JP3241384B2 - Pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors - Google Patents
Pyrido [2,3-d] pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitorsInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗同種移植片拒絶
反応剤、抗対宿主性移植片病剤、抗アレルギー剤(例え
ば、喘息、鼻炎およびアトピー性皮膚炎)、抗自己免疫
剤または鎮痛剤として有用な、所望により置換されたピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類
およびピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン類、特に、1−(所望により置換された)フェニル−
3−(所望により置換されたヘテロアリルアルキルまた
はアリルアルキル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン類およびピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2(1H,3H)−オン類、それらの前駆体、それ
らの製法および本発明の化合物類を用いる医薬組成物に
関する。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to anti-inflammatory agents, immunosuppressants, anti-allograft rejection agents, anti-host graft disease agents, anti-allergic agents (eg, asthma, Rhinitis and atopic dermatitis), optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2, 3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones, especially 1- (optionally substituted) phenyl-
3- (optionally substituted heteroallylalkyl or allylalkyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine-
2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones, their precursors, their preparation, and pharmaceutical compositions using the compounds of the present invention About things.
背景情報 環状3′,5′−アデノシンモノホスフェート(cAMP)
は、哺乳類において、細胞分化、内分泌機能および免疫
応答などの様々な細胞機能および生理学的機能を調節す
るものである。cAMP濃度は、ホスホジエステラーゼと総
称される、酵素的にcAMPを不活性化する酵素類によって
制御されている。ホスホジエステラーゼには、5種の一
般型があり、それらの機能およびそれらが単離された細
胞種に従い分類される。例えば、高親和性ホスホジエス
テラーゼ(PDE III)は、ヒト血小板細胞から単離され
るもので、血小板凝集を調節する。もう一つの型のホス
ホジエステラーゼ(PDE IV)は、幾つかの組織で見い出
されるが、ヒト白血球中にあるものが主要な形である;
この酵素は、免疫応答および炎症に伴う白血球活性化お
よび白血球機能を調節する。これらのホスホジエステラ
ーゼは、いずれも、各細胞中の細胞cAMP濃度を調節する
ことにより、各々の制御を実行している。従って、ホス
ホジエステラーゼの阻害は、cAMPによって制御されるあ
らゆる細胞機能および身体機能の調節方法を提供するも
のである。Background information Cyclic 3 ', 5'-adenosine monophosphate (cAMP)
Regulates various cellular and physiological functions, such as cell differentiation, endocrine function and immune response, in mammals. The cAMP concentration is controlled by enzymes enzymatically inactivating cAMP, collectively referred to as phosphodiesterases. There are five general types of phosphodiesterases, categorized according to their function and the cell type from which they were isolated. For example, high affinity phosphodiesterase (PDE III), which is isolated from human platelet cells, regulates platelet aggregation. Another type of phosphodiesterase (PDE IV) is found in some tissues, but is predominant in human leukocytes;
This enzyme regulates leukocyte activation and function associated with the immune response and inflammation. All of these phosphodiesterases perform their respective controls by regulating the cellular cAMP concentration in each cell. Thus, inhibition of phosphodiesterases provides a way to regulate any cellular and bodily functions controlled by cAMP.
非特異的ホスホジエステラーゼ阻害因子である化合物
は、知られている。即ち、これらの化合物は、全てのま
たは複数の型のホスホジエステラーゼ類を阻害する。
[ビーボ、J.A.およびD.H.レイフサイダー、トレンズ・
イン・ファーマシューティカル・サイエンス、11巻:150
−155頁(1990年);およびニコルソン,C.D.、R.A.J.チ
アリスおよびM.シャイド、トレンズ・イン・ファーマシ
ュティカル・サイエンス、12巻:19−27頁(1991年)参
照]cAMPは身体中の非常に多くの機能に関係しているた
め、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害因子は、cAMPに
より調節される全ての機能を変化させてしまう可能性を
持っており、従って、非特異的ホスホジエステラーゼ阻
害因子類は、非常に大きな副作用のため、限られた価値
しか持たない。Compounds that are non-specific phosphodiesterase inhibitors are known. That is, these compounds inhibit all or more types of phosphodiesterases.
[Vivo, JA and DH Raifsider, Trends
In Pharmaceutical Science, 11: 150
-155 (1990); and see Nicholson, CD, RAJ Thiaris and M. Scheide, Trends in Pharmaceutical Sciences, 12: 19-27 (1991)]. Because of their involvement in many functions, nonspecific phosphodiesterase inhibitors have the potential to alter all functions regulated by cAMP, and therefore nonspecific phosphodiesterase inhibitors are very They have limited value due to their significant side effects.
驚くべきことに、ある種の所望により置換されたピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類お
よびピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
類が、ホスホジエステラーゼIV型(PDE IV)の強力な選
択的阻害因子であることを見い出した。これらの化合物
類は、PDE IV機能が役割を果す、例えば、白血球活性化
または白血球機能が関係する幾つかの異常に対する処置
として使用するのに非常に適している。特に、これらの
化合物類は、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗同種移植片拒絶
反応剤、抗対宿主性移植片病剤、抗アレルギー剤類(例
えば、喘息、鼻炎およびアトピー性皮膚炎)、抗自己免
疫疾患剤または鎮痛剤として使用するのに特に良く適し
ている。Surprisingly, certain optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H ) -Ones have been found to be potent selective inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE IV). These compounds are very suitable for use as a treatment for some disorders in which PDE IV function plays a role, for example leukocyte activation or leukocyte function. In particular, these compounds include anti-inflammatory agents, immunosuppressants, anti-allograft rejection agents, anti-host graft disease agents, anti-allergic agents (eg, asthma, rhinitis and atopic dermatitis), It is particularly well suited for use as an anti-autoimmune disease or painkiller.
発明の概要 本発明の一態様は、所望により置換されたピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,3(1H,3H)−ジオン類および所
望により置換されたピリド[2,3−d]ピリミジン−2
(1H,3H)−オン類およびそれらの前駆体、即ち、式
(I): 式中: Yは、−CH2−または−C(O)−であり; R1は、−(CH2)n−R7であり、式中: R7は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンで置換された、ピリジル、ピリ
ジル−N−オキシド、キノリニルまたはキノリニル−N
−オキシドであり;nは1または2である; R2、R3、R4、R5およびR6は水素であるか、または、1
つまたは2つの低級アルキル、ハロゲン、メトキシカル
ボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、メチルカ
ルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルス
ルホニル、ヒドロキシメチル、アミノ、シアノまたはニ
トロから選択される; で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得
る塩、に関する。SUMMARY OF THE INVENTION One aspect of the present invention is directed to an optionally substituted pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,3 (1H, 3H) -diones and optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2
(1H, 3H) -ones and their precursors, ie, formula (I): Wherein: Y is —CH 2 — or —C (O) —; R 1 is — (CH 2 ) n —R 7 , wherein: R 7 is optionally lower alkyl, lower alkoxy Pyridyl, pyridyl-N-oxide, quinolinyl or quinolinyl-N substituted with, hydroxy or halogen
- be oxide; n is 1 or 2; or R 2, R 3, R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen, or one
Selected from one or two lower alkyls, halogen, methoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl, methylcarbonyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, hydroxymethyl, amino, cyano or nitro; and the medicaments thereof. Pharmaceutically acceptable salts.
別の態様では、本発明は、式Iの化合物または、それ
らの医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を、少なく
とも1種の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して、含
有する医薬組成物に関する。In another aspect, the invention comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, mixed with at least one pharmaceutically acceptable excipient. To a pharmaceutical composition.
更に別の態様では、本発明は、式Iの化合物または、
それらの医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を医薬
的に許容され得る賦形剤とともに含有する、喘息、痛
み、炎症疾患、同種移植片拒絶反応、対宿主性移植片
病、および自己免疫疾患の処置用医薬組成物に関する。In yet another aspect, the invention provides a compound of formula I or
Asthma, pain, inflammatory disease, allograft rejection, graft-versus-host disease, and autologous, comprising a therapeutically effective amount of their pharmaceutically acceptable salts, together with pharmaceutically acceptable excipients. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating an immune disease.
本発明のもう1つの機能は、式Iの化合物およびそれ
らの医薬的に許容され得る塩の製造方法に関する。例え
ば、式Iの化合物は、前駆体化合物を式、 X−(CH2)n−R7 式中:Xは、ハロまたは−OHである で示される対応する化合物と接触させ、所望によりさら
にその塩を置換させることによって製造される。Another feature of the present invention relates to a method for preparing compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts. For example, compounds of formula I, wherein the precursor compound, X- (CH 2) n -R 7 Formula of: X is contacted with a corresponding compound represented by is halo or -OH, further the desired Manufactured by substituting a salt.
詳細な説明 定義および一般的パラメーター 以下の定義は、本発明の明細書の記載に使用される様
々な用語の意味および範囲を説明および定義するために
示されるものである。DETAILED DESCRIPTION Definitions and General Parameters The following definitions are set forth to illustrate and define the meaning and scope of various terms used in the description of the present invention.
“アルキル”の用語は、炭素原子1ないし20の環状、
分枝状または直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカル
を表す。The term "alkyl" refers to a ring of 1 to 20 carbon atoms,
Represents a branched or straight-chain monovalent saturated aliphatic hydrocarbon radical.
“低級アルキル”の用語は、炭素原子1ないし4の環
状、置換環状、分枝状または直鎖状一価アルキルラジカ
ルを表す。更に、この用語の例を示すと、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、i−ブチル、n−ブ
チルおよびt−ブチルのようなラジカル類である。The term "lower alkyl" denotes a cyclic, substituted cyclic, branched or straight-chain monovalent alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms. Furthermore, examples of this term are radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, i-butyl, n-butyl and t-butyl.
“低級アルコキシ”の用語は、基−O−R′で、R′
が低級アルキルであるものを表す。The term "lower alkoxy" refers to the group -OR ', where R'
Represents a lower alkyl.
“カルボニル”の用語は、基−C(O)−を表す。 The term "carbonyl" refers to the group -C (O)-.
“メチレン”の用語は、基−CH2−を表す。The term "methylene" refers to the group -CH 2 - represents a.
“カルボキシ”の用語は、基−C(O)OHを表す。 The term "carboxy" refers to the group -C (O) OH.
“低級アルコキシカルボニル”の用語は、基−C
(O)OR′で、R′が低級アルキルであるものを示す。The term "lower alkoxycarbonyl" refers to a group -C
(O) OR 'wherein R' is lower alkyl.
“アシル”の用語は、基−C(O)−Rで、Rが低級
アルキルであるもの、例えば、メチルカルボニルおよび
エチルカルボニルを表す。The term "acyl" refers to the group -C (O) -R, where R is lower alkyl, for example, methylcarbonyl and ethylcarbonyl.
“カルバモイル”の用語は、基−C(O)NR8R9で、R
8およびR9が独立して水素またはメチルであるものを表
す。The term “carbamoyl” refers to the group —C (O) NR 8 R 9 where R
8 and R 9 independently represent hydrogen or methyl.
“ハロ”の用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよび
ヨウドを表す。The term "halo" represents fluoro, bromo, chloro and iodo.
“メチルチオ”の用語は、基CH3−S−を表す。The term "methylthio" refers to the group CH 3 -S-.
“メチルスルフィニル”の用語は、基CH3−S(O)
−を表す。The term "methylsulfinyl" refers to the group CH 3 -S (O)
Represents-.
“メチルスルホニル”の用語は、基CH3−S(O2)−
を表す。The term "methylsulfonyl" refers to the group CH 3 -S (O 2) -
Represents
“アリル”の用語は、芳香族一価モノまたはポリ炭素
環式ラジカルを表し、所望により、低級アルキル、ハ
ロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、モノおよびジメチルカルバモイル、アシル(例え
ば、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル)、メチ
ルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒド
ロキシメチル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノま
たはニトロによって、独立したモノ、ジ、トリまたはテ
トラ置換されていても良い。The term “allyl” refers to an aromatic monovalent or polycarbocyclic radical, optionally lower alkyl, halo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- and dimethylcarbamoyl, acyl (eg, methylcarbonyl and ethyl). Carbonyl), methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, hydroxymethyl, amino, trifluoromethyl, cyano or nitro may be independently mono-, di-, tri- or tetra-substituted.
“ヘテロアリル”の用語は、少なくとも1つのヘテロ
原子、即ち、窒素、酸素または硫黄を有する芳香族一価
モノまたはポリ炭素環式ラジカルを表し、所望により、
ヘテロ原子に隣接して、低級アルキル、ハロ、シアノ、
アミノまたはトリフルオロメチルによって、独立したモ
ノまたはジ置換されていても良い。例えば、1つまたは
それ以上の窒素原子を有する代表的なヘテロアリル基
は、テトラゾイル、ピリジル(例えば、4−ピリジル、
3−ピリジル、2−ピリジル)、ピリダジニル、キノリ
ニル、2−キノリニル、3−キノリニル、イミダゾイ
ル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリドニルまたはピリダジノニルであり;酸素
原子を有する代表的な酸素ヘテロアリルラジカル類は、
フラニルまたはベンゾフラニルであり;代表的な硫黄ヘ
テロアリルラジカル類は、チエニルおよびベンゾチオフ
ェニルである。The term "heteroallyl" refers to an aromatic monovalent mono- or polycarbocyclic radical having at least one heteroatom, i.e., nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally
Adjacent to the heteroatom, lower alkyl, halo, cyano,
It may be independently mono- or di-substituted by amino or trifluoromethyl. For example, representative heteroallyl groups having one or more nitrogen atoms are tetrazoyl, pyridyl (eg, 4-pyridyl,
3-pyridyl, 2-pyridyl), pyridazinyl, quinolinyl, 2-quinolinyl, 3-quinolinyl, imidazoyl, isoquinolinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl or pyridadinonyl; typical oxygen heteroallyl radicals having an oxygen atom are ,
Furanyl or benzofuranyl; typical sulfur heteroallyl radicals are thienyl and benzothiophenyl.
“ヘテロアリルアルキル”の用語は、基−(低級アル
キル)−(ヘテロアリル)を表す。例えば、代表的なヘ
テロアリルアルキル基は、例えば、ピリジルメチル(例
えば、4−ピリジルメチル、3−ピリジルメチルおよび
2−ピリジルメチル)、ピリジルエチル、ピリジルプロ
ピル、ピリジルブチルのようなピリジル低級アルキル、
キノリニル低級アルキル、フラニル低級アルキルおよび
ピリドニル低級アルキルである。The term "heteroallylalkyl" refers to the group-(lower alkyl)-(heteroallyl). For example, representative heteroallylalkyl groups include, for example, pyridylmethyl (eg, 4-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl and 2-pyridylmethyl), pyridylethyl, pyridylpropyl, pyridyl lower alkyl such as pyridylbutyl,
Quinolinyl lower alkyl, furanyl lower alkyl and pyridonyl lower alkyl.
“電子求引性基”の用語は、分子中で水素原子と同じ
位置を占める場合に、水素原子以上に電子を自身のほう
へ引き付けるラジカル基を表す。例えば、代表的な電子
求引性基は、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨウドお
よびフルオロ)、ニトロ、トリフルオロメチル、シア
ノ、カルボキシ、メトキシカルボニルおよびメチルカル
ボニルである。The term "electron-withdrawing group" refers to a radical group that, when occupying the same position in a molecule as a hydrogen atom, attracts electrons toward itself more than a hydrogen atom. For example, representative electron withdrawing groups are halo (eg, chloro, bromo, iodo and fluoro), nitro, trifluoromethyl, cyano, carboxy, methoxycarbonyl and methylcarbonyl.
“医薬的に許容され得るエステル類”の用語は、適切
な条件下、メタノール、エタノールまたはプロパノール
のようなアルコールと接触させた場合、カルボキシ基を
含有する式Iの化合物から生成される化合物類を表す。The term "pharmaceutically acceptable esters" refers to compounds formed from a compound of Formula I containing a carboxy group when contacted under appropriate conditions with an alcohol such as methanol, ethanol or propanol. Represent.
“医薬的に許容され得るエーテル類”の用語は、適切
な条件下、適切な試薬(例えばアルキルハライド)と接
触させた場合、ヒドロキシ基を含有する式Iの化合物か
ら生成される化合物類を表す。The term "pharmaceutically acceptable ethers" refers to compounds formed from a compound of Formula I that contains a hydroxy group when contacted under appropriate conditions with a suitable reagent (eg, an alkyl halide). .
“N−オキシド”の用語は、環中の窒素原子が酸化さ
れている窒素ヘテロアリルラジカル類、例えば3−ピリ
ジル−N−オキシドまたは4−ピリジル−N−オキシド
などを表す。 The term "N-oxide" refers to nitrogen heteroallyl radicals in which the nitrogen atom in the ring has been oxidized, such as 3-pyridyl-N-oxide or 4-pyridyl-N-oxide.
“エステル化試薬”の用語は、適切な環境下でカルボ
キシ基と接触させた場合、対応するアルコキシカルボニ
ル基の形成を生じる試薬(例えば、ジアゾメタン、メタ
ノール、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはエタノー
ル)を表す。The term “esterification reagent” refers to a reagent (eg, diazomethane, methanol, methyl iodide, ethyl iodide or ethanol) that, when contacted with a carboxy group in a suitable environment, results in the formation of the corresponding alkoxycarbonyl group. Represent.
“化合物”の用語は、式Iの化合物に関して、詳細な
説明および請求の範囲(特に、従属項)で用いたとき
に、特に“遊離塩基としての式Iの化合物”というよう
な他の記載をしない限り、その化合物の医薬的に許容さ
れ得る塩類、エステル類またはN−オキシド類を表すこ
とを意図している。The term “compound” is used in the description and the claims (particularly in the dependent claims) for compounds of the formula I, especially when referring to other statements, such as “compounds of the formula I as free base”. Unless otherwise indicated, it is intended to represent pharmaceutically acceptable salts, esters or N-oxides of the compound.
“医薬的に許容され得る塩”の用語は、無機または有
機の酸または塩基に由来する任意の塩を表す。The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to any salt derived from an inorganic or organic acid or base.
“医薬的に許容され得るアニオン”の用語は、かかる
酸付加塩類のアニオンを表す。“医薬的に許容され得る
カチオン”の用語は、かかる塩基付加塩類のカチオンを
表す。塩、アニオンおよび/またはカチオンには、生物
学的またはその他に望ましくないものは選ばれない。The term "pharmaceutically acceptable anion" refers to the anion of such acid addition salts. The term "pharmaceutically acceptable cation" refers to the cation of such base addition salts. No biologically or otherwise undesirable salts, anions and / or cations are selected.
アニオン類は、無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸(スルフェートおよびビスルフェート塩類を与
える)、硝酸、リン酸など、および有機酸類、例えば、
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュ
ウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル
酸、p−トルエンスルホン酸などに由来する。Anions include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid (to give sulfate and bisulfate salts), nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as
Acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Salicylic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
カチオン類は、塩基類、例えば水酸化カルシウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど
を含むアリカリ土類水酸化物類などに由来する。The cations are derived from bases such as alkaline earth hydroxides including calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”の用語は、
それらと共に記載している反応条件下で不活性な溶媒を
表す[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン(“THF")、ジメチルホルムアミド
(“DMF")、クロロホルム、塩化メチレン(またはジク
ロロメタン)、ジエチルエーテル、ピリジンなどを含
む]。逆に、特に記載がなければ、本発明の反応に用い
られる溶媒類は、不活性有機溶媒類である。The term “inert organic solvent” or “inert solvent”
Represents solvents which are inert under the reaction conditions described therewith [eg benzene, toluene, acetonitrile,
Tetrahydrofuran ("THF"), dimethylformamide ("DMF"), chloroform, methylene chloride (or dichloromethane), diethyl ether, pyridine and the like]. Conversely, unless otherwise specified, the solvents used in the reactions of the present invention are inert organic solvents.
本明細書で用いるとき、“同種移植片拒絶反応(allo
graft rejection)”の用語は、同種の別の哺乳類から
不適合性組織または器官の移植を受けた後に、哺乳類の
免疫系により開始され、それによりかかる受容者に移植
組織または器官に対する組織傷害を生じる、体液性また
は細胞性免疫応答を表す。As used herein, "allograft rejection (allo
The term “graft rejection” is used to describe the initiation of an incompatible tissue or organ from another mammal of the same species followed by the mammal's immune system, thereby causing such recipients to cause tissue damage to the transplanted tissue or organ. Represents a humoral or cellular immune response.
本明細書で用いるとき、“対宿主性移植片病(graft
−vs−host disease)”の用語は、移植された組織また
は器官、特に移植された骨髄組織から生じ、かつ、宿主
組織に向けられる免疫応答であって、それによって宿主
に組織傷害を生じる応答を表す。As used herein, "graft versus host disease"
The term "-vs-host disease" refers to an immune response that arises from a transplanted tissue or organ, in particular, transplanted bone marrow tissue, and is directed to host tissue, thereby causing tissue damage to the host. Represent.
本明細書で用いるとき、“自己免疫疾患”の用語は、
哺乳類の免疫系が、当該哺乳類自身の組織または哺乳類
にとって本質的に有害でない抗原性物質に対する体液性
または細胞性免疫応答を開始し、それによって、かかる
哺乳類に組織傷害を生じる異常を表す。かかる異常の例
には、全身性円板状エリテマトーデス、慢性関節リウマ
チおよびI型糖尿病があるが、これらに限定されるもの
でない。As used herein, the term "autoimmune disease"
A disorder in which the mammalian immune system mounts a humoral or cellular immune response to an antigenic substance that is not inherently harmful to the mammal's own tissues or the mammal, thereby causing tissue damage to the mammal. Examples of such abnormalities include, but are not limited to, systemic discoid lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and type I diabetes.
本明細書で用いるとき、哺乳類における症状および/
または疾患の“処置”または“処置する”の用語は、以
下を意味する: (i)症状または疾患を防ぐこと、即ち、疾病の臨床的
症候を回避すること; (ii)症状または疾患を抑制すること、即ち、臨床的症
候の発展または進渉を阻止すること;および/または (iii)症状または疾患を和らげること、即ち、臨床的
症候の緩解をもたらすこと。As used herein, conditions in mammals and / or
Or the term "treatment" or "treat" of a disease means: (i) preventing a condition or disease, ie, avoiding the clinical symptoms of a disease; (ii) suppressing a condition or disease. And / or to prevent the development or progression of clinical symptoms; and / or (iii) to relieve symptoms or diseases, ie to remit clinical symptoms.
本発明において処置される症状および疾患には、炎
症、痛み、発熱、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反応、
対宿主性移植片病、アレルギーおよびブドウ膜炎があ
る。Symptoms and diseases treated in the present invention include inflammation, pain, fever, autoimmune disease, allograft rejection,
There are graft-versus-host disease, allergies and uveitis.
本明細書で用いるとき、“治療上有効量”の用語は、
その必要がある哺乳類に投与した場合に、抗炎症剤、免
疫抑制剤、抗同種移植片拒絶反応剤、抗対宿主性移植片
病剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患剤または鎮痛剤と
して(上記で定義した)処置をもたらすに十分な式Iの
化合物の量を表す。“治療上有効量”を構成する量は、
化合物、症状または疾患とその深刻さ、および処置され
る哺乳類に応じて変化するであろうが、現代の知識とこ
の開示に関わる当業者ならば日常的に決めることが出来
るだろう。As used herein, the term "therapeutically effective amount"
When administered to a mammal in need thereof, as an anti-inflammatory agent, immunosuppressant, anti-allograft rejection agent, anti-host graft disease agent, anti-allergic agent, autoimmune disease agent or analgesic (see above) Represents the amount of the compound of formula I sufficient to effect treatment. The amount that constitutes a “therapeutically effective amount” is
It will vary depending on the compound, the condition or disease and its severity, and the mammal being treated, but will be routinely determined by one of ordinary skill in the art and with this disclosure.
本明細書で用いられる、“q.s."の用語は、定めた機
能に達する、例えば溶液を所望の容量(例えば100mL)
にする、のに十分な量を加えることを意味する。As used herein, the term “qs” refers to a function that achieves a defined function, eg, dissolving a solution to a desired volume (eg, 100 mL).
Means to add enough.
本明細書で用いられる、“mp"の用語は、融点を表
す。温度はすべて、摂氏温度(即ち、℃)で与える。As used herein, the term "mp" refers to melting point. All temperatures are given in degrees Celsius (ie, ° C.).
逆に、特に記載がなければ、本明細書に記載した反応
は、大気圧で、約−20℃から約150℃の範囲の温度、よ
り好ましくは約10℃から約50℃、最も好ましくは室温
(または“周辺”温度)、例えば約20℃で起こる。逆
に、特に記載がなければ、本明細書に記載した時間と温
度の範囲は、近似値であり、例えば、“10℃から100℃
で8から24時間”は、約10℃から約100℃で約8から約2
4時間であることを意味している。Conversely, unless otherwise stated, reactions described herein may take place at atmospheric pressure at a temperature in the range of about -20 ° C to about 150 ° C, more preferably about 10 ° C to about 50 ° C, most preferably room temperature. (Or “ambient” temperature), for example at about 20 ° C. Conversely, unless stated otherwise, the ranges of time and temperature described herein are approximate, for example, “10 ° C. to 100 ° C.
8 to 24 hours at about 10 ° C to about 100 ° C for about 8 to about 2 hours
It means 4 hours.
本明細書に記載した化合物および中間体の単離および
精製は、所望ならば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフ
ィー(分取HPLC)、薄層クロマトグラフィーまたは厚層
クロマトグラフィー、またはこれらの手段の組み合わせ
などの適切な分離または精製方法により行うことが出来
る。適切な分離および単離方法の具体的な説明は、下記
の実施例を参照することにより得られる。しかしなが
ら、他の同等な分離または単離方法を用いることも出来
る。The isolation and purification of the compounds and intermediates described herein can be accomplished, if desired, by, for example, filtration, extraction, crystallization, column chromatography, preparative high performance liquid chromatography (prep HPLC), thin layer chromatography. Alternatively, it can be performed by an appropriate separation or purification method such as thick layer chromatography or a combination of these means. A specific description of suitable separation and isolation methods can be obtained by reference to the following examples. However, other equivalent separation or isolation methods can be used.
下記の番号付けおよび命名法を用いて、本発明の化合
物を命名する。The compounds of the invention are named using the following numbering and nomenclature.
代表的化合物を、下記に例示命名する。 Representative compounds are exemplified and named below.
式Iの化合物で、式中、Yが−C(O)−、nが1、
R7が4−ピリジル、R3がニトロ、そしてR2、R4、R5およ
びR6が水素であるものは、1−(3−ニトロフェニル)
−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと命名出来る。A compound of formula I wherein Y is -C (O)-, n is 1,
Where R 7 is 4-pyridyl, R 3 is nitro, and R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen, 1- (3-nitrophenyl)
It can be named -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
式Iの化合物で、式中、Yが−CH2−、nが1、R7が
2−キノリニル、R3がニトロ、そしてR2、R4、R5および
R6が水素であるものは、1−(3−ニトロフェニル)−
3−(2−キノリニルメチル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2(1H,3H)−オンと命名出来る。In compounds of formula I, wherein, Y is -CH 2 -, n is 1, R 7 is 2-quinolinyl, R 3 is nitro and R 2, R 4,, R 5 and
When R 6 is hydrogen, 1- (3-nitrophenyl)-
It can be named 3- (2-quinolinylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one.
式Iの化合物の合成 この反応式で用いる、Y、n、R1、R2、R3、R4、R5、
R6およびR7は、発明の概要で記載したものと同じであ
る。Synthesis of Compounds of Formula I As used in this scheme, Y, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 ,
R 6 and R 7 are the same as described in the Summary of the Invention.
反応式Aは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類、即
ち、式IでYが−C(O)−である化合物の製造を図示
説明するものである。Scheme A describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones, i.e., in Formula I where Y is -C (O)-. 1 illustrates and illustrates the preparation of a compound.
反応式Bは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類、即ち、
式IでYが−CH2−である化合物の製造を図示説明する
ものである。Scheme B describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones,
Figure 2 illustrates the preparation of a compound of Formula I wherein Y is -CH2-.
反応式Cは、新規な、所望により置換された3−[3
−(6−メチル)ピリジル−(低級アルキル)]−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類お
よび3−[3−(6−メチル)ピリジル−(低級アルキ
ル)]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−
オン類、即ち、式IでR1が3−(6−低級アルキル)ピ
リジル−(低級アルキル)である化合物の製造を図示説
明するものである。Scheme C shows a new, optionally substituted 3- [3
-(6-Methyl) pyridyl- (lower alkyl)]-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 3- [3- (6-methyl) pyridyl- (lower) Alkyl)]-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)-
FIG. 2 illustrates the preparation of the ONs, ie, compounds of formula I wherein R 1 is 3- (6-lower alkyl) pyridyl- (lower alkyl).
反応式Dは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
類、即ち、式IでR2、R3、R4、R5またはR6がカルバモイ
ルである化合物の製造を図示説明するものである。Scheme D describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H 1) -ones, ie, compounds of formula I wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 or R 6 are carbamoyl.
反応式Eは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
類、即ち、式IでR2、R3、R4、R5またはR6が−C(O)
NR8R9であり、R8およびR9が独立して水素およびメチル
から選択されるものである化合物の製造を図示説明する
ものである。Scheme E describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H ) --ones, i.e., R 2 in formula I, R 3, R 4, R 5 or R 6 -C (O)
FIG. 4 illustrates the preparation of a compound of the formula NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 are independently selected from hydrogen and methyl.
反応式Fは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,3(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
類、即ち、式IでR2、R3、R4、R5またはR6が−S(O)
−CH3である化合物の製造を図示説明するものである。Scheme F describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,3 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H ) --ones, i.e., in formula I R 2, R 3, R 4, R 5 or R 6 -S (O)
1 illustrates and illustrates the preparation of a compound that is —CH 3 .
反応式Gは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
類、即ち、式IでR2、R3、R4、R5またはR6が−S(O2)
−CH3である化合物の製造を図示説明するものである。Scheme G describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H). ) --ones, i.e., in formula I R 2, R 3, R 4, R 5 or R 6 -S (O 2)
1 illustrates and illustrates the preparation of a compound that is —CH 3 .
反応式Hは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H−オン類、
即ち、式IでR2、R3、R4、R5またはR6が−CH2−OHであ
る化合物の製造を図示説明するものである。Scheme H describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H -Ons,
That, in which R 2, R 3 in formula I, R 4, R 5 or R 6 is shown and described the preparation of compounds which is -CH 2 -OH.
反応式Iは、新規な、所望により置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
類、即ち、式IでR2、R3、R4、R5またはR6が−NH2であ
る化合物の製造を図示説明するものである。Scheme I describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H ) --ones, i.e., those which in formula I R 2, R 3, R 4, R 5 or R 6 is shown and described the preparation of the compound which is -NH 2.
反応式Jは、新規な、所望による置換されたピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類およ
びピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類
のN−オキシ誘導体類の製造を図示説明するものであ
る。Scheme J describes new, optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones and pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H 1 illustrates and illustrates the production of N-oxy derivatives of) -ones.
出発材料 反応式Aを参照して、式1(2−クロロニコチン
酸)、式3の殆どの化合物[所望により、低級アルキル
(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)、
ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨウドまたはフルオ
ロ)、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル(例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはプ
ロポキシカルボニル)、低級アルキルカルボニル(例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボニルまたはプロピ
ルカルボニル)、ヒドロキシメチル、シアノ、ニトロ、
メチルチオおよび/またはトリフルオロメチルで置換さ
れたアニリン類]、および式7(所望により置換された
ヘテロアリルアルキルハライド類およびアリルアルキル
ハライド類)は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー
・インコーポレイテッド、フルカ・ケミカム・コーポレ
イション、ランカスター・シンセシス・リミテッド、メ
イブリッジ・ケミカル・カンパニー・リミテッドまたは
トウキョウ・カサイ・インターナショナルから商業的に
入手出来る。商業的に入手出来ないような化合物は、当
業者なら“フィーザー・アンド・フィーザーズ・リージ
ェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス”、1−15
巻、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、1991年;“ロ
ッズ・ケミストリー・オブ・カーボン・コンパウン
ズ”、1−5巻および補遣、エルサーバー・サイエンス
・パブリッシャーズ、1989年;および“オーガニック・
リアクションズ”、1−40巻、ジョン・ワイリー・アン
ド・サンズ、1991年のような文献に記載の方法に従って
製造出来る。R2−R6が所望により、カルバモイル、メチ
ルおよびジメチルカルバモイル、メチルスルフィニル、
メチルスルホニル、ヒドロキシメチルおよびアミノで置
換されている化合物類は、反応式AおよびBに記載した
ように、式Iの他の化合物から製造した。 Starting Materials Referring to Scheme A, Formula 1 (2-chloronicotinic acid), most compounds of Formula 3 [optionally lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl or butyl),
Halo (eg, chloro, bromo, iodo or fluoro), carboxy, lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propoxycarbonyl), lower alkylcarbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl or propylcarbonyl), hydroxymethyl, Cyano, nitro,
Anilines substituted with methylthio and / or trifluoromethyl], and formula 7 (optionally substituted heteroallylalkyl halides and allylalkyl halides) are described by Aldrich Chemical Company, Inc., Fluka Chemical, Inc. Commercially available from Corporation, Lancaster Synthesis Limited, Maybridge Chemical Company Limited or Tokyo Kasai International. Compounds that are not commercially available are described in the art by "Pfizer and Pfizer's Regents for Organic Synthesis", 1-15.
Volumes, John Wiley and Sons, 1991; "Rod's Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 and ancillary, Elserver Science Publishers, 1989; and "Organic.
Reactions ", 1-40 vol, John Wiley and Sons, by .R 2 -R 6 which can manufacture a desired according to the method described in the literature, such as 1991, carbamoyl, methyl and dimethyl carbamoyl, methylsulfinyl,
Compounds substituted with methylsulfonyl, hydroxymethyl and amino were prepared from other compounds of Formula I as described in Schemes A and B.
式2の製造 2−クロロニコチン酸(式1)を溶媒(メタノールま
たはエタノールなど、好ましくはエタノール)に懸濁
し、1モル当量の強塩基(水酸化カリウム(固体)、水
酸化ナトリウムおよびその他など)を徐々に加えなが
ら、室温近く(即ち、約20−30℃)で撹拌する。懸濁液
を、その間に溶液が生成し、次いで沈殿が生じるよう
に、約4時間撹拌する。溶媒約4分の3を除去し、残る
溶媒から沈殿を濾取する。沈殿を溶媒(例えば、エチル
エーテル)で洗浄し、乾燥して、2−クロロニコチン酸
カリウム、即ち、式2を得る。Preparation of Formula 2 2-Chloronicotinic acid (Formula 1) is suspended in a solvent (such as methanol or ethanol, preferably ethanol) and 1 molar equivalent of a strong base (such as potassium hydroxide (solid), sodium hydroxide and others). While stirring slowly at about room temperature (ie, about 20-30 ° C). The suspension is stirred for about 4 hours, during which time a solution forms and then a precipitate forms. About 3/4 of the solvent is removed and the precipitate is filtered off from the remaining solvent. The precipitate is washed with a solvent (eg, ethyl ether) and dried to give potassium 2-chloronicotinate, ie, Formula 2.
式4の製造 2−クロロ−ニコチン酸カリウム(式2)を非プロト
ン性溶媒(ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシドなど、好ましくはジメチルホルムアミド)に懸濁
する。この懸濁液に、所望により置換したアニリン(式
3)約1.0モル当量、続いて銅(II)塩(酢酸銅(II)
など)約0.06モル当量、およびN−エチルモルホリン約
1モル当量を加える。生じた懸濁液を撹拌しながら、不
活性雰囲気下で約10ないし26時間、好ましくは約18時間
還流する。反応混合物を室温近くまで冷まし、6M HClを
pHが4から5の間になるまで滴下する。所望の生成物が
沈殿を形成することがあるが、その場合、それを濾取
し、H2Oで洗浄し、次いで空気乾燥する。別の方法とし
て、溶媒の殆どを真空下で除去し、生じた残渣をH2Oに
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を集め合わせて、
MgSO4で乾燥し、濃縮する。所望の生成物が残渣から沈
殿することがあるが、その場合、生成物をEt2Oで摩砕
し、次いで濾過および空気乾燥する。残る残渣をシリカ
ゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ[溶出には適当
な溶媒を用いる(例えば、9:1CH2Cl2:MeOH)]、次い
で、予め集めておいた沈殿と合わせて、所望により置換
された2−アニリノ−3−カルボキシピリジン(式4)
を得る。Preparation of Formula 4 Potassium 2-chloro-nicotinate (Formula 2) is suspended in an aprotic solvent (such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide, preferably dimethylformamide). To this suspension is added about 1.0 molar equivalents of an optionally substituted aniline (Formula 3) followed by a copper (II) salt (copper (II) acetate
Etc.) about 0.06 molar equivalents, and about 1 molar equivalent of N-ethylmorpholine. The resulting suspension is refluxed with stirring under an inert atmosphere for about 10 to 26 hours, preferably about 18 hours. Cool the reaction mixture to near room temperature and add 6M HCl.
Add dropwise until the pH is between 4 and 5. It is that the desired product to form a precipitate, in which case, which is filtered off, washed with H 2 O, then air dried. Alternatively, most of the solvent was removed under vacuum and the resulting residue was poured into H 2 O, and extracted with ethyl acetate. Collect the organic layers together,
Dry over MgSO 4 and concentrate. Although the desired product may be precipitated from the residue, in which case, the product was triturated with Et 2 O, then filtered and air dried. The remaining residue is chromatographed on a silica gel column [using an appropriate solvent for elution (eg, 9: 1 CH 2 Cl 2 : MeOH)] and then combined with the previously collected precipitate to remove the optionally substituted 2 -Anilino-3-carboxypyridine (formula 4)
Get.
式5の製造 所望により置換された2−アニリノ−3−カルボキシ
ピリジン(式4)を不活性溶媒(トルエンまたはベンゼ
ンなど、好ましくはベンゼン)に懸濁する。この懸濁液
に約2モル当量の塩化チオニルを徐々に加える。生じた
混合物を約4時間還流し、結果、溶液を形成する。溶媒
を真空下で除去して、酸クロリドを得、これを更に精製
せずに、次の段階に用いる。酸クロリドを溶媒(テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテルまたは酢酸エチルなど、
好ましくはテトラヒドロフラン)に溶解し、約2.5モル
当量の濃NH4OHを撹拌しながら、徐々に加える。沈殿が
生成するので、反応混合物を室温近くで約3時間撹拌す
る。溶媒を真空下で除去する。生じた残渣に水を加え、
次いで酢酸エチルで抽出する。生じた有機層を合わせ、
乾燥剤(MgSO4など)で乾燥する。溶液を濾過し、溶媒
を除去することによって濃縮して、次いでEt2Oで摩砕
し、濾過により単離して乾燥し、望ましい所望により置
換された2−アニリノ−3−カルバモイルピリジン(式
5)を得る。Preparation of Formula 5 The optionally substituted 2-anilino-3-carboxypyridine (Formula 4) is suspended in an inert solvent such as toluene or benzene, preferably benzene. To this suspension is gradually added about 2 molar equivalents of thionyl chloride. The resulting mixture is refluxed for about 4 hours, resulting in the formation of a solution. The solvent is removed under vacuum to give the acid chloride, which is used without further purification in the next step. Acid chloride in a solvent (such as tetrahydrofuran, ethyl ether or ethyl acetate,
(Preferably tetrahydrofuran) and slowly add about 2.5 molar equivalents of concentrated NH 4 OH with stirring. As a precipitate forms, the reaction mixture is stirred at about room temperature for about 3 hours. The solvent is removed under vacuum. Water is added to the resulting residue,
Then it is extracted with ethyl acetate. Combine the resulting organic layers,
Dry with a desiccant (such as MgSO 4 ). The solution was filtered and the solvent was concentrated by removing and then triturated with Et 2 O, and dried isolated by filtration, preferably optionally substituted 2-anilino-3-carbamoyl pyridine (Formula 5) Get.
式6の製造 所望により置換された2−アニリノ−3−カルバモイ
ルピリジン(式5)を極性非プロトン性溶媒(ジメチル
ホルムアミド、またはテトラヒドロフランなど、好まし
くはテトラヒドロフラン)に溶解する。この溶液に、約
3モル当量のNaHを加える。溶液を不活性雰囲気下、室
温近くで約3分間撹拌する。約1.5モル当量の1,1′−カ
ルボニルジイミダゾールを徐々に加える。生じた懸濁液
を約18時間還流で加熱する。混合物を室温近くまで冷ま
し、溶媒を真空下で除去する。生じた固体塊に水を加え
て、未反応のNaHの反応を止める。懸濁液を適当な溶媒
(酢酸エチルなど)中に抽出し、乾燥剤(例えば、MgSO
4)で処理する。固体塊を濾去し、溶媒を除去して、1
−(所望により置換されたフェニル)−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(式6)を得
る。Preparation of Formula 6 The optionally substituted 2-anilino-3-carbamoylpyridine (Formula 5) is dissolved in a polar aprotic solvent (such as dimethylformamide or tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran). To this solution is added about 3 molar equivalents of NaH. The solution is stirred under an inert atmosphere near room temperature for about 3 minutes. About 1.5 molar equivalents of 1,1'-carbonyldiimidazole are added slowly. The resulting suspension is heated at reflux for about 18 hours. Cool the mixture to near room temperature and remove the solvent under vacuum. Water is added to the resulting solid mass to quench unreacted NaH. The suspension is extracted into a suitable solvent (such as ethyl acetate) and a drying agent (eg, MgSO
4 ) process. The solid mass is filtered off, the solvent is removed and 1
-(Optionally substituted phenyl) -pyrido [2,3-
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Formula 6) is obtained.
式IでYが−C(O)−である化合物の製造 1−(所望により置換されたフェニル)−ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(式6)を
非プロトン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセ
トン、ジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホル
ムアミド)に懸濁し、約2モル当量の強塩基(例えば、
K2CO3またはNaH;好ましくはK2CO3)を加え、次いでヘテ
ロアリルアルキルハライド(式7)を徐々に加える。生
じた反応混合物を不活性雰囲気下、約18時間還流で撹拌
する。溶液を室温近くまで冷まし、溶媒を除去する。残
渣に水を加え、生じた溶液を適当な溶媒(例えば、酢酸
エチル)中に抽出し、1−(所望により置換されたフェ
ニル)−3−(所望により置換されたヘテロアリル)ア
ルキル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン[式IでYが−C(O)−であるもの]を得
る。所望の生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶化
により精製する。Preparation of Compounds of Formula I wherein Y is -C (O)-1- (optionally substituted phenyl) -pyrido [2,
3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Formula 6) is suspended in an aprotic solvent (for example, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide, preferably dimethylformamide), and is suspended in about 2 molar equivalents Base (for example,
K 2 CO 3 or NaH; preferably K 2 CO 3 ) is added, followed by slow addition of the heteroallylalkyl halide (Formula 7). The resulting reaction mixture is stirred at reflux under an inert atmosphere for about 18 hours. Cool the solution to near room temperature and remove the solvent. Water is added to the residue, and the resulting solution is extracted into a suitable solvent (eg, ethyl acetate) to give 1- (optionally substituted phenyl) -3- (optionally substituted heteroallyl) alkyl-pyrido [2 , 3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H)
-Dione [in formula I, wherein Y is -C (O)-] is obtained. The desired product is purified by chromatography or recrystallization.
代替法として、1−(所望により置換された)−3−
[(所望により置換されたアリル/ヘテロアリル)アル
キル]ピリジン(式5でZがR1であるもの)を非プロト
ン性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)に溶解し、約
1.3モル当量の金属水素化物(例えば、水素化ナトリウ
ム)を加え、次いでカルボニルジイミダゾール(CDI)
を添加する。生じた反応混合物を不活性雰囲気下、約3
ないし18時間還流で撹拌する。溶液を室温近くまで冷ま
し、溶媒を除去する。反応混合物の更なる処理と、所望
の精製物の単離は、上記の方法に従う。Alternatively, 1- (optionally substituted) -3-
[(Optionally substituted allyl / heteroallyl) alkyl] pyridine (wherein Z is R 1 in Formula 5) is dissolved in an aprotic solvent (eg, tetrahydrofuran) and
Add 1.3 molar equivalents of metal hydride (eg sodium hydride), then add carbonyldiimidazole (CDI)
Is added. The resulting reaction mixture is subjected to about 3 under an inert atmosphere.
Stir at reflux for 18 h. Cool the solution to near room temperature and remove the solvent. Further processing of the reaction mixture and isolation of the desired purified product follow the methods described above.
式8の製造 所望により置換された2−アニリノ−3−アミノメチ
ル−ピリジン(即ち、式8の化合物)は、対応する所望
により置換された2−アリル−3−カルバモイルピリジ
ン(即ち、例えば、反応式Aを参照して記載したように
製造される、式5の化合物)を非プロトン性溶媒(テト
ラヒドロフランまたはエチルエーテルなど、好ましくは
テトラヒドロフラン)に、約1g/50mlの濃度で溶解する
ことにより、製造する。溶液を約0℃まで冷ます。その
溶液を約4.6モル当量のホウ素還元剤(好ましくは、BH3
−THFの1.0M溶液)を徐々に加える。反応混合物を不活
性雰囲気下、約0℃まで冷まし、約0℃で1時間撹拌
し、約18時間還流する。反応混合物に6M HClをpHが7以
下になるまで加える。溶媒を除去し、強塩基[水酸化ナ
トリウム(固体)または水酸化カリウム(固体)など]
を加えて、生じた残渣を飽和させる。塩基飽和残渣を適
当な溶媒、例えば、酢酸エチル中に抽出する。有機層を
集めて、溶媒を除去し、所望により置換された2−アニ
リノ−3−アミノメチルピリジン(式8)を得る。生成
物は、更に精製することなく、対応する式9の化合物の
製造に用いられる。 Preparation of Formula 8 An optionally substituted 2-anilino-3-aminomethyl-pyridine (ie, a compound of Formula 8) is converted to a corresponding optionally substituted 2-allyl-3-carbamoyl pyridine (ie, Prepared by dissolving a compound of formula 5 prepared as described with reference to formula A in an aprotic solvent (such as tetrahydrofuran or ethyl ether, preferably tetrahydrofuran) at a concentration of about 1 g / 50 ml. I do. Cool the solution to about 0 ° C. The solution is mixed with about 4.6 molar equivalents of a boron reducing agent (preferably BH 3
-1.0 M solution of THF) is added slowly. The reaction mixture is cooled to about 0 ° C. under an inert atmosphere, stirred at about 0 ° C. for 1 hour and refluxed for about 18 hours. 6M HCl is added to the reaction mixture until the pH is below 7. After removing the solvent, a strong base [sodium hydroxide (solid) or potassium hydroxide (solid), etc.]
To saturate the resulting residue. The base-saturated residue is extracted into a suitable solvent, for example, ethyl acetate. The organic layers are collected and the solvent is removed to give the optionally substituted 2-anilino-3-aminomethylpyridine (Formula 8). The product is used without further purification in the preparation of the corresponding compound of formula 9.
代替法として、フェニル基上に還元され易く無い置換
基があるときは、より強い還元剤(例えば、水素化アル
ミニウムリチウム)を引き続き用いて製造する。所望に
より置換された2−アニリノ−3−アミノメチルピリジ
ン(即ち、式8の化合物)は、対応する置換2−アニリ
ノ−3−カルバモイルピリジン(即ち、例えば、反応式
Aを参照して記載したようにして製造される式5の化合
物)を非プロトン性溶媒(テトラヒドロフランまたはエ
チルエーテル、好ましくは、テトラヒドロフラン)に、
約1g/50mlの濃度で溶解し、約0℃まで冷ますことによ
り製造する。約3.0モル当量の還元剤、例えば、水素化
アルミニウムリチウムなどを非プロトン性溶媒(テトラ
ヒドロフランまたはエチルエーテルなど、好ましくはテ
トラヒドロフラン)に加えて、懸濁液を形成し、これを
加熱して還流する。式5の溶液を還流している懸濁液に
徐々に加え、更に約18時間還流下に撹拌する。反応混合
物を室温近くまで冷まし、反応を止める。残渣固体物質
を濾去し、混合物を溶媒を除去することにより濃縮す
る。生成物を適当な溶媒(酢酸エチルなど)中に抽出す
ることにより単離する。所望により置換された2−アニ
リノ−3−アミノメチルピリジン(式8)は、更に精製
することなく、対応する式9の化合物の製造に用えられ
る。Alternatively, when there is a non-reducible substituent on the phenyl group, preparation is continued using a stronger reducing agent (eg, lithium aluminum hydride). An optionally substituted 2-anilino-3-aminomethylpyridine (i.e., a compound of Formula 8) can be substituted with the corresponding substituted 2-anilino-3-carbamoylpyridine (i.e., as described with reference to Scheme A). In a non-protic solvent (tetrahydrofuran or ethyl ether, preferably tetrahydrofuran)
It is prepared by dissolving at a concentration of about 1 g / 50 ml and cooling to about 0 ° C. About 3.0 molar equivalents of a reducing agent, such as lithium aluminum hydride, is added to an aprotic solvent (such as tetrahydrofuran or ethyl ether, preferably tetrahydrofuran) to form a suspension, which is heated to reflux. The solution of formula 5 is slowly added to the refluxing suspension and stirred under reflux for about another 18 hours. Cool the reaction mixture to near room temperature and stop the reaction. The residual solid material is filtered off and the mixture is concentrated by removing the solvent. The product is isolated by extracting into a suitable solvent (such as ethyl acetate). The optionally substituted 2-anilino-3-aminomethylpyridine (Formula 8) can be used for the preparation of the corresponding Formula 9 compound without further purification.
式9の製造 1−(所望により置換されたフェニル)−ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン(式9)は、式
6の化合物を製造するために反応式Aに記載した方法に
従い、式8の化合物から製造される。Preparation of Formula 9 1- (Optionally substituted phenyl) -pyrido [2,
3-D] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one (Formula 9) is prepared from a compound of Formula 8 according to the method described in Reaction Scheme A to prepare a compound of Formula 6.
式IでYが−(CH2)−である化合物の製造 所望により置換された3−ヘテロアリルアルキル−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンまたは
3−アリルアルキル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2(1H,3H)−オン(式IでYが−(CH2)−であるも
の)は、式IでYが−C(O)−である化合物を製造す
るために反応式Aに記載した方法に従って、式9の化合
物および対応する置換されたヘテロアリルアルキルハラ
イドまたはアリルアルキルハライド(式10)と、それぞ
れ接触させることにより製造する。In Formula I Y is - (CH 2) - a is 3 heteroarylalkyl substituted by the production of the desired compound - pyrido [2,3-d] pyrimidin -2 (1H, 3H) - on or 3-allyl-alkyl -Pyrido [2,3-d] pyrimidine-
2 (1H, 3H) -one (wherein Y is — (CH 2 ) — in Formula I) is described in Scheme A for preparing compounds of Formula I where Y is —C (O) —. By contacting with a compound of formula 9 and the corresponding substituted heteroallylalkyl halide or allylalkyl halide (formula 10), respectively, according to the methods given above.
反応式C、D、E、F、G、H、IおよびJの出発物質 反応式C、D、E、F、G、H、IおよびJの出発物
質は、反応式A(式IでYが−C(O)−である場合)
および反応式B(式IでYが−CH2−である場合)に記
載した方法に従い、製造される。5−メトキシカルボニ
ル−2−メチル−ピリジン(式11)は、アルドリッチ・
ケミカル・カンパニーから得られる。Starting Materials for Reactions C, D, E, F, G, H, I, and J Starting materials for Reactions C, D, E, F, G, H, I, and J are described in Reaction Formula A (Y in Formula I) Is -C (O)-)
And in accordance with the method described in Reaction Scheme B (when Y is —CH 2 — in Formula I). 5-Methoxycarbonyl-2-methyl-pyridine (Formula 11) was obtained from Aldrich
Obtained from Chemical Company.
化合物12の製造 所望により置換されたメトキシカルボニルヘテロアリ
ルまたは所望により置換されたメトキシカルボニルアリ
ル化合物(式11でR7がアリルまたはヘテロアリルであ
り、nが1または2であるもの)を不活性溶媒(例え
ば、トルエン)に溶解し、−50℃ないし−100℃の範囲
の温度、好ましくは約−78℃まで冷却する。約2モル当
量の還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム
などをその溶液に徐々に加える。反応混合物を約1時間
撹拌し、次いで、室温近くまで暖めさせる。その後、反
応混合物を約10ないし26時間、好ましくは18時間撹拌す
る。メタノールなどの溶媒を徐々に加え、次いで、酸
(1M HClなど)を加えることにより、反応混合物の反応
を止める。所望の生成物を適当な有機溶媒で抽出するこ
とにより単離し、対応する所望により置換されたヒドロ
キシメチルヘテロまたは所望により置換されたヒドロキ
シメチルアリル化合物(式12)を得、これを、更に精製
することなく、次の段階に用いる。 Preparation of Compound 12 An optionally substituted methoxycarbonylheteroallyl or an optionally substituted methoxycarbonylallyl compound (wherein R 7 is allyl or heteroallyl and n is 1 or 2 in formula 11) is reacted with an inert solvent ( (E.g., toluene) and cooled to a temperature in the range of -50C to -100C, preferably to about -78C. About 2 molar equivalents of a reducing agent, such as diisobutylaluminum hydride, is slowly added to the solution. The reaction mixture is stirred for about 1 hour and then allowed to warm to near room temperature. Thereafter, the reaction mixture is stirred for about 10 to 26 hours, preferably for 18 hours. The reaction mixture is quenched by the slow addition of a solvent such as methanol, followed by the addition of an acid (such as 1M HCl). The desired product is isolated by extraction with a suitable organic solvent to give the corresponding optionally substituted hydroxymethylhetero or optionally substituted hydroxymethylallyl compound (Formula 12), which is further purified Use for the next step without.
式Iの製造 1−(所望により置換されたフェニル)−3−(所望
により置換されたヘテロアリルまたはアリル)アルキル
−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ンおよび1−(所望により置換されたフェニル)−3−
(所望により置換されたヘテロアリルまたはアリル)ア
ルキル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−
オンは、例えば、ミツノブ,O.等、シンセシス、1981年
1月、1−28頁に記載の方法を用いることにより、また
は以下の方法に従い、製造することが出来る。Preparation of Formula I 1- (Optionally substituted phenyl) -3- (optionally substituted heteroallyl or allyl) alkyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 1- (optionally substituted phenyl) -3-
(Optionally substituted heteroallyl or allyl) alkyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)-
On can be produced, for example, by using the method described in Mitsunobu, O., et al., Synthesis, January 1981, pp. 1-28, or according to the following method.
所望により置換されたピリド[2,3−d]ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオンまたはピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2(1H,3H)−オン、[即ち、例えば、反応式
Aおよび反応式Bに、それぞれ記載のようにして製造さ
れる式6または式9の化合物]をテトラヒドロフランま
たはエチルエーテルなどの溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフランに溶解する。この溶液に、約1モル当量の所望
により置換されたヒドロキシメチルヘテロまたは所望に
より置換されたヒドロキシメチルアリル化合物(即ち、
式12)、および約2モル当量のトリフェニルホスフィン
を不活性雰囲気下、室温近くで撹拌しながら加える。適
当な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、約2モル
当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、反応
混合物に撹拌しながら徐々に加える。この反応混合物を
不活性雰囲気下、約1.5ないし4.5時間、好ましくは約3
時間室温近くで撹拌する。溶媒を除去し、生成物を単離
し、クロマトグラフィーにより精製して、対応する1−
(所望により置換されたフェニル)−3−(所望により
置換されたヘテロアリルまたはアリル)アルキル−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンおよ
び1−(所望により置換されたフェニル)−3−(所望
により置換されたヘテロアリルまたはアリル)アルキル
−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを
得る。An optionally substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dione or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, ie, for example, The compound of formula 6 or formula 9 prepared as described in Schemes A and B, respectively] is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran or ethyl ether, preferably tetrahydrofuran. To this solution is added about 1 molar equivalent of an optionally substituted hydroxymethylhetero or an optionally substituted hydroxymethylallyl compound (ie,
Formula 12) and about 2 molar equivalents of triphenylphosphine are added under an inert atmosphere with stirring near room temperature. About 2 molar equivalents of diisopropylazodicarboxylate in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran) is slowly added to the reaction mixture with stirring. The reaction mixture is kept under an inert atmosphere for about 1.5 to 4.5 hours, preferably about 3 hours.
Stir near room temperature for hours. The solvent is removed and the product is isolated and purified by chromatography to give the corresponding 1-
(Optionally substituted phenyl) -3- (optionally substituted heteroallyl or allyl) alkyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 1- (optionally substituted Phenyl) -3- (optionally substituted heteroallyl or allyl) alkyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one.
式IでR3が−C(O)NH2である化合物の製造 1−(所望により置換されたシアノフェニル)−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、ま
たはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン、[反応式A(Yが−C(O)−である場合)または
反応式B(Yが−CH2−である場合)に従い製造され
る、式3の反応物が2−、3−、4−、5−または6−
シアノアニリンであるもの]を約1.5ミリモル/mlの濃度
で水に懸濁する。この懸濁液に約50モル当量の濃H2SO4
を加える。懸濁液を60−120℃の範囲、好ましくは約90
℃の温度まで、約1.5ないし4.5時間、好ましくは約3.0
時間加熱する。反応混合物に10%Na2CO3溶液などをpHが
中性になるまで加えて反応を止める。溶媒を除去し、生
成物を単離して、クロマトグラフィーで精製し、所望に
より置換された1−(カルバモイルフェニル)−ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、また
は−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン、(即ち、式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が
−C(O)NH2である化合物)を得る。 Preparation of compounds wherein R 3 is -C (O) NH 2 in the formula I 1-(cyanophenyl optionally substituted) - pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - dione Or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, [Formula A (when Y is —C (O) —) or Formula B (where Y is —CH 2 — Wherein the reactant of formula 3 is 2-, 3-, 4-, 5- or 6-
Is cyanoaniline] in water at a concentration of about 1.5 mmol / ml. About 50 molar equivalents of concentrated H 2 SO 4
Add. The suspension is kept in the range 60-120 ° C, preferably about 90 ° C.
To a temperature of about 1.5 to 4.5 hours, preferably about 3.0 to 4.5 hours.
Heat for hours. The reaction is stopped by adding a 10% Na 2 CO 3 solution or the like to the reaction mixture until the pH becomes neutral. The solvent is removed and the product is isolated, purified by chromatography, and optionally substituted 1- (carbamoylphenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione Or -pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, ie, in Formula I, where R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —C (O) A compound which is NH 2 ).
アルミニウムアミド、メチルアルミニウムアミドおよ
びジメチルアルミニウムアミド試薬は、例えば、ワイン
レフ.M.等、シンセティック・コミュニケーションズ、1
2(13)巻、989−003頁(1982年)に記載の方法を用い
て、または、下記の方法により製造することが出来る。 Aluminum amide, methyl aluminum amide and dimethyl aluminum amide reagents are described, for example, in Weinref. M., et al., Synthetic Communications, 1
It can be produced using the method described in Vol. 2 (13), pp. 989-003 (1982), or by the following method.
アルミニウムアミド試薬の調製 塩化アンモニウムを細かい粉末状にし、適当な溶媒
(例えば、トルエン、約1ミリモル/mlの濃度)に溶解
し、不活性雰囲気下、室温近くで約30分間撹拌し、次い
で、0ないし5℃の範囲の温度まで冷ます。約1モル当
量の2Mトリメチルアルミニウム溶液(トルエン中)を加
えて、アルミニウムアミド試薬を生成させる。Preparation of Aluminum Amide Reagent Ammonium chloride is made into a fine powder, dissolved in a suitable solvent (eg, toluene, at a concentration of about 1 mmol / ml), stirred under an inert atmosphere at about room temperature for about 30 minutes, then Cool to a temperature in the range of ~ 5 ° C. About 1 molar equivalent of a 2M solution of trimethylaluminum (in toluene) is added to form the aluminum amide reagent.
メチルアルミニウムアミドおよびジメチルアルミニウム
アミド試薬の製造 上記方法に従い、メチルアルミニウムアミド試薬およ
びジメチルアルミニウムアミド試薬は、塩化アンモニウ
ムの代わりに塩化メチルアンモニウムまたは塩化ジメチ
ルアンモニウムをそれぞれ用いて製造する。Production of methylaluminum amide and dimethylaluminum amide reagents According to the above method, the methylaluminum amide reagent and the dimethylaluminum amide reagent are produced using methylammonium chloride or dimethylammonium chloride instead of ammonium chloride, respectively.
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−C(O)NR
8R9であり、R8およびR9が水素である化合物の製造 1−(所望により置換されたメトキシカルボニルフェ
ニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン、またはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1
H,3H)−オン、[即ち、例えば、反応式A(Yが−C
(O)−である場合)または反応式B(Yが−CH2−で
ある場合)を参照して記載したようにして製造される、
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−C(O)−
OCH3である化合物]を適当な溶媒(例えば、ドルエン、
濃度約1ミリモル/10ml)に懸濁する。この懸濁液に約
3モル当量のアルミニウムアミド試薬(上記で製造され
る)を加える。懸濁液を60ないし100℃の範囲の温度、
好ましくは約80℃まで加熱し、約3ないし7時間、好ま
しくは約5時間撹拌する。反応混合物を室温近くまで冷
まし、酸溶液(例えば、5%HCl)で反応を止め、次い
で、塩基で中和する。溶媒を除去し、生成物を単離し、
クロマトグラフィーにより精製して、所望により置換さ
れた1−(カルバモイルフェニル)−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン、(式I
でR2、R3、R4、R5および/またはR6が−C(O)NR8R9
であり、R8およびR9が水素である化合物)を得る。In the formula I, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —C (O) NR
8 is R 9, preparation of compounds R 8 and R 9 are hydrogen 1- (methoxycarbonyl phenyl optionally substituted) - pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H)
-Dione or pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1
H, 3H) -one, ie, for example, when the reaction formula A (Y is -C
(O) - in which case) or Reaction Scheme B (Y is -CH 2 - are prepared as described with reference to the case is)
In the formula I, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —C (O) —
OCH 3 ] in a suitable solvent (eg, dolene,
(Concentration: about 1 mmol / 10 ml). To this suspension is added about 3 molar equivalents of an aluminum amide reagent (prepared above). Suspending the suspension at a temperature in the range of 60 to 100 ° C,
Heat to preferably about 80 ° C. and stir for about 3 to 7 hours, preferably about 5 hours. The reaction mixture is cooled to near room temperature, quenched with an acid solution (eg, 5% HCl) and then neutralized with a base. Removing the solvent, isolating the product,
Purified by chromatography and optionally substituted 1- (carbamoylphenyl) -pyrido [2,3-
d] pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dione or -pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, (Formula I
Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —C (O) NR 8 R 9
And R 8 and R 9 are hydrogen).
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−C(O)NR
8R9であり、R8が水素でR9がメチルである化合物の製造 上記の方法に従い、かつアルミニウムアミド試薬の代
わりにメチルアルミニウムアミド試薬を用いて、所望に
より置換された1−(メチルカルバモイル−フェニル)
−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ン、または−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3
H)−オン、(式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6
が−C(O)NR8R9であり、R8が水素でR9がメチルであ
る化合物)を得る。In the formula I, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —C (O) NR
8 is R 9, according to the manufacturing the above method of a compound R 9 is methyl R 8 is hydrogen, and using methyl aluminum amide reagent instead of aluminum amide reagent, optionally substituted 1- (methylcarbamoyl -Phenyl)
-Pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3
H) -one, (in formula I R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6
There -C (O) a NR 8 R 9, R 8 to obtain a compound R 9 is methyl) with hydrogen.
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−C(O)NR
8R9であり、R8およびR9がメチルである化合物の製造 上記の方法に従い、アルミニウムアミド試薬の代わり
にジメチルアルミニウムアミド試薬を用いて、所望によ
り置換された1−(ジメチルカルバモイル−フェニル)
−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ン、またはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)
−オン、(式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−
C(O)NR8R9であり、R8およびR9がメチルである化合
物)を得る。In the formula I, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —C (O) NR
8 is R 9, according to the manufacturing the above method of the compound R 8 and R 9 is methyl, with dimethyl aluminum amide reagent instead of aluminum amide reagent, optionally substituted 1- (dimethylcarbamoyl-phenyl) -
-Pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)
-On, wherein in formula I R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are-
C (O) NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 are methyl).
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−S(O)CH
3である化合物の製造 1−(所望により置換されたメチルチオフェニル)ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
またはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン、[即ち、反応式A(Yが−C(O)−である場合)
または反応式B(Yが−CH2−である場合)に従い製造
される、式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−SC
H3である化合物]を適当な溶媒(例えば、塩化メチレ
ン)に溶解し約0℃まで冷却する。この溶液に約1モル
当量の酸化剤、例えば、m−クロロペルオキシ安息香酸
などを加える。反応混合物を約0℃で約2時間撹拌す
る。次いで、反応混合物を洗浄(例えば、Na2SO4の10%
溶液、次いで飽和NaHCO3)し、単離、精製(適当な溶媒
中に抽出することによる)し、乾燥して、1−(メチル
スルフィニルフェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオン、または−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン、(式IでR2、
R3、R4、R5および/またはR6が−S(O)CH3である化
合物)を得る。 In the formula I, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —S (O) CH
3, compound prepared 1- (methylthiophenyl optionally substituted) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - dione,
Or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, ie, reaction formula A (when Y is —C (O) —)
Or R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 in formula I prepared according to Scheme B (where Y is —CH 2 —)
H 3, compound] a suitable solvent (e.g., methylene chloride) and cooled to about 0 ℃ dissolved in. To this solution is added about 1 molar equivalent of an oxidizing agent, such as m-chloroperoxybenzoic acid. The reaction mixture is stirred at about 0 ° C. for about 2 hours. The reaction mixture is then washed (eg, 10% of Na 2 SO 4
Solution, then saturated NaHCO 3 ), isolation, purification (by extraction in a suitable solvent), drying and 1- (methylsulfinylphenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2, 4 (1H, 3H) -dione or -pyrido [2,3-
d] pyrimidine-2 (1H, 3H) -one, (in formula I R 2 ,
Wherein R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —S (O) CH 3 .
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−S(O2)CH
3である化合物の製造 1−(所望により置換されたメチルチオフェニル)ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、
またはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン、[即ち、反応式A(Yが−C(O)−である場合)
または反応式B(Yが−CH2−である場合)に従い製造
される、式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−SC
H3である化合物]を適当な溶媒(例えばメタノール)に
溶解し約0℃まで冷却する。この溶液に約3モル当量の
酸化剤、例えば、ペルオキシ一硫酸カリウム、即ち、2K
HSO5・KHSO4・K2SO4(この試薬は、“オキソン(OXON
E)(登録商標)”の商品名で、アルドリッチ・ケミカ
ル・カンパニーから商業的に入手出来る)など、好まし
くは、H2O中、2KHSO5・KHSO4・K2SO4の50%溶液を加え
る。反応混合物を室温近くで約4時間撹拌する。所望の
生成物を反応混合物から抽出により単離、精製し、望ま
しい、所望により置換された1−(メチルスルホニルフ
ェニル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン、または−ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2(1H,3H)−オン、[式IでR2、R3、R4、R5および/
またはR6が−S(O2)CH3である化合物)を得る。 In the formula I, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 are —S (O 2 ) CH
3, compound prepared 1- (methylthiophenyl optionally substituted) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - dione,
Or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, ie, reaction formula A (when Y is —C (O) —)
Or R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 in formula I prepared according to Scheme B (where Y is —CH 2 —)
A H 3 is Compound is cooled until dissolution was about 0 ℃ in a suitable solvent (e.g. methanol). About 3 molar equivalents of an oxidizing agent, such as potassium peroxymonosulfate, ie, 2K
HSO 5・ KHSO 4・ K 2 SO 4 (This reagent is called “OXON
Under the trade name E) (registered trademark) ", etc. commercially available) from Aldrich Chemical Company, preferably in H 2 O, is added 50% solution of 2KHSO 5 · KHSO 4 · K 2 SO 4 The reaction mixture is stirred at about room temperature for about 4 hours.The desired product is isolated and purified from the reaction mixture by extraction and the desired, optionally substituted 1- (methylsulfonylphenyl) -pyrido [2,3- d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione or -pyrido [2,3-d] pyrimidine-
2 (1H, 3H) -one, wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or
Or a compound wherein R 6 is —S (O 2 ) CH 3 ).
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−CH2OHであ
る化合物の製造 1−(所望により置換したメトキシカルボニルフェニ
ル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、またはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,
3H)−オン、[即ち、反応式A(Yが−C(O)−であ
る場合)または反応式B(Yが−CH2−である場合)に
従い製造される、式IでR2、R3、R4、R5および/または
R6が−C(O)−OCH3である化合物]を適当な溶媒(例
えば、濃度約1ミリモル/10mlのトルエン)に溶解し、
不活性雰囲気下、−50℃ないし−100℃の範囲の温度、
好ましくは約−78℃まで冷却する。この溶液に、約2モ
ル当量の還元剤、例えば、トルエン中水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(即ち、DIBAL)、ホウ水素化ナトリウ
ム複合体など、好ましくは、トルエン中DIBALを約−78
℃の温度で徐々に加える。30分後、反応混合物を約0℃
まで暖め、約15モル当量のフッ素化ナトリウムおよびH2
O(約1ml/フッ素化カナリトウム0.3g)を加える。溶液
を約5分間撹拌し、室温近くまで暖め、約30分間勢いよ
く撹拌する。その後、反応混合物を抽出する。所望の生
成物を有機層から回収し、所望により置換された1−
(ヒドロキシメチルフェニル)−置換された−ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、また
は−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン、(式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−CH2O
Hである化合物)を得る。 Preparation of R 2, R 3, R 4 , R 5 and / or R 6 is -CH 2 OH in the formula I 1-(methoxycarbonyl phenyl substituted optionally) - pyrido [2,3-d] pyrimidine −2,4 (1H, 3H) −
Dione or pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H,
3H) - one, [i.e., Scheme A (Y is -C (O) - when a) or reaction scheme B (Y is -CH 2 - are prepared according to the case a), R 2 in formula I, R 3 , R 4 , R 5 and / or
A compound in which R 6 is —C (O) —OCH 3 ] in a suitable solvent (for example, a concentration of about 1 mmol / 10 ml of toluene),
Temperature in the range of −50 ° C. to −100 ° C. in an inert atmosphere,
Preferably, it is cooled to about -78 ° C. To this solution is added about 2 molar equivalents of a reducing agent, such as diisobutylaluminum hydride in toluene (i.e., DIBAL), a sodium borohydride complex, etc., preferably DIBAL in toluene at about -78.
Add slowly at a temperature of ° C. After 30 minutes, the reaction mixture is brought to about 0 ° C.
Warm to about 15 molar equivalents of sodium fluoride and H 2
O (about 1 ml / 0.3 g of fluorinated canarithium) is added. The solution is stirred for about 5 minutes, warmed to near room temperature and stirred vigorously for about 30 minutes. Thereafter, the reaction mixture is extracted. The desired product is recovered from the organic layer and the optionally substituted 1-
(Hydroxymethylphenyl) -substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)- ON, (where R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 in Formula I are —CH 2 O
H).
式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−NH2である
化合物の製造 1−(所望により置換されたニトロフェニル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、また
はピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン、
[即ち、反応式A(Yが−C(O)−である場合)また
は反応式B(Yが−CH2−である場合)に従い製造され
る、式IでR2、R3、R4、R5および/またはR6が−NO2で
ある化合物]を溶媒(例えば、メタノール)に約0.02ミ
リモル/溶媒mlの濃度で溶解する。ヒドラジン一水和物
(hydrazine hydrate)およびラネーニッケル試薬のよ
うな還元剤の溶液は、約1.5モル当量のヒドラジン一水
和物、約1.5モル当量のラネーニッケルおよび溶媒(例
えば、メタノール)を、約0.02ミリモル/溶液mlの濃度
で合わせ、混合物を約5分間還流することにより製造す
る。出発物質溶液を還元剤に滴下し、その後、反応混合
物を約1時間還流する。反応混合物を濾過(例えば、セ
ライトなどによる)し、溶媒(例えば、メタノール)で
洗浄する。溶媒を除去し、生成物を分取薄層クロマトグ
ラフィーにより精製して、所望により置換された1−
(アミノフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン、または−ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2(1H,3H)−オン、(式IでR2、R3、R4、R5お
よび/またはR6が−NH2である化合物)を得る。 R 2 in formula I, R 3, R 4, R 5 and / or R (nitrophenyl optionally substituted) Preparation of 1- 6 compound is -NH 2 pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 , 4 (1H, 3H) -dione, or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one,
[In other words, Reaction Scheme A (Y is -C (O) - when a) or Scheme B - is prepared according (Y is -CH 2 when a), R 2, R 3 in formula I, R 4 , R 5 and / or R 6 is —NO 2 ] in a solvent (eg, methanol) at a concentration of about 0.02 mmol / ml solvent. A solution of a reducing agent such as hydrazine hydrate and Raney nickel reagent can be prepared by adding about 1.5 molar equivalents of hydrazine monohydrate, about 1.5 molar equivalents of Raney nickel and a solvent (eg, methanol) to about 0.02 mmole. Prepared by refluxing the mixture for about 5 minutes. The starting material solution is added dropwise to the reducing agent, after which the reaction mixture is refluxed for about 1 hour. The reaction mixture is filtered (eg, with celite etc.) and washed with a solvent (eg, methanol). The solvent was removed and the product was purified by preparative thin layer chromatography to remove the optionally substituted 1-
(Aminophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione, or -pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and / or R 6 in Formula I are obtain -NH 2, compound).
式IのN−オキシド化合物の製造 1−(所望により置換されたフェニル)ピリド[2,3
−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、またはピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン、[即
ち、反応式A(Yが−C(O)−である場合)または反
応式B(Yが−CH2−である場合)に従い製造される、
式IでR7がN−ヘテロアリルである化合物]を適当な溶
媒(例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン)
に溶解し、約0℃まで冷却する。この溶液に約0.5モル
当量の酸化剤、例えばm−クロロペルオキシ安息香酸を
加える。反応混合物を約0℃で約1時間撹拌し、室温近
くまで暖めて、約12ないし24時間、好ましくは約18時間
撹拌する。反応混合物を約10モル当量(モル過剰)の適
切な反応停止試薬(quenching reagent)(例えば、Na2
SO4、Na2CO3)で処理し、約1ないし2時間、好ましく
は約1.5時間撹拌する。所望の生成物を反応混合物から
濾過により固体として単離し、洗浄、乾燥して、対応す
る所望の出発物質ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオンまたは−ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2(1H,3H)−オンのN−オキシドを得る。 Preparation of N-Oxide Compounds of Formula I 1- (Optionally substituted phenyl) pyrido [2,3
-D] pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dione or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, ie, the reaction formula A (where Y is -C (O) - if it is) or the reaction formula B (Y is -CH 2 - are prepared according to the case it is)
Compounds of formula I wherein R 7 is N-heteroallyl] in a suitable solvent (eg methylene chloride or tetrahydrofuran)
And cooled to about 0 ° C. To this solution is added about 0.5 molar equivalent of an oxidizing agent, for example, m-chloroperoxybenzoic acid. The reaction mixture is stirred at about 0 ° C. for about 1 hour, warmed to near room temperature and stirred for about 12 to 24 hours, preferably about 18 hours. The reaction mixture is treated with about 10 molar equivalents (molar excess) of a suitable quenching reagent (eg, Na 2
SO 4 , Na 2 CO 3 ) and stir for about 1-2 hours, preferably about 1.5 hours. The desired product is isolated from the reaction mixture by filtration as a solid, washed and dried, and the corresponding desired starting material pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
The N-oxide of (1H, 3H) -dione or -pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one is obtained.
式Iの塩の製造 式Iの医薬的に許容され得る塩は、式Iの化合物を適
当な溶媒(メタノールなど)に溶解し、1ないし3モル
当量(好ましくは約2モル当量)の適切な酸(塩酸な
ど)または塩基(アルカリ土類水酸化物など、例えば、
水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム等;好ましくは水酸化ナトリウム)
を、撹拌しながら加えることにより製造される。この塩
は、当業者には自明な技術を用いて、凍結乾燥または沈
澱により単離する。Preparation of Salts of Formula I A pharmaceutically acceptable salt of Formula I is prepared by dissolving a compound of Formula I in a suitable solvent (such as methanol) and dissolving 1 to 3 molar equivalents (preferably about 2 molar equivalents) of the appropriate Acids (such as hydrochloric acid) or bases (such as alkaline earth hydroxides, for example,
Lithium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide,
Sodium hydroxide, etc .; preferably sodium hydroxide)
Is prepared by adding with stirring. The salt is isolated by lyophilization or precipitation, using techniques that are obvious to those skilled in the art.
好ましい化合物類 現在のところ好ましいのは、式Iで、YがC(O)で
あり、特に、R7がピリジル(特に4−ピリジルまたは3
−ピリジル)であり、R2、R4、R5およびR6が水素、nが
1、R3がハロ(特に、クロロ)、ニトロまたはメトキシ
カルボニルなどの電子求引性置換基である化合物であ
る。Preferred Compounds Presently preferred are those of formula I, wherein Y is C (O) and especially wherein R 7 is pyridyl (especially 4-pyridyl or 3
-Pyridyl), wherein R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen, n is 1, R 3 is an electron-withdrawing substituent such as halo (especially chloro), nitro or methoxycarbonyl. is there.
特に好ましいのは、下記の式Iの化合物である: 1−(3−ニトロフェニル)−3−(3−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、1−(3−ニトロフェニル)−3(4−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン、1−(3−メトキシカルボニルフェニ
ル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、1−(3−メトキ
シカルボニルフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ン、1−(3−クロロフェニル)−3−(3−ピリジル
メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン、および1−(3−クロロフェニル)−3−
(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオン。Particularly preferred are the compounds of formula I: 1- (3-nitrophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione, 1- (3-nitrophenyl) -3 (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d]
Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (4-pyridylmethyl)
Pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1- (3-chlorophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)
-Dione, and 1- (3-chlorophenyl) -3-
(4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
好ましい方法および最終工程 所望により置換された1−アリル−3−(ヘテロアリ
ルアルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン、または1−アリル−3−(ヘテロアリル
アルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)
−オンを製造するのに好ましい方法は、適切に置換され
たピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオ
ン、またはピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)
−オンを、強塩基の存在下、適切に置換されたヘテロア
リルアルキルハライドと接触させることを必要とする。Preferred Methods and Final Steps Optionally substituted 1-allyl-3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione or 1-allyl-3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)
A preferred method for making -ones is to use suitably substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 ( 1H, 3H)
-Need to contact the appropriately substituted heteroallylalkyl halide in the presence of a strong base.
所望により置換された1−アリル−3−(2,5−ジメ
チルピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン、または1−アリル−3−(2,5
−ジメチルピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2(1H,3H)−オンを製造するのに好ましい方法
は、適切に置換されたピリド[2,3−d]ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン、またはピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2(1H,3H)−オンを、分子内脱水水素試薬
(例えば、DIAD/トリフェニルホスフィンの組み合わ
せ)の存在下、適切に置換されたヘテロアリルアルキル
アルコールと接触させることを必要とする。1-allyl-3- (2,5-dimethylpyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine optionally substituted
2,4 (1H, 3H) -dione or 1-allyl-3- (2,5
A preferred method for preparing -dimethylpyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one is to prepare an appropriately substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-one.
2,4 (1H, 3H) -dione or pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one can be converted to an intramolecular dehydration reagent (eg, a combination of DIAD / triphenylphosphine). Below, it requires contacting with an appropriately substituted heteroallylalkyl alcohol.
所望により置換された1−(カルバモイルフェニル)
−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−d]ピ
リミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または1−(カルバ
モイルフェニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを製造す
るのに好ましい方法は、適切に置換された1−(シアノ
フェニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または1
−(シアノフェニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを強
酸と接触させることを必要とする。Optionally substituted 1- (carbamoylphenyl)
-3- (Heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or 1- (carbamoylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3- A preferred method for preparing d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one is the appropriately substituted 1- (cyanophenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or 1
-(Cyanophenyl) -3- (heteroallylalkyl)
It requires contacting the pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one with a strong acid.
所望により置換された1−(N−アルキルカルバモイ
ルフェニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、また
は1−(N−アルキルカルバモイルフェニル)−3−
(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2(1H,3H)−オンを製造するのに好ましい方法
は、適切に置換された1−(メトキシカルボニルフェニ
ル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または1−
(メトキシカルボニルフェニル)−3−(ヘテロアリル
アルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)
−オンを適切に置換されたアルミニウムアミド試薬と接
触させることを必要とする。An optionally substituted 1- (N-alkylcarbamoylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or 1- (N-alkyl Carbamoylphenyl) -3-
A preferred method for preparing (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one is to prepare an appropriately substituted 1- (methoxycarbonylphenyl) -3- (heteroallyl Alkyl) pyrido [2,3-
d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or 1-
(Methoxycarbonylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)
Requires contacting the -one with an appropriately substituted aluminum amide reagent.
所望により置換された1−(メチルスルフィニルフェ
ニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または1−
(メチルスルフィニルフェニル)−3−(ヘテロアリル
アルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)
−オンを製造するのに好ましい方法は、適切に置換され
た1−(メチルチオフェニル)−3−(ヘテロアリルア
ルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン、または1−(メチルチオフェニル)−3−
(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2(1H,3H)−オンを酸化剤と接触させることを必
要とする。Optionally substituted 1- (methylsulfinylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-
d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or 1-
(Methylsulfinylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)
A preferred method for making -one is to prepare an appropriately substituted 1- (methylthiophenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)
-Dione, or 1- (methylthiophenyl) -3-
It requires contacting the (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one with an oxidizing agent.
所望により置換された1−(メチルスルホニルフェニ
ル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または1−
(メチルスルホニルフェニル)−3−(ヘテロアリルア
ルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−
オンを製造するのに好ましい方法は、適切に置換された
1−(メチルチオフェニル)−3−(ヘテロアリルアル
キル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、または1−(メチルチオフェニル)−3−(ヘ
テロアリルアルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2(1H,3H)−オンを酸化剤と接触させることを必要と
する。Optionally substituted 1- (methylsulfonylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-
d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or 1-
(Methylsulfonylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)-
A preferred method for preparing on is an appropriately substituted 1- (methylthiophenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione or 1- (methylthiophenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-
It requires contacting the 2 (1H, 3H) -one with an oxidizing agent.
所望により置換された1−(ヒドロキシメチルフェニ
ル)−3−(ヘテロアリルアルキル]ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、または1−
(ヒドロキシメチルフェニル)−3−(ヘテロアリルア
ルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−
オンを製造するのに好ましい方法は、適切に置換された
1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−(ヘテロア
リルアルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1
H,3H)−ジオン、または1−(メトキシカルボニルフェ
ニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを還元剤と接触さ
せることを必要とする。Optionally substituted 1- (hydroxymethylphenyl) -3- (heteroallylalkyl] pyrido [2,3-
d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, or 1-
(Hydroxymethylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)-
A preferred method for making on is a suitably substituted 1- (methoxycarbonylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1
H, 3H) -dione or 1- (methoxycarbonylphenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-
d] Requires contacting the pyrimidine-2 (1H, 3H) -one with a reducing agent.
所望により置換された1−(アミノフェニル)−3−
(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオンまたは1−(アミノフェニ
ル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを作成するのに好
ましい方法は、適切に置換された1−(ニトロフェニ
ル)−3−(ヘテロアリルアルキル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたは1−(ニ
トロフェニル)−3−(ヘテロアリルアルキル)−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを還元剤
と接触させることを必要とする。Optionally substituted 1- (aminophenyl) -3-
(Heteroallylalkyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or 1- (aminophenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-
A preferred method for making d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one is to use appropriately substituted 1- (nitrophenyl) -3- (heteroallylalkyl) pyrido [2,3-
d] Reducing pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione or 1- (nitrophenyl) -3- (heteroallylalkyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one Requires contact with the agent.
有用性、試験および投与 一般的有用性 本発明の化合物類は、それらの医薬的に許容され得る
塩類、エステル類およびエーテル類、およびそれらを含
有する組成物を含めて、特に抗炎症剤、免疫抑制剤、抗
同種移植片拒絶反応剤、抗対宿主性移植片病剤、抗アレ
ルギー剤(例えば、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎)、
抗自己免疫疾患剤または鎮痛剤として有用である。本発
明の化合物類は、PDE IV選択的阻害剤として働き、それ
によってcAMP濃度を調節する。従って、これらの化合物
は、特に白血球cAMPにより調節されるような、cAMP関連
症状または疾患の処置に有用なものである。Utility, Testing and Administration General Utility The compounds of the present invention include, in particular, their pharmaceutically acceptable salts, esters and ethers, and compositions containing them, including, in particular, anti-inflammatory agents, Depressants, anti-allograft rejection agents, anti-host graft disease agents, anti-allergic agents (eg, asthma, rhinitis, atopic dermatitis),
It is useful as an anti-autoimmune disease drug or an analgesic. The compounds of the present invention act as PDE IV selective inhibitors, thereby modulating cAMP concentration. Accordingly, these compounds are useful for treating cAMP-related conditions or diseases, particularly as regulated by leukocyte cAMP.
例えば、炎症、自己免疫疾患、対宿主性移植片病およ
び同種移植片拒絶反応は、リンパ球の増殖により明示さ
れる症状である。増殖は、cAMPが特定濃度で存在するこ
とにより、誘発される。リンパ球増殖の阻害は、リンパ
球ホスホジエステラーゼを阻害することから生じるcAMP
濃度の増加により為される。For example, inflammation, autoimmune disease, graft versus host disease and allograft rejection are symptoms manifested by lymphocyte proliferation. Proliferation is triggered by the presence of certain concentrations of cAMP. Inhibition of lymphocyte proliferation is due to cAMP resulting from inhibiting lymphocyte phosphodiesterase
This is done by increasing the concentration.
試験 本発明化合物のPDE IV阻害剤としての有効性および選
択性は、下記、例えば実施例23に記載の操作方法または
それらを修飾した方法により、判定する。本発明の化合
物の免疫調節および抗炎症活性は、イン・ビトロおよび
イン・ビボ操作のいずれをも利用する様々なアッセイに
より測定出来る。Test The efficacy and selectivity of the compound of the present invention as a PDE IV inhibitor are determined by the following operation method, for example, the method described in Example 23 or a modified method thereof. The immunomodulatory and anti-inflammatory activities of the compounds of the present invention can be measured by various assays utilizing both in vitro and in vivo procedures.
有糸***促進物質刺激(mitogenic stimulation)に
対する応答におけるリンパ球増殖の阻害は、グリーブス
等[“アクチベーション・オブ・ヒューマン・T・アン
ド・B・リンホサイツ・バイ・ポリクローナル・マイト
ジェンズ”、ネイチャー、248巻、698−701頁(1974
年)]に記載の方法、またはそれらを修飾した方法(実
施例24参照)により測定する。Inhibition of lymphocyte proliferation in response to mitogenic stimulation has been described by Greaves et al. ["Activation of Human T and B. Lymphosites by Polyclonal Mitogens", Nature, vol. 248. Pp. 698-701 (1974
Year)], or by modifying them (see Example 24).
抗原攻撃に対する応答におけるリンパ球活性化の阻害
は、ブンデルリッチ等、ネイチャー(1970年)、228
巻、62頁に記載の細胞融解性T細胞(CTL)アッセイ阻
害またはそれらを修飾した方法によりイン・ビトロで測
定する。免疫調節は、ヤーンの溶血プラークアッセイ
[ヤーン等、“ザ・アガー・プラーク・テクニーク・フ
ォア・リコクナイジング・アンヂボディ・プロデューシ
ング・セルズ”、セル・バウンド・アンチボティズ、ア
モス,B.アンド カプロウスキ,H.出版(ウィスター・イ
ンスティテュート・プレス、フィラデルファア)、1963
年、109頁]、またはそれらを修飾した方法(実施例25
参照)を利用するイン・ビボの方法により測定する。Inhibition of lymphocyte activation in response to antigenic challenge has been described by Bundelrich et al., Nature (1970), 228
Vol., Page 62, in vitro by cytolytic T cell (CTL) assay inhibition or a modification thereof. Immunomodulation was performed using a yarn hemolytic plaque assay [Yarn et al., "The Agar Plaque Technique for Recognizing An Body Producing Cells", Cell Bound Antibodies, Amos, B. & Kaprowski, H. Publishing (Wister Institute Press, Philadelphia), 1963
Year, p. 109] or a modified method thereof (Example 25
Refer to) and measure in vivo.
抗炎症活性は、アラキドン酸誘導化マウス耳浮腫アッ
セイ[ヤング,等、ジヤーナル・オブ・インベスティゲ
ーティブ・デルマトロジー、82巻:367−371頁(1984
年)](実施例26参照)により測定する。The anti-inflammatory activity was determined by the arachidonic acid-induced mouse ear edema assay [Young et al., Journal of Investigative Dermatology, 82: 367-371 (1984).
Year)] (see Example 26).
抗炎症活性はまた、アジュバント関節炎アッセイ[パ
ーソン,C.M.、プロシーディング・オブ・ソサイエティ
ー・フォア・イクスペリメンタル・バイオロジー・アン
ド・メディシン、91巻:95−101頁(1056年)]またはそ
れらを修飾した方法(実施例27参照)により測定する。The anti-inflammatory activity also modifies the adjuvant arthritis assay [Person, CM, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 91: 95-101 (1056)] or It is measured by the method described above (see Example 27).
処置する自己免疫疾患における抗自己免疫活性は、セ
オフィロポウロス等、アドバンシィズ・イン・イムノロ
ジー、37巻、269−390頁の274−276頁(1985年)に記載
のMRL/lprマウスの残存能力を利用する、またはそれら
を修飾した方法(実施例28参照)により測定する。The anti-autoimmune activity in the autoimmune disease to be treated is determined by the residual ability of MRL / lpr mice described in Theophilopoulos et al., Advances in Immunology, Vol. 37, pp. 269-390, pages 274-276 (1985). Or by a modified method thereof (see Example 28).
鎮痛活性は、フェニル−キノン誘導化マウス ライシ
ング(writhing)アッセイ[ヘンダーショット等、ジャ
ーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリ
メンタル・セラポウティック、125巻、237−240頁(195
9年)](実施例29参照)により測定する。Analgesic activity is determined by the phenyl-quinone-induced mouse writhing assay [Hendershot et al., Journal of Pharmacology and Experimental Serapoutic, 125, 237-240 (195).
9 years)] (see Example 29).
投与 本発明の化合物は、治療上有効な投与量、即ち、投与
が必要な哺乳動物に投与した場合、上記の(例えば、哺
乳動物における炎症、痛みおよび/または発熱を低減す
るか、または治療する)処置をもたらすに充分な量を投
与する。本明細書に記載した活性化合物類および塩類
は、同様の有用性を持つ薬剤に許容されている任意の投
与モードを介して投与できる。Administration The compounds of the present invention, when administered to a mammal in need of such treatment, ie, reduce or treat inflammation, pain and / or fever in a mammal in need thereof. ) Administer an amount sufficient to effect treatment. The active compounds and salts described herein can be administered via any of the accepted modes of administration for agents of similar utility.
製剤中の薬物レベルは、当業者により採用される全範
囲内、例えば、製剤全体に対し、薬物約0.01重量パーセ
ント(%w)から約99.99%w、賦形剤約.01重量パーセ
ント(%w)ないし99.99%wの範囲内で変化し得る。
好ましくは、薬物は、約10%wないし約70%wのレベル
で存在する。Drug levels in the formulation can be within the full range employed by those skilled in the art, for example, from about 0.01 weight percent (% w) to about 99.99% w of the drug, about 0.01% weight percent (% w ) To 99.99% w.
Preferably, the drug is present at a level from about 10% w to about 70% w.
一般的に許容され得る用量は、1日につき受容者の体
重1キログラム当たり約0.001ないし50mgであり、好ま
しくは1日につき体重1キログラム当たり0.05ないし25
mg、最も好ましくは1日につき体重1キログラム当たり
約0.01ないし10mgである。従って、処置される個人や疾
患の状態にもよるが、70kgの人に投与する場合、投与量
の範囲は、1日につき0.07mgないし3.5g、好ましくは1
日につき約3.5mgないし1.75g、最も好ましくは1日につ
き約0.7mgないし0.7gとなる。そのような使用量の最適
値化は、当業者の裁量範囲内で充分行える。Generally acceptable doses are from about 0.001 to 50 mg per kilogram of recipient body weight per day, preferably from 0.05 to 25 mg per kilogram of body weight per day.
mg, most preferably about 0.01 to 10 mg per kilogram of body weight per day. Thus, depending on the individual to be treated and the state of the illness, when administered to a 70 kg person, the dosage range will be from 0.07 mg to 3.5 g, preferably 1 mg / day.
About 3.5 mg to 1.75 g per day, most preferably about 0.7 mg to 0.7 g per day. Such optimization of the amount used can be sufficiently performed within the discretion of those skilled in the art.
投与は、許容される任意の全身ルートまたは局部ルー
トを介して、例えば、非経口、経口(特に、幼児用製剤
の場合)、静脈内、鼻腔内、経皮内または局所ルートを
介して、例えば、錠剤類、坐剤類、丸薬類、カプセル
類、粉末類、溶液類、懸濁液類、エアロゾル類、乳液類
などのような固体、半固体または液体製剤形態でなされ
て良く、好ましくは、正しい用量を単純な投与で行うの
に適した単位製剤形態で行える。薬剤組成物は、常用の
医薬用キャリアーまたは賦形剤および式Iの活性化合物
を含んでおり、更に、他の薬物類、医薬用試薬類、キャ
リアー類、アジュバント類等を含んでいてもよい。キャ
リアー類は、石油、動物、植物または合成由来の様々な
油類、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油
などから選択することが出来る。水、生理食塩水、水性
デキストロースおよびグリコール類が、好ましい液体キ
ャリアー類であり、特に注射溶液用に好ましい。適切な
医薬用キャリアー類には、澱粉、セルロース、タルク、
グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦
芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン
酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリ
セロール、プロピレングリコール、水、エタノールなど
がある。他の適切な医薬用キャリアー類およびそれらの
製剤類は、E.W.マーチンによる“レミングトンズ・ファ
ーマシューティカル・サイエンシィズ”に記載されてい
る。Administration can be via any acceptable systemic or topical route, e.g., via parenteral, oral (especially in infant formulations), intravenous, intranasal, transdermal or topical routes, e.g. , Tablets, suppositories, pills, capsules, powders, solutions, suspensions, aerosols, emulsions and the like, which may be in solid, semi-solid or liquid formulation, preferably It can be done in a unit dosage form suitable to give the correct dose by simple administration. Pharmaceutical compositions will include conventional pharmaceutical carriers or excipients and the active compound of Formula I, and may also include other drugs, pharmaceutical reagents, carriers, adjuvants, and the like. Carriers can be selected from various oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. Water, saline, aqueous dextrose and glycols are preferred liquid carriers, particularly for injectable solutions. Suitable pharmaceutical carriers include starch, cellulose, talc,
Glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dry skim milk powder, glycerol, propylene glycol, water, ethanol and the like. Other suitable pharmaceutical carriers and their formulations are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by EW Martin.
所望ならば、投与されるべき医薬組成物は、少量の非
毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン等など
の湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などを含有させてもよ
い。If desired, the pharmaceutical composition to be administered will contain small amounts of non-toxic auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, etc., pH buffering agents and the like. You may.
本発明の化合物は、一般に、式Iの化合物と医薬用賦
形剤を組み合わせて含んで成る、医薬組成物として投与
される。製剤中の薬剤レベルは、当業者によって採用さ
れる全範囲内、例えば、製剤全体に対し、薬物約.01重
量パーセント(%w)から約99.99%w、賦形剤約.01%
wないし99.99%wの範囲内で変化し得る。好ましく
は、製剤は、その約3.5ないし60重量%が医薬的に有効
な化合物であり、残りは適切な医薬用賦形剤類である。The compounds of the present invention will generally be administered as a pharmaceutical composition comprising the compound of Formula I in combination with a pharmaceutical excipient. Drug levels in the formulation may be within the full range employed by those skilled in the art, for example, from about 0.01% weight percent (% w) to about 99.99% w of excipient to about 0.01% excipient, based on the total formulation.
w to 99.99% w. Preferably, the formulation is about 3.5-60% by weight of the pharmaceutically active compound, the balance being suitable pharmaceutical excipients.
静脈内投与 静脈内注射は、治療剤投与の重要なルートであること
が証明されている。本発明の化合物類は、例えば、化合
物、塩、エステルまたはエーテルを適切な溶媒(水また
は生理食塩水など)に溶解するか、またはリポソーム製
剤に組み込み、許容され得る点滴液中に分散させること
により、このルートを介して投与することが出来る。本
発明の化合物の典型的な1日当たりの用量を1回の点滴
で、または一定間隔を開ける一連の点滴により投与する
ことが出来る。Intravenous Intravenous injection has proven to be an important route of administration of therapeutic agents. The compounds of the present invention can be prepared, for example, by dissolving the compound, salt, ester or ether in a suitable solvent (such as water or saline) or by incorporating it into a liposome formulation and dispersing it in an acceptable drip solution. Can be administered via this route. A typical daily dose of a compound of the present invention may be administered as a single infusion or as a series of spaced infusions.
経口投与 経口投与は、苦痛または腎障害の程度に従い、または
同じ時に投与される他の薬物の毒性作用を補償するため
に調節出来るような都合の良い、毎日投与体系で、式I
の化合物を投与するために採用出来る。このような経口
投与のために、通常用いられる任意の賦形剤類、例え
ば、医薬用級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タル
ク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、
炭酸マグネシウムなどを組み込んで、医薬的に許容され
得る非毒性組成物を形成する。このような組成物は、溶
液類、懸濁液類、錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末
類、遅延放出製剤などの形態を取っている。かかる組成
物は、式Iの化合物を.01wt/wt%から99.99wt/wt%の間
で含有することも出来るが、好ましくは、かかる組成物
は、25wt/wt%から約80wt/wt%の間で含有する。Oral Administration Oral administration is based on a convenient daily dosage regimen of Formula I, which can be adjusted according to the degree of pain or renal impairment, or to compensate for the toxic effects of other drugs administered at the same time.
Can be employed to administer the compound. For such oral administration, any of the commonly used excipients, such as pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, gelatin, sucrose,
Incorporation of magnesium carbonate or the like forms a pharmaceutically acceptable non-toxic composition. Such compositions are in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, delayed release formulations and the like. Such compositions may contain between 0.01% and 99.99% by weight of the compound of formula I, but preferably such compositions comprise from 25% to about 80% by weight of the compound of formula I. Contains between.
好ましくは、それらの組成物は、カプセル、丸薬また
は錠剤の形態を取っており、従って、組成物は、活性成
分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウ
ム等のような希釈剤;澱粉、またはそれらの誘導体のよ
うな崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどのような潤
滑剤;および澱粉、ポリビニルピロリドン、アカシアゴ
ム、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導体等のよ
うな結合剤を含有している。幼児に経口投与するには、
液体製剤(シロップまたは懸濁液など)が好ましい。Preferably, the compositions are in the form of capsules, pills or tablets, so that the compositions are combined with the active ingredient in a diluent, such as lactose, sucrose, dicalcium phosphate, etc .; starch, or Dispersants such as derivatives of the above; lubricants such as magnesium stearate; and binders such as starch, polyvinylpyrrolidone, gum acacia, gelatin, cellulose and derivatives thereof. For oral administration to infants,
Liquid preparations (such as syrups or suspensions) are preferred.
エアロゾル投与 エアロゾル投与は、治療剤を直接呼吸器官に届けるた
めの選択的な方法である。この方法の利点は幾つかあ
り:1)肝臓第一通過効果(the hepatic first−passeff
ect)への治療剤のロス、ならびに胃腸管での酵素的分
解または低吸収効果を除去または回避する;2)治療剤の
分子サイズ、電荷、または肺外部位への親和性が原因
で、別の方法では呼吸器官の標的部位に届き難い治療剤
を投与する方法を与える;3)肺の肺胞を介して体に迅速
に吸収される;4)および、さらされることにより望まし
くない副作用が生じる場合に重要な事であるが、他の器
官系が治療剤にさらされるのを避ける。これらの理由か
ら、エアロゾル投与は、喘息、肺の局部感染、および他
の肺および呼吸器疾患または疾病症状の処置に特に有利
である。Aerosol administration Aerosol administration is an alternative method for delivering therapeutic agents directly to the respiratory tract. There are several advantages of this method: 1) The hepatic first-passeff
ect) to eliminate or avoid loss of the therapeutic agent, as well as enzymatic degradation or low absorption effects in the gastrointestinal tract; 2) due to the molecular size, charge, or affinity of the therapeutic agent for extrapulmonary sites Provides a way to administer therapeutics that are difficult to reach at the target site in the respiratory tract; 3) is rapidly absorbed by the body through the alveoli of the lungs; 4) and exposes to unwanted side effects It is important in some cases to avoid exposing other organ systems to the therapeutic agent. For these reasons, aerosol administration is particularly advantageous for the treatment of asthma, local infections of the lung, and other lung and respiratory diseases or conditions.
医薬的吸入装置には3種類あり、ネブライザー吸入
器、用量計測吸入器(MDI)および乾燥粉末吸入器(DP
I)がある。ネブライザー装置は、治療剤(液体形態に
製剤化されている)を霧状に噴霧させ、患者の呼吸器に
届けさせる高速度気体流を生じるものである。MDI類
は、典型的に、圧縮ガスが詰められた製剤を有している
ものである。装置作動時に、この装置は圧縮ガスにより
計測された量の治療剤を放出するもので、従って、一定
量の薬剤を投与する信頼出来る方法を提供している。MD
I類は、治療剤を放出するための圧縮ガスとしてクロロ
フルオロ炭素類(CFC)を使用するものである。最近、C
FC類が、地球のオゾン層破壊に関係付けられるようにな
った。この結果、オゾン層を脅かさない代わりとなる放
出剤が、CFC類の代替物となる可能性のあるものとし
て、探索されているところである。There are three types of pharmaceutical inhalers, nebulizer inhalers, metered dose inhalers (MDI) and dry powder inhalers (DP)
I) there. Nebulizer devices produce a high velocity gas stream that nebulizes a therapeutic agent (formulated in liquid form) and delivers it to the patient's respiratory tract. MDIs typically have a formulation filled with a compressed gas. Upon operation of the device, the device releases a measured amount of the therapeutic agent by compressed gas, thus providing a reliable method of administering a fixed amount of the drug. MD
Class I uses chlorofluorocarbons (CFCs) as compressed gas to release therapeutic agents. Recently, C
FCs have become implicated in the depletion of the Earth's ozone layer. As a result, alternative emitters that do not threaten the ozone layer are being explored as potential alternatives to CFCs.
DPI類は、治療剤を、この装置により呼吸中に患者の
吸気流中に分散され得る、遊離の流状粉末の形態で投与
するものである。遊離の流状粉末にするために、治療剤
をラクトースなどの賦形剤とともに製剤化する。計測量
の治療剤をカプセル形態中に貯蔵し、装置を作動する毎
に分散するものである。使用されているDPI類の例に
は、スピンヘイラー(商標)(クロモグリセート二ナト
リウムの投与用)、ロータヘイラー(商標)(アルブテ
ロール用)およびトゥルブヘイラー(商標)(硫酸テル
ブタリン用)がある。上記方法は全て、本発明の投与
に、特に、喘息および他の同様の疾患または呼吸器官関
連疾患の処置に用いることが出来る。DPIs are those that administer a therapeutic agent in the form of a free flowing powder that can be dispersed by the device into the patient's inspiratory stream during respiration. The therapeutic is formulated with an excipient, such as lactose, to give a free flowing powder. A measured amount of therapeutic agent is stored in a capsule form and dispersed each time the device is activated. Examples of DPIs that have been used include Spinhaler ™ (for administration of disodium cromoglycate), Rotahaler ™ (for albuterol) and Turbuhaler ™ (for terbutaline sulfate). All of the above methods can be used for the administration of the present invention, especially for the treatment of asthma and other similar or respiratory related diseases.
リポソーム製剤 リポソーム類に基づく医薬製剤は、最近ようやく、ヒ
ト臨床試験に達するようになった。これらの利点は、薬
剤のリポソーム内封入によりもたらされる、組織内分布
および薬物動態学的パラメーターにおける有利な変化に
関連すると信じられており、かつ当業者によって、本発
明の化合物にも適用することが出来る。Liposomal Formulations Pharmaceutical formulations based on liposomes have only recently reached human clinical trials. These advantages are believed to be associated with beneficial changes in tissue distribution and pharmacokinetic parameters resulting from the encapsulation of the drug in liposomes, and may be applied by those skilled in the art to the compounds of the invention. I can do it.
当該製剤類は、薬剤が疾患部位を標的とする[ロペ−
ベレシュタイン等、ジャーナル・オブ・インフェクシャ
ス・ディシーズ、151巻:704−710頁(1985年);ゴフレ
ッセン等、バイオケミカル・ファーマコロジー、32巻:3
389−3396頁(1983年)参照]か、または網内系を標的
とする[エップシュテイン等、インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・イムノセラピー、2巻:115−126頁(1
986年)]かのいずれかのためにデザインされており、
薬剤作用持続期間を増加する[ガビゾン等、キャンサー
・リサーチ、42巻:4734頁(1982)年;エップシュテイ
ン等、デリバリー・システムズ・フォア・ペプタイド・
ドラッグス、S.S.デイビス、L.イラム・アンド・E.トム
リンソン出版、プレナム・パブリック・コーポレイショ
ン、ニューヨーク、277−183頁;C.A.ハント、バイオケ
ミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ、719巻:450−463頁
(1982年);およびシニア等、バイオケミカ・エ・バイ
オフィジカ・アクタ、839巻:1−8頁(1985年)参照]
か、または特に薬剤を、薬剤の毒性作用に対し感受性で
ある器官からそらす[ワインシュタイン等、ファーマコ
ロジー・アンド・セラポウティックス、24巻:207−233
頁(1983年);オルソン等、ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・キャンサー・クリニカル・オンコロジー、18
巻:167−176頁(1982年);およびガビゾン等、上記]
ことが出来る。In such preparations, the drug targets the disease site [Lope-
Berestein et al., Journal of Infectious Diseases, 151: 704-710 (1985); Gofressen et al., Biochemical Pharmacology, 32: 3
Pp. 389-3396 (1983)], or targeting the intraretinal system [Eppstein et al., International Journal of Immunotherapy, 2: 115-126 (1
986)]
Increase the duration of drug action [Gavizon et al., Cancer Research, 42: 4734 (1982); Epstein, et al., Delivery Systems for Peptide.
Drugs, SS Davis, L. Elam and E. Tomlinson Publishing, Plenum Public Corporation, New York, pp. 277-183; CA Hunt, Biochemicals and Biophysica Acta, 719: 450-463 ( 1982); and senior et al., Biochemica et Biophysica Acta, 839, pp. 1-8 (1985)]
Or, in particular, diverts the drug away from organs that are susceptible to the toxic effects of the drug [Weinstein et al., Pharmacology and Therapeutics, 24: 207-233.
Page (1983); Olson et al., European Journal of Cancer Clinical Oncology, 18
Volume: pp. 167-176 (1982); and Gavizon et al., Supra]
I can do it.
注射または経口投与用放出制御リポソーム液体医薬製
剤類は、米国特許第4,016,100号に記載されている。腸
溶カプセル類に充填した凍結乾燥リポソーム/ペプチド
薬剤混合物の経口薬剤投与のためのリポソーム剤の適用
もまた、示唆されている。米国特許第4,348,384号参
照。Controlled release liposome liquid pharmaceutical formulations for injection or oral administration are described in US Pat. No. 4,016,100. The application of liposomes for oral drug administration of freeze-dried liposome / peptide drug mixtures filled in enteric capsules has also been suggested. See U.S. Patent No. 4,348,384.
坐剤 坐剤を介する全身投与では、伝統的な結合剤類および
キャリアー類、例えば、ポリアルカリ性グリコールまた
はトリグリセライド類[例えば、PEG1000(96%)およ
びPEG4000(4%)]を含む。このような坐剤は、活性
成分を約0.5wt/wt%から約10wt/wt%;好ましくは、約1
wt/wt%から約2wt/wt%の範囲で含有する混合物から形
成することが出来る。Suppositories For systemic administration via suppositories, include traditional binders and carriers such as polyalkaline glycols or triglycerides, such as PEG1000 (96%) and PEG4000 (4%). Such suppositories may contain from about 0.5 wt / wt% to about 10 wt / wt% of active ingredient;
It can be formed from a mixture containing from wt / wt% to about 2 wt / wt%.
液体 液体の医薬的投与可能な組成物は、例えば、上記の活
性化合物(約0.5%ないし約20%)と所望による医薬用
アジュバント類を、例えば、水、生理食塩水、水性デキ
ストロース、グリセロール、エタノール等のようなキャ
リアーに溶解、分散等して、溶液または懸濁液を形成す
ることにより調製することが出来る。Liquid Liquid pharmaceutically administrable compositions are prepared, for example, by combining the above active compound (about 0.5% to about 20%) and optional pharmaceutical adjuvants, for example, with water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol. It can be prepared by dissolving or dispersing in a carrier such as those described above to form a solution or suspension.
かかる投与形態を調製する実際の方法は、当業者には
知られているか、または自明である;例えば、レミント
ンズ・ファーマシューティカル・サイエンシィズ、マッ
ク・パブリッシィング・カンパニー、イーストン、ペン
シルバニア、第16版、1980年参照。投与されるべき組成
物は、いずれにしても、本発明の教示により、処置され
る特定の症状を軽減するのに有効な医薬的有効量の活性
化合物(群)を含有している。Actual methods of preparing such dosage forms are known, or will be apparent, to those skilled in this art; for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mac Publishing Company, Easton, PA, 16th. Edition, 1980. The composition to be administered will, in any event, contain a pharmaceutically effective amount of the active compound (s) effective to alleviate the particular condition being treated, in accordance with the teachings of the present invention.
実施例 以下の実施例は、当業者がより明確に本発明を理解
し、実施出来るために与えるものである。これらは、本
発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示
説明し、代表するものと見なされるべきである。Examples The following examples are provided to enable those skilled in the art to more clearly understand and practice the present invention. They should not be considered as limiting the scope of the invention, but merely as being illustrative and representative thereof.
実施例1 2−クロロニコチン酸カリウムの製造 1.式2 2−クロロニコチン酸(50g、317.5ミリモル)をエタ
ノール(1400ml)に懸濁した。この溶液に、水酸化カリ
ウムのペレット(20g、349.5ミリモル)を室温で撹拌し
ながら、30分にわたり徐々に加えた。懸濁液を18時間、
透明な溶液が生成し、白色固体の沈殿、即ち、2−クロ
ロニコチン酸のカリウム塩が生じるまで撹拌した。溶媒
の4分の3を除去した。沈殿を分離し、エチルエーテル
で洗浄し、空気乾燥して、2−クロロニコチン酸カリウ
ム58g(296.5ミリモル、93%収率)、融点>270℃を得
た。Example 1 Production of potassium 2-chloronicotinate 1. Formula 2 2-chloronicotinic acid (50 g, 317.5 mmol) was suspended in ethanol (1400 ml). To this solution was added potassium hydroxide pellets (20 g, 349.5 mmol) slowly with stirring at room temperature over 30 minutes. Suspension for 18 hours,
Stir until a clear solution forms and a white solid precipitates, i.e. the potassium salt of 2-chloronicotinic acid. Three quarters of the solvent was removed. The precipitate was separated, washed with ethyl ether and air-dried to give 58 g (296.5 mmol, 93% yield) of potassium 2-chloronicotinate, mp> 270 ° C.
実施例2 2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルボキシピリジン
の製造 2A.式4でR3がニトロである化合物 2−クロロ−ニコチン酸カリウム(89g、455ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド630mlに懸濁した。この懸
濁液に、3−ニトロアニリン(75.3gm、546ミリモ
ル)、酢酸銅(II)(5.1g、25.5ミリモル)およびN−
エチルモルホリン(52.3g、455ミリモル)を加えた。懸
濁液をN2下で4時間撹拌しながら還流した。反応混合物
を室温まで冷まし、6M HClを加えてpHを4−5に調整し
た。反応混合物から黄色沈澱を分離し、水で洗浄し、空
気乾燥して、2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルボ
キシピリジン66.3g(256ミリモル、56%収率)、融点26
2−264℃を得た。Example 2 Preparation of 2- (3-nitroanilino) -3-carboxypyridine 2A. Compound of Formula 4 wherein R 3 is nitro Potassium 2-chloro-nicotinate (89 g, 455 mmol) was suspended in 630 ml of dimethylformamide. . To this suspension was added 3-nitroaniline (75.3 gm, 546 mmol), copper (II) acetate (5.1 g, 25.5 mmol) and N-
Ethyl morpholine (52.3 g, 455 mmol) was added. The suspension was refluxed with stirring for 4 hours under N 2. The reaction mixture was cooled to room temperature and the pH was adjusted to 4-5 by adding 6M HCl. The yellow precipitate was separated from the reaction mixture, washed with water, air-dried and 66.3 g (256 mmol, 56% yield) of 2- (3-nitroanilino) -3-carboxypyridine, mp 26
2-264 ° C was obtained.
2B.式4でR2−R6を変えた他の化合物の製造 実施例2Aの方法に従い、3−ニトロアニリンを例え
ば: 4−メチル−3−ニトロアニリン 3−シアノアニリン、 アニリン、 3−クロロアニリン、 3−メトキシカルボニルアニリン、および 3−メチルチオアニリン、 3−アミノアセトフェノン に代えて、以下の化合物を得る: 2−(4−メチル−3−ニトロアニリノ)−3−カル
ボキシピリジン、 2−(3−シアノアニリノ)−3−カルボキシピリジ
ン、融点246−247℃ 2−アニリノ−3−カルボキシピリジン、 2−(3−クロロアニリノ)−3−カルボキシピリジ
ン、 2−(3−メトキシカルボニルアニリノ)−3−カル
ボキシピリジン、 2−(3−メチルチオアニリノ)−3−カルボキシピ
リジン、融点170−172℃、および 2−(3−メチルカルボニルアニリノ)−3−カルボ
キシピリジン。2B. Preparation of other compounds of formula 4 wherein R 2 -R 6 are changed According to the method of Example 2A, 3-nitroaniline is converted, for example: 4-methyl-3-nitroaniline 3-cyanoaniline, aniline, 3-chloro Instead of aniline, 3-methoxycarbonylaniline, and 3-methylthioaniline, 3-aminoacetophenone, the following compounds are obtained: 2- (4-methyl-3-nitroanilino) -3-carboxypyridine, 2- (3- Cyanoanilino) -3-carboxypyridine, melting point 246-247 ° C 2-anilino-3-carboxypyridine, 2- (3-chloroanilino) -3-carboxypyridine, 2- (3-methoxycarbonylanilino) -3-carboxypyridine 2- (3-methylthioanilino) -3-carboxypyridine, mp 170-172 ° C, and 2- (3-methyl Rucarbonylanilino) -3-carboxypyridine.
実施例3 2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルバモイルピリジ
ンの製造 3A.式5でR3がニトロである化合物 2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルボキシピリジ
ン(66.3g、256ミリモル)をベンゼン(1100ml)に懸濁
した。この懸濁液に、塩化チオニル(66.3ml)を撹拌し
ながら滴下した。反応混合物を4時間還流した。溶液が
まだ熱い間に、過剰の固体材料を溶液から濾過した。溶
媒を溶液から取り除き、粗2−(3−ニトロアニリノ)
−3−クロロホルミルピリジン(即ち、酸クロリド)6
9.7g(251ミリモル、98%収率)を固体として回収し、
これを更に精製せずに、次の工程に用いた。Example 3 Preparation of 2- (3-nitroanilino) -3-carbamoylpyridine 3A. Compound of formula 5 wherein R 3 is nitro 2- (3-nitroanilino) -3-carboxypyridine (66.3 g, 256 mmol) was converted to benzene. (1100 ml). To this suspension, thionyl chloride (66.3 ml) was added dropwise with stirring. The reaction mixture was refluxed for 4 hours. While the solution was still hot, excess solid material was filtered from the solution. The solvent was removed from the solution and crude 2- (3-nitroanilino)
-3-chloroformylpyridine (ie, acid chloride) 6
9.7 g (251 mmol, 98% yield) were recovered as a solid,
This was used in the next step without further purification.
2−(3−ニトロアニリノ)−3−クロロホルミルピ
リジンをテトラヒドロフラン(2000ml)に溶解し、30%
NH4OH溶液70mlを反応混合物に撹拌しながら滴下した。
反応混合物を室温で18時間撹拌した。水を混合物に加え
て、生成した固体の塩化アンモニウムを溶かした。テト
ラヒドロフランを除去し、得られた水性スラリーを濾過
および洗浄し、黄色固体を得た。固体を水で洗浄し、空
気乾燥して2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルバモ
イルピリジン64.8g(250ミリモル、99%収率)、融点24
0−241℃を得た。Dissolve 2- (3-nitroanilino) -3-chloroformylpyridine in tetrahydrofuran (2000 ml) and add 30%
70 ml of NH 4 OH solution was added dropwise to the reaction mixture with stirring.
The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the mixture to dissolve the solid ammonium chloride formed. The tetrahydrofuran was removed and the resulting aqueous slurry was filtered and washed to give a yellow solid. The solid was washed with water, air dried and 64.8 g of 2- (3-nitroanilino) -3-carbamoylpyridine (250 mmol, 99% yield), mp 24
0-241 ° C was obtained.
3B.式5の他の化合物の製造 実施例3Aの方法に従い、2−(3−ニトロアニリノ)
−3−カルボキシピリジンを例えば: 2−(4−メチル−3−ニトロアニリノ)−3−カル
ボキシピリジン 2−(3−シアノアニリノ)−3−カルボキシピリジ
ン、 2−アニリノ−3−カルボキシピリジン、 2−(3−クロロアニリノ)−3−カルボキシピリジ
ン、 2−(3−メチルチオアニリノ)−3−カルボキシピ
リジン、および 2−(3−メトキシカルボニルアニリノ)−3−カル
ボキシピリジン に代えて、以下の化合物を得る: 2−(4−メチル−3−ニトロアニリノ)−3−カル
バモイルピリジン、 2−(3−シアノアニリノ)−3−カルバモイルピリ
ジン、融点218−219℃ 2−アニリノ−3−カルバモイルピリジン、 2−(3−クロロアニリノ)−3−カルバモイルピリ
ジン、 2−(3−メトキシカルボニルアニリノ)−3−カル
バモイルピリジン、および 2−(3−メチルチオアニリノ)−3−カルバモイル
ピリジン。3B. Preparation of Other Compounds of Formula 5 According to the method of Example 3A, 2- (3-nitroanilino)
For example, -3-carboxypyridine is: 2- (4-methyl-3-nitroanilino) -3-carboxypyridine 2- (3-cyanoanilino) -3-carboxypyridine, 2-anilino-3-carboxypyridine, 2- (3 Instead of -chloroanilino) -3-carboxypyridine, 2- (3-methylthioanilino) -3-carboxypyridine, and 2- (3-methoxycarbonylanilino) -3-carboxypyridine, the following compound is obtained: 2- (4-methyl-3-nitroanilino) -3-carbamoylpyridine, 2- (3-cyanoanilino) -3-carbamoylpyridine, melting point 218-219 ° C 2-anilino-3-carbamoylpyridine, 2- (3-chloroanilino ) -3-Carbamoylpyridine, 2- (3-methoxycarbonylanilino)- - carbamoyl pyridine, and 2- (3-methylthiophenyl) -6-3-carbamoyl pyridine.
3C.式5でZがR1である化合物の製造 2−(3−メチルカルボニルアニリノ)−3−カルボ
キシピリジン(2.56g、10ミリモル)をDMFに溶解した。
ベンジルアミン(1.18g、11ミリモル)を窒素雰囲気下
で加え、続いて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(2.7g、20ミリモル)および1−(3−ジメチルアミノ
−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(3.83g、20
ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し
た。水/酢酸エチル(150mL/50mL)の混合物を撹拌しな
がら加えた。その後、相を分別して、有機相を水で3回
洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。Na2SO4を濾過して除
去し、溶媒を真空下で蒸発させた。茶色固体をエーテル
で摩砕、濾過し、空気乾燥して、1−(3−メチルカル
ボニル−アニリノ)−3−(ベンジルアミノカルボニ
ル)ピリジン2.9gを得た。3C. Preparation of Compound of Formula 5 where Z is R 1 2- (3-Methylcarbonylanilino) -3-carboxypyridine (2.56 g, 10 mmol) was dissolved in DMF.
Benzylamine (1.18 g, 11 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, followed by 1-hydroxybenzotriazole (2.7 g, 20 mmol) and 1- (3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimide (3.83 g). , 20
Mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A mixture of water / ethyl acetate (150 mL / 50 mL) was added with stirring. Then separated the phases, the organic phase is washed three times with water, then dried over Na 2 SO 4. The Na 2 SO 4 was removed by filtration and the solvent was evaporated under vacuum. The brown solid was triturated with ether, filtered and air dried to give 2.9 g of 1- (3-methylcarbonyl-anilino) -3- (benzylaminocarbonyl) pyridine.
実施例4 1−N−(3−ニトロフェニル)−ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンの製造 4A.式6でYが−C(O)−であり、R3がニトロである
化合物 2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルバモイルピリ
ジン(20g、77.5ミリモル)をテトラヒドロフラン(200
0ml)に溶解した。水素化ナトリウム(油中に60%分
散)(12.4g、310.0ミリモル)をヘキサンで洗浄し、溶
液に加えた。その溶液を不活性雰囲気下、室温で5分間
撹拌した。その溶液に、CDI(1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール)(18.8g、116.2ミリモル)を15分にわたり、
徐々に加えて、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、
続いて24時間還流した。溶媒を除去したら、茶色残渣が
生じた。水を残渣に加え、得られた溶液を酢酸エチル
(5×300ml)で抽出した。相を分別し、有機相を蒸発
させ、生成物をEtOAc/Et2Oから再結晶化して、1−(3
−ニトロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン12g(42.4ミリモル、54.5%収率)、
融点262−263℃を得た。Example 4 1-N- (3-nitrophenyl) -pyrido [2,3-d]
Pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - Y is -C in Production 4A formula 6-dione (O) -. A and, R 3 is nitro 2- (3-nitroanilino) -3-carbamoyl pyridine ( 20 g, 77.5 mmol) in tetrahydrofuran (200
0 ml). Sodium hydride (60% dispersion in oil) (12.4 g, 310.0 mmol) was washed with hexane and added to the solution. The solution was stirred at room temperature under an inert atmosphere for 5 minutes. To the solution was added CDI (1,1'-carbonyldiimidazole) (18.8 g, 116.2 mmol) over 15 minutes.
Slowly added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour,
Subsequently, the mixture was refluxed for 24 hours. Upon removal of the solvent, a brown residue resulted. Water was added to the residue and the resulting solution was extracted with ethyl acetate (5 × 300 ml). The phases were separated, the organic phase was evaporated and the product was recrystallized from EtOAc / Et 2 O to give 1- (3
-Nitrophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione 12 g (42.4 mmol, 54.5% yield),
A melting point of 262-263 ° C. was obtained.
4B.式6の他の化合物の製造 実施例4Aの方法に従い、2−(3−ニトロアニリノ)
−3−カルバモイルピリジンを例えば: 1−(4−メチル−3−ニトロアニリノ)−3−カル
バモイルピリジン 1−(3−シアノアニリノ)−3−カルバモイルピリ
ジン、 1−アニリノ−3−カルバモイルピリジン、 1−(3−クロロアニリノ)−3−カルバモイルピリ
ジン、 1−(3−メトキシカルボニルアニリノ)−3−カル
バモイルピリジン、および 1−(3−メチルチオアニリノ)−3−カルバモイル
ピリジン に代えて、以下の化合物を得る: 1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、 1−(3−シアノフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、融点88−89℃ 1−フェニル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン、 1−(3−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、および 1−(3−メチルチオフェニル)ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、融点>280℃ 実施例5 1−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オンの製造 5A.式IでYが−C(O)−であり、R1が4−ピリジル
メチルであり、R3がニトロである化合物 1−(3−ニトロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(12.0g、42.2ミリモ
ル)をアセトン2リットルに加え、撹拌しながら、溶液
が生成するまで暖めた。その溶液に粉末状炭酸カリウム
(23.4g、169.3ミリモル)および4−クロロメチルピリ
ジンヒドロクロリド(10.4g、63.4ミリモル)を加え
た。溶液を還流温度で18時間撹拌した。溶液が熱い間に
濾過した。溶媒の4分の3を除去すると、沈澱が生成し
た。溶液を0℃まで冷却し、沈澱を濾過により除去し
た。沈澱のエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、1
−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン10.0g(26.6ミリモル、63%収率)、融点207−209
℃を得た。4B. Preparation of Other Compounds of Formula 6 Following the procedure of Example 4A, 2- (3-nitroanilino)
For example, -3-carbamoylpyridine is: 1- (4-methyl-3-nitroanilino) -3-carbamoylpyridine 1- (3-cyanoanilino) -3-carbamoylpyridine, 1-anilino-3-carbamoylpyridine, 1- (3 Instead of -chloroanilino) -3-carbamoylpyridine, 1- (3-methoxycarbonylanilino) -3-carbamoylpyridine, and 1- (3-methylthioanilino) -3-carbamoylpyridine, the following compounds are obtained: 1- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1- (3-cyanophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, melting point 88-89 1-phenyl-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione, 1- (3-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, and 1- (3-methylthiophenyl) pyrido [2,3-d]
Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, melting point> 280 ° C. Example 5 1- (3-Nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - dione Y is -C in manufacturing 5A formula I of (O) -. a, R 1 is 4-pyridylmethyl, R 3 is nitro 1- (3-nitrophenyl) Pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (12.0 g, 42.2 mmol) was added to 2 liters of acetone and warmed with stirring until a solution formed. To the solution was added powdered potassium carbonate (23.4 g, 169.3 mmol) and 4-chloromethylpyridine hydrochloride (10.4 g, 63.4 mmol). The solution was stirred at reflux for 18 hours. The solution was filtered while hot. A precipitate formed upon removal of three quarters of the solvent. The solution was cooled to 0 ° C. and the precipitate was removed by filtration. Wash with precipitated ethyl ether, air dry and
-(3-Nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 10.0 g (26.6 mmol, 63% yield), mp 207 −209
° C was obtained.
5B.式IでR2−R6を変えた化合物 実施例5Aの方法に従い、1−(3−ニトロフェニル)
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
を例えば: 1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン 1−(3−シアノフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、 1−フェニル−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、 1−(3−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、 1−(3−メチルチオフェニル)ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、および 1−(3−フルオロフェニル)ピリド[2,3−d]ピ
リミジン−2,4(1H,3H)−ジオン に代えて、以下の化合物を得る: 1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン、融点221−222℃、 1−(3−シアノフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、融点174−176℃ 1−フェニル−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、融点2
02−203℃ 1−(3−クロロフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、融点196.0−196.6℃、 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(4
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン、融点207−208℃、 1−(3−メチルチオフェニル)−3−(4−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン、融点205−206℃、および、 1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジル
メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン、融点184.5−185℃。5B. Compound of formula I wherein R 2 -R 6 are changed 1- (3-nitrophenyl) according to the method of Example 5A
The pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can be converted to, for example: 1- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1- (3-cyanophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1-phenyl-3 -(4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1- (3-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H , 3H) -dione, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 1- (3-methylthiophenyl) pyrido [2,3-d]
In place of pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, and 1- (3-fluorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, the following compounds are used: Obtain: 1- (4-methyl-3-nitrophenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione, melting point 221-222 ° C., 1- (3-cyanophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione, mp 174-176 ° C. 1-phenyl-3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, mp 2
02-203 ° C 1- (3-chlorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione, melting point 196.0-196.6 ° C, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (4
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione, melting point 207-208 ° C., 1- (3-methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione, melting point 205-206 ° C, and 1- (3-fluorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)
-Dione, mp 184.5-185 ° C.
5C.式IでR1を変えた他の化合物 実施例5Aの方法に従い、4−クロロメチルピリジンヒ
ドロクロリドを、例えば: 2−(クロロメチル)ピリジン、 3−(クロロメチル)ピリジン、および 2−(クロロメチル)キノリン に代えて、以下の化合物を得る: 1−(3−ニトロフェニル)−3−(2−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、融点194−195℃、 1−(3−ニトロフェニル)−3−(3−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、融点232−234℃、 1−(3−ニトロフェニル)−3−(2−キノリニル
メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン、融点209−210℃。. 5C according to the method of other compounds Example 5A with different R 1 in formula I, 4-chloromethylpyridine hydrochloride, for example: 2- (chloromethyl) pyridine, 3- (chloromethyl) pyridine and 2- In place of (chloromethyl) quinoline, the following compound is obtained: 1- (3-nitrophenyl) -3- (2-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) −
Dione, melting point 194-195 ° C, 1- (3-nitrophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione, melting point 232-234 ° C, 1- (3-nitrophenyl) -3- (2-quinolinylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)
-Dione, mp 209-210 ° C.
5D.式IでR1およびR2−R6を変えた他の化合物 実施例5Aの方法に従い、4−クロロメチルピリジンヒ
ドロクロリドと1−(3−ニトロフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、例え
ば: 1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと3−クロ
ロメチルピリジン、 1−(3−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと3−(クロロメチル)
ピリジン、および 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンと3−クロ
ロメチルピリジン に代えて、以下の化合物を得る: 1−(4−メチル−3−ニトロフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン、融点221−222℃、 1−(3−クロロフェニル)−3−(3−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、融点181−183℃、および 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン、融点188℃。5D. Other Compounds of Formula I wherein R 1 and R 2 -R 6 are Changed According to the method of Example 5A, 4-chloromethylpyridine hydrochloride and 1- (3-nitrophenyl) pyrido [2,
3-d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can be converted to, for example: 1- (4-methyl-3-nitrophenyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 3-chloromethylpyridine, 1- (3-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione And 3- (chloromethyl)
Pyridine and 1- (3-methoxycarbonylphenyl) pyrido [2,
Instead of 3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione and 3-chloromethylpyridine, the following compound is obtained: 1- (4-methyl-3-nitrophenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione, melting point 221-222 ° C, 1- (3-chlorophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione, melting point 181-183 ° C, and 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione, mp 188 ° C.
5E.式(I)の化合物の代替的製造 式5でZがR1である化合物から始める 上記3Cで製造した1−(3−メチルカルボニルアニリ
ノ)−3−(ベンジルアミノカルボニル)ピリジン(1.
0g、2.9ミリモル)を窒素雰囲気下、撹拌しながら、無
水THF(10mL)に溶解した。NaH(0.14g、3.6ミリモル)
をヘキサン中で洗浄して鉱物油を除去し、反応混合物に
加える。混合物を室温で30分間撹拌し、カルボニルジイ
ミダゾール(CDI、0.58g、3.6ミリモル)を一部加え
た。反応混合物を6時間還流で加熱した。水(50mL)を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およ
び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、溶媒を蒸発させ、
粗生成物935mgを得た。酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより2回精製
し、1−(3−メチルカルボニルフェニル)−3−(ベ
ンジル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン50mg(4.6%)、融点218−218.5℃を得た。5E. Alternative Preparation of Compounds of Formula (I) Starting with compounds of Formula 5 where Z is R 1 1- (3-Methylcarbonylanilino) -3- (benzylaminocarbonyl) pyridine (1 .
(2.9 g) was dissolved in anhydrous THF (10 mL) with stirring under a nitrogen atmosphere. NaH (0.14 g, 3.6 mmol)
Are washed in hexane to remove mineral oil and added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and a portion of carbonyldiimidazole (CDI, 0.58 g, 3.6 mmol) was added. The reaction mixture was heated at reflux for 6 hours. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4, the solvent is evaporated,
935 mg of crude product were obtained. Purify twice by silica gel chromatography, eluting with ethyl acetate / hexane (1/1) to give 1- (3-methylcarbonylphenyl) -3- (benzyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H)
Obtained 50 mg (4.6%) of dione, mp 218-218.5 ° C.
実施例6 2−(3−クロロアニリノ)−3−アミノメチルピリジ
ンの製造 6A.式8でR3がクロロである化合物 水素化アルミニウムリチウム(4.6g、121.2ミリモ
ル)のテトラヒドロフラン(300ml)懸濁液を加熱して
還流した。この還流している懸濁液に、2−(3−クロ
ロアニリノ)−3−カルバモイルピリジン(10.0g、40.
4ミリモル)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液(例え
ば、実施例3Bで製造される)をゆっくりと滴下した。反
応混合物を18時間撹拌し、室温まで冷ました。テトラヒ
ドロフランと水の溶液(20ml、50:50)、10%NaOH20ml
および水20mlを反応混合物に加えた。白色沈澱が生成し
たので濾過して除去した。溶媒の4分の3を除去し、残
渣を酢酸エチル(5×100ml)中に抽出し、洗浄した。
溶液をMgSO4で乾燥し、MgSO4は濾過により除去した。溶
媒を蒸発させると、2−(3−クロロアニリノ)−3−
アミノメチルピリジン10.3gが、淡黄色油状物として生
じ、これを更に精製せずに用いた。Example 6 Preparation of 2- (3-chloroanilino) -3-aminomethylpyridine 6A. A compound of formula 8 wherein R 3 is chloro A suspension of lithium aluminum hydride (4.6 g, 121.2 mmol) in tetrahydrofuran (300 ml) was prepared. Heated to reflux. To this refluxing suspension was added 2- (3-chloroanilino) -3-carbamoylpyridine (10.0 g, 40.
(4 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml) (e.g. as prepared in Example 3B) was slowly added dropwise. The reaction mixture was stirred for 18 hours and cooled to room temperature. Tetrahydrofuran and water solution (20 ml, 50:50), 10% NaOH 20 ml
And 20 ml of water were added to the reaction mixture. A white precipitate formed and was removed by filtration. Three quarters of the solvent was removed and the residue was extracted into ethyl acetate (5 × 100 ml) and washed.
The solution was dried over MgSO 4 and the MgSO 4 was removed by filtration. Evaporation of the solvent gave 2- (3-chloroanilino) -3-
Aminomethylpyridine 10.3 g was obtained as a pale yellow oil which was used without further purification.
6B.式8の他の化合物の製造 実施例6Aの方法に従い、2−(3−クロロアニリノ)
−3−カルバモイルピリジンを他の2−置換−3−カル
バモイルピリジン類に代えて、他の2−置換−3−アミ
ノメチルピリジンを製造することが出来る。6B. Preparation of Other Compounds of Formula 8 According to the method of Example 6A, 2- (3-chloroanilino)
Other 2-substituted-3-carbamoylpyridines can be substituted for other 2-substituted-3-carbamoylpyridines to produce other 2-substituted-3-aminomethylpyridines.
実施例7 1−(3−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2(1H,3H)−オンの製造 7A.式9でYが−CH2−であり、R3がクロロである化合物 水素化ナトリウム(予めヘキサンで洗浄したもの)を
2−(3−クロロアニリノ)−3−アミノメチルピリジ
ン(10.3g、44.1ミリモル)のテトラヒドロフラン(200
ml)溶液に加えた。その溶液を室温で5分間撹拌した。
1,1′−カルボニルジイミダゾール(10.7g、66.1ミリモ
ル)を撹拌しながら徐々に溶液に加え;溶液を加えた後
に、22時間還流した。溶媒を除去し、残渣に水を加え
た。固体物質を酢酸エチル中に抽出し、水で洗浄して、
MgSO4で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、溶媒を蒸発
させた。生成物を酢酸エチル/エチルエーテルから再結
晶化し、1−(3−クロロフェニル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン5.7g(21.9ミリモ
ル、50%収率)、融点188−187℃を褐色固体として得
た。Example 7 Preparation of 1- (3-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one 7A. In Formula 9, Y is —CH 2 — and R 3 is chloro. Compound Sodium hydride (previously washed with hexane) was treated with 2- (3-chloroanilino) -3-aminomethylpyridine (10.3 g, 44.1 mmol) in tetrahydrofuran (200
ml) solution. The solution was stirred at room temperature for 5 minutes.
1,1'-Carbonyldiimidazole (10.7 g, 66.1 mmol) was slowly added to the solution with stirring; after the solution was added, the mixture was refluxed for 22 hours. The solvent was removed and water was added to the residue. Extract the solid material into ethyl acetate, wash with water,
Dried over MgSO 4 . The MgSO 4 was removed by filtration and the solvent was evaporated. The product was recrystallized from ethyl acetate / ethyl ether to give 1- (3-chlorophenyl) pyrido [2,3-
d] Pyrimidin-2 (1H, 3H) -one 5.7 g (21.9 mmol, 50% yield), mp 188-187 ° C., as a brown solid.
7B.式9の他の化合物の製造 実施例7Aの方法に従い、2−(3−クロロアニリノ)
−3−アミノメチルピリジンを他の2−置換−3−アミ
ノメチルピリジン類に代えて、他の1−置換−ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類を製造す
ることが出来る。7B. Preparation of Other Compounds of Formula 9 Following the procedure of Example 7A, 2- (3-chloroanilino)
Producing other 1-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones by replacing -3-aminomethylpyridine with other 2-substituted-3-aminomethylpyridines You can do it.
実施例8 1−(3−クロロフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン
の製造 8A.式IでYが−CH2−であり、R1が4−ピリジルメチル
であり、R3がクロロである化合物 予めヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム(油中に50
%分散)(364mg、7.6ミリモル)を1−(3−クロロフ
ェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−
オン(500mg、1.9ミリモル)のテトラヒドロフラン(10
0ml)溶液に加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、4
−クロロメチルピリジンヒドロクロリドを加えた。懸濁
液を18時間還流した。溶媒を除去し、残渣に水を加え
た。残渣を酢酸エチル(2×25ml)で2回抽出した。有
機相を集め合わせ、溶媒を除去した。残渣を分取薄層ク
ロマトグラフィー(溶出液として酢酸エチル)により精
製し、1−(3−クロロフェニル)−3−(4−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−3(1H,3H)
−オン116mg(0.33ミリモル、17%収率)、融点132−13
4℃を白色固体として得た。EXAMPLE 8 1- (3-chlorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin -2 (1H, 3H) -. Y in manufacturing 8A formula I ON is -CH 2 - Wherein R 1 is 4-pyridylmethyl and R 3 is chloro Sodium hydride previously washed with hexane (50 in oil)
% Dispersion) (364 mg, 7.6 mmol) was added to 1- (3-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)-
On (500 mg, 1.9 mmol) in tetrahydrofuran (10
0 ml). The suspension is stirred at room temperature for 5 minutes,
-Chloromethylpyridine hydrochloride was added. The suspension was refluxed for 18 hours. The solvent was removed and water was added to the residue. The residue was extracted twice with ethyl acetate (2 × 25 ml). The organic phases were combined and the solvent was removed. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography (ethyl acetate as eluent), and 1- (3-chlorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-3 (1H, 3H )
-116 mg (0.33 mmol, 17% yield), mp 132-13
4 ° C. was obtained as a white solid.
8B.式IでYが−CH2−であり、R2−R6を代えた化合物 実施例8Aの方法に従い、1−(3−クロロフェニル)
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンを他
の1−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3
H)−オン類に代えて、他の1−置換−3−(4−ピリ
ジルメチル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,
3H)−オン類を製造することが出来る。8B. Compound of Formula I wherein Y is —CH 2 — and R 2 —R 6 are replaced According to the method of Example 8A, 1- (3-chlorophenyl)
The pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one is replaced with another 1-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3
Instead of H) -ones, other 1-substituted-3- (4-pyridylmethyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H,
3H) -ones can be produced.
8C.式IでYが−CH2−であり、R1を代えた化合物 実施例8Aの方法に従い、4−クロロメチルピリジンヒ
ドロクロリドを、例えば: 3−クロロメチルピリジン に代えて、以下の化合物を得る: 1−(3−クロロフェニル)−3−(3−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オ
ン、融点179−180℃。8C. Compound of Formula I wherein Y is —CH 2 — and R 1 is replaced Following the method of Example 8A, substituting 4-chloromethylpyridine hydrochloride for example with 3-chloromethylpyridine, the following compound To give 1- (3-chlorophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, mp 179-180 ° C.
実施例9 2−(3−ニトロアニリノ)−3−アミノメチルピリジ
ンの製造 9.式8でR3がニトロである化合物 2−(3−ニトロアニリノ)−3−カルバモイルピリ
ジン(1.8g、6.9ミリモル)(例えば、実施例3Aに記載
のように製造される)を乾燥テトラヒドロフラン(20m
l)に溶解し、冷却(0℃)したテトラヒドロフラン(1
6.0ml、16.0ミリモル)中ホウ素の1M溶液に15分にわた
り滴下して、8時間還流した。反応混合物を室温まで冷
まし、その後、6N HCl4mlを滴下して酸性化した。オレ
ンジ色の沈澱が生成した。酸性溶液を氷浴中に置き、Na
OHペレット(10ペレット=2.0g)で中性化した。この反
応は、発熱反応であった。スラリーを0℃まで冷却し、
酢酸エチル(5×25ml)で抽出した。有機相を集め合わ
せ、MgSO4で乾燥し、濾過して溶媒を除去し、2−(N
−ニトロアニリノ)−3−アミノメチルピリジン1.5gを
オレンジ色油状物として得、これを更に精製せずに用い
た。Example 9 Preparation of 2- (3-nitroanilino) -3-aminomethylpyridine 9. Compound in Formula 8 wherein R 3 is nitro 2- (3-nitroanilino) -3-carbamoylpyridine (1.8 g, 6.9 mmol) ( For example, dry tetrahydrofuran (prepared as described in Example 3A) (20m
l) and cooled (0 ° C) in tetrahydrofuran (1
(6.0 ml, 16.0 mmol) was added dropwise over 15 minutes to a 1M solution of boron in and refluxed for 8 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then acidified by dropwise addition of 4 ml of 6N HCl. An orange precipitate formed. Place the acidic solution in an ice bath and add Na
Neutralized with OH pellets (10 pellets = 2.0 g). This reaction was exothermic. Cool the slurry to 0 ° C.
Extracted with ethyl acetate (5 × 25 ml). The organic phases were combined collected, dried over MgSO 4, filtered to remove the solvent, 2-(N
1.5 g of -nitroanilino) -3-aminomethylpyridine were obtained as an orange oil which was used without further purification.
実施例10 1−(3−ニトロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2(1H,3H)−オンの製造 10A.式9でYが−CH2−であり、R3がニトロである化合
物 実施例7の方法に従い、2−(3−ニトロアニリノ)
−3−アミノメチルピリジン[1.5g(粗製物)、6.1ミ
リモル]を2−(3−クロロアニリノ)−3−アミノメ
チルピリジンに代えて、1−(3−ニトロフェニル)ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン1.0g、
融点236−128℃を茶色固体として得た。Example 10 1- (3-nitrophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin -2 (1H, 3H) -.-One 10A formula 9 in Y is -CH 2 - is, R 3 is nitro Certain compounds 2- (3-nitroanilino) according to the method of Example 7.
1- (3-Nitrophenyl) pyrido [2,3-d] was replaced with 2- (3-chloroanilino) -3-aminomethylpyridine for -3-aminomethylpyridine [1.5 g (crude), 6.1 mmol]. ] 1.0 g of pyrimidine-2 (1H, 3H) -one,
Melting point 236-128 ° C was obtained as a brown solid.
実施例11 1−(3−ニトロフェニル)−3−ベンジルピリド[2,
3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オンの製造 11A.式IでYが−CH2−であり、R3がニトロである化合
物 1−(3−ニトロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリ
ミジン−2(1H,3H)−オン(300mg、1.1ミリモル)を
アセトン(100ml)に懸濁した。この懸濁液に粉末状K2C
O3(607mg、4.4ミリモル)とベンジルブロミド(282m
g、1.65ミリモル)を加えた。その懸濁液を18時間還流
した。懸濁液がまだ熱い間に濾過し、固体未反応K2CO3
を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取薄層クロマト
グラフィー(酢酸エチルで溶出する)により精製して、
1−(3−ニトロフェニル)−3−ベンジルピリド[2,
3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン104mg(0.289ミ
リモル、26%収率)を黄色固体として得た。Example 11 1- (3-nitrophenyl) -3-benzylpyrido [2,
3-d] pyrimidin -2 (1H, 3H) -.-One 11A formula I in Y is -CH 2 -, R 3 is nitro 1- (3-nitrophenyl) pyrido [2,3 -D] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one (300 mg, 1.1 mmol) was suspended in acetone (100 ml). Powder K 2 C
O 3 (607 mg, 4.4 mmol) and benzyl bromide (282 m
g, 1.65 mmol). The suspension was refluxed for 18 hours. Filter while the suspension is still hot, solid unreacted K 2 CO 3
Was removed. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (eluting with ethyl acetate),
1- (3-nitrophenyl) -3-benzylpyrido [2,
104 mg (0.289 mmol, 26% yield) of 3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one were obtained as a yellow solid.
11B.式IでR1を変えた化合物 実施例11Aの方法に従い、ベンジルブロミドを4−ク
ロロメチルピリジンヒドロクロリドに代えて、1−(3
−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン、融点16
9−170℃を得た。11B. Compound of Formula I with R 1 changed Following the procedure of Example 11A, replacing benzyl bromide with 4-chloromethylpyridine hydrochloride and substituting 1- (3
-Nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one, melting point 16
9-170 ° C was obtained.
実施例12 1−(3−クロロフェニル)−3−[5−(2−メチ
ル)ピリジルメチル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオンの製造 5−ヒドロキシメチル−2−メチルピリジンの製造 5−メトキシカルボニル−2−メチルピリジン(3.0
g、19.8ミリモル)をトルエン(60ml)に溶解し、−78
℃まで冷却する。この溶液にトルエン中1M水素化ジイソ
ブチルアルミニウムの溶液39.7mlを滴下した。反応混合
物を−78℃で1時間撹拌し、室温まで暖めて、更に18時
間撹拌した。その後、メタノール(8ml)を室温で反応
混合物に滴下した。混合物を濃厚なゲルが生成するまで
撹拌した。1N HCl(10ml)を加えて、ゲルを溶かした。
生じた相を分離し、有機相を酢酸エチル中に抽出して、
MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、粗5−ヒドロキシ
メチル−2−メチルピリジン(540mg)を油状物として
得、これを更に精製せずに用いた。Example 12 Preparation of 1- (3-chlorophenyl) -3- [5- (2-methyl) pyridylmethyl] -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 5-hydroxy Production of methyl-2-methylpyridine 5-methoxycarbonyl-2-methylpyridine (3.0
g, 19.8 mmol) in toluene (60 ml).
Cool to ° C. To this solution, 39.7 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 C for 1 hour, warmed to room temperature and stirred for another 18 hours. Thereafter, methanol (8 ml) was added dropwise to the reaction mixture at room temperature. The mixture was stirred until a thick gel formed. 1N HCl (10 ml) was added to dissolve the gel.
The resulting phases were separated, the organic phase was extracted into ethyl acetate,
Dried over MgSO 4 . Removal of the solvent gave crude 5-hydroxymethyl-2-methylpyridine (540 mg) as an oil, which was used without further purification.
12A.式IでR1が5−(2−メチル)ピリジルメチルであ
る化合物 1−(3−クロロフェニル)−ピリド[2,3−d]ピ
リミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(983mg、3.59ミリモ
ル)、例えば実施例4Bの記載のようにして製造されるも
のをテトラヒドロフラン(25ml)に溶解した。この溶液
に5−ヒドロキシメチル−2−メチルピリジン(540m
g、3.99ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(1.4
g、5.39ミリモル)を不活性雰囲気下、室温で撹拌しな
がら加えた。テトラヒドロフラン(25ml)中、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート、即ち、DIAD(1.1g、5.
39ミリモル)を溶液に滴下した。反応混合物を不活性雰
囲気下、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を
クロマトグラフィーにかけて、1−(3−クロロフェニ
ル)−3−[5−(2−メチル)ピリジルメチル]−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン1.1
g(2.9ミリモル、81%収率)、融点174−175.5℃を白色
固体として得た。12A. Compound of Formula I wherein R 1 is 5- (2-methyl) pyridylmethyl 1- (3-chlorophenyl) -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (983 mg) , 3.59 mmol), for example, prepared as described in Example 4B, was dissolved in tetrahydrofuran (25 ml). To this solution was added 5-hydroxymethyl-2-methylpyridine (540 m
g, 3.99 mmol) and triphenylphosphine (1.4
g, 5.39 mmol) were added with stirring at room temperature under an inert atmosphere. Diisopropyl azodicarboxylate, ie, DIAD (1.1 g, 5.
39 mmol) was added dropwise to the solution. The reaction mixture was stirred under an inert atmosphere at room temperature for 3 hours. The solvent was removed and the residue was chromatographed to give 1- (3-chlorophenyl) -3- [5- (2-methyl) pyridylmethyl] -pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H ) -Zeon 1.1
g (2.9 mmol, 81% yield), mp 174-175.5 ° C. as a white solid.
12B.式IでYが−C(O)−であり、R1およびR2−R6を
変えた化合物 実施例12Aの方法に従い、5−ヒドロキシメチル−2
−メチルピリジンと1−(3−ニトロフェニル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、例
えば: 5−ヒドロキシメチル−2−メトキシピリジンと1−
(3−クロロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオン、 5−ヒドロキシメチル−2−メトキシピリジンと1−
(3−ニトロフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオン、および 2−クロロ−4−ヒドロキシメチル−6−メチルピリ
ジンと1−(3−ニトロフェニル)−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン に代えて、以下の化合物を得る: 1−(3−クロロフェニル)−3−[5(2−メトキ
シ)ピリジルメチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン、融点190.8−191.8℃、 1−(3−ニトロフェニル)−3−[5(2−メトキ
シ)ピリジルメチル]ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオン、融点214.7−216℃、および 1−(3−ニトロフェニル)−3−[4(2−クロロ
−6−メチル)ピリジルメチル]ピリド[2,3−d]ピ
リミジン−2,4(1H,3H)−ジオン、融点219.1−200.7
℃。. 12B formula Y is -C in I (O) - and is, according to the method of Compound Example 12A for changing the R 1 and R 2 -R 6, 5-hydroxy-methyl-2
-Methylpyridine and 1- (3-nitrophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, for example: 5-hydroxymethyl-2-methoxypyridine and 1-
(3-chlorophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, 5-hydroxymethyl-2-methoxypyridine and 1-
(3-Nitrophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, and 2-chloro-4-hydroxymethyl-6-methylpyridine and 1- (3-nitrophenyl) -Pyrido [2,3-
d] Instead of pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, the following compound is obtained: 1- (3-chlorophenyl) -3- [5 (2-methoxy) pyridylmethyl] pyrido [2,3- d] pyrimidine-
2,4 (1H, 3H) -dione, melting point 190.8-191.8 ° C., 1- (3-nitrophenyl) -3- [5 (2-methoxy) pyridylmethyl] pyrido [2,3-d] pyrimidine-
2,4 (1H, 3H) -dione, melting point 214.7-216 ° C., and 1- (3-nitrophenyl) -3- [4 (2-chloro-6-methyl) pyridylmethyl] pyrido [2,3-d Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione, melting point 219.1-200.7
° C.
12C.1−(3−クロロフェニル)−3−[5(2−ヒド
ロキシ)ピリジルメチル]ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオンの製造 クロロホルム(5mL)中1−(3−クロロフェニル)
−3−[5(2−メトキシ)ピリジルメチル]ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(120m
g、0.30ミリモル;12Bに従い製造したもの)を磁気撹拌
した溶液にヨウ化ナトリウム(67mg、0.45ミリモル)を
加え、次いで、トリメチルシリルクロリド(48.9mg、0.
45ミリモル)を滴下した。反応混合物を18時間還流状態
で撹拌し、その後、室温まで冷ました。メタノール(1m
L)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、残渣をジクロロメタン/メタノール(9:
1比率)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけた。1−(3−クロロフェニル)−3−[5(−2
−ヒドロキシ)ピリジルメチル]ピリド[2,3−d]ピ
リミジン−2,4(1H,3H)−ジオン85mg(74%収率)を白
色固体として得、これは、融点281.5−282.0℃であっ
た。12C. Preparation of 1- (3-chlorophenyl) -3- [5 (2-hydroxy) pyridylmethyl] pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 1 in chloroform (5 mL) -(3-chlorophenyl)
-3- [5 (2-methoxy) pyridylmethyl] pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (120 m
g, 0.30 mmol; prepared according to 12B) was added to a magnetically stirred solution of sodium iodide (67 mg, 0.45 mmol), followed by trimethylsilyl chloride (48.9 mg, 0.1 mg).
45 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at reflux for 18 hours and then cooled to room temperature. Methanol (1m
L) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed under vacuum and the residue was dichloromethane / methanol (9: 9).
(1 ratio). 1- (3-chlorophenyl) -3- [5 (-2
-Hydroxy) pyridylmethyl] pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (85 mg, 74% yield) was obtained as a white solid, mp 281.5-282.0 ° C. .
12D.式IでYが−CH2−である化合物 実施例12Aの方法に従い、1−(3−ニトロフェニ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オンを他の1−置換−ピリド[2,3−d]−ピリミジン
−2(1H,3H)−オン類に代えて、他の1−置換−3−
[5−(2−メチル)ピリジルメチル]ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類を製造すること
が出来る。12D. Compound of Formula I wherein Y is —CH 2 — According to the method of Example 12A, 1- (3-nitrophenyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is Instead of other 1-substituted-pyrido [2,3-d] -pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones, other 1-substituted-3-
[5- (2-methyl) pyridylmethyl] pyrido [2,3-
d] Pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones can be produced.
実施例13 1−(3−カルバモイルフェニル)−3−(4−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]−ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオンの製造 13A.式IでR3が−C(O)NR8R9である化合物 1−(3−シアノフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン、例えば、実施例5Bの記載のようにして製造した
もの(100mg、0.3ミリモル)を水0.2mlに懸濁し、これ
に濃硫酸0.9mlを加えた。懸濁液を90℃まで加熱し、3
時間撹拌した[反応が完結したことを示すTLC(薄層ク
ロマトグラフィー)により追跡する。]完結したら、混
合物にNa2CO3の10%溶液を(リトマス紙でpHが中性にな
るまで)ゆっくりと加えて、反応を止め、固体を得た。
固体を酢酸エチル中に抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒
を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エ
チルで溶出する)を用いて更に精製して、1−(3−カ
ルバモイル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン64mg(0.17
ミリモル、57%収率)、融点244−245℃を得た。Example 13 1- (3-carbamoylphenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -. Dione 13A formula I in R 3 is -C (O) NR 8 and R 9 is compound 1- (3-cyanophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d ] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
A dione, such as that prepared as described in Example 5B (100 mg, 0.3 mmol), was suspended in 0.2 ml of water and to this was added 0.9 ml of concentrated sulfuric acid. Heat the suspension to 90 ° C and add
Stir for hours [follow by TLC (thin layer chromatography) to indicate that the reaction is complete. Upon completion, the mixture was slowly quenched by the slow addition of a 10% solution of Na 2 CO 3 (until the pH became neutral on litmus paper) to give a solid.
The solid was extracted into ethyl acetate, dried over MgSO 4. The solvent was removed and the residue was further purified using preparative thin layer chromatography (eluting with ethyl acetate) to give 1- (3-carbamoyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,
3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 64 mg (0.17
Mmol, 57% yield), mp 244-245 ° C.
13B.式IでYが−C(O)−であり、R1を変えた化合物 実施例13Aの方法に従い、1−(シアノフェニル)−
3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2,4(1H,3H)−ジオンを他の1−(シアノフェニ
ル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン類に代えて、他の1−(カルバモイ
ルフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオン類を製造することが出来る。13B. Compounds of Formula I wherein Y is —C (O) — and R 1 is changed. According to the method of Example 13A, 1- (cyanophenyl)-
3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can be replaced with another 1- (cyanophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] Pyrimidine-2,4
Producing other 1- (carbamoylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones in place of (1H, 3H) -diones Can be done.
13C.式IでYが−CH2−およびR1である化合物 実施例13Aの方法に従い、1−(シアノフェニル)−
3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、他の1−(シアノフェ
ニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2
(1H,3H)−オン類に代えて、他の1−(カルバモイル
フェニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2(1H,3H)−オン類を製造することが出来る。. @ 13 C Formula I with Y is -CH 2 - according to the method of and R 1, Compound Example 13A, 1-(cyanophenyl) -
3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can be converted to another 1- (cyanophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d ] Pyrimidine-2
Instead of (1H, 3H) -ones, other 1- (carbamoylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones can be produced. .
実施例14 1−(3−カルバモイルフェニル)−3−(3−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオンの製造 14A.メチルアルミニウムアミド試薬の製造 固体塩化アンモニウム(81.8g、1.53ミリモル)を細
かく砕き、P2O5で乾燥した。塩化アンモニウムを乾燥ト
ルエン(3ml)に溶解し、不活性雰囲気下、室温で30分
間撹拌した。溶液をまだ撹拌しながら、5℃まで冷ま
し、トルエン(0.77ml、1.53ミリモル)中トリメチルア
ルミニウムの2M溶液をゆっくりと溶液に加えると、試
薬、メチルアルミニウムアミドが生成する。Example 14 1- (3-carbamoylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -. Manufacture 14A of dione solid ammonium chloride (81.8 g of methyl aluminum amide reagent, comminuted 1.53 mmol) was dried over P 2 O 5. Ammonium chloride was dissolved in dry toluene (3 ml) and stirred for 30 minutes at room temperature under an inert atmosphere. The solution is cooled to 5 ° C. while still stirring, and a 2M solution of trimethylaluminum in toluene (0.77 ml, 1.53 mmol) is slowly added to the solution to produce the reagent, methylaluminum amide.
14B.式IでR3が−C(O)−NR8R9である化合物 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン(200mg、0.5ミリモル)をトルエン
(5ml)に懸濁した。懸濁液をメチルアルミニウム試薬
(実施例14Aで製造したもの)に加えた。懸濁液を80℃
で5時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、5%HClで
反応を止め、飽和NaHCO3で中和した。反応混合物を蒸発
させ、生じた残渣をエタノールに溶解し、固体塩を濾過
して除去した。溶媒を除去し、粗生成物約200mgを得
た。生成物を分取薄層クロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3
OH9:1)により精製して、1−(3−カルバモイルフェ
ニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン80mg(0.21ミリ
モル、42%収率)、融点219−220℃を得た。14B. A compound of formula I wherein R 3 is —C (O) —NR 8 R 9 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione (200 mg, 0.5 mmol) was suspended in toluene (5 ml). The suspension was added to the methylaluminum reagent (produced in Example 14A). 80 ° C suspension
For 5 hours. The reaction mixture was cooled, quenched with 5% HCl and neutralized with saturated NaHCO 3 . The reaction mixture was evaporated, the resulting residue was dissolved in ethanol and the solid salts were removed by filtration. The solvent was removed to obtain about 200 mg of a crude product. The product is separated by preparative thin-layer chromatography (CH 2 Cl 2 : CH 3
OH 9: 1) to give 1- (3-carbamoylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 80 mg (0.21 mmol, 42% yield), mp 219-220 ° C.
14C.式IでYが−C(O)−である化合物 実施例14Aの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、他
の1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類
に代えて、他の1−(カルバモイルフェニル)−3−置
換−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン類を製造することが出来る。14C. Compound of Formula I wherein Y is -C (O)-1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine according to the method of Example 14A. -2,4 (1H, 3H) -dione is replaced by other 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones Thus, other 1- (carbamoylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones can be produced.
14D.式IでYが−CH2−である化合物 実施例14Aの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、他
の1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類に代
えて、他の1−(カルバモイルフェニル)−3−置換−
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類を
製造することが出来る。14D. Compound of Formula I wherein Y is —CH 2 — According to the method of Example 14A, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 , 4 (1H, 3H) -dione is replaced by other 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones 1- (carbamoylphenyl) -3-substituted-
Pyrid [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones can be produced.
実施例15 1−(3−N−メチルカルバモイルフェニル)−3−
(3−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオンの製造 15A.メチル−N−メチルアルミニウムアミド試薬の製造 濃塩酸(12.6g)の37%溶液を40%水性モノメチルア
ミン溶液(7.3ml)に滴下し、勢い良く撹拌しながら、
0℃まで冷却した。水性溶液を蒸発させ、メチルアミン
ヒドロクロリドを白色固形結晶として得、これをP2O5で
乾燥した。乾燥した結晶を細かく砕き、不活性雰囲気
下、室温で30分間トルエン(30ml)中で撹拌した。溶液
を5℃まで冷まし、トルエン中トルメチルアルミニウム
の2M溶液(0.5ml)を撹拌中の溶液にゆっくりと加える
と試薬、メチル−N−メチルアルミニウムが生じた。溶
液を室温まで暖めた。Example 15 1- (3-N-methylcarbamoylphenyl) -3-
Preparation of (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 15A. Preparation of methyl-N-methylaluminumamide reagent 37% solution of concentrated hydrochloric acid (12.6 g) Was added dropwise to a 40% aqueous monomethylamine solution (7.3 ml), and with vigorous stirring,
Cooled to 0 ° C. Aqueous solution was evaporated to give the methylamine hydrochloride as a white solid crystals which was dried over P 2 O 5. The dried crystals were triturated and stirred in toluene (30 ml) at room temperature under an inert atmosphere for 30 minutes. The solution was cooled to 5 ° C. and a 2M solution of tolmethylaluminum in toluene (0.5 ml) was slowly added to the stirring solution to yield the reagent, methyl-N-methylaluminum. The solution was warmed to room temperature.
15B.式IでR3が−C(O)NR8R9であり、R8が水素で、R
9がメチルである化合物 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]−ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオンの懸濁液は、材料(200mg、0.51
ミリモル)を撹拌しながらトルエン(5ml)に懸濁する
ことにより製造した。その後、懸濁液をメチル−N−メ
チルアルミニウムアミド試薬(実施例15Aで製造したも
の)に滴下した。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、冷
却させた。その後、5%HCl溶液およびH2Oで反応を止
め、飽和NaHCO3で中和(pH7)した。溶媒を蒸発させ、
残渣をアセトン/エタノールで溶解した。固形塩を濾過
して溶液から除去し、残った溶液は、真空下で除去し
て、黄色結晶を得た。結晶を分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製して、1−(3−N−メチルカルバモイルフェ
ニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン56mg(0.145ミ
リモル、28%収率)、融点117℃を得た。15B. In formula I, R 3 is —C (O) NR 8 R 9 and R 8 is hydrogen;
Compound wherein 9 is methyl 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-
A suspension of 2,4 (1H, 3H) -dione was prepared from the material (200 mg, 0.51
Mmol) was suspended in toluene (5 ml) with stirring. Thereafter, the suspension was added dropwise to a methyl-N-methylaluminum amide reagent (prepared in Example 15A). The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours and allowed to cool. Thereafter, the reaction was stopped with a 5% HCl solution and H 2 O, and neutralized (pH 7) with saturated NaHCO 3 . Evaporate the solvent,
The residue was dissolved in acetone / ethanol. The solid salts were removed by filtration from the solution and the remaining solution was removed under vacuum to yield yellow crystals. The crystals were purified by preparative thin layer chromatography to give 1- (3-N-methylcarbamoylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 56 mg (0.145 mmol, 28% yield), mp 117 ° C.
15C.式IでYが−C(O)−であり、R2−R6およびR1を
変えた化合物 実施例15Aの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、他
の1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換−ピ
リド[2,3−d]−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
に代えて、他の1−(N−メチルカルバモイルフェニ
ル)−3−置換−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン類を製造することが出来る。. 15C formula Y is -C in I (O) - and is, according to the method of Compound Example 15A for changing the R 2 -R 6 and R 1, 1-(3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3- Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione can be converted to another 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] -pyrimidine- Instead of 2,4 (1H, 3H) -dione, other 1- (N-methylcarbamoylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -diones can be produced.
15D.式IでYが−CH2−である化合物 実施例15Aの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、他
の1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類に代
えて、他の1−(N−メチルカルバモイルフェニル)−
3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)
−オン類を製造することが出来る。15D. Compound of Formula I wherein Y is —CH 2 — According to the method of Example 15A, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 , 4 (1H, 3H) -dione is replaced by other 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones 1- (N-methylcarbamoylphenyl)-
3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1H, 3H)
-Ones can be produced.
実施例16 1−(3−N,N′−ジメチルカルバモイルフェニル)−
3−(3−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミ
ジン−2,4(1H,3H)−ジオンの製造 16A.メチル−N,N′−ジメチルアルミニウムアミド試薬
の製造 固形ジメチルアミンヒドロクロリド(83.2mg、1.02ミ
リモル)を細かく砕き、不活性雰囲気下、P2O5で乾燥し
た。砕いた結晶を不活性雰囲気下トルエン(3ml)中で3
0分間撹拌し、5℃まで冷ました。その溶液にトルエン
中トリメチルアルミニウムの2M溶液(0.51ml、1.02ミリ
モル)をゆっくりと加え、室温で30分間撹拌すると、試
薬、メチル−N,N′−ジメチルアルミニウムアミドが生
じた。Example 16 1- (3-N, N'-dimethylcarbamoylphenyl)-
Preparation of 3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 16A. Preparation of methyl-N, N'-dimethylaluminum amide reagent Solid dimethylamine hydrochloride (83.2 mg, 1.02 mmol) was comminuted and dried over P 2 O 5 under an inert atmosphere. The crushed crystals were dissolved in toluene (3 ml) under an inert atmosphere.
Stir for 0 minutes and cool to 5 ° C. A 2M solution of trimethylaluminum in toluene (0.51 ml, 1.02 mmol) was slowly added to the solution and stirred at room temperature for 30 minutes to yield the reagent, methyl-N, N'-dimethylaluminumamide.
16B.式IでR3が−C(O)NR8R9であり、R8およびR9が
メチルである化合物 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン(200mg、0.51ミリモル)を撹拌しな
がらトルエン(5ml)に懸濁した。この懸濁液をメチル
−N,N′−ジメチルアルミニウムアミド試薬(実施例16A
で製造したもの)にゆっくりと加えた。反応混合物を5
時間撹拌し、80℃まで加熱し、0℃まで冷まして、5%
HClで反応を止めて、飽和NaHCO3で中和(pH7)した。溶
媒を反応混合物から除去した。生じた残渣をエタノール
に溶解し、残った固形塩は、濾過して除去した。エタノ
ールを除き、粗1−(3−N,N′−ジメチルカルバモイ
ルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン490mgを淡黄
褐色粉末として得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラ
フィー(溶出液、酢酸エチル)で精製し、純粋な生成物
122mg(0.304ミリモル、60%収率)、融点87℃を得た。16B. A compound of formula I wherein R 3 is —C (O) NR 8 R 9 and R 8 and R 9 are methyl 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione (200 mg, 0.51 mmol) was suspended in toluene (5 ml) with stirring. This suspension was treated with a methyl-N, N'-dimethylaluminum amide reagent (Example 16A).
Was slowly added. The reaction mixture is
Stir for hours, heat to 80 ° C, cool to 0 ° C,
The reaction was quenched with HCl and neutralized (pH 7) with saturated NaHCO 3 . The solvent was removed from the reaction mixture. The resulting residue was dissolved in ethanol, and the remaining solid salts were removed by filtration. Except for ethanol, crude 1- (3-N, N'-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,
490 mg of 3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione was obtained as a light tan powder. The crude product is purified by preparative thin-layer chromatography (eluent, ethyl acetate) to give the pure product.
122 mg (0.304 mmol, 60% yield), mp 87 ° C were obtained.
16C.式IでYが−C(O)−である化合物 実施例16Bの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを様々
な1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類に
代えて、他の1−(N,N′−ジメチルカルバモイルフェ
ニル)−3−(置換)ピリド[2,3−d]−ピリミジン
−2,4(1H,3H)−ジオン類を製造することが出来る。16C. A compound of formula I wherein Y is -C (O)-1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine according to the method of Example 16B. Replacing -2,4 (1H, 3H) -dione with various 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones, Other 1- (N, N'-dimethylcarbamoylphenyl) -3- (substituted) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones can be produced.
16D.式IでYが−CH2−である化合物 実施例16Bの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを様々
な1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類に代え
て、他の1−(N,N′−ジメチルカルバモイルフェニ
ル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1
H,3H)−オン類を製造することが出来る。16D. Compound of Formula I wherein Y is —CH 2 — According to the method of Example 16B, 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 , 4 (1H, 3H) -dione can be replaced with various 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones by other 1- (N, N'-dimethylcarbamoylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2 (1
(H, 3H) -ones can be produced.
実施例17 1−(3−メチルスルフィニルフェニル)−3−(4−
ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオンの製造 17A.式IでR3が−S(O)−CH3である化合物 1−(3−メチルチオフェニル)−3−(4−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン(100mg、0.27ミリモル)、例えば、実施例
5Bに記載のようにして製造されたものを塩化メチレン
(20ml)に溶解し、0℃まで冷却した。その溶液にm−
クロロペルオキシ安息香酸(45mg、0.27ミリモル)を加
えた。溶液を0℃で2時間撹拌した。その後、溶液をNa
2SO3の10%溶液(2ml)で洗浄し、次いで飽和NaHCO3(1
0ml)で洗浄した。有機相と水相を分け、有機相は、MgS
O4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマト
グラフィー(溶出液として酢酸エチル)で精製して、1
−(3−メチルスルフィニルフェニル)−3−(4−ピ
リジルメチル)ピリド[2,3−d]−ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン52mg(0.13ミリモル、48%収率)、
融点218−219℃を白色固体として得た。Example 17 1- (3-methylsulfinylphenyl) -3- (4-
Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
Preparation of (1H, 3H) -dione 17A. Compound of formula I wherein R 3 is —S (O) —CH 3 1- (3-methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3 -D] pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione (100 mg, 0.27 mmol), for example
The product prepared as described in 5B was dissolved in methylene chloride (20 ml) and cooled to 0 ° C. M-
Chloroperoxybenzoic acid (45 mg, 0.27 mmol) was added. The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Then the solution is Na
Wash with a 10% solution of 2 SO 3 (2 ml) and then with saturated NaHCO 3 (1
0 ml). Separate the organic and aqueous phases, the organic phase is MgS
And dried over O 4. The solvent was removed and the residue was purified by preparative thin-layer chromatography (ethyl acetate as eluent).
-(3-methylsulfinylphenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione 52 mg (0.13 mmol, 48% yield),
Melting point 218-219 ° C was obtained as a white solid.
17B.式IでYが−C(O)−である化合物 実施例17Aの方法に従い、1−(3−メチルチオフェ
ニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、様々な1−
(メチルチオフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類に代えて、他
の1−(メチルスルフィニルフェニル)−3−置換−ピ
リド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類
を製造することが出来る。17B. Compound of Formula I wherein Y is -C (O)-Following the procedure of Example 17A, 1- (3-methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is converted to various 1-
(Methylthiophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-
d] Instead of pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones, other 1- (methylsulfinylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H ) -Diones can be produced.
17C.式IでYが−CH2−である化合物 実施例17Aの方法に従い、1−(3−メチルチオフェ
ニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、様々な1−
(メチルチオフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類に代えて、他の
1−(メチルスルフィニルフェニル)−3−置換−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類を製造
することが出来る。. 17C formula I in Y is -CH 2 - in accordance with the method, compound Example 17A, 1-(3- methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is converted to various 1-
(Methylthiophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-
d] Instead of pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones, other 1- (methylsulfinylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones Can be manufactured.
実施例18 1−(3−メチルスルホニルフェニル)−3−(4−
ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]−ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオンの製造 18A.式IでR3が−S(O2)−CH3である化合物 1−(3−メチルチオフェニル)−3−(4−ピリジ
ルメチル)ピリド[2,3−d]−ピリミジン−2,4(1H,3
H)−ジオン(250mg、0.664ミリモル)、例えば、実施
例5Bに記載のようにして製造されたものをメタノール
(3ml)に溶解し、0℃まで冷却した。この溶液に、H2O
中2KHSO5・KHSO4・K3SO4の50%溶液(この試薬は、商品
名“OXONE(商標)”で、アルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニーから商業的に入手出来る)(1.22g、1.99ミリ
モル)を加えた。濁ったスラリーが生成し、これを室温
で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(2.4ml)を加えて
希釈し、塩化メチレン(3×5ml)で3回抽出した。有
機相を集め合わせ、Na2SO4で乾燥し、次いで濾過した。
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル/エチルエーテルに溶
解した。生成物を再結晶化して、1−(3−メチルスル
ホニルフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]−ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン190mg
(0.465ミリモル、79%収率)、融点254−256℃を白色
固体として得た。Example 18 1- (3-methylsulfonylphenyl) -3- (4-
Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4
Preparation of (1H, 3H) -dione 18A. Compound of formula I wherein R 3 is —S (O 2 ) —CH 3 1- (3-methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2, 3-d] -pyrimidine-2,4 (1H, 3
H) -dione (250 mg, 0.664 mmol), for example, prepared as described in Example 5B, was dissolved in methanol (3 ml) and cooled to 0 ° C. To this solution, add H 2 O
50% solution of medium 2KHSO 5 · KHSO 4 · K 3 SO 4 ( this reagent, under the trade name "OXONE (trademark)", commercially available from Aldrich Chemical Company) to (1.22 g, 1.99 mmol) added. A cloudy slurry formed which was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted by adding H 2 O (2.4 ml) and extracted three times with methylene chloride (3 × 5 ml). The organic phases were combined, dried over Na 2 SO 4 and then filtered.
The solvent was removed and the residue was dissolved in ethyl acetate / ethyl ether. The product was recrystallized to give 1- (3-methylsulfonylphenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 190 mg
(0.465 mmol, 79% yield), mp 254-256 [deg.] C as a white solid.
18B.式IでYが−C(O)−である化合物 実施例18Aの方法に従い、1−(3−メチルチオフェ
ニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、様々な1−
(メチルチオフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類に代えて、他
の1−(メチルスルホニルフェニル)−3−置換−ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類を
製造することが出来る。18B. A compound of formula I wherein Y is -C (O)-1- (3-methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is converted to various 1-
(Methylthiophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-
d] Instead of pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones, other 1- (methylsulfonylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H ) -Diones can be produced.
18C.式IでYが−CH2−である化合物 実施例18Aの方法に従い、1−(3−メチルチオフェ
ニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを、様々な1−
(メチルチオフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類に代えて、他の
1−(メチルスルホニルフェニル)−3−置換−ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類を製造す
ることが出来る。. 18C formula I in Y is -CH 2 - in accordance with the method, compound Example 18A, 1-(3- methylthiophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione is converted to various 1-
(Methylthiophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-
d] Instead of pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones, other 1- (methylsulfonylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones Can be manufactured.
実施例19 1−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−3−(3−ピ
リジルメチル)ピリド[2,3−d]−ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオンの製造 19A.式IでR3が−CH2−OHである化合物 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン(200mg)をトルエン(5ml)に溶解
し、不活性雰囲気下で−78℃まで冷却した。トルエン中
DIBAL−Hの1.0M溶液、即ち、水素化ジイソブチルアル
ミニウム(1.0ml、1.0ミリモル)を5分にわたり滴下し
て、−78℃で撹拌した。30分後、反応溶液を0℃まで暖
めて、フッ化ナトリウム(0.3g)および水(1ml)を加
えて、5分間撹拌した。溶液を室温まで暖めて、30分間
勢い良く撹拌した。水(5ml)をその溶液に加え、有機
相を分離し、蒸発させて、黄色固体45mg(粗生成物)を
得た。水相を再度酢酸エチルで抽出し、他の抽出物は塩
化メチレンで抽出した。有機相を集め、蒸発させて、別
に粗生成物65mgを得た。粗生成物を集め合わせ、分取薄
層クロマトグラフィー(塩化メチレン中10%メタノー
ル)でクロマトグラフィーにかけ、1−(3−ヒドロキ
シメチルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン25mg
(0.069ミリモル、14%収率)、融点197−198℃を得
た。Example 19 1- (3-Hydroxymethylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] -pyrimidine-2,4
Preparation of (1H, 3H) -dione 19A. Compound of formula I wherein R 3 is —CH 2 —OH 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione (200mg) was dissolved in toluene (5ml) and cooled to -78 ° C under an inert atmosphere. In toluene
A 1.0 M solution of DIBAL-H, i.e., diisobutylaluminum hydride (1.0 ml, 1.0 mmol) was added dropwise over 5 minutes and stirred at -78 <0> C. After 30 minutes, the reaction solution was warmed to 0 ° C., sodium fluoride (0.3 g) and water (1 ml) were added, and the mixture was stirred for 5 minutes. The solution was warmed to room temperature and stirred vigorously for 30 minutes. Water (5 ml) was added to the solution and the organic phase was separated and evaporated to give 45 mg (crude) of a yellow solid. The aqueous phase was extracted again with ethyl acetate and the other extracts were extracted with methylene chloride. The organic phases were collected and evaporated to give another 65 mg of crude product. The crude products were combined and chromatographed by preparative thin-layer chromatography (10% methanol in methylene chloride) to give 1- (3-hydroxymethylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3- d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 25mg
(0.069 mmol, 14% yield), mp 197-198 ° C.
19B.式IでYが−C(O)−である化合物 実施例19Aの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを様々
な1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン類に
代えて、他の1−(ヒドロキシフェニル)−3−置換−
ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
類を製造することが出来る。19B. Compound of Formula I wherein Y is -C (O)-1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine according to the method of Example 19A. Replacing -2,4 (1H, 3H) -dione with various 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones, Other 1- (hydroxyphenyl) -3-substituted-
Pyrid [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones can be produced.
19C.式IでYが−CH2−である化合物 実施例19Aの方法に従い、1−(3−メトキシカルボ
ニルフェニル)−3−(3−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを様々
な1−(メトキシカルボニルフェニル)−3−置換ピリ
ド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類に代え
て、他の1−(ヒドロキシメチルフェニル)−3−置換
−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン類
を製造することが出来る。. 19C formula Y is -CH 2 in I - according to the method of those compounds Example 19A, 1-(3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 , 4 (1H, 3H) -dione can be replaced with various 1- (methoxycarbonylphenyl) -3-substituted pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones by other 1- (Hydroxymethylphenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones can be produced.
実施例20 1−(3−アミノフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オンの製造 20A.式IでR3が−NH2である化合物 1−(3−トニロフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン(150mg、0.4ミリモル)、例えば、実施例5で製
造されたものをメタノール(20ml)に溶解した。ヒドラ
ジンヒドレートおよびラネーニッケル試薬は、ヒドラジ
ンヒドレート(3ml)をラネーニッケル150mg(メタノー
ルで4回洗浄したもの)およびメタノール(20ml)に加
えることにより、製造された。試薬を5分間還流し、そ
の後、出発物質溶液に滴下した。溶液を1時間還流し
た。溶液をセライト上に濾過し、メタノールで洗浄し
た。溶媒を除去し、生じた残渣を塩化メチレンに溶解
し、MgSO4で乾燥して、濾過した。溶媒を除去し、得ら
れた物質を分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチルで
溶出する)により精製、分離した。溶媒を除去し、生成
物をエチルエーテルで摩砕して、1−(3−アミノフェ
ニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−
d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン73mg(0.26ミリ
モル、66%収率)、融点246℃を白色結晶として得た。Example 20 1- (3-aminophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (IH, 3H) - is R 3 in the production 20A formula I dione. Compound which is -NH 2 1- (3-tonilophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione (150 mg, 0.4 mmol), such as that prepared in Example 5, was dissolved in methanol (20 ml). The hydrazine hydrate and Raney nickel reagent were prepared by adding hydrazine hydrate (3 ml) to 150 mg Raney nickel (washed four times with methanol) and methanol (20 ml). The reagent was refluxed for 5 minutes and then added dropwise to the starting material solution. The solution was refluxed for 1 hour. The solution was filtered over celite and washed with methanol. The solvent was removed and the resulting residue was dissolved in methylene chloride, dried over MgSO 4, and filtered. The solvent was removed and the resulting material was purified and separated by preparative thin layer chromatography (eluting with ethyl acetate). The solvent was removed and the product was triturated with ethyl ether to give 1- (3-aminophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-
d] Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione 73 mg (0.26 mmol, 66% yield), mp 246 ° C. as white crystals.
20B.式IでYが−C(O)−である化合物 実施例20Aの方法に従い、1−(3−ニトロフェニ
ル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを様々な1−(ニト
ロフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオン類に代えて、他の1−(アミ
ノフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2,4(1H,3H)−ジオン類を製造することが出来る。20B. Compound of Formula I wherein Y is -C (O)-1- (3-nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] according to the method of Example 20A.
Replacing pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione with various 1- (nitrophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones And other 1- (aminophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -diones.
20C.式IでYが−CH2−である化合物 実施例20Aの方法に従い、1−(3−ニトロフェニ
ル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを様々な1−(ニト
ロフェニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジ
ン−2(1H,3H)−オン類に代えて、他の1−(アミノ
フェニル)−3−置換−ピリド[2,3−d]ピリミジン
−2(1H,3H)−オン類を製造することが出来る。. 20C formula Y is -CH 2 in I - according to the method of those compounds Example 20A, 1-(3- nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d]
Pyrimidin-2,4 (1H, 3H) -dione can be replaced by various 1- (nitrophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones 1- (aminophenyl) -3-substituted-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -ones can be produced.
実施例21 1−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジル−N
−オキシド−メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−
2,4(1H,3H)−ジオンの製造 1−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン(250mg、0.67ミリモル)、例えば、実施例5で
製造されたものを塩化メチレン(100ml)に溶解し、0
℃まで冷却した。この溶液に、固体m−クロロペルオキ
シ安息香酸(m−CPBA)231mg(0.67ミリモル)を加え
た。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を
室温まで暖め、更に18時間撹拌した。Na2SO3の10%溶液
(20ml)を反応混合物に加えた。混合物を室温で1.5時
間撹拌した。反応混合物中に白色固形エマルジョンが精
製した。固体を濾過して分離し、飽和NaHCO3(2×10m
l)およびH2O(2×10ml)で洗浄し、空気乾燥して、1
−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジル−N−
オキシド−メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン220mg(0.56ミリモル、84%収率)を
得た。特性分析データは:融点>270℃;H1NMR(Me2SO−
d6)δ5.12(s,2H),7.39(q,1H),7.45(d,J=7.0,2
H),7.85(t,1H),7.91(dd,1H),8.16(d,J=7.0,2
H),8.36(dd,1H),8.43(t,1H),8.50(dd,1H)および
8.55(dd,1H)である。Example 21 1- (3-Nitrophenyl) -3- (4-pyridyl-N
-Oxide-methyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-
Production of 2,4 (1H, 3H) -dione 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione (250 mg, 0.67 mmol), such as that prepared in Example 5, was dissolved in methylene chloride (100 ml),
Cooled to ° C. To this solution was added 231 mg (0.67 mmol) of solid m-chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA). The reaction mixture was stirred at 0 C for 1 hour. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for another 18 hours. A 10% solution of Na 2 SO 3 (20 ml) was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A white solid emulsion was purified in the reaction mixture. The solid was separated by filtration and saturated NaHCO 3 (2 × 10 m
l) and H 2 O (2 × 10 ml), air dry and
-(3-nitrophenyl) -3- (4-pyridyl-N-
(Oxide-methyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
220 mg (0.56 mmol, 84% yield) of (1H, 3H) -dione were obtained. Characterization data are: melting point> 270 ° C .; H 1 NMR (Me 2 SO—
d 6 ) δ5.12 (s, 2H), 7.39 (q, 1H), 7.45 (d, J = 7.0,2
H), 7.85 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.16 (d, J = 7.0, 2
H), 8.36 (dd, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.50 (dd, 1H) and
8.55 (dd, 1H).
実施例22 1−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オンヒドロクロリドの製造 1−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン(450mg、1.20ミリモル)、例えば、実施例5で
製造されたものをメタノール(5ml)に懸濁した。この
懸濁液に、5%HCl/メタノール溶液5mlを加えた。懸濁
液を透明溶液が生成する間、45分間撹拌した。溶媒を除
去し、残渣をエチルエーテルで摩砕した。白色沈澱が生
成し、これを濾過して分離し、1−(3−ニトロフェニ
ル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]
ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン ヒドロクロリド
(融点265−270℃)439mg(1.06ミリモル、89%収率)
を得た。Example 22 Preparation of 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride 1- (3-nitro Phenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
Dione (450 mg, 1.20 mmol), such as that prepared in Example 5, was suspended in methanol (5 ml). To this suspension was added 5 ml of a 5% HCl / methanol solution. The suspension was stirred for 45 minutes while a clear solution formed. The solvent was removed and the residue was triturated with ethyl ether. A white precipitate formed, which was separated by filtration and 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d].
Pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (melting point 265-270 ° C) 439 mg (1.06 mmol, 89% yield)
I got
実施例23 PDE IVに対する阻害剤の有効性および選択性の測定 ヒト血小板ホスホジエステラーゼ(PDE III)の調製 血小板高親和性cAMP PDE(PDE III)は、モレキュラ
ー・ファーマコロジー、20巻:302−309頁、アルバレツ,
R.、テイラー,A.、ファツァーリ,J.J.およびジャコブ,
J.R.(1981年)にすでに記載されている方法に従い、ヒ
ト血液から得た。Example 23 Determination of the Efficacy and Selectivity of Inhibitors for PDE IV Preparation of Human Platelet Phosphodiesterase (PDE III) Platelet high affinity cAMP PDE (PDE III) is described in Molecular Pharmacology, Vol. 20: 302-309, Albarez,
R., Taylor, A., Fazzari, JJ and Jacob,
Obtained from human blood according to the method already described in JR (1981).
血液を、EDTAを含み真空管に集めた(最終濃度、7.7m
M)。PRPは、血液をポリカーボネート管中、4℃で15分
間、200×gで遠心分離することにより、得られた。血
小板を多量の緩衝液A(0.137M NaCl、12.3mMトリス−H
Cl緩衝液、pH7.7、1mM MgCl2を含む)に懸濁した。低浸
透圧的に溶解させた血小板懸濁液を48,000×gで15分間
遠心分離にかけ、上清を取った。血小板をドライアイス
上で凍結させ、短時間に、22℃で溶かした。上清をペレ
ット画分と合わせ、生じた懸濁液を48,000×gで30分間
遠心分離した。上清画分を0.5mlずつに分けて−20℃で
貯蔵し、可溶性PDEとして用いた。酵素活性は、10mM冷
トリス−HCl緩衝液、pH7.7で希釈して10分間インキュベ
ートした後、10−20%加水分解されるように調整した。Blood was collected in a vacuum tube containing EDTA (final concentration, 7.7 m
M). PRP was obtained by centrifuging blood in a polycarbonate tube at 4 ° C. for 15 minutes at 200 × g. Platelets were washed with a large amount of buffer A (0.137 M NaCl, 12.3 mM Tris-H).
Cl buffer, pH 7.7, containing 1 mM MgCl 2 ). The hypotonically lysed platelet suspension was centrifuged at 48,000 xg for 15 minutes and the supernatant was collected. Platelets were frozen on dry ice and thawed briefly at 22 ° C. The supernatant was combined with the pellet fraction and the resulting suspension was centrifuged at 48,000 × g for 30 minutes. The supernatant fraction was divided into 0.5 ml portions, stored at -20 ° C, and used as a soluble PDE. Enzyme activity was adjusted to 10-20% hydrolysis after dilution with 10 mM cold Tris-HCl buffer, pH 7.7, incubation for 10 minutes.
ヒト白血球ホスホジエステラーゼ(PDE IV)の調製 ヒトB細胞系(43D)をRPMI1640において、7%CO2、
37℃でL−グルタミンおよび10%Nu−血清と共に培養し
た。アッセイに先立ち、〜1.5×108細胞をテーブル・ト
ップ臨床遠心機で10分間、1000rpmで遠心分離した。ペ
レットを45mMトリス−HCl緩衝液、pH7.4の2−3mlに再
懸濁した。懸濁液を均質化し、12,000×g、4℃で10分
間遠心分離した。上清をトリス−HCl緩衝液で28mlまで
希釈し、これを直接アッセイに用いるか、または−20℃
で貯蔵した。PDEインキュベーション培地中DMSOの最終
濃度は、1%であった。各アッセイ(10および100μ
M)には、参照標準としてニトラクアゾン(Nitraquazo
ne)を含ませた。Preparation of Human Leukocyte Phosphodiesterase (PDE IV) The human B cell line (43D) was isolated from RPMI1640 in 7% CO 2 ,
Cultured at 37 ° C with L-glutamine and 10% Nu-serum. Prior to the assay, 1.51.5 × 10 8 cells were centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes in a table-top clinical centrifuge. The pellet was resuspended in 2-3 ml of 45 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4. The suspension was homogenized and centrifuged at 12,000 × g at 4 ° C. for 10 minutes. Dilute the supernatant to 28 ml with Tris-HCl buffer and use this directly for the assay or at -20 ° C.
Stored at The final concentration of DMSO in the PDE incubation medium was 1%. Each assay (10 and 100μ
M) include Nitraquazoon as a reference standard.
ne).
ヒト血小板cAMPホスホジエステラーゼアッセイ ホスホジエステラーゼインキュベーション培地は、総
容量1.0ml中に、10mMトリス−HCl緩衝液、pH7.7、10mM
MgSO4、0.1−1μM[3H]−AMP(0.2μCi)を含有し
た。酵素を加えて、内容物を混合し、10分間30℃でイン
キュベートした。試験管を沸騰水浴に90秒浸すことによ
り、反応を止めた。試験管を氷水浴中で冷却し、ヘビ毒
由来の5′−ヌクレオチダーゼ(クロタルス・アトロッ
クス、シグマV−700)0.1ml(100μg)を各試験管に
加えた。内容物を混合し、30℃で30分間インキュベート
した。試験管を沸騰水浴に60秒浸すことにより、ヌクレ
オチダーゼ反応を止めた。アナリティカル・バイオケミ
ストリー、52巻:505−516頁(1973年)、フィルバーン,
C.R.およびカーン,J.に記載の方法に従い、標識アデノ
シンをアルミナカラムから単離した。アッセイは、3回
行った。cAMPの加水分解は、10−20%の範囲であった。
試験化合物類をDMSOに溶解した。ホスホジエステラーゼ
アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、化合物0.1mM以内
で試験した場合、1%であった。DMSO濃度1mMで試験し
た場合は、10%であり、この活性を10%DMSOの存在下、
対照PDE活性と比較した。Human platelet cAMP phosphodiesterase assay Phosphodiesterase incubation medium contains 10 mM Tris-HCl buffer, pH 7.7, 10 mM in a total volume of 1.0 ml.
MgSO 4 , containing 0.1-1 μM [ 3 H] -AMP (0.2 μCi). The enzyme was added, the contents were mixed and incubated for 10 minutes at 30 ° C. The reaction was stopped by immersing the test tube in a boiling water bath for 90 seconds. The tubes were cooled in an ice-water bath and 0.1 ml (100 μg) of 5'-nucleotidase from snake venom (Clothalus Atrox, Sigma V-700) was added to each tube. The contents were mixed and incubated at 30 ° C. for 30 minutes. The nucleotidase reaction was stopped by immersing the test tube in a boiling water bath for 60 seconds. Analytical Biochemistry, 52: 505-516 (1973), Philburn,
Labeled adenosine was isolated from the alumina column according to the method described by CR and Kahn, J. The assay was performed three times. Hydrolysis of cAMP ranged from 10-20%.
Test compounds were dissolved in DMSO. The final concentration of DMSO in the phosphodiesterase assay was 1% when tested within 0.1 mM of the compound. When tested at a DMSO concentration of 1 mM, the activity was 10%, and this activity was measured in the presence of 10% DMSO.
Compared to control PDE activity.
ヒト白血球cAMPホスホジエステラーゼアッセイ ホスホジエステラーゼインキュベーション培地は、総
容量1.0ml中に、40mMトリス−HCl緩衝液、pH7.7、0.1mM
MgSO4、3.75mMメルカプトエタノール、および0.1−1.0
μM[3H]cAMP(0.2μCi)を含有した。反応を実行
し、ヒト血小板PDEの場合(上記)に用いられた方法に
従い、操作した。DMSOの最終濃度は、1%であった。Human leukocyte cAMP phosphodiesterase assay Phosphodiesterase incubation medium contains 40 mM Tris-HCl buffer, pH 7.7, 0.1 mM in a total volume of 1.0 ml.
MgSO 4, 3.75 mM mercaptoethanol, and 0.1-1.0
It contained μM [ 3 H] cAMP (0.2 μCi). The reaction was performed and manipulated according to the method used for human platelet PDE (above). The final concentration of DMSO was 1%.
本発明の代表的化合物は、ヒト血小板cAMPホスホジエ
ステラーゼアッセイおよびヒト血小板cAMPホスホジエス
テラーゼアッセイで試験した場合、PDE IVの阻害剤とし
ての有効性および選択性を示した。Representative compounds of the present invention have shown efficacy and selectivity as inhibitors of PDE IV when tested in the human platelet cAMP phosphodiesterase assay and the human platelet cAMP phosphodiesterase assay.
ヒト白血球PDE IVの阻害 化合物I IC50:0.00026μM 化合物II IC50 0.00028μM 化合物III IC50 0.026μM 化合物IV IC50 0.00094μM 化合物Iは、式(I)で、式中、Yが−C(O)−、
R7が3−ピリジルメチル、R3がニトロ、R2、R4、R5およ
びR6が水素である化合物であり; 化合物IIは、式(I)で、式中、Yが−C(O)−、
R7が4−ピリジルメチル、R3がニトロ、R2、R4、R5およ
びR6が水素である化合物であり; 化合物IIIは、式(I)で、式中、Yが−C(O)
−、R7が4−ピリジル−N−オキシド−メチル、R3がニ
トロ、R2、R4、R5およびR6が水素である化合物であり; 化合物IVは、式(I)で、式中、Yが−C(O)−、
R7が4−ピリジメチル、R3がクロロ、R2、R4、R5および
R6が水素である化合物である。Inhibition of human leukocyte PDE IV Compound I IC 50 : 0.00026 μM Compound II IC 50 0.00028 μM Compound III IC 50 0.026 μM Compound IV IC 50 0.00094 μM Compound I is of the formula (I) wherein Y is -C (O)-,
Compounds wherein R 7 is 3-pyridylmethyl, R 3 is nitro, R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen; Compound II is of formula (I) wherein Y is —C ( O)-,
A compound wherein R 7 is 4-pyridylmethyl, R 3 is nitro, and R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen; compound III is of the formula (I) wherein Y is —C ( O)
-, R 7 is 4-pyridyl-N-oxide-methyl, R 3 is nitro and R 2 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen; compound IV is a compound of formula (I) Where Y is -C (O)-,
R 7 is 4-pyridimethyl, R 3 is chloro, R 2 , R 4 , R 5 and
A compound wherein R 6 is hydrogen.
実施例24 有糸***促進物質に対するヒト抹消血白血球の応答に有
用な免疫抑制活性の測定 この操作は、以前にグリーブス等により記載[“アク
チベーション・オブ・ヒューマン・T・アンド・B・リ
ンホサイツ・バイ・ポリクローナル・マイトジェン
ズ”、ネイチャー、248巻、698−701頁(1974年)]さ
れた操作方法を修飾したものである。Example 24 Measurement of Immunosuppressive Activity Useful for Response of Human Peripheral Blood Leukocytes to Mitogens This procedure was previously described by Greaves et al. ["Activation of Human T and B. Lymphosites by" Polyclonal mitogens ", Nature, Vol. 248, pp. 698-701 (1974)].
ヒト単核細胞(PBL)をヘパリンで凝結防止した全血
(whole blood)から、フィコール−パーク(ファルマ
シア)での密度勾配遠心分離により分離した。洗浄後、
5×104細胞/ウェルを1%ヒト血清、ゲンタマイシ
ン、重炭酸ナトリウム、2−メルカプトメタノール、グ
ルタミン、非必須アミノ酸類、およびピルビン酸ナトリ
ウムを添加した最少必須培地を含むミクロタイタープレ
ートで培養する。有糸***促進物質、コンカナバリンA
(シグマ)を濃度2μg/mlで用いる。試験物質を、10-4
から10-10Mの間の濃度で、時間0で培養物に加えること
により、試験した。培養物を4回準備(sep up)し、5
%CO2を含む湿潤雰囲気中、37℃で48時間、インキュベ
ートした。3H−チミジン1.0μCi/ウェルの適用量(puls
e)を最後の4時間に加えた。細胞をガラス繊維フィル
ター上で自動収穫機により集め、放射活性を標準的なシ
ンチレーション法により測定した。有糸***促進物質刺
激に対する50%阻害濃度(“IC50")は、図表を用いて
測定した。Human mononuclear cells (PBLs) were separated from heparin-prevented whole blood (whole blood) by density gradient centrifugation on Ficoll-Park (Pharmacia). After washing
5 × 10 4 cells / well are cultured in microtiter plates containing minimal essential medium supplemented with 1% human serum, gentamicin, sodium bicarbonate, 2-mercaptomethanol, glutamine, non-essential amino acids, and sodium pyruvate. A mitogen, concanavalin A
(Sigma) at a concentration of 2 μg / ml. Test substance should be 10-4
Tested by adding to the culture at a time 0 at a concentration of between 10 and 10 -10 M. Prepare the culture 4 times (sep up), 5
Incubated for 48 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing% CO 2 . 3 H-thymidine 1.0 µCi / well application amount (pulse
e) was added for the last 4 hours. Cells were harvested on glass fiber filters by an automatic harvester and radioactivity was measured by standard scintillation techniques. The 50% inhibitory concentration for mitogen stimulation (“IC 50 ”) was determined graphically.
本発明の代表的な化合物類は、この方法で試験した場
合、免疫抑制活性を示した。Representative compounds of the present invention showed immunosuppressive activity when tested in this manner.
化合物I、IIおよびIVの免疫抑制活性 ヒトPBL増殖 ED50 化合物I 0.005μM 化合物II 0.003μM 化合物IV 0.01μM 実施例25 溶血プラーク形成細胞アッセイに有用な免疫抑制活性の
測定 この操作は、ジャーン等により以前に記載された方
法、“ザ・アガー・プラーク・テクニーク・フォア・リ
コグナイジング・アンチボディー・プロデューシング・
セルズ”を修飾したものである[セル−バウンド・アン
チボティーズ、アモス・アンド・カプロウスキ・エディ
ターズ(ウィスター・インスティテュート・プレス、フ
ィラデルフィア、1963年)、109頁]。Immunosuppressive Activity of Compounds I, II and IV Human PBL Proliferation ED 50 Compound I 0.005 μM Compound II 0.003 μM Compound IV 0.01 μM Example 25 Measurement of Immunosuppressive Activity Useful for Hemolytic Plaque Forming Cell Assay A previously described method, “The Agar Plaque Technique for Recognizing Antibody Producing
"Cells" [Cell-Bound Antibodies, Amos and Kaplowski Editors (Wister Institute Press, Philadelphia, 1963), p. 109].
成体C3H雌マウス5−6匹のグループを1.25×108のヒ
ツジ赤血球細胞(SRBC)で抗原感作させ、同時に、経口
投与形態の水性媒質中試験物質で処理した。対照グルー
プの動物には、同じ容量の媒質を与えた。SRBC接種後4
日で、脾臓をガラスホモジナイザー中に分散させた。有
核細胞(nucleated cells)(WBC)の数を測定し、脾臓
細胞懸濁液をSRBC、モルモット補体および寒天溶液と共
に0.5%濃度で混合する。上記混合物の一部(0.1ml)を
ペトリ皿の4つの4分円上に別々に滴下し、カバー・ス
リップで覆った。2時間37℃でインキュベーションした
後、プラーク形成細胞(PFC)の周りの溶血領域を切開
用顕微鏡で数えた。各マウス脾臓に対し、総WBC/脾臓、
PFC/脾臓およびPFC/106WBC(PPM)を計算した。その
後、各処置グループの相乗平均を媒質処置した対照グル
ープと比較した。Groups of 5-6 adult C3H female mice were challenged with 1.25 × 10 8 sheep red blood cells (SRBC) and simultaneously treated with the test substance in aqueous medium in oral dosage form. Animals in the control group received the same volume of vehicle. 4 after SRBC inoculation
At day, the spleen was dispersed in a glass homogenizer. The number of nucleated cells (WBC) is determined and the spleen cell suspension is mixed with SRBC, guinea pig complement and agar solution at 0.5% concentration. Aliquots (0.1 ml) of the above mixture were separately dropped onto four quadrants of a Petri dish and covered with a cover slip. After 2 hours of incubation at 37 ° C., the area of haemolysis around the plaque forming cells (PFC) was counted under a dissecting microscope. For each mouse spleen, total WBC / spleen,
It was calculated PFC / spleen and PFC / 10 6 WBC (PPM) . Thereafter, the geometric mean of each treatment group was compared to the vehicle-treated control group.
本発明の代表的な化合物類は、この方法で試験した場
合、免疫抑制活性を示した。Representative compounds of the present invention showed immunosuppressive activity when tested in this manner.
化合物I、II、IIIおよびIVの免疫抑制活性 免疫PFC ED50 化合物I >30mg/kg 化合物II 2mg/kg 化合物III 2mg/kg 化合物IV 10mg/kg 実施例26 マウスにおけるアラキドン酸誘導化耳浮腫(AAEE)に有
用な抗炎症活性の測定 この操作は、ヤング等、ジャーナル・オブ・インベス
ティゲーティブ・デルマトロジー、82巻:367−371頁(1
984年)に記載の操作方法を修飾したものである。Immunosuppressive activity of Compounds I, II, III and IV Immune PFC ED 50 Compound I> 30 mg / kg Compound II 2 mg / kg Compound III 2 mg / kg Compound IV 10 mg / kg Example 26 Arachidonic acid-induced ear edema in mice (AAEE This procedure is described in Young et al., Journal of Investigative Dermatology, 82: 367-371 (1).
984).
雌のチャールズリバーICRマウス23−27グラムに試験
物質0.21mlを投与する。後に、マウスの耳に局部的にア
ラキドン酸20μlを適用することによりマウスを攻撃し
た。攻撃後1時間で、8mmのディスクの重さを測定し
た。耳栓重量における平均の増加を計算する。抗炎症活
性を有する物質は、耳栓重量の増加を妨げる。Administer 0.21 ml of test substance to 23-27 grams of female Charles River ICR mice. The mice were later challenged by applying 20 μl of arachidonic acid locally to the ears of the mice. One hour after the attack, an 8 mm disk was weighed. Calculate the average increase in earplug weight. Substances with anti-inflammatory activity prevent an increase in earplug weight.
本発明の代表的な化合物類は、この方法で試験した場
合、抗炎症活性を示した。Representative compounds of the present invention have shown anti-inflammatory activity when tested in this manner.
化合物I、II、IIIおよびIVの抗炎症活性 AAEE ED50 化合物I 0.15mg/kg 化合物II 0.02mg/kg 化合物III 0.02mg/kg 化合物IV 0.2mg/kg 実施例27 ラットにおけるアジュバント誘導化関節炎に有用な抗炎
症活性の測定 この操作は、パーソン,C.M.、プロシーディングス・
オブ・ソサイエティー・フォア・イクスペリメンタル・
バイオロジー・アンド・メディシン、91巻:95−101頁
(1956年)にすでに記載された操作方法を修飾したもの
である。Anti-inflammatory activity of Compounds I, II, III and IV AAEE ED 50 Compound I 0.15 mg / kg Compound II 0.02 mg / kg Compound III 0.02 mg / kg Compound IV 0.2 mg / kg Example 27 Useful for Adjuvant-Induced Arthritis in Rats This procedure is performed by Person, CM,
Of Society for Experimental
It is a modification of the procedure already described in Biology and Medicine, 91: 95-101 (1956).
重さ160−180gの雌のチャールズリバー白子ラット
に、熱殺菌したマイコバクテリウム・ブチリカム(10mg
/ml)のパラフィン油懸濁液0.1mlを、皮膚内注射で尾の
およそ1/4の所に与え、これを0日とする。1日目か
ら、試験物質を17日間隔日に1回、水性媒質(0.5ml/用
量)で経口投与する。18日で、4つの足パッドと尾の膨
張度をスコア法、つまり、足4本で見られる膨張を足1
本あたり0−4点とし、尾で見られる膨張を0−3点と
して、総合最高点が19点となるような方法を利用して測
定した。Female Charles River milt rats weighing 160-180 g were heat-sterilized with Mycobacterium butyricum (10 mg).
/ ml) of paraffin oil suspension is given by intradermal injection at approximately 1/4 of the tail, which is designated as day 0. From day 1, the test substance is administered orally in aqueous medium (0.5 ml / dose) once every 17 days every day. On the 18th, four foot pads and the degree of swelling of the tail were scored, that is, the swelling seen with four feet was measured for one foot.
The measurement was performed using a method in which the total highest score was 19 points, with 0-4 points per book and the expansion seen at the tail as 0-3 points.
本発明の代表的な化合物類は、この方法で試験した場
合、抗炎症活性を示した。Representative compounds of the present invention have shown anti-inflammatory activity when tested in this manner.
実施例28 MRL/lprマウスの生存に有用な自己免疫疾患に対する活
性の測定 MRL/lprマウスは、糸球体腎炎、関節炎、動脈炎、リ
ンパ過形成などで特徴付けられる多全身性疾患を生じ
る。この疾患を持つマウスの生存寿命は、非疾患発生MR
L/nマウスのおよそ3分の1である。これらのマウス
は、自己抗体の発生率が高く、疾患過程は、テオフィロ
ポウロス等、アドバンシィズ・イン・イムノロジー、37
巻:269−390頁(1985年)に記載のように天性の自己免
疫と見なされている。Example 28 Determination of Activity Against Autoimmune Disease Useful for Survival of MRL / lpr Mice MRL / lpr mice develop a multisystemic disease characterized by glomerulonephritis, arthritis, arteritis, lymphoid hyperplasia and the like. The survival life of mice with this disease is the
About one third of L / n mice. These mice have a high incidence of autoantibodies and the disease process is described by Theophilus in Immunology, 37, et al.
Volume: pages 269-390 (1985).
本発明の化合物類は、MRL/lprマウスの寿命を顕著に
延長した。The compounds of the present invention significantly prolonged the lifespan of MRL / lpr mice.
実施例29 マウスにおけるフェニルキノン誘導化ストレッチング
(stretching)に有用な鎮痛活性の測定 この操作は、ヘンダーショット等、ジャーナル・オブ
・ファーマコロジカル・イクスペリメンタル・セラピ
ー、125巻:237−240頁(1959年)に記載の操作方法を修
飾したものである。Example 29 Determination of Analgesic Activity Useful for Phenylquinone-Induced Stretching in Mice This procedure was performed according to Hendershot et al., Journal of Pharmaceutical Exploratory Therapy, 125: 237-240 ( 1959).
雌のCD−1マウス8匹のグループに、水性媒質で試験
物質を経口投与する。試験物質投与後、数時間で、フェ
ニルキノリンの0.02%溶液0.25mlを腹腔内投与する。各
動物でのストレッチの数をフェニルキノン投与後10分間
にわたり数える。鎮痛活性を平均ストレッチ数の抑制に
より判定する。Groups of eight female CD-1 mice are dosed orally with the test substance in an aqueous medium. Several hours after the administration of the test substance, 0.25 ml of a 0.02% solution of phenylquinoline is administered intraperitoneally. The number of stretches in each animal is counted over 10 minutes after phenylquinone administration. Analgesic activity is determined by suppression of the average number of stretches.
本発明の代表的な化合物類は、この方法で試験した場
合、鎮痛活性を示した。Representative compounds of the present invention have shown analgesic activity when tested in this manner.
実施例30 カプセル製剤 本実施例は、式Iの活性化合物、例えば、1−(3−
ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含有
する経口投与用の代表的な医薬製剤の調製を例示説明す
るものである。Example 30 Capsule Formulation This example demonstrates the active compound of Formula I, for example, 1- (3-
Illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation for oral administration containing (nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione Things.
成分 量(mg/カプセル) 活性化合物 200 ラクトース、スプレイ乾燥したもの148 ステアリン酸マグネシウム 2 上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に入れ込
む。Ingredient amount (mg / capsule) Active compound 200 Lactose, spray dried 148 Magnesium stearate 2 Mix the above ingredients and place in a hard shell gelatin capsule.
実施例1−22に従い製造されるような、式Iの他の化
合物は、本実施例の経口投与可能製剤の調製における活
性化合物として用いることが出来る。Other compounds of Formula I, as prepared according to Examples 1-22, can be used as active compounds in the preparation of the orally administrable formulation of this example.
実施例31 経口製剤 本実施例は、式Iの活性化合物、例えば、1−(3−
クロロフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含有
する代表的な医薬製剤の調製を例示説明するものであ
る。Example 31 Oral Formulation This example demonstrates the active compound of Formula I, for example, 1- (3-
1 illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation containing (chlorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
経口投与用の懸濁液は、以下の組成で調製される: 成分 量 活性化合物 1.0g フマル酸 0.5g 塩化ナトリウム 2.0g メチルパラベン 0.1g グラニュー糖 25.5g ソルビトール(70%溶液) 12.85g ビィーガムK(Veegum K) 1.0g (ファンデルビルト・カンパニー) 香料 0.035mL 着色料 0.5mg 蒸留水 100mLまで十分量(q.s.) 実施例1−22に従い製造されるような、式Iの他の化
合物は、本実施例の経口投与可能製剤の調製における活
性化合物として用いることが出来る。A suspension for oral administration is prepared with the following composition: Ingredient Amount Active Compound 1.0 g Fumaric Acid 0.5 g Sodium Chloride 2.0 g Methylparaben 0.1 g Granulated Sugar 25.5 g Sorbitol (70% solution) 12.85 g Veegum K (Veegum) K) 1.0 g (Vanderbilt Company) Perfume 0.035 mL Colorant 0.5 mg Distilled water Up to 100 mL (qs) Other compounds of formula I as prepared according to Examples 1-22 are described in this example Can be used as active compounds in the preparation of orally administrable preparations.
実施例32 錠剤製剤 本実施例は、式Iの活性化合物、例えば、1−(3−
ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含有
する代表的な医薬製剤の調製を例示説明するものであ
る。Example 32 Tablet Formulation This example demonstrates the active compound of Formula I, for example, 1- (3-
1 illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation containing (nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
経口投与用錠剤は、以下の組成で調製される: 成分 量(mg/錠剤) 活性化合物 400 トウモロコシ澱粉 50 ラクトース 145 ステアリン酸マグネシウム 5 上記成分を十分丁寧に混合し、打ち抜いて多数の単一
錠剤とする。Tablets for oral administration are prepared according to the following composition: Ingredient Amount (mg / tablet) Active Compound 400 Maize Starch 50 Lactose 145 Magnesium Stearate 5 Mix the above ingredients thoroughly and punch out to form a number of single tablets. I do.
実施例1−22に従い製造されるような、式Iの他の化
合物は、本実施例の錠剤製剤の調製における活性化合物
として用いることが出来る。Other compounds of formula I, as prepared according to Examples 1-22, can be used as active compounds in the preparation of the tablet formulation of this example.
実施例33 注射用製剤 本実施例は、式Iの活性化合物、例えば、1−(3−
クロロフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含有
する代表的な医薬製剤の調製を例示説明するものであ
る。Example 33 Injectable Formulation This example demonstrates the active compound of Formula I, for example, 1- (3-
1 illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation containing (chlorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
注射用製剤は、以下の組成で調製される: 成分 量 活性化合物 0.2g 水(蒸留水、滅菌水) 20.0mLまで十分量(q.s.) 実施例1−22に従い製造されるような、式Iの他の化
合物は、本実施例の注射投与可能製剤の調製における活
性化合物として用いることが出来る。Formulations for injection are prepared with the following composition: Ingredient Amount Active compound 0.2 g Water (distilled water, sterile water) Up to 20.0 mL (qs) Formula I as prepared according to Example 1-22 Other compounds can be used as the active compound in preparing the injectable formulations of this example.
実施例34 坐薬製剤 本実施例は、式Iの活性化合物、例えば、1−(3−
ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチル)ピリド
[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンを含有
する代表的な医薬製剤の調製を例示説明するものであ
る。Example 34 Suppository Formulation This example demonstrates the active compound of Formula I, for example, 1- (3-
1 illustrates the preparation of a representative pharmaceutical formulation containing (nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
総計2.5グラムの坐薬は、以下の組成で調製される: 成分 量 活性化合物 500mg ワイテップソールH−15* 2.5gまで十分量(q.s.) (*飽和植物性脂肪酸のトリグリセライド;リッチス−
ネルソン・インコーポレイテッド、ニューヨーク、N.Y.
の製品) 実施例1−22に従い製造されるような、式Iの他の化
合物は、本実施例の坐薬製剤の調製における活性化合物
として用いることが出来る。A total of 2.5 grams of suppositories are prepared with the following composition: Ingredient Amount Active Compound 500 mg Waitepsol H-15 * Up to 2.5 g (qs) (* triglyceride of saturated vegetable fatty acids; Riches-
Nelson Incorporated, New York, NY
Other Compounds of Formula I, as prepared according to Examples 1-22, can be used as the active compound in the preparation of the suppository formulation of this example.
毒性 種: マウス 化合物: 化合物I 用量: 3ないし25mg/kg/日 投与期間 2週間 結論: 試験した用量レベルでは 死を招かない エイムズ試験(Ames test)(イン・ビトロでのサル
モネラ突然変異誘発力アッセイ)は陰性であった。Toxicity Species: Mouse Compound: Compound I Dose: 3 to 25 mg / kg / day Duration of administration: 2 weeks Conclusion: Ames test does not cause death at dose levels tested (Salmonella mutagenicity assay in vitro) ) Was negative.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チン、ロニー・リップ アメリカ合衆国94043カリフォルニア州、 マウンテン・ビュー、ロック・ストリー ト1746番 (72)発明者 デベンス、ブルース・ヘンリー アメリカ合衆国94301カリフォルニア州、 パロ・アルト、チャンニング・アベニュ ー627番 (72)発明者 アルバレツ、ロバート アメリカ合衆国94024カリフォルニア州、 メンロ・パーク、ミルズ・アベニュー 2111番 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 471/04 118 A61K 31/519 CA(STN) REGISTRY(STN)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Chin, Ronnie Lip, 1746 Rock Street, Mountain View, California 94043, United States of America (72) Inventor Devens, Bruce Henry Palo Alto, California 94301 California No. 627, Channing Ave. (72) Inventor Alvarez, Robert No. 2111, Mills Avenue, Menlo Park, CA 94024, United States of America No. 2111 (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) 118 A61K 31/519 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (12)
ロキシまたはハロゲンで置換された、ピリジル、ピリジ
ル−N−オキシド、キノリニルまたはキノリニル−N−
オキシドであり;nは1または2である; R2、R3、R4、R5およびR6は水素であるか、または、1つ
または2つは低級アルキル、ハロゲン、メトキシカルボ
ニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、メチルカル
ボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスル
ホニル、ヒドロキシメチル、アミノ、シアノまたはニト
ロから選択される; の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。(1) Formula (I) Wherein: Y is —CH 2 — or —C (O) —; R 1 is — (CH 2 ) n —R 7 , wherein: R 7 is optionally lower alkyl, lower alkoxy Pyridyl, pyridyl-N-oxide, quinolinyl or quinolinyl-N-, substituted with, hydroxy or halogen
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen or one or two are lower alkyl, halogen, methoxycarbonyl, carbamoyl, Selected from methylcarbamoyl, methylcarbonyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, hydroxymethyl, amino, cyano or nitro; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
合物。2. The compound according to claim 1, wherein n is 1.
項記載の化合物。3. The method according to claim 2, wherein Y is -C (O)-.
Item.
トキシカルボニル、メチルチオまたはニトロである、請
求の範囲第3項記載の化合物。4. The compound according to claim 3, wherein R 3 is chloro, cyano, fluoro, hydrogen, methoxycarbonyl, methylthio or nitro.
求の範囲第4項記載の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein R 7 is pyridyl or quinolinyl.
ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン; 1−(3−ニトロフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン ヒドロクロリド; 1−(3−ニトロフェニル)−3−(3−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン; 1−(3−ニトロフェニル)−3−(2−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン; 1−(3−クロロフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン; 1−(3−クロロフェニル)−3−(3−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジ
オン; 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(4−
ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン; 1−(3−メトキシカルボニルフェニル)−3−(3−
ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4
(1H,3H)−ジオン; 1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジルメ
チル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−
ジオン; 1−(3−シアノフェニル)−3−(4−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,3(1H,3H)−ジ
オン; 1−(3−メチルチオフェニル)−3−(4−ピリジル
メチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)
−ジオン;および 1−フェニル−3−(4−ピリジルメチル)ピリド[2,
3−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン である、請求の範囲第5項記載の化合物。(6) 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-
Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione; 1- (3-nitrophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride; (3-nitrophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione; 1- (3-nitrophenyl) -3- (2- Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione; 1- (3-chlorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine- 1,4- (1H, 3H) -dione; 1- (3-chlorophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione; 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (4-
Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione; 1- (3-methoxycarbonylphenyl) -3- (3-
Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4
(1H, 3H) -dione; 1- (3-fluorophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)-
1- (3-cyanophenyl) -3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,3 (1H, 3H) -dione; 1- (3-methylthiophenyl) -3 -(4-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H)
-Dione; and 1-phenyl-3- (4-pyridylmethyl) pyrido [2,
The compound according to claim 5, which is 3-d] pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione.
載の化合物。7. The compound according to claim 2, wherein Y is --CH 2- .
カルボニルである、請求の範囲第7項記載の化合物。8. The compound according to claim 7, wherein R 3 is chloro or nitro or methoxycarbonyl.
載の化合物。9. The compound according to claim 8, wherein R 7 is pyridyl.
−ピリジルメチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2
(1H,3H)−オン;および 1−(3−クロロフェニル)−3−(3−ピリジルメチ
ル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H,3H)−オン である、請求の範囲第9項記載の化合物。10. 1- (3-chlorophenyl) -3- (4
-Pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidine-2
(1H, 3H) -one; and 1- (3-chlorophenyl) -3- (3-pyridylmethyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2 (1H, 3H) -one. Item 9. The compound according to item 9, wherein
物またはそれらの医薬的に許容され得る塩の治療上有効
量、および医薬的に許容され得る賦形剤を含んで成る、
喘息、痛み、炎症疾患、同種移植片拒絶反応、対宿主性
移植片病、および自己免疫疾患の処置用医薬組成物。11. A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
A pharmaceutical composition for the treatment of asthma, pain, inflammatory diseases, allograft rejection, graft versus host disease, and autoimmune diseases.
ロキシまたはハロゲンで置換された、ピリジル、ピリジ
ル−N−オキシド、キノリニルまたはキノリニル−N−
オキシドであり;nは1または2である; R2、R3、R4、R5およびR6は水素であるか、または、1つ
または2つは低級アルキル、ハロゲン、メトキシカルボ
ニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、メチルカル
ボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスル
ホニル、ヒドロキシメチル、アミノ、シアノまたはニト
ロから選択される; で示される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る
塩の製造方法であって: a)式 X−(CH2)n−R7 式中、Xは、ハロゲンである; で示される化合物を式 式中、Y、R2、R3、R4、R5およびR6は上記の定義と同じ
である; で示される化合物と反応させ;所望によりさらに、 b)式(I)の化合物を、医薬的に許容され得るその塩
に変換させる; ことを含む、方法。12. The formula (I) Wherein: Y is —CH 2 — or —C (O) —; R 1 is — (CH 2 ) n —R 7 , wherein: R 7 is optionally lower alkyl, lower alkoxy Pyridyl, pyridyl-N-oxide, quinolinyl or quinolinyl-N-, substituted with, hydroxy or halogen
R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are hydrogen or one or two are lower alkyl, halogen, methoxycarbonyl, carbamoyl, Selected from methylcarbamoyl, methylcarbonyl, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, hydroxymethyl, amino, cyano or nitro; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising: a) X- (CH 2 ) n -R 7 wherein X is a halogen; Wherein Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same as defined above; reacting with a compound of the formula: b) optionally further reacting a compound of formula (I) Converting to a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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