的マーカーであり、患者の
体液サンプル中のそれらの濃度が敗血症の重篤度につい
て高度に適切な結論を可能とし、したがってこれらは敗
血症の経過の評価および治療調査の有益なパラメーター
である、という驚くべき発見に基づいている。
にしたがって達成された。本発明は、それ自体は公知の
ペプチドであるプロカルシトニン（procalcitonin）お
よび、必要であれば、その高分式開裂産物のあるものが
敗血症の非常に適切な生物学的マーカーであり、患者の
体液サンプル中のそれらの濃度が敗血症の重篤度につい
て高度に適切な結論を可能とし、したがってこれらは敗
血症の経過の評価および治療調査の有益なパラメーター
である、という驚くべき発見に基づいている。
したがって、ペプチドプロカルシトニンの測定による
敗血症診断の可能性は、実際的興味が非常に大きいもの
である。なぜなら、敗血症の症例に出現する他の公知の
可能性のある生物学的マーカー、例えばサイトカイン類
（インターロイキン類、TNF）は、普通極めて低い濃度
でのみ存在する不安定な分子で、そのためそれらの測定
は日常的臨床診断としてはあまりにも複雑すぎ、時間が
掛かり、したがって費用もかかる。本発明にしたがって
測定すれば、これまでの医学的知識からすれば全く驚く
べきことであるが、敗血症の場合プロカルシトニン含量
は著しく上昇しており、ng範囲（約1ng、特に血清また
は血漿サンプルmlあたり10ng以上500ngまで、またはそ
れ以上）の濃度が得られる。他方、健康人では、公知の
最良のプロカルシトニン測定法によってもプロカルシト
ニンは検出されない（サンプル中の濃度0.1ng/ml未
満）。同時に、敗血症の場合、本発明によればカルシト
ニン濃度の増加は全く観察されない。これは、注目すべ
きことである。なぜなら、現在に至るまで一般にプロカ
ルシトニンはカルシトニン前駆体と見なされており、そ
の存在はカルシトニン形成をもたらすものだからであ
る。
敗血症診断の可能性は、実際的興味が非常に大きいもの
である。なぜなら、敗血症の症例に出現する他の公知の
可能性のある生物学的マーカー、例えばサイトカイン類
（インターロイキン類、TNF）は、普通極めて低い濃度
でのみ存在する不安定な分子で、そのためそれらの測定
は日常的臨床診断としてはあまりにも複雑すぎ、時間が
掛かり、したがって費用もかかる。本発明にしたがって
測定すれば、これまでの医学的知識からすれば全く驚く
べきことであるが、敗血症の場合プロカルシトニン含量
は著しく上昇しており、ng範囲（約1ng、特に血清また
は血漿サンプルmlあたり10ng以上500ngまで、またはそ
れ以上）の濃度が得られる。他方、健康人では、公知の
最良のプロカルシトニン測定法によってもプロカルシト
ニンは検出されない（サンプル中の濃度0.1ng/ml未
満）。同時に、敗血症の場合、本発明によればカルシト
ニン濃度の増加は全く観察されない。これは、注目すべ
きことである。なぜなら、現在に至るまで一般にプロカ
ルシトニンはカルシトニン前駆体と見なされており、そ
の存在はカルシトニン形成をもたらすものだからであ
る。
本発明の方法によって測定さるべきペプチドプロカル
シトニン、およびおそらくそのタンパク質分解開裂産物
とおもわれるものは公知であり、その定量および定性免
疫診断決定に適切な測定方法も公知である。
シトニン、およびおそらくそのタンパク質分解開裂産物
とおもわれるものは公知であり、その定量および定性免
疫診断決定に適切な測定方法も公知である。
プロカルシトニンは116アミノ酸からなるペプチド
で、現在までこれについては、ある遺伝子（CALC−１）
の翻訳／発現の中間体として出現し、複数の組織、特に
甲状腺Ｃ細胞および腫瘍細胞においてカルシトニンの前
駆体としてペプチドホルモンカルシトニンの形成をもた
らし、この初めの遺伝子（CALC−１）はプロカルシトニ
ンの形成とは別にプロカルシトニンとは長さおよび第51
から116番目のアミノ酸配列が異なるプロカルシトニン
遺伝子関連ペプチドの形成を制御していることが知られ
ている［J.Biol.Chem.,261,31（1986）,pp.14386−1439
1参照］。
で、現在までこれについては、ある遺伝子（CALC−１）
の翻訳／発現の中間体として出現し、複数の組織、特に
甲状腺Ｃ細胞および腫瘍細胞においてカルシトニンの前
駆体としてペプチドホルモンカルシトニンの形成をもた
らし、この初めの遺伝子（CALC−１）はプロカルシトニ
ンの形成とは別にプロカルシトニンとは長さおよび第51
から116番目のアミノ酸配列が異なるプロカルシトニン
遺伝子関連ペプチドの形成を制御していることが知られ
ている［J.Biol.Chem.,261,31（1986）,pp.14386−1439
1参照］。
一般的な知識によれば、プロカルシトニンは遺伝子CA
LC−１のあるタイプの遺伝子発現によって形成される、
一次タンパク質プレプロカルシトニン（preprocalciton
in）のタンパク質分解産物で、その出現の公知の場合に
おいては、32アミノ酸配列（プロカルシトニンの第60か
ら81アミノ酸）に対応する成熟カルシトニン放出のもと
で一般にさらに段階的分解を受ける。中でも、この過程
においてまずＮ−プロカルシトニン−（１−57）−ペプ
チドおよびＣ−プロカルシトニン−（60−116）−ペプ
チドと称される、より大きい２つのペプチドが形成され
る。後者のペプチドは、さらにホルモンカルシトニンお
よびカタカルシン（katacalcine）として知られるペプ
チドに分割される［Biochem.J.256，（1988）245−250;
およびCancer Research 49（1989）,6845−6851参
照］。J.Biol.Chem.,226、36、pp.24627−24631より、
上記の刊行物に記述されたプロカルシトニンとは別に、
プロカルシトニンの変異体がヒト甲状腺Ｃ細胞で形成さ
れ、これは最初のプロカルシトニンとＣ末端の最後の８
アミノ酸が異なっていることが最近判明した。このペプ
チドもまた本発明の意味における「プロカルシトニン」
とみなされるべきである。なぜなら、現在、本発明の開
発に用いた免疫診断的測定方法はこれら２つのプロカル
シトニン、およびあり得るその他の密接に関連したペプ
チドを区別することができないからである。それゆえ、
本発明の意味における「プロカルシトニン」は、公知の
分子プロカルシトニン、Ｃ末端にそれから逸脱するアミ
ノ酸組成を有する上記したその変異体、およびさらに存
在する可能性のある変異体でその測定に用いられる選択
的免疫学的診断測定法、特に刊行物Cancer Res.49，（1
989）,6845−6851に言及しながら以下に述べるモノクロ
−ナル免疫放射能測定アッセイにおいて、同等の反応性
を示すものを含む１つまたは複数のペプチドをいう。
LC−１のあるタイプの遺伝子発現によって形成される、
一次タンパク質プレプロカルシトニン（preprocalciton
in）のタンパク質分解産物で、その出現の公知の場合に
おいては、32アミノ酸配列（プロカルシトニンの第60か
ら81アミノ酸）に対応する成熟カルシトニン放出のもと
で一般にさらに段階的分解を受ける。中でも、この過程
においてまずＮ−プロカルシトニン−（１−57）−ペプ
チドおよびＣ−プロカルシトニン−（60−116）−ペプ
チドと称される、より大きい２つのペプチドが形成され
る。後者のペプチドは、さらにホルモンカルシトニンお
よびカタカルシン（katacalcine）として知られるペプ
チドに分割される［Biochem.J.256，（1988）245−250;
およびCancer Research 49（1989）,6845−6851参
照］。J.Biol.Chem.,226、36、pp.24627−24631より、
上記の刊行物に記述されたプロカルシトニンとは別に、
プロカルシトニンの変異体がヒト甲状腺Ｃ細胞で形成さ
れ、これは最初のプロカルシトニンとＣ末端の最後の８
アミノ酸が異なっていることが最近判明した。このペプ
チドもまた本発明の意味における「プロカルシトニン」
とみなされるべきである。なぜなら、現在、本発明の開
発に用いた免疫診断的測定方法はこれら２つのプロカル
シトニン、およびあり得るその他の密接に関連したペプ
チドを区別することができないからである。それゆえ、
本発明の意味における「プロカルシトニン」は、公知の
分子プロカルシトニン、Ｃ末端にそれから逸脱するアミ
ノ酸組成を有する上記したその変異体、およびさらに存
在する可能性のある変異体でその測定に用いられる選択
的免疫学的診断測定法、特に刊行物Cancer Res.49，（1
989）,6845−6851に言及しながら以下に述べるモノクロ
−ナル免疫放射能測定アッセイにおいて、同等の反応性
を示すものを含む１つまたは複数のペプチドをいう。
これらのペプチドはすべて57個またはそれ以上のアミ
ノ酸、特に完全なプロカルシトニンのように116アミノ
酸よりなるペプチド配列を含有し、その公知の配列に対
応するかまたはその部分配列を表わす。ここでプロカル
シトニンの第108から116アミノ酸に対応するアミノ酸領
域での逸脱があり得る。
ノ酸、特に完全なプロカルシトニンのように116アミノ
酸よりなるペプチド配列を含有し、その公知の配列に対
応するかまたはその部分配列を表わす。ここでプロカル
シトニンの第108から116アミノ酸に対応するアミノ酸領
域での逸脱があり得る。
診断上の目的にカルシトニンおよび関連ペプチドの検
出を用いた以前の試みに関して、カルシトニンは多くの
悪性疾病について有益な生物学的マーカー（腫瘍マーカ
ー）であることが知られており、カルシトニンの特異的
測定のために複数の免疫診断測定方法がすでに開発され
ていて、これらの方法は特異的モノクロ−ナル抗体を用
いて実施される［例えば、Clinica Chimica Acta（198
8），174,pp.35−54;Immunol.,Vol.141,pp.3156−3163;
J.Endocr.（1988）119,pp.351−357参照］。
出を用いた以前の試みに関して、カルシトニンは多くの
悪性疾病について有益な生物学的マーカー（腫瘍マーカ
ー）であることが知られており、カルシトニンの特異的
測定のために複数の免疫診断測定方法がすでに開発され
ていて、これらの方法は特異的モノクロ−ナル抗体を用
いて実施される［例えば、Clinica Chimica Acta（198
8），174,pp.35−54;Immunol.,Vol.141,pp.3156−3163;
J.Endocr.（1988）119,pp.351−357参照］。
また、カルシトニン前駆体、例えばプロカルシトニン
およびＣ−プロカルシトニン−（60−119）−ペプチド
などを測定するため、免疫診断測定法がすでに開発され
ており、この方法は免疫放射能測定アッセイ（IRMA）の
原理にしたがって実施するもので、これは１対のモノク
ロ−ナル抗体を用いてカルシトニンとは別にプロカルシ
トニンを選択的に測定することが可能である。モノクロ
−ナル抗体の１つはカルシトニン配列の外部領域（カタ
カルシンのアミノ酸第１から11番目、またはプロカルシ
トニンのアミノ酸第96から107番目）に特異的で、この
抗体は例えば固定された形でこの配列を含む分析サンプ
ルからペプチドを抽出するのに使用され、他方IRMAサン
ドイッチを形成するのに使用される第２のマークされた
モノクロ−ナル抗体は、カルシトニンの第11から17アミ
ノ酸（プロカルシトニンの第70から76アミノ酸）に対応
する領域に特異的である。このように、このイムノアッ
セイでは、カルシトニン領域及びカタカルシンの第１か
ら11アミノ酸を有し、したがって完全なプロカルシトニ
ンまたはそこから得られる指示された領域をもつペプチ
ド、例えばＣ−プロカルシトニン−（60−116）−ペプ
チドなどに相当するペプチドのみが検出される［Cancer
Res.49（1989）,pp.6845−6851参照］。利用可能な複
数のモノクロ−ナル抗体から、公知の方法ではmAbKC01
およびmAbCT08と称する抗体が選択され、これらはKasn
＝0.9−3.0x1010M-1の範囲の会合定数を有した。この公
知の方法は、本発明による測定方法に直接、またはJ.Im
munol.,Vol.141,No.9,（1988）,pp.3156−3163の開示に
基づいて得ることができる同様のモノクロ−ナル抗体を
用いて、使用することができる。この方法においては、
プロカルシトニン増加を臨床目的のため特に明快で容易
に評価できる方法で規定する測定のために、上記のもの
と同様の高親和性を有する１対の抗体を使用しなければ
ならない。
およびＣ−プロカルシトニン−（60−119）−ペプチド
などを測定するため、免疫診断測定法がすでに開発され
ており、この方法は免疫放射能測定アッセイ（IRMA）の
原理にしたがって実施するもので、これは１対のモノク
ロ−ナル抗体を用いてカルシトニンとは別にプロカルシ
トニンを選択的に測定することが可能である。モノクロ
−ナル抗体の１つはカルシトニン配列の外部領域（カタ
カルシンのアミノ酸第１から11番目、またはプロカルシ
トニンのアミノ酸第96から107番目）に特異的で、この
抗体は例えば固定された形でこの配列を含む分析サンプ
ルからペプチドを抽出するのに使用され、他方IRMAサン
ドイッチを形成するのに使用される第２のマークされた
モノクロ−ナル抗体は、カルシトニンの第11から17アミ
ノ酸（プロカルシトニンの第70から76アミノ酸）に対応
する領域に特異的である。このように、このイムノアッ
セイでは、カルシトニン領域及びカタカルシンの第１か
ら11アミノ酸を有し、したがって完全なプロカルシトニ
ンまたはそこから得られる指示された領域をもつペプチ
ド、例えばＣ−プロカルシトニン−（60−116）−ペプ
チドなどに相当するペプチドのみが検出される［Cancer
Res.49（1989）,pp.6845−6851参照］。利用可能な複
数のモノクロ−ナル抗体から、公知の方法ではmAbKC01
およびmAbCT08と称する抗体が選択され、これらはKasn
＝0.9−3.0x1010M-1の範囲の会合定数を有した。この公
知の方法は、本発明による測定方法に直接、またはJ.Im
munol.,Vol.141,No.9,（1988）,pp.3156−3163の開示に
基づいて得ることができる同様のモノクロ−ナル抗体を
用いて、使用することができる。この方法においては、
プロカルシトニン増加を臨床目的のため特に明快で容易
に評価できる方法で規定する測定のために、上記のもの
と同様の高親和性を有する１対の抗体を使用しなければ
ならない。
例えば、本発明の方法は有用な１対のモノクロ−ナル
抗体は、免疫原としてCT−TT［カルシトニン−テタヌス
トクソイド（Calcitonin−Tetanustoxoid）］を用い
て、CT21と同様の結合特性を有する抗体の作成のための
以前に記載された免疫感作方法（Motteら、J.Immunol.1
38（1987）,3332）にしたがって作成することができ
る。KC01と同様の結合特性を有する抗体は、Biozzi高応
答者（responder）マウス［Biozziら、J.Exp.Med.132
（1970）,152］をKC−TT［カタカルシン−テタヌストク
ソイド（katacalcin−Tetanustoxoid）］で免疫感作し
て得ることができる。ここでは、記述された方法にした
がって、15μｇのペプチドからなる４回の注入をそれぞ
れ別の経路から行なった。すなわち、フロイント完全ア
ジュバント（FCA）を用いる皮下注射、フロイント不完
全アジュバント（FIA）を用いる皮下注射、FIAを用いる
腹腔内注入、および0.15mol/L塩化ナトリウムを用いる
静脈注射である。免疫感作スケジュールは13から30週間
に及ぶ。結合体（conjugate）の最後の静脈注射の３日
後に、マウスを屠殺し、脾臓を除去し、脾臓細胞を40％
ポリエチレングリコールを用いてNS1マウス骨髄腫細胞
系と融合する［Belletら、J.Clin.Endocrinol.Metab.56
（1983）,530参照］。ハイブリドーマ上清液は、ELISA
アッセイを用いて、特異的抗体産生に関してスクリーニ
ングすることができる。限界希釈法によりクローン化し
た後、ハイブリッド細胞をBALB/cヌード（nu/nu）マウ
スの腹腔内に移植し、10〜14日後に腹水を回収する。こ
の腹水より、Manilらの記述にしたがって、４℃での50
％硫酸アンモニウム沈降およびタンパク質Ａクロマトグ
ラフィーを用いてモノクローナル抗体を精製することが
可能である［J.Immunol.Methods 90（1986）,25参
照］。ハプテン−キャリアー結合体CT−TTまたはKC−TT
は、グルタールアルデヒドをカップリング剤として用い
て、CTまたはKCを別々にTTに結合することにより調製す
ることができる［Audibertら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A.79（1982）、5042参照］。
抗体は、免疫原としてCT−TT［カルシトニン−テタヌス
トクソイド（Calcitonin−Tetanustoxoid）］を用い
て、CT21と同様の結合特性を有する抗体の作成のための
以前に記載された免疫感作方法（Motteら、J.Immunol.1
38（1987）,3332）にしたがって作成することができ
る。KC01と同様の結合特性を有する抗体は、Biozzi高応
答者（responder）マウス［Biozziら、J.Exp.Med.132
（1970）,152］をKC−TT［カタカルシン−テタヌストク
ソイド（katacalcin−Tetanustoxoid）］で免疫感作し
て得ることができる。ここでは、記述された方法にした
がって、15μｇのペプチドからなる４回の注入をそれぞ
れ別の経路から行なった。すなわち、フロイント完全ア
ジュバント（FCA）を用いる皮下注射、フロイント不完
全アジュバント（FIA）を用いる皮下注射、FIAを用いる
腹腔内注入、および0.15mol/L塩化ナトリウムを用いる
静脈注射である。免疫感作スケジュールは13から30週間
に及ぶ。結合体（conjugate）の最後の静脈注射の３日
後に、マウスを屠殺し、脾臓を除去し、脾臓細胞を40％
ポリエチレングリコールを用いてNS1マウス骨髄腫細胞
系と融合する［Belletら、J.Clin.Endocrinol.Metab.56
（1983）,530参照］。ハイブリドーマ上清液は、ELISA
アッセイを用いて、特異的抗体産生に関してスクリーニ
ングすることができる。限界希釈法によりクローン化し
た後、ハイブリッド細胞をBALB/cヌード（nu/nu）マウ
スの腹腔内に移植し、10〜14日後に腹水を回収する。こ
の腹水より、Manilらの記述にしたがって、４℃での50
％硫酸アンモニウム沈降およびタンパク質Ａクロマトグ
ラフィーを用いてモノクローナル抗体を精製することが
可能である［J.Immunol.Methods 90（1986）,25参
照］。ハプテン−キャリアー結合体CT−TTまたはKC−TT
は、グルタールアルデヒドをカップリング剤として用い
て、CTまたはKCを別々にTTに結合することにより調製す
ることができる［Audibertら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.
S.A.79（1982）、5042参照］。
以下の実施例に記述する測定では、１対のモノクロ−
ナル抗体が使用され，そこには上記の抗体mAbKC01、お
よび抗体mAbCT21が含まれた。この抗体mAbCT21は、プロ
カルシトニン分子への結合の点および親和性の点で、上
記の刊行物に記述された抗体mAbCT08に非常に似ている
（会合定数Kasn＝3.0x1010M-1）。モノクロ−ナル抗体K
C01およびCT21を産生するハイブリドーマは“DSM−Deut
sche Sammlung von Mikroorganismen and Zellkulturen
GmbH",Mascheroderweg 1B,38124 Braunschweig,German
yに、ブダペスト条約の規定に従って、それぞれDSM AC
C2124およびDSM ACC2125という受託番号のもとに1993
年４月20に寄託された。
ナル抗体が使用され，そこには上記の抗体mAbKC01、お
よび抗体mAbCT21が含まれた。この抗体mAbCT21は、プロ
カルシトニン分子への結合の点および親和性の点で、上
記の刊行物に記述された抗体mAbCT08に非常に似ている
（会合定数Kasn＝3.0x1010M-1）。モノクロ−ナル抗体K
C01およびCT21を産生するハイブリドーマは“DSM−Deut
sche Sammlung von Mikroorganismen and Zellkulturen
GmbH",Mascheroderweg 1B,38124 Braunschweig,German
yに、ブダペスト条約の規定に従って、それぞれDSM AC
C2124およびDSM ACC2125という受託番号のもとに1993
年４月20に寄託された。
Cancer Res.49，（1989）,pp.6845−6851に記載され
た方法は、プロカルシトニンまたはＣ−プロカルシトニ
ン−（60−116）−ペプチドまたはその両方のサンプル
中の含量を濃度数値で提供する。または、両方のペプチ
ドの安定性が同等のときは、サンプル中のプロカルシト
ニンの初期総濃度の数値を提供する。本発明にしたがっ
てプロカルシトニンを測定する際に使用し得る方法につ
いては、我々は明確に上記の刊行物およびそこで引用さ
れている刊行物を参照する。それらの内容は、本出願の
開示を補うため参照として本出願に含められる。
た方法は、プロカルシトニンまたはＣ−プロカルシトニ
ン−（60−116）−ペプチドまたはその両方のサンプル
中の含量を濃度数値で提供する。または、両方のペプチ
ドの安定性が同等のときは、サンプル中のプロカルシト
ニンの初期総濃度の数値を提供する。本発明にしたがっ
てプロカルシトニンを測定する際に使用し得る方法につ
いては、我々は明確に上記の刊行物およびそこで引用さ
れている刊行物を参照する。それらの内容は、本出願の
開示を補うため参照として本出願に含められる。
上記の刊行物において、腫瘍マーカーとしての適切性
をチェックするために、プロカルシトニンの測定を行な
うという試みがなされた。腫瘍患者におけるプロカルシ
トニンとカルシトニンのレベルは平行的であることが立
証されており、そこからプロカルシトニンとカルシトニ
ンは両方とも甲状腺の腫瘍性Ｃ細胞から誘導されるとい
う結論が導かれた。上記の刊行物ではさらに、悪性疾患
は患っていないがある種の深刻なウイルス感染にかかっ
ている患者でも、プロカルシトニンレベルが上昇するこ
とが立証された。これらの場合、カルシトニンレベルは
同時に上昇しなかった。これらの患者は敗血症患者では
なく、彼らの病気は敗血症に何ら関係がなかった。
をチェックするために、プロカルシトニンの測定を行な
うという試みがなされた。腫瘍患者におけるプロカルシ
トニンとカルシトニンのレベルは平行的であることが立
証されており、そこからプロカルシトニンとカルシトニ
ンは両方とも甲状腺の腫瘍性Ｃ細胞から誘導されるとい
う結論が導かれた。上記の刊行物ではさらに、悪性疾患
は患っていないがある種の深刻なウイルス感染にかかっ
ている患者でも、プロカルシトニンレベルが上昇するこ
とが立証された。これらの場合、カルシトニンレベルは
同時に上昇しなかった。これらの患者は敗血症患者では
なく、彼らの病気は敗血症に何ら関係がなかった。
本発明によって、驚くべきことにプロカルシトニンレ
ベルと敗血症の存在およびその重篤度との間に密接な相
関関係があることが立証された後、敗血症および（大抵
の場合明らかにより低い程度で直接これらの症例を敗血
症から区別できる）ある種の深刻なウィルス感染にかか
っている患者における、カルシトニンレベルの同時的上
昇を伴なわないプロカルシトニンレベル上昇の原因につ
いて付加的考察がなされた。甲状腺全摘出を受けた１人
の敗血症患者において、それでもなお敗血症として有意
なレベルのプロカルシトニンの増加を検出できたので、
敗血症の場合、プロカルシトニンは甲状腺で形成されな
いことが明らかで、別の器官がそれを行なっている。ウ
イルス性肝炎におけるプロカルシトニンの上昇したレベ
ルについて、作業仮説として上記の別の器官が肝臓であ
ると仮定すると、プロカルシトニンレベルの上昇はまず
第一に肝細胞に対するウイルス性疾患の直接的影響とし
て説明することができ、他に同一の肝細胞に対する、敗
血症に責任のあるバクテリアによって産生された内毒素
の間接的であるがより効果的な影響として説明できよ
う。しかし、この事後説明は作業仮説であり、実験によ
って実証された学説ではないことを強調しなければなら
ない。
ベルと敗血症の存在およびその重篤度との間に密接な相
関関係があることが立証された後、敗血症および（大抵
の場合明らかにより低い程度で直接これらの症例を敗血
症から区別できる）ある種の深刻なウィルス感染にかか
っている患者における、カルシトニンレベルの同時的上
昇を伴なわないプロカルシトニンレベル上昇の原因につ
いて付加的考察がなされた。甲状腺全摘出を受けた１人
の敗血症患者において、それでもなお敗血症として有意
なレベルのプロカルシトニンの増加を検出できたので、
敗血症の場合、プロカルシトニンは甲状腺で形成されな
いことが明らかで、別の器官がそれを行なっている。ウ
イルス性肝炎におけるプロカルシトニンの上昇したレベ
ルについて、作業仮説として上記の別の器官が肝臓であ
ると仮定すると、プロカルシトニンレベルの上昇はまず
第一に肝細胞に対するウイルス性疾患の直接的影響とし
て説明することができ、他に同一の肝細胞に対する、敗
血症に責任のあるバクテリアによって産生された内毒素
の間接的であるがより効果的な影響として説明できよ
う。しかし、この事後説明は作業仮説であり、実験によ
って実証された学説ではないことを強調しなければなら
ない。
深刻なウイルス性疾患における上昇したプロカルシト
ニンレベルの出現は、本発明による敗血症の診断方法に
たいして次のような影響をもつ。すなわち、もしプロカ
ルシトニンレベルが深刻なウイルス性疾患においても見
出だされるほどの比較的低い程度までしか上昇しないな
らば、このようのウイルス性疾患の存在は敗血症の診断
を行なう前に排除されなければならない。
ニンレベルの出現は、本発明による敗血症の診断方法に
たいして次のような影響をもつ。すなわち、もしプロカ
ルシトニンレベルが深刻なウイルス性疾患においても見
出だされるほどの比較的低い程度までしか上昇しないな
らば、このようのウイルス性疾患の存在は敗血症の診断
を行なう前に排除されなければならない。
さらに、慢性腎不全とその結果ペプチド***障害をわ
ずらっている患者においては、おそらくプロカルシトニ
ンのようなペプチドのレベルが上昇していることが予想
されるが、しかしそのレベルは、その点に関しては健康
な患者がもつのと同一な臨床的関連性をもたない。しか
し、臨床診断を確立しようとする医師は、容易にこれら
の状況を考慮することができる。
ずらっている患者においては、おそらくプロカルシトニ
ンのようなペプチドのレベルが上昇していることが予想
されるが、しかしそのレベルは、その点に関しては健康
な患者がもつのと同一な臨床的関連性をもたない。しか
し、臨床診断を確立しようとする医師は、容易にこれら
の状況を考慮することができる。
本発明は、上に記述した公知の、プロカルシトニン測
定のための特定の測定方法の使用に限定されるものでは
なく、それ自体公知の他の測定方法をも包含する。そこ
には、他のモノクロ−ナルまたはポリクローナル抗体を
用いる、例えばＮ−プロカルシトニン−（１−57）−ペ
プチドおよび特にそのアミノ酸第51から57に対する特異
性を利用する方法が含まれる。このように、上に記述し
た方法に用いられたプロカルシトニンのカルシトニン領
域に結合するマークされたモノクロ−ナル抗体とmAbKC0
1の代わりに、Ｎ−プロカルシトニン−（１−57）−ペ
プチドの領域に対するポリクローナル抗体を一般に用い
ても、両方の場合においてプロカルシトニン含量につい
て類似の濃度が得られることが示された。このことは、
もし指示されたポリクローナル抗体が使用されると、無
傷のプロカルシトニンペプチドの場合、検出される領域
は１つの分子内だけに存在するという事実に基づき、以
下の結論を示唆する。すなわち、敗血症の場合、無傷の
プロカルシトニンのレベルは実際に上昇し、それから形
成される部分ペプチドはせいぜい２次的重要性しかもた
ない。
定のための特定の測定方法の使用に限定されるものでは
なく、それ自体公知の他の測定方法をも包含する。そこ
には、他のモノクロ−ナルまたはポリクローナル抗体を
用いる、例えばＮ−プロカルシトニン−（１−57）−ペ
プチドおよび特にそのアミノ酸第51から57に対する特異
性を利用する方法が含まれる。このように、上に記述し
た方法に用いられたプロカルシトニンのカルシトニン領
域に結合するマークされたモノクロ−ナル抗体とmAbKC0
1の代わりに、Ｎ−プロカルシトニン−（１−57）−ペ
プチドの領域に対するポリクローナル抗体を一般に用い
ても、両方の場合においてプロカルシトニン含量につい
て類似の濃度が得られることが示された。このことは、
もし指示されたポリクローナル抗体が使用されると、無
傷のプロカルシトニンペプチドの場合、検出される領域
は１つの分子内だけに存在するという事実に基づき、以
下の結論を示唆する。すなわち、敗血症の場合、無傷の
プロカルシトニンのレベルは実際に上昇し、それから形
成される部分ペプチドはせいぜい２次的重要性しかもた
ない。
原則として、本発明による方法は、もし十分な感受性
と特異性を提供するそのような方法が存在するか、また
は開発され得るならば、免疫診断方法以外の方法、例え
ばHPLCを手段としてプロカルシトニンを測定して実施す
ることもできる。
と特異性を提供するそのような方法が存在するか、また
は開発され得るならば、免疫診断方法以外の方法、例え
ばHPLCを手段としてプロカルシトニンを測定して実施す
ることもできる。
さらに、本発明によるプロカルシトニンの測定は現在
のところ主に血清または血漿サンプルで実施されている
が、本発明による方法は原則として他の体液、例えば全
血および尿などにおけるプロカルシトニンの測定をも、
もしこれらの体液においてもプロカルシトニンレベルが
再現性のある方法で測定し得ることが判明したならば、
包含する。
のところ主に血清または血漿サンプルで実施されている
が、本発明による方法は原則として他の体液、例えば全
血および尿などにおけるプロカルシトニンの測定をも、
もしこれらの体液においてもプロカルシトニンレベルが
再現性のある方法で測定し得ることが判明したならば、
包含する。
この技術の現状について、Surgery,Vol.108,6（199
0）,pp.1097−1101に、敗血症患者においてカルシトニ
ンと関連しているペプチドCGRPの血漿レベルがpg範囲で
僅かに上昇した（対照のヒトにおける2.0＋0.3pg/mlと
比較し、14.9＋3.2pg/ml）ことが報告されていることを
付け加えておく。これらの発見は、その他の関連ペプチ
ドのレベルについて、いかなる結論を引き出すことも許
さない。また、本発明による方法における上昇と比較し
た正常な濃度と比べての有意に低い絶対濃度および敗血
症の場合における有意に低い相対的上昇は、敗血症マー
カーとしてのCGRPの測定は適切でないことを示唆してい
る。
0）,pp.1097−1101に、敗血症患者においてカルシトニ
ンと関連しているペプチドCGRPの血漿レベルがpg範囲で
僅かに上昇した（対照のヒトにおける2.0＋0.3pg/mlと
比較し、14.9＋3.2pg/ml）ことが報告されていることを
付け加えておく。これらの発見は、その他の関連ペプチ
ドのレベルについて、いかなる結論を引き出すことも許
さない。また、本発明による方法における上昇と比較し
た正常な濃度と比べての有意に低い絶対濃度および敗血
症の場合における有意に低い相対的上昇は、敗血症マー
カーとしてのCGRPの測定は適切でないことを示唆してい
る。
さらに、Lancet １，（1983）、p.294に、子供におけ
る深刻な髄膜炎菌血症の症例において、観察されたカル
シトニンレベルが２倍から３倍に上昇したと報告されて
いるが、以下の刊行物Pediatr.Res.18，（1984）,p.811
には、測定された物質はおそらく無傷のカルシトニンで
はなかったと訂正された。しかし、実際に測定された物
質がなんであったかについてはなにも指示されていな
い。記述された症例における、正常値の約３倍に至った
観察された上昇は、本発明の方法による1000倍の範囲で
のプロカルシトニンの上昇と比較するべきである。この
比較は、指示された刊行物が本発明にとって関連のある
開示ではないことを示す。
る深刻な髄膜炎菌血症の症例において、観察されたカル
シトニンレベルが２倍から３倍に上昇したと報告されて
いるが、以下の刊行物Pediatr.Res.18，（1984）,p.811
には、測定された物質はおそらく無傷のカルシトニンで
はなかったと訂正された。しかし、実際に測定された物
質がなんであったかについてはなにも指示されていな
い。記述された症例における、正常値の約３倍に至った
観察された上昇は、本発明の方法による1000倍の範囲で
のプロカルシトニンの上昇と比較するべきである。この
比較は、指示された刊行物が本発明にとって関連のある
開示ではないことを示す。
以下に、提供した情報の適切性を立証する臨床データ
を参照しながら、本発明の方法をより詳細に記述する。
を参照しながら、本発明の方法をより詳細に記述する。
すべてのプロカルシトニン測定は、Cancer Res.49，
（1989）,pp.6845−6851に記述されたプロカルシトニン
測定方法にしたがって、モノクロ−ナル抗体KC01（DMS
ACC2124）およびCT21（DSM ACC2124）（上記参照）
を使用して実施した。
（1989）,pp.6845−6851に記述されたプロカルシトニン
測定方法にしたがって、モノクロ−ナル抗体KC01（DMS
ACC2124）およびCT21（DSM ACC2124）（上記参照）
を使用して実施した。
実施例は本発明を例証するものであり、本発明をなん
ら制限するものではない。
ら制限するものではない。
実施例１ 種々の疾患によって入院している子供におけるプロカル
シトニンレベルの測定 種々の疾患によって入院している子供の異なるグルー
プのプロカルシトニンレベル（pCT）を測定した。
シトニンレベルの測定 種々の疾患によって入院している子供の異なるグルー
プのプロカルシトニンレベル（pCT）を測定した。
結果は表１に要約されている。
以下のことが分かるであろう。すなわち、敗血症患者
においては180ng/mlまでのpCT（プロカルシトニンレベ
ル）が得られ、それに対し「普通の」ウイルス性疾患で
はpCT値は最大で2ng/mlまで上昇した。極めて深刻な腸
および肝臓のウイルス性疾患の場合のみ、pCT値は16ng/
mlまで上昇し、１つの症例では35ng/mlを示した。
においては180ng/mlまでのpCT（プロカルシトニンレベ
ル）が得られ、それに対し「普通の」ウイルス性疾患で
はpCT値は最大で2ng/mlまで上昇した。極めて深刻な腸
および肝臓のウイルス性疾患の場合のみ、pCT値は16ng/
mlまで上昇し、１つの症例では35ng/mlを示した。
実施例２ 病気の経過をAPACHE IIスコアによって同時に観察して
きた敗血症患者におけるpCTレベルと病気の重篤度との
相関性 心臓手術の後、静脈内シュードモナス−IgG敗血症療
法によって治療された20人の敗血症患者におけるpCTレ
ベルを５日間観察し、同時に彼らの病状をAPACHE IIス
コアにしたがって評価した。結果は、次の表２に要約し
てある。
きた敗血症患者におけるpCTレベルと病気の重篤度との
相関性 心臓手術の後、静脈内シュードモナス−IgG敗血症療
法によって治療された20人の敗血症患者におけるpCTレ
ベルを５日間観察し、同時に彼らの病状をAPACHE IIス
コアにしたがって評価した。結果は、次の表２に要約し
てある。
表２より以下のことが明らかに見て取れるであろう。
すなわち、成功した敗血症治療に応答した場合（応答
者）は、pCTレベルが臨床状態の改善に伴ない低下した
が、これに対し治療に非応答の場合（非応答者）は、pC
Tレベルがほぼ変わらず高いままであった。非応答者の
場合、最初のpCTレベルが応答者のものより有意に高
く、したがって前者の病気重篤度がより大きいことも分
かるであろう。APACHE IIスコアの数値と比較すると、p
CTは敗血症の異なる重篤性のグレードを有意に明確に表
わしている。このことは死亡率の数字によっても確認さ
れる。
すなわち、成功した敗血症治療に応答した場合（応答
者）は、pCTレベルが臨床状態の改善に伴ない低下した
が、これに対し治療に非応答の場合（非応答者）は、pC
Tレベルがほぼ変わらず高いままであった。非応答者の
場合、最初のpCTレベルが応答者のものより有意に高
く、したがって前者の病気重篤度がより大きいことも分
かるであろう。APACHE IIスコアの数値と比較すると、p
CTは敗血症の異なる重篤性のグレードを有意に明確に表
わしている。このことは死亡率の数字によっても確認さ
れる。
これらの結果はさらに、敗血症の治療中、初期段階で
のpCTレベルの測定は、治療の成功に関する信頼できる
情報を与えることを示しており、このためもし必要であ
れば選択された治療法の変更に関する早期の決定、例え
ば別の抗生物質調製物の選択などが可能となる。
のpCTレベルの測定は、治療の成功に関する信頼できる
情報を与えることを示しており、このためもし必要であ
れば選択された治療法の変更に関する早期の決定、例え
ば別の抗生物質調製物の選択などが可能となる。
皮膚移植に関連して敗血症が発症し、種々の抗生物質
調製物で治療されていた火傷患者からも、同様の結果を
得ることができた。治療の成功は常にpCT濃度の有意な
低下を伴なった。そして１つの症例では、第１の抗生物
質調製物を用いた最初の治療への非応答（これはpCT濃
度が一定のままだったので分かった）を、抗生物質調製
物を変えることによって早期に正し、第２の抗生物質調
製物にたいして応答させることができた。これはpCTレ
ベルがただちに低下したので認識できた。
調製物で治療されていた火傷患者からも、同様の結果を
得ることができた。治療の成功は常にpCT濃度の有意な
低下を伴なった。そして１つの症例では、第１の抗生物
質調製物を用いた最初の治療への非応答（これはpCT濃
度が一定のままだったので分かった）を、抗生物質調製
物を変えることによって早期に正し、第２の抗生物質調
製物にたいして応答させることができた。これはpCTレ
ベルがただちに低下したので認識できた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/68 G01N 33/53 G01N 33/577
Claims (13)
- 【請求項１】敗血症の早期検出、その重篤度の測定、お
よび治療に伴なう敗血症経過の評価のための方法であ
り、患者の体液サンプルにおけるペプチドプロカルシト
ニンおよび／またはＮ−プロカルシトニン−（１−57）
−ペプチドおよび／またはＣ−プロカルシトニン−（60
−116）−ペプチドの含量を測定し、測定されたその特
定ペプチドの存在および量が敗血症の存在、その重篤度
および／または治療処置の成功を指示することを特徴と
する方法。 - 【請求項２】免疫診断法によって対応する１個または複
数のペプチドを測定する方法であって、モノクロ−ナル
抗体または第１のモノクロ−ナルもしくはポリクローナ
ル抗体と第２のモノクロ−ナル抗体との組合わせを使用
し、抗体はそのままでまたは相互に結合してプロカルシ
トニンまたはそれから形成されるペプチドに特異的であ
り、それがこれらのペプチドおよび成熟カルシトニンお
よびCGRPペプチドの弁別を可能にする、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】免疫測定アッセイを手段としてプロカルシ
トニンを測定する方法であって、プロカルシトニンとカ
ルシトニンを含むそのタンパク質分解産物の弁別が可能
となるように、サンプル由来のプロカルシトニンと結合
させるために、マーキングに用いる第２のモノクロ−ナ
ル抗体とは別の領域でプロカルシトニンと結合する第１
のモノクロ−ナル抗体を用いる、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項４】第１のモノクロ−ナル抗体とは別に、プロ
カルシトニンと結合させるため、プロカルシトニン分子
ともう１つの別な領域で結合する少なくとももう１つの
モノクロ−ナル抗体を使用する、請求項３に記載の方
法。 - 【請求項５】完全なプロカルシトニンおよび／またはＣ
−プロカルシトニン−（60−116）−ペプチドを選択的
に検出する免疫測定アッセイを手段としてプロカルシト
ニンを測定する、請求項２〜４のいずれか一つに記載の
方法。 - 【請求項６】完全なプロカルシトニンおよび／またはＮ
−プロカルシトニン−（１−57）−ペプチドを選択的に
検出する免疫測定アッセイを手段としてプロカルシトニ
ンを測定する、請求項２〜４のいずれか一つに記載の方
法。 - 【請求項７】プロカルシトニン含量が1ng/ml以上のサン
プルであれば敗血症の存在の可能性を指示し、プロカル
シトニン含量が10ng/mlから500ng/mlの範囲かまたはそ
れより高ければ敗血症の重篤度進行および悪化した予後
と相関している、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】同時に並行測定でカルシトニンレベルを測
定し、カルシトニンレベル上昇の証拠がないことが行な
われるべき敗血症の診断を可能とする、請求項７に記載
の方法。 - 【請求項９】上昇したプロカルシトニンレベルの理由と
しての深刻なウイルス性疾患の存在が排除され得るなら
ば、約20ng/mlまでの範囲のプロカルシトニンレベルが
行なわれるべき敗血症の診断を可能とする、請求項７ま
たは８に記載の方法。 - 【請求項１０】体液サンプルとして血清または血漿サン
プルを使用する、請求項１〜９のいずれか一つに記載の
方法。 - 【請求項１１】モノクロ−ナル抗体がモノクロ−ナル抗
体KC01（DSM ACC2124）または抗体CT21（DSM ACC212
5）である、請求１〜10のいずれか一つに記載の方法。 - 【請求項１２】請求項１〜11のいずれか一つに記載の方
法を実施するためのキットであって、血清または血漿サ
ンプル中の0.1から500ng/mlの量のプロカルシトニンを
測定するためのものであり、以下のものを含有する手段
であるキット： サンプル由来のプロカルシトニンと結合するための、１
個または複数の、キャリアーに固定された第１のモノク
ロ−ナルまたはポリクローナル抗体； マーカーを有し、第１の抗体の結合領域とは別の領域で
プロカルシトニンと結合するもう１個のモノクローナル
抗体；および通常使用される補助的物質。 - 【請求項１３】第１の、またはもう１個のモノクロ−ナ
ル抗体が、それぞれ抗体KC01（DSM ACC2124）または抗
体CT21（DSM ACC2125）である請求項12に記載のキッ
ト。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4227454A DE4227454C1 (de) | 1992-08-19 | 1992-08-19 | Verfahren zur Früherkennung, zur Erkennung des Schweregrads sowie zur therapiebegleitenden Verlaufsbeurteilung einer Sepsis sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens |
| DE4227454.0 | 1992-08-19 | ||
| PCT/EP1993/002245 WO1994004927A1 (en) | 1992-08-19 | 1993-08-19 | Method for diagnosing and monitoring sepsis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08501151A JPH08501151A (ja) | 1996-02-06 |
| JP3257796B2 true JP3257796B2 (ja) | 2002-02-18 |
Family
ID=6465882
Family Applications (1)
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