JP3242472B2 - Novel cancer cell metastasis inhibitor 6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid and method for producing the same - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は癌細胞転移抑制活性をも
つ新規物質である（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸およ
びその製薬学的に許容できる塩類、ならびにそれらの製
造法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel substance (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxyl which has a cancer cell metastasis inhibitory activity. The present invention relates to acids and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for producing them.

【０００２】[0002]

【従来の技術および解決しようとする課題】従来既知の
制癌剤は悪性細胞を殺細胞性の活性物質或いは人の免疫
系を介して死滅させる活性物質を成分とする薬剤が主体
であった。この種の薬剤は現在多く研究され、臨床に用
いられているものも有る。しかし癌の治療に対して未だ
充分なものとは言えない。また、固型癌に関しては外科
手術或いは放射線による治療も数多く行われている。こ
れらの現行の種々の療法の有効性は癌細胞の転移を抑制
することで、更に高められる事が期待されているが、癌
細胞の抗転移活性を作用の主体とする活性物質は数少な
く、臨床で用いられているものは未だない。2. Description of the Related Art Conventionally known anticancer drugs have been mainly composed of an active substance which kills malignant cells through a human immune system or an active substance which kills malignant cells via a human immune system. Many of these drugs are currently being studied and some are being used clinically. But it is still not enough for the treatment of cancer. In addition, many solid cancers are treated by surgery or radiation. The effectiveness of these various current therapies is expected to be further enhanced by suppressing the metastasis of cancer cells, but few active substances mainly act as anti-metastatic activities of cancer cells. What is used in is not yet.

【０００３】従って、毒性が低く且つ水溶性を有してし
かも癌転移抑制作用の強い化合物であって癌の治療なら
びに予防に有効な新しい化合物を提供することが強く要
望されている。[0003] Therefore, there is a strong demand to provide a new compound which is low in toxicity and water-soluble and has a strong inhibitory effect on cancer metastasis and which is effective for treating and preventing cancer.

【０００４】本発明者らは、放線菌、ストレプトミセス
・バーチシラス・バリエタス・クインツム（Streptomyc
es verticillus var. quintum)（微工研菌寄第507 号）
を培養し、その培養液からシアスタチンＢを採取できる
ことを知見した（特公昭55-46714 号）。 更に、リボ
ースを原料として用い、これから一連の化学変換の過程
でシアスタチンＢに達することから成るリボースを原料
とするシアスタチンＢの合成的製造法を発明した〔特開
平1-294687号、平成元年11月28日公開、及び西村ら；
「Journal of American Chemical Society」110 巻、72
49-7250 頁（1988年）参照〕。前記のシアスタチンＢの
合成法を利用し新規なシアスタチンＢ類似物質の製造方
法を確立することにも成功した〔西村ら；「J. Antibio
tics」45巻、954-962 頁および963-970 頁（1992年）参
照〕。The present inventors have proposed an actinomycete, Streptomyces verticillus varietas quintum.
es verticillus var. quintum)
Was cultured, and it was found that cystatin B could be collected from the culture solution (Japanese Patent Publication No. 55-46714). Furthermore, a synthetic production method of cystatin B using ribose as a raw material, which comprises using ribose as a raw material and reaching cystatin B in a series of chemical conversion processes from this, was invented (Japanese Patent Laid-Open No. 1-294687, November 1989). Published on March 28, and Nishimura et al.
`` Journal of American Chemical Society '' Volume 110, 72
49-7250 (1988)]. Using the above-mentioned cystatin B synthesis method, we have also succeeded in establishing a method for producing a novel cystatin B analog [Nishimura et al., J. Antibio
tics, 45, 954-962 and 963-970 (1992)].

【０００５】他方、癌の転移は、（イ）癌細胞の原発巣
からの遊離、（ロ）脈管内への播種、（ハ）毛細血管で
の停滞、栓塞等を経て標的組織内へ到達して癌細胞が増
殖を開始することからなるプロセスであることが知られ
ている。[0005] On the other hand, cancer metastasis reaches the target tissue via (a) release of cancer cells from the primary focus, (b) dissemination into vasculature, (c) stagnation in capillaries, and embolism. Is known to be a process consisting of the initiation of the growth of cancer cells.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な癌
細胞転移抑制物質を得る目的で研究を進め、前記のシア
スタチンＢ類似物質の合成方法の応用により下記の式
（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸を新
規化合物として合成することに成功した。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted research for the purpose of obtaining a novel substance inhibiting cancer cell metastasis, and have shown the following formula (I) by applying the above-mentioned method for synthesizing cystatin B analog. (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid was successfully synthesized as a novel compound.

【０００７】また、本発明者らは、癌細胞の転移の抑制
作用を評価する実験評価系を組み、この実験評価系によ
り式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸
およびそれの塩類が極めて優れた癌細胞転移抑制活性を
有することを見出し、また該化合物が高い水溶性を示し
且つ低毒性であることを知見した。 これらの知見に基
づいて本発明を完成した。The present inventors have also set up an experimental evaluation system for evaluating the inhibitory effect of cancer cells on metastasis, and this experimental evaluation system shows the formula (I) (3S, 4S, 5R, 6R) -6 -(Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid and salts thereof have been found to have extremely excellent cancer cell metastasis inhibitory activity, and the compound has high water solubility and low toxicity It was found that. The present invention has been completed based on these findings.

【０００８】第１の本発明は、式（Ｉ） で示される癌細胞転移抑制物質、（3S,4S,5R,6R)-6-(ト
リフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-
カルボン酸およびそれの製薬学的に許容できる塩類に関
する。[0008] A first aspect of the present invention is a compound of the formula (I) A cancer cell metastasis inhibitor represented by (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-
It relates to carboxylic acids and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【０００９】式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロ
アセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン
酸の製薬学的に許容できる塩には、カルボン酸基におけ
るアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、あるいはアル
カリ土類金属塩、例えばカルシウム塩、あるいはアンモ
ニウム塩がある。また（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロア
セタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸
（Ｉ）のイミノ基における酸付加塩、特に製薬学的に許
容できる鉱酸、例えば塩酸、硫酸、あるいは有機酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、等との付加塩がある。The pharmaceutically acceptable salts of (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid of formula (I) include There are alkali metal salts such as sodium salts or alkaline earth metal salts such as calcium salts or ammonium salts in the acid group. Also, acid addition salts at the imino group of (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid (I), especially pharmaceutically acceptable minerals There are addition salts with acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or organic acids such as acetic acid, propionic acid and the like.

【００１０】本発明における式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)
-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジ
ン−3-カルボン酸およびそれの塩類は次の特性を有す
る。In the present invention, (3S, 4S, 5R, 6R) of the formula (I)
-6- (Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid and salts thereof have the following properties.

【００１１】１．理化学的特性 式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸塩酸塩： 色および形状：無色無定形固体 分子式：Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｎ₂ Ｏ₅ Ｆ₃ ・ＨＣｌ マススペクトル（FAB)：m/z 273(M+H)⁺ ，207 ，160 ，
141 ，115 ，75，571. Physicochemical properties (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (Trifluoroacetamide)-of formula (I)
4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid hydrochloride: Color and shape: colorless amorphous solid Molecular formula: C ₈ H ₁₁ N ₂ O ₅ F ₃ .HCl Mass spectrum (FAB): m / z 273 (M + H ) ⁺ , 207, 160,
141, 115, 75, 57

【００１２】 融点：130 ℃（分解） 比旋光度：〔α〕_D ²⁶ +27°(c 0.22 ,H₂ O)Melting point: 130 ° C. (decomposition) Specific rotation: [α] _D ²⁶ + 27 ° (c 0.22, H ₂ O)

【００１３】IRスペクトル(KBr，cm^-1）：3425，2950，
2830，2780，2490，1740，1725，1715，1630，1555，14
65，1440，1410，1360，1330，1310，1280，1230，121
0，1200，1180，1160，1095，1030，1010，970 ，940
，915 ，870 ，840IR spectrum (KBr, cm ^-1 ): 3425, 2950,
2830, 2780, 2490, 1740, 1725, 1715, 1630, 1555, 14
65, 1440, 1410, 1360, 1330, 1310, 1280, 1230, 121
0, 1200, 1180, 1160, 1095, 1030, 1010, 970, 940
, 915,870,840

【００１４】^１ Ｈ-NMRスペクトル(400MHz, D₂ O δppm ):2.92(1H, d
dd, J=2.3, 8, 10Hz, 3-H)，3.32〜3.39（2H， m，2-
H)，3.96(1H, dd, J=2.6，10.6Hz，5-H)，4.42(1H, t，
J=2.3Hz, 4-H),5.01(1H, d，J=10.6Hz，6-H) 溶解性：水によく溶ける。 ¹ H-NMR spectrum (400 MHz, D ₂ O δ ppm): 2.92 (1 H, d
dd, J = 2.3, 8, 10Hz, 3-H), 3.32 to 3.39 (2H, m, 2-
H), 3.96 (1H, dd, J = 2.6, 10.6Hz, 5-H), 4.42 (1H, t,
(J = 2.3Hz, 4-H), 5.01 (1H, d, J = 10.6Hz, 6-H) Solubility: Well soluble in water.

【００１５】２．癌細胞転移抑制活性 本発明による式（Ｉ）の化合物の癌細胞転移抑制作用の
評価の試験はキジマースダ（Kijima-Suda ）らの方法
（「Cancer Research 」46巻、858-862 頁、1986年）を
基にして行った。2. Cancer cell metastasis inhibitory activity The test for evaluating the cancer cell metastasis inhibitory activity of the compound of formula (I) according to the present invention was carried out by the method of Kijima-Suda et al. ("Cancer Research", vol. 46, pp. 858-862, 1986). Performed based on

【００１６】試験法は次のとおりである。すなわち、マ
ウスの腫瘍であるメラノーマＢ１６株よりフィドラー
（Fidler）の方法（Method in Cancer Research 、15
巻、399-439 頁、1978年）を基にＢ16高転移株を選択
し、供試の癌細胞として使用した。The test method is as follows. That is, the melanoma B16 strain, which is a mouse tumor, was used for the method of Fiddler (Method in Cancer Research, 15
Vol., Pp. 399-439, 1978), and used as a cancer cell for the test.

【００１７】先ずＢ16高転移株を牛胎児血清を加えたダ
ルベコ培地に植え、24時間、５％CO₂ の存在下37℃で培
養した後、式（Ｉ）で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カ
ルボン酸を供試薬剤として加え、72時間、５％CO₂ の存
在下37℃で培養し、その後、増殖した細胞をトリプシン
とEDTA溶液で培養容器より剥がした。このように上記薬
剤で処理されて増殖した癌細胞を、平衡塩類溶液で生細
胞として１ml当たり１×10⁶ 個の細胞を含む細胞懸濁液
になるように懸濁した。First, the B16 high-transferred strain is inoculated on a Dulbecco's medium supplemented with fetal calf serum, cultured for 24 hours at 37 ° C. in the presence of 5% CO ₂ , and then represented by the formula (I) (3S, 4S, 5R). , 6R) -6- (Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid was added as a reagent and cultured for 72 hours at 37 ° C. in the presence of 5% CO ₂ , followed by growth The cells thus obtained were detached from the culture vessel with trypsin and EDTA solution. The cancer cells proliferated by treatment with the above-mentioned drug were suspended in a balanced salt solution so as to form a cell suspension containing 1 × 10 ⁶ cells per ml as viable cells.

【００１８】この癌細胞懸濁液の 0.1mlを BDF₁ マウス
（雌、７週令）の尾静脈に投与して移植した。14日間飼
育した後、処理群のマウスを開腹して肺を摘出し、肺表
面及び内部に形成されたＢ16高転移株のコロニーを計数
した。更に、薬剤処理をしなかった対照群と比較した。
その処理群、対照群における肺転移したコロニー数、及
び算出された転換抑制率（％）を試験結果として表１に
示した。[0018] 0.1 ml of this cancer cell suspension was injected into the tail vein of a BDF ₁ mouse (female, 7 weeks old) and transplanted. After breeding for 14 days, the mice in the treated group were laparotomized and their lungs were excised, and the colonies of the B16 highly metastatic strain formed on and inside the lungs were counted. Furthermore, it compared with the control group which did not perform drug treatment.
Table 1 shows the number of colonies with lung metastasis in the treated group and control group, and the calculated conversion inhibition rate (%) as test results.

【００１９】 [0019]

【００２０】以上の試験結果より明らかな通り、本発明
による式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタ
ミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸は薬
剤による癌細胞処理濃度を上げるのに従って肺に形成さ
れるコロニーの数は少なくなっており、癌細胞の肺への
転移が強く抑制されている。As is clear from the above test results, (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid of the formula (I) according to the present invention. The number of colonies formed in the lungs decreased as the concentration of cancer cells treated with the drug was increased, and metastasis of cancer cells to the lungs was strongly suppressed.

【００２１】本発明による癌細胞転移抑制活性をもつ式
（Ｉ）の化合物またはその塩は、一般的に、癌細胞の拡
散、転移を極めて顕著に抑制する。従って、既存の製癌
剤と同時に投与して、また、外科手術療法或いは放射線
療法時に使用することで制癌効果を著しく高め得ること
ができる極めて有用な薬剤である。The compound of the formula (I) having a cancer cell metastasis inhibitory activity or a salt thereof according to the present invention generally remarkably inhibits the spread and metastasis of cancer cells. Therefore, it is a very useful drug that can significantly enhance the anticancer effect by being administered simultaneously with an existing cancer drug and used during surgery or radiation therapy.

【００２２】本発明による式（Ｉ）の（3S,4S,5R,6R)-6
-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリジン
−3-カルボン酸は、（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジンを出発化合物
として用い、これを化学的に変換することにより製造で
きる。(3S, 4S, 5R, 6R) -6 of the formula (I) according to the present invention
-(Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid is (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -3,4,5-trihydroxypiperidine It can be produced by using as a starting compound and chemically converting it.

【００２３】上記の出発化合物である（3S,4S,5R,6R)-6
-(トリフロロアセタミド）−3,4,5-トリヒドロキシピペ
リジンの製造は、リボースを原料とする合成的製造方法
〔西村ら；「Bull. Chem. Soc. Jpn. 」65巻、978-986
頁（1992年）、ならびに西村ら；「J. Antibiotics」45
巻、954-962 頁および963-970 頁（1992年）参照〕によ
って行なわれる。The above starting compound (3S, 4S, 5R, 6R) -6
-(Trifluoroacetamide) -3,4,5-trihydroxypiperidine is produced by a synthetic production method using ribose as a raw material [Nishimura et al., "Bull. Chem. Soc. Jpn.", Vol. 65, 978-986.
(1992), and Nishimura et al .; "J. Antibiotics" 45
Volumes, pages 954-962 and 963-970 (1992)].

【００２４】上記の (3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセ
タミド)-3,4,5-トリヒドロキシピペリジンから出発して
本発明における式（Ｉ）の新規な化合物、（3S,4S,5R,6
R)-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシピペリ
ジン−3-カルボン酸を生成する方法は、例えば、次の反
応チャートに示すごとき複数の工程からなる反応経路に
よって実施できる。Starting from the above (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -3,4,5-trihydroxypiperidine, the novel compounds of the formula (I) according to the present invention, 3S, 4S, 5R, 6
The method for producing R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid can be carried out, for example, by a reaction route comprising a plurality of steps as shown in the following reaction chart.

【００２５】 [0025]

【００２６】但し Bocはイミノ基保護基としての第３級
ブトキシカルボニル基（CH₃ ）₃ CO-CO-を示し、Phはフ
ェニル基を示す。Here, Boc represents a tertiary butoxycarbonyl group (CH ₃ ) ₃ CO—CO— as an imino group protecting group, and Ph represents a phenyl group.

【００２７】すなわち、上記の反応チャートについて説
明するに、式(IIa）で示される（3S,4S,5R,6S)-N-(tert
−ブチルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミ
ド)-3,4,5-トリヒドロキシ-4,5-O−イソプロピリデンピ
ペリジン（〔α〕_D ²³ ＋48°(c 0.27 ，メタノー
ル））を例えば四酸化ルテニウム、特に、二酸化ルテニ
ウムと過ヨウ素酸ナトリウムより調製した四酸化ルテニ
ウムで塩化メチレン中で酸化する（反応工程ａ）と、式
（IIIa）で示される（4R,5R,6S)-N-(tert-ブチルオキシ
カルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5-(イソプ
ロピリデンジオキシ)-3-ピペリジノンが生成される。That is, to explain the above reaction chart, (3S, 4S, 5R, 6S) -N- (tert) represented by the formula (IIa)
-Butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -3,4,5-trihydroxy-4,5-O-isopropylidenepiperidine ([α] _D ²³ + 48 ° (c 0.27, methanol)) Oxidation in methylene chloride with ruthenium tetroxide, especially ruthenium tetroxide prepared from ruthenium dioxide and sodium periodate (reaction step a), gives (4R, 5R, 6S) -N- represented by the formula (IIIa) (tert-Butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -4,5- (isopropylidenedioxy) -3-piperidinone is produced.

【００２８】次に、テトラヒドロフラン中で調製したベ
ンジルオキシメチレントリフェニルホスホランのウィテ
ィヒ（Wittig）試薬を式（IIIa）の化合物に反応させる
と、好ましくはテトラヒドロフラン溶液としての式（II
Ia）の化合物に−70℃〜０℃で加え、０℃〜30℃まで徐
々に加温するようにして、２〜６時間反応させることに
より、新規な鍵中間体化合物である式（IVa)のメチレン
化合物および式（Va）のメチレン化合物を得る（反応工
程ｂ）。Next, the Wittig reagent of benzyloxymethylenetriphenylphosphorane prepared in tetrahydrofuran is reacted with the compound of formula (IIIa), preferably by reacting the compound of formula (II) as a tetrahydrofuran solution.
The compound of formula (IVa), which is a novel key intermediate compound, is added to the compound of Ia) at -70 ° C to 0 ° C and gradually heated to 0 ° C to 30 ° C and reacted for 2 to 6 hours. To obtain a methylene compound of the formula (Va) (reaction step b).

【００２９】なお、上記の反応に用いられたベンジルオ
キシメチレントリフェニルホスホランに代えて、一般に
低級（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルコキシメチレントリフェニルホ
スホラン、アラルキルオキシメチレントリフェニルホス
ホラン、又はメトキシメトキシメチレントリフェニルホ
スホランやメトキシエトキシメチレントリフェニルホス
ホラン等の如きアルコキシ置換−低級アルコキシメチレ
ントリフェニルホスホランを用いると、式（IVa ）又は
式（Va）の化合物に代えて夫々に対応したメチレン化体
が得られる。In place of the benzyloxymethylenetriphenylphosphorane used in the above reaction, lower (C ₁ -C ₆ ) alkoxymethylenetriphenylphosphorane, aralkyloxymethylenetriphenylphosphorane or methoxymethoxy is generally used. When an alkoxy-substituted lower alkoxymethylenetriphenylphosphorane such as methylenetriphenylphosphorane or methoxyethoxymethylenetriphenylphosphorane is used, the corresponding methylene group is substituted for the compound of the formula (IVa) or (Va). The body is obtained.

【００３０】つぎに、一般に、式(IVa) の化合物又は式
（Va）の化合物あるいはこれら両者の混合物に各種の有
機溶剤と水の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅
の存在下に酸素を反応させて酸化する（反応工程ｃ）
と、式（VIa ）の化合物が生成される。この反応工程ｃ
は、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドと水（10対
１）の混合液に塩化パラジウムと塩化第Ｉ銅を懸濁し、
この懸濁液を酸素気流下１〜３時間攪拌して調製された
液に対して、式（IVa ）および式（Va）の化合物を含む
N,N-ジメチルホルムアミドと水（10対１）の混合液を加
え、酸素雰囲気下50〜100 ℃で１〜２日間攪拌すること
により行うのがよい。この種の酸化反応はワッカー（Wa
cker）反応〔Ikota ら；「Chemical Pharmaceutical Bu
lletin」39巻、2201-2206 頁（1991年）参照〕として知
られている。この反応により式（VIa ）の新規なカルボ
ン酸エステル化合物が得られる。Next, in general, a compound of the formula (IVa) or a compound of the formula (Va) or a mixture of both is added to a mixture of various organic solvents and water in the presence of palladium chloride and cuprous chloride in the presence of oxygen. To oxidize (reaction step c)
The compound of formula (VIa) is formed. This reaction step c
Preferably suspends palladium chloride and cuprous chloride in a mixture of N, N-dimethylformamide and water (10: 1),
The suspension prepared by stirring the suspension under an oxygen stream for 1 to 3 hours contains the compound of the formula (IVa) and the compound of the formula (Va).
It is preferable to add a mixed solution of N, N-dimethylformamide and water (10: 1) and stir at 50-100 ° C. for 1-2 days in an oxygen atmosphere. This type of oxidation is known as Wacker (Wa).
cker) reaction [Ikota et al., “Chemical Pharmaceutical Bu
lletin, Vol. 39, pp. 2201-2206 (1991)]. By this reaction, a novel carboxylic acid ester compound of the formula (VIa) is obtained.

【００３１】式（VIa ）の化合物のカルボン酸エステル
形成基であるベンジル基を脱離するための反応を行う
（反応工程ｄ）。このためには、化合物（VIa ）を酢酸
エチルなどの溶媒中、パラジウム等の金属触媒存在下、
水素ガス気流下に攪拌させて接触加水素分解を行い、ベ
ンジル基を除去するのが好ましい。このことにより式
（VIIa）の新規なカルボン酸化合物を得る。A reaction for eliminating the benzyl group which is a carboxylic acid ester forming group of the compound of the formula (VIa) is carried out (reaction step d). To this end, compound (VIa) is prepared in a solvent such as ethyl acetate in the presence of a metal catalyst such as palladium,
It is preferable to carry out catalytic hydrogenolysis with stirring under a stream of hydrogen gas to remove benzyl groups. This gives a new carboxylic acid compound of formula (VIIa).

【００３２】次に、式（VIIa）の化合物から残留するイ
ミノ基保護基としてのtert−ブトキシカルボニル基(Bo
c）を脱離し、またヒドロキシル基保護基としてのイソ
プロピリデン基を脱離する（反応工程ｅ）。このために
は、好ましくは、１〜４規定塩酸ガス−ジオキサンなど
の塩酸ガスを含む有機溶媒に化合物（VIIa）を溶解し、
室温に４〜15時間放置してイミノ基保護基Boc ならびに
イソプロピリデン基を除去するのがよい。このようにし
て、本発明の化合物（Ｉ）を、塩酸塩として生成する。Next, a tert-butoxycarbonyl group (Bo is used as an imino group protecting group remaining from the compound of the formula (VIIa).
c) and the isopropylidene group as hydroxyl protecting group is eliminated (reaction step e). For this purpose, preferably, the compound (VIIa) is dissolved in an organic solvent containing hydrochloric acid gas such as 1 to 4 N hydrochloric acid gas-dioxane,
It is preferable to leave at room temperature for 4 to 15 hours to remove the imino group protecting group Boc and the isopropylidene group. In this way, the compound (I) of the present invention is produced as a hydrochloride.

【００３３】前記の反応チャートに示された式（Ｉ）の
化合物の製造法では、式(IIa）の出発化合物のイミノ基
保護基がBoc であり且つヒドロキシル基保護基がイソプ
ロピリデン基である場合について反応工程ａ〜ｅを説明
したけれども、式(IIa）の化合物における Boc基及びイ
ソプロピリデン基に代えて、一般の常用のイミノ基保護
基及び常用のヒドロキシル基保護基を糖化学で知られる
保護法により導入して利用できる。In the process for producing the compound of the formula (I) shown in the above reaction chart, the starting compound of the formula (IIa) has a case where the protecting group for the imino group is Boc and the protecting group for the hydroxyl group is an isopropylidene group. The reaction steps a to e are described above, but in place of the Boc group and the isopropylidene group in the compound of the formula (IIa), a common imino group protecting group and a common hydroxyl group protecting group are protected by sugar chemistry known in sugar chemistry. It can be introduced and used by law.

【００３４】適当なイミノ基保護基としては、アルキル
オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又は
アラルキルオキシカルボニル基が利用できる。As a suitable imino group-protecting group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group can be used.

【００３５】出発化合物の４位及び５位のヒドロキシル
基を保護する適当なヒドロキシル基保護基として各種の
基を利用できるが次式 〔但しＲ³ 及びＲ⁴ は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基（好ましくは炭素数１〜４の低級
アルキル基）又はアリール基（好ましくはフェニル基又
は置換フェニル基、例えばp-メトキシフェニル基）であ
る〕で表わされる２価のヒドロキシル基保護基例えばイ
ソプロピリデン基に代えてベンジリデン基により、ある
いはシクロアルキリデン基、例えばシクロヘキシリデン
基またはテトラヒドロピラニリデン基により保護するの
が便利である。Various groups can be used as a suitable hydroxyl group-protecting group for protecting the 4- and 5-position hydroxyl groups of the starting compound. [However, R ³ and R ⁴ may be the same or different from each other and may be hydrogen, an alkyl group (preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or an aryl group (preferably a phenyl group or a substituted phenyl group, for example, p- A methoxyphenyl group) and a benzylidene group in place of an isopropylidene group, or a cycloalkylidene group such as a cyclohexylidene group or a tetrahydropyranylidene group. is there.

【００３６】このような２価のヒドロキシル基保護基の
導入は、糖の化学において、隣接する２個の炭素原子に
夫々、結合するヒドロキシル基２個を保護するための慣
用のヒドロキシル基保護の技術に従って行われる。適当
な別種のヒドロキシル基保護基としてトリアルキルシリ
ル基、特に第３ブチルジメチルシリル基を用いることも
できる。The introduction of such a divalent hydroxyl group-protecting group can be achieved by a conventional hydroxyl-protecting technique for protecting two hydroxyl groups bonded to two adjacent carbon atoms in sugar chemistry. It is performed according to. Trialkylsilyl groups, especially tertiary butyldimethylsilyl groups, may also be used as another suitable hydroxyl group protecting group.

【００３７】従って、一般式 〔式中、Ｒ¹ は水素又はイミノ基保護基であり、Ｘ¹ と
Ｘ² は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、あるいは
Ｘ¹ とＸ² の両者が共同して次式 （但しＲ³ 及びＲ⁴ は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素、アルキル基、又はアリール基、特にフェニル
基である）で示されるヒドロキシル基保護基１個を示
し、あるいはシクロアルキルキリデン基またはテトラヒ
ドロピラニリデン基を示し、(w）および(x）の位置の立
体化学は(S)-配置であり且つ（y)の位置の立体化学は
(R)-配置であり、（z)の位置の立体化学は、Ｒ¹ が水素
である場合又はＲ¹ がトリフロロアセチルアミノ基より
Cahn-Ingold-Prelog則で優先順位が低いイミノ基保護基
である場合には(R)-配置であるが、Ｒ¹ がトリフロロア
セチルアミノ基より優先順位が高いイミノ基保護基であ
る場合には(S)-配置である〕で表される (3S,4S,5R,6R
又は6S)-6-（トリフロロアセタミド)-3,4,5-トリヒドロ
キシピペリジンのN,O-保護体を出発化合物として利用で
きる。Therefore, the general formula [Wherein R ¹ is a hydrogen or imino group protecting group, X ¹ and X ² are each a hydroxyl group protecting group, or both X ¹ and X ² are (However, R ³ and R ⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen, an alkyl group, or an aryl group, particularly a phenyl group). Or a tetrahydropyranylidene group, wherein the stereochemistry at positions (w) and (x) is of the (S) -configuration and the stereochemistry at position (y) is
(R) -configuration, and the stereochemistry at position (z) is that when R ¹ is hydrogen or R ¹ is a trifluoroacetylamino group
When the Camin-Ingold-Prelog rule is an imino group protecting group having a lower priority, the (R) -configuration is used, but when R ¹ is an imino group protecting group having a higher priority than a trifluoroacetylamino group, Is (S) -configuration.) (3S, 4S, 5R, 6R
Alternatively, the N, O-protected form of 6S) -6- (trifluoroacetamide) -3,4,5-trihydroxypiperidine can be used as a starting compound.

【００３８】一般式（II）の化合物を、前記の反応チャ
ートの反応工程ａについて説明した酸化方法に準じて四
酸化ルテニウムで酸化させると、次の一般式 〔式中、Ｒ¹ 、Ｘ¹ 、Ｘ² は前記と同じ意味をもつ〕で
示される（4R,5R,6S)-N-保護又は（4R,5R,6R)-N-未保護
-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O
−ジ保護−3-ピペリジノンが生成される。When the compound of the general formula (II) is oxidized with ruthenium tetroxide according to the oxidation method described for the reaction step a in the above reaction chart, the following general formula is obtained. (Wherein R ¹ , X ¹ and X ² have the same meanings as described above) (4R, 5R, 6S) -N-protected or (4R, 5R, 6R) -N-unprotected
-6- (Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy-4,5-O
-Diprotection-3-piperidinone is produced.

【００３９】一般式(III）の化合物を、前記の反応チャ
ートの反応工程ｂについて説明した方法に準じて、一般
に（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルコキシメチレントリフェニルホス
ホラン、アラルキルオキシメチレントリフェニルホスホ
ラン又はメトキシメトキシメチレントリフェニルホスホ
ランやメトキシエトキシメチレントリフェニルホスホラ
ン等のアルコシキシ置換−低級アルコキシメチレントリ
フェニルホスホランと反応させると、後記の一般式（I
V）及び（Ｖ）で示される夫々に対応したメチレン化体
が混成状態で得られる。The compound of the general formula (III) is generally treated with (C ₁ -C ₆ ) alkoxymethylenetriphenylphosphorane and aralkyloxymethylenetriphenylphosphorane according to the method described for the reaction step b in the above reaction chart. Or an alkoxy-substituted lower alkoxymethylene triphenylphosphorane such as methoxymethoxymethylenetriphenylphosphorane or methoxyethoxymethylenetriphenylphosphorane, reacting with the following general formula (I
Methylene compounds corresponding to V) and (V), respectively, are obtained in a hybrid state.

【００４０】一般式（IV）及び（Ｖ）で示されるメチレ
ン化合物の混合物をそのまま、あるいはクロマトグラフ
ィーで夫々のＥ型の化合物（IV）又はＺ型の化合物
（Ｖ）に単離した後に、前記の反応チャートの反応工程
ｃについて説明した方法に準じてワッカー反応により酸
化させると、後記の一般式（VI）で示される（3S,4S,5
R,6S)-N−保護又は（3S,4S,5R,6R)-N−未保護-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O−ジ保護−
ピペリジン−3-カルボン酸エステルが生成される。A mixture of the methylene compounds represented by the general formulas (IV) and (V) is isolated as it is or after being isolated into the respective E-form compound (IV) or Z-form compound (V) by chromatography. Oxidation by the Wacker reaction according to the method described for the reaction step c in the reaction chart of (3S, 4S, 5)
(R, 6S) -N-protected or (3S, 4S, 5R, 6R) -N-unprotected-6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy-4,5-O-diprotected
Piperidine-3-carboxylic acid ester is produced.

【００４１】次に、前記の反応チャートの反応工程ｄ及
びｅの方法に準じて、一般式(VI)の化合物から、そのカ
ルボン酸エステル基のエステル形成基（Ｒ² ）を脱離さ
せ、また残留するイミノ基保護基（Ｒ¹ ）及びヒドロキ
シル基保護基（Ｘ¹ ，Ｘ² ）を常法で脱離させると、目
的とされる式（Ｉ）の化合物が生成される。Next, the ester-forming group (R ² ) of the carboxylic acid ester group is eliminated from the compound of the general formula (VI) according to the method of the reaction steps d and e in the above reaction chart. Removal of the remaining imino group protecting group (R ¹ ) and hydroxyl group protecting group (X ¹ , X ² ) in a conventional manner produces the desired compound of formula (I).

【００４２】従って、第２の本発明によると、次の一般
式 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はイミノ基保護基であり、Ｘ
¹ とＸ² は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、ある
いはＸ¹ とＸ² の両者は共同して次式 （但し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素原子、アルキル基又はアリール基である）で示
されるヒドロキシル基保護基１個を示し、あるいはシク
ロアルキルキリデン基またはテトラヒドロピラニリデン
基を示し、(x)の位置の立体化学は(S)-配置であり且つ
(y)の位置の立体化学は(R)-配置であり、(z)の位置の立
体化学は、Ｒ¹ が水素である場合又はＲ¹ がトリフロロ
アセチルアミノ基よりCahn-Ingold-Prelog則で優先順位
が低いイミノ基保護基である場合には(R)-配置である
が、Ｒ¹ がトリフロロアセチルアミノ基より優先順位が
高いイミノ基保護基である場合には(S)-配置であり、Ｒ
² は低級アルキル基又はアラルキル基又はアルコキシ置
換-低級アルキル基である〕で示される(4S,5R,6S)-N-保
護又は(4S,5R,6R)-N-未保護-3-(E)-低級アルコキシ- 又
はアラルキルオキシ-又はアルコキシ低級アルコキシ-メ
チレン-6-(トリフルオロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ
-4,5-O-ジ保護-ピペリジン、あるいは次の一般式 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² 、(x)、(y)、(z)は前
記と同じ意味をもつ〕で示される(4S,5R,6S)-N-保護又
は(4S,5R,6R)-N-未保護-3-(Z)-低級アルコキシ-又はア
ラルキルオキシ- 又はアルコキシ低級アルコキシ-メチ
レン-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5
-O-ジ保護-ピペリジン、あるいは上記の式（IV）の化合
物と式（Ｖ）の化合物との混合物を各種の有機溶剤と水
の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅の存在下に
酸素で酸化して次の一般式 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² 、(x)、(y)、(z)は前
記の意味をもち、(w)の位置の立体化学は(S)-配置であ
る〕で示される(3S,4S,5R,6R)-N-保護 又は未保護-6-
(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O-ジ保
護-ピペリジン-3-カルボン酸エステルを生成し、次にこ
の式（VI）の化合物からエステル形成基(Ｒ²)を脱離さ
せ、また残留するイミノ基保護基（Ｒ¹ ）及びヒドロキ
シル基保護基（Ｘ¹ 、Ｘ² ）を脱離することを特徴とす
る、次式 で示される(3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸の製造法が
提供される。Therefore, according to the second aspect of the present invention, the following general formula [Wherein R ¹ is a hydrogen atom or an imino group protecting group;
¹ and X ² are each a hydroxyl-protecting group, or both X ¹ and X ² are (Provided that R ³ and R ⁴ may be the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group ), or one hydroxyl group-protecting group, or a cycloalkylalkylidene group or a tetrahydropyrani Indicates a redene group, the stereochemistry at position (x) is (S) -configuration and
The stereochemistry at position (y) is the (R) -configuration, and the stereochemistry at position (z) is the Cahn-Ingold-Prelog rule when R ¹ is hydrogen or R ¹ is more than a trifluoroacetylamino group. Is a (R) -configuration when a lower priority is an imino group-protecting group, but is an (S) -configuration when R ¹ is an imino group-protecting group having a higher priority than a trifluoroacetylamino group. And R
² is a lower alkyl group or an aralkyl group or an alkoxy-substituted-lower alkyl group). (4S, 5R, 6S) -N-protected or (4S, 5R, 6R) -N-unprotected-3- (E ) -Lower alkoxy- or aralkyloxy- or alkoxy-lower alkoxy-methylene-6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy
-4,5-O-diprotected-piperidine, or the following general formula (Wherein R ¹ , R ² , X ¹ , X ² , (x), (y) and (z) have the same meaning as described above) (4S, 5R, 6S) -N-protected or (4S, 5R, 6R) -N-unprotected-3- (Z) -lower-alkoxy- or aralkyloxy- or alkoxy-lower-alkoxy-methylene-6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy-4, Five
-O-diprotected-piperidine or a mixture of the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) in a mixture of various organic solvents and water in the presence of palladium chloride and cuprous chloride Oxidized with oxygen, the following general formula [Wherein, R ¹ , R ² , X ¹ , X ² , (x), (y), and (z) have the above-mentioned meaning, and the stereochemistry at the position (w) is (S) -configuration. (3S, 4S, 5R, 6R) -N-protected or unprotected-6-
(Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy-4,5-O-diprotected-piperidine-3-carboxylic acid ester is formed and then the ester-forming group (R ² ) is obtained from the compound of formula (VI). And the remaining imino group protecting group (R ¹ ) and hydroxyl group protecting group (X ¹ , X ² ) are eliminated. (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide)-
Provided is a method for producing 4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid.

【００４３】本発明の方法において、一般式（IV）で示
される化合物及び（又は）一般式（Ｖ）で示される化合
物を酸化して一般式（VI）のカルボン酸エステル化合物
を生成する工程は、前記の反応チャートの反応工程ｃに
ついて説明した方法に準じて実施できる。また、式（I
V）のエステル化合物を式(VII）の遊離カルボン酸型の
化合物に転化する工程は、反応チャートの反応工程ｄに
ついて説明した方法に準じて、エステル形成基（Ｒ² ）
の種類に応じて適当な方法で実施できる。In the method of the present invention, the step of oxidizing the compound represented by the general formula (IV) and / or the compound represented by the general formula (V) to form a carboxylic acid ester compound represented by the general formula (VI) The reaction can be carried out according to the method described for the reaction step c in the reaction chart. Also, the formula (I
The step of converting the ester compound of V) into the free carboxylic acid type compound of the formula (VII) is carried out according to the method described for the reaction step d in the reaction chart, wherein the ester-forming group (R ² )
Can be carried out by an appropriate method according to the type of

【００４４】更に、一般式(VII）の化合物からイミノ基
保護基（Ｒ¹ ）とヒドロキシル基保護基（Ｘ¹ ，Ｘ² ）
を脱離する工程は、反応チャートの反応工程ｅについて
説明した方法に準じて、また保護基（Ｒ¹ ，Ｘ¹ ，
Ｘ² ）の種類に応じて適当な慣用な脱保護技術により実
施できる。Further, from the compound of the general formula (VII), an imino group protecting group (R ¹ ) and a hydroxyl group protecting group (X ¹ , X ² )
Is removed according to the method described for the reaction step e in the reaction chart, and the protecting group (R ¹ , X ¹ ,
It can be carried out by an appropriate conventional deprotection technique depending on the type of X ² ).

【００４５】前記の本発明の方法で得られた式（Ｉ）の
化合物が上記のごとき塩酸塩などの酸付加塩の形である
場合には、その酸付加塩の水溶液を常法により陽イオン
交換樹脂、例えばダウエックス50Ｗ（米国ダウケミカル
社製）Ｈ型で処理することにより、またはアンモニアを
含有する溶媒系によるクロマトグラフィーで精製するこ
とにより遊離のイミノ塩基の形の化合物（Ｉ）が得られ
る。また、式（Ｉ）の化合物が遊離のカルボン酸の形で
ある場合には、常法で無機塩基で処理することによりカ
ルボン酸塩の形に転化できる。When the compound of formula (I) obtained by the above-mentioned method of the present invention is in the form of an acid addition salt such as the above-mentioned hydrochloride, the aqueous solution of the acid addition salt is subjected to cation-exchange by a conventional method. The compound (I) in the form of the free imino base is obtained by treatment with an exchange resin, for example Dowex 50W Form H (manufactured by Dow Chemical Co., USA) or by purification by chromatography in a solvent system containing ammonia. Can be When the compound of the formula (I) is in the form of a free carboxylic acid, it can be converted to the form of a carboxylic acid salt by treating with a conventional inorganic base.

【００４６】以下に、前出の反応チャートに示された各
反応工程を例示する本発明の実施例を示すが、これらは
単に例示であって本発明を限定するものではない。本発
明を逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であ
ることは言うまでもない。The following are examples of the present invention illustrating the respective reaction steps shown in the above reaction chart, but these are merely examples and do not limit the present invention. It goes without saying that various changes and modifications can be made without departing from the scope of the present invention.

【００４７】実施例１ (4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチルオキシカルボニル)-
3-(E)-ベンジルオキシメチレン-6-(トリフロロアセタミ
ド)-4,5-O-イソプロピリデン-4,5−ピペリジンジオール
(IVa）および（4S,5R,6S)-N-（ターシャリーブチルオキ
シカルボニル)-3-(Z)-ベンジルオキシメチレン-6-(トリ
フロロアセタミド)-4,5-O-イソプロピリデン-4,5−ピペ
リジンジオール（Va）の製造 Example 1 (4S, 5R, 6S) -N- (tert-butyloxycarbonyl)-
3- (E) -benzyloxymethylene-6- (trifluoroacetamide) -4,5-O-isopropylidene-4,5-piperidinediol
(IVa) and (4S, 5R, 6S) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -3- (Z) -benzyloxymethylene-6- (trifluoroacetamide) -4,5-O-isopropylidene- Production of 4,5-piperidinediol (Va)

【００４８】(3S,4S,5R,6S)-N-（ターシャリーブチルオ
キシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド)-3,4,5-ト
リヒドロキシ−4,5-O-イソプロピリデンピペリジン〔化
合物(IIa）〕の14mgを塩化メチレン0.5 mlに溶解し、そ
の溶液に四酸化ルテニウム・四塩化炭素溶液（四塩化炭
素3.8 ml、水3.8 mlの混液中酸化ルテニウム26mgと過ヨ
ウ素酸ナトリウム200 mgから調製した試剤）を黄色が消
えなくなるまで滴加した。得られた混合物を室温で15分
間攪拌して酸化反応を行なった。反応液に少量のイソプ
ロパノールを加えた後に反応液を塩化メチレンで抽出
し、抽出相を水洗し、MgSO₄ で乾燥し、減圧濃縮してシ
ロップを得た。(3S, 4S, 5R, 6S) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -3,4,5-trihydroxy-4,5-O-isopropylidenepiperidine 14 mg of [Compound (IIa)] was dissolved in 0.5 ml of methylene chloride, and a solution of ruthenium tetroxide / carbon tetrachloride (26 mg of ruthenium oxide and 200% of sodium periodate in a mixture of 3.8 ml of carbon tetrachloride and 3.8 ml of water) was added to the solution. (prepared from mg) was added dropwise until the yellow color disappeared. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 minutes to perform an oxidation reaction. After adding a small amount of isopropanol to the reaction solution, the reaction solution was extracted with methylene chloride, and the extracted phase was washed with water, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to obtain a syrup.

【００４９】これを展開溶媒系クロロホルム−メタノー
ル(20:1)を用いるシリカゲル分取薄相クロマトグラフィ
ーで分離精製すると、泡末状固体として(4R,5R,6S)-N-
(ターシャリーブチルオキシカルボニル）-6-(トリフロ
ロアセタミド）-4,5-(イソプロピリデンジオキシ)-3-ピ
ペリジノン〔化合物（IIIa）〕の11.4mgを得た。This was separated and purified by silica gel preparative thin-phase chromatography using a developing solvent system of chloroform-methanol (20: 1) to give (4R, 5R, 6S) -N- as a foamy solid.
11.4 mg of (tert-butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -4,5- (isopropylidenedioxy) -3-piperidinone [compound (IIIa)] was obtained.

【００５０】次に、（ベンジルオキシメチル）トリフェ
ニルホスホニウムクロライド182mg(0.42mmol)をテトラ
ヒドロフラン0.35mlに懸濁し、−68℃に冷却した。この
懸濁液にフェニルリチウム（1.8Mシクロヘキサン−エー
テル７：３溶液）0.215ml を加え、−68℃で10分間攪拌
し、ウィティヒ試薬を調製した。Next, 182 mg (0.42 mmol) of (benzyloxymethyl) triphenylphosphonium chloride was suspended in 0.35 ml of tetrahydrofuran and cooled to -68 ° C. To this suspension was added 0.215 ml of phenyllithium (1.8 M cyclohexane-ether 7: 3 solution), and the mixture was stirred at -68 ° C for 10 minutes to prepare a Wittig reagent.

【００５１】このウィティヒ試薬に化合物（IIIa）11.4
mgを含むテトラヒドロフラン溶液0.1ml を加え、−68℃
から10℃に徐々に加温しながら４時間30分攪拌した。こ
の反応液を氷冷後、飽和塩化アンモニウム水でpH７に調
整後、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮してシロップ
を得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン(5:1）を
用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで分離精
製して、無色泡末状固体として表題のメチレン化合物(I
Va）および（Va）をそれぞれ3.3mg(22.8％），3.7mg(2
5.5％）得た。Compound (IIIa) 11.4 was added to this Wittig reagent.
0.1 ml of tetrahydrofuran solution containing
The mixture was stirred for 4 hours and 30 minutes while gradually warming to 10 ° C. The reaction solution was cooled on ice, adjusted to pH 7 with saturated aqueous ammonium chloride, and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a syrup. This was separated and purified by silica gel preparative thin layer chromatography using a developing solvent system of toluene-acetone (5: 1) to give the title methylene compound (I) as a colorless foamy solid.
Va) and (Va) were 3.3 mg (22.8%) and 3.7 mg (2
5.5%).

【００５２】 化合物(IVa）： 比旋光度：〔α〕_D ²⁶ +50°(c 0.67,メタノール） 分子式：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₂ Ｏ₆ Ｆ₃ マススペクトル(FAB，Positive）：487(M+H)⁺ ，431, 3
73, 318, 260, 216,91, 57 ＩＲ（CHCl₃ ）：3425, 3025, 2980, 2940, 2900, 173
5, 1700, 1520, 1460,1395, 1390, 1370, 1305, 1250,
1170, 1080, 1020, 970, 950, 920, 870cm^-1 Compound (IVa): Specific rotation: [α] _D ²⁶ + 50 ° (c 0.67, methanol) Molecular formula: C ₂₃ H ₂₉ N ₂ O ₆ F ₃ Mass spectrum (FAB, Positive): 487 (M + H) ⁺ , 431, 3
73, 318, 260, 216, 91, 57 IR (CHCl ₃ ): 3425, 3025, 2980, 2940, 2900, 173
5, 1700, 1520, 1460,1395, 1390, 1370, 1305, 1250,
1170, 1080, 1020, 970, 950, 920, 870cm ^-1

【００５３】^１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD₃ OD，40℃，δppm): 1.32，1.37(each 3H，ｓ，イソプロピリデン） 1.48(9H, s, NCOOC(CH₃ ）₃ ） 4.01(1H, dd, J＝〜2, 14.8Hz, 2-H) 4.08(1H, dd, J＝1.65，14.8Hz，2-H) 4.37(1H, dd, J＝1.65，7.59Hz，5-H) 4.67(1H, d, J ＝7.59Hz，4-H) 4.90，4.97(2H , ABq, J＝12.5Hz，-OCH₂ -) 5.78(1H, brs, 6-H) 6.56(1H, dd, J＝1.65〜2Hz, 7-H) 7.30〜7.40(5H, m, Ｃ₆ Ｈ₅ -) ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD, 40 ° C., δ ppm): 1.32, 1.37 (each 3 H, s, isopropylidene) 1.48 (9 H, s, NCOOC (CH ₃ ) ₃ ) 4.01 (1H, dd, J = ~ 2, 14.8Hz, 2-H) 4.08 (1H, dd, J = 1.65, 14.8Hz, 2-H) 4.37 (1H, dd, J = 1.65, 7.59Hz, 5-H) 4.67 ( 1H, d, J = 7.59Hz, 4-H) 4.90,4.97 (2H, ABq, J = 12.5Hz, -OCH 2 -) 5.78 (1H, brs, 6-H) 6.56 (1H, dd, J = 1.65 ~ 2Hz, 7-H) 7.30 ~ 7.40 (5H, m, C ₆ H _5- )

【００５４】 化合物（Va）： 比旋光度：〔α〕_D ²⁶ +13°(c 0.31,メタノール） 分子式：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₂ Ｏ₆ Ｆ₃ マススペクトル(FAB，Positive): 509(M+Na)⁺ ，487(M+
H)⁺ ，429, 373,318, 260, 216, 91, 57 ＩＲ（CHCl₃ ）：3450, 3000, 2950, 1735, 1700, 168
0, 1530, 1470, 1405,1395, 1390, 1305, 1270, 1170,
1090, 970, 870 cm^-1 Compound (Va): Specific rotation: [α] _D ²⁶ + 13 ° (c 0.31, methanol) Molecular formula: C ₂₃ H ₂₉ N ₂ O ₆ F ₃ Mass spectrum (FAB, Positive): 509 (M + Na) ⁺ , 487 (M +
^{H) +, 429, 373,318,} 260, 216, 91, 57 IR (CHCl 3): 3450, 3000, 2950, 1735, 1700, 168
0, 1530, 1470, 1405, 1395, 1390, 1305, 1270, 1170,
1090, 970, 870 cm ^-1

【００５５】^１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD₃ OD，40℃，δppm)： 1.35，1.40(each 3H, s,イソプロピリデン） 1.46(9H, s, NCOOC(CH₃ ）₃ ） 3.66(1H, d, J=13.2Hz, 2-Heq) 4.02(1H, dd, J=1.98, 13.2Hz, 2-Hax) 4.44(1H, dd, J=1.98, 7.59Hz，5-H) 4.90(2H ,s, -OCH₂ -) 5.35(1H, d, J=7.59Hz, 4-H) 5.80(1H, d, J=〜2Hz, 6-H) 6.55(1H, d, J=1.98Hz, 7-H) 7.30〜7.37(5H, m, Ｃ₆ Ｈ₅ −） ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD, 40 ° C., δ ppm): 1.35, 1.40 (each 3 H, s, isopropylidene) 1.46 (9 H, s, NCOOC (CH ₃ ) ₃ ) 3.66 (1H, d, J = 13.2Hz, 2-Heq) 4.02 (1H, dd, J = 1.98, 13.2Hz, 2-Hax) 4.44 (1H, dd, J = 1.98, 7.59Hz, 5-H) 4.90 (2H, s , -OCH _2- ) 5.35 (1H, d, J = 7.59Hz, 4-H) 5.80 (1H, d, J = ~ 2Hz, 6-H) 6.55 (1H, d, J = 1.98Hz, 7-H ) 7.30 to 7.37 (5H, m, C ₆ H ₅ −)

【００５６】実施例２ 化合物（IVa)から（3S,4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチ
ルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5
-(イソプロピリデンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン
酸ベンジルエステル(VIa）の製造 Example 2 From compound (IVa), (3S, 4S, 5R, 6S) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -4,5
Preparation of-(Isopropylidenedioxy) piperidine-3-carboxylic acid benzyl ester (VIa)

【００５７】塩化パラジウム 3.4mg、塩化第一銅15.4mg
をN,N-ジメチルホルムアミド−水（10:1) 溶液 0.1mlに
懸濁し、この懸濁液を酸素気流下１時間攪拌した。この
懸濁液に化合物(IVa）9.85mgを含むN,N-ジメチルホルム
アミド−水（10:1）溶液 1.1mlを加え、酸素雰囲気下70
℃で25時間攪拌する。その後室温でさらに61時間攪拌し
た後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮乾固しシロップを得
た。3.4 mg of palladium chloride, 15.4 mg of cuprous chloride
Was suspended in 0.1 ml of a solution of N, N-dimethylformamide-water (10: 1), and this suspension was stirred for 1 hour under a stream of oxygen. To this suspension, 1.1 ml of a N, N-dimethylformamide-water (10: 1) solution containing 9.85 mg of the compound (IVa) was added, and the mixture was added under an oxygen atmosphere.
Stir at 25 ° C for 25 hours. After stirring at room temperature for another 61 hours, insolubles were filtered off and the filtrate was concentrated to dryness to obtain a syrup.

【００５８】このシロップを酢酸エチルに溶解し飽和炭
酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮してシロ
ップを得た。これを展開溶媒系トルエン−アセトン(5:
1）を用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで
分離精製して無色泡末状固体として表題の化合物（VIa)
２mg（19.7％）を得た。This syrup was dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain a syrup. This is developed with toluene-acetone (5:
The title compound (VIa) is separated and purified by silica gel preparative thin layer chromatography using 1) as a colorless foamy solid.
2 mg (19.7%) were obtained.

【００５９】 比旋光度：〔α〕_D ²⁶ +13°（c 0.42，メタノール） 分子式：Ｃ₂₃Ｈ₂₉Ｎ₂ Ｏ₇ Ｆ₃ マススペクトル(FAB，Positive): 525(M+Na)⁺ ，503(M+
H)⁺ ，447, 401,334, 290, 232, 136, 91, 57 ＩＲ（CHCl₃ ):3450, 3060, 3020, 2970, 1750, 1720,
1560, 1530, 1490,1470, 1410, 1400, 1395, 1390, 137
0, 1330, 1275, 1190, 1090, 1020,970, 940, 890 cm^-1 Specific rotation: [α] _D ²⁶ + 13 ° (c 0.42, methanol) Molecular formula: C ₂₃ H ₂₉ N ₂ O ₇ F ₃ Mass spectrum (FAB, Positive): 525 (M + Na) ⁺ , 503 (M +
^{H) +, 447, 401,334,} 290, 232, 136, 91, 57 IR (CHCl 3): 3450, 3060, 3020, 2970, 1750, 1720,
1560, 1530, 1490,1470, 1410, 1400, 1395, 1390, 137
0, 1330, 1275, 1190, 1090, 1020,970, 940, 890 cm ^-1

【００６０】^１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD₃ OD，40℃，δppm)： 1.33，1.40(each 3H, s, イソプロピリデン） 1.46(9H, s, NCOOC(CH3)₃ ） 3.21(1H, ddd, J=3, 4.6, 12.5Hz, 3-H) 3.43(1H, t, J=12.5Hz, 2-Hax) 3.70(1H, ddd, J=1, 4.6, 12.5Hz, 2-Heq) 4.53(1H, dd, J=2, 7.6Hz, 5-H) 4.85(1H, ddd, J=1, 3, 7.6Hz, 4-H) 5.21(2H, s, -CO₂ CH₂ -) 5.82(1H, d, J=2Hz, 6-H) 7.30〜7.40(5H, m, C₆ Ｈ₅ −） ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD, 40 ° C., δ ppm): 1.33, 1.40 (each 3 H, s, isopropylidene) 1.46 (9 H, s, NCOOC (CH ₃ ) ₃ ) 3.21 (1 H, ddd , J = 3, 4.6, 12.5Hz, 3-H) 3.43 (1H, t, J = 12.5Hz, 2-Hax) 3.70 (1H, ddd, J = 1, 4.6, 12.5Hz, 2-Heq) 4.53 ( 1H, dd, J = 2, 7.6Hz, 5-H) 4.85 (1H, ddd, J = 1, 3, 7.6Hz, 4-H) 5.21 (2H, s, -CO ₂ CH _2- ) 5.82 (1H , d, J = 2Hz, 6 -H) 7.30~7.40 (5H, m, C 6 H 5 -)

【００６１】実施例３ 化合物（Va）から（3S,4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチ
ルオキシカルボニル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5
-(イソプロピリデンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン
酸ベンジルエステル(VIa）の製造 塩化パラジウム1.82mg、塩化第一銅10.2mg、化合物（V
a）10mgを用いて化合物(IVa）から化合物(VIa）を得た
時と同様の方法で化合物(VIa）1.06mg（10.2％）を得
た。 Example 3 From compound (Va) to (3S, 4S, 5R, 6S) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -4,5
Preparation of-(isopropylidenedioxy) piperidine-3-carboxylic acid benzyl ester (VIa) 1.82 mg of palladium chloride, 10.2 mg of cuprous chloride, compound (V
a) 1.06 mg (10.2%) of compound (VIa) was obtained in the same manner as when compound (VIa) was obtained from compound (IVa) using 10 mg.

【００６２】実施例４ （3S,4S,5R,6S)-N-(ターシャリーブチルオキシカルボニ
ル）-6-(トリフロロアセタミド）-4,5-(イソプロピリデ
ンジオキシ）ピペリジン−3-カルボン酸(VIIa)の製造 Example 4 (3S, 4S, 5R, 6S) -N- (tert-butyloxycarbonyl) -6- (trifluoroacetamide) -4,5- (isopropylidenedioxy) piperidine-3-carboxylic acid Production of acid (VIIa)

【００６３】化合物(VIa）7.7 mgを酢酸エチル 0.8mlに
溶解し、この溶液に10％パラジウム／炭素４mgを加え水
素気流下室温で２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を
減圧濃縮し無色固体を得た。これを展開溶媒系クロロホ
ルム−メタノール(5:1）を用いるシリカゲル分取薄層ク
ロマトグラフィーで分離精製して無色固体として表題の
化合物（VIIa）5.8mg(91.8％）を得た。7.7 mg of the compound (VIa) was dissolved in 0.8 ml of ethyl acetate, and 4 mg of 10% palladium / carbon was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 2 hours under a hydrogen stream. The catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless solid. This was separated and purified by silica gel preparative thin layer chromatography using a developing solvent system of chloroform-methanol (5: 1) to obtain 5.8 mg (91.8%) of the title compound (VIIa) as a colorless solid.

【００６４】 比旋光度：〔α〕_D ²³ +28°（c 0.24，メタノール） 分子式：Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₂ Ｏ₇ Ｆ₃ マススペクトル(FAB，Positive): 435(M+Na)⁺ ，413(M+
H)⁺ , 379 ,329,222, 176, 136, 57 ＩＲ（CHCl₃ ）：3470, 3380, 3020, 2975, 1735, 1700
(sh), 1695, 1610,1585, 1490, 1475, 1420, 1410, 139
0, 1370, 1340, 1275, 1190, 1090,1070, 1015, 970, 8
90 cm^-1 融点： 200℃（分解）Specific rotation: [α] _D ²³ + 28 ° (c 0.24, methanol) Molecular formula: C ₁₆ H ₂₃ N ₂ O ₇ F ₃ Mass spectrum (FAB, Positive): 435 (M + Na) ⁺ , 413 (M +
^{H) +, 379, 329,222,} 176, 136, 57 IR (CHCl 3): 3470, 3380, 3020, 2975, 1735, 1700
(sh), 1695, 1610,1585, 1490, 1475, 1420, 1410, 139
0, 1370, 1340, 1275, 1190, 1090,1070, 1015, 970, 8
90 cm ^-1 melting point: 200 ℃ (decomposition)

【００６５】^１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz，CD₃ OD，40℃，δppm): 1.33，1.39(each 3H, s ，イソプロピリデン） 1.47(9H, s, NCOOC(CH₃ ）₃ ） 2.91(1H, ddd, J=2.4, 5, 12.5Hz, 3-H) 3.44(1H, t, J=12.5Hz, 2-Hax) 3.64(1H, dd, J=5, 12.5Hz, 2-Heq) 4.49(1H, dd, J=2, 7.6Hz, 5-H) 4.84(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz, 4-H） 5.78(1H, d, J=2Hz, 6-H) ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, CD ₃ OD, 40 ° C., δ ppm): 1.33, 1.39 (each 3 H, s, isopropylidene) 1.47 (9 H, s, NCOOC (CH ₃ ) ₃ ) 2.91 (1H, ddd, J = 2.4, 5, 12.5Hz, 3-H) 3.44 (1H, t, J = 12.5Hz, 2-Hax) 3.64 (1H, dd, J = 5, 12.5Hz, 2-Heq) 4.49 (1H , dd, J = 2, 7.6Hz, 5-H) 4.84 (1H, dd, J = 2.4, 7.6Hz, 4-H) 5.78 (1H, d, J = 2Hz, 6-H)

【００６６】実施例５ （3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒド
ロキシピペリジン−3-カルボン酸（Ｉ）の製造 化合物（VIIa）16.8mgを４規定の塩化水素を含むジオキ
サン0.33mlに溶解し、室温で一晩攪拌すると反応液から
固体が析出した。この反応液にさらに４規定の塩化水素
を含むジオキサン 0.165mlを加え１時間30分室温で攪拌
後、析出した固体をジオキサンで洗浄し、乾燥して無色
固体として表題の目的化合物（Ｉ）12.1mg（96.2％）を
得た。 Example 5 Preparation of (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid (I) 16.8 mg of compound (VIIa) was prepared in 4N. Was dissolved in 0.33 ml of dioxane containing hydrogen chloride and stirred at room temperature overnight, whereby a solid was precipitated from the reaction solution. 0.165 ml of dioxane containing 4N hydrogen chloride was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour and 30 minutes at room temperature. The precipitated solid was washed with dioxane and dried to obtain 12.1 mg of the title compound (I) as a colorless solid. (96.2%).

【００６７】 比旋光度：〔α〕_D ³¹ +27°（c 0.22，水） 分子式：Ｃ₈ Ｈ₁₁Ｎ₂ Ｏ₅ Ｆ₃ ・ＨＣｌ マススペクトル(FAB，Positive）：273(M+H)⁺ ，207 ，
160 , 141 , 115 ,75, 57 ＩＲ（KBr)：3425, 2950, 2830, 2780, 2490, 1740, 17
25, 1715, 1630,1555, 1465, 1440, 1410, 1360, 1330,
1310, 1280, 1230(sh), 1210,1200, 1180, 1160, 109
5, 1030, 1010 , 970, 940, 915, 870, 840 cm^-1 融点： 130℃（分解）Specific rotation: [α] _D ³¹ + 27 ° (c 0.22, water) Molecular formula: C ₈ H ₁₁ N ₂ O ₅ F ₃ .HCl Mass spectrum (FAB, Positive): 273 (M + H) ⁺ , 207,
160, 141, 115, 75, 57 IR (KBr): 3425, 2950, 2830, 2780, 2490, 1740, 17
25, 1715, 1630,1555, 1465, 1440, 1410, 1360, 1330,
1310, 1280, 1230 (sh), 1210,1200, 1180, 1160, 109
5, 1030, 1010, 970, 940, 915, 870, 840 cm ^-1 Melting point: 130 ° C (decomposition)

【００６８】^１ Ｈ-NMRスペクトル（270MHz， D₂ O ，δppm)： 2.92(1H, ddd, J=2.3, 8, 10Hz, 3-H ） 3.32〜3.39(2H, m, 2-H₂ ） 3.96(1H, dd, J=2.6, 10.6Hz, 5-H) 4.42(1H, t,J=2.3Hz, 4-H) 5.01(1H, d, J=10.6Hz, 6-H) ¹ H-NMR spectrum (270 MHz, D ₂ O, δ ppm): 2.92 (1H, ddd, J = 2.3, 8, 10 Hz, 3-H) 3.32 to 3.39 (2H, m, 2-H ₂ ) 3.96 (1H, dd, J = 2.6, 10.6Hz, 5-H) 4.42 (1H, t, J = 2.3Hz, 4-H) 5.01 (1H, d, J = 10.6Hz, 6-H)

フロントページの続き (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市緑区市ケ尾町1157番地の １ 市が尾アネツクス801 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニユーフジマンシヨン701 (56)参考文献 特開 平１−294687（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 7/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continuing from the front page (72) Shinichi Kondo, Inventor 801 Annex 801, 1157 Kigao-cho, Midori-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Tomio Takeuchi 5-1-1-11 Higashi-Gotanda Shinagawa-ku, Tokyo 701 (56) References JP-A-1-294687 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07H 7/02 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） で示される（3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン−3-カルボン酸およびその
塩類。1. Formula (I) (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (Trifluoroacetamide)-
4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid and salts thereof. 【請求項２】 次の一般式 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はイミノ基保護基であり、Ｘ
¹ とＸ² は夫々にヒドロキシル基保護基であるか、ある
いはＸ¹ とＸ² の両者は共同して次式 （但し、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、互いに同じ又は異なってもよ
く、水素原子、アルキル基又はアリール基である）で示
されるヒドロキシル基保護基１個を示し、あるいはシク
ロアルキルキリデン基またはテトラヒドロピラニリデン
基を示し、(x)の位置の立体化学は(S)-配置であり且つ
(y)の位置の立体化学は(R)-配置であり、(z)の位置の立
体化学は、Ｒ¹ が水素である場合又はＲ¹ がトリフロロ
アセチルアミノ基よりCahn-Ingold-Prelog則で優先順位
が低いイミノ基保護基である場合には(R)-配置である
が、Ｒ¹ がトリフロロアセチルアミノ基より優先順位が
高いイミノ基保護基である場合には(S)-配置であり、Ｒ
² は低級アルキル基又はアラルキル基又はアルコキシ置
換-低級アルキル基である〕で示される(4S,5R,6S)-N-保
護又は(4S,5R,6R)-N-未保護-3-(E)-低級アルコキシ- 又
はアラルキルオキシ-又はアルコキシ低級アルコキシ-メ
チレン-6-(トリフルオロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ
-4,5-O-ジ保護-ピペリジン、あるいは次の一般式 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² 、(x)、(y)、(z)は前
記と同じ意味をもつ〕で示される(4S,5R,6S)-N-保護又
は(4S,5R,6R)-N-未保護-3-(Z)-低級アルコキシ-又はア
ラルキルオキシ- 又はアルコキシ低級アルコキシ-メチ
レン-6-(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5
-O-ジ保護-ピペリジン、あるいは上記の式（IV）の化合
物と式（Ｖ）の化合物との混合物を各種の有機溶剤と水
の混合溶液中で塩化パラジウムと塩化第一銅の存在下に
酸素で酸化して次の一般式 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ¹ 、Ｘ² 、(x)、(y)、(z)は前
記の意味をもち、(w)の位置の立体化学は(S)-配置であ
る〕で示される(3S,4S,5R,6R)-N-保護 又は未保護-6-
(トリフロロアセタミド)-4,5-ジヒドロキシ-4,5-O-ジ保
護-ピペリジン-3-カルボン酸エステルを生成し、次にこ
の式（VI）の化合物からエステル形成基(Ｒ²)を脱離さ
せ、また残留するイミノ基保護基（Ｒ¹ ）及びヒドロキ
シル基保護基（Ｘ¹ 、Ｘ² ）を脱離することを特徴とす
る、次式 で示される(3S,4S,5R,6R)-6-(トリフロロアセタミド)-
4,5-ジヒドロキシピペリジン-3-カルボン酸の製造法。2. The following general formula: [Wherein R ¹ is a hydrogen atom or an imino group protecting group;
¹ and X ² are each a hydroxyl-protecting group, or both X ¹ and X ² are (Provided that R ³ and R ⁴ may be the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group ), or one hydroxyl group-protecting group, or a cycloalkylalkylidene group or a tetrahydropyrani Indicates a redene group, the stereochemistry at position (x) is (S) -configuration and
The stereochemistry at position (y) is the (R) -configuration, and the stereochemistry at position (z) is the Cahn-Ingold-Prelog rule when R ¹ is hydrogen or R ¹ is more than a trifluoroacetylamino group. Is a (R) -configuration when a lower priority is an imino group-protecting group, but is an (S) -configuration when R ¹ is an imino group-protecting group having a higher priority than a trifluoroacetylamino group. And R
² is a lower alkyl group or an aralkyl group or an alkoxy-substituted-lower alkyl group). (4S, 5R, 6S) -N-protected or (4S, 5R, 6R) -N-unprotected-3- (E ) -Lower alkoxy- or aralkyloxy- or alkoxy-lower alkoxy-methylene-6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy
-4,5-O-diprotected-piperidine, or the following general formula (Wherein R ¹ , R ² , X ¹ , X ² , (x), (y) and (z) have the same meaning as described above) (4S, 5R, 6S) -N-protected or (4S, 5R, 6R) -N-unprotected-3- (Z) -lower-alkoxy- or aralkyloxy- or alkoxy-lower-alkoxy-methylene-6- (trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy-4, Five
-O-diprotected-piperidine or a mixture of the compound of formula (IV) and the compound of formula (V) in a mixture of various organic solvents and water in the presence of palladium chloride and cuprous chloride Oxidized with oxygen, the following general formula [Wherein, R ¹ , R ² , X ¹ , X ² , (x), (y), and (z) have the above-mentioned meaning, and the stereochemistry at the position (w) is (S) -configuration. (3S, 4S, 5R, 6R) -N-protected or unprotected-6-
(Trifluoroacetamide) -4,5-dihydroxy-4,5-O-diprotected-piperidine-3-carboxylic acid ester is formed and then the ester-forming group (R ² ) from the compound of formula (VI) And the remaining imino-protecting group (R ¹ ) and hydroxyl-protecting group (X ¹ , X ² ) are eliminated. (3S, 4S, 5R, 6R) -6- (trifluoroacetamide)-
A method for producing 4,5-dihydroxypiperidine-3-carboxylic acid.