JP3229738B2 - Breast cancer therapeutic agent containing pyridazine derivative as active ingredient - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬に関す
る。The present invention relates to a therapeutic agent for breast cancer containing a 3- (1H-imidazol-1-yl) pyridazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】乳癌の発症はホルモン、即ちエストロゲ
ン依存性である。現在、ホルモン依存性乳癌の治療に
は、***摘出による外科的療法、卵巣摘出により血中エ
ストロゲンを低下させる外科的内分泌療法あるいは薬物
により腫瘍組織血中エストロゲンを低下させる内科的内
分泌療法が行われている。この療法の代表的な薬物とし
て、腫瘍組織のエストロゲンレセプター拮抗剤であるタ
モキシフェンがあるが、臨床使用中に不応症を生じるこ
とから本剤単独での治療には限界があった。そこで作用
機序の異なる薬剤、即ちテストステロンからエストロゲ
ンへの変換酵素を阻害し血中エストロゲンを低下させる
アロマターゼ阻害剤が注目されている（J. Med. Chem.,
34, 725, 1991）。BACKGROUND OF THE INVENTION The development of breast cancer is hormone, ie, estrogen dependent. Currently, the treatment of hormone-dependent breast cancer includes surgical therapy by mastectomy, surgical endocrine therapy to lower blood estrogen by ovariectomy, or medical endocrine therapy to lower blood estrogen by tumor drugs by drugs. I have. A representative drug for this therapy is tamoxifen, an estrogen receptor antagonist for tumor tissue, but treatment with this drug alone has been limited due to the occurrence of refractory disease during clinical use. Therefore, drugs with different mechanisms of action, that is, aromatase inhibitors that inhibit the enzyme that converts testosterone to estrogen and lower blood estrogen, have attracted attention (J. Med. Chem.,
34, 725, 1991).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、他のステロ
イド代謝酵素系への影響が少なく、且つ低毒性のアロマ
ターゼ阻害活性を有する乳癌治療薬を提供することを課
題とする。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for breast cancer which has little effect on other steroid metabolizing enzyme systems and has a low toxicity aromatase inhibitory activity.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記のよう
な状況に鑑みて、鋭意研究を行った結果、特開平１−１
３９５７８号公報に記載された３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ピリダジン誘導体がその目的に適合する
ことを見いだして本発明を完成した。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted intensive studies in view of the above-mentioned situation, and as a result, have been disclosed in
The present invention has been completed by finding that the 3- (1H-imidazol-1-yl) pyridazine derivative described in 39578 is suitable for the purpose.

【０００５】すなわち本発明は、下記の一般式（Ｉ）That is, the present invention provides the following general formula (I)

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】（式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル
基、Ｒ²は置換基を有するか又は有しないベンジル基あ
るいはナフチルメチル基である。）で表わされる３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン誘導体又
はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する
乳癌治療薬に関する。Wherein R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ² is a benzyl group or a naphthylmethyl group having or not having a substituent.
The present invention relates to a therapeutic agent for breast cancer containing a (1H-imidazol-1-yl) pyridazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【０００８】本発明のピリダジン誘導体の具体例として
は、例えば以下に示す誘導体を挙げることができる。[0008] Specific examples of the pyridazine derivative of the present invention include the following derivatives.

【０００９】[0009]

【表１】 [Table 1]

【００１０】また、本発明のピリダジン誘導体の医薬的
に許容される酸付加塩としては、弱塩基性のイミダゾー
ル基と酸付加塩を形成するに充分な酸性度の酸を用いて
製造し得る。例えば、このような酸としては塩酸、硫酸
等の無機酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられ
る。The pharmaceutically acceptable acid addition salt of the pyridazine derivative of the present invention can be produced by using an acid having an acidity sufficient to form an acid addition salt with a weakly basic imidazole group. For example, examples of such an acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid and maleic acid.

【００１１】式（Ｉ）のピリダジン誘導体は、特開平１
−１３９５７８公報に記載されている公知の方法により
製造できる。The pyridazine derivative of the formula (I) is disclosed in
It can be manufactured by a known method described in -139578.

【００１２】[0012]

【化３】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ意味を持つ）Embedded image (Wherein, R ¹ and R ² have the same meaning as described above)

【００１３】以上の如くして得られた本発明のピリダジ
ン誘導体の医学的に許容される塩は、常法にしたがって
容易に製造できる。The pharmaceutically acceptable salt of the pyridazine derivative of the present invention obtained as described above can be easily produced according to a conventional method.

【００１４】本発明のピリダジン誘導体はアロマターゼ
阻害活性を有し、乳癌の治療に有効である。従って、上
記疾患の治療を目的として投与する場合、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に、
また注射剤として非経口的に投与してもよい。製剤化の
際は、通常の製剤担体を用い、当該技術分野における常
法に従って製造できる。すなわち、経口用固形製剤を製
造する場合は、主薬に賦形剤及び必要に応じて結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、
常法に従って錠剤、被覆製剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤などとする。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、コ
ーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セル
ロース、二酸化ケイ素などが用いられる。また結合剤と
しては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエー
テル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガンド、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが用いら
れる。また、滑沢剤としては、例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
硬化植物油等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、
ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水
素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペ
クチン等が用いられる。矯味矯臭剤としては、例えばコ
コア末、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤に糖衣、ゼラチン衣、その他必要に
より適宜コーティングを施すことは何等差し支えない。
また、非経口投与のための注射剤を調製する場合には、
必要に応じて主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可
溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内
用注射剤とすることができる。The pyridazine derivative of the present invention has aromatase inhibitory activity and is effective for treating breast cancer. Therefore, when administered for the purpose of treating the above diseases, tablets, powders,
Orally as granules, capsules, syrups, etc.
In addition, it may be administered parenterally as an injection. At the time of formulation, it can be produced using a usual formulation carrier according to a conventional method in the technical field. That is, when producing an oral solid preparation, the excipient and the binder if necessary,
After adding disintegrant, lubricant, coloring agent, flavoring agent, etc.,
Tablets, coated preparations, granules, powders, capsules and the like are prepared according to a conventional method. Here, as the excipient, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like are used. Examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl starch, and polyvinylpyrrolidone. As the lubricant, for example, silica, talc,
Magnesium stearate, polyethylene glycol,
Hardened vegetable oils and the like, as disintegrants, for example, starch, agar,
Gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin and the like are used. As the flavoring agent, for example, cocoa powder, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like are used. These tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated or otherwise appropriately coated as necessary.
Also, when preparing an injection for parenteral administration,
If necessary, a pH adjusting agent, a buffer, a stabilizer, a solubilizing agent and the like may be added to the main drug to prepare a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection by a conventional method.

【００１５】本発明のピリダジン誘導体は、前記のよう
に、経口的又は非経口的に投与してよく、その投与量は
症状の程度、患者の年齢によって異なるが、通常成人一
日あたり約0.01〜200mg/kg、好ましくは0.05〜50mg/kg
の割合で、一日１〜数回に分けて投与できる。As described above, the pyridazine derivative of the present invention may be administered orally or parenterally. The dose varies depending on the severity of the symptoms and the age of the patient. 200 mg / kg, preferably 0.05-50 mg / kg
At a rate of 1 to several times a day.

【００１６】[0016]

【実施例】以下に、実施例及び試験例を記載し、本発明
をさらに具体的に説明する。The present invention will be described more specifically with reference to the following Examples and Test Examples.

【００１７】〔実施例１〕化合物１及び乳糖を混合粉砕
し、この混合物に乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸
マグネシウムを加えて、さらに均一に混合し、打錠機を
用いて加圧成型して１００ｍｇ／錠の錠剤とした。 化合物１ ２．０ｍｇ 乳糖 ６５．０ｍｇ 結晶セルロース ３２．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇExample 1 Compound 1 and lactose were mixed and pulverized, lactose, crystalline cellulose, and magnesium stearate were added to the mixture, and the mixture was further uniformly mixed. / Tablet tablets. Compound 1 2.0 mg Lactose 65.0 mg Crystalline cellulose 32.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg

【００１８】〔実施例２〕下記成分を混合し、打錠機を
用いて加圧成型して有効成分２５ｍｇを含有する２５０
ｍｇ／錠の錠剤を得た。 化合物１ ２５．０ｍｇ 微結晶セルロース ４５．０ｍｇ 乳糖 １５８．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム １０．０ｍｇ タルク １．０ｍｇExample 2 The following ingredients were mixed and pressed using a tableting machine to give 250 mg of the active ingredient.
mg / tablet were obtained. Compound 1 25.0 mg Microcrystalline cellulose 45.0 mg Lactose 158.0 mg Magnesium stearate 3.0 mg Hydroxypropylcellulose 8.0 mg Sodium carboxymethylcellulose 10.0 mg Talc 1.0 mg

【００１９】〔実施例３〕化合物１及び乳糖を混合粉砕
し、この混合物を乳糖、トウモロコシデンプン、ステア
リン酸マグネシウムを加えて、さらに均一に混合した。
これを１カプセルあたり２００ｍｇの割合で３号ゼラチ
ン硬カプセルに充填してカプセル剤とした。 化合物２ ５．０ｍｇ 乳糖 ３２．０ｍｇ トウモロコシデンプン ６１．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇExample 3 Compound 1 and lactose were mixed and pulverized, and this mixture was further mixed with lactose, corn starch and magnesium stearate.
This was filled into a No. 3 gelatin hard capsule at a rate of 200 mg per capsule to prepare a capsule. Compound 2 5.0 mg Lactose 32.0 mg Corn starch 61.0 mg Magnesium stearate 2.0 mg

【００２０】〔実施例４〕下記化合物をよく混合した
後、湿潤液（３０％エタノール）を加えて練合し、押し
出し造粒機で造粒し、直ちにマルメライザーで整粒した
後、乾燥、篩過して１２〜４２メッシュの柱状顆粒を製
造した。 柱状顆粒２００ｍｇ中の組成 化合物１ １０．０ｍｇ 乳糖 ６９．０ｍｇ コーンスターチ ５０．０ｍｇ 微結晶セルロース ４９．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２．０ｍｇ カルボキシメチルセルロース ２０．０ｍｇExample 4 After thoroughly mixing the following compounds, adding a wetting liquid (30% ethanol), kneading, granulating with an extrusion granulator, immediately sizing with a marmellaizer, drying, The mixture was sieved to produce 12-42 mesh columnar granules. Composition in columnar granules 200 mg Compound 1 10.0 mg Lactose 69.0 mg Corn starch 50.0 mg Microcrystalline cellulose 49.0 mg Hydroxypropyl cellulose 2.0 mg Carboxymethyl cellulose 20.0 mg

【００２１】〔実施例５〕化合物１を１ｍｌあたり１ｍ
ｇ含有する下記成分からなる注射剤を常法により製造し
た。 化合物２ １０ｍｇ 注射用ポリエチレングリコール４００ ５ｍｌ リン酸二水素ナトリウム ４ｍｇ 注射用蒸留水を加えて全量１０ｍｌとする。Example 5 1 m of Compound 1 was added per ml.
An injection containing the following components containing g was prepared by a conventional method. Compound 2 10 mg Polyethylene glycol for injection 400 5 ml Sodium dihydrogen phosphate 4 mg Distilled water for injection is added to make a total volume of 10 ml.

【００２２】〔試験例１〕アロマターゼ酵素阻害作用 氷冷下、ウシ胎盤ミクロソームに補酵素（ＮＡＤＰ⁺ 並
びにＮＡＤＰＨ再生系）を加えた後、基質の〔１β−³
Ｈ〕−４−アンドロステン−３，１７−ジオンを添加す
ることにより反応を開始した。反応は９５％Ｏ₂ −５％
ＣＯ₂ 通気下、３７ ℃で３０分間インキュベーション
し、Thompsonらの方法（J. Biol. Chem.,249, 5364-537
2, 1974）を一部改変して測定した。なお阻害効果は、
被検化合物と酵素溶液を３７℃で５分間プレインキュベ
ーションした後、ＮＡＤＰＨ再生系及び基質を加えて反
応を開始することにより測定し、溶媒のみ添加した対照
群の測定値より被験化合物における測定値の差を求め、
これを対照群の測定値の百分率で求めた。表２は５０％
阻害濃度（ＩＣ₅₀）を示した。Test Example 1 Aromatase Enzyme Inhibiting Activity Under ice cooling, a coenzyme (NADP ^{+ and} NADPH regeneration system) was added to bovine placenta microsomes, and then the substrate [1β- ³
The reaction was started by adding [H] -4-androstene-3,17-dione. The reaction is 95% O ₂ -5%
The mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes under a stream of CO ₂ , followed by the method of Thompson et al. (J. Biol. Chem., 249, 5364-537).
2, 1974) with some modifications. The inhibitory effect is
After pre-incubating the test compound and the enzyme solution at 37 ° C. for 5 minutes, the reaction was measured by adding the NADPH regeneration system and the substrate to start the reaction. The measured value of the test compound was determined from the measured value of the control group to which only the solvent was added. Find the difference,
This was determined as a percentage of the measured value of the control group. Table 2 is 50%
The inhibitory concentration (IC ₅₀ ) was indicated.

【００２３】[0023]

【表２】 [Table 2]

【００２４】〔試験例２〕１１β，１８α−ヒドロキシ
ラーゼ阻害作用 氷冷下、ウシ副腎ミトコンドリア補酵素カクテル（ＮＡ
ＤＰＨ及び塩化カルシウム）を加えた後、基質の〔４−
¹⁴ Ｃ〕−デオキシコルチコステロンを添加することに
より反応を開始した。反応は３７℃で３０分間インキュ
ベーションし、Satoらの方法(Arch. Biochem. Biophy
s., 190, 307-314, 1978）を一部改変して測定した。な
お阻害効果は、被検化合物と酵素溶液を３７℃で５分間
プレインキュベーションした後、ＮＡＤＰＨ再生系及び
基質を加えて反応を開始することにより測定し、溶媒の
み添加した対照群の測定値より被験化合物における測定
値の差を求め、これを対照群の測定値の百分率で求め
た。表３は５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を示した。Test Example 2 Inhibition of 11β, 18α-hydroxylase Under ice cooling, bovine adrenal mitochondrial coenzyme cocktail (NA
After adding DPH and calcium chloride), the substrate [4-
^The reaction was started by adding < ¹⁴ > C] -deoxycorticosterone. The reaction was incubated at 37 ° C. for 30 minutes, and the method of Sato et al. (Arch. Biochem. Biophyte.
s., 190, 307-314, 1978). The inhibitory effect was measured by pre-incubating the test compound and the enzyme solution at 37 ° C. for 5 minutes, and then starting the reaction by adding a NADPH regeneration system and a substrate. The difference between the measured values of the compounds was determined, and this was calculated as a percentage of the measured value of the control group. Table 3 shows the 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ).

【００２５】[0025]

【表３】 [Table 3]

【００２６】〔試験例３〕 ＤＭＢＡ誘発ラット乳癌モ
デル Shimkinらの方法（Cancer Res., 29, 503-505(1969)）
に準じて行った。すなわち、オリーブ油に溶解した７，
１２−ジメチルベンズ〔ａ〕アントラセン（ＤＭＢＡ）
５ｍｇ／０．５ｍｌを週１回５週間経口投与した（総量
25ｍｇ）。最終投与５〜６週後、乳癌の短径が１ｃｍ前
後に発育した時点から被験化合物を１日１回、２８日間
経口投与した。なお、７日毎に腫瘍の長径及び短径を計
測し、腫瘍径（長径×短径²×０．５(mm³)）を算出し
た。腫瘍増加率は投与開始日を１００とし、その増加率
で表わした。上記試験の結果を表４に示した。Test Example 3 DMBA-Induced Rat Breast Cancer Model Shimkin et al. (Cancer Res., 29, 503-505 (1969))
It went according to. That is, 7,
12-dimethylbenz [a] anthracene (DMBA)
5 mg / 0.5 ml was orally administered once a week for 5 weeks (total amount
25 mg). 5 to 6 weeks after the final administration, the test compound was orally administered once a day for 28 days from the time when the minor axis of the breast cancer grew to about 1 cm. The major axis and minor axis of the tumor were measured every 7 days, and the tumor diameter (major axis × minor axis ² × 0.5 (mm ³ )) was calculated. The tumor increase rate was expressed as the rate of increase, with the start of administration as 100. Table 4 shows the results of the above test.

【００２７】[0027]

【表４】 [Table 4]

【００２８】〔試験例４〕 急性毒性試験 本発明化合物（1000mg/kg）を０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム溶液に懸濁し、２４時間絶食し
たｄｄＹ系雄性マウス（５週令、一群５匹）に、経口投
与し、投与後７日間観察したところ、死亡例は認められ
なかった。[Test Example 4] Acute toxicity test The present compound (1000 mg / kg) was suspended in a 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution, and fasted for 24 hours to ddY male mice (5 weeks old, 5 mice per group). Oral administration and observation for 7 days after administration showed no death.

【００２９】[0029]

【発明の効果】本発明の３−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ピリダジン誘導体及びこれらの医薬的に許容さ
れる塩は、他のステロイド代謝酵素系への影響が少な
く、且つ安全性も高いので、選択性のあるアロマターゼ
阻害剤として乳癌の治療に有用である。According to the present invention, 3- (1H-imidazole-1)
The -yl) pyridazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts have little effect on other steroid metabolizing enzyme systems and are highly safe, so that they are useful as selective aromatase inhibitors for treating breast cancer. is there.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/501 C07D 403/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Fields surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) A61K 31/501 C07D 403/04 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ²は置換
基を有するか又は有しないベンジル基あるいはナフチル
メチル基である。）で表わされる３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）ピリダジン誘導体又はその医薬的に許
容される塩を有効成分として含有する乳癌治療薬。1. A compound represented by the following general formula (I): Wherein R ¹ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ² is a benzyl group or a naphthylmethyl group having or not having a substituent. 3- (1H-imidazol-1-yl) pyridazine A therapeutic agent for breast cancer, comprising a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.