JP3231768B2 - 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法 - Google Patents

気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法

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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 本出願は、1991年９月17日に出願された米国出願07/7
61、311号の一部継続出願である、1992年６月５日に出
願された米国出願07/893,657号の一部継続出願である。
説明 本発明は、医療診断に使用するために造影される超音
波像におけるコントラストを増強する薬剤に関する。こ
こに開示するコントラスト増強剤は、超音波像が造影さ
れている間もしくは造影される直前に体内に注入される
溶液中に存在する非常に小さい気泡（gas bubbles）か
らなる。本発明は、また、新規ですぐれた特性を有する
フリーな微小気泡体（microbubbles）を調製することが
可能な気体（gas）を選定することにより、そのような
像を増強する方法に関する。本発明の方法により選定す
ることが可能とされる気体からなるこれらの微小気泡
は、サイズが極めて小さく、かつ血流中に生存する時間
が長く、これまではフリーな微小気泡が到達できないと
信じられていた心臓血管系、末梢血管系、及びその他の
重要な諸器官の部分を、コントラストを増強してイメー
ジングすることを可能とするものである。
背景 ヒトもしくは動物の内部器官や内部構造の像を得るた
めに超音波を使う場合、当音波−−人間の耳で識別でき
る周波数以上の周波数の音のエネルギー波−−は、体内
を通るときに反射される。異なるタイプの体組織は、超
音波を異なって反射し、そしてその反射像は、しばし
ば、適切には“エコー”と表現されているが、異なる内
部構造を反射する超音波により生起されるものであり、
当該エコーが検出されて、電子工学的にビジュアルな表
示に変換される。この表示は、外科医や他の診断専門医
にとって、心臓血管の病気の進行具合や腫瘍の存在もし
くは性質などを知ることを初め、色々な点で非常に貴重
なものである。
種々の医療上の条件のために、目的の器官や構造の有
用な像を得ることはとりわけ難しいことであるが、それ
は、その構造の詳細は、コントラスト増強剤を用いない
超音波の反射によって生起される超音波像においては、
周辺組織と十分に識別できないからである。更に、伝統
的な超音波像は、質、解像度ともに劣っていることは周
知のとおりである。このために、特定の生理学的な状況
の検出や観察は、目的の器官や他の構造に薬剤を注入し
て超音波像におけるコントラストを増強することによっ
て、実質的に改善することができる。他の場合では、コ
ントラスト増強剤そのものの動向を検出することが特に
重要となる。例えば、特殊な心臓血管異常が原因である
ことが知られている明瞭な血流パターンは、血流中に造
影剤を注入して血流を動力学的に観察することによって
のみ識別可能である。
医療研究者らは、特殊な診断目的に適合した超音波コ
ントラスト増強剤を見い出すべく試みる中で、固体、気
体及び液体を使用することの研究を幅広く行ってきた。
ゼラチンでカプセル化された微小気泡、気体混入リポゾ
ーム、音波処理により部分的に変性された蛋白質、高フ
ッ素化有機化合物を含む乳濁液などの複合物質について
も研究され、主として体内における安定性や超音波像に
おいて著しく増強されたコントラストを与える能力な
ど、理想的な特性を有する薬剤を開発する試みがなされ
てきた。
“微小気泡”（microbubbles）と名付けられた気体の
小さな泡は、標準的な超音波造影営技術を用いて作出さ
れる像において容易に検出される。血流又は体の特定の
箇所に注入されると、微小気泡は、微小気泡を含む領域
とその周辺組織の間のコントラストを増強する。
コントラスト増強剤を指向してなされた多大の研究努
力は、極めて小さい気泡を使用することに焦点が向けら
れた。気泡は、体内を通る超音波エネルギーに影響を及
ぼす特有の物理的特性を有することから、研究者らは、
フリーな気泡は造影剤として効果的であることを以前か
ら知っていた。液体もしくは固体薬剤とは対照的に、コ
ントラストの増強を示すフリーな気泡によってもたらさ
れる長所は、超音波診断技術の議論と関連して後に詳述
する。
しかしながら、既知の長所の長所にもかかわらず、フ
リーな気泡が血液や多くの静脈注射用水溶液などの溶液
に急速に溶解することは、それらを超音波コントラスト
増強剤として利用することをきわめて限定的なものにし
ている。最も大きな制限となるものは、微小気泡のサイ
ズとそれが溶液に溶けずに存在する時間の長さである。
微小気泡のサイズの必要条件をより厳密に調べると、
気泡は、当然のことながら、気泡の懸濁液が注入される
生体に塞栓症の危険をもたらさないだけの小さなもので
なければならない。同時に、超音波造影に一般的に用い
られている気体からなる極めて小さいフリーな気泡は、
溶液に非常に急速に溶けるので、それらのイメージ増強
能力は、注入部位に隣接した場所のみに存在する。更な
る障害が、心臓血管系の超音波のイメージングに存在す
る。医療研究者らは、通常の空気、純粋窒素、純粋酸素
又は二酸化炭素からなる微小気泡が溶液に溶けるのに要
する時間について研究してきた。これらの気体の直径約
８ミクロン以下で肺を通って左心室に到達し得るほど十
分に小さい微小気泡は、その寿命が約0.25秒以下であ
る。Meltzer,R.S.,Tickner,E.C.,Popp.R.L.,“Why Do t
he Lungs Clear Ultrasonic Contrast?（なぜ肺は超音
波造影がクリアーになるのか）"Ultrasound in Medicin
e and Biology,Vol.6,p.263,267（1980）．血液が肺を
通り抜けるのに２秒以上かかるので、これらの気体の微
小気泡は、肺を通り抜ける途中で完全に溶けてしまい、
左心室にはとうてい到達しない。上記同書。主として、
このような気泡のサイズと寿命との間のかね合いの困難
さから、多くの研究者らは、フリーな微小気泡は、心臓
血管系の特定の部分の超音波診断に用いるコントラスト
増強剤としては役に立たないという結論を出した。
しかしながら、ここで記述する超音波コントラスト増
強剤は、本発明によりその選定が可能な生体適合性の気
体からなる微小気泡であり、十分小さいので、直径約８
ミクロンの肺の毛細血管を通り抜け、それによって左心
室のコントラストの増強された超音波診断を可能とする
ものである。フリーな微小気泡は、血流中に十分長く存
在するので、末梢静脈内に注入されると、溶液に溶ける
ことなく右心室を通過し、肺を通って左心室に到達する
ことができる。また、これらの増強剤のあるものは、溶
液における持続性が極めて長いので、多くの他の器官や
構造のコントラストの増強を可能とする。
本発明は、その一部において、これまでに研究されて
きた微小気泡にみられるような制限を受けない特殊な気
体を特定の物理学的基準に基づいて選定する方法を提供
することにより、本来フリーな微小気泡を使用する際に
存在すると思われていた多くの制限を克服するものであ
る。従って、ここに開示された物理的、化学的パラメー
ターによって選定された生体適合性の気体あるいはそれ
らの気体の組合わせにより調製される微小気泡の組成物
からなる当該超音波コントラスト増強剤は、十分な時間
存在でき、そして十分小さいサイズであるので、血流中
における当該微小気泡は、安定であり、これまでフリー
な微小気泡が到達できないと考えられていた体内の特定
の構造を、超音波のコントラストを増強してイメージン
グすることを可能にすることが見い出された。
“生体適合性の気体”（biocompatible gas）という
用語を使用することによって、本発明者は、生きている
生体物の内外において、必要以上の毒性や生理的又は薬
学的影響をもたらさず許容できる方法で、その機能を発
揮することができる化学物質を意味するものであり、そ
して、それは、生きている生物体の体温において、非常
に低い密度及び粘度、圧力と温度の変化による比較的大
きな拡大及び収縮、そしてどのような容器にも均一に分
布する性向、によって、固体もしくは液体の状態と区別
できるような物質の状態にあるものである。下記の表
は、種々の生きている生物体の想定される体温を示す。
生物体 直腸温度（カ氏） ブタ（Sus Scrofa） 101.5−102.5 ヒツジ（Ovis sp.） 101−103 ウサギ（Oryctolaqus cuniculus） 102−103.5 ラット（Tattus morvegicus） 99.5−100.6 サル（Macaca mulatta） 101−102 マウス（Mus Musculus） 98−101 ヤギ（Capra hircus） 101−103 モルモット（Cavia porcellus） 102−104 ハムスター（Mesocricetus sp.） 101−103 ヒト（Homo sapiens） 98.6−100.4 ウマ（Equus sp.） 101−102.5 イヌ（Canin faliliaris） 101−102 ヒヒ（Papio） 98−100 ネコ（Felis catus） 101−102 ウシ（Bos taurus） 101.5−102.5 チンパンジー（Pan） 96−100 超音波コントラスト増強現象を測定する技術 本発明の課題を十分に理解するために、超音波影像の
技術に関して現在知られていることを述べると共に、改
良された超音波コントラスト増強剤に関する研究につい
て、その観点で概説することが有用である。
超音波造影剤として有用な物質は、超音波が体内を通
り抜け、そして反射されて医療診断をするための像を形
成するように超音波に作用する。有用な造影剤を開発し
ようとする中で、当業者は、異なるタイプの物質が異な
る方式及び異なる程度で超音波に対して影響を与えるこ
とが分った。更に、コントラスト増強剤によりもたらさ
れる特定の効果は、他のものよりもより容易に測定さ
れ、観察される。このように、コントラスト増強剤とし
て理想的な組成物を選定する際には、体内を通り抜ける
超音波に最も劇的な効果を及ぼすような物質を選定する
ことが好ましい。また、超音波に及ぼす効果は、容易に
測定されるものでなければならない。超音波像に見られ
る３つの主なコントラスト増強効果がある。すなわち、
逆散乱（backscatter）、ビーム減衰（beam attenuati
on）、及び音差速度（speed of sound differentia
l）である。これらの効果を、それぞれ、順を追って記
述する。
A. 逆散乱 体内を通る超音波が器官や体組織などの構造に出会う
と、その構造は、超音波の一部を反射する。体内の異な
る構造は、異なる方式及び異なる強度で超音波エネルギ
ーを反射する。この反射されたエネルギーを検出して、
超音波が通過した構造の像を造影させるのに利用する。
“逆散乱”という用語は、特定の物理的性質を有する物
質により、超音波エネルギーが音源の方向に向かって逆
に散乱する現象を言う。
超音波像に観察されるコントラストは、大量の逆散乱
を起こすことが知られている物質の存在により増強され
るということが、以前より認識されていた。そのような
物質が体内の特定の部分に与えられると、体内のこの部
分の超音波像とその物質を含まない周辺組織との間との
コントラストが増強される。異なる物質は、その物理的
性質により、異なる程度の逆散乱をもたらすことがよく
知られている。従って、コントラスト増強剤の探索は、
安定性があり、毒性が無く、そして最大量の逆散乱を発
生する物質に焦点がしぼられてきた。
物質が超音波エネルギーを反射する方式について一定
の仮定をたてながら、逆散乱現象を説明する数式が開発
されてきた。この数式を利用すれば、熟練の研究者は、
逆散乱を起こす気体、液体、及び固体のコントラスト増
強剤の能力を見積もることが可能であり、また、ある特
定の物質が逆散乱を発生する程度は、逆散乱現象を起こ
すことが知られている他の物質とその物理的特性に基づ
いて比較することができる。簡単な例をあげれば、逆散
乱を起こす物質Ａの能力は、他のすべての要因が同じと
すると、物質Ａが物質Ｂより大きければ、物質Ｂよりも
大きいであろう。このように、２つの物質が超音波に出
会うと、大きい物質がより大量の超音波を散乱する。
超音波エネルギーの逆散乱を生じる物質の能力は、ま
た、その圧縮される能力など、その物質の他の特性にも
依存している。特に重要なのは、以下に述べる気泡の共
鳴現象に起因して当該気泡によりもたらされる逆散乱の
劇的な増加である。異なる物質を調べるとき、“散乱断
面積”（scattering cross−section）として知られる
逆散乱を起こす物質の一つの特定の能力を測定し、比較
することが有用である。
特定の物質の散乱断面積は、散乱体の半径に比例し、
また、超音波エネルギーの波長と、そしてその物質の他
の物理的性質によっても決まる。J.Ophir and K.J.Park
er,Contrast Agents in Diagnostic Ultrasound（超音
波診断における造影剤）,Ultrasound in Medicine ＆ B
iology,Vol.IS,n.4,p.319,323（19895）． 小さい散乱体ａの散乱断面積は、既知の等式で決定さ
れる。
ここで、κ＝２π／λ、λは波長、ａは散乱体（scat
terer）の半径、κｓは散乱体の断熱圧縮率（adiabatic
compressibility）、κは散乱体が存在する媒体の断
熱圧縮率、ρｓは散乱体の密度（density）、ρは散乱
体の存在する媒体の密度である。P.M.Morse and K.U.In
gard,“Theoretical Acoustic（理論音響学）,p.427,Mc
Graw Hill,New York（1968）． 異なる物質の造影剤としての有用性を評価するのに、
この等式を使って、どの薬剤がより高い散乱断面積を有
するか、また、それによって、どの薬剤が超音波像にお
いて最も大きいコントラストを与えるかを決定できる。
上記等式について言及するに、上記等式において最初
のカッコでくくった量は、固体、液体、及び気体の散乱
体を比較するためには定数と仮定することができる。固
体粒子の圧縮率は、周辺の媒体のそれよりもはるかに小
さく、そしてその粒子の密度は、はるかに大きいと仮定
することができる。この仮定を用いて、固体粒子のコン
トラスト増強剤の散乱断面積は、1.75と見積もられてい
る。Ophir及びParker,上記同書、325頁。
純粋の液体の散乱体にとっては、散乱体の断熱圧縮率
及び密度のκｓと、周辺の媒体のκとは、ほぼ等しいと
みられるが、このことは、上記の等式から、液体は、散
乱断面積ゼロという結果が得られることになる。しかし
ながら、もし大量の液体薬剤が存在すれば、上記の等式
で、最初にカッコでくくった量におけるａの項が十分に
大きくなると推定されることから、液体もいくらかの逆
散乱を発生する。例えば、もし液体薬剤が、非常に小さ
な脈管から非常に大きな脈管に移り、液体が実質的に脈
管全体をふさいでしまうと、液体は、測定可能な逆散乱
を起こすであろう。それにもかかわらず、上記等式及び
以下に述べることに鏡みて、純粋の液体は、フリーな微
小気泡と比べて、かなり効果の少ない散乱体であると当
業者に認識されている。
ある物質の音波特性の変化は、２つの相、すなわち液
体／気体、の間の界面で起こるものであることが知られ
ているが、それは、超音波の反射特性は、この接触面で
著しく変化するからである。また、気体の散乱断面積
は、ある程度、液体や固体とは実質的に異なるが、それ
は、気泡は、液体や固体よりもずっと圧縮され得るから
である。溶液中の気泡の物理的特性は既知であり、通常
の空気の圧縮性と密度についての標準値が、上記等式で
使用される。この標準値を使用すると、上記等式の２番
目のカッコでくくった項のみの結果は、約1014であり、
Ophir及びParker,上記同書,325頁、全散乱断面積は、気
泡の半径ａの変化に伴なって変わってくる。更に、液体
中のフリーな気泡は、振動子としての動きを示すので、
特定の頻度で、気泡は、医療用のイメージングで一般に
利用される超音波のそれに近い周波数で共鳴するであろ
う。その結果、気泡の散乱断面積は、その物理的サイズ
よりも千倍以上も大きくなり得る。
従って、気体の微小気泡は、超音波エネルギーのすぐ
れた散乱体であり、もし溶液に急速に溶けるという障害
が克服されれば、理想的なコントラスト増強剤になるで
あろう。
B. ビーム減衰 特定の固体コントラスト増強剤の存在により観察され
る別の効果として、超音波の減衰がある。像のコントラ
ストは、従来のイメージングにおいては、特定の組織の
タイプの間の局在化した減衰の差によって観察されてい
る。K.J.Parker and R.C.Wang,“Measurement of Ultra
sonic Attenuation Within Regions selected from B−
Scan Images（Ｂ−スキャン像から選択された領域内に
おける超音波減衰の測定）,"IEEE Trans.Biomed,Enar.B
ME 30（８）,p.431−37（1983）;K.J.Parker,R.C.Wang,
and R.M.Lerner,“Attenuation of Ultrasound Magnitu
de and Frequency Dependence for Tissue Characteriz
ation（組織特性表示のための超音波マグニチュードの
減衰と周波数依存関係）,"Radiology,153（３）,p.785
−88（1984）．薬剤注入の前と後に、ある領域の組織の
減衰を測定すると、増強された像が得られるとみられて
いる。しかしながら、液体薬剤のコントラストの増強を
測定する手段として、減衰コントラストに基づく技術は
十分に発達しておらず、そして、十分に発達したとして
も、この技術が利用される内部器管や内部構造について
制限されることはまぬがれないであろう。例えば、減衰
における実質的な差を測定するには、その前に、特定の
脈管中に大量の液体のコントラスト薬剤が存在すること
が必要とされるので、液体造影剤による減衰のロスが、
心臓血管系の像に観察されることはありそうにない。
アルブネックス（Albunex）（モレキュラー・バイオ
システムズ、サン・ディエゴ、カリフォルニア）の微小
球（ミクロスフェア）によって引き起こされる減衰コン
トラストの測定がin vitroで行なわれ、そして、in v
ivoでの減衰コントラストの測定もなし得ることが示唆
された。H.Bleeker,K.Shung,J.Burnhart,“On the Appl
ication of Ultrasonic Contrast Agents for Blood Fl
owometry and Assessment of Cardiac Perfusion（心臓
への灌流の評価と血液流量測定のための超音波造影剤の
応用）,"J.Ultrasound Med.9:461−471（1990）。Albun
exは、２−４ミクロンのカプセル入りの空気を充填した
微小球の懸濁液であり、in vivoで許容し得る安定性を
有することが観察されており、そしてサイズも十分小さ
いのでコントラストの増強が左心房や左心室で起こり得
る。また、肝臓に蓄積されたヨージパミド（iodipamid
e）エチルエステル（IDE）粒子から起こる減衰コントラ
ストも観察されている。このような状況のもとで、コン
トラスト増強は、ソフトな媒体中に密度の高い粒子が存
在することにより起こる超音波の減衰の結果生じるもの
とみられている。粒子によるエネルギーの吸収は、“相
対運動”と呼ばれるメカニズムで起こる。相対運動によ
って生じた減衰の変化は、粒子濃度と直線的に、そして
粒子とその周辺の媒体の間の密度差の２乗として増加す
ることが示される。K.J.Parker,et al.,“A Particulat
e Contrast Agent with Potential for Ultrasound Ima
ging of Liver（肝臓の超音波イメージングのために利
用性を有する粒状造影剤）,"Ultrasound in Medicine
＆ Biology,Vol.13,No.9,p.555,561（1987）．従って、
固体粒子の実質的な蓄積が生じるところでは、減衰コン
トラストは、その効果は逆散乱よりもはるかに小さい
し、また心臓血管診断にはほとんど役に立たないとみら
れるが、像コントラストの増強を観察するための発展性
のあるメカニズムとなるであろう。
C. 音差速度 更に、超音波像におけるコントラストを増強すること
を可能にする技術が、音の速度はそれが通り抜ける媒体
によって変化するという事実に基づいて提案された。従
って、音の速度を周辺組織と違うものにするような薬剤
を十分多量に目標とする範囲に注入できれば、目標とす
る範囲を通る音の速度における差を測定することが出来
る。今のところ、当該技術は、試験的なものにすぎな
い。
従って、超音波像におけるコントラスト増強のための
上述の３つの技術を考慮すると、フリーな気体の微小気
泡により生じる逆散乱の著しい増加が、最も劇的な効果
であり、そして、この現象の利点を有するコントラスト
増強剤が、仮りに溶液中における安定性が限られている
という障害が克服されれば、最も望ましいものとなるで
あろう。
現在コントラスト増強剤として使用されている物質 上述の色々な技術についての知見を考慮して、超音波
像において実質的なコントラストを生じ、そのin vivo
での存在が心臓血管系のコントラストの増強されたイメ
ージングを可能にするような十分に長いものであるコン
トラスト増強剤を開発する試みが種々なされ、そして、
幅広い種類の物質−−気体、液体、固体及びこれらの組
合わせ−−を潜在性のあるコントラスト増強剤として研
究することに発展した。
A.固体粒子 典型的には、潜在性のあるコントラスト増強剤として
研究してきた固体物質は、一定の大きさに製造される非
常に小さな粒子である。これらの粒子は、大量に注入さ
れ、血流中で自由に循環できるか、あるいは、体の特定
の構造もしくは特定の領域に注入される。
IDE粒子は、約0.5−2.0ミクロンという比較的狭いサ
イズ分布で、大量に製造できる固体粒子である。これら
の粒子の無菌塩水注射液は、注射されると、肝臓に蓄積
する傾向がある。一度実質的な蓄積が生じると、コント
ラストの増強が減衰コントラスト又は逆散乱のメカニズ
ムにより発生する。液体に分散されたこれらの固体粒子
からなる懸濁液は、許容できる安定性を発揮するが、逆
散乱や減衰の効果は、フリーの気体の気泡に比べてかな
り低いものであり、また、粒子の実質的な蓄積が、感知
できるだけのコントラストが超音波像に観察される前に
生じていなければならない。このように、これらの懸濁
液の使用は、懸濁液が特定の組織において高度に濃縮さ
れなければ、コントラストの増強は小さなものにすぎな
いことから、粒子が凝固する傾向を示すような特定の細
胞に限られている。
SHU−454（Schering,A.G.,西ベルリン，ドイツ）は、
パウダー状の試験的なコントラスト増強剤であり、糖類
希釈剤と混合されると、５−10ミクロンのサイズを有す
る種々の偏菱形でそして多面体の形をした結晶の懸濁液
を形成する。これらの結晶が超音波造影を増強する正確
なメカニズムは完全には分っていないが、考えられるこ
とは、結晶が微小気泡をその構造中に取り込んでいる
か、あるいは結晶自体がまだ明確でないメカニズムによ
り超音波エネルギーを逆散乱しているものとみられる。
B. 液体及び乳濁液 満足のいく薬剤を開発しようとする別の試みにおい
て、乳濁液が、生体組織と適合できる化学物質と高い超
音波コントラストの増強を与える物質とを組合わせるこ
とにより調製されている。ヨーロッパ特許出願第023109
1号には、血液の代用品として使用することの可能性と
の関連で研究されてきたもので、そして、また超音波像
において増強されたコントラストを与えることが可能
な、高フッ素化有機化合物を含んでいる、水中油型の乳
濁液が開示されている。
また、パーフルオロオクチル臭化物（PFOB）を含む乳
濁液も検討されている。パーフルオロオクチル臭化物の
乳濁液は、酸素を運ぶ能力があることが知られている液
体化合物である。PFOB乳濁液は、特定の細胞に蓄積する
傾向があるために、超音波造影剤としては制限された用
途しか示されていない。そのメカニズムは、まだ完全に
は分っていないが、PFOB乳濁液は、その高い密度及びか
なり大きい圧縮定数のゆえに、超音波造影をもたらすも
のである。
米国特許第4,900,540号には、気体又は気体前駆物質
を含むリン脂質に基づくリポゾームをコントラスト増強
剤として使用することが開示されている。リポゾーム
は、体の細胞と適合できるリン脂質と他の両親媒性分子
の二重膜と、水性の内部腔とを含む微細な球状の小泡で
ある。ほとんどの場合、リポゾームは、生物学的に活性
な物質をカプセル化する手段として使われている。上記
引用文献には、体に注入されたときの気体の寿命を長く
するために、リポゾームの核中に混入された気体もしく
は気体前駆物質を使用することが開示されている。安定
性のあるリポゾームの製造は、特別の原料と設備を必要
とする費用と時間のかかる方法である。
C. 微小気泡 上述したように、コントラスト増強剤として使用され
る微小気泡によって満足されるべき重要なパラメーター
は、サイズである。約８ミクロンよりも大きいフリーな
微小気泡は、血液の流れを妨げたりもしくは血管床をふ
さいだりするのを避けるに十分小さいものである。しか
しながら、８ミクロンよりも大きい微小気泡は、血液が
肺を通って流れるとき、血流から除去される。上述した
ように、医学研究者らは、医学文献において、肺を通る
に十分小さい微小気泡はあまりにも急速に溶解するの
で、左心室の像のコントラストの増強はフリーな微小気
泡では不可能であると報告している。Meltzer,R.S.,Tic
kner,E.G.,Popp,R.L.,“Why Do the Lungs Clear Ultra
sonic Contrast?（なぜ肺は超音波造影がクリアーにな
るのか）"Ultrasound in Medicine and Biology,Vol.6,
p.263,267（1980）． しかしながら、大きな散乱断面積のおかげで、微小気
泡をコントラスト増強剤として使用することから得られ
る利点が認められているので、溶液中で安定する微小気
泡を含む混合物の開発に、かなりの注意が払われてき
た。気体の微小気泡の安定性を高めることは、種々の技
術によって達成できる。
以下に述べる技術は、いずれも根本的には、通常の気
体の泡が血流の中よりも安定する基質中に微小気泡の集
合体を懸濁することを含むものである。
一つの方法として、微小気泡が超音波診断が進行中に
体内に注入される粘着性の液体中において作出される。
粘着性の液体を使用することの背景にある理論は、気体
が液体に溶ける速度を低下させ、それにより、気泡にと
ってより安定した化学的環境を供給し、気泡の寿命を長
引かせようとする試みが含まれる。
この一般的な方法を基に、いくつかの方法が記述され
ている。ヨーロッパ特許出願第0324938号には、微小気
泡が含まれるヒトの蛋白質などの生体適合性物質の粘着
性溶液が開示されている。粘着性の蛋白質溶液を音波処
理に付すると、微小気泡が溶液中に形成される。化学的
処理もしくは熱による蛋白質の部分変性は、気泡と溶液
間の表面張力を減少させることにより、溶液中の微小気
泡に安定性を付加する。
従って、上記の方法は、微小気泡が含まれる安定化媒
体の使用により、微小気泡の安定性を増強する試みとし
て類別される。しかしながら、これらの方法は、いずれ
も、超音波診断、特に心臓血管系の診断にフリーな微小
気泡を使用することが非常に制限されてきた気体の主要
な物理的及び化学的性質を扱ってはいない。これらの方
法は、いずれも、厳密な基準によって気体を選択すれ
ば、肺を通過してコントラストの増強された超音波造影
を可能とするサイズで、安定した微小気泡を造る能力を
生み出せることを何ら示唆するものではない。
溶液中の微小気泡の動向は、特定のパラメーター、気
泡を形成する気体の特性、及び気泡が存在する溶液に基
づいて、数理的に説明することができる。微小気泡を形
成する気体で溶液を飽和させる程度により、微小気泡の
残存期間が計算される。P.S.Epstein,M.S.Plesset,“On
the Stability of Gas Bubbles in Liquid−Gas Solut
ions（液体−気体溶液における気泡の安定性）,"The Jo
urnal of Chemical Physics,Vol.18,n.11,1505（195
0）．計算によれば、気泡のサイズが小さくなるにつれ
て、気泡とそれをとりまく溶液間の表面張力が大きくな
ることが明らかである。表面張力が大きくなるにつれ
て、気泡が溶液に溶ける速度は急速に増加し、従って、
気泡のサイズはますます急速的に小さくなる。このよう
に、気泡が収縮する速度は、気泡のサイズが小さくなる
につれて増大する。このことの究極的な効果は、通常の
空気からなるフリーな気体の微小気泡の個体群があまり
にも急速に溶解するので、コントラストの増強効果は極
めて短いということである。既知の数式を使用すること
によって、空気の微小気泡は、直径８ミクロンで、肺を
通り抜けるに十分小さく、周辺の溶液の飽和度によって
190乃至550ミリセカンドの間に溶解すると計算される。
これらの計算に基づいて、肺が超音波造影剤を除去する
方式を研究している医学研究者らは、ヒトとイヌの血液
中に酸素と窒素の気体の微小気泡の溶解時間を計算し、
フリーな気体の微小泡の造影剤は、微小気泡の寿命があ
まりにも短いために、左心室のコントラスト増強像を生
み出すことができないと結論づけている。
液体溶液に溶ける気体又は気体の気泡を特徴づける系
の物理的性質について、液体のキャビテーション流中に
形成される空気の泡の拡散、及び気泡による水中での光
と音の散乱を含めて詳細に研究されてきた。
液体−気体溶液中の気体の気泡の安定性について、理
論的に研究されており、Epstein,P.S.and Plesset M.
S.,On the Stabiliy of Gas Bubbles in Liquid−Gas S
olutions（液体−気体溶液における気泡の安定性）,J.C
hem.Phys.18:1505−1509（1950）そして、実験的に研究
されている。Yang WJ,Dynamics of Gas Bubbles in Who
le Blood and Plasma（全血と血漿における気泡の力
学）,J.Biomech 4:119−125（1971）;Yang WJ,Echigo
R.,Wotton DR,and Hwang JB,Experimental Studies of
the Dissolution of Gas Bubbles in Whole Blood and
Plasma−I.（全血と血漿における気泡の溶解の試験的研
究−Ｉ）Stationary Bubbles.,J.Biomech 3:275−281
（1971）;Yang WJ,Echigo R.,Wotton DR,Hwang JB,Expe
rimental Sudies of the Dissolution of Gas Bubbles
in Whole Blood and Plasma−II.（全血と血漿における
気泡の溶解の試験的研究−II）Moving Bubbles or Liqu
ids.,J.Biomech 4:283−288（1971）。液体と気体の物
理的及び化学的性質が、系の運動学的及び熱力学的動向
を決定する。気泡の安定性に影響を与え、従って、寿命
にも影響を与える系の化学的性質は、気体分子を消費し
たり、変えたり、発生させたりする反応の速度と程度で
ある。
例えば、気体と液体間で観察される周知の反応は、二
酸化炭素ガスが水中に存在するときに起こる。その気体
が水溶液に溶けると、炭酸が二酸化炭素ガスの水和によ
って生じる。二酸化炭素ガスは、水に高度に溶けるの
で、ガスは急速に溶液に拡散し、気泡サイズは急速に小
さくなる。溶液中に炭酸が存在することで、水溶液の酸
−塩基の化学的性質が変化し、そして、溶液の化学的性
質が気泡体の溶解によって変わると、二酸化炭素の気泡
の安定性が、溶液が飽和するにつれて変化する。この系
においては、気泡の溶解速度は、いくぶんかは、すでに
溶液に溶けている二酸化炭素ガスの濃度に依存する。
しかしながら、系に存在する特定の気体又は液体によ
っては、気体は、実質的には液体に溶けないし、そして
気体の気泡の溶解もより遅くなる。このような状況下
で、気体の特定の物理的パラメーターを調べることによ
り、気体−液体系における気泡の安定性を算出すること
が可能であるということが見い出された。
発明の簡単な説明 微小気泡が水溶液中で反応を示さない化学的な系を同
定することが可能であるということが見い出された。こ
こに開示されている方法に従って、当業者は、超音波造
影に用いる特定の気体を、その物理的及び化学的性質に
基づいて、選定することができる。これらの気体は、コ
ントラスト増強剤を作出するために使用することができ
るが、そのことは、また本発明の課題でもある。微小気
泡は、通常の空気を使う従来の技術を使用した調製さ
れ、従来の超音波診断と同じ方法で注入される。
本発明が課題としている方法は、気体と液体の固有の
物理的性質に基づいて、ここにあげた等式に一致させて
計算する必要がある。特に、それぞれ気体のモルの体積
量と溶液の粘度に依存している、気体の密度、溶液に対
する気体の溶解度、及び溶液における気体の拡散係数が
下記に開示する等式で使用される。かくして、ここに開
示する方法により、与えられた特定の気体−液体系の物
理的性質が評価され、気泡崩壊の速度と程度が見積もら
れ、そして効果的なコントラスト増強剤を構成する気体
が、これらの計算に基づいて選定される。そして、従来
の技術を使用して、実質的に改良されたコントラスト増
強剤が製造されると共に、これを超音波造影の質と有用
性を改良するために使用することができる。
発明の詳細な説明 本発明は、溶液の超音波像増強薬剤からなる超音波像
増強のための生体適合性の造影剤であって、当該増強薬
剤が、超音波走査される生物体の体温において気体であ
るフッ素含有化学物質からなり、当該化学物質は５より
も大きいＱ係数を有し、ここで、Ｑ＝4.0×10-7×ρ/Cs
Dであって、ρは気体の密度（Kgm-3）、Csは気体の水へ
の溶解度（Ｍ）、及びＤは気体の溶液中での拡散係数
（cm3sec-1）であることを特徴とする超音波像増強のた
めの造影剤を提供するものである。
本発明の造影剤は、拡散係数Ｄが、式、 Ｄ＝13.26×10-5・η−1.14・▲Ｖ-.589 m▼ ここで、ηは溶液粘度（cP）である、 によって、気体のモル体積Vmから決定されること、ま
た、化学物質がヘキサフルオロプロピレン、オクタフル
オロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、デカフル
オロブタン、ドデカフルオロペンタン、パーフルオロシ
クロペンタン、サルファーヘキサフルオライド、ヘキサ
フルオロエタン、オクタフルオロ−２−ブテン、ヘキサ
フルオロブタ−1,3−ジエン、パーフルオロシクロブタ
ン、及びパーフルオロヘキサンからなる群から選ばれる
こと、また、溶液は水溶液であること、粘度増強剤を含
んでいること、当該粘度増強剤がソルビトールであるこ
と、当該ソルビトールが水溶液の40−50％容量の割合で
存在していること、を望ましい態様としている。
本発明は、以下の各工程からなる超音波像増強薬剤を
用いる超音波造影方法であって、（ａ）造影されるヒト
以外の生物体に生体適合性の超音波像増強薬剤の微小気
泡懸濁液を供給し、当該薬剤は超音波走査が実施される
生物体の体温において気体である化学物質からなり、当
該化学物質は５よりも大きいＱ係数を有し、ここで、Ｑ
＝4.0×10-7×ρ/CsDであって、Csは気体としての化学
物質の溶液中での溶解度、ρは気体としての化学物質の
密度、及びＤは気体としての化学物質の溶液中での拡散
係数であり、そして、（ｂ）当該生物体の目標とする器
官を超音波走査に付する工程からなることを特徴とする
超音波造影方法を提供するものである。
本発明の方法は、工程（ａ）の拡散係数が、式、 Ｄ＝13.26×10-5・η−1.14・▲Ｖ-.589 m▼ ここで、ηは溶液粘度（cP）である、 によって、気体のモル体積Vmから決定されること、ま
た、当該化学物質がヘキサフルオロプロピレン、オクタ
フルオロプロパン、オクタフルオロシクロブタン、デカ
フルオロブタン、ドデカフルオロペンタン、パーフルオ
ロシクロペンタン、サルファーヘキサフルオライド、ヘ
キサフルオロエタン、オクタフルオロ−２−ブテン、ヘ
キサフルオロブタ−1,3−ジエン、パーフルオロシクロ
ブタン、及びパーフルオロヘキサンからなる群から選ば
れること、また、工程（ａ）が当該微小気泡の溶液でヒ
ト以外の生物体に末梢静脈注射する工程からなること、
当該微小気泡が主に２−５ミクロンであること、を望ま
しい態様としている。
本発明の方法を理解するためには、気体−液体系のパ
ラメーター、及びこれらのパラメーターの一つ又はそれ
以上の値が変わったときに生じる気泡安定性に対する影
響を示す数学的な関係を導くことが有用である。初期の
段階T0で、半径R0の、気体Ｘの球状の気泡を、溶液に溶
けた気体Ｘの初期の濃度がゼロに等しい溶液に導入する
と仮定する。しばらく時間が経過すると、気体Ｘの気泡
は、溶媒に溶け、その半径Ｒがゼロに等しくなる。更
に、溶液は、一定の温度及び圧力に保たれ、特定の気体
で飽和した溶液に溶けている気体の濃度はCsで示される
と仮定する。かくして、T0では、溶液中の気体濃度は、
ゼロで、このことは、気体はまだ溶解しておらず、存在
する気体のすべてがまだ半径R0の気泡中に含まれている
ことを意味する。
時間が進むにつれて、気泡中の気体濃度と溶液中の気
体濃度の差により、気泡は、気泡中の気体が拡散する過
程で液体に溶けるに従って収縮する。特定の時間が経過
すると、初めと半径R0からより小さな半径Ｒへと変わる
気泡半径の変化は、次式（１）で示される。
ここで、ＲはＴ時における気泡半径、Ｄは液体におけ
る特定の気体の拡散係数、ρは気泡を形成している特定
の気体の密度である。
気泡が完全に溶けるのに必要な時間Ｔは、R/R0＝０に
設定して、次式（１）によりＴを解くことにより決定さ
れる。
この結果は、定性的に、気泡安定性、すなわちその寿
命は、初期の気泡サイズR0を増大させるか、あるいはよ
り高い密度ρ、液相でのより低い溶解度Cs、あるいはよ
り低い拡散係数Ｄの気体を選定することによって増強さ
れることを示している。
液体中の気体の拡散係数Ｄは、下記の既知の等式で示
されるように、気体のモル体積量（Vm）と、溶液の粘度
（η）に左右される。
（等式 ３） Ｄ＝13.26×10-5・η−1.14・▲Ｖ
-0.589 m▼ 等式（３）で示されるＤの表示を等式（２）に代入する
ことにより、気泡安定性は、より高い分子量を有する傾
向にあるより大きなモル体積量Vmの気体と、より高い粘
度の液体を用いることにより増強されることが分った。
例として、空気の微小気泡の安定性と、ここに開示さ
れている方法により特に選定された気体からなる微小気
泡の安定性とを比較した。22℃の水中における空気のＤ
の値を２×10-5cm2sec-1,及び比Cs/ρ＝0.02（Epstein
及びPlesset、上記同書）とすると、水中（空気で飽和
されていない）に空気の泡が完全に溶けるのに必要な時
間ｔについて、下記のデータが得られる。
表 １ 初期の気泡直径，ミクロン 時間，ミリセカンド 12 450 10 313 8 200 6 113 5 78 4 50 3 28 2 13 1 3 仮りに血液が肺の毛細血管から左心室へ運ばれる時間
が２秒以上であるとすると〔Hamilton,W.F.editor,Hand
book of Physiology（生理学ハンドブック）,Vol 2,sec
tion 2,CIRCULATION.American Physiology Society（米
国生理学協会）,Washington,D.C.,p.709,（1963）〕、
そして、約８ミクロン以下の微小気泡のみが肺を通り抜
けるということを考慮すると、これらの気泡は、超音波
コントラストの増強された左心室のイメージングのため
の造影剤として役立つような十分永い寿命を溶液中にお
いては持つことができないことは明らかである。
本発明の方法によれば、下記において気体Ｘで表わさ
れる特定の気体の性質を空気と比較することにより、潜
在的に有用な気体を同定することができる。上記の等式
（２）と（３）を用いると、特定の気体Ｘについて係数
Ｑを公式で表すことができ、このことにより、特定の液
体中における気体Ｘの微小気泡の安定性が示される。特
定の気体Ｘについて、本方法により決定される係数Ｑの
値は、通常の空気と比較して、超音波コントラスト増強
剤としての気体Ｘの有用性を決定するために使うことが
できる。
上記の等式（２）から、同一の溶液温度と溶液粘度条
件のもとで、気体Ｘの泡が完全に溶解する時間を通常の
空気の同一サイズの泡と比較して表わした等式を、気体
Ｘと空気の物理的性質に基づいて表わすことができる。
あるいは、もし気体ＸについてＤが既知ならば、等式
（５）である。
気体Ｘと空気の比較を可能にするＱ値が得られるように
この等式を公式化するために、上記の等式を書き変える
ことができる。
比較として、22℃の水溶液で、密度（density）、拡散
係数（diffusivity）、及び溶液中の空気の溶解度（sol
ubility）が、既知の値であるとすると、これらの値を
上記の等式に代入して次が得られる。
拡散係数Dxが容易に分からない気体について、等式
（３）を上記に当てはめ、そして、22℃の水に対する粘
度ηが約1.0cpに等しいとすると、 このように、気体の密度、溶解度、モル体積を知ること
により、本方法は、Ｑ係数の値を計算することが可能で
ある。
仮りにＱが１よりも小さい場合は、気体Ｘの微小気泡
は、空気の微小気泡よりも与えられた溶媒における安定
性が低くなる。仮りにＱが１よりも大きい場合は、気体
Ｘから形成される微小気泡は、空気の微小気泡よりも安
定性が高くなり、空気の泡よりも長時間溶液中に残存す
る。特定の微小気泡サイズに対して他の性質はすべて同
じなので、気体Ｘの微小気泡が完全に溶ける時間は、Ｑ
係数を掛けた通常の空気の微小気泡が完全に溶ける時間
に等しい。例えば、気体ＸのＱ係数が10,000ならば、気
体Ｘの微小気泡は、空気の微小気泡に比べて溶液中に1
0,000倍長く残存する。Ｑ値は、ここにあげた数値が分
かっているかもしくは概算できるとすると、どの溶液中
のどの気体に対しても決定することができる。
密度、拡散係数、及び溶解度の個々のパラメーターの
値を決定したりもしくは概算したりする別の方法は、気
体の化学的構造によって決める必要がある。これらのパ
ラメーターの値は、ガス・エンサイクロピディアや米国
化学会発行のデータ表などの周知の科学文献から入手で
きる場合がある。ほとんどの気体の密度の値は、Handbo
ok of Chemistry and Physics,CRC Press,72d Ed.（199
1−92）などから容易に入手できる。更に、各種の気体
の水に対する溶解度とモル体積は、正確に測定されてい
る。しかしながら、多くの場合、モル体積と溶解度を求
める数値計算は、上述の方法で個々の気体のＱ係数の値
を決定するために使うデータを得るために、計算したり
もしくは概算したりする必要がある。気体を好適に選定
するためにＱ値を計算する例は、本発明の方法を如何に
して個々の気体に適用するのかを説明するものである。
一般に、多くのフッ素含有気体は、きわめて低い水に
対する溶解度を有し、かなり高い分子量、高いモル体
積、高い密度を有している。各種の気体のＱ値を決定す
るためには、個々の気体の溶解度、モル体積、密度を決
定して、その値を上記等式（７）又は（８）に代入す
る。
フルオロカーボンの気体溶解度の決定 フルオロカーボンの気体溶解度を概算する本方法は、
Kabalnov AS,Makarov KN,and Scherbakova OV.“Solubi
lity of Fluorocarbons in Water as a Key Parameter
Determining Fluorocarbon Emulsion Stability（フル
オロカーボン乳濁液の安定性を決定するキー・パラメー
ターとしての水中におけるフルオロカーボンの溶解
度）,"J.Fluor.Chem.50,271−284,（1990）の実験的デ
ータの外挿法を使用する。このフルオロカーボンの気体
溶解度は、水への溶解度が１ットルにつき4.0×10-6モ
ルであるパーフルオロ−ｎ−ペンタンに対して相対的に
決定される。直鎖のフルオロカーボン同族体について
は、気体溶解度は、分子中に存在する−CF2−群の数の
増加又は減少ごとに、約0.8の値を増加又は減少させる
ことにより概算される。
モル体積（molar volume）の決定 モル体積（Vm）は、Bondi A.,“Van der waals Volum
es and Radii（ファンデルワールスの容積と半径）,"J.
Phys.Chem.68,441−451（1964）でデータから概算でき
る。気体のモル体積は、当該気体の分子を構成する原子
の数とタイプを同定することにより概算できる。分子に
存在する原子の数とタイプを決定することにより、そし
て、個々の原子がどのように互いに結びついているかに
より、既知の値が個々の原子のモル体積に適用される。
個々の原子の貢献度と、その発生頻度を考慮することに
より、特定の気体分子の全体のモル体積が計算できる。
この計算は、例をあげて好適に説明される。
アルカン炭素−炭素結合における炭素分子は、１モル
につき3.3立方センチメートルのモル体積を有し、アル
ケン炭素−炭素結合における炭素原子は、１モルにつき
10.0立方センチメートルのモル体積を有すことが知られ
ており、また、多数のフッ素原子がアルカン炭素と結び
つくと、フッ素原子は１モルにつき6.0立方センチメー
トルのモル体積を有する。
オクタフルオロプロパンを調べると、この分子はアル
カン炭素−炭素結合に３個の炭素原子を有し（モル当り
3.3立方センチメートルの３個の原子）、アルカン炭素
に６個のフッ素原子（モル当り6.0立方センチメートル
に６個の原子）が結合しており、従って、オクタフルオ
ロプロパンは、モル当り58立方センチメートルのモル体
積を有する。
一旦密度、モル体積、溶解度が決定されると、Ｑ値
は、上記の等式（８）を用いて計算される。
下記の表は、上で詳述した計算に基づく気体のＱ値の
リストである。
＊ これらの密度値はフルオロカーボン同族体の既知
の密度から概算される。
＃＃ 0.02（上記）の溶解度／密度の割合及び上にあ
げた２×10-5cm2sec-1の拡散係数が、このＱ値を決定す
るために等式（７）で使用された。
一旦Ｑ値が決定されると、超音波コントラスト増強剤
としての個々の気体の有用性は、上記表Ｉにおいて空気
についてなされたように、異なるサイズの当該気体から
なる微小気泡の寿命を決定することによって分析され
る。デカフルオロブタンのＱ値をとりあげ、色々なサイ
ズの気泡が水に溶けるのに要する時間を調べることによ
り、表Ｉの時間値にデカフルオロブタンのＱ値を掛ける
ことにより、下の表IIIの値を得ることができる。
表 III 初期の気泡直径，ミクロン 時間，分 12 99 10 69 8 44 6 25 5 17 4 11 3 6.1 2 2.9 1 0.7 表IIIにおける時間のスケールが、空気の場合のよう
にミリセカンドではなく、分であることに注意された
い。１ミクロンという小さなものも含めてデカフルオロ
ブタンのすべての気泡は、末梢に注入され、左心室に到
達するのに要する約10秒の間、溶液中に溶けることがな
い。同様の計算が、どんなＱ係数をもつ気体についても
可能である。やや大きい気泡は、肺を通り抜けることが
でき、しかも心筋の灌流や腹部器官の動的なイメージン
グの両方を可能にするのに十分長く残存することができ
る。更に、本方法により同定された気体の多くがそうで
あるが、デカフルオロブタンは、少量の投与量ではその
毒性は低く、従って、一般の超音波診断において、コン
トラスト増強剤として実質的に有利な点を有する。
微小気泡の懸濁液を調製する方法には、いくつかの方
法ある。ここに文献例として引用する米国特許第4,832,
941号には、三方活栓を使って気体中に液体を噴霧して
作り出した直径７ミクロン以下の微小気泡の懸濁液を製
造する方法に関して開示されている。実施に際してやり
方を種々変え得るとしても、三方活栓は、ここで述べた
コントラスト増強媒体を製造するために、高いＱ係数の
気体を懸濁する方法としては好適なものである。
三方活栓装置を使用する一般的技術は、研究動物に免
疫性を与える一般的なフロインド・アジュバントの調製
との関連で知られている。典型的には、三方活栓は一対
の注入器からなり、その両方ともチャンバーに連結され
ている。チャンバーは、懸濁液を直接集めたり又は注入
する出口を備えている。
三方活栓を使用する技術は、本方法では別の気体が使
用されているので、米国特許第4,832,941号に記載され
ているものとは異なっている。例えば、ここに開示した
高いＱ係数の気体を使用し、そして微小気泡懸濁液を製
造する前に、システムから通常の空気を除くかもしくは
システムを他の気体で洗い流すと、更に効果的である。
本発明の好ましい実施態様において、40−50％ソルビ
トール（Ｄ−グルシトール）溶液は、容量で約１−10％
の高いＱ係数の気体、すなわち、約５％の気体が最適値
である、と混合される。ソルビトールは、市販されてい
る化合物であり、水溶液と混合すると実質的に当該溶液
の粘度を増加する。上記の等式（３）で分かるように、
より高い粘度の溶液は、溶液中の微小気泡の寿命を延ば
す。40−50％ソルビトール溶液は、注入の際軟らかな固
まりに維持されること、すなわち、注入圧力に耐えられ
る範囲で可能なかぎりもとのままに維持することが好ま
しい。微小気泡懸濁液を製造するために、選定された気
体は、一方の注入器に集められる。その同じ注入器に一
定量のソルビトール溶液も入れられる。一定量のソルビ
トール溶液を他の注入器に移して、両者の体積の合計が
目的とする微小気泡の容量パーセントに基づいて適正な
パーセントになるようにする。小口径の穴を有する二つ
の注入器を使って、液体が、ここに記載した目的に適合
するサイズ分布を有する微小気泡懸濁液を製造するため
に、約25回、もしくは必要とされる回数、気体雰囲気中
に噴霧される。この技術は、当然のことながら、目的と
する濃度で目的とするサイズの微小気泡懸濁液を造る方
法に応じて、若干変え得るものである。微小気泡のサイ
ズは、既知の方法で、Butler,B.D.,“Production of Mi
crobubble for Use as Echo Contrast Agents（エコー
コントラスト剤として使用する微小気泡の製造）,"J.Cl
in.Ultrasound,V.14 408（1986）、クールター・カウン
ター（クールター・エレクトロニクス）を使用して、視
覚的にあるいは電子工学的に検査できる。
実施例 実施例１ 微小気泡を形成する気体としてデカフルオロブタンを
使用して、超音波造影剤を調製した。下記のものを含む
溶液が調製された。
ソルビトール 20.0g NaCl 0.9g 大豆油 6.0mL Tween20 0.5mL 水q.s. 100.0mL 攪拌によって、なめらかな、澄んだ、黄色の溶液が得
られた。この溶液10mLを10mLガラス製注入器に採取し
た。次いで注入器を三方活栓に取り付けた。２番目の10
mL注入器をその活栓に取り付け、デカフルオロブタン
（PCR社、ゲインズビル、フロリダ）1.0ccを空の注入器
に移した。活栓のバルブを溶液を含む注入器に向けて開
き、液体と気体の相を20−30回手早く混合した。その結
果、乳白色のやや粘性のある溶液が得られた。
実施例２ 実施例１で得た気体乳濁液を水で希釈し（1:10から1:
1000）、血球計に入れ、油浸レンズを用いて顕微鏡で調
べた。乳濁液は、主に２−５ミクロンの気泡からなるも
のであった。密度は、オリジナルの希釈していない乳濁
液1mL当たり５千万から１億の微小気泡のものであっ
た。
実施例３ 実施例１の処方で調製して、イヌ科の動物をモデルと
してエコーカルジオグラフィ（echocardiography,ECG）
を実施した。17.5kgの雑種犬をイソフルランで麻酔にか
け、EGG、血圧、心拍数、動脈血ガスを、Keller,MW,Fei
nstein,SB,Watson,DD:Successful left ventricular op
acification following peripheral venous injection
of sonicated contrast agent:An experimental evalua
tion（超音波で処理した造影剤の末梢静脈注射による左
心室の不透明化：試験的評価）.Am Heart J 114:570d
（1987）、によって述べられている方法に従って測定す
るために、モニターを設置した。
安全評価の結果を下記に示す。
変化はすべて瞬間的なもので、典型的に３−６分以内
にベースラインに戻った。上記の安全データは、測定し
たヘモダイナミックパラメーターにおける最低限度の変
化を示している。投与のすべてが右心室と左心室を不透
明化した。その強度は投与の増加に伴ない増加した。
実施例４ 上記の超音波造影剤として使うための特定の気体の適
合性は、特定の気体の分子量が既知であるか、計算し得
るか、測定し得るものであれば、概算することができ
る。この概算は、下の図形に示されるように、Ｑ−値の
対数と気体の分子量との間に直線関係があるということ
に基づいている。
この図形に基づいて、下記のガイドラインをＱ−値の概
算に使うことができる。
分子量 概算Ｑ−値 ＜35 ＜５ 35−70 ５−20 71−100 21−80 101−170 81−1000 171−220 1001−10,000 221−270 10,0001−100,000 ＞270 ＞100,000 下記の表は、分子量と概算Ｑ−値の関連データを付し
た一連の気体を示す。Ｑ−値が高いほど、その気体は有
望なものである。特に有望なものは、５よりも大きなＱ
−値をもつ気体である。どの気体についても超音波造影
剤としての適合性を決定するのに、得られた微小気泡の
寿命（Ｑ−値により概算される）の他に、コストや毒性
なども含めて、これに限らず、付随する問題を考慮しな
ければならない。
実施例５ どのＱ−値が超音波造影剤として役立つ下限であるか
を決定するために、特定の気体の算出Ｑ−値とその気体
の微小気泡の持続性との関係について研究した。これら
の実験のために、190×100mmのパイレックス（登録商
標）（No.3,140）蒸発皿に、37度の水約2,000mLを満た
した。20％ソルビトール溶液5mLを三方活栓につないだ1
0mL注入器に採取した。対象の気体（又は、関連の低沸
点液体）を２立方センチメートル含む10mL注入器を、ソ
ルビトール溶液を含む注入器に取り付けた。ソルビトー
ルと気体又は液体を、微小気泡の懸濁液又は分散液を調
製するために、25回に亘って急速に混合し、次いで、急
速に水に加えた。この方法による微小気泡は、一般的に
約100ミクロンのサイズであり、仮りに空気からなるも
のであれば、持続時間は、31秒（0.5分）と計算され
る。添加の前、添加の間、及び添加の後の超音波走査を
ヒューレット−パッカード・モデル・ソーナス500超音
波スキャナーを5MHzで作動させて行なった。微小気泡が
観察される時間を記録した。結果を下の表Ｖに示す。実
験によるＱ−値は、測定された気体の持続時間を測定さ
れた空気の持続時間で除すことによって得られた。
これらの実験は、算出Ｑ−値と実験的に決定された数
値との間の高い一致性を示している。これらのデータを
基とすると、５よりも大きい計算によるＱ−値を示す気
体は、超音波イメージングのための造影剤として有用で
ある可能性がある。
実施例６ 高いＱ−係数をもつ化合物の物質の状態と超音波造影
剤としての有用性との関係を、超音波造影剤としてのパ
ーフルオロペンタンとパーフルオロヘキサンの効率を比
較することにより検査した。パーフルオロペンタン（ド
デカフルオロペンタン）は、計算によると、Ｑ−係数が
207,437で、沸点が標準圧力条件のもとでは29.5℃であ
る。パーフルオロヘキサン（PCR社、ゲインズビル、フ
ロリダ）は、計算によると、Ｑ−係数が1,659,496で、
沸点が標準圧力条件のもとでは59−60℃である。従っ
て、ヒトの体温37℃では、パーフルオロペンタンは気体
であり、一方パーフルオロヘキサンは液体である。
パーフルオロペンタンとパーフルオロヘキサンの水性
分散液（２％容量）を、４℃で激しく均質化することに
より形成した。プラスチック製ビーカーに入れた37℃の
水約1,000mLをヒトの代用血液として用意し、実施例５
に示したように、上記各々の分散液のサンプルを添加す
る前と添加した後について、超音波による走査を行なっ
た。
1.0mL以下のパーフルオロペンタン分散液を代用血液
と混ぜ合わせると、極めて明確な超音波シグナルが生起
され、少なくとも30分間は持続した。1:10,000の希釈液
でも検知できた。
対照的に、パーフルオロヘキサン分散液の1.0mLサン
プルは、同条件のもとでの超音波走査によっては検知で
きず、10mLサンプル（1:100希釈液）でも同様であっ
た。
これらのことから、Ｑ−係数が高いこと及び走査され
る生物体の体温で気体状態であることの両方が、ある物
質が本発明が課題としている方法による超音波造影剤と
して有効であるために必要とされるということが結論づ
けられる。
本発明は、特定の好ましい実施態様に関して述べてき
たが、これに変更や修正を加えることも当業者には明ら
かなものとしてなし得るであろう。従って、本発明は、
以下に述べる請求の範囲に対して制限的な解釈がなされ
ずに、かつ開示された開発の課題から得られる変更や修
正をなし得るものとみなされるべきである。このよう
に、本発明は、密度、溶解度、モル体積のデータが入手
できれば、当業者が、超音波造影剤としての種々の化合
物の適合性を決定することを可能にするものである。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 49/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタ
    ン及びペルフルオロペンタンから成る群から選ばれる気
    体の微小気泡を含む、生体適合性超音波造影剤。
  2. 【請求項２】ペルフルオロプロパンの微小気泡を含む、
    請求項１記載の生体適合性超音波造影剤。
  3. 【請求項３】ペルフルオロブタンの微小気泡を含む、請
    求項１記載の生体適合性超音波造影剤。
  4. 【請求項４】ペルフルオロペンタンの微小気泡を含む、
    請求項１記載の生体適合性超音波造影剤。
  5. 【請求項５】水性溶液中の気体の微小気泡を含む、請求
    項１記載の生体適合性超音波造影剤。
  6. 【請求項６】当該溶液が粘度増強剤を含んでいる、請求
    項１記載の生体適合性超音波造影剤。
  7. 【請求項７】当該微小気泡が、直径８ミクロンの毛細管
    を通過できるに十分な小ささである、請求項１記載の生
    体適合性造影剤。
  8. 【請求項８】以下の各工程からなる超音波像増強剤を用
    いる超音波造影方法であって、造影される非ヒト生体
    に、請求項１記載の生体適合性超音波造影剤の微小気泡
    懸濁液を供給し、そして、当該生体の目標とする器官を
    超音波走査に付す各工程からなることを特徴とする前記
    方法。
  9. 【請求項９】供給工程が当該微小気泡の溶液を非ヒト生
    体に末梢静脈注射する工程からなる、請求項８記載の方
    法。
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