JP3228671B2 - Monoamine oxidase inhibitor - Google Patents
Monoamine oxidase inhibitorInfo
- Publication number
- JP3228671B2 JP3228671B2 JP03981896A JP3981896A JP3228671B2 JP 3228671 B2 JP3228671 B2 JP 3228671B2 JP 03981896 A JP03981896 A JP 03981896A JP 3981896 A JP3981896 A JP 3981896A JP 3228671 B2 JP3228671 B2 JP 3228671B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- benzisoxazole
- acceptable salt
- aminoethoxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたＢ型モノア
ミンオキシダーゼ阻害作用及びＡ型モノアミンオキシダ
ーゼ阻害作用（特にＢ型モノアミンオキシダーゼ阻害作
用が優れている）を有し、パーキンソン病、うつ病、ア
ルツハイマー病等の神経疾患（特にパーキンソン病）の
治療作用又は予防作用を有するイソキサゾール誘導体及
びイソキサゾール誘導体を有効成分とするモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention has excellent B-type monoamine oxidase inhibitory activity and A-type monoamine oxidase inhibitory activity (especially B-type monoamine oxidase inhibitory activity), and is useful for Parkinson's disease, depression, Alzheimer's disease. The present invention relates to an isoxazole derivative having a therapeutic or preventive action for a neurological disease such as a disease (particularly Parkinson's disease) and a monoamine oxidase inhibitor containing the isoxazole derivative as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】パーキンソン病は黒質線条体路のドパミ
ン作動性神経の変性の結果、無動、筋硬直及び振戦をき
たす慢性進行性疾患である。パーキンソン病の原因は、
基底核の変性性、血管性、炎症性変化により、脳内、特
に尾状核と被殻に於て神経伝達物質ドパミンの含量が低
下することに起因することが知られている。治療薬とし
ては減少した脳内、特に線条体のドパミンを補う目的で
レボドパの投与が最も効果的で広く応用されている。し
かし、レボドパの単独療法では副作用が大きいのが問題
となっている。近年、ドパミンの分解酵素であるＢ型モ
ノアミンオキシダーゼを阻害し、ドパミンの分解を抑制
してパーキンソン病を治療する試みが活発になされてお
り、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害剤としてのデプレ
ニルが、臨床に提供されるようになっている。ところ
で、日本特許公報昭４７−６３０２号には、ベンゾイソ
キサゾール誘導体、例えば化合物Ａ及びＢが局所麻酔、
抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、強壮剤及び一般に神経系に
対する作用と共に心臓循環作用を有している鎮痙剤とし
て使用できることが記載されている。BACKGROUND OF THE INVENTION Parkinson's disease is a chronic progressive disease that results in immobility, muscle stiffness and tremor as a result of degeneration of dopaminergic nerves in the nigrostriatal tract. The causes of Parkinson's disease
It is known that degenerative, vascular and inflammatory changes in the basal ganglia result from a decrease in the content of the neurotransmitter dopamine in the brain, particularly in the caudate nucleus and putamen. As a therapeutic agent, levodopa administration is the most effective and widely applied for the purpose of supplementing reduced dopamine in the brain, especially in the striatum. However, levodopa monotherapy has a problem with large side effects. In recent years, attempts have been made actively to treat Parkinson's disease by inhibiting B-type monoamine oxidase, which is a protease for decomposing dopamine, and suppressing degradation of dopamine. It is supposed to be. By the way, Japanese Patent Publication No. 47-6302 discloses that benzoisoxazole derivatives, for example, compounds A and B are locally anesthetized,
It is described that it can be used as an antihistamine, an anti-inflammatory, a tonic and in general as an antispasmodic having cardiovascular effects as well as effects on the nervous system.
【０００３】[0003]
【化２】 Embedded image
【０００４】更に、ファーマコ・エディジョン・サイア
ンティフィカ，第２３巻，１０８１頁（１９６８年）及
び同第２４巻，４４０頁（１９６９年）［Farmaco,Ed.S
ci.,23,1081(1968).,ibid.,24,440(1969).］には、化合
物Ｂが、抗炎症作用、局所（浸潤）麻酔作用を有するこ
とが記載されている。しかしながら、化合物Ａ及びＢが
モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有することは、全く
知られていない。Further, Pharmaco Eddy Scientifica, Vol. 23, p. 1081 (1968) and Vol. 24, p. 440 (1969) [Farmaco, Ed. S.
ci., 23 , 1081 (1968)., ibid., 24 , 440 (1969).] describes that Compound B has an anti-inflammatory effect and a local (invasive) anesthetic effect. However, it is not known at all that compounds A and B have a monoamine oxidase inhibitory action.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明者はすぐれたパ
ーキンソン病治療薬等の開発を目指し、イソキサゾール
誘導体の合成とその薬理作用について長年に亙り鋭意研
究を行った結果、特異な構造を有するイソキサゾール誘
導体が強力なＢ型モノアミンオキシダーゼ阻害作用及び
Ａ型モノアミンオキシダーゼ阻害作用（特にＢ型モノア
ミンオキシダーゼ阻害作用が強い）を有し、パーキンソ
ン病、うつ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパ
ーキンソン病）に対する治療作用又は予防作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。本発明は、優れた
Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害作用及びＡ型モノアミ
ンオキシダーゼ阻害作用を有するイソキサゾール誘導
体、その製法及びイソキサゾール誘導体を有効成分とす
るモノアミンオキシダーゼ阻害剤を提供する。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have conducted intensive studies over many years on the synthesis of isoxazole derivatives and their pharmacological actions with the aim of developing an excellent therapeutic agent for Parkinson's disease and the like. The derivative has strong B-type monoamine oxidase inhibitory activity and A-type monoamine oxidase inhibitory activity (particularly strong B-type monoamine oxidase inhibitory activity), and is effective against neurological diseases such as Parkinson's disease, depression and Alzheimer's disease (especially Parkinson's disease). The present invention has been found to have a therapeutic or preventive action, and the present invention has been completed. The present invention provides an isoxazole derivative having excellent B-type monoamine oxidase inhibitory activity and A-type monoamine oxidase inhibitory activity, a process for producing the same, and a monoamine oxidase inhibitor containing the isoxazole derivative as an active ingredient.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明のイソキサゾール
誘導体は、一般式（Ｉ）を有する。The isoxazole derivative of the present invention has the general formula (I).
【０００７】[0007]
【化３】 Embedded image
【０００８】上記式中、Ｒ1 は、水素原子；ハロゲン原
子；Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基；ハロゲン若しくはＣ1 −Ｃ
4 アルコキシで置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｃ1
−Ｃ6 アルコキシ基；ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルコキシ
基；水酸基；Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基；アミノ基；モ
ノＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノ基；ジＣ1 −Ｃ6 アルキル
アミノ基；Ｃ1 −Ｃ6 アルカノイル基；Ｃ1 −Ｃ6 アル
カノイルアミノ基；Ｃ1 −Ｃ6 アルカノイルオキシ基；
Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；
（Ｃ1−Ｃ6 アルキルチオ）チオカルボニル基；カルバ
モイル基；モノＣ1 −Ｃ6 アルキルカルバモイル基；ジ
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルバモイル基；ニトロ基；又はシ
アノ基を示し、Ｒ2 はアミノ基を示し、ｍは１乃至３の
整数を示し、ｎは１乃至６の整数を示し、環Ａはイソキ
サゾールと縮環したフェニル環又はイソキサゾールと縮
環したナフチル環、或はイソキサゾールと縮環した、酸
素、窒素及び硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択さ
れる１乃至２個のヘテロ原子を含む５員乃至６員環の芳
香族複素環を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。
但し、ｍが２乃至３の整数を示す場合は、Ｒ1 は、同一
又は異なった基を示す。[0008] In the above formula, R 1 represents a hydrogen atom; a halogen atom; C 1 -C 6 alkyl group; a halogen or a C 1 -C
C 1 -C 4 alkyl group substituted with 4 alkoxy; C 1
-C 6 alkoxy group; a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group; a hydroxyl group; C 1 -C 6 alkylthio group; an amino group; a mono C 1 -C 6 alkylamino group; di-C 1 -C 6 alkylamino group; C 1 A C 1 -C 6 alkanoylamino group; a C 1 -C 6 alkanoylamino group; a C 1 -C 6 alkanoyloxy group;
A C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group; a carboxy group;
A (C 1 -C 6 alkylthio) thiocarbonyl group; a carbamoyl group; a mono C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group; a di-C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group; a nitro group; or a cyano group, and R 2 represents an amino group. And m represents an integer of 1 to 3, n represents an integer of 1 to 6, and ring A represents a phenyl ring fused with isoxazole or a naphthyl ring fused with isoxazole, or an oxygen fused with isoxazole. , A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from a heteroatom group consisting of nitrogen and sulfur atoms, and X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
However, when m represents an integer of 2 or 3, R 1 represents the same or different groups.
【０００９】又、本発明のモノアミンオキシダーゼ阻害
剤の有効成分は、一般式（ＩＩ）を有するイソキサゾー
ル誘導体である。The active ingredient of the monoamine oxidase inhibitor of the present invention is an isoxazole derivative having the general formula (II).
【００１０】[0010]
【化４】 Embedded image
【００１１】上記式中、Ｒ1 、ｍ、ｎ、環Ａ及びＸは前
述したものと同意義を示し、Ｒ2aはアミノ基；モノＣ1
−Ｃ4 アルキルアミノ基；ジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ
基；又は１個の窒素原子を含み、更に１個の窒素又は酸
素原子を含んでもよい５員乃至６員の複素環基（但し、
該基は窒素原子上で結合する。）を示す。[0011] In the above formulas, R 1, m, n, ring A and X are the same meanings as described above, R 2 a is an amino group; a mono C 1
-C 4 alkylamino group; di-C 1 -C 4 alkylamino group; wherein or one nitrogen atom, further one may also 5- to contain nitrogen or oxygen atom in 6-membered Hajime Tamaki (provided that
The group is attached on the nitrogen atom. ).
【００１２】上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＲ1 の定
義における「ハロゲン原子」とは、例えば、弗素原子、
塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適には弗
素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には、
弗素原子又は塩素原子である。The "halogen atom" in the definition of R 1 in the above general formulas (I) and (II) includes, for example, a fluorine atom,
It can be a chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine or bromine atom, more preferably
It is a fluorine atom or a chlorine atom.
【００１３】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル基」は、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチ
ルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチ
ルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−
ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３
−ジメチルブチル基又は２−エチルブチル基のような炭
素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、
好適にはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、更に好適にはメ
チル基又はエチル基であり、特に好適にはメチル基であ
る。[0013] "C 1 in the definition of R 1 in the above -
"C 6 alkyl group" includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group,
s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3
-Methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-
Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3
A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as -dimethylbutyl group or 2-ethylbutyl group;
Preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably methyl group.
【００１４】上記においてＲ1 の定義における「ハロゲ
ン若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換されたＣ1 −Ｃ
4 アルキル基」は、前記ハロゲン若しくは後記Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシが、前記Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基に結合した
基を示し、ハロゲンがアルキル基に結合した基として
は、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−ク
ロロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３
−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、３−ブ
ロモプロピル基、４−フルオロブチル基又は４−クロロ
ブチル基であり得、アルコキシがアルキル基に結合した
基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチ
ル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メトキ
シエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、
ブトキシエチル基、プロポキシプロピル基又はブトキシ
ブチル基であり得、好適には、フルオロメチル基、ジフ
ルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロ
エチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフル
オロエチル基、メトキシメチル基又はメトキシエチル基
であり、より好適には、フルオロメチル基、ジフルオロ
メチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル
基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシメチ
ル基又はメトキシエチル基であり、更に好適には、トリ
フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基
又はメトキシメチル基であり、特に好適にはトリフルオ
ロメチル基である。[0014] C 1 -C substituted with "halogen or C 1 -C 4 alkoxy in the definition of R 1 in the above
The " 4 alkyl group" is the above-mentioned halogen or C 1 -C
4 alkoxy represents a group bonded to the C 1 -C 4 alkyl group, and examples of a group in which halogen is bonded to an alkyl group include, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group,
Trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 3
-Fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 3-bromopropyl group, 4-fluorobutyl group or 4-chlorobutyl group. Examples of the group in which alkoxy is bonded to an alkyl group include methoxymethyl group and ethoxymethyl Group, propoxymethyl group, butoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxyethyl group, propoxyethyl group,
It may be a butoxyethyl group, a propoxypropyl group or a butoxybutyl group, and is preferably a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2,2,2-triethyl group. A fluoroethyl group, a methoxymethyl group or a methoxyethyl group, more preferably a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, It is a methyl group or a methoxyethyl group, more preferably a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group or a methoxymethyl group, and particularly preferably a trifluoromethyl group.
【００１５】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルコキシ基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6 アルキル基」
が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、
ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ
基、ネオペントキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキ
シルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペ
ントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペン
トキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメ
チルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２
−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、
２，３−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキシ基
であり得、好適にはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基であり、更
に好適にはメトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適
にはメトキシ基である。In the above, "C 1- " in the definition of R 1
The “C 6 alkoxy group” is the “C 1 -C 6 alkyl group”
Represents a group bonded to an oxygen atom, for example, a methoxy group,
Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy,
Pentoxy, isopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpent Toxyl group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2
-Dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group,
It can be a 2,3-dimethylbutoxy group or a 2-ethylbutoxy group, preferably a C 1 -C 4 alkoxy group, more preferably a methoxy group or an ethoxy group, particularly preferably a methoxy group. .
【００１６】上記においてＲ1 の定義における「ハロゲ
ノＣ1 −Ｃ6 アルコキシ基」は、前記ハロゲン原子が前
記Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基に結合した基を示し、例え
ば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメ
トキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、
ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオ
ロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、１−フルオロエ
トキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキ
シ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，
２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ
基、３−ブロモプロポキシ基、４−フルオロブトキシ
基、５−フルオロペントキシ基又は６−ヨードヘキシル
オキシ基であり得、好適にはフルオロメトキシ基、クロ
ロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキ
シ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ
基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ
基、２−クロロエトキシ基又は２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ基であり、更に好適にはフルオロメトキシ
基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基又
は２，２，２−トリフルオロメトキシ基であり、特に好
適にはジフルオロメトキシ基である。The "halogeno C 1 -C 6 alkoxy group" in the above definition of R 1 represents a group in which the halogen atom is bonded to the C 1 -C 6 alkoxy group, and is, for example, a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group. , Bromomethoxy group, iodomethoxy group, difluoromethoxy group,
Dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 1-fluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2
It may be a 2-trichloroethoxy group, a 3-fluoropropoxy group, a 3-bromopropoxy group, a 4-fluorobutoxy group, a 5-fluoropentoxy group or a 6-iodohexyloxy group, preferably a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group. Group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 1-fluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group or 2,2,2-trifluoroethoxy group, More preferably, they are a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group or a 2,2,2-trifluoromethoxy group, and particularly preferably a difluoromethoxy group.
【００１７】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルキルチオ基」は、前記「Ｃ1 −Ｃ 6アルキル
基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えばメチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ
基、ｔ−ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、イソペンチル
チオ基、２−メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ
基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、４−
メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２
−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、
３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチ
ルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジ
メチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、
２，３−ジメチルブチルチオ基又は２−エチルブチルチ
オ基であり得、好適にはＣ1 −Ｃ4 アルキルチオ基であ
り、更に好適にはメチルチオ基又はエチルチオ基であ
り、特に好適にはメチルチオ基である。In the above, "C 1- " in the definition of R 1
“C 6 alkylthio group” refers to a group in which the above “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, s- Butylthio, t-butylthio , pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-
Methylpentylthio group, 3-methylpentylthio group, 2
-Methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group,
3,3-dimethylbutylthio group, 2,2-dimethylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group,
It can be a 2,3-dimethylbutylthio group or a 2-ethylbutylthio group, preferably a C 1 -C 4 alkylthio group, more preferably a methylthio group or an ethylthio group, particularly preferably a methylthio group. It is.
【００１８】上記においてＲ1 の定義における「モノＣ
1 −Ｃ6 アルキルアミノ基」とは、前記「Ｃ1 −Ｃ 6ア
ルキル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えばメチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ
基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基又はヘキシルアミノ基であり得、好適にはモ
ノＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基であり、更に好適にはメ
チルアミノ基又はエチルアミノ基であり、特に好適には
メチルアミノ基である。In the above, “mono C” in the definition of R 1
1 -C 6 alkylamino group "refers to a group wherein the above" C 1 -C 6 alkyl group "is bonded to an amino group, for example methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, s- butyl amino group, t- butyl amino group which may be pentylamino group or hexylamino group, preferably a mono-C 1 -C 4 alkylamino group, more preferably methylamino Or an ethylamino group, particularly preferably a methylamino group.
【００１９】上記においてＲ1 の定義における「ジＣ1
−Ｃ6 アルキルアミノ基」は、例えば、ジメチルアミノ
基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、
イソプロピルメチルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、
イソブチルメチルアミノ基、ｓ−ブチルメチルアミノ
基、ｔ−ブチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エ
チルプロピルアミノ基、エチルイソブチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミ
ノ基又はジヘキシルアミノ基であり得、好適にはジＣ1
−Ｃ 4アルキルアミノ基であり、更に好適にはジメチル
アミノ基又はジエチルアミノ基であり、特に好適にはジ
メチルアミノ基である。The "di C 1 in the definition of R 1 in the above
-C 6 alkylamino group ", for example, dimethylamino group, ethylmethylamino group, methylpropylamino group,
Isopropylmethylamino group, butylmethylamino group,
Isobutylmethylamino group, s-butylmethylamino group, t-butylmethylamino group, diethylamino group, ethylpropylamino group, ethylisobutylamino group, dipropylamino group, dibutylamino group, dipentylamino group or dihexylamino group Obtained, preferably di C 1
—C 4 alkylamino, more preferably dimethylamino or diethylamino, particularly preferably dimethylamino.
【００２０】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルカノイル基」は、例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基又はイソバ
レリル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖の
アルカノイル基であり得、好適にはＣ1 −Ｃ4 アルカノ
イル基であり、更に好適にはホルミル基又はアセチル基
である。In the above, "C 1- " in the definition of R 1
"C 6 alkanoyl group" includes, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group,
It may be a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentanoyl group, a pivaloyl group, a valeryl group or an isovaleryl group, preferably a C 1 -C 4 alkanoyl group, more preferably Is a formyl group or an acetyl group.
【００２１】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルカノイルアミノ基」は、例えばホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリ
ルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミ
ノ基、ピバロイルアミノ基、バレリルアミノ基又はイソ
バレリルアミノ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖のアルカノイルアミノ基であり得、好適にはＣ1
−Ｃ4 アルカノイルアミノ基であり、更に好適にはホル
ミルアミノ基又はアセチルアミノ基である。The "C 1 in the definition of R 1 in the above -
"C 6 alkanoylamino group" includes, for example, carbon atoms such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, pivaloylamino, valerylamino or isovalerylamino. It may be a linear or branched alkanoylamino group having 1 to 6 carbon atoms, preferably C 1
—C 4 alkanoylamino group, more preferably formylamino group or acetylamino group.
【００２２】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルカノイルオキシ基」は、例えばホルミルオキシ
基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ペンタノイルオキ
シ基、ピバロイルオキシ基、バレリルオキシ基又はイソ
バレリルオキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は
分枝鎖のアルカノイルオキシ基であり得、好適にはＣ1
−Ｃ4 アルカノイルオキシ基であり、更に好適にはホル
ミルオキシ基又はアセチルオキシ基である。In the above, "C 1- " in the definition of R 1
"C 6 alkanoyloxy group" includes, for example, carbon atoms such as formyloxy group, acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, pentanoyloxy group, pivaloyloxy group, valeryloxy group and isovaleryloxy group. It may be a straight-chain or branched-chain alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably C 1
—C 4 alkanoyloxy group, more preferably formyloxy group or acetyloxy group.
【００２３】上記においてＲ1 の定義における「Ｃ1 −
Ｃ6 アルコキシカルボニル基」は、例えばメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニ
ル基、イソブトキシカルボニル基、s-ブトキシカルボニ
ル基、t-ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル
基又はヘキシルオキシカルボニル基であり得、好適には
Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基であり、更に好適に
はメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ
り、特に好適にはメトキシカルボニル基である。The "C 1 in the definition of R 1 in the above -
"C 6 alkoxycarbonyl group" includes, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, pentoxycarbonyl group it is a group or hexyloxy group, preferably a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, particularly preferably a methoxycarbonyl group.
【００２４】上記においてＲ1 の定義における「（Ｃ1
−Ｃ 6アルキルチオ）チオカルボニル基」は、例えば
（メチルチオ）チオカルボニル基、（エチルチオ）チオ
カルボニル基、（プロピルチオ）チオカルボニル基、
（イソプロピルチオ）チオカルボニル基、（ブチルチ
オ）チオカルボニル基、（イソブチルチオ）チオカルボ
ニル基、（ｓ−ブチルチオ）チオカルボニル基、（ｔ−
ブチルチオ）チオカルボニル基、（ペンチルチオ）チオ
カルボニル基又は（ヘキシルチオ）チオカルボニル基の
ような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ
基が結合したチオカルボニル基であり得、好適には（Ｃ
1 −Ｃ4 アルキルチオ）チオカルボニル基であり、更に
好適には（メチルチオ）チオカルボニル基又は（エチル
チオ）チオカルボニル基であり、特に好適には（メチル
チオ）チオカルボニル基である。[0024] "in the definition of R 1 in the above (C 1
—C 6 alkylthio) thiocarbonyl group ”includes, for example, (methylthio) thiocarbonyl group, (ethylthio) thiocarbonyl group, (propylthio) thiocarbonyl group,
(Isopropylthio) thiocarbonyl group, (butylthio) thiocarbonyl group, (isobutylthio) thiocarbonyl group, (s-butylthio) thiocarbonyl group, (t-
It may be a thiocarbonyl group to which a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a butylthio) thiocarbonyl group, a (pentylthio) thiocarbonyl group or a (hexylthio) thiocarbonyl group is bonded. (C
An 1 -C 4 alkylthio) thiocarbonyl group, an even more preferably (methylthio) thiocarbonyl group, or (ethylthio) thiocarbonyl group, particularly preferably a (methylthio) thiocarbonyl group.
【００２５】上記においてＲ1 の定義における「モノＣ
1 −Ｃ6 アルキルカルバモイル基」は、例えばメチルカ
ルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバ
モイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバ
モイル基、イソブチルカルバモイル基、s-ブチルカルバ
モイル基、t-ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモ
イル基又はヘキシルカルバモイル基であり得、好適には
モノＣ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル基であり、更に好
適にはメチルカルバモイル基又はエチルカルバモイル基
である。In the above, “mono C” in the definition of R 1
1 -C 6 alkylcarbamoyl group ", for example, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propylcarbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, butylcarbamoyl group, iso-butylcarbamoyl group, s- butylcarbamoyl group, t-butylcarbamoyl group, pentylcarbamoyl group Alternatively, it may be a hexylcarbamoyl group, preferably a mono-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl group, more preferably a methylcarbamoyl group or an ethylcarbamoyl group.
【００２６】上記においてＲ1 の定義における「ジＣ1
−Ｃ6 アルキルカルバモイル基」は、例えばジメチルカ
ルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジエチル
カルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプ
ロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジイ
ソブチルカルバモイル基、ジ−s-ブチルカルバモイル
基、ジ−t-ブチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモ
イル基又はジヘキシルカルバモイル基であり得、好適に
はジＣ1 −Ｃ4 アルキルカルバモイル基であり、更に好
適にはジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイ
ル基であり、特に好適にはジメチルカルバモイル基であ
る。The "di C 1 in the definition of R 1 in the above
-C 6 alkylcarbamoyl group ", for example, dimethylcarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, dipropylcarbamoyl group, diisopropylcarbamoyl group, dibutylcarbamoyl group, diisobutylcarbamoylphosphine group, di -s- butylcarbamoyl group, di - t- butylcarbamoyl group which may be di-pentylcarbamoyl group or Hye alkoxy carbamoyl group, preferably a di-C 1 -C 4 alkylcarbamoyl group, further preferably a dimethylcarbamoyl group or a diethylcarbamoyl group, a particularly preferred It is a dimethylcarbamoyl group.
【００２７】上記において環Ａの定義における「イソキ
サゾールと縮環した、酸素、窒素及び硫黄原子からなる
ヘテロ原子群から選択される１乃至２個のヘテロ原子を
含む５員乃至６員環の芳香族複素環」は、例えば、フリ
ル環、チエニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、ピラ
ゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、オキサゾ
リル環、イソキサゾリル環、ピリジル環、ピラジニル
環、ピリミジニル環又はピリダジニル環であり得、好適
には、フリル環、チエニル環又はピリジル環であり、更
に好適には、ピリジル環である。In the above definition, in the definition of ring A, “5- to 6-membered aromatic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms fused to isoxazole The `` heterocycle '' can be, for example, a furyl ring, a thienyl ring, a pyrrolyl ring, an imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiazolyl ring, an isothiazolyl ring, an oxazolyl ring, an isoxazolyl ring, a pyridyl ring, a pyrazinyl ring, a pyrimidinyl ring or a pyridazinyl ring, and is preferable. Is a furyl ring, a thienyl ring or a pyridyl ring, and more preferably a pyridyl ring.
【００２８】又、フリル環、チエニル環又はピリジル環
と縮合した、イソキサゾール化合物は、例えば下記の構
造式（ＩＩＩ）乃至（ＸＩＩ）を有する化合物であり、
好適には構造式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、
（Ｘ）、（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）を有する化合物であ
り、更に好適には構造式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）又
は（ＸＩＩ）を有する化合物であり、より更に好適には
構造式（ＩＸ）又は（ＸＩＩ）を有する化合物であり、
特に好適には構造式（ＸＩＩ）を有する化合物である。The isoxazole compound condensed with a furyl ring, thienyl ring or pyridyl ring is, for example, a compound having the following structural formulas (III) to (XII):
Preferably, structural formulas (III), (IV), (IX),
A compound having the formula (X), (XI) or (XII), more preferably a compound having the structural formula (IX), (X), (XI) or (XII); A compound having the formula (IX) or (XII),
Particularly preferred are compounds having structural formula (XII).
【００２９】[0029]
【化５】 Embedded image
【００３０】上記においてＲ2aの定義における「モノＣ
1 −Ｃ4 アルキルアミノ基」は、前述のＲ1 における定
義と同意義であり、好適にはメチルアミノ基である。The "mono-C in the definition of R 2 a in the above
1 -C 4 alkylamino group "are as defined in R 1 described above, preferably a methylamino group.
【００３１】上記においてＲ2aの定義における「ジＣ1
−Ｃ4 アルキルアミノ基」は、前述のＲ1 における定義
と同意義であり、好適にはジメチルアミノ基である。In the above definition, “di C 1 ” in the definition of R 2 a
The “—C 4 alkylamino group” has the same meaning as the definition of R 1 described above, and is preferably a dimethylamino group.
【００３２】上記においてＲ2aの定義における「１個の
窒素原子を含み、更に１個の窒素又は酸素原子を含んで
もよい５員乃至６員の複素環基（但し、該基は窒素原子
上で結合する。）」とは、例えばピロリル基、イミダゾ
リル基、ピラゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル
基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリ
ジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジ
ニル基又はモルホリニル基であり得、好適にはピペリジ
ニル基又はモルホリニル基である。[0032] includes a "one nitrogen atom in the definition of R 2 a in the above, further one nitrogen or contain an oxygen atom or 5-membered or six-membered Hajime Tamaki (provided that said group on the nitrogen atom ") Is, for example, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyrrolidinyl group, a pyrrolinyl group, an imidazolidinyl group, an imidazolinyl group, a pyrazolidinyl group, a pyrazolinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, or a morpholinyl group. Represents a piperidinyl group or a morpholinyl group.
【００３３】本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）におい
て、Ｒ1 がアミノ基又はアルキルアミノ基等の塩基性基
である場合には、常法に従って酸と処理することによ
り、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることが
できる。例えば、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）を溶剤中
（例えばエーテル類、特にジオキサン）、相当する酸と
室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取す
るか又は減圧下で溶剤を留去することにより得ることが
できる。そのような塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、
沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩
等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸
塩；フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等のカルボン酸塩；又はグ
ルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩を挙げることができる。又、本発明の化合物（Ｉ）
及び（ＩＩ）において、Ｒ1 が水酸基又はカルボキシ基
等の酸性基である場合には、常法に従って塩基で処理す
ることにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩に
することができる。例えば、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）
を溶剤中（例えばエーテル類、特にエーテル又はテトラ
ヒドロフラン）、相当する塩基と室温で５分乃至３０分
間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶剤
を留去することにより得ることができる。そのような塩
としてはナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩或はグアニジン、トリエチルアミン又はジシクロ
ヘキシルアミン等の有機塩基塩を挙げることができる。When R 1 in the compounds (I) and (II) of the present invention is a basic group such as an amino group or an alkylamino group, the compound is treated with an acid according to a conventional method to obtain the corresponding pharmacologically active substance. It can be a salt acceptable above. For example, compound (I) or (II) is treated with a corresponding acid in a solvent (for example, ethers, especially dioxane) for 5 to 30 minutes at room temperature, and the precipitated crystals are collected by filtration or the solvent is removed under reduced pressure. It can be obtained by distillation. Such salts include hydrochlorides, hydrobromides,
Minerates such as hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate Sulfonates such as salts; carboxylates such as fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate or maleate; or amino acid salts such as glutamate or aspartate. Can be. Further, the compound (I) of the present invention
In the case of (II) and (II), when R 1 is an acidic group such as a hydroxyl group or a carboxy group, the corresponding pharmacologically acceptable salt can be obtained by treating with a base according to a conventional method. For example, compound (I) or (II)
In a solvent (for example, ethers, especially ether or tetrahydrofuran) at room temperature for 5 to 30 minutes with a corresponding base, and the precipitated crystals are collected by filtration or the solvent is distilled off under reduced pressure. it can. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt or potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt or magnesium salt, and organic base salts such as guanidine, triethylamine or dicyclohexylamine.
【００３４】又、本発明の化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）或
はそれらの塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶を
することにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水
和物となる場合があり、そのような水を含む化合物塩も
本発明に包含される。The compound (I) or (II) of the present invention or a salt thereof absorbs water and is adsorbed by leaving it in the air or recrystallizing it, It may be a hydrate, and such a compound salt containing water is also included in the present invention.
【００３５】本発明の化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）或はそ
れらの塩は、分子内に不斉炭素を有する場合があり、各
々が、Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在する場合
があるが、その各々、或はそれらの任意の割合の混合物
のいずれも本発明に包含される。The compound (I) or (II) of the present invention or a salt thereof may have an asymmetric carbon in the molecule, and there are stereoisomers each having R-coordination and S-coordination. However, each of them, or a mixture thereof in any proportion thereof, is included in the present invention.
【００３６】本発明の化合物（Ｉ）において、好適な化
合物としては、（１） Ｒ1 が、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエ
チル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオ
ロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメ
トキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ
基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、
１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２
−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ基、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、アミノ基、
モノＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基、ジＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルオキシ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、（メチルチオ）チオカルボニル基、（エチルチオ）
チオカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、ジエチルカルバモイル基、ニトロ基又はシアノ基で
ある化合物、（２） Ｒ1 が、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエ
チル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ
メチル基、メトキシエチル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ
基、ジフルオロメトキシ基、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル
基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカル
バモイル基、ニトロ基又はシアノ基である化合物、
（３） Ｒ1 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素
原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メ
トキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、水酸
基、メチルチオ基、エチルチオ基、アミノ基、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ホルミル
オキシ基、アセチルオキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、カルボキシ基、カルバモイル
基、ニトロ基又はシアノ基である化合物、（４） Ｒ1
が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルオロメトキシ
基、メトキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基であ
る化合物、（５） ｍが２である化合物、（６） ｍが
１である化合物、（７） ｎが２乃至４である化合物、
（８） ｎが２である化合物、（９） 環Ａがフェニル
環、ナフチル環、フリル環、チエニル環、ピロリル環、
イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、イソチ
アゾリル環、オキサゾリル環、イソキサゾリル環、ピリ
ジル環、ピラジニル環、ピリミジニル環又はピリダジニ
ル環である化合物、（１０） 環Ａがフェニル環、ナフ
チル環又はピリジル環である化合物、（１１） 環Ａが
フェニル環又はピリジル環である化合物、（１２） 環
Ａがフェニル環である化合物、（１３） Ｘが酸素原子
である化合物、（１４） ３−（２−アミノエトキシ）
ベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチルチオ）
ベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−
フルオロベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチ
ルチオ）−フルオロベンゾイソキサゾール、３−（２−
アミノエトキシ）−フルオロ−メチルベンゾイソキサゾ
ール、３−（２−アミノエチルチオ）−フルオロ−メチ
ルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）
−フルオロ−メチルチオベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−フルオロ−メトキシカルボニ
ルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）
−フルオロ−カルバモイルベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−フルオロ−シアノベンゾイソ
キサゾール、３−（２−アミノエチルチオ）−フルオロ
−シアノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエト
キシ）−クロロベンゾイソキサゾール、３−（２−アミ
ノエチルチオ）−クロロベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−ジクロロベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエチルチオ）−ジクロロベンゾイ
ソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−クロロ−
メチルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチル
チオ）−クロロ−メチルベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−クロロ−カルバモイルベンゾ
イソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−クロロ
−シアノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチ
ルチオ）−クロロ−シアノベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−ジクロロ−メチルベンゾイソ
キサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ブロモベン
ゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ブロ
モ−メチルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエ
トキシ）−メチルベンゾイソキサゾール、３−（２−ア
ミノエチルチオ）−メチルベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−ジメチルベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−メチル−メトキシベ
ンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−メ
チル−メチルチオベンゾイソキサゾール、３−（２−ア
ミノエトキシ）−メチル−メトキシカルボニルベンゾイ
ソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−メチル−
カルバモイルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノ
エトキシ）−メチル−シアノベンゾイソキサゾール、３
−（２−アミノエトキシ）−トリフルオロメチルベンゾ
イソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−メトキ
シベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチルチ
オ）−メトキシベンゾイソキサゾール、３−（２−アミ
ノエトキシ）−ジフルオロメトキシベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−ヒドロキシベンゾイ
ソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−アミノベ
ンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチルチオ）−
アミノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）−メチルアミノベンゾイソキサゾール、３−（２−
アミノエトキシ）−ジメチルアミノベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−アセチルオキシベン
ゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−カル
ボキシベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）−メトキシカルボニルベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−カルバモイルベンゾイソキサ
ゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ニトロベンゾイ
ソキサゾール、３−（２−アミノエチルチオ）−ニトロ
ベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−
シアノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）ナフトイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）ピリドイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）−クロロピリドイソキサゾール、３−（２−アミノ
エチルチオ）−クロロピリドイソキサゾール、３−（２
−アミノエトキシ）−メチルピリドイソキサゾール、又
は３−（２−アミノエトキシ）−トリフルオロメチルピ
リドイソキサゾール、を挙げることができ、又（１）−
（４）、（５）−（６）、（７）−（８）、（９）−
（１２）及び（１３）の群から１乃至５を選択し、それ
らを任意に組み合わせたものも好適であり、例えば、以
下の組み合わせを挙げることができる。 （１５） （１）及び（７）、（１６） （２）、
（７）及び（９）、（１７） （２）、（８）及び（１
０）、（１８） （３）、（８）及び（１０）、（１
９） （３）、（５）、（８）及び（１１）、（２０）
（４）、（８）及び（１０）、（２１） （４）、
（５）、（８）及び（１１）、（２２） （４）、
（５）、（８）及び（１２）。In the compound (I) of the present invention, preferred examples of the compound include: (1) R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl Group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, C
1 -C 4 alkoxy group, fluoromethoxy group, chloromethoxy group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group,
1-fluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2
- chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, hydroxyl group, C 1 -C 4 alkylthio group, an amino group,
Mono C 1 -C 4 alkylamino group, di-C 1 -C 4 alkylamino group, formyl group, acetyl group, formylamino group, acetylamino group, C 1 -C 4 alkanoyloxy group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl Group, carboxy group, (methylthio) thiocarbonyl group, (ethylthio)
Thiocarbonyl group, a carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, compound a nitro group or a cyano group, (2) R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 4 Alkyl group, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, difluoro Methoxy group, hydroxyl group, C 1 -C 4 alkylthio group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, formyl group, acetyl group, formylamino group, acetylamino group, C 1 -C 4 Alkoxycarbonyl group, carboxy group, carbamoyl group, methylcarbamo Group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, compound a nitro group or a cyano group,
(3) R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a difluoromethoxy group, a hydroxyl group, a methylthio group, an ethylthio group, an amino group , Methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, formyloxy group, acetyloxy group, methoxycarbonyl group,
A compound which is an ethoxycarbonyl group, a carboxy group, a carbamoyl group, a nitro group or a cyano group, (4) R 1
Is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a methylthio group, a difluoromethoxy group, a methoxycarbonyl group, a nitro group or a cyano group; (5) a compound wherein m is 2; (6) a compound wherein m is 1; (7) a compound wherein n is 2 to 4;
(8) a compound wherein n is 2; (9) ring A is a phenyl ring, naphthyl ring, furyl ring, thienyl ring, pyrrolyl ring,
A compound in which an imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiazolyl ring, an isothiazolyl ring, an oxazolyl ring, an isoxazolyl ring, a pyridyl ring, a pyrazinyl ring, a pyrimidinyl ring, or a pyridazinyl ring; (11) a compound wherein Ring A is a phenyl ring or a pyridyl ring, (12) a compound wherein Ring A is a phenyl ring, (13) a compound wherein X is an oxygen atom, (14) 3- (2-aminoethoxy)
Benzoisoxazole, 3- (2-aminoethylthio)
Benzoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)-
Fluorobenzoisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -fluorobenzoisoxazole, 3- (2-
Aminoethoxy) -fluoro-methylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -fluoro-methylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)
-Fluoro-methylthiobenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -fluoro-methoxycarbonylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)
-Fluoro-carbamoylbenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -fluoro-cyanobenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -fluoro-cyanobenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -chlorobenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -chlorobenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -dichlorobenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -dichlorobenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -chloro-
Methylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -chloro-methylbenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -chloro-carbamoylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -chloro-cyanobenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -chloro-cyanobenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -dichloro-methylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -bromobenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -bromo-methylbenzisoxazole, 3- ( 2-aminoethoxy) -methylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -methylbenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -dimethylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methyl-methoxybenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methyl-methylthiobenzisoxazole, 3- ( 2-aminoethoxy) -methyl-methoxycarbonylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methyl-
Carbamoylbenzoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methyl-cyanobenzisoxazole, 3
-(2-aminoethoxy) -trifluoromethylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methoxybenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -methoxybenzisoxazole, 3- ( 2- (aminoethoxy) -difluoromethoxybenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -hydroxybenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -aminobenzisoxazole, 3- (2-aminoethyl Thio)-
Aminobenzoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methylaminobenzoisoxazole, 3- (2-
Aminoethoxy) -dimethylaminobenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -acetyloxybenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -carboxybenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -Methoxycarbonylbenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -carbamoylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -nitrobenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthio) -nitrobenzisoxazole, 3- (2-amino Ethoxy)-
Cyanobenzoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) naphthoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) pyridisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -chloropyridisoxazole, 3 -(2-aminoethylthio) -chloropyridisoxazole, 3- (2
-Aminoethoxy) -methylpyridisoxazole and 3- (2-aminoethoxy) -trifluoromethylpyridisoxazole, and (1)-
(4), (5)-(6), (7)-(8), (9)-
It is also preferable to select 1 to 5 from the groups (12) and (13) and arbitrarily combine them. For example, the following combinations can be mentioned. (15) (1) and (7), (16) (2),
(7) and (9), (17) (2), (8) and (1)
0), (18) (3), (8) and (10), (1)
9) (3), (5), (8) and (11), (20)
(4), (8) and (10), (21) (4),
(5), (8) and (11), (22) (4),
(5), (8) and (12).
【００３７】本発明のモノアミンオキシダーゼ阻害剤の
有効成分である、化合物（ＩＩ）において、好適な化合
物としては、（１） Ｒ1 が、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエ
チル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリフルオ
ロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメ
トキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ
基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、
１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２
−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ基、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、アミノ基、
モノＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基、ジＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイルオキシ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、（メチルチオ）チオカルボニル基、（エチルチオ）
チオカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイ
ル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、ジエチルカルバモイル基、ニトロ基又はシアノ基で
ある化合物、（２） Ｒ1 が、水素原子、ハロゲン原
子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエ
チル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メトキシ
メチル基、メトキシエチル基、Ｃ 1 −Ｃ4 アルコキシ
基、ジフルオロメトキシ基、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル
基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカル
バモイル基、ニトロ基又はシアノ基である化合物、
（３） Ｒ1 が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素
原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メ
トキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、水酸
基、メチルチオ基、エチルチオ基、アミノ基、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ホルミル
オキシ基、アセチルオキシ基、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、カルボキシ基、カルバモイル
基、ニトロ基又はシアノ基である化合物、（４） Ｒ1
が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルオロメトキシ
基、メトキシカルボニル基、ニトロ基又はシアノ基であ
る化合物、（５） Ｒ2aがアミノ基、メチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、ピペリジニル基又はモルホリニル基
である化合物、（６） Ｒ2aがアミノ基、ピペリジニル
基又はモルホリニル基である化合物、（７） Ｒ2aがア
ミノ基である化合物、（８） ｍが２である化合物、
（９） ｍが１である化合物、（１０） ｎが２乃至４
である化合物、（１１） ｎが２である化合物、（１
２） 環Ａがフェニル環、ナフチル環、フリル環、チエ
ニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、
チアゾリル環、イソチアゾリル環、オキサゾリル環、イ
ソキサゾリル環、ピリジル環、ピラジニル環、ピリミジ
ニル環又はピリダジニル環である化合物、（１３） 環
Ａがフェニル環、ナフチル環又はピリジル環である化合
物、（１４） 環Ａがフェニル環又はピリジル環である
化合物、（１５） 環Ａがフェニル環である化合物、
（１６） Ｘが酸素原子である化合物、（１７） ３−
（２−アミノエトキシ）ベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエチルチオ）ベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−フルオロベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエチルチオ）−フルオロベンゾイ
ソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−フルオロ
−メチルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチ
ルチオ）−フルオロ−メチルベンゾイソキサゾール、３
−（２−アミノエトキシ）−フルオロ−メチルチオベン
ゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−フル
オロ−メトキシカルボニルベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−フルオロ−カルバモイルベン
ゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−フル
オロ−シアノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノ
エチルチオ）−フルオロ−シアノベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−クロロベンゾイソキ
サゾール、３−（２−アミノエチルチオ）−クロロベン
ゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ジク
ロロベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエチルチ
オ）−ジクロロベンゾイソキサゾール、３−（２−アミ
ノエトキシ）−クロロ−メチルベンゾイソキサゾール、
３−（２−アミノエチルチオ）−クロロ−メチルベンゾ
イソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−クロロ
−カルバモイルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミ
ノエトキシ）−クロロ−シアノベンゾイソキサゾール、
３−（２−アミノエチルチオ）−クロロ−シアノベンゾ
イソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ジクロ
ロ−メチルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエ
トキシ）−ブロモベンゾイソキサゾール、３−（２−ア
ミノエトキシ）−ブロモ−メチルベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−メチルベンゾイソキ
サゾール、３−（２−アミノエチルチオ）−メチルベン
ゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ジメ
チルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）−メチル−メトキシベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−メチル−メチルチオベンゾイ
ソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−メチル−
メトキシカルボニルベンゾイソキサゾール、３−（２−
アミノエトキシ）−メチル−カルバモイルベンゾイソキ
サゾール、３−（２−アミノエトキシ）−メチル−シア
ノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）
−トリフルオロメチルベンゾイソキサゾール、３−（２
−アミノエトキシ）−メトキシベンゾイソキサゾール、
３−（２−アミノエチルチオ）−メトキシベンゾイソキ
サゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ジフルオロメ
トキシベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキ
シ）−ヒドロキシベンゾイソキサゾール、３−（２−ア
ミノエトキシ）−アミノベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエチルチオ）−アミノベンゾイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−メチルアミノベンゾ
イソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−ジメチ
ルアミノベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエト
キシ）−アセチルオキシベンゾイソキサゾール、３−
（２−アミノエトキシ）−カルボキシベンゾイソキサゾ
ール、３−（２−アミノエトキシ）−メトキシカルボニ
ルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）
−カルバモイルベンゾイソキサゾール、３−（２−アミ
ノエトキシ）−ニトロベンゾイソキサゾール、３−（２
−アミノエチルチオ）−ニトロベンゾイソキサゾール、
３−（２−アミノエトキシ）−シアノベンゾイソキサゾ
ール、３−（２−アミノエトキシ）ナフトイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）ピリドイソキサゾー
ル、３−（２−アミノエトキシ）−クロロピリドイソキ
サゾール、３−（２−アミノエチルチオ）−クロロピリ
ドイソキサゾール、３−（２−アミノエトキシ）−メチ
ルピリドイソキサゾール、又は３−（２−アミノエトキ
シ）−トリフルオロメチルピリドイソキサゾール、を挙
げることができ、又（１）−（４）、（５）−（７）、
（８）−（９）、（１０）−（１１）、（１２）−（１
５）及び（１６）の群から１乃至６を選択し、それらを
任意に組み合わせたものも好適であり、例えば、以下の
組み合わせを挙げることができる。 （１７） （１）、（５）及び（１０）、（１８）
（２）、（７）、（１０）及び（１２）、（１９）
（２）、（７）、（１１）及び（１３）、（２０）
（３）、（７）、（１１）及び（１３）、（２１）
（３）、（７）、（８）、（１１）及び（１４）、（２
２） （４）、（７）、（１１）及び（１３）、（２
３） （４）、（７）、（８）、（１１）及び（１
４）、（２４） （４）、（７）、（８）、（１１）及
び（１５）。The monoamine oxidase inhibitor of the present invention
In the compound (II) which is an active ingredient, a suitable compound
As the object, (1) R1 Is a hydrogen atom, a halogen atom
Child, C1 -CFour Alkyl group, fluoromethyl group, diflu
Oromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl
Tyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoro
Roethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, C
1 -CFour Alkoxy group, fluoromethoxy group, chloroform
Toxic group, difluoromethoxy group, dichloromethoxy
Group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group,
1-fluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2
-Chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy
Si group, hydroxyl group, C1 -CFour Alkylthio group, amino group,
Product C1 -CFour Alkylamino group, di C1 -CFour Archi
Ruamino group, formyl group, acetyl group, formylamino
Group, acetylamino group, C1 -CFour Alkanoyloxy
Group, C1 -CFour Alkoxycarbonyl group, carboxy
Group, (methylthio) thiocarbonyl group, (ethylthio)
Thiocarbonyl group, carbamoyl group, methylcarbamoy
Group, ethylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl
Group, diethylcarbamoyl group, nitro group or cyano group
Certain compounds, (2) R1 Is a hydrogen atom, a halogen atom
Child, C1 -CFour Alkyl group, fluoromethyl group, diflu
Oromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl
Tyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, methoxy
Methyl group, methoxyethyl group, C 1 -CFour Alkoxy
Group, difluoromethoxy group, hydroxyl group, C1 -CFour Archi
Luthio group, amino group, methylamino group, ethylamino
Group, dimethylamino group, diethylamino group, formyl
Group, acetyl group, formylamino group, acetylamino
Group, C1 -CFour Alkoxycarbonyl group, carboxy
Group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group, ethylca
Rubamoyl group, dimethylcarbamoyl group, diethylcarb
A compound which is a bamoyl group, a nitro group or a cyano group,
(3) R1 Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine
Atom, methyl group, ethyl group, trifluoromethyl group,
Toxic group, ethoxy group, difluoromethoxy group, hydroxyl
Group, methylthio group, ethylthio group, amino group, methyl group
Amino group, ethylamino group, dimethylamino group, formyl
Oxy group, acetyloxy group, methoxycarbonyl group,
Ethoxycarbonyl group, carboxy group, carbamoyl
A compound which is a nitro group, a nitro group or a cyano group, (4) R1
Is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl
Group, methoxy group, methylthio group, difluoromethoxy
Group, methoxycarbonyl group, nitro group or cyano group
Compound (5) RTwoa is an amino group, a methylamino group,
Dimethylamino group, piperidinyl group or morpholinyl group
(6) RTwoa is an amino group, piperidinyl
(7) R or a morpholinyl group,Twoa is a
A compound which is a mino group, (8) a compound wherein m is 2;
(9) a compound wherein m is 1; (10) n is 2 to 4
(11) a compound wherein n is 2, (1)
2) Ring A is a phenyl ring, naphthyl ring, furyl ring,
Nyl ring, pyrrolyl ring, imidazolyl ring, pyrazolyl ring,
Thiazolyl ring, isothiazolyl ring, oxazolyl ring, a
Soxazolyl ring, pyridyl ring, pyrazinyl ring, pyrimidi
A compound which is a nyl ring or a pyridazinyl ring;
A compound in which A is a phenyl ring, a naphthyl ring or a pyridyl ring
(14) ring A is a phenyl ring or a pyridyl ring
A compound, (15) a compound wherein Ring A is a phenyl ring,
(16) a compound wherein X is an oxygen atom, (17) 3-
(2-aminoethoxy) benzisoxazole, 3-
(2-aminoethylthio) benzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -fluorobenzoisoxazo
, 3- (2-aminoethylthio) -fluorobenzoi
Soxazole, 3- (2-aminoethoxy) -fluoro
-Methylbenzisoxazole, 3- (2-aminoethyl
Ruthio) -fluoro-methylbenzisoxazole, 3
-(2-aminoethoxy) -fluoro-methylthioben
Zoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -fur
Oro-methoxycarbonylbenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -fluoro-carbamoylben
Zoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -fur
Oro-cyanobenzisoxazole, 3- (2-amino
Ethylthio) -fluoro-cyanobenzisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) -chlorobenzoxy
Sasol, 3- (2-aminoethylthio) -chloroben
Zoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -dic
Lorobenzisoxazole, 3- (2-aminoethylthi
E) -dichlorobenzisoxazole, 3- (2-amido)
Noethoxy) -chloro-methylbenzisoxazole,
3- (2-aminoethylthio) -chloro-methylbenzo
Isoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -chloro
Carbamoyl benzoisoxazole, 3- (2-amido
Noethoxy) -chloro-cyanobenzisoxazole,
3- (2-aminoethylthio) -chloro-cyanobenzo
Isoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -dichro
Ro-methylbenzisoxazole, 3- (2-amino
Toxi) -bromobenzisoxazole, 3- (2-a
Minoethoxy) -bromo-methylbenzisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) -methylbenzoxy
Sasol, 3- (2-aminoethylthio) -methylben
Zoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -dimethyl
Tyl benzoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)
B) -methyl-methoxybenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -methyl-methylthiobenzoi
Soxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methyl-
Methoxycarbonylbenzisoxazole, 3- (2-
Aminoethoxy) -methyl-carbamoylbenzoxy
Sasol, 3- (2-aminoethoxy) -methyl-cia
Nobenisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)
-Trifluoromethylbenzisoxazole, 3- (2
-Aminoethoxy) -methoxybenzisoxazole,
3- (2-aminoethylthio) -methoxybenzoxy
Sasol, 3- (2-aminoethoxy) -difluorome
Toxibenzoisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)
B) -hydroxybenzisoxazole, 3- (2-a)
Minoethoxy) -aminobenzisoxazole, 3-
(2-aminoethylthio) -aminobenzoisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) -methylaminobenzo
Isoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -dimethyl
L-aminobenzoisoxazole, 3- (2-aminoeth
Xy) -acetyloxybenzisoxazole, 3-
(2-aminoethoxy) -carboxybenzoisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) -methoxycarbonyl
Rubenisoxazole, 3- (2-aminoethoxy)
Carbamoyl benzoisoxazole, 3- (2-amido
Noethoxy) -nitrobenzisoxazole, 3- (2
-Aminoethylthio) -nitrobenzisoxazole,
3- (2-aminoethoxy) -cyanobenzisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) naphthoisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) pyridisoxazo
, 3- (2-aminoethoxy) -chloropyridoisoki
Sazol, 3- (2-aminoethylthio) -chloropyri
Doisoxazole, 3- (2-aminoethoxy) -methyl
Rupyridisoxazole or 3- (2-aminoethoxy)
B) -trifluoromethylpyridisoxazole;
(1)-(4), (5)-(7),
(8)-(9), (10)-(11), (12)-(1
Select 1 to 6 from the group of 5) and (16) and
Any combination is also suitable, for example,
Combinations can be mentioned. (17) (1), (5) and (10), (18)
(2), (7), (10) and (12), (19)
(2), (7), (11) and (13), (20)
(3), (7), (11) and (13), (21)
(3), (7), (8), (11) and (14), (2)
2) (4), (7), (11) and (13), (2)
3) (4), (7), (8), (11) and (1)
4), (24) (4), (7), (8), (11) and
(15).
【００３８】本発明の代表化合物としては、例えば、以
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。The representative compounds of the present invention include, for example, the compounds described in the following table, but the present invention is not limited to these compounds.
【００３９】表中の略号は以下の通りである。 Ａｃ ： アセチル Ｅｔ ： エチル Ｍｅ ： メチル Ｐｈ ： フェニル Ｐｉｐ ： ピペリジノ Ｐｒi ： イソプロピル Ｍｏｒ ： モルホリノ 但し、（Ｒ1 ）m は、全体で環Ａ上の一つの置換基、二
つの置換基又は三つの置換基を示す。The abbreviations in the table are as follows. Ac: acetyl Et: ethyl Me: methyl Ph: phenyl Pip: piperidino Pr i: isopropyl Mor: morpholino provided that, (R 1) m is one of the substituents on the total ring A, two substituents or three substituents Represents a group.
【００４０】[0040]
【化６】 Embedded image
【００４１】[0041]
【表１】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 1-1 H 1 O 1-2 H 1 S 1-3 H 2 O 1-4 H 2 S 1-5 H 3 O 1-6 H 3 S 1-7 H 4 O 1-8 H 4 S 1-9 H 5 O 1-10 H 5 S 1-11 H 6 O 1-12 H 6 S 1-13 4-F 2 O 1-14 4-F 2 S 1-15 5-F 2 O 1-16 5-F 4-F 2 O 1-17 5-F 6-F 2 O 1-18 5-F 7-F 2 O 1-19 5-F 4-Cl 2 O 1-20 5-F 6-Cl 2 O 1-21 5-F 7-Cl 2 O 1-22 5-F 4-Me 2 O 1-23 5-F 6-Me 2 O 1-24 5-F 7-Me 2 O 1-25 5-F 4-OMe 2 O 1-26 5-F 6-OMe 2 O 1-27 5-F 7-OMe 2 O 1-28 5-F 4-CN 2 O 1-29 5-F 6-CN 2 O 1-30 5-F 7-CN 2 O 1-31 5-F 2 S 1-32 5-F 4-F 2 S 1-33 5-F 6-F 2 S 1-34 5-F 7-F 2 S 1-35 5-F 4-Cl 2 S 1-36 5-F 6-Cl 2 S 1-37 5-F 7-Cl 2 S 1-38 5-F 4-Me 2 S 1-39 5-F 6-Me 2 S 1-40 5-F 7-Me 2 S 1-41 5-F 4-OMe 2 S 1-42 5-F 6-OMe 2 S 1-43 5-F 7-OMe 2 S 1-44 5-F 4-CN 2 S 1-45 5-F 6-CN 2 S 1-46 5-F 7-CN 2 S 1-47 6-F 2 O 1-48 6-F 2 S 1-49 7-F 2 O 1-50 7-F 2 S 1-51 4-Cl 2 O 1-52 4-Cl 2 S 1-53 5-Cl 2 O 1-54 5-Cl 4-F 2 O 1-55 5-Cl 6-F 2 O 1-56 5-Cl 7-F 2 O 1-57 5-Cl 4-Cl 2 O 1-58 5-Cl 6-Cl 2 O 1-59 5-Cl 7-Cl 2 O 1-60 5-Cl 4-Me 2 O 1-61 5-Cl 6-Me 2 O 1-62 5-Cl 7-Me 2 O 1-63 5-Cl 4-OMe 2 O 1-64 5-Cl 6-OMe 2 O 1-65 5-Cl 7-OMe 2 O 1-66 5-Cl 4-CN 2 O 1-67 5-Cl 6-CN 2 O 1-68 5-Cl 7-CN 2 O 1-69 5-Cl 2 S 1-70 5-Cl 4-F 2 S 1-71 5-Cl 6-F 2 S 1-72 5-Cl 7-F 2 S 1-73 5-Cl 4-Cl 2 S 1-74 5-Cl 6-Cl 2 S 1-75 5-Cl 7-Cl 2 S 1-76 5-Cl 4-Me 2 S 1-77 5-Cl 6-Me 2 S 1-78 5-Cl 7-Me 2 S 1-79 5-Cl 4-OMe 2 S 1-80 5-Cl 6-OMe 2 S 1-81 5-Cl 7-OMe 2 S 1-82 5-Cl 4-CN 2 S 1-83 5-Cl 6-CN 2 S 1-84 5-Cl 7-CN 2 S 1-85 6-Cl 2 O 1-86 6-Cl 7-Cl 2 O 1-87 6-Cl 4-Me 2 O 1-88 6-Cl 5-Me 2 O 1-89 6-Cl 7-Me 2 O 1-90 6-Cl 4-OMe 2 O 1-91 6-Cl 5-OMe 2 O 1-92 6-Cl 7-OMe 2 O 1-93 6-Cl 4-CN 2 O 1-94 6-Cl 5-CN 2 O 1-95 6-Cl 7-CN 2 O 1-96 6-Cl 2 S 1-97 7-Cl 2 O 1-98 7-Cl 4-Me 2 O 1-99 7-Cl 5-Me 2 O 1-100 7-Cl 6-Me 2 O 1-101 7-Cl 4-OMe 2 O 1-102 7-Cl 5-OMe 2 O 1-103 7-Cl 6-OMe 2 O 1-104 7-Cl 4-CN 2 O 1-105 7-Cl 5-CN 2 O 1-106 7-Cl 6-CN 2 O 1-107 7-Cl 2 S 1-108 7-Cl 4-Me 2 S 1-109 7-Cl 5-Me 2 S 1-110 7-Cl 6-Me 2 S 1-111 7-Cl 4-OMe 2 S 1-112 7-Cl 5-OMe 2 S 1-113 7-Cl 6-OMe 2 S 1-114 7-Cl 4-CN 2 S 1-115 7-Cl 5-CN 2 S 1-116 7-Cl 6-CN 2 S 1-117 4-Br 2 O 1-118 4-Br 2 S 1-119 5-Br 2 O 1-120 5-Br 4-F 2 O 1-121 5-Br 6-F 2 O 1-122 5-Br 7-F 2 O 1-123 5-Br 4-Cl 2 O 1-124 5-Br 6-Cl 2 O 1-125 5-Br 7-Cl 2 O 1-126 5-Br 4-Me 2 O 1-127 5-Br 6-Me 2 O 1-128 5-Br 7-Me 2 O 1-129 5-Br 4-OMe 2 O 1-130 5-Br 6-OMe 2 O 1-131 5-Br 7-OMe 2 O 1-132 5-Br 4-CN 2 O 1-133 5-Br 6-CN 2 O 1-134 5-Br 7-CN 2 O 1-135 5-Br 2 S 1-136 6-Br 2 O 1-137 6-Br 2 S 1-138 7-Br 2 O 1-139 7-Br 2 S 1-140 4-Me 2 O 1-141 4-Me 2 S 1-142 5-Me 2 O 1-143 5-Me 6-Me 2 O 1-144 5-Me 7-Me 2 O 1-145 5-Me 4-OMe 2 O 1-146 5-Me 6-OMe 2 O 1-147 5-Me 7-OMe 2 O 1-148 5-Me 4-CN 2 O 1-149 5-Me 6-CN 2 O 1-150 5-Me 7-CN 2 O 1-151 5-Me 2 S 1-152 5-Me 6-Me 2 S 1-153 5-Me 7-Me 2 S 1-154 5-Me 4-OMe 2 S 1-155 5-Me 6-OMe 2 S 1-156 5-Me 7-OMe 2 S 1-157 5-Me 4-CN 2 S 1-158 5-Me 6-CN 2 S 1-159 5-Me 7-CN 2 S 1-160 6-Me 2 O 1-161 6-Me 7-Me 2 O 1-162 6-Me 4-OMe 2 O 1-163 6-Me 5-OMe 2 O 1-164 6-Me 7-OMe 2 O 1-165 6-Me 4-CN 2 O 1-166 6-Me 5-CN 2 O 1-167 6-Me 7-CN 2 O 1-168 6-Me 2 S 1-169 7-Me 2 O 1-170 7-Me 4-OMe 2 O 1-171 7-Me 5-OMe 2 O 1-172 7-Me 6-OMe 2 O 1-173 7-Me 4-CN 2 O 1-174 7-Me 5-CN 2 O 1-175 7-Me 6-CN 2 O 1-176 7-Me 2 S 1-177 7-Me 4-OMe 2 S 1-178 7-Me 5-OMe 2 S 1-179 7-Me 6-OMe 2 S 1-180 7-Me 4-CN 2 S 1-181 7-Me 5-CN 2 S 1-182 7-Me 6-CN 2 S 1-183 4-Et 2 O 1-184 4-Et 2 S 1-185 5-Et 2 O 1-186 5-Et 2 S 1-187 6-Et 2 O 1-188 6-Et 2 S 1-189 7-Et 2 O 1-190 7-Et 2 S 1-191 4-OMe 2 O 1-192 4-OMe 2 S 1-193 5-OMe 2 O 1-194 5-OMe 4-CN 2 O 1-195 5-OMe 6-CN 2 O 1-196 5-OMe 7-CN 2 O 1-197 5-OMe 2 S 1-198 6-OMe 2 O 1-199 6-OMe 2 S 1-200 7-OMe 2 O 1-201 7-OMe 4-Me 2 O 1-202 7-OMe 5-OMe 2 O 1-203 7-OMe 6-OMe 2 O 1-204 7-OMe 4-CN 2 O 1-205 7-OMe 5-CN 2 O 1-206 7-OMe 6-CN 2 O 1-207 7-OMe 2 S 1-208 7-OMe 4-Me 2 S 1-209 7-OMe 5-OMe 2 S 1-210 7-OMe 6-Me 2 S 1-211 7-OMe 4-CN 2 S 1-212 7-OMe 5-CN 2 S 1-213 7-OMe 6-CN 2 S 1-214 4-OEt 2 O 1-215 4-OEt 2 S 1-216 5-OEt 2 O 1-217 5-OEt 2 S 1-218 6-OEt 2 O 1-219 6-OEt 2 S 1-220 7-OEt 2 O 1-221 7-OEt 2 S 1-222 4-OCHF2 2 O 1-223 4-OCHF2 2 S 1-224 5-OCHF2 2 O 1-225 5-OCHF2 4-F 2 O 1-226 5-OCHF2 6-F 2 O 1-227 5-OCHF2 7-F 2 O 1-228 5-OCHF2 4-Cl 2 O 1-229 5-OCHF2 6-Cl 2 O 1-230 5-OCHF2 7-Cl 2 O 1-231 5-OCHF2 4-Me 2 O 1-232 5-OCHF2 6-Me 2 O 1-233 5-OCHF2 7-Me 2 O 1-234 5-OCHF2 4-OMe 2 O 1-235 5-OCHF2 6-OMe 2 O 1-236 5-OCHF2 7-OMe 2 O 1-237 5-OCHF2 4-CN 2 O 1-238 5-OCHF2 6-CN 2 O 1-239 5-OCHF2 7-CN 2 O 1-240 5-OCHF2 2 S 1-241 6-OCHF2 2 O 1-242 6-OCHF2 2 S 1-243 7-OCHF2 2 O 1-244 7-OCHF2 2 S 1-245 4-OH 2 O 1-246 4-OH 2 S 1-247 5-OH 2 O 1-248 5-OH 4-F 2 O 1-249 5-OH 6-F 2 O 1-250 5-OH 7-F 2 O 1-251 5-OH 4-Cl 2 O 1-252 5-OH 6-Cl 2 O 1-253 5-OH 7-Cl 2 O 1-254 5-OH 4-Me 2 O 1-255 5-OH 6-Me 2 O 1-256 5-OH 7-Me 2 O 1-257 5-OH 4-OMe 2 O 1-258 5-OH 6-OMe 2 O 1-259 5-OH 7-OMe 2 O 1-260 5-OH 4-CN 2 O 1-261 5-OH 6-CN 2 O 1-262 5-OH 7-CN 2 O 1-263 5-OH 2 S 1-264 6-OH 2 O 1-265 6-OH 2 S 1-266 7-OH 2 O 1-267 7-OH 2 S 1-268 4-SMe 2 O 1-269 4-SMe 5-F 2 O 1-270 4-SMe 6-F 2 O 1-271 4-SMe 7-F 2 O 1-272 4-SMe 5-Cl 2 O 1-273 4-SMe 6-Cl 2 O 1-274 4-SMe 7-Cl 2 O 1-275 4-SMe 5-Me 2 O 1-276 4-SMe 6-Me 2 O 1-277 4-SMe 7-Me 2 O 1-278 4-SMe 5-OMe 2 O 1-279 4-SMe 6-OMe 2 O 1-280 4-SMe 7-OMe 2 O 1-281 4-SMe 5-CN 2 O 1-282 4-SMe 6-CN 2 O 1-283 4-SMe 7-CN 2 O 1-284 4-SMe 2 S 1-285 5-SMe 2 O 1-286 5-SMe 2 S 1-287 6-SMe 2 O 1-288 6-SMe 2 S 1-289 7-SMe 2 O 1-290 7-SMe 2 S 1-291 4-NH2 2 O 1-292 4-NH2 2 S 1-293 5-NH2 2 O 1-294 5-NH2 2 S 1-295 5-NH2 4-F 2 S 1-296 5-NH2 6-F 2 S 1-297 5-NH2 7-F 2 S 1-298 5-NH2 4-Cl 2 S 1-299 5-NH2 6-Cl 2 S 1-300 5-NH2 7-Cl 2 S 1-301 5-NH2 4-Me 2 S 1-302 5-NH2 6-Me 2 S 1-303 5-NH2 7-Me 2 S 1-304 5-NH2 4-OMe 2 S 1-305 5-NH2 6-OMe 2 S 1-306 5-NH2 7-OMe 2 S 1-307 5-NH2 4-CN 2 S 1-308 5-NH2 6-CN 2 S 1-309 5-NH2 7-CN 2 S 1-310 6-NH2 2 O 1-311 6-NH2 2 S 1-312 7-NH2 2 O 1-313 7-NH2 4-F 2 O 1-314 7-NH2 5-F 2 O 1-315 7-NH2 6-F 2 O 1-316 7-NH2 4-Cl 2 O 1-317 7-NH2 5-Cl 2 O 1-318 7-NH2 6-Cl 2 O 1-319 7-NH2 4-Me 2 O 1-320 7-NH2 5-Me 2 O 1-321 7-NH2 6-Me 2 O 1-322 7-NH2 4-OMe 2 O 1-323 7-NH2 5-OMe 2 O 1-324 7-NH2 6-OMe 2 O 1-325 7-NH2 4-CN 2 O 1-326 7-NH2 5-CN 2 O 1-327 7-NH2 6-CN 2 O 1-328 7-NH2 2 S 1-329 7-NH2 4-F 2 S 1-330 7-NH2 5-F 2 S 1-331 7-NH2 6-F 2 S 1-332 7-NH2 4-Cl 2 S 1-333 7-NH2 5-Cl 2 S 1-334 7-NH2 6-Cl 2 S 1-335 7-NH2 4-Me 2 S 1-336 7-NH2 5-Me 2 S 1-337 7-NH2 6-Me 2 S 1-338 7-NH2 4-OMe 2 S 1-339 7-NH2 5-OMe 2 S 1-340 7-NH2 6-OMe 2 S 1-341 7-NH2 4-CN 2 S 1-342 7-NH2 5-CN 2 S 1-343 7-NH2 6-CN 2 S 1-344 4-NHMe 2 O 1-345 4-NHMe 2 S 1-346 5-NHMe 2 O 1-347 5-NHMe 4-F 2 O 1-348 5-NHMe 6-F 2 O 1-349 5-NHMe 7-F 2 O 1-350 5-NHMe 4-Cl 2 O 1-351 5-NHMe 6-Cl 2 O 1-352 5-NHMe 7-Cl 2 O 1-353 5-NHMe 4-Me 2 O 1-354 5-NHMe 6-Me 2 O 1-355 5-NHMe 7-Me 2 O 1-356 5-NHMe 4-OMe 2 O 1-357 5-NHMe 6-OMe 2 O 1-358 5-NHMe 7-OMe 2 O 1-359 5-NHMe 4-CN 2 O 1-360 5-NHMe 6-CN 2 O 1-361 5-NHMe 7-CN 2 O 1-362 5-NHMe 2 S 1-363 6-NHMe 2 O 1-364 6-NHMe 2 S 1-365 7-NHMe 2 O 1-366 7-NHMe 4-F 2 O 1-367 7-NHMe 5-F 2 O 1-368 7-NHMe 6-F 2 O 1-369 7-NHMe 4-Cl 2 O 1-370 7-NHMe 5-Cl 2 O 1-371 7-NHMe 6-Cl 2 O 1-372 7-NHMe 4-Me 2 O 1-373 7-NHMe 5-Me 2 O 1-374 7-NHMe 6-Me 2 O 1-375 7-NHMe 4-OMe 2 O 1-376 7-NHMe 5-OMe 2 O 1-377 7-NHMe 6-OMe 2 O 1-378 7-NHMe 4-CN 2 O 1-379 7-NHMe 5-CN 2 O 1-380 7-NHMe 6-CN 2 O 1-381 7-NHMe 2 S 1-382 4-OAc 2 O 1-383 4-OAc 2 S 1-384 5-OAc 2 O 1-385 5-OAc 4-F 2 O 1-386 5-OAc 6-F 2 O 1-387 5-OAc 7-F 2 O 1-388 5-OAc 4-Cl 2 O 1-389 5-OAc 6-Cl 2 O 1-390 5-OAc 7-Cl 2 O 1-391 5-OAc 4-Me 2 O 1-392 5-OAc 6-Me 2 O 1-393 5-OAc 7-Me 2 O 1-394 5-OAc 4-OMe 2 O 1-395 5-OAc 6-OMe 2 O 1-396 5-OAc 7-OMe 2 O 1-397 5-OAc 4-CN 2 O 1-398 5-OAc 6-CN 2 O 1-399 5-OAc 7-CN 2 O 1-400 5-OAc 2 S 1-401 6-OAc 2 O 1-402 6-OAc 2 S 1-403 7-OAc 2 O 1-404 7-OAc 2 S [Table 1] Compound No. (R 1) m n X 1-1 H 1 O 1-2 H 1 S 1-3 H 2 O 1-4 H 2 S 1-5 H 3 O 1-6 H 3 S 1-7 H 4 O 1-8 H 4 S 1-9 H 5 O 1-10 H 5 S 1-11 H 6 O 1-12 H 6 S 1-13 4-F 2 O 1-14 4-F 2 S 1-15 5-F 2 O 1-16 5-F 4-F 2 O 1-17 5-F 6-F 2 O 1-18 5-F 7-F 2 O 1-19 5-F 4-Cl 2 O 1 -20 5-F 6-Cl 2 O 1-21 5-F 7-Cl 2 O 1-22 5-F 4-Me 2 O 1-23 5-F 6-Me 2 O 1-24 5-F 7 -Me 2 O 1-25 5-F 4-OMe 2 O 1-26 5-F 6-OMe 2 O 1-27 5-F 7-OMe 2 O 1-28 5-F 4-CN 2 O 1- 29 5-F 6-CN 2 O 1-30 5-F 7-CN 2 O 1-31 5-F 2 S 1-32 5-F 4-F 2 S 1-33 5-F 6-F 2 S 1-34 5-F 7-F 2 S 1-35 5-F 4-Cl 2 S 1-36 5-F 6-Cl 2 S 1-37 5-F 7-Cl 2 S 1-38 5-F 4-Me 2 S 1-39 5-F 6-Me 2 S 1-40 5-F 7-Me 2 S 1-41 5-F 4-OMe 2 S 1-42 5-F 6-OMe 2 S 1 -43 5-F 7-OMe 2 S 1-44 5-F 4-CN 2 S 1-45 5-F 6-CN 2 S 1-46 5-F 7-CN 2 S 1-47 6-F 2 O 1-48 6-F 2 S 1-49 7-F 2 O 1-50 7-F 2 S 1-51 4-Cl 2 O 1-52 4-Cl 2 S 1-53 5-Cl 2 O 1 -54 5-Cl 4-F 2 O 1-55 5-Cl 6-F 2 O 1-56 5-Cl 7-F 2 O 1-57 5-Cl 4-Cl 2 O 1-58 5-Cl 6 -Cl 2 O 1-59 5-Cl 7-Cl 2 O 1-60 5-Cl 4-Me 2 O 1-61 5-Cl 6-Me 2 O 1-6 2 5-Cl 7-Me 2 O 1-63 5-Cl 4-OMe 2 O 1-64 5-Cl 6-OMe 2 O 1-65 5-Cl 7-OMe 2 O 1-66 5-Cl 4- CN 2 O 1-67 5-Cl 6-CN 2 O 1-68 5-Cl 7-CN 2 O 1-69 5-Cl 2 S 1-70 5-Cl 4-F 2 S 1-71 5-Cl 6-F 2 S 1-72 5-Cl 7-F 2 S 1-73 5-Cl 4-Cl 2 S 1-74 5-Cl 6-Cl 2 S 1-75 5-Cl 7-Cl 2 S 1 -76 5-Cl 4-Me 2 S 1-77 5-Cl 6-Me 2 S 1-78 5-Cl 7-Me 2 S 1-79 5-Cl 4-OMe 2 S 1-80 5-Cl 6 -OMe 2 S 1-81 5-Cl 7-OMe 2 S 1-82 5-Cl 4-CN 2 S 1-83 5-Cl 6-CN 2 S 1-84 5-Cl 7-CN 2 S 1- 85 6-Cl 2 O 1-86 6-Cl 7-Cl 2 O 1-87 6-Cl 4-Me 2 O 1-88 6-Cl 5-Me 2 O 1-89 6-Cl 7-Me 2 O 1-90 6-Cl 4-OMe 2 O 1-91 6-Cl 5-OMe 2 O 1-92 6-Cl 7-OMe 2 O 1-93 6-Cl 4-CN 2 O 1-94 6-Cl 5-CN 2 O 1-95 6-Cl 7-CN 2 O 1-96 6-Cl 2 S 1-97 7-Cl 2 O 1-98 7-Cl 4-Me 2 O 1-99 7-Cl 5 -Me 2 O 1-100 7-Cl 6-Me 2 O 1-101 7-Cl 4-OMe 2 O 1-102 7-Cl 5-OMe 2 O 1-103 7-Cl 6-OMe 2 O 1- 104 7-Cl 4-CN 2 O 1-105 7-Cl 5-CN 2 O 1-106 7-Cl 6-CN 2 O 1-107 7-Cl 2 S 1-108 7-Cl 4-Me 2 S 1-109 7-Cl 5-Me 2 S 1-110 7-Cl 6-Me 2 S 1-111 7-Cl 4-OMe 2 S 1-112 7-Cl 5-OMe 2 S 1-113 7-Cl 6-OMe 2 S 1-114 7-Cl 4-C N 2 S 1-115 7-Cl 5-CN 2 S 1-116 7-Cl 6-CN 2 S 1-117 4-Br 2 O 1-118 4-Br 2 S 1-119 5-Br 2 O 1 -120 5-Br 4-F 2 O 1-121 5-Br 6-F 2 O 1-122 5-Br 7-F 2 O 1-123 5-Br 4-Cl 2 O 1-124 5-Br 6 -Cl 2 O 1-125 5-Br 7-Cl 2 O 1-126 5-Br 4-Me 2 O 1-127 5-Br 6-Me 2 O 1-128 5-Br 7-Me 2 O 1- 129 5-Br 4-OMe 2 O 1-130 5-Br 6-OMe 2 O 1-131 5-Br 7-OMe 2 O 1-132 5-Br 4-CN 2 O 1-133 5-Br 6- CN 2 O 1-134 5-Br 7-CN 2 O 1-135 5-Br 2 S 1-136 6-Br 2 O 1-137 6-Br 2 S 1-138 7-Br 2 O 1-139 7 -Br 2 S 1-140 4-Me 2 O 1-141 4-Me 2 S 1-142 5-Me 2 O 1-143 5-Me 6-Me 2 O 1-144 5-Me 7-Me 2 O 1-145 5-Me 4-OMe 2 O 1-146 5-Me 6-OMe 2 O 1-147 5-Me 7-OMe 2 O 1-148 5-Me 4-CN 2 O 1-149 5-Me 6-CN 2 O 1-150 5-Me 7-CN 2 O 1-151 5-Me 2 S 1-152 5-Me 6-Me 2 S 1-153 5-Me 7-Me 2 S 1-154 5 -Me 4-OMe 2 S 1-155 5-Me 6-OMe 2 S 1-156 5-Me 7-OMe 2 S 1-157 5-Me 4-CN 2 S 1-158 5-Me 6-CN 2 S 1-159 5-Me 7-CN 2 S 1-160 6-Me 2 O 1-161 6-Me 7-Me 2 O 1-162 6-Me 4-OMe 2 O 1-163 6-Me 5- OMe 2 O 1-164 6-Me 7-OMe 2 O 1-165 6-Me 4-CN 2 O 1-166 6-Me 5-CN 2 O 1-167 6-Me 7-CN 2 O 1-168 6-Me 2 S 1-169 7-Me 2 O 1-170 7-Me 4-OMe 2 O 1-171 7-Me 5-OMe 2 O 1-172 7-Me 6 -OMe 2 O 1-173 7-Me 4-CN 2 O 1-174 7-Me 5-CN 2 O 1-175 7-Me 6-CN 2 O 1-176 7-Me 2 S 1-177 7- Me 4-OMe 2 S 1-178 7-Me 5-OMe 2 S 1-179 7-Me 6-OMe 2 S 1-180 7-Me 4-CN 2 S 1-181 7-Me 5-CN 2 S 1-182 7-Me 6-CN 2 S 1-183 4-Et 2 O 1-184 4-Et 2 S 1-185 5-Et 2 O 1-186 5-Et 2 S 1-187 6-Et 2 O 1-188 6-Et 2 S 1-189 7-Et 2 O 1-190 7-Et 2 S 1-191 4-OMe 2 O 1-192 4-OMe 2 S 1-193 5-OMe 2 O 1 -194 5-OMe 4-CN 2 O 1-195 5-OMe 6-CN 2 O 1-196 5-OMe 7-CN 2 O 1-197 5-OMe 2 S 1-198 6-OMe 2 O 1- 199 6-OMe 2 S 1-200 7-OMe 2 O 1-201 7-OMe 4-Me 2 O 1-202 7-OMe 5-OMe 2 O 1-203 7-OMe 6-OMe 2 O 1-204 7-OMe 4-CN 2 O 1-205 7-OMe 5-CN 2 O 1-206 7-OMe 6-CN 2 O 1-207 7-OMe 2 S 1-208 7-OMe 4-Me 2 S 1 -209 7-OMe 5-OMe 2 S 1-210 7-OMe 6-Me 2 S 1-211 7-OMe 4-CN 2 S 1-212 7-OMe 5-CN 2 S 1-213 7-OMe 6 -CN 2 S 1-214 4-OEt 2 O 1-215 4-OEt 2 S 1-216 5-OEt 2 O 1-217 5-OEt 2 S 1-218 6-OEt 2 O 1-219 6-OEt 2 S 1-220 7-OEt 2 O 1-221 7-OEt 2 S 1-222 4-OCHF 2 2 O 1-223 4-OCHF 2 2 S 1-224 5-OCHF 2 2 O 1-225 5-OCHF 2 4-F 2 O 1-226 5-OCHF 2 6-F 2 O 1- 227 5-OCHF 2 7-F 2 O 1-228 5-OCHF 2 4-Cl 2 O 1-229 5-OCHF 2 6-Cl 2 O 1-230 5-OCHF 2 7-Cl 2 O 1-231 5 -OCHF 2 4-Me 2 O 1-232 5-OCHF 2 6-Me 2 O 1-233 5-OCHF 2 7-Me 2 O 1-234 5-OCHF 2 4-OMe 2 O 1-235 5-OCHF 2 6-OMe 2 O 1-236 5 -OCHF 2 7-OMe 2 O 1-237 5-OCHF 2 4-CN 2 O 1-238 5-OCHF 2 6-CN 2 O 1-239 5-OCHF 2 7 -CN 2 O 1-240 5-OCHF 2 2 S 1-241 6-OCHF 2 2 O 1-242 6-OCHF 2 2 S 1-243 7-OCHF 2 2 O 1-244 7-OCHF 2 2 S 1 -245 4-OH 2 O 1-246 4-OH 2 S 1-247 5-OH 2 O 1-248 5-OH 4-F 2 O 1-249 5-OH 6-F 2 O 1-250 5- OH 7-F 2 O 1-251 5-OH 4-Cl 2 O 1-252 5-OH 6-Cl 2 O 1-253 5-OH 7-Cl 2 O 1-254 5-OH 4-Me 2 O 1-255 5-OH 6-Me 2 O 1-256 5-OH 7-Me 2 O 1-257 5-OH 4-OMe 2 O 1-258 5-OH 6-OMe 2 O 1-259 5-OH 7-OMe 2 O 1-260 5-OH 4-CN 2 O 1-261 5-OH 6-CN 2 O 1-262 5-OH 7-CN 2 O 1-263 5-OH 2 S 1-264 6 -OH 2 O 1-265 6-OH 2 S 1-266 7-OH 2 O 1-267 7-OH 2 S 1-268 4-SMe 2 O 1-269 4-SMe 5-F 2 O 1-270 4-SMe 6-F 2 O 1-271 4-SMe 7-F 2 O 1-272 4-SMe 5-Cl 2 O 1-273 4-SMe 6-Cl 2 O 1-274 4-SMe 7-Cl 2 O 1-275 4-SMe 5-Me 2 O 1-276 4- SMe 6-Me 2 O 1-277 4-SMe 7-Me 2 O 1-278 4-SMe 5-OMe 2 O 1-279 4-SMe 6-OMe 2 O 1-280 4-SMe 7-OMe 2 O 1-281 4-SMe 5-CN 2 O 1-282 4-SMe 6-CN 2 O 1-283 4-SMe 7-CN 2 O 1-284 4-SMe 2 S 1-285 5-SMe 2 O 1 -286 5-SMe 2 S 1-287 6-SMe 2 O 1-288 6-SMe 2 S 1-289 7-SMe 2 O 1-290 7-SMe 2 S 1-291 4-NH 2 2 O 1- 292 4-NH 2 2 S 1-293 5-NH 2 2 O 1-294 5-NH 2 2 S 1-295 5-NH 2 4-F 2 S 1-296 5-NH 2 6-F 2 S 1 -297 5-NH 2 7-F 2 S 1-298 5-NH 2 4-Cl 2 S 1-299 5-NH 2 6-Cl 2 S 1-300 5-NH 2 7-Cl 2 S 1-301 5-NH 2 4-Me 2 S 1-302 5-NH 2 6-Me 2 S 1-303 5-NH 2 7-Me 2 S 1-304 5-NH 2 4-OMe 2 S 1-305 5- NH 2 6-OMe 2 S 1-306 5-NH 2 7-OMe 2 S 1-307 5-NH 2 4-CN 2 S 1-308 5-NH 2 6-CN 2 S 1-309 5-NH 2 7-CN 2 S 1-310 6-NH 2 2 O 1-311 6-NH 2 2 S 1-312 7-NH 2 2 O 1-313 7-NH 2 4-F 2 O 1-314 7-NH 2 5-F 2 O 1-315 7-NH 2 6-F 2 O 1-316 7-NH 2 4-Cl 2 O 1-317 7-NH 2 5-Cl 2 O 1-318 7-NH 2 6 -Cl 2 O 1-319 7-NH 2 4-Me 2 O 1-320 7-NH 2 5-Me 2 O 1-321 7- NH 2 6-Me 2 O 1-322 7-NH 2 4-OMe 2 O 1-323 7-NH 2 5-OMe 2 O 1-324 7-NH 2 6-OMe 2 O 1-325 7-NH 2 4-CN 2 O 1-326 7-NH 2 5-CN 2 O 1-327 7-NH 2 6-CN 2 O 1-328 7-NH 2 2 S 1-329 7-NH 2 4-F 2 S 1-330 7-NH 2 5-F 2 S 1-331 7-NH 2 6-F 2 S 1-332 7-NH 2 4-Cl 2 S 1-333 7-NH 2 5-Cl 2 S 1- 334 7-NH 2 6-Cl 2 S 1-335 7-NH 2 4-Me 2 S 1-336 7-NH 2 5-Me 2 S 1-337 7-NH 2 6-Me 2 S 1-338 7 -NH 2 4-OMe 2 S 1-339 7-NH 2 5-OMe 2 S 1-340 7-NH 2 6-OMe 2 S 1-341 7-NH 2 4-CN 2 S 1-342 7-NH 2 5-CN 2 S 1-343 7-NH 2 6-CN 2 S 1-344 4-NHMe 2 O 1-345 4-NHMe 2 S 1-346 5-NHMe 2 O 1-347 5-NHMe 4- F 2 O 1-348 5-NHMe 6-F 2 O 1-349 5-NHMe 7-F 2 O 1-350 5-NHMe 4-Cl 2 O 1-351 5-NHMe 6-Cl 2 O 1-352 5-NHMe 7-Cl 2 O 1-353 5-NHMe 4-Me 2 O 1-354 5-NHMe 6-Me 2 O 1-355 5-NHMe 7-Me 2 O 1-356 5-NHMe 4-OMe 2 O 1-357 5-NHMe 6-OMe 2 O 1-358 5-NHMe 7-OMe 2 O 1-359 5-NHMe 4-CN 2 O 1-360 5-NHMe 6-CN 2 O 1-361 5 -NHMe 7-CN 2 O 1-362 5-NHMe 2 S 1-363 6-NHMe 2 O 1-364 6-NHMe 2 S 1-365 7-NHMe 2 O 1-366 7-NHMe 4-F 2 O 1-367 7-NHMe 5-F 2 O 1-368 7-NHMe 6-F 2 O 1-369 7-NHMe 4-Cl 2 O 1-370 7-NHMe 5-Cl 2 O 1-371 7-NHMe 6-Cl 2 O 1-372 7-NHMe 4-Me 2 O 1 -373 7-NHMe 5-Me 2 O 1-374 7-NHMe 6-Me 2 O 1-375 7-NHMe 4-OMe 2 O 1-376 7-NHMe 5-OMe 2 O 1-377 7-NHMe 6 -OMe 2 O 1-378 7-NHMe 4-CN 2 O 1-379 7-NHMe 5-CN 2 O 1-380 7-NHMe 6-CN 2 O 1-381 7-NHMe 2 S 1-382 4- OAc 2 O 1-383 4-OAc 2 S 1-384 5-OAc 2 O 1-385 5-OAc 4-F 2 O 1-386 5-OAc 6-F 2 O 1-387 5-OAc 7-F 2 O 1-388 5-OAc 4-Cl 2 O 1-389 5-OAc 6-Cl 2 O 1-390 5-OAc 7-Cl 2 O 1-391 5-OAc 4-Me 2 O 1-392 5 -OAc 6-Me 2 O 1-393 5-OAc 7-Me 2 O 1-394 5-OAc 4-OMe 2 O 1-395 5-OAc 6-OMe 2 O 1-396 5-OAc 7-OMe 2 O 1-397 5-OAc 4-CN 2 O 1-398 5-OAc 6-CN 2 O 1-399 5-OAc 7-CN 2 O 1-400 5-OAc 2 S 1-401 6-OAc 2 O 1-402 6-OAc 2 S 1-403 7-OAc 2 O 1-404 7-OAc 2 S
【００４２】[0042]
【表１】の続き 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 1-405 4-COOMe 2 O 1-406 4-COOMe 5-F 2 O 1-407 4-COOMe 6-F 2 O 1-408 4-COOMe 7-F 2 O 1-409 4-COOMe 5-Cl 2 O 1-410 4-COOMe 6-Cl 2 O 1-411 4-COOMe 7-Cl 2 O 1-412 4-COOMe 5-Me 2 O 1-413 4-COOMe 6-Me 2 O 1-414 4-COOMe 7-Me 2 O 1-415 4-COOMe 5-OMe 2 O 1-416 4-COOMe 6-OMe 2 O 1-417 4-COOMe 7-OMe 2 O 1-418 4-COOMe 5-CN 2 O 1-419 4-COOMe 6-CN 2 O 1-420 4-COOMe 7-CN 2 O 1-421 4-COOMe 2 S 1-422 5-COOMe 2 O 1-423 5-COOMe 4-F 2 O 1-424 5-COOMe 6-F 2 O 1-425 5-COOMe 7-F 2 O 1-426 5-COOMe 4-Cl 2 O 1-427 5-COOMe 6-Cl 2 O 1-428 5-COOMe 7-Cl 2 O 1-429 5-COOMe 4-Me 2 O 1-430 5-COOMe 6-Me 2 O 1-431 5-COOMe 7-Me 2 O 1-432 5-COOMe 4-OMe 2 O 1-433 5-COOMe 6-OMe 2 O 1-434 5-COOMe 7-OMe 2 O 1-435 5-COOMe 4-CN 2 O 1-436 5-COOMe 6-CN 2 O 1-437 5-COOMe 7-CN 2 O 1-438 5-COOMe 2 S 1-439 6-COOMe 2 O 1-440 6-COOMe 2 S 1-441 7-COOMe 2 O 1-442 7-COOMe 4-F 2 O 1-443 7-COOMe 5-F 2 O 1-444 7-COOMe 6-F 2 O 1-445 7-COOMe 4-Cl 2 O 1-446 7-COOMe 5-Cl 2 O 1-447 7-COOMe 5-Br 2 O 1-448 7-COOMe 4-Me 2 O 1-449 7-COOMe 5-Me 2 O 1-450 7-COOMe 6-Me 2 O 1-451 7-COOMe 4-OMe 2 O 1-452 7-COOMe 5-OMe 2 O 1-453 7-COOMe 6-OMe 2 O 1-454 7-COOMe 4-CN 2 O 1-455 7-COOMe 5-CN 2 O 1-456 7-COOMe 6-CN 2 O 1-457 7-COOMe 2 S 1-458 4-COOH 2 O 1-459 4-COOH 2 S 1-460 5-COOH 2 O 1-461 5-COOH 2 S 1-462 6-COOH 2 O 1-463 6-COOH 2 S 1-464 7-COOH 2 O 1-465 5-CF3 4-Me 2 O 1-466 5-CF3 7-Me 2 O 1-467 5-CF3 4-CN 2 O 1-468 5-CF3 7-CN 2 O 1-469 5-CF3 4-CF3 2 O 1-470 5-CF3 7-CF3 2 O 1-471 4-CF3 2 O 1-472 4-CF3 5-Me 2 O 1-473 4-CF3 5-F 2 O 1-474 4-CF3 5-OMe 2 O 1-475 4-CF3 5-SMe 2 O 1-476 4-CF3 5-CN 2 O 1-477 4-CF3 5-N(Me)2 2 O 1-478 4-CF3 5-NO2 2 O 1-479 4-CF3 5-Cl 2 O 1-480 7-CF3 2 O 1-481 4-CONH2 2 O 1-482 4-CONH2 5-F 2 O 1-483 4-CONH2 6-F 2 O 1-484 4-CONH2 7-F 2 O 1-485 4-CONH2 5-Cl 2 O 1-486 4-CONH2 6-Cl 2 O 1-487 4-CONH2 7-Cl 2 O 1-488 4-CONH2 5-Me 2 O 1-489 4-CONH2 6-Me 2 O 1-490 4-CONH2 7-Me 2 O 1-491 4-CONH2 5-OMe 2 O 1-492 4-CONH2 6-OMe 2 O 1-493 4-CONH2 7-OMe 2 O 1-494 4-CONH2 5-CN 2 O 1-495 4-CONH2 6-CN 2 O 1-496 4-CONH2 7-CN 2 O 1-497 4-CONH2 2 S 1-498 5-CONH2 2 O 1-499 5-CONH2 2 S 1-500 6-CONH2 2 O 1-501 6-CONH2 2 S 1-502 7-CONH2 2 O 1-503 5-SMe 4-Me 2 O 1-504 5-SMe 5-CN 2 O 1-505 5-SMe 7-Me 2 O 1-506 5-SMe 7-CN 2 O 1-507 5-CN 4-Me 2 O 1-508 5-CN 4-CN 2 O 1-509 7-CONH2 4-Me 2 O 1-510 5-CN 7-CN 2 O 1-511 7-CONH2 6-Me 2 O 1-512 7-SMe 5-Cl 2 O 1-513 7-SMe 5-Br 2 O 1-514 7-SMe 5-NO2 2 O 1-515 7-SMe 5-OMe 2 O 1-516 7-SMe 5-CN 2 O 1-517 7-SMe 4-CN 2 O 1-518 7-CONH2 2 S 1-519 4-NO2 2 O 1-520 4-NO2 2 S 1-521 5-NO2 2 O 1-522 5-NO2 4-F 2 O 1-523 5-NO2 6-F 2 O 1-524 5-NO2 7-F 2 O 1-525 5-NO2 4-Cl 2 O 1-526 5-NO2 6-Cl 2 O 1-527 5-NO2 7-Cl 2 O 1-528 5-NO2 4-Me 2 O 1-529 5-NO2 6-Me 2 O 1-530 5-NO2 7-Me 2 O 1-531 5-NO2 4-OMe 2 O 1-532 5-NO2 6-OMe 2 O 1-533 5-NO2 7-OMe 2 O 1-534 5-NO2 4-CN 2 O 1-535 5-NO2 6-CN 2 O 1-536 5-NO2 7-CN 2 O 1-537 5-NO2 2 S 1-538 5-NO2 4-F 2 S 1-539 5-NO2 6-F 2 S 1-540 5-NO2 7-F 2 S 1-541 5-NO2 4-Cl 2 S 1-542 5-NO2 6-Cl 2 S 1-543 5-NO2 7-Cl 2 S 1-544 5-NO2 4-Me 2 S 1-545 5-NO2 6-Me 2 S 1-546 5-NO2 7-Me 2 S 1-547 5-NO2 4-OMe 2 S 1-548 5-NO2 6-OMe 2 S 1-549 5-NO2 7-OMe 2 S 1-550 5-NO2 4-CN 2 S 1-551 5-NO2 6-CN 2 S 1-552 5-NO2 7-CN 2 S 1-553 6-NO2 2 O 1-554 6-NO2 2 S 1-555 7-NO2 2 O 1-556 7-NO2 2 S 1-557 7-NO2 4-F 2 S 1-558 7-NO2 5-F 2 S 1-559 7-NO2 6-F 2 S 1-560 7-NO2 4-Cl 2 S 1-561 7-NO2 5-Cl 2 S 1-562 7-NO2 6-Cl 2 S 1-563 7-NO2 4-Me 2 S 1-564 7-NO2 5-Me 2 S 1-565 7-NO2 6-Me 2 S 1-566 7-NO2 4-OMe 2 S 1-567 7-NO2 5-OMe 2 S 1-568 7-NO2 6-OMe 2 S 1-569 7-NO2 4-CN 2 S 1-570 7-NO2 5-CN 2 S 1-571 7-NO2 6-CN 2 S 1-572 4-CN 2 O 1-573 4-CN 2 S 1-574 5-CN 2 O 1-575 5-CN 2 S 1-576 6-CN 2 O 1-577 6-CN 2 S 1-578 7-CN 2 O 1-579 7-CN 2 S 1-580 5-OMe 4-Me 2 O 1-581 7-Me 4-Me 2 O 1-582 6-Me 4-Me 2 O 1-583 5-Me 4-Me 2 O 1-584 4-N(Me)2 2 O 1-585 4-N(Me)2 2 S 1-586 5-N(Me)2 2 O 1-587 5-N(Me)2 2 S 1-588 6-N(Me)2 2 O 1-589 6-N(Me)2 2 S 1-590 7-N(Me)2 2 O 1-591 7-N(Me)2 2 S 1-592 4-Cl 6-Me 2 O 1-593 4-Cl 6-Me 2 S 1-594 4-F 5-Me 2 O 1-595 4-F 5-Me 2 S 1-596 4-F 7-Me 2 O 1-597 4-F 7-Me 2 S 1-598 5-Cl 7-CONH2 2 O 1-599 5-Cl 7-CONH2 2 S 1-600 5-F 4-CS2Me 2 O 1-601 5-F 4-CS2Me 2 S 1-602 5-F 4-CF3 2 S 1-603 7-CF3 2 S 1-604 4-F 7-Cl 2 O 1-605 4-F 7-Cl 2 S 1-606 4-F 7-CN 2 O 1-607 4-F 7-CN 2 S 1-608 7-F 4-Cl 2 O 1-609 7-F 4-Cl 2 S 1-610 7-F 4-Me 2 O 1-611 7-F 4-Me 2 S 1-612 7-F 4-CN 2 O 1-613 7-F 4-CN 2 S 1-614 4-Me 7-CN 2 O 1-615 4-Me 7-CN 2 S 1-616 5-F 7-F 4-Me 2 O 1-617 5-F 7-F 4-Me 2 S 1-618 5-Cl 7-Cl 4-Me 2 O 1-619 5-Cl 7-Cl 4-Me 2 S 1-620 5-Cl 7-Cl 4-COOH 2 O 1-621 5-Cl 7-Cl 4-COOH 2 S 1-622 5-Cl 7-Cl 4-COOMe 2 O 1-623 5-Cl 7-Cl 4-COOMe 2 S 1-624 5-Cl 7-Cl 4-CONH2 2 O 1-625 5-Cl 7-Cl 4-CONH2 2 S 1-626 5-Cl 7-Cl 4-CN 2 O 1-627 5-Cl 7-Cl 4-CN 2 S [Table 1] continued Compound No. (R 1) m n X 1-405 4-COOMe 2 O 1-406 4-COOMe 5-F 2 O 1-407 4-COOMe 6-F 2 O 1-408 4-COOMe 7-F 2 O 1-409 4-COOMe 5-Cl 2 O 1-410 4-COOMe 6-Cl 2 O 1-411 4-COOMe 7-Cl 2 O 1-412 4-COOMe 5-Me 2 O 1-413 4-COOMe 6-Me 2 O 1-414 4-COOMe 7-Me 2 O 1-415 4-COOMe 5-OMe 2 O 1-416 4-COOMe 6-OMe 2 O 1-417 4-COOMe 7-OMe 2 O 1 -418 4-COOMe 5-CN 2 O 1-419 4-COOMe 6-CN 2 O 1-420 4-COOMe 7-CN 2 O 1-421 4-COOMe 2 S 1-422 5-COOMe 2 O 1- 423 5-COOMe 4-F 2 O 1-424 5-COOMe 6-F 2 O 1-425 5-COOMe 7-F 2 O 1-426 5-COOMe 4-Cl 2 O 1-427 5-COOMe 6- Cl 2 O 1-428 5-COOMe 7-Cl 2 O 1-429 5-COOMe 4-Me 2 O 1-430 5-COOMe 6-Me 2 O 1-431 5-COOMe 7-Me 2 O 1-432 5-COOMe 4-OMe 2 O 1-433 5-COOMe 6-OMe 2 O 1-434 5-COOMe 7-OMe 2 O 1-435 5-COOMe 4-CN 2 O 1-436 5-COOMe 6-CN 2 O 1-437 5-COOMe 7-CN 2 O 1-438 5-COOMe 2 S 1-439 6-COOMe 2 O 1-440 6-COOMe 2 S 1-441 7-COOMe 2 O 1-442 7- COOMe 4-F 2 O 1-443 7-COOMe 5-F 2 O 1-444 7-COOMe 6-F 2 O 1-445 7-COOMe 4-Cl 2 O 1-446 7-COOMe 5-Cl 2 O 1-447 7-COOMe 5-Br 2 O 1-448 7-CO OMe 4-Me 2 O 1-449 7-COOMe 5-Me 2 O 1-450 7-COOMe 6-Me 2 O 1-451 7-COOMe 4-OMe 2 O 1-452 7-COOMe 5-OMe 2 O 1-453 7-COOMe 6-OMe 2 O 1-454 7-COOMe 4-CN 2 O 1-455 7-COOMe 5-CN 2 O 1-456 7-COOMe 6-CN 2 O 1-457 7-COOMe 2 S 1-458 4-COOH 2 O 1-459 4-COOH 2 S 1-460 5-COOH 2 O 1-461 5-COOH 2 S 1-462 6-COOH 2 O 1-463 6-COOH 2 S 1-464 7-COOH 2 O 1-465 5-CF 3 4-Me 2 O 1-466 5-CF 3 7-Me 2 O 1-467 5-CF 3 4-CN 2 O 1-468 5-CF 3 7-CN 2 O 1-469 5-CF 3 4-CF 3 2 O 1-470 5-CF 3 7-CF 3 2 O 1-471 4-CF 3 2 O 1-472 4-CF 3 5- Me 2 O 1-473 4-CF 3 5-F 2 O 1-474 4-CF 3 5-OMe 2 O 1-475 4-CF 3 5-SMe 2 O 1-476 4-CF 3 5-CN 2 O 1-477 4-CF 3 5-N (Me) 2 2 O 1-478 4-CF 3 5-NO 2 2 O 1-479 4-CF 3 5-Cl 2 O 1-480 7-CF 3 2 O 1-481 4-CONH 2 2 O 1-482 4-CONH 2 5-F 2 O 1-483 4-CONH 2 6-F 2 O 1-484 4-CONH 2 7-F 2 O 1-485 4 -CONH 2 5-Cl 2 O 1-486 4-CONH 2 6-Cl 2 O 1-487 4-CONH 2 7-Cl 2 O 1-488 4-CONH 2 5-Me 2 O 1-489 4-CONH 2 6-Me 2 O 1-490 4 -CONH 2 7-Me 2 O 1-491 4-CONH 2 5-OMe 2 O 1-492 4-CONH 2 6-OMe 2 O 1-493 4-CONH 2 7 -OMe 2 O 1- 494 4-CONH 2 5-CN 2 O 1-495 4-CONH 2 6-CN 2 O 1-496 4-CONH 2 7-CN 2 O 1-497 4-CONH 2 2 S 1-498 5-CONH 2 2 O 1-499 5-CONH 2 2 S 1-500 6-CONH 2 2 O 1-501 6-CONH 2 2 S 1-502 7-CONH 2 2 O 1-503 5-SMe 4-Me 2 O 1 -504 5-SMe 5-CN 2 O 1 -505 5-SMe 7-Me 2 O 1 -506 5-SMe 7-CN 2 O 1-507 5-CN 4-Me 2 O 1-508 5-CN 4 -CN 2 O 1-509 7-CONH 2 4-Me 2 O 1-510 5-CN 7-CN 2 O 1-511 7-CONH 2 6-Me 2 O 1-512 7-SMe 5-Cl 2 O 1-513 7-SMe 5-Br 2 O 1-514 7-SMe 5-NO 2 2 O 1-515 7-SMe 5-OMe 2 O 1-516 7-SMe 5-CN 2 O 1-517 7- SMe 4-CN 2 O 1-518 7-CONH 2 2 S 1-519 4-NO 2 2 O 1-520 4-NO 2 2 S 1-521 5-NO 2 2 O 1-522 5-NO 2 4 -F 2 O 1-523 5-NO 2 6-F 2 O 1-524 5-NO 2 7-F 2 O 1-525 5-NO 2 4-Cl 2 O 1-526 5-NO 2 6-Cl 2 O 1-527 5-NO 2 7 -Cl 2 O 1-528 5-NO 2 4-Me 2 O 1-529 5-NO 2 6-Me 2 O 1-530 5-NO 2 7-Me 2 O 1-531 5-NO 2 4-OMe 2 O 1-532 5-NO 2 6-OMe 2 O 1-533 5-NO 2 7-OMe 2 O 1-534 5-NO 2 4-CN 2 O 1- 535 5-NO 2 6-CN 2 O 1-536 5-NO 2 7-CN 2 O 1-537 5-NO 2 2 S 1-538 5-NO 2 4-F 2 S 1-539 5-NO 2 6-F 2 S 1-540 5-NO 2 7-F 2 S 1-541 5-NO 2 4- Cl 2 S 1-542 5-NO 2 6-Cl 2 S 1-543 5-NO 2 7-Cl 2 S 1-544 5-NO 2 4-Me 2 S 1-545 5-NO 2 6-Me 2 S 1-546 5-NO 2 7- Me 2 S 1-547 5-NO 2 4-OMe 2 S 1-548 5-NO 2 6-OMe 2 S 1-549 5-NO 2 7-OMe 2 S 1 -550 5-NO 2 4-CN 2 S 1-551 5-NO 2 6-CN 2 S 1-552 5-NO 2 7-CN 2 S 1-553 6-NO 2 2 O 1-554 6-NO 2 2 S 1-555 7-NO 2 2 O 1-556 7-NO 2 2 S 1-557 7-NO 2 4-F 2 S 1-558 7-NO 2 5-F 2 S 1-559 7- NO 2 6-F 2 S 1-560 7-NO 2 4-Cl 2 S 1-561 7-NO 2 5-Cl 2 S 1-562 7-NO 2 6-Cl 2 S 1-563 7-NO 2 4-Me 2 S 1-564 7- NO 2 5-Me 2 S 1-565 7-NO 2 6-Me 2 S 1-566 7-NO 2 4-OMe 2 S 1-567 7-NO 2 5- OMe 2 S 1-568 7-NO 2 6-OMe 2 S 1-569 7-NO 2 4-CN 2 S 1-570 7-NO 2 5-CN 2 S 1-571 7-NO 2 6-CN 2 S 1-572 4-CN 2 O 1-573 4-CN 2 S 1-574 5-CN 2 O 1-575 5-CN 2 S 1-576 6-CN 2 O 1-577 6-CN 2 S 1 -578 7-CN 2 O 1 -579 7-CN 2 S 1 -580 5-OMe 4-Me 2 O 1 -581 7-Me 4-Me 2 O 1-582 6-Me 4-Me 2 O 1- 583 5-Me 4-Me 2 O 1-584 4-N (Me) 2 2 O 1-585 4-N (Me) 2 2 S 1-586 5-N (Me) 2 2 O 1-587 5- N (Me) 2 2 S 1-588 6-N (Me) 2 2 O 1-589 6-N (Me) 2 2 S 1-590 7-N (Me) 2 2 O 1-591 7-N (Me) 2 2 S 1-592 4-Cl 6-Me 2 O 1-593 4-Cl 6-Me 2 S 1-594 4-F 5-Me 2 O 1-595 4-F 5-Me 2 S 1-596 4-F 7-Me 2 O 1-597 4-F 7-Me 2 S 1-598 5-Cl 7-CONH 2 2 O 1-599 5-Cl 7-CONH 2 2 S 1-600 5 -F 4-CS 2 Me 2 O 1-601 5-F 4-CS 2 Me 2 S 1-602 5-F 4-CF 3 2 S 1-603 7-CF 3 2 S 1-604 4-F 7 -Cl 2 O 1-605 4-F 7-Cl 2 S 1-606 4-F 7-CN 2 O 1-607 4-F 7-CN 2 S 1-608 7-F 4-Cl 2 O 1- 609 7-F 4-Cl 2 S 1-610 7-F 4-Me 2 O 1-611 7-F 4-Me 2 S 1-612 7-F 4-CN 2 O 1-613 7-F 4- CN 2 S 1-614 4-Me 7-CN 2 O 1-615 4-Me 7-CN 2 S 1-616 5-F 7-F 4-Me 2 O 1-617 5-F 7-F 4- Me 2 S 1-618 5-Cl 7-Cl 4-Me 2 O 1-619 5-Cl 7-Cl 4-Me 2 S 1-620 5-Cl 7-Cl 4-COOH 2 O 1-621 5- Cl 7-Cl 4-COOH 2 S 1-622 5-Cl 7-Cl 4-COOMe 2 O 1-623 5-Cl 7-Cl 4-COOMe 2 S 1-624 5-Cl 7-Cl 4-CONH 2 2 O 1-625 5-Cl 7-Cl 4-CONH 2 2 S 1-626 5-Cl 7-Cl 4-CN 2 O 1-627 5-Cl 7-Cl 4-CN 2 S
【００４３】[0043]
【化７】 Embedded image
【００４４】[0044]
【表２】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 2-1 H 1 O 2-2 H 1 S 2-3 H 2 O 2-4 4-F 2 O 2-5 5-F 2 O 2-6 6-F 2 O 2-7 7-F 2 O 2-8 8-F 2 O 2-9 9-F 2 O 2-10 4-Cl 2 O 2-11 5-Cl 2 O 2-12 6-Cl 2 O 2-13 7-Cl 2 O 2-14 8-Cl 2 O 2-15 9-Cl 2 O 2-16 5-NHMe 2 O 2-17 6-NHMe 2 O 2-18 7-NHMe 2 O 2-19 4-Me 2 O 2-20 5-Me 2 O 2-21 6-Me 2 O 2-22 7-Me 2 O 2-23 8-Me 2 O 2-24 9-Me 2 O 2-25 5-N(Me)2 2 O 2-26 6-N(Me)2 2 O 2-27 7-N(Me)2 2 O 2-28 8-N(Me)2 2 O 2-29 4-OMe 2 O 2-30 5-OMe 2 O 2-31 6-OMe 2 O 2-32 7-OMe 2 O 2-33 8-OMe 2 O 2-34 9-OMe 2 O 2-35 5-OEt 2 O 2-36 6-OEt 2 O 2-37 7-OEt 2 O 2-38 8-OEt 2 O 2-39 5-OCHF2 2 O 2-40 6-OCHF2 2 O 2-41 7-OCHF2 2 O 2-42 8-OCHF2 2 O 2-43 5-NO2 2 O 2-44 6-NO2 2 O 2-45 7-NO2 2 O 2-46 8-NO2 2 O 2-47 4-CN 2 O 2-48 5-CN 2 O 2-49 6-CN 2 O 2-50 7-CN 2 O 2-51 8-CN 2 O 2-52 9-CN 2 O 2-53 H 2 S 2-54 4-F 2 S 2-55 5-F 2 S 2-56 6-F 2 S 2-57 7-F 2 S 2-58 8-F 2 S 2-59 9-F 2 S 2-60 4-Cl 2 S 2-61 5-Cl 2 S 2-62 6-Cl 2 S 2-63 7-Cl 2 S 2-64 8-Cl 2 S 2-65 9-Cl 2 S 2-66 5-NHMe 2 S 2-67 6-NHMe 2 S 2-68 7-NHMe 2 S 2-69 4-Me 2 S 2-70 5-Me 2 S 2-71 6-Me 2 S 2-72 7-Me 2 S 2-73 8-Me 2 S 2-74 9-Me 2 S 2-75 5-N(Me)2 2 S 2-76 6-N(Me)2 2 S 2-77 7-N(Me)2 2 S 2-78 8-N(Me)2 2 S 2-79 4-OMe 2 S 2-80 5-OMe 2 S 2-81 6-OMe 2 S 2-82 7-OMe 2 S 2-83 8-OMe 2 S 2-84 9-OMe 2 S 2-85 5-OEt 2 S 2-86 6-OEt 2 S 2-87 7-OEt 2 S 2-88 8-OEt 2 S 2-89 5-OCHF2 2 S 2-90 6-OCHF2 2 S 2-91 7-OCHF2 2 S 2-92 8-OCHF2 2 S 2-93 5-NO2 2 S 2-94 6-NO2 2 S 2-95 7-NO2 2 S 2-96 8-NO2 2 S 2-97 4-CN 2 S 2-98 5-CN 2 S 2-99 6-CN 2 S 2-100 7-CN 2 S 2-101 8-CN 2 S 2-102 9-CN 2 S 2-103 H 3 O 2-104 H 3 S 2-105 H 4 O 2-106 H 4 S 2-107 H 5 O 2-108 H 5 S 2-109 H 6 O 2-110 H 6 S [Table 2] Compound No. (R 1) m n X 2-1 H 1 O 2-2 H 1 S 2-3 H 2 O 2-4 4-F 2 O 2-5 5-F 2 O 2-6 6-F 2 O 2-7 7-F 2 O 2-8 8-F 2 O 2-9 9-F 2 O 2-10 4-Cl 2 O 2-11 5-Cl 2 O 2-12 6-Cl 2 O 2 -13 7-Cl 2 O 2-14 8-Cl 2 O 2-15 9-Cl 2 O 2-16 5-NHMe 2 O 2-17 6-NHMe 2 O 2-18 7-NHMe 2 O 2-19 4-Me 2 O 2-20 5-Me 2 O 2-21 6-Me 2 O 2-22 7-Me 2 O 2-23 8-Me 2 O 2-24 9-Me 2 O 2-25 5- N (Me) 2 2 O 2-26 6-N (Me) 2 2 O 2-27 7-N (Me) 2 2 O 2-28 8-N (Me) 2 2 O 2-29 4-OMe 2 O 2-30 5-OMe 2 O 2-31 6-OMe 2 O 2-32 7-OMe 2 O 2-33 8-OMe 2 O 2-34 9-OMe 2 O 2-35 5-OEt 2 O 2 -36 6-OEt 2 O 2-37 7-OEt 2 O 2-38 8-OEt 2 O 2-39 5-OCHF 2 2 O 2-40 6-OCHF 2 2 O 2-41 7-OCHF 2 2 O 2-42 8-OCHF 2 2 O 2-43 5-NO 2 2 O 2-44 6-NO 2 2 O 2-45 7-NO 2 2 O 2-46 8-NO 2 2 O 2-47 4- CN 2 O 2-48 5-CN 2 O 2-49 6-CN 2 O 2-50 7-CN 2 O 2-51 8-CN 2 O 2-52 9-CN 2 O 2-53 H 2 S 2 -54 4-F 2 S 2-55 5-F 2 S 2-56 6-F 2 S 2-57 7-F 2 S 2-58 8-F 2 S 2-59 9-F 2 S 2-60 4-Cl 2 S 2-61 5-Cl 2 S 2-62 6-Cl 2 S 2-63 7-Cl 2 S 2-64 8-Cl 2 S 2-65 9-Cl 2 S 2-66 5- NHMe 2 S 2-67 6-N HMe 2 S 2-68 7-NHMe 2 S 2-69 4-Me 2 S 2-70 5-Me 2 S 2-71 6-Me 2 S 2-72 7-Me 2 S 2-73 8-Me 2 S 2-74 9-Me 2 S 2-75 5-N (Me) 2 2 S 2-76 6-N (Me) 2 2 S 2-77 7-N (Me) 2 2 S 2-78 8- N (Me) 2 2 S 2-79 4-OMe 2 S 2-80 5-OMe 2 S 2-81 6-OMe 2 S 2-82 7-OMe 2 S 2-83 8-OMe 2 S 2-84 9-OMe 2 S 2-85 5-OEt 2 S 2-86 6-OEt 2 S 2-87 7-OEt 2 S 2-88 8-OEt 2 S 2-89 5-OCHF 2 2 S 2-90 6 -OCHF 2 2 S 2-91 7-OCHF 2 2 S 2-92 8-OCHF 2 2 S 2-93 5-NO 2 2 S 2-94 6-NO 2 2 S 2-95 7-NO 2 2 S 2-96 8-NO 2 2 S 2-97 4-CN 2 S 2-98 5-CN 2 S 2-99 6-CN 2 S 2-100 7-CN 2 S 2-101 8-CN 2 S 2 -102 9-CN 2 S 2-103 H 3 O 2-104 H 3 S 2-105 H 4 O 2-106 H 4 S 2-107 H5 O 2-108 H5 S 2-109 H 6 O 2 -110 H 6 S
【００４５】[0045]
【化８】 Embedded image
【００４６】[0046]
【表３】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 3-1 H 1 O 3-2 H 2 O 3-3 H 2 S 3-4 H 3 O 3-5 4-F 2 O 3-6 4-F 2 S 3-7 4-F 3 O 3-8 4-F 4 O 3-9 5-F 2 O 3-10 5-F 2 S 3-11 5-F 3 O 3-12 6-F 2 O 3-13 6-F 2 S 3-14 6-F 3 O 3-15 4-Cl 2 O 3-16 4-Cl 2 S 3-17 4-Cl 3 O 3-18 5-Cl 2 O 3-19 5-Cl 2 S 3-20 5-Cl 3 O 3-21 6-Cl 2 O 3-22 6-Cl 2 S 3-23 6-Cl 3 O 3-24 4-Cl 6-Cl 2 O 3-25 4-Cl 6-Cl 2 S 3-26 4-Br 2 O 3-27 4-Br 2 S 3-28 5-Br 2 O 3-29 5-Br 2 S 3-30 5-Br 3 O 3-31 6-Br 2 O 3-32 6-Br 2 S 3-33 6-Br 3 O 3-34 4-Br 6-Cl 2 O 3-35 4-Br 6-Cl 2 S 3-36 4-Me 2 O 3-37 4-Me 2 S 3-38 5-Me 2 O 3-39 5-Me 2 S 3-40 5-Me 3 O 3-41 6-Me 2 O 3-42 6-Me 2 S 3-43 6-Me 3 O 3-44 6-Me 4-Cl 2 O 3-45 6-Me 4-Cl 2 S 3-46 4-CN 2 O 3-47 4-CN 2 S 3-48 5-CN 2 O 3-49 5-CN 2 S 3-50 5-CN 3 O 3-51 6-CN 2 O 3-52 6-CN 2 S 3-53 6-CN 3 O 3-54 6-CN 4-Cl 2 O 3-55 6-Et 4-Cl 2 S 3-56 4-OMe 2 O 3-57 4-OMe 2 S 3-58 5-OMe 2 O 3-59 5-OMe 2 S 3-60 5-OMe 3 O 3-61 6-OMe 2 O 3-62 6-OMe 2 S 3-63 6-OMe 3 O 3-64 4-OEt 2 O 3-65 4-OEt 2 S 3-66 5-OEt 2 O 3-67 5-OEt 2 S 3-68 5-OEt 3 O 3-69 6-OEt 2 O 3-70 6-OEt 2 S 3-71 6-OEt 3 O 3-72 4-NO2 2 O 3-73 4-NO2 2 S 3-74 4-NO2 3 O 3-75 5-NO2 2 O 3-76 5-NO2 2 S 3-77 5-NO2 3 O 3-78 6-NO2 2 O 3-79 6-NO2 2 S 3-80 6-NO2 3 O 3-81 4-NO2 6-Cl 2 O 3-82 4-NO2 6-Cl 2 S 3-83 4-CF3 2 O 3-84 4-CF3 2 S 3-85 5-CF3 2 O 3-86 5-CF3 2 S 3-87 5-CF3 3 O 3-88 6-CF3 2 O 3-89 6-CF3 2 S 3-90 6-CF3 3 O [Table 3] Compound No. (R 1) m n X 3-1 H 1 O 3-2 H 2 O 3-3 H 2 S 3-4 H 3 O 3-5 4-F 2 O 3-6 4-F 2 S 3 -7 4-F 3 O 3-8 4-F 4 O 3-9 5-F 2 O 3-10 5-F 2 S 3-11 5-F 3 O 3-12 6-F 2 O 3-13 6-F 2 S 3-14 6-F 3 O 3-15 4-Cl 2 O 3-16 4-Cl 2 S 3-17 4-Cl 3 O 3-18 5-Cl 2 O 3-19 5- Cl 2 S 3-20 5-Cl 3 O 3-21 6-Cl 2 O 3-22 6-Cl 2 S 3-23 6-Cl 3 O 3-24 4-Cl 6-Cl 2 O 3-25 4 -Cl 6-Cl 2 S 3-26 4-Br 2 O 3-27 4-Br 2 S 3-28 5-Br 2 O 3-29 5-Br 2 S 3-30 5-Br 3 O 3-31 6-Br 2 O 3-32 6-Br 2 S 3-33 6-Br 3 O 3-34 4-Br 6-Cl 2 O 3-35 4-Br 6-Cl 2 S 3-36 4-Me 2 O 3-37 4-Me 2 S 3-38 5-Me 2 O 3-39 5-Me 2 S 3-40 5-Me 3 O 3-41 6-Me 2 O 3-42 6-Me 2 S 3 -43 6-Me 3 O 3-44 6-Me 4-Cl 2 O 3-45 6-Me 4-Cl 2 S 3-46 4-CN 2 O 3-47 4-CN 2 S 3-48 5- CN 2 O 3-49 5-CN 2 S 3-50 5-CN 3 O 3-51 6-CN 2 O 3-52 6-CN 2 S 3-53 6-CN 3 O 3-54 6-CN 4 -Cl 2 O 3-55 6-Et 4-Cl 2 S 3-56 4-OMe 2 O 3-57 4-OMe 2 S 3-58 5-OMe 2 O 3-59 5-OMe 2 S 3-60 5-OMe 3 O 3-61 6-OMe 2 O 3-62 6-OMe 2 S 3-63 6-OMe 3 O 3-64 4-OEt 2 O 3-65 4-OEt 2 S 3-66 5- OEt 2 O 3-67 5-OEt 2 S 3- 68 5-OEt 3 O 3-69 6 -OEt 2 O 3-70 6-OEt 2 S 3-71 6-OEt 3 O 3-72 4-NO 2 2 O 3-73 4-NO 2 2 S 3- 74 4-NO 2 3 O 3-75 5-NO 2 2 O 3-76 5-NO 2 2 S 3-77 5-NO 2 3 O 3-78 6-NO 2 2 O 3-79 6-NO 2 2 S 3-80 6-NO 2 3 O 3-81 4-NO 2 6-Cl 2 O 3-82 4-NO 2 6-Cl 2 S 3-83 4-CF 3 2 O 3-84 4-CF 3 2 S 3-85 5-CF 3 2 O 3-86 5-CF 3 2 S 3-87 5-CF 3 3 O 3-88 6-CF 3 2 O 3-89 6-CF 3 2 S 3- 90 6-CF 3 3 O
【００４７】[0047]
【化９】 Embedded image
【００４８】[0048]
【表４】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 4-1 H 1 O 4-2 H 2 O 4-3 H 2 S 4-4 H 3 O 4-5 5-F 2 O 4-6 5-F 2 S 4-7 5-F 3 O 4-8 6-F 2 O 4-9 6-F 2 S 4-10 6-F 3 O 4-11 7-Cl 2 O 4-12 7-Cl 2 S 4-13 7-Cl 3 O 4-14 5-Cl 2 O 4-15 5-Cl 2 S 4-16 5-Cl 3 O 4-17 6-Cl 2 O 4-18 6-Cl 2 S 4-19 6-Cl 3 O 4-20 7-Br 2 O 4-21 7-Br 2 S 4-22 5-Br 2 O 4-23 5-Br 2 S 4-24 5-Br 3 O 4-25 6-Br 2 O 4-26 6-Br 2 S 4-27 6-Br 3 O 4-28 7-Br 6-Cl 2 O 4-29 7-Br 6-Cl 2 S 4-30 7-Me 2 O 4-31 7-Me 2 S 4-32 5-Me 2 O 4-33 5-Me 2 S 4-34 5-Me 3 O 4-35 6-Me 2 O 4-36 6-Me 2 S 4-37 6-Me 3 O 4-38 6-Me 7-Cl 2 O 4-39 6-Me 7-Cl 2 S 4-40 7-CN 2 O 4-41 7-CN 2 S 4-42 5-CN 2 O 4-43 5-CN 2 S 4-44 5-CN 3 O 4-45 6-CN 2 O 4-46 6-CN 2 S 4-47 6-CN 3 O 4-48 6-CN 7-Cl 2 O 4-49 6-Et 7-Cl 2 S 4-50 7-OMe 2 O 4-51 7-OMe 2 S 4-52 5-OMe 2 O 4-53 5-OMe 2 S 4-54 5-OMe 3 O 4-55 6-OMe 2 O 4-56 6-OMe 2 S 4-57 6-OMe 3 O 4-58 7-OEt 2 O 4-59 7-OEt 2 S 4-60 5-OEt 2 O 4-61 5-OEt 2 S 4-62 5-OEt 3 O 4-63 6-OEt 2 O 4-64 6-OEt 2 S 4-65 6-OEt 3 O 4-66 7-NO2 2 O 4-67 7-NO2 2 S 4-68 7-NO2 3 O 4-69 5-NO2 2 O 4-70 5-NO2 2 S 4-71 5-NO2 3 O 4-72 6-NO2 2 O 4-73 6-NO2 2 S 4-74 6-NO2 3 O 4-75 7-NO2 6-Cl 2 O 4-76 7-NO2 6-Cl 2 S [Table 4] Compound No. (R 1) m n X 4-1 H 1 O 4-2 H 2 O 4-3 H 2 S 4-4 H 3 O 4-5 5-F 2 O 4-6 5-F 2 S 4 -7 5-F 3 O 4-8 6-F 2 O 4-9 6-F 2 S 4-10 6-F 3 O 4-11 7-Cl 2 O 4-12 7-Cl 2 S 4-13 7-Cl 3 O 4-14 5-Cl 2 O 4-15 5-Cl 2 S 4-16 5-Cl 3 O 4-17 6-Cl 2 O 4-18 6-Cl 2 S 4-19 6- Cl 3 O 4-20 7-Br 2 O 4-21 7-Br 2 S 4-22 5-Br 2 O 4-23 5-Br 2 S 4-24 5-Br 3 O 4-25 6-Br 2 O 4-26 6-Br 2 S 4-27 6-Br 3 O 4-28 7-Br 6-Cl 2 O 4-29 7-Br 6-Cl 2 S 4-30 7-Me 2 O 4-31 7-Me 2 S 4-32 5-Me 2 O 4-33 5-Me 2 S 4-34 5-Me 3 O 4-35 6-Me 2 O 4-36 6-Me 2 S 4-37 6- Me 3 O 4-38 6-Me 7-Cl 2 O 4-39 6-Me 7-Cl 2 S 4-40 7-CN 2 O 4-41 7-CN 2 S 4-42 5-CN 2 O 4 -43 5-CN 2 S 4-44 5-CN 3 O 4-45 6-CN 2 O 4-46 6-CN 2 S 4-47 6-CN 3 O 4-48 6-CN 7-Cl 2 O 4-49 6-Et 7-Cl 2 S 4-50 7-OMe 2 O 4-51 7-OMe 2 S 4-52 5-OMe 2 O 4-53 5-OMe 2 S 4-54 5-OMe 3 O 4-55 6-OMe 2 O 4-56 6-OMe 2 S 4-57 6-OMe 3 O 4-58 7-OEt 2 O 4-59 7-OEt 2 S 4-60 5-OEt 2 O 4 -61 5-OEt 2 S 4-62 5-OEt 3 O 4-63 6-OEt 2 O 4-64 6-OEt 2 S 4-65 6-OEt 3 O 4-66 7-NO 2 2 O 4- 67 7-NO 2 2 S 4-68 7-NO 2 3 O 4-69 5-NO 2 2 O 4-70 5-NO 2 2 S 4-71 5-NO 2 3 O 4-72 6-NO 2 2 O 4-73 6- NO 2 2 S 4-74 6-NO 2 3 O 4-75 7-NO 2 6-Cl 2 O 4-76 7-NO 2 6-Cl 2 S
【００４９】[0049]
【化１０】 Embedded image
【００５０】[0050]
【表５】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 5-1 H 1 O 5-2 H 2 O 5-3 H 2 S 5-4 H 3 O 5-5 4-F 2 O 5-6 4-F 2 S 5-7 4-F 3 O 5-8 6-F 2 O 5-9 6-F 2 S 5-10 6-F 3 O 5-11 7-Cl 2 O 5-12 7-Cl 2 S 5-13 7-Cl 3 O 5-14 4-Cl 2 O 5-15 4-Cl 2 S 5-16 4-Cl 3 O 5-17 6-Cl 2 O 5-18 6-Cl 2 S 5-19 6-Cl 3 O 5-20 7-Br 2 O 5-21 7-Br 2 S 5-22 4-Br 2 O 5-23 4-Br 2 S 5-24 4-Br 3 O 5-25 6-Br 2 O 5-26 6-Br 2 S 5-27 6-Br 3 O 5-28 7-Br 6-Cl 2 O 5-29 7-Br 6-Cl 2 S 5-30 7-Me 2 O 5-31 7-Me 2 S 5-32 4-Me 2 O 5-33 4-Me 2 S 5-34 4-Me 3 O 5-35 6-Me 2 O 5-36 6-Me 2 S 5-37 6-Me 3 O 5-38 6-Me 7-Cl 2 O 5-39 6-Me 7-Cl 2 S 5-40 7-CN 2 O 5-41 7-CN 2 S 5-42 4-CN 2 O 5-43 4-CN 2 S 5-44 4-CN 3 O 5-45 6-CN 2 O 5-46 6-CN 2 S 5-47 6-CN 3 O 5-48 6-CN 7-Cl 2 O 5-49 6-Et 7-Cl 2 S 5-50 7-OMe 2 O 5-51 7-OMe 2 S 5-52 4-OMe 2 O 5-53 4-OMe 2 S 5-54 4-OMe 3 O 5-55 6-OMe 2 O 5-56 6-OMe 2 S 5-57 6-OMe 3 O 5-58 7-OEt 2 O 5-59 7-OEt 2 S 5-60 4-OEt 2 O 5-61 4-OEt 2 S 5-62 4-OEt 3 O 5-63 6-OEt 2 O 5-64 6-OEt 2 S 5-65 6-OEt 3 O 5-66 7-NO2 2 O 5-67 7-NO2 2 S 5-68 7-NO2 3 O 5-69 4-NO2 2 O 5-70 4-NO2 2 S 5-71 4-NO2 3 O 5-72 6-NO2 2 O 5-73 6-NO2 2 S 5-74 6-NO2 3 O 5-75 7-NO2 6-Cl 2 O 5-76 7-NO2 6-Cl 2 S [Table 5] Compound No. (R 1) m n X 5-1 H 1 O 5-2 H 2 O 5-3 H 2 S 5-4 H 3 O 5-5 4-F 2 O 5-6 4-F 2 S 5 -7 4-F 3 O 5-8 6-F 2 O 5-9 6-F 2 S 5-10 6-F 3 O 5-11 7-Cl 2 O 5-12 7-Cl 2 S 5-13 7-Cl 3 O 5-14 4-Cl 2 O 5-15 4-Cl 2 S 5-16 4-Cl 3 O 5-17 6-Cl 2 O 5-18 6-Cl 2 S 5-19 6- Cl 3 O 5-20 7-Br 2 O 5-21 7-Br 2 S 5-22 4-Br 2 O 5-23 4-Br 2 S 5-24 4-Br 3 O 5-25 6-Br 2 O 5-26 6-Br 2 S 5-27 6-Br 3 O 5-28 7-Br 6-Cl 2 O 5-29 7-Br 6-Cl 2 S 5-30 7-Me 2 O 5-31 7-Me 2 S 5-32 4-Me 2 O 5-33 4-Me 2 S 5-34 4-Me 3 O 5-35 6-Me 2 O 5-36 6-Me 2 S 5-37 6- Me 3 O 5-38 6-Me 7-Cl 2 O 5-39 6-Me 7-Cl 2 S 5-40 7-CN 2 O 5-41 7-CN 2 S 5-42 4-CN 2 O 5 -43 4-CN 2 S 5-44 4-CN 3 O 5-45 6-CN 2 O 5-46 6-CN 2 S 5-47 6-CN 3 O 5-48 6-CN 7-Cl 2 O 5-49 6-Et 7-Cl 2 S 5-50 7-OMe 2 O 5-51 7-OMe 2 S 5-52 4-OMe 2 O 5-53 4-OMe 2 S 5-54 4-OMe 3 O 5-55 6-OMe 2 O 5-56 6-OMe 2 S 5-57 6-OMe 3 O 5-58 7-OEt 2 O 5-59 7-OEt 2 S 5-60 4-OEt 2 O 5 -61 4-OEt 2 S 5-62 4-OEt 3 O 5-63 6-OEt 2 O 5-64 6-OEt 2 S 5-65 6-OEt 3 O 5-66 7-NO 2 2 O 5- 67 7-NO 2 2 S 5-68 7-NO 2 3 O 5-69 4-NO 2 2 O 5-70 4-NO 2 2 S 5-71 4-NO 2 3 O 5-72 6-NO 2 2 O 5-73 6- NO 2 2 S 5-74 6-NO 2 3 O 5-75 7-NO 2 6-Cl 2 O 5-76 7-NO 2 6-Cl 2 S
【００５１】[0051]
【化１１】 Embedded image
【００５２】[0052]
【表６】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 6-1 H 1 O 6-2 H 2 O 6-3 H 2 S 6-4 H 3 O 6-5 4-F 2 O 6-6 4-F 2 S 6-7 4-F 3 O 6-8 5-F 2 O 6-9 5-F 2 S 6-10 5-F 3 O 6-11 7-Cl 2 O 6-12 7-Cl 2 S 6-13 7-Cl 3 O 6-14 4-Cl 2 O 6-15 4-Cl 2 S 6-16 4-Cl 3 O 6-17 5-Cl 2 O 6-18 5-Cl 2 S 6-19 5-Cl 3 O 6-20 7-Br 2 O 6-21 7-Br 2 S 6-22 4-Br 2 O 6-23 4-Br 2 S 6-24 4-Br 3 O 6-25 5-Br 2 O 6-26 5-Br 2 S 6-27 5-Br 3 O 6-28 7-Br 5-Cl 2 O 6-29 7-Br 5-Cl 2 S 6-30 7-Me 2 O 6-31 7-Me 2 S 6-32 4-Me 2 O 6-33 4-Me 2 S 6-34 4-Me 3 O 6-35 5-Me 2 O 6-36 5-Me 2 S 6-37 5-Me 3 O 6-38 5-Me 7-Cl 2 O 6-39 5-Me 7-Cl 2 S 6-40 7-CN 2 O 6-41 7-CN 2 S 6-42 4-CN 2 O 6-43 4-CN 2 S 6-44 4-CN 3 O 6-45 5-CN 2 O 6-46 5-CN 2 S 6-47 5-CN 3 O 6-48 5-CN 7-Cl 2 O 6-49 5-Et 7-Cl 2 S 6-50 7-OMe 2 O 6-51 7-OMe 2 S 6-52 4-OMe 2 O 6-53 4-OMe 2 S 6-54 4-OMe 3 O 6-55 5-OMe 2 O 6-56 5-OMe 2 S 6-57 5-OMe 3 O 6-58 7-OEt 2 O 6-59 7-OEt 2 S 6-60 4-OEt 2 O 6-61 4-OEt 2 S 6-62 4-OEt 3 O 6-63 5-OEt 2 O 6-64 5-OEt 2 S 6-65 5-OEt 3 O 6-66 7-NO2 2 O 6-67 7-NO2 2 S 6-68 7-NO2 3 O 6-69 4-NO2 2 O 6-70 4-NO2 2 S 6-71 4-NO2 3 O 6-72 5-NO2 2 O 6-73 5-NO2 2 S 6-74 5-NO2 3 O 6-75 7-NO2 5-Cl 2 O 6-76 7-NO2 5-Cl 2 S [Table 6] Compound No. (R 1) m n X 6-1 H 1 O 6-2 H 2 O 6-3 H 2 S 6-4 H 3 O 6-5 4-F 2 O 6-6 4-F 2 S 6 -7 4-F 3 O 6-8 5-F 2 O 6-9 5-F 2 S 6-10 5-F 3 O 6-11 7-Cl 2 O 6-12 7-Cl 2 S 6-13 7-Cl 3 O 6-14 4-Cl 2 O 6-15 4-Cl 2 S 6-16 4-Cl 3 O 6-17 5-Cl 2 O 6-18 5-Cl 2 S 6-19 5- Cl 3 O 6-20 7-Br 2 O 6-21 7-Br 2 S 6-22 4-Br 2 O 6-23 4-Br 2 S 6-24 4-Br 3 O 6-25 5-Br 2 O 6-26 5-Br 2 S 6-27 5-Br 3 O 6-28 7-Br 5-Cl 2 O 6-29 7-Br 5-Cl 2 S 6-30 7-Me 2 O 6-31 7-Me 2 S 6-32 4-Me 2 O 6-33 4-Me 2 S 6-34 4-Me 3 O 6-35 5-Me 2 O 6-36 5-Me 2 S 6-37 5- Me 3 O 6-38 5-Me 7-Cl 2 O 6-39 5-Me 7-Cl 2 S 6-40 7-CN 2 O 6-41 7-CN 2 S 6-42 4-CN 2 O 6 -43 4-CN 2 S 6-44 4-CN 3 O 6-45 5-CN 2 O 6-46 5-CN 2 S 6-47 5-CN 3 O 6-48 5-CN 7-Cl 2 O 6-49 5-Et 7-Cl 2 S 6-50 7-OMe 2 O 6-51 7-OMe 2 S 6-52 4-OMe 2 O 6-53 4-OMe 2 S 6-54 4-OMe 3 O 6-55 5-OMe 2 O 6-56 5-OMe 2 S 6-57 5-OMe 3 O 6-58 7-OEt 2 O 6-59 7-OEt 2 S 6-60 4-OEt 2 O 6 -61 4-OEt 2 S 6-62 4-OEt 3 O 6-63 5-OEt 2 O 6-64 5-OEt 2 S 6-65 5-OEt 3 O 6-66 7-NO 2 2 O 6- 67 7-NO 2 2 S 6-68 7-NO 2 3 O 6-69 4-NO 2 2 O 6-70 4-NO 2 2 S 6-71 4-NO 2 3 O 6-72 5-NO 2 2 O 6-73 5- NO 2 2 S 6-74 5-NO 2 3 O 6-75 7-NO 2 5-Cl 2 O 6-76 7-NO 2 5-Cl 2 S
【００５３】[0053]
【化１２】 Embedded image
【００５４】[0054]
【表７】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 7-1 H 2 O 7-2 H 2 S 7-3 5-F 2 O 7-4 5-F 2 S 7-5 6-F 2 O 7-6 6-F 2 S 7-7 5-Cl 2 O 7-8 5-Cl 2 S 7-9 6-Cl 2 O 7-10 6-Cl 2 S 7-11 6-Cl 3 O 7-12 5-Br 2 O 7-13 5-Br 2 S 7-14 6-Br 2 O 7-15 6-Br 2 S 7-16 5-Me 2 O 7-17 5-Me 2 S 7-18 6-Me 2 O 7-19 6-Me 2 S 7-20 5-Et 2 O 7-21 5-Et 2 S 7-22 6-Et 2 O 7-23 6-Et 2 S 7-24 5-OMe 2 O 7-25 5-OMe 2 S 7-26 6-OMe 2 O 7-27 6-OMe 2 S 7-28 5-OEt 2 O 7-29 5-OEt 2 S 7-30 6-OEt 2 O 7-31 6-OEt 2 S 7-32 5-NO2 2 O 7-33 5-NO2 2 S 7-34 6-NO2 2 O 7-35 6-NO2 2 S [Table 7] Compound No. (R 1) m n X 7-1 H 2 O 7-2 H 2 S 7-3 5-F 2 O 7-4 5-F 2 S 7-5 6-F 2 O 7-6 6- F 2 S 7-7 5-Cl 2 O 7-8 5-Cl 2 S 7-9 6-Cl 2 O 7-10 6-Cl 2 S 7-11 6-Cl 3 O 7-12 5-Br 2 O 7-13 5-Br 2 S 7-14 6-Br 2 O 7-15 6-Br 2 S 7-16 5-Me 2 O 7-17 5-Me 2 S 7-18 6-Me 2 O 7 -19 6-Me 2 S 7-20 5-Et 2 O 7-21 5-Et 2S 7-22 6-Et 2 O 7-23 6-Et 2S 7-24 5-OMe 2 O 7-25 5-OMe 2 S 7-26 6-OMe 2 O 7-27 6-OMe 2 S 7-28 5-OEt 2 O 7-29 5-OEt 2 S 7-30 6-OEt 2 O 7-31 6- OEt 2 S 7-32 5-NO 2 2 O 7-33 5-NO 2 2 S 7-34 6-NO 2 2 O 7-35 6-NO 2 2 S
【００５５】[0055]
【化１３】 Embedded image
【００５６】[0056]
【表８】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｘ 8-1 H 2 O 8-2 H 2 S 8-3 4-F 2 O 8-4 4-F 2 O 8-5 5-F 2 O 8-6 5-F 2 S 8-7 4-Cl 2 O 8-8 5-Cl 2 O 8-9 4-Br 2 O 8-10 4-Br 2 S 8-11 5-Br 2 O 8-12 5-Br 2 S 8-13 4-Me 2 O 8-14 4-Me 2 S 8-15 5-Me 2 O 8-16 5-Me 2 S 8-17 4-Et 2 O 8-18 4-Et 2 S 8-19 5-Et 2 O 8-20 5-Et 2 S 8-21 4-OMe 2 O 8-22 4-OMe 2 S 8-23 5-OMe 2 O 8-24 5-OMe 2 S 8-25 4-OEt 2 O 8-26 4-OEt 2 S 8-27 5-OEt 2 O 8-28 5-OEt 2 S 8-29 4-NO2 2 O 8-30 4-NO2 2 S 8-31 5-NO2 2 O 8-32 5-NO2 2 S [Table 8] Compound No. (R 1) m n X 8-1 H 2 O 8-2 H 2 S 8-3 4-F 2 O 8-4 4-F 2 O 8-5 5-F 2 O 8-6 5- F 2 S 8-7 4-Cl 2 O 8-8 5-Cl 2 O 8-9 4-Br 2 O 8-10 4-Br 2 S 8-11 5-Br 2 O 8-12 5-Br 2 S 8-13 4-Me 2 O 8-14 4-Me 2 S 8-15 5-Me 2 O 8-16 5-Me 2 S 8-17 4-Et 2 O 8-18 4-Et 2 S 8 -19 5-Et 2 O 8-20 5-Et 2 S 8-21 4-OMe 2 O 8-22 4-OMe 2 S 8-23 5-OMe 2 O 8-24 5-OMe 2 S 8-25 4-OEt 2 O 8-26 4-OEt 2 S 8-27 5-OEt 2 O 8-28 5-OEt 2 S 8-29 4-NO 2 2 O 8-30 4-NO 2 2 S 8-31 5-NO 2 2 O 8-32 5-NO 2 2 S
【００５７】[0057]
【化１４】 Embedded image
【００５８】[0058]
【表９】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 9-1 H 2 NHMe O 9-2 H 2 NMe2 O 9-3 H 2 Pip O 9-4 H 2 Mor O 9-5 H 2 NHMe S 9-6 H 2 NMe2 S 9-7 H 2 Pip S 9-8 H 2 Mor S 9-9 4-F 2 Pip O 9-10 4-F 2 Mor O 9-11 4-F 2 Pip S 9-12 4-F 2 Mor S 9-13 5-F 2 NHMe O 9-14 5-F 2 NMe2 O 9-15 5-F 2 Pip O 9-16 5-F 2 Mor O 9-17 5-F 2 NHMe S 9-18 5-F 2 NMe2 S 9-19 6-F 2 NHMe O 9-20 6-F 2 NMe2 O 9-21 6-F 2 Pip O 9-22 6-F 2 Mor O 9-23 6-F 2 NHMe S 9-24 6-F 2 NMe2 S 9-25 7-F 2 NHMe O 9-26 7-F 2 NMe2 O 9-27 7-F 2 Pip O 9-28 7-F 2 Mor O 9-29 5-F 7-Cl 2 NHMe O 9-30 5-F 7-Cl 2 NMe2 O 9-31 5-F 7-Cl 2 Pip O 9-32 5-F 7-Cl 2 Mor O 9-33 5-F 7-Cl 2 NHMe S 9-34 5-F 7-Cl 2 NMe2 S 9-35 7-F 5-Cl 2 Pip O 9-36 7-F 5-Cl 2 Mor O 9-37 4-Cl 2 NHMe O 9-38 4-Cl 2 NMe2 O 9-39 4-Cl 2 Pip O 9-40 4-Cl 2 Mor O 9-41 4-Cl 2 NHMe S 9-42 4-Cl 2 NMe2 S 9-43 5-Cl 2 NHMe O 9-44 5-Cl 2 NMe2 O 9-45 5-Cl 2 Pip O 9-46 5-Cl 2 Mor O 9-47 5-Cl 2 NHMe S 9-48 5-Cl 2 NMe2 S 9-49 6-Cl 2 NHMe O 9-50 6-Cl 2 NMe2 O 9-51 6-Cl 2 Pip O 9-52 6-Cl 2 Mor O 9-53 7-Cl 2 NHMe O 9-54 7-Cl 2 NMe2 O 9-55 7-Cl 2 Pip O 9-56 7-Cl 2 Mor O 9-57 4-Cl 6-Cl 2 NHMe O 9-58 4-Cl 6-Cl 2 NMe2 O 9-59 4-Cl 6-Cl 2 Pip O 9-60 4-Cl 6-Cl 2 Mor O 9-61 5-Cl 7-Cl 2 NHMe O 9-62 5-Cl 7-Cl 2 NMe2 O 9-63 5-Cl 7-Cl 2 Pip O 9-64 5-Cl 7-Cl 2 Mor O 9-65 5-Cl 7-Cl 2 NHMe S 9-66 5-Cl 7-Cl 2 NMe2 S 9-67 5-Cl 7-Cl 2 Pip S 9-68 5-Cl 7-Cl 2 Mor S 9-69 4-Br 2 Pip O 9-70 5-Br 2 NHMe O 9-71 5-Br 2 NMe2 O 9-72 5-Br 2 Pip O 9-73 5-Br 2 Mor O 9-74 6-Br 2 NHMe O 9-75 6-Br 2 NMe2 O 9-76 6-Br 2 Pip O 9-77 6-Br 2 Mor O 9-78 7-Br 2 NHMe O 9-79 7-Br 2 NMe2 O 9-80 7-Br 2 Pip O 9-81 7-Br 2 Mor O 9-82 4-Br 6-Cl 2 Pip O 9-83 5-Br 7-Cl 2 Pip O 9-84 4-Me 2 NHMe O 9-85 4-Me 2 NMe2 O 9-86 4-Me 2 Pip O 9-87 4-Me 2 Mor O 9-88 5-Me 2 NHMe O 9-89 5-Me 2 NMe2 O 9-90 5-Me 2 Pip O 9-91 5-Me 2 Mor O 9-92 5-Me 2 NHMe S 9-93 5-Me 2 NMe2 S 9-94 5-Me 2 Pip S 9-95 5-Me 2 Mor S 9-96 6-Me 2 NHMe O 9-97 6-Me 2 NMe2 O 9-98 6-Me 2 Pip O 9-99 6-Me 2 Mor O 9-100 7-Me 2 NHMe O 9-101 7-Me 2 NMe2 O 9-102 7-Me 2 Pip O 9-103 7-Me 2 Mor O 9-104 5-Me 7-Cl 2 Pip O 9-105 5-Me 7-Cl 2 Pip S 9-106 6-Me 4-Cl 2 Pip O 9-107 7-Me 5-Cl 2 Pip O 9-108 7-Me 5-Cl 2 Pip S 9-109 4-Et 2 Pip O 9-110 4-Et 2 Mor O 9-111 5-Et 2 Pip O 9-112 5-Et 2 Mor O 9-113 6-Et 2 Pip O 9-114 6-Et 2 Mor O 9-115 7-Et 2 Pip O 9-116 7-Et 2 Mor O 9-117 5-Et 7-Cl 2 Mor O 9-118 6-Et 4-Cl 2 Mor O 9-119 7-Et 5-Cl 2 Mor O 9-120 4-OMe 2 NHMe O 9-121 4-OMe 2 NMe2 O 9-122 4-OMe 2 Pip O 9-123 4-OMe 2 Mor O 9-124 4-OMe 2 NHMe S 9-125 4-OMe 2 NMe2 S 9-126 4-OMe 2 Pip S 9-127 4-OMe 2 Mor S 9-128 5-OMe 2 NHMe O 9-129 5-OMe 2 NMe2 O 9-130 5-OMe 2 Pip O 9-131 5-OMe 2 Mor O 9-132 5-OMe 2 NHMe S 9-133 5-OMe 2 NMe2 S 9-134 5-OMe 2 Pip S 9-135 5-OMe 2 Mor S 9-136 6-OMe 2 NHMe O 9-137 6-OMe 2 NMe2 O 9-138 6-OMe 2 Pip O 9-139 6-OMe 2 Mor O 9-140 7-OMe 2 NHMe O 9-141 7-OMe 2 NMe2 O 9-142 7-OMe 2 Pip O 9-143 7-OMe 2 Mor O 9-144 5-OMe 7-Cl 2 Pip O 9-145 7-OMe 5-Cl 2 Pip O 9-146 4-OEt 2 Pip O 9-147 4-OEt 2 Mor O 9-148 5-OEt 2 Pip O 9-149 5-OEt 2 Mor O 9-150 6-OEt 2 Pip O 9-151 6-OEt 2 Mor O 9-152 7-OEt 2 Pip O 9-153 7-OEt 2 Mor O 9-154 5-OEt 7-Cl 2 Mor O 9-155 7-OEt 5-Cl 2 Mor O 9-156 4-NO2 2 NHMe O 9-157 4-NO2 2 NMe2 O 9-158 4-NO2 2 Pip O 9-159 4-NO2 2 Mor O 9-160 4-NO2 2 NHMe S 9-161 4-NO2 2 NMe2 S 9-162 4-NO2 2 Pip S 9-163 4-NO2 2 Mor S 9-164 5-NO2 2 NHMe O 9-165 5-NO2 2 NMe2 O 9-166 5-NO2 2 Pip O 9-167 5-NO2 2 Mor O 9-168 5-NO2 2 NHMe S 9-169 5-NO2 2 NMe2 S 9-170 5-NO2 2 Pip S 9-171 5-NO2 2 Mor S 9-172 6-NO2 2 NHMe O 9-173 6-NO2 2 NMe2 O 9-174 6-NO2 2 Pip O 9-175 6-NO2 2 Mor O 9-176 7-NO2 2 NHMe O 9-177 7-NO2 2 NMe2 O 9-178 7-NO2 2 Pip O 9-179 7-NO2 2 Mor O 9-180 4-NO2 6-Cl 2 Pip O 9-181 5-NO2 7-Cl 2 Pip O 9-182 5-NO2 7-Cl 2 Pip S
[Table 9] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 9-1 H 2 NHMe O 9-2 H 2 NMe 2 O 9-3 H 2 Pip O 9-4 H 2 Mor O 9-5 H 2 NHMe S 9- 6 H 2 NMe 2 S 9-7 H 2 Pip S 9-8 H 2 Mor S 9-9 4-F 2 Pip O 9-10 4-F 2 Mor O 9-11 4-F 2 Pip S 9-12 4-F 2 Mor S 9-13 5-F 2 NHMe O 9-14 5-F 2 NMe 2 O 9-15 5-F 2 Pip O 9-16 5-F 2 Mor O 9-17 5-F 2 NHMe S 9-18 5-F 2 NMe 2 S 9-19 6-F 2 NHMe O 9-20 6-F 2 NMe 2 O 9-21 6-F 2 Pip O 9-22 6-F 2 Mor O 9 -23 6-F 2 NHMe S 9-24 6-F 2 NMe 2 S 9-25 7-F 2 NHMe O 9-26 7-F 2 NMe 2 O 9-27 7-F 2 Pip O 9-28 7 -F 2 Mor O 9-29 5-F 7-Cl 2 NHMe O 9-30 5-F 7-Cl 2 NMe 2 O 9-31 5-F 7-Cl 2 Pip O 9-32 5-F 7- Cl 2 Mor O 9-33 5-F 7-Cl 2 NHMe S 9-34 5-F 7-Cl 2 NMe 2 S 9-35 7-F 5-Cl 2 Pip O 9-36 7-F 5-Cl 2 Mor O 9-37 4-Cl 2 NHMe O 9-38 4-Cl 2 NMe 2 O 9-39 4-Cl 2 Pip O 9-40 4-Cl 2 Mor O 9-41 4-Cl 2 NHMe S 9 -42 4-Cl 2 NMe 2 S 9-43 5-Cl 2 NHMe O 9-44 5-Cl 2 NMe 2 O 9-45 5-Cl 2 Pip O 9-46 5-Cl 2 Mor O 9-47 5 -Cl 2 NHMe S 9-48 5-Cl 2 NMe 2 S 9-49 6-Cl 2 NHMe O 9-50 6-Cl 2 NMe 2 O 9-51 6-Cl 2 Pip O 9-52 6-Cl 2 Mo r O 9-53 7-Cl 2 NHMe O 9-54 7-Cl 2 NMe 2 O 9-55 7-Cl 2 Pip O 9-56 7-Cl 2 Mor O 9-57 4-Cl 6-Cl 2 NHMe O 9-58 4-Cl 6-Cl 2 NMe 2 O 9-59 4-Cl 6-Cl 2 Pip O 9-60 4-Cl 6-Cl 2 Mor O 9-61 5-Cl 7-Cl 2 NHMe O 9-62 5-Cl 7-Cl 2 NMe 2 O 9-63 5-Cl 7-Cl 2 Pip O 9-64 5-Cl 7-Cl 2 Mor O 9-65 5-Cl 7-Cl 2 NHMe S 9 -66 5-Cl 7-Cl 2 NMe 2 S 9-67 5-Cl 7-Cl 2 Pip S 9-68 5-Cl 7-Cl 2 Mor S 9-69 4-Br 2 Pip O 9-70 5- Br 2 NHMe O 9-71 5-Br 2 NMe 2 O 9-72 5-Br 2 Pip O 9-73 5-Br 2 Mor O 9-74 6-Br 2 NHMe O 9-75 6-Br 2 NMe 2 O 9-76 6-Br 2 Pip O 9-77 6-Br 2 Mor O 9-78 7-Br 2 NHMe O 9-79 7-Br 2 NMe 2 O 9-80 7-Br 2 Pip O 9-81 7-Br 2 Mor O 9-82 4-Br 6-Cl 2 Pip O 9-83 5-Br 7-Cl 2 Pip O 9-84 4-Me 2 NHMe O 9-85 4-Me 2 NMe 2 O 9 -86 4-Me 2 Pip O 9-87 4-Me 2 Mor O 9-88 5-Me 2 NHMe O 9-89 5-Me 2 NMe 2 O 9-90 5-Me 2 Pip O 9-91 5- Me 2 Mor O 9-92 5-Me 2 NHMe S 9-93 5-Me 2 NMe 2 S 9-94 5-Me 2 Pip S 9-95 5-Me 2 Mor S 9-96 6-Me 2 NHMe O 9-97 6-Me 2 NMe 2 O 9-98 6-Me 2 Pip O 9-99 6-Me 2 Mor O 9-100 7-Me 2 NHMe O 9-101 7-Me 2 NMe 2 O 9-102 7-Me 2 Pip O 9-103 7-Me 2 Mor O 9-104 5-Me 7-Cl 2 Pip O 9-105 5-Me 7-Cl 2 Pip S 9-106 6-Me 4-Cl 2 Pip O 9-107 7-Me 5-Cl 2 Pip O 9-108 7-Me 5-Cl 2 Pip S 9-109 4-Et 2 Pip O 9-110 4-Et 2 Mor O 9-111 5-Et 2 Pip O 9-112 5-Et 2 Mor O 9-113 6-Et 2 Pip O 9-114 6-Et 2 Mor O 9-115 7-Et 2 Pip O 9-116 7-Et 2 Mor O 9-117 5-Et 7-Cl 2 Mor O 9-118 6-Et 4-Cl 2 Mor O 9-119 7-Et 5-Cl 2 Mor O 9-120 4-OMe 2 NHMe O 9-121 4-OMe 2 NMe 2 O 9-122 4-OMe 2 Pip O 9-123 4-OMe 2 Mor O 9-124 4-OMe 2 NHMe S 9-125 4-OMe 2 NMe 2 S 9-126 4-OMe 2 Pip S 9- 127 4-OMe 2 Mor S 9-128 5-OMe 2 NHMe O 9-129 5-OMe 2 NMe 2 O 9-130 5-OMe 2 Pip O 9-131 5-OMe 2 Mor O 9-132 5-OMe 2 NHMe S 9-133 5-OMe 2 NMe 2 S 9-134 5-OMe 2 Pip S 9-135 5-OMe 2 Mor S 9-136 6-OMe 2 NHMe O 9-137 6-OMe 2 NMe 2 O 9-138 6-OMe 2 Pip O 9-139 6-OMe 2 Mor O 9-140 7-OMe 2 NHMe O 9-141 7-OMe 2 NMe 2 O 9-142 7-OMe 2 Pip O 9-143 7 -OMe 2 Mor O 9-144 5-OMe 7-Cl 2 Pip O 9-145 7-OMe 5-Cl 2 Pip O 9-146 4-OEt 2 Pip O 9-147 4-OEt 2 Mor O 9-148 5-OEt 2 Pip O 9-149 5-OEt 2 Mo r O 9-150 6-OEt 2 Pip O 9-151 6-OEt 2 Mor O 9-152 7-OEt 2 Pip O 9-153 7-OEt 2 Mor O 9-154 5-OEt 7-Cl 2 Mor O 9-155 7-OEt 5-Cl 2 Mor O 9-156 4-NO 2 2 NHMe O 9-157 4-NO 2 2 NMe 2 O 9-158 4-NO 2 2 Pip O 9-159 4-NO 2 2 Mor O 9-160 4-NO 2 2 NHMe S 9-161 4-NO 2 2 NMe 2 S 9-162 4-NO 2 2 Pip S 9-163 4-NO 2 2 Mor S 9-164 5-NO 2 2 NHMe O 9-165 5-NO 2 2 NMe 2 O 9-166 5-NO 2 2 Pip O 9-167 5-NO 2 2 Mor O 9-168 5-NO 2 2 NHMe S 9-169 5- NO 2 2 NMe 2 S 9-170 5 -NO 2 2 Pip S 9-171 5-NO 2 2 Mor S 9-172 6-NO 2 2 NHMe O 9-173 6-NO 2 2 NMe 2 O 9-174 6-NO 2 2 Pip O 9-175 6-NO 2 2 Mor O 9-176 7-NO 2 2 NHMe O 9-177 7-NO 2 2 NMe 2 O 9-178 7-NO 2 2 Pip O 9- 179 7-NO 2 2 Mor O 9-180 4-NO 2 6-Cl 2 Pip O 9-181 5-NO 2 7-Cl 2 Pip O 9-182 5-NO 2 7-Cl 2 Pip S
【００５９】[0059]
【化１５】 Embedded image
【００６０】[0060]
【表１０】
化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 10-1 H 2 NHMe O 10-2 H 2 NMe2 O 10-3 H 2 Pip O 10-4 H 2 Mor O 10-5 H 2 NHMe S 10-6 H 2 NMe2 S 10-7 H 2 Pip S 10-8 H 2 Mor S 10-9 4-F 2 NHMe O 10-10 5-F 2 NMe2 O 10-11 6-F 2 Pip O 10-12 7-F 2 Mor O 10-13 8-F 2 Pip O 10-14 9-F 2 Mor O 10-15 5-F 2 NMe2 S 10-16 6-F 2 Pip S 10-17 7-F 2 Mor S 10-18 8-F 2 Pip S 10-19 5-Cl 2 NMe2 O 10-20 6-Cl 2 Pip O 10-21 7-Cl 2 Mor O 10-22 8-Cl 2 Pip O 10-23 5-Cl 2 NMe2 S 10-24 6-Cl 2 Pip S 10-25 7-Cl 2 Mor S 10-26 8-Cl 2 Pip S 10-27 8-Br 2 Pip O 10-28 5-Br 2 NMe2 S 10-29 5-Me 2 NMe2 O 10-30 6-Me 2 Pip O 10-31 7-Me 2 Mor O 10-32 8-Me 2 Pip O 10-33 5-Me 2 NMe2 S 10-34 6-Me 2 Pip S 10-35 7-Me 2 Mor S 10-36 8-Me 2 Pip S 10-37 8-Et 2 Pip O 10-38 5-Et 2 NMe2 S 10-39 5-OMe 2 NMe2 O 10-40 6-OMe 2 Pip O 10-41 7-OMe 2 Mor O 10-42 8-OMe 2 Pip O 10-43 5-OMe 2 NMe2 S 10-44 6-OMe 2 Pip S 10-45 7-OMe 2 Mor S 10-46 8-OMe 2 Pip S 10-47 8-OEt 2 Pip O 10-48 5-OEt 2 NMe2 S 10-49 8-OCHF2 2 Pip O 10-50 5-OCHF2 2 NMe2 S 10-51 5-NO2 2 NMe2 O 10-52 6-NO2 2 Pip O 10-53 7-NO2 2 Mor O 10-54 8-NO2 2 Pip O 10-55 5-NO2 2 NMe2 S 10-56 6-NO2 2 Pip S 10-57 7-NO2 2 Mor S 10-58 8-NO2 2 Pip S 10-59 5-CN 2 NMe2 O 10-60 6-CN 2 Pip O 10-61 7-CN 2 Mor O 10-62 8-CN 2 Pip O 10-63 5-CN 2 NMe2 S 10-64 6-CN 2 Pip S 10-65 7-CN 2 Mor S 10-66 8-CN 2 Pip S [Table 10]
Compound No. (R 1) m n R 2 b X 10-1 H 2 NHMe O 10-2 H 2 NMe 2 O 10-3 H 2 Pip O 10-4 H 2 Mor O 10-5 H 2 NHMe S 10- 6 H 2 NMe 2 S 10-7 H 2 Pip S 10-8 H 2 Mor S 10-9 4-F 2 NHMe O 10-10 5-F 2 NMe 2 O 10-11 6-F 2 Pip O 10- 12 7-F 2 Mor O 10-13 8-F 2 Pip O 10-14 9-F 2 Mor O 10-15 5-F 2 NMe 2 S 10-16 6-F 2 Pip S 10-17 7-F 2 Mor S 10-18 8-F 2 Pip S 10-19 5-Cl 2 NMe 2 O 10-20 6-Cl 2 Pip O 10-21 7-Cl 2 Mor O 10-22 8-Cl 2 Pip O 10 -23 5-Cl 2 NMe 2 S 10-24 6-Cl 2 Pip S 10-25 7-Cl 2 Mor S 10-26 8-Cl 2 Pip S 10-27 8-Br 2 Pip O 10-28 5- Br 2 NMe 2 S 10-29 5-Me 2 NMe 2 O 10-30 6-Me 2 Pip O 10-31 7-Me 2 Mor O 10-32 8-Me 2 Pip O 10-33 5-Me 2 NMe 2 S 10-34 6-Me 2 Pip S 10-35 7-Me 2 Mor S 10-36 8-Me 2 Pip S 10-37 8-Et 2 Pip O 10-38 5-Et 2 NMe 2 S 10- 39 5-OMe 2 NMe 2 O 10-40 6-OMe 2 Pip O 10-41 7-OMe 2 Mor O 10-42 8-OMe 2 Pip O 10-43 5-OMe 2 NMe 2 S 10-44 6- OMe 2 Pip S 10-45 7-OMe 2 Mor S 10-46 8-OMe 2 Pip S 10-47 8-OEt 2 Pip O 10-48 5-OEt 2 NMe 2 S 10-49 8-OCHF 2 2 Pip O 10-50 5-OCHF 2 2 NMe 2 S 10-51 5-NO 2 2 NMe 2 O 10-52 6-NO 2 2 Pip O 10-53 7-NO 2 2 Mor O 10-54 8-NO 2 2 Pip O 10-55 5-NO 2 2 NMe 2 S 10-56 6-NO 2 2 Pip S 10-57 7-NO 2 2 Mor S 10-58 8-NO 2 2 Pip S 10-59 5-CN 2 NMe 2 O 10-60 6-CN 2 Pip O 10-61 7-CN 2 Mor O 10-62 8-CN 2 Pip O 10-63 5-CN 2 NMe 2 S 10-64 6-CN 2 Pip S 10-65 7-CN 2 Mor S 10- 66 8-CN 2 Pip S
【００６１】[0061]
【化１６】 Embedded image
【００６２】[0062]
【表１１】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 11-1 H 2 NHMe O 11-2 H 2 NMe2 O 11-3 H 2 Pip O 11-4 H 2 Mor O 11-5 H 2 NHMe S 11-6 H 2 NMe2 S 11-7 H 2 Pip S 11-8 H 2 Mor S 11-9 4-F 2 Pip O 11-10 4-F 2 Mor O 11-11 4-F 2 Pip S 11-12 4-F 2 Mor S 11-13 5-F 2 NHMe O 11-14 5-F 2 NMe2 O 11-15 5-F 2 Pip O 11-16 5-F 2 Mor O 11-17 5-F 2 NHMe S 11-18 5-F 2 NMe2 S 11-19 6-F 2 NHMe O 11-20 6-F 2 NMe2 O 11-21 6-F 2 Pip O 11-22 6-F 2 Mor O 11-23 4-Cl 2 NHMe O 11-24 4-Cl 2 NMe2 O 11-25 4-Cl 2 Pip O 11-26 4-Cl 2 Mor O 11-27 4-Cl 2 NHMe S 11-28 4-Cl 2 NMe2 S 11-29 5-Cl 2 NHMe O 11-30 5-Cl 2 NMe2 O 11-31 5-Cl 2 Pip O 11-32 5-Cl 2 Mor O 11-33 5-Cl 2 NHMe S 11-34 5-Cl 2 NMe2 S 11-35 5-Cl 2 Pip S 11-36 5-Cl 2 Mor S 11-37 6-Cl 2 NHMe O 11-38 6-Cl 2 NMe2 O 11-39 6-Cl 2 Pip O 11-40 6-Cl 2 Mor O 11-41 4-Cl 6-Cl 2 NHMe O 11-42 4-Cl 6-Cl 2 NMe2 O 11-43 4-Cl 6-Cl 2 Pip O 11-44 4-Br 2 Mor O 11-45 5-Br 2 NHMe O 11-46 5-Br 2 NMe2 O 11-47 5-Br 2 Pip O 11-48 5-Br 2 Mor O 11-49 5-Br 2 NHMe S 11-50 5-Br 2 NMe2 S 11-51 6-Br 2 NHMe O 11-52 6-Br 2 NMe2 O 11-53 6-Br 2 Pip O 11-54 6-Br 2 Mor O 11-55 4-Br 6-Cl 2 Pip O 11-56 4-Me 2 NHMe O 11-57 4-Me 2 NMe2 O 11-58 4-Me 2 Pip O 11-59 4-Me 2 Mor O 11-60 4-Me 2 NHMe S 11-61 4-Me 2 NMe2 S 11-62 4-Me 2 Pip S 11-63 4-Me 2 Mor S 11-64 5-Me 2 NHMe O 11-65 5-Me 2 NMe2 O 11-66 5-Me 2 Pip O 11-67 5-Me 2 Mor O 11-68 5-Me 2 NHMe S 11-69 5-Me 2 NMe2 S 11-70 6-Me 2 NHMe O 11-71 6-Me 2 NMe2 O 11-72 6-Me 2 Pip O 11-73 6-Me 2 Mor O 11-74 6-Me 4-Cl 2 Pip O 11-75 4-Et 2 Pip O 11-76 4-Et 2 Mor O 11-77 5-Et 2 Pip O 11-78 5-Et 2 Mor O 11-79 5-Et 2 Pip S 11-80 5-Et 2 Mor S 11-81 6-Et 2 Pip O 11-82 6-Et 2 Mor O 11-83 6-Et 4-Cl 2 Mor O 11-84 4-OMe 2 NHMe O 11-85 4-OMe 2 NMe2 O 11-86 4-OMe 2 Pip O 11-87 4-OMe 2 Mor O 11-88 4-OMe 2 NHMe S 11-89 4-OMe 2 NMe2 S 11-90 4-OMe 2 Pip S 11-91 4-OMe 2 Mor S 11-92 5-OMe 2 NHMe O 11-93 5-OMe 2 NMe2 O 11-94 5-OMe 2 Pip O 11-95 5-OMe 2 Mor O 11-96 5-OMe 2 NHMe S 11-97 5-OMe 2 NMe2 S 11-98 5-OMe 2 Pip S 11-99 5-OMe 2 Mor S 11-100 6-OMe 2 NHMe O 11-101 6-OMe 2 NMe2 O 11-102 6-OMe 2 Pip O 11-103 6-OMe 2 Mor O 11-104 4-OEt 2 Pip O 11-105 4-OEt 2 Mor O 11-106 4-OEt 2 Pip S 11-107 4-OEt 2 Mor S 11-108 5-OEt 2 Pip O 11-109 5-OEt 2 Mor O 11-110 5-OEt 2 Pip S 11-111 5-OEt 2 Mor S 11-112 6-OEt 2 Pip O 11-113 6-OEt 2 Mor O 11-114 4-NO2 2 NHMe O 11-115 4-NO2 2 NMe2 O 11-116 4-NO2 2 Pip O 11-117 4-NO2 2 Mor O 11-118 4-NO2 2 NHMe S 11-119 4-NO2 2 NMe2 S 11-120 4-NO2 2 Pip S 11-121 4-NO2 2 Mor S 11-122 5-NO2 2 NHMe O 11-123 5-NO2 2 NMe2 O 11-124 5-NO2 2 Pip O 11-125 5-NO2 2 Mor O 11-126 5-NO2 2 NHMe S 11-127 5-NO2 2 NMe2 S 11-128 5-NO2 2 Pip S 11-129 5-NO2 2 Mor S 11-130 6-NO2 2 NHMe O 11-131 6-NO2 2 NMe2 O 11-132 6-NO2 2 Pip O 11-133 6-NO2 2 Mor O 11-134 4-NO2 6-Cl 2 Pip O [Table 11] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 11-1 H 2 NHMe O 11-2 H 2 NMe 2 O 11-3 H 2 Pip O 11-4 H 2 Mor O 11-5 H 2 NHMe S 11- 6 H 2 NMe 2 S 11-7 H 2 Pip S 11-8 H 2 Mor S 11-9 4-F 2 Pip O 11-10 4-F 2 Mor O 11-11 4-F 2 Pip S 11-12 4-F 2 Mor S 11-13 5-F 2 NHMe O 11-14 5-F 2 NMe 2 O 11-15 5-F 2 Pip O 11-16 5-F 2 Mor O 11-17 5-F 2 NHMe S 11-18 5-F 2 NMe 2 S 11-19 6-F 2 NHMe O 11-20 6-F 2 NMe 2 O 11-21 6-F 2 Pip O 11-22 6-F 2 Mor O 11 -23 4-Cl 2 NHMe O 11-24 4-Cl 2 NMe 2 O 11-25 4-Cl 2 Pip O 11-26 4-Cl 2 Mor O 11-27 4-Cl 2 NHMe S 11-28 4- Cl 2 NMe 2 S 11-29 5-Cl 2 NHMe O 11-30 5-Cl 2 NMe 2 O 11-31 5-Cl 2 Pip O 11-32 5-Cl 2 Mor O 11-33 5-Cl 2 NHMe S 11-34 5-Cl 2 NMe 2 S 11-35 5-Cl 2 Pip S 11-36 5-Cl 2 Mor S 11-37 6-Cl 2 NHMe O 11-38 6-Cl 2 NMe 2 O 11- 39 6-Cl 2 Pip O 11-40 6-Cl 2 Mor O 11-41 4-Cl 6-Cl 2 NHMe O 11-42 4-Cl 6-Cl 2 NMe 2 O 11-43 4-Cl 6-Cl 2 Pip O 11-44 4-Br 2 Mor O 11-45 5-Br 2 NHMe O 11-46 5-Br 2 NMe 2 O 11-47 5-Br 2 Pip O 11-48 5-Br 2 Mor O 11 -49 5-Br 2 NHMe S 11-50 5-Br 2 NMe 2 S 11-51 6-Br 2 NHMe O 11-52 6-Br 2 NMe 2 O 11-53 6-Br 2 Pip O 11-54 6-Br 2 Mor O 11-55 4-Br 6-Cl 2 Pip O 11-56 4-Me 2 NHMe O 11-57 4-Me 2 NMe 2 O 11-58 4-Me 2 Pip O 11-59 4-Me 2 Mor O 11-60 4-Me 2 NHMe S 11-61 4-Me 2 NMe 2 S 11-62 4-Me 2 Pip S 11-63 4-Me 2 Mor S 11-64 5-Me 2 NHMe O 11-65 5-Me 2 NMe 2 O 11-66 5-Me 2 Pip O 11-67 5-Me 2 Mor O 11-68 5-Me 2 NHMe S 11-69 5-Me 2 NMe 2 S 11-70 6-Me 2 NHMe O 11-71 6-Me 2 NMe 2 O 11-72 6-Me 2 Pip O 11-73 6-Me 2 Mor O 11-74 6-Me 4-Cl 2 Pip O 11-75 4-Et 2 Pip O 11-76 4-Et 2 Mor O 11- 77 5-Et 2 Pip O 11-78 5-Et 2 Mor O 11-79 5-Et 2 Pip S 11-80 5-Et 2 Mor S 11-81 6-Et 2 Pip O 11-82 6-Et 2 Mor O 11-83 6-Et 4-Cl 2 Mor O 11-84 4-OMe 2 NHMe O 11-85 4-OMe 2 NMe 2 O 11-86 4-OMe 2 Pip O 11-87 4-OMe 2 Mor O 11-88 4-OMe 2 NHMe S 11-89 4-OMe 2 NMe 2 S 11-90 4-OMe 2 Pip S 11-91 4-OMe 2 Mor S 11-92 5-OMe 2 NHMe O 11-93 5-OMe 2 NMe 2 O 11-94 5-OMe 2 Pip O 11-95 5-OMe 2 Mor O 11-96 5-OMe 2 NHMe S 11-97 5-OMe 2 NMe 2 S 11-98 5-OMe 2 Pip S 11-99 5-OMe 2 Mor S 11-1 00 6-OMe 2 NHMe O 11-101 6-OMe 2 NMe 2 O 11-102 6-OMe 2 Pip O 11-103 6-OMe 2 Mor O 11-104 4-OEt 2 Pip O 11-105 4-OEt 2 Mor O 11-106 4-OEt 2 Pip S 11-107 4-OEt 2 Mor S 11-108 5-OEt 2 Pip O 11-109 5-OEt 2 Mor O 11-110 5-OEt 2 Pip S 11- 111 5-OEt 2 Mor S 11-112 6-OEt 2 Pip O 11-113 6-OEt 2 Mor O 11-114 4-NO 2 2 NHMe O 11-115 4-NO 2 2 NMe 2 O 11-116 4 -NO 2 2 Pip O 11-117 4- NO 2 2 Mor O 11-118 4-NO 2 2 NHMe S 11-119 4-NO 2 2 NMe 2 S 11-120 4-NO 2 2 Pip S 11-121 4-NO 2 2 Mor S 11-122 5-NO 2 2 NHMe O 11-123 5-NO 2 2 NMe 2 O 11-124 5-NO 2 2 Pip O 11-125 5-NO 2 2 Mor O 11- 126 5-NO 2 2 NHMe S 11-127 5-NO 2 2 NMe 2 S 11-128 5-NO 2 2 Pip S 11-129 5-NO 2 2 Mor S 11-130 6-NO 2 2 NHMe O 11 -131 6-NO 2 2 NMe 2 O 11-132 6-NO 2 2 Pip O 11-133 6-NO 2 2 Mor O 11-134 4-NO 2 6-Cl 2 Pip O
【００６３】[0063]
【化１７】 Embedded image
【００６４】[0064]
【表１２】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 12-1 H 2 NHMe O 12-2 H 2 NMe2 O 12-3 H 2 Pip O 12-4 H 2 Mor O 12-5 H 2 NHMe S 12-6 H 2 NMe2 S 12-7 H 2 Pip S 12-8 H 2 Mor S 12-9 7-F 2 Pip O 12-10 7-F 2 Mor O 12-11 7-F 2 Pip S 12-12 7-F 2 Mor S 12-13 5-F 2 NHMe O 12-14 5-F 2 NMe2 O 12-15 5-F 2 Pip O 12-16 5-F 2 Mor O 12-17 5-F 2 NHMe S 12-18 5-F 2 NMe2 S 12-19 6-F 2 NHMe O 12-20 6-F 2 NMe2 O 12-21 6-F 2 Pip O 12-22 6-F 2 Mor O 12-23 7-Cl 2 NHMe O 12-24 7-Cl 2 NMe2 O 12-25 7-Cl 2 Pip O 12-26 7-Cl 2 Mor O 12-27 7-Cl 2 NHMe S 12-28 7-Cl 2 NMe2 S 12-29 5-Cl 2 NHMe O 12-30 5-Cl 2 NMe2 O 12-31 5-Cl 2 Pip O 12-32 5-Cl 2 Mor O 12-33 5-Cl 2 NHMe S 12-34 5-Cl 2 NMe2 S 12-35 5-Cl 2 Pip S 12-36 5-Cl 2 Mor S 12-37 6-Cl 2 NHMe O 12-38 6-Cl 2 NMe2 O 12-39 6-Cl 2 Pip O 12-40 6-Cl 2 Mor O 12-41 7-Cl 6-Cl 2 NHMe O 12-42 7-Cl 6-Cl 2 NMe2 O 12-43 7-Cl 6-Cl 2 Pip O 12-44 7-Br 2 Mor O 12-45 5-Br 2 NHMe O 12-46 5-Br 2 NMe2 O 12-47 5-Br 2 Pip O 12-48 5-Br 2 Mor O 12-49 5-Br 2 NHMe S 12-50 5-Br 2 NMe2 S 12-51 6-Br 2 NHMe O 12-52 6-Br 2 NMe2 O 12-53 6-Br 2 Pip O 12-54 6-Br 2 Mor O 12-55 7-Br 6-Cl 2 Pip O 12-56 7-Me 2 NHMe O 12-57 7-Me 2 NMe2 O 12-58 7-Me 2 Pip O 12-59 7-Me 2 Mor O 12-60 7-Me 2 NHMe S 12-61 7-Me 2 NMe2 S 12-62 7-Me 2 Pip S 12-63 7-Me 2 Mor S 12-64 5-Me 2 NHMe O 12-65 5-Me 2 NMe2 O 12-66 5-Me 2 Pip O 12-67 5-Me 2 Mor O 12-68 5-Me 2 NHMe S 12-69 5-Me 2 NMe2 S 12-70 6-Me 2 NHMe O 12-71 6-Me 2 NMe2 O 12-72 6-Me 2 Pip O 12-73 6-Me 2 Mor O 12-74 6-Me 7-Cl 2 Pip O 12-75 7-Et 2 Pip O 12-76 7-Et 2 Mor O 12-77 5-Et 2 Pip O 12-78 5-Et 2 Mor O 12-79 5-Et 2 Pip S 12-80 5-Et 2 Mor S 12-81 6-Et 2 Pip O 12-82 6-Et 2 Mor O 12-83 6-Et 7-Cl 2 Mor O 12-84 7-OMe 2 NHMe O 12-85 7-OMe 2 NMe2 O 12-86 7-OMe 2 Pip O 12-87 7-OMe 2 Mor O 12-88 7-OMe 2 NHMe S 12-89 7-OMe 2 NMe2 S 12-90 7-OMe 2 Pip S 12-91 7-OMe 2 Mor S 12-92 5-OMe 2 NHMe O 12-93 5-OMe 2 NMe2 O 12-94 5-OMe 2 Pip O 12-95 5-OMe 2 Mor O 12-96 5-OMe 2 NHMe S 12-97 5-OMe 2 NMe2 S 12-98 5-OMe 2 Pip S 12-99 5-OMe 2 Mor S 12-100 6-OMe 2 NHMe O 12-101 6-OMe 2 NMe2 O 12-102 6-OMe 2 Pip O 12-103 6-OMe 2 Mor O 12-104 7-OEt 2 Pip O 12-105 7-OEt 2 Mor O 12-106 7-OEt 2 Pip S 12-107 7-OEt 2 Mor S 12-108 5-OEt 2 Pip O 12-109 5-OEt 2 Mor O 12-110 5-OEt 2 Pip S 12-111 5-OEt 2 Mor S 12-112 6-OEt 2 Pip O 12-113 6-OEt 2 Mor O 12-114 7-NO2 2 NHMe O 12-115 7-NO2 2 NMe2 O 12-116 7-NO2 2 Pip O 12-117 7-NO2 2 Mor O 12-118 7-NO2 2 NHMe S 12-119 7-NO2 2 NMe2 S 12-120 7-NO2 2 Pip S 12-121 7-NO2 2 Mor S 12-122 5-NO2 2 NHMe O 12-123 5-NO2 2 NMe2 O 12-124 5-NO2 2 Pip O 12-125 5-NO2 2 Mor O 12-126 5-NO2 2 NHMe S 12-127 5-NO2 2 NMe2 S 12-128 5-NO2 2 Pip S 12-129 5-NO2 2 Mor S 12-130 6-NO2 2 NHMe O 12-131 6-NO2 2 NMe2 O 12-132 6-NO2 2 Pip O 12-133 6-NO2 2 Mor O 12-134 7-NO2 6-Cl 2 Pip O [Table 12] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 12-1 H 2 NHMe O 12-2 H 2 NMe 2 O 12-3 H 2 Pip O 12-4 H 2 Mor O 12-5 H 2 NHMe S 12- 6 H 2 NMe 2 S 12-7 H 2 Pip S 12-8 H 2 Mor S 12-9 7-F 2 Pip O 12-10 7-F 2 Mor O 12-11 7-F 2 Pip S 12-12 7-F 2 Mor S 12-13 5-F 2 NHMe O 12-14 5-F 2 NMe 2 O 12-15 5-F 2 Pip O 12-16 5-F 2 Mor O 12-17 5-F 2 NHMe S 12-18 5-F 2 NMe 2 S 12-19 6-F 2 NHMe O 12-20 6-F 2 NMe 2 O 12-21 6-F 2 Pip O 12-22 6-F 2 Mor O 12 -23 7-Cl 2 NHMe O 12-24 7-Cl 2 NMe 2 O 12-25 7-Cl 2 Pip O 12-26 7-Cl 2 Mor O 12-27 7-Cl 2 NHMe S 12-28 7- Cl 2 NMe 2 S 12-29 5-Cl 2 NHMe O 12-30 5-Cl 2 NMe 2 O 12-31 5-Cl 2 Pip O 12-32 5-Cl 2 Mor O 12-33 5-Cl 2 NHMe S 12-34 5-Cl 2 NMe 2 S 12-35 5-Cl 2 Pip S 12-36 5-Cl 2 Mor S 12-37 6-Cl 2 NHMe O 12-38 6-Cl 2 NMe 2 O 12- 39 6-Cl 2 Pip O 12-40 6-Cl 2 Mor O 12-41 7-Cl 6-Cl 2 NHMe O 12-42 7-Cl 6-Cl 2 NMe 2 O 12-43 7-Cl 6-Cl 2 Pip O 12-44 7-Br 2 Mor O 12-45 5-Br 2 NHMe O 12-46 5-Br 2 NMe 2 O 12-47 5-Br 2 Pip O 12-48 5-Br 2 Mor O 12 -49 5-Br 2 NHMe S 12-50 5-Br 2 NMe 2 S 12-51 6-Br 2 NHMe O 12-52 6-Br 2 NMe 2 O 12-53 6-Br 2 Pip O 12-54 6-Br 2 Mor O 12-55 7-Br 6-Cl 2 Pip O 12-56 7-Me 2 NHMe O 12-57 7-Me 2 NMe 2 O 12-58 7-Me 2 Pip O 12-59 7-Me 2 Mor O 12-60 7-Me 2 NHMe S 12-61 7-Me 2 NMe 2 S 12-62 7-Me 2 Pip S 12-63 7-Me 2 Mor S 12-64 5-Me 2 NHMe O 12-65 5-Me 2 NMe 2 O 12-66 5-Me 2 Pip O 12-67 5-Me 2 Mor O 12-68 5-Me 2 NHMe S 12-69 5-Me 2 NMe 2 S 12-70 6-Me 2 NHMe O 12-71 6-Me 2 NMe 2 O 12-72 6-Me 2 Pip O 12-73 6-Me 2 Mor O 12-74 6-Me 7-Cl 2 Pip O 12-75 7-Et 2 Pip O 12-76 7-Et 2 Mor O 12- 77 5-Et 2 Pip O 12-78 5-Et 2 Mor O 12-79 5-Et 2 Pip S 12-80 5-Et 2 Mor S 12-81 6-Et 2 Pip O 12-82 6-Et 2 Mor O 12-83 6-Et 7-Cl 2 Mor O 12-84 7-OMe 2 NHMe O 12-85 7-OMe 2 NMe 2 O 12-86 7-OMe 2 Pip O 12-87 7-OMe 2 Mor O 12-88 7-OMe 2 NHMe S 12-89 7-OMe 2 NMe 2 S 12-90 7-OMe 2 Pip S 12-91 7-OMe 2 Mor S 12-92 5-OMe 2 NHMe O 12-93 5-OMe 2 NMe 2 O 12-94 5-OMe 2 Pip O 12-95 5-OMe 2 Mor O 12-96 5-OMe 2 NHMe S 12-97 5-OMe 2 NMe 2 S 12-98 5-OMe 2 Pip S 12-99 5-OMe 2 Mor S 12-1 00 6-OMe 2 NHMe O 12-101 6-OMe 2 NMe 2 O 12-102 6-OMe 2 Pip O 12-103 6-OMe 2 Mor O 12-104 7-OEt 2 Pip O 12-105 7-OEt 2 Mor O 12-106 7-OEt 2 Pip S 12-107 7-OEt 2 Mor S 12-108 5-OEt 2 Pip O 12-109 5-OEt 2 Mor O 12-110 5-OEt 2 Pip S 12- 111 5-OEt 2 Mor S 12-112 6-OEt 2 Pip O 12-113 6-OEt 2 Mor O 12-114 7-NO 2 2 NHMe O 12-115 7-NO 2 2 NMe 2 O 12-116 7 -NO 2 2 Pip O 12-117 7- NO 2 2 Mor O 12-118 7-NO 2 2 NHMe S 12-119 7-NO 2 2 NMe 2 S 12-120 7-NO 2 2 Pip S 12-121 7-NO 2 2 Mor S 12-122 5-NO 2 2 NHMe O 12-123 5-NO 2 2 NMe 2 O 12-124 5-NO 2 2 Pip O 12-125 5-NO 2 2 Mor O 12- 126 5-NO 2 2 NHMe S 12-127 5-NO 2 2 NMe 2 S 12-128 5-NO 2 2 Pip S 12-129 5-NO 2 2 Mor S 12-130 6-NO 2 2 NHMe O 12 -131 6-NO 2 2 NMe 2 O 12-132 6-NO 2 2 Pip O 12-133 6-NO 2 2 Mor O 12-134 7-NO 2 6-Cl 2 Pip O
【００６５】[0065]
【化１８】 Embedded image
【００６６】[0066]
【表１３】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 13-1 H 2 NHMe O 13-2 H 2 NMe2 O 13-3 H 2 Pip O 13-4 H 2 Mor O 13-5 H 2 NHMe S 13-6 H 2 NMe2 S 13-7 H 2 Pip S 13-8 H 2 Mor S 13-9 7-F 2 Pip O 13-10 7-F 2 Mor O 13-11 7-F 2 Pip S 13-12 7-F 2 Mor S 13-13 4-F 2 NHMe O 13-14 4-F 2 NMe2 O 13-15 4-F 2 Pip O 13-16 4-F 2 Mor O 13-17 4-F 2 NHMe S 13-18 4-F 2 NMe2 S 13-19 6-F 2 NHMe O 13-20 6-F 2 NMe2 O 13-21 6-F 2 Pip O 13-22 6-F 2 Mor O 13-23 7-Cl 2 NHMe O 13-24 7-Cl 2 NMe2 O 13-25 7-Cl 2 Pip O 13-26 7-Cl 2 Mor O 13-27 7-Cl 2 NHMe S 13-28 7-Cl 2 NMe2 S 13-29 4-Cl 2 NHMe O 13-30 4-Cl 2 NMe2 O 13-31 4-Cl 2 Pip O 13-32 4-Cl 2 Mor O 13-33 4-Cl 2 NHMe S 13-34 4-Cl 2 NMe2 S 13-35 4-Cl 2 Pip S 13-36 4-Cl 2 Mor S 13-37 6-Cl 2 NHMe O 13-38 6-Cl 2 NMe2 O 13-39 6-Cl 2 Pip O 13-40 6-Cl 2 Mor O 13-41 7-Cl 6-Cl 2 NHMe O 13-42 7-Cl 6-Cl 2 NMe2 O 13-43 7-Cl 6-Cl 2 Pip O 13-44 7-Br 2 Mor O 13-45 4-Br 2 NHMe O 13-46 4-Br 2 NMe2 O 13-47 4-Br 2 Pip O 13-48 4-Br 2 Mor O 13-49 4-Br 2 NHMe S 13-50 4-Br 2 NMe2 S 13-51 6-Br 2 NHMe O 13-52 6-Br 2 NMe2 O 13-53 6-Br 2 Pip O 13-54 6-Br 2 Mor O 13-55 7-Br 6-Cl 2 Pip O 13-56 7-Me 2 NHMe O 13-57 7-Me 2 NMe2 O 13-58 7-Me 2 Pip O 13-59 7-Me 2 Mor O 13-60 7-Me 2 NHMe S 13-61 7-Me 2 NMe2 S 13-62 7-Me 2 Pip S 13-63 7-Me 2 Mor S 13-64 4-Me 2 NHMe O 13-65 4-Me 2 NMe2 O 13-66 4-Me 2 Pip O 13-67 4-Me 2 Mor O 13-68 4-Me 2 NHMe S 13-69 4-Me 2 NMe2 S 13-70 6-Me 2 NHMe O 13-71 6-Me 2 NMe2 O 13-72 6-Me 2 Pip O 13-73 6-Me 2 Mor O 13-74 6-Me 7-Cl 2 Pip O 13-75 7-Et 2 Pip O 13-76 7-Et 2 Mor O 13-77 4-Et 2 Pip O 13-78 4-Et 2 Mor O 13-79 4-Et 2 Pip S 13-80 4-Et 2 Mor S 13-81 6-Et 2 Pip O 13-82 6-Et 2 Mor O 13-83 6-Et 7-Cl 2 Mor O 13-84 7-OMe 2 NHMe O 13-85 7-OMe 2 NMe2 O 13-86 7-OMe 2 Pip O 13-87 7-OMe 2 Mor O 13-88 7-OMe 2 NHMe S 13-89 7-OMe 2 NMe2 S 13-90 7-OMe 2 Pip S 13-91 7-OMe 2 Mor S 13-92 4-OMe 2 NHMe O 13-93 4-OMe 2 NMe2 O 13-94 4-OMe 2 Pip O 13-95 4-OMe 2 Mor O 13-96 4-OMe 2 NHMe S 13-97 4-OMe 2 NMe2 S 13-98 4-OMe 2 Pip S 13-99 4-OMe 2 Mor S 13-100 6-OMe 2 NHMe O 13-101 6-OMe 2 NMe2 O 13-102 6-OMe 2 Pip O 13-103 6-OMe 2 Mor O 13-104 7-OEt 2 Pip O 13-105 7-OEt 2 Mor O 13-106 7-OEt 2 Pip S 13-107 7-OEt 2 Mor S 13-108 4-OEt 2 Pip O 13-109 4-OEt 2 Mor O 13-110 4-OEt 2 Pip S 13-111 4-OEt 2 Mor S 13-112 6-OEt 2 Pip O 13-113 6-OEt 2 Mor O 13-114 7-NO2 2 NHMe O 13-115 7-NO2 2 NMe2 O 13-116 7-NO2 2 Pip O 13-117 7-NO2 2 Mor O 13-118 7-NO2 2 NHMe S 13-119 7-NO2 2 NMe2 S 13-120 7-NO2 2 Pip S 13-121 7-NO2 2 Mor S 13-122 4-NO2 2 NHMe O 13-123 4-NO2 2 NMe2 O 13-124 4-NO2 2 Pip O 13-125 4-NO2 2 Mor O 13-126 4-NO2 2 NHMe S 13-127 4-NO2 2 NMe2 S 13-128 4-NO2 2 Pip S 13-129 4-NO2 2 Mor S 13-130 6-NO2 2 NHMe O 13-131 6-NO2 2 NMe2 O 13-132 6-NO2 2 Pip O 13-133 6-NO2 2 Mor O 13-134 7-NO2 6-Cl 2 Pip O [Table 13] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 13-1 H 2 NHMe O 13-2 H 2 NMe 2 O 13-3 H 2 Pip O 13-4 H 2 Mor O 13-5 H 2 NHMe S 13- 6 H 2 NMe 2 S 13-7 H 2 Pip S 13-8 H 2 Mor S 13-9 7-F 2 Pip O 13-10 7-F 2 Mor O 13-11 7-F 2 Pip S 13-12 7-F 2 Mor S 13-13 4-F 2 NHMe O 13-14 4-F 2 NMe 2 O 13-15 4-F 2 Pip O 13-16 4-F 2 Mor O 13-17 4-F 2 NHMe S 13-18 4-F 2 NMe 2 S 13-19 6-F 2 NHMe O 13-20 6-F 2 NMe 2 O 13-21 6-F 2 Pip O 13-22 6-F 2 Mor O 13 -23 7-Cl 2 NHMe O 13-24 7-Cl 2 NMe 2 O 13-25 7-Cl 2 Pip O 13-26 7-Cl 2 Mor O 13-27 7-Cl 2 NHMe S 13-28 7- Cl 2 NMe 2 S 13-29 4-Cl 2 NHMe O 13-30 4-Cl 2 NMe 2 O 13-31 4-Cl 2 Pip O 13-32 4-Cl 2 Mor O 13-33 4-Cl 2 NHMe S 13-34 4-Cl 2 NMe 2 S 13-35 4-Cl 2 Pip S 13-36 4-Cl 2 Mor S 13-37 6-Cl 2 NHMe O 13-38 6-Cl 2 NMe 2 O 13- 39 6-Cl 2 Pip O 13-40 6-Cl 2 Mor O 13-41 7-Cl 6-Cl 2 NHMe O 13-42 7-Cl 6-Cl 2 NMe 2 O 13-43 7-Cl 6-Cl 2 Pip O 13-44 7-Br 2 Mor O 13-45 4-Br 2 NHMe O 13-46 4-Br 2 NMe 2 O 13-47 4-Br 2 Pip O 13-48 4-Br 2 Mor O 13 -49 4-Br 2 NHMe S 13-50 4-Br 2 NMe 2 S 13-51 6-Br 2 NHMe O 13-52 6-Br 2 NMe 2 O 13-53 6-Br 2 Pip O 13-54 6-Br 2 Mor O 13-55 7-Br 6-Cl 2 Pip O 13-56 7-Me 2 NHMe O 13-57 7-Me 2 NMe 2 O 13-58 7-Me 2 Pip O 13-59 7-Me 2 Mor O 13-60 7-Me 2 NHMe S 13-61 7-Me 2 NMe 2 S 13-62 7-Me 2 Pip S 13-63 7-Me 2 Mor S 13-64 4-Me 2 NHMe O 13-65 4-Me 2 NMe 2 O 13-66 4-Me 2 Pip O 13-67 4-Me 2 Mor O 13-68 4-Me 2 NHMe S 13-69 4-Me 2 NMe 2 S 13-70 6-Me 2 NHMe O 13-71 6-Me 2 NMe 2 O 13-72 6-Me 2 Pip O 13-73 6-Me 2 Mor O 13-74 6-Me 7-Cl 2 Pip O 13-75 7-Et 2 Pip O 13-76 7-Et 2 Mor O 13- 77 4-Et 2 Pip O 13-78 4-Et 2 Mor O 13-79 4-Et 2 Pip S 13-80 4-Et 2 Mor S 13-81 6-Et 2 Pip O 13-82 6-Et 2 Mor O 13-83 6-Et 7-Cl 2 Mor O 13-84 7-OMe 2 NHMe O 13-85 7-OMe 2 NMe 2 O 13-86 7-OMe 2 Pip O 13-87 7-OMe 2 Mor O 13-88 7-OMe 2 NHMe S 13-89 7-OMe 2 NMe 2 S 13-90 7-OMe 2 Pip S 13-91 7-OMe 2 Mor S 13-92 4-OMe 2 NHMe O 13-93 4-OMe 2 NMe 2 O 13-94 4-OMe 2 Pip O 13-95 4-OMe 2 Mor O 13-96 4-OMe 2 NHMe S 13-97 4-OMe 2 NMe 2 S 13-98 4-OMe 2 Pip S 13-99 4-OMe 2 Mor S 13-1 00 6-OMe 2 NHMe O 13-101 6-OMe 2 NMe 2 O 13-102 6-OMe 2 Pip O 13-103 6-OMe 2 Mor O 13-104 7-OEt 2 Pip O 13-105 7-OEt 2 Mor O 13-106 7-OEt 2 Pip S 13-107 7-OEt 2 Mor S 13-108 4-OEt 2 Pip O 13-109 4-OEt 2 Mor O 13-110 4-OEt 2 Pip S 13- 111 4-OEt 2 Mor S 13-112 6-OEt 2 Pip O 13-113 6-OEt 2 Mor O 13-114 7-NO 2 2 NHMe O 13-115 7-NO 2 2 NMe 2 O 13-116 7 -NO 2 2 Pip O 13-117 7- NO 2 2 Mor O 13-118 7-NO 2 2 NHMe S 13-119 7-NO 2 2 NMe 2 S 13-120 7-NO 2 2 Pip S 13-121 7-NO 2 2 Mor S 13-122 4-NO 2 2 NHMe O 13-123 4-NO 2 2 NMe 2 O 13-124 4-NO 2 2 Pip O 13-125 4-NO 2 2 Mor O 13- 126 4-NO 2 2 NHMe S 13-127 4-NO 2 2 NMe 2 S 13-128 4-NO 2 2 Pip S 13-129 4-NO 2 2 Mor S 13-130 6-NO 2 2 NHMe O 13 -131 6-NO 2 2 NMe 2 O 13-132 6-NO 2 2 Pip O 13-133 6-NO 2 2 Mor O 13-134 7-NO 2 6-Cl 2 Pip O
【００６７】[0067]
【化１９】 Embedded image
【００６８】[0068]
【表１４】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 14-1 H 2 NHMe O 14-2 H 2 NMe2 O 14-3 H 2 Pip O 14-4 H 2 Mor O 14-5 H 2 NHMe S 14-6 H 2 NMe2 S 14-7 H 2 Pip S 14-8 H 2 Mor S 14-9 7-F 2 Pip O 14-10 7-F 2 Mor O 14-11 7-F 2 Pip S 14-12 7-F 2 Mor S 14-13 4-F 2 NHMe O 14-14 4-F 2 NMe2 O 14-15 4-F 2 Pip O 14-16 4-F 2 Mor O 14-17 4-F 2 NHMe S 14-18 4-F 2 NMe2 S 14-19 5-F 2 NHMe O 14-20 5-F 2 NMe2 O 14-21 5-F 2 Pip O 14-22 5-F 2 Mor O 14-23 7-Cl 2 NHMe O 14-24 7-Cl 2 NMe2 O 14-25 7-Cl 2 Pip O 14-26 7-Cl 2 Mor O 14-27 7-Cl 2 NHMe S 14-28 7-Cl 2 NMe2 S 14-29 4-Cl 2 NHMe O 14-30 4-Cl 2 NMe2 O 14-31 4-Cl 2 Pip O 14-32 4-Cl 2 Mor O 14-33 4-Cl 2 NHMe S 14-34 4-Cl 2 NMe2 S 14-35 4-Cl 2 Pip S 14-36 4-Cl 2 Mor S 14-37 5-Cl 2 NHMe O 14-38 5-Cl 2 NMe2 O 14-39 5-Cl 2 Pip O 14-40 5-Cl 2 Mor O 14-41 7-Cl 5-Cl 2 NHMe O 14-42 7-Cl 5-Cl 2 NMe2 O 14-43 7-Cl 5-Cl 2 Pip O 14-44 7-Br 2 Mor O 14-45 4-Br 2 NHMe O 14-46 4-Br 2 NMe2 O 14-47 4-Br 2 Pip O 14-48 4-Br 2 Mor O 14-49 4-Br 2 NHMe S 14-50 4-Br 2 NMe2 S 14-51 5-Br 2 NHMe O 14-52 5-Br 2 NMe2 O 14-53 5-Br 2 Pip O 14-54 5-Br 2 Mor O 14-55 7-Br 5-Cl 2 Pip O 14-56 7-Me 2 NHMe O 14-57 7-Me 2 NMe2 O 14-58 7-Me 2 Pip O 14-59 7-Me 2 Mor O 14-60 7-Me 2 NHMe S 14-61 7-Me 2 NMe2 S 14-62 7-Me 2 Pip S 14-63 7-Me 2 Mor S 14-64 4-Me 2 NHMe O 14-65 4-Me 2 NMe2 O 14-66 4-Me 2 Pip O 14-67 4-Me 2 Mor O 14-68 4-Me 2 NHMe S 14-69 4-Me 2 NMe2 S 14-70 5-Me 2 NHMe O 14-71 5-Me 2 NMe2 O 14-72 5-Me 2 Pip O 14-73 5-Me 2 Mor O 14-74 5-Me 7-Cl 2 Pip O 14-75 7-Et 2 Pip O 14-76 7-Et 2 Mor O 14-77 4-Et 2 Pip O 14-78 4-Et 2 Mor O 14-79 4-Et 2 Pip S 14-80 4-Et 2 Mor S 14-81 5-Et 2 Pip O 14-82 5-Et 2 Mor O 14-83 5-Et 7-Cl 2 Mor O 14-84 7-OMe 2 NHMe O 14-85 7-OMe 2 NMe2 O 14-86 7-OMe 2 Pip O 14-87 7-OMe 2 Mor O 14-88 7-OMe 2 NHMe S 14-89 7-OMe 2 NMe2 S 14-90 7-OMe 2 Pip S 14-91 7-OMe 2 Mor S 14-92 4-OMe 2 NHMe O 14-93 4-OMe 2 NMe2 O 14-94 4-OMe 2 Pip O 14-95 4-OMe 2 Mor O 14-96 4-OMe 2 NHMe S 14-97 4-OMe 2 NMe2 S 14-98 4-OMe 2 Pip S 14-99 4-OMe 2 Mor S 14-100 5-OMe 2 NHMe O 14-101 5-OMe 2 NMe2 O 14-102 5-OMe 2 Pip O 14-103 5-OMe 2 Mor O 14-104 7-OEt 2 Pip O 14-105 7-OEt 2 Mor O 14-106 7-OEt 2 Pip S 14-107 7-OEt 2 Mor S 14-108 4-OEt 2 Pip O 14-109 4-OEt 2 Mor O 14-110 4-OEt 2 Pip S 14-111 4-OEt 2 Mor S 14-112 5-OEt 2 Pip O 14-113 5-OEt 2 Mor O 14-114 7-NO2 2 NHMe O 14-115 7-NO2 2 NMe2 O 14-116 7-NO2 2 Pip O 14-117 7-NO2 2 Mor O 14-118 7-NO2 2 NHMe S 14-119 7-NO2 2 NMe2 S 14-120 7-NO2 2 Pip S 14-121 7-NO2 2 Mor S 14-122 4-NO2 2 NHMe O 14-123 4-NO2 2 NMe2 O 14-124 4-NO2 2 Pip O 14-125 4-NO2 2 Mor O 14-126 4-NO2 2 NHMe S 14-127 4-NO2 2 NMe2 S 14-128 4-NO2 2 Pip S 14-129 4-NO2 2 Mor S 14-130 5-NO2 2 NHMe O 14-131 5-NO2 2 NMe2 O 14-132 5-NO2 2 Pip O 14-133 5-NO2 2 Mor O 14-134 7-NO2 5-Cl 2 Pip O [Table 14] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 14-1 H 2 NHMe O 14-2 H 2 NMe 2 O 14-3 H 2 Pip O 14-4 H 2 Mor O 14-5 H 2 NHMe S 14- 6 H 2 NMe 2 S 14-7 H 2 Pip S 14-8 H 2 Mor S 14-9 7-F 2 Pip O 14-10 7-F 2 Mor O 14-11 7-F 2 Pip S 14-12 7-F 2 Mor S 14-13 4-F 2 NHMe O 14-14 4-F 2 NMe 2 O 14-15 4-F 2 Pip O 14-16 4-F 2 Mor O 14-17 4-F 2 NHMe S 14-18 4-F 2 NMe 2 S 14-19 5-F 2 NHMe O 14-20 5-F 2 NMe 2 O 14-21 5-F 2 Pip O 14-22 5-F 2 Mor O 14 -23 7-Cl 2 NHMe O 14-24 7-Cl 2 NMe 2 O 14-25 7-Cl 2 Pip O 14-26 7-Cl 2 Mor O 14-27 7-Cl 2 NHMe S 14-28 7- Cl 2 NMe 2 S 14-29 4-Cl 2 NHMe O 14-30 4-Cl 2 NMe 2 O 14-31 4-Cl 2 Pip O 14-32 4-Cl 2 Mor O 14-33 4-Cl 2 NHMe S 14-34 4-Cl 2 NMe 2 S 14-35 4-Cl 2 Pip S 14-36 4-Cl 2 Mor S 14-37 5-Cl 2 NHMe O 14-38 5-Cl 2 NMe 2 O 14- 39 5-Cl 2 Pip O 14-40 5-Cl 2 Mor O 14-41 7-Cl 5-Cl 2 NHMe O 14-42 7-Cl 5-Cl 2 NMe 2 O 14-43 7-Cl 5-Cl 2 Pip O 14-44 7-Br 2 Mor O 14-45 4-Br 2 NHMe O 14-46 4-Br 2 NMe 2 O 14-47 4-Br 2 Pip O 14-48 4-Br 2 Mor O 14 -49 4-Br 2 NHMe S 14-50 4-Br 2 NMe 2 S 14-51 5-Br 2 NHMe O 14-52 5-Br 2 NMe 2 O 14-53 5-Br 2 Pip O 14-54 5-Br 2 Mor O 14-55 7-Br 5-Cl 2 Pip O 14-56 7-Me 2 NHMe O 14-57 7-Me 2 NMe 2 O 14-58 7-Me 2 Pip O 14-59 7-Me 2 Mor O 14-60 7-Me 2 NHMe S 14-61 7-Me 2 NMe 2 S 14-62 7-Me 2 Pip S 14-63 7-Me 2 Mor S 14-64 4-Me 2 NHMe O 14-65 4-Me 2 NMe 2 O 14-66 4-Me 2 Pip O 14-67 4-Me 2 Mor O 14-68 4-Me 2 NHMe S 14-69 4-Me 2 NMe 2 S 14-70 5-Me 2 NHMe O 14-71 5-Me 2 NMe 2 O 14-72 5-Me 2 Pip O 14-73 5-Me 2 Mor O 14-74 5-Me 7-Cl 2 Pip O 14-75 7-Et 2 Pip O 14-76 7-Et 2 Mor O 14- 77 4-Et 2 Pip O 14-78 4-Et 2 Mor O 14-79 4-Et 2 Pip S 14-80 4-Et 2 Mor S 14-81 5-Et 2 Pip O 14-82 5-Et 2 Mor O 14-83 5-Et 7-Cl 2 Mor O 14-84 7-OMe 2 NHMe O 14-85 7-OMe 2 NMe 2 O 14-86 7-OMe 2 Pip O 14-87 7-OMe 2 Mor O 14-88 7-OMe 2 NHMe S 14-89 7-OMe 2 NMe 2 S 14-90 7-OMe 2 Pip S 14-91 7-OMe 2 Mor S 14-92 4-OMe 2 NHMe O 14-93 4-OMe 2 NMe 2 O 14-94 4-OMe 2 Pip O 14-95 4-OMe 2 Mor O 14-96 4-OMe 2 NHMe S 14-97 4-OMe 2 NMe 2 S 14-98 4-OMe 2 Pip S 14-99 4-OMe 2 Mor S 14-1 00 5-OMe 2 NHMe O 14-101 5-OMe 2 NMe 2 O 14-102 5-OMe 2 Pip O 14-103 5-OMe 2 Mor O 14-104 7-OEt 2 Pip O 14-105 7-OEt 2 Mor O 14-106 7-OEt 2 Pip S 14-107 7-OEt 2 Mor S 14-108 4-OEt 2 Pip O 14-109 4-OEt 2 Mor O 14-110 4-OEt 2 Pip S 14- 111 4-OEt 2 Mor S 14-112 5-OEt 2 Pip O 14-113 5-OEt 2 Mor O 14-114 7-NO 2 2 NHMe O 14-115 7-NO 2 2 NMe 2 O 14-116 7 -NO 2 2 Pip O 14-117 7- NO 2 2 Mor O 14-118 7-NO 2 2 NHMe S 14-119 7-NO 2 2 NMe 2 S 14-120 7-NO 2 2 Pip S 14-121 7-NO 2 2 Mor S 14-122 4-NO 2 2 NHMe O 14-123 4-NO 2 2 NMe 2 O 14-124 4-NO 2 2 Pip O 14-125 4-NO 2 2 Mor O 14- 126 4-NO 2 2 NHMe S 14-127 4-NO 2 2 NMe 2 S 14-128 4-NO 2 2 Pip S 14-129 4-NO 2 2 Mor S 14-130 5-NO 2 2 NHMe O 14 -131 5-NO 2 2 NMe 2 O 14-132 5-NO 2 2 Pip O 14-133 5-NO 2 2 Mor O 14-134 7-NO 2 5-Cl 2 Pip O
【００６９】[0069]
【化２０】 Embedded image
【００７０】[0070]
【表１５】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 15-1 H 2 NHMe O 15-2 H 2 NMe2 O 15-3 H 2 Pip O 15-4 H 2 Mor O 15-5 H 2 NHMe S 15-6 H 2 NMe2 S 15-7 H 2 Pip S 15-8 H 2 Mor S 15-9 5-F 2 NHMe O 15-10 5-F 2 NMe2 O 15-11 5-F 2 Pip O 15-12 5-F 2 Mor O 15-13 6-F 2 NHMe O 15-14 6-F 2 NMe2 O 15-15 6-F 2 Pip O 15-16 6-F 2 Mor O 15-17 6-F 2 NHMe S 15-18 6-F 2 NMe2 S 15-19 6-F 2 Pip S 15-20 6-F 2 Mor S 15-21 5-Cl 2 NHMe O 15-22 5-Cl 2 NMe2 O 15-23 5-Cl 2 Pip O 15-24 5-Cl 2 Mor O 15-25 6-Cl 2 NHMe O 15-26 6-Cl 2 NMe2 O 15-27 6-Cl 2 Pip O 15-28 6-Cl 2 Mor O 15-29 6-Cl 2 NHMe S 15-30 6-Cl 2 NMe2 S 15-31 6-Cl 2 Pip S 15-32 6-Cl 2 Mor S 15-33 5-Br 2 Mor O 15-34 6-Br 2 NHMe O 15-35 6-Br 2 NMe2 O 15-36 6-Br 2 Pip O 15-37 6-Br 2 Mor O 15-38 5-Me 2 NHMe O 15-39 5-Me 2 NMe2 O 15-40 5-Me 2 Pip O 15-41 5-Me 2 Mor O 15-42 6-Me 2 NHMe O 15-43 6-Me 2 NMe2 O 15-44 6-Me 2 Pip O 15-45 6-Me 2 Mor O 15-46 6-Me 2 NHMe S 15-47 6-Me 2 NMe2 S 15-48 6-Me 2 Pip S 15-49 6-Me 2 Mor S 15-50 5-Et 2 Pip O 15-51 5-Et 2 Mor O 15-52 6-Et 2 Pip O 15-53 6-Et 2 Mor O 15-54 5-MeO 2 NHMe O 15-55 5-MeO 2 NMe2 O 15-56 5-MeO 2 Pip O 15-57 5-MeO 2 Mor O 15-58 6-MeO 2 NHMe O 15-59 6-MeO 2 NMe2 O 15-60 6-MeO 2 Pip O 15-61 6-MeO 2 Mor O 15-62 6-MeO 2 NHMe S 15-63 6-MeO 2 NMe2 S 15-64 6-MeO 2 Pip S 15-65 6-MeO 2 Mor S 15-66 5-EtO 2 Pip O 15-67 5-EtO 2 Mor O 15-68 6-EtO 2 Pip O 15-69 6-EtO 2 Mor O 15-70 5-NO2 2 NHMe O 15-71 5-NO2 2 NMe2 O 15-72 5-NO2 2 Pip O 15-73 5-NO2 2 Mor O 15-74 6-NO2 2 NHMe O 15-75 6-NO2 2 NMe2 O 15-76 6-NO2 2 Pip O 15-77 6-NO2 2 Mor O 15-78 6-NO2 2 NHMe S 15-79 6-NO2 2 NMe2 S 15-80 6-NO2 2 Pip S 15-81 6-NO2 2 Mor S [Table 15] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 15-1 H 2 NHMe O 15-2 H 2 NMe 2 O 15-3 H 2 Pip O 15-4 H 2 Mor O 15-5 H 2 NHMe S 15- 6 H 2 NMe 2 S 15-7 H 2 Pip S 15-8 H 2 Mor S 15-9 5-F 2 NHMe O 15-10 5-F 2 NMe 2 O 15-11 5-F 2 Pip O 15- 12 5-F 2 Mor O 15-13 6-F 2 NHMe O 15-14 6-F 2 NMe 2 O 15-15 6-F 2 Pip O 15-16 6-F 2 Mor O 15-17 6-F 2 NHMe S 15-18 6-F 2 NMe 2 S 15-19 6-F 2 Pip S 15-20 6-F 2 Mor S 15-21 5-Cl 2 NHMe O 15-22 5-Cl 2 NMe 2 O 15-23 5-Cl 2 Pip O 15-24 5-Cl 2 Mor O 15-25 6-Cl 2 NHMe O 15-26 6-Cl 2 NMe 2 O 15-27 6-Cl 2 Pip O 15-28 6 -Cl 2 Mor O 15-29 6-Cl 2 NHMe S 15-30 6-Cl 2 NMe 2 S 15-31 6-Cl 2 Pip S 15-32 6-Cl 2 Mor S 15-33 5-Br 2 Mor O 15-34 6-Br 2 NHMe O 15-35 6-Br 2 NMe 2 O 15-36 6-Br 2 Pip O 15-37 6-Br 2 Mor O 15-38 5-Me 2 NHMe O 15-39 5-Me 2 NMe 2 O 15-40 5-Me 2 Pip O 15-41 5-Me 2 Mor O 15-42 6-Me 2 NHMe O 15-43 6-Me 2 NMe 2 O 15-44 6-Me 2 Pip O 15-45 6-Me 2 Mor O 15-46 6-Me 2 NHMe S 15-47 6-Me 2 NMe 2 S 15-48 6-Me 2 Pip S 15-49 6-Me 2 Mor S 15 -50 5-Et 2 Pip O 15-51 5-Et 2 Mor O 15-52 6-Et 2 Pip O 15-53 6-Et 2 Mor O 15-54 5-MeO 2 NHMe O 15-55 5-MeO 2 NMe 2 O 15-56 5-MeO 2 Pip O 15- 57 5-MeO 2 Mor O 15-58 6-MeO 2 NHMe O 15-59 6-MeO 2 NMe 2 O 15-60 6-MeO 2 Pip O 15-61 6-MeO 2 Mor O 15-62 6-MeO 2 NHMe S 15-63 6-MeO 2 NMe 2 S 15-64 6-MeO 2 Pip S 15-65 6-MeO 2 Mor S 15-66 5-EtO 2 Pip O 15-67 5-EtO 2 Mor O 15 -68 6-EtO 2 Pip O 15-69 6-EtO 2 Mor O 15-70 5-NO 2 2 NHMe O 15-71 5-NO 2 2 NMe 2 O 15-72 5-NO 2 2 Pip O 15- 73 5-NO 2 2 Mor O 15-74 6-NO 2 2 NHMe O 15-75 6-NO 2 2 NMe 2 O 15-76 6-NO 2 2 Pip O 15-77 6-NO 2 2 Mor O 15 -78 6-NO 2 2 NHMe S 15-79 6-NO 2 2 NMe 2 S 15-80 6-NO 2 2 Pip S 15-81 6-NO 2 2 Mor S
【００７１】[0071]
【化２１】 Embedded image
【００７２】[0072]
【表１６】 化合物番号 （Ｒ1 ）m ｎ Ｒ2 b Ｘ 16-1 H 2 NHMe O 16-2 H 2 NMe2 O 16-3 H 2 Pip O 16-4 H 2 Mor O 16-5 H 2 NHMe S 16-6 H 2 NMe2 S 16-7 H 2 Pip S 16-8 H 2 Mor S 16-9 4-F 2 Pip O 16-10 4-F 2 Mor O 16-11 4-F 2 Pip S 16-12 4-F 2 Mor S 16-13 5-F 2 NHMe O 16-14 5-F 2 NMe2 O 16-15 5-F 2 Pip O 16-16 5-F 2 Mor O 16-17 4-Cl 2 NHMe O 16-18 4-Cl 2 NMe2 O 16-19 4-Cl 2 Pip O 16-20 4-Cl 2 Mor O 16-21 4-Cl 2 NHMe S 16-22 4-Cl 2 NMe2 S 16-23 4-Cl 2 Pip S 16-24 4-Cl 2 Mor S 16-25 5-Cl 2 NHMe O 16-26 5-Cl 2 NMe2 O 16-27 5-Cl 2 Pip O 16-28 5-Cl 2 Mor O 16-29 4-Br 2 NHMe O 16-30 4-Br 2 NMe2 O 16-31 4-Br 2 Pip O 16-32 5-Br 2 Mor O 16-33 4-Me 2 NHMe O 16-34 4-Me 2 NMe2 O 16-35 4-Me 2 Pip O 16-36 4-Me 2 Mor O 16-37 4-Me 2 NHMe S 16-38 4-Me 2 NMe2 S 16-39 4-Me 2 Pip S 16-40 4-Me 2 Mor S 16-41 5-Me 2 NHMe O 16-42 5-Me 2 NMe2 O 16-43 5-Me 2 Pip O 16-44 5-Me 2 Mor O 16-45 4-Et 2 Pip O 16-46 4-Et 2 Mor O 16-47 5-Et 2 Pip O 16-48 5-Et 2 Mor O 16-49 4-MeO 2 NHMe O 16-50 4-MeO 2 NMe2 O 16-51 4-MeO 2 Pip O 16-52 4-MeO 2 Mor O 16-53 4-MeO 2 NHMe S 16-54 4-MeO 2 NMe2 S 16-55 4-MeO 2 Pip S 16-56 4-MeO 2 Mor S 16-57 5-MeO 2 NHMe O 16-58 5-MeO 2 NMe2 O 16-59 5-MeO 2 Pip O 16-60 5-MeO 2 Mor O 16-61 4-EtO 2 Pip O 16-62 4-EtO 2 Mor O 16-63 5-EtO 2 Pip O 16-64 5-EtO 2 Mor O 16-65 4-NO2 2 NHMe O 16-66 4-NO2 2 NMe2 O 16-67 4-NO2 2 Pip O 16-68 4-NO2 2 Mor O 16-69 4-NO2 2 NHMe S 16-70 4-NO2 2 NMe2 S 16-71 4-NO2 2 Pip S 16-72 4-NO2 2 Mor S 16-73 5-NO2 2 NHMe O 16-74 5-NO2 2 NMe2 O 16-75 5-NO2 2 Pip O 16-76 5-NO2 2 Mor O 本発明の一般式（Ｉ）を有するイソキサゾール誘導体
［式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉ
ｅ）］において好適な化合物としては、１−３、１−１
３、１−１５、１−１９、１−２２、１−２５、１−２
８、１−３１、１−３８、１−４１、１−４４、１−４
７、１−４８、１−４９、１−５０、１−５１、１−５
３、１−５６、１−５９、１−６０、１−６２、１−６
６、１−６８、１−６９、１−７２、１−７５、１−７
６、１−８５、１−９６、１−９７、１−９８、１−１
０７、１−１１９、１−１２２、１−１２５、１−１２
６、１−１２８、１−１３５、１−１４２、１−１４
８、１−１５１、１−１６０、１−１６８、１−１６
９、１−１７０、１−１７３、１−１７６、１−１８
５、１−１８６、１−１９１、１−１９３、１−１９
７、１−１９８、１−１９９、１−２００、１−２０
４、１−２０７、１−２１６、１−２１７、１−２１
８、１−２１９、１−２２０、１−２２１、１−２２
４、１−２３１、１−２４０、１−２４１、１−２４
２、１−２４３、１−２４４、１−２４７、１−２６
３、１−２６４、１−２６５、１−２６６、１−２６
７、１−２６８、１−２６９、１−２７２、１−２７
５、１−２７７、１−２７８、１−２８１、１−２８
３、１−２８４、１−２８５、１−２８６、１−２８
７、１−２９１、１−２９２、１−２９３、１−２９
４、１−３１０、１−３１１、１−３１２、１−３２
８、１−３４６、１−３６２、１−３６３、１−３６
４、１−３６５、１−３８１、１−３８４、１−４０
０、１−４０１、１−４０２、１−４０３、１−４０
４、１−４０５、１−４０６、１−４１４、１−４２
１、１−４２２、１−４２３、１−４２９、１−４３
５、１−４３８、１−４３９、１−４４０、１−４４
１、１−４４２、１−４４８、１−４５７、１−４６
０、１−４６１、１−４６２、１−４６３、１−４６
４、１−４６５、１−４７１、１−４７３、１−４７
４、１−４８０、１−４８１、１−４８２、１−４９
０、１−４９７、１−４９８、１−４９９、１−５０
０、１−５０１、１−５０２、１−５１８、１−５１
９、１−５２０、１−５２１、１−５２８、１−５３
４、１−５３７、１−５５０、１−５５３、１−５５
４、１−５５５、１−５５６、１−５７２、１−５７
３、１−５７４、１−５７５、１−５７６、１−５７
７、１−５７８、１−５７９、１−５８０、１−５８
１、１−５８２、１−５８３、１−５８６、１−５９
４、１−５９６、１−５９８、１−６１８、２−３、２
−５３、３−２、３−３、３−１８、３−１９、３−４
１、３−８３、４−２、４−３、５−２、５−３、６−
２又は６−３を挙げることができる。[Table 16] Compound No. (R 1) m n R 2 b X 16-1 H 2 NHMe O 16-2 H 2 NMe 2 O 16-3 H 2 Pip O 16-4 H 2 Mor O 16-5 H 2 NHMe S 16- 6 H 2 NMe 2 S 16-7 H 2 Pip S 16-8 H 2 Mor S 16-9 4-F 2 Pip O 16-10 4-F 2 Mor O 16-11 4-F 2 Pip S 16-12 4-F 2 Mor S 16-13 5-F 2 NHMe O 16-14 5-F 2 NMe 2 O 16-15 5-F 2 Pip O 16-16 5-F 2 Mor O 16-17 4-Cl 2 NHMe O 16-18 4-Cl 2 NMe 2 O 16-19 4-Cl 2 Pip O 16-20 4-Cl 2 Mor O 16-21 4-Cl 2 NHMe S 16-22 4-Cl 2 NMe 2 S 16 -23 4-Cl 2 Pip S 16-24 4-Cl 2 Mor S 16-25 5-Cl 2 NHMe O 16-26 5-Cl 2 NMe 2 O 16-27 5-Cl 2 Pip O 16-28 5- Cl 2 Mor O 16-29 4-Br 2 NHMe O 16-30 4-Br 2 NMe 2 O 16-31 4-Br 2 Pip O 16-32 5-Br 2 Mor O 16-33 4-Me 2 NHMe O 16-34 4-Me 2 NMe 2 O 16-35 4-Me 2 Pip O 16-36 4-Me 2 Mor O 16-37 4-Me 2 NHMe S 16-38 4-Me 2 NMe 2 S 16-39 4-Me 2 Pip S 16-40 4-Me 2 Mor S 16-41 5-Me 2 NHMe O 16-42 5-Me 2 NMe 2 O 16-43 5-Me 2 Pip O 16-44 5-Me 2 Mor O 16-45 4-Et 2 Pip O 16-46 4-Et 2 Mor O 16-47 5-Et 2 Pip O 16-48 5-Et 2 Mor O 16-49 4-MeO 2 NHMe O 16-50 4-MeO 2 NMe 2 O 16-51 4-M eO 2 Pip O 16-52 4-MeO 2 Mor O 16-53 4-MeO 2 NHMe S 16-54 4-MeO 2 NMe 2 S 16-55 4-MeO 2 Pip S 16-56 4-MeO 2 Mor S 16-57 5-MeO 2 NHMe O 16-58 5-MeO 2 NMe 2 O 16-59 5-MeO 2 Pip O 16-60 5-MeO 2 Mor O 16-61 4-EtO 2 Pip O 16-62 4 -EtO 2 Mor O 16-63 5-EtO 2 Pip O 16-64 5-EtO 2 Mor O 16-65 4-NO 2 2 NHMe O 16-66 4-NO 2 2 NMe 2 O 16-67 4-NO 2 2 Pip O 16-68 4-NO 2 2 Mor O 16-69 4-NO 2 2 NHMe S 16-70 4-NO 2 2 NMe 2 S 16-71 4-NO 2 2 Pip S 16-72 4- NO 2 2 Mor S 16-73 5- NO 2 2 NHMe O 16-74 5-NO 2 2 NMe 2 O 16-75 5-NO 2 2 Pip O 16-76 5-NO 2 2 Mor O Isoxazole derivatives having the general formula (I) of the present invention [formulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id) and (I
e)], suitable compounds in 1-3, 1-1
3, 1-15, 1-19, 1-22, 1-25, 1-2
8, 1-31, 1-38, 1-41, 1-44, 1-4
7, 1-48, 1-49, 1-50, 1-51, 1-5
3, 1-56, 1-59, 1-60, 1-62, 1-6
6, 1-68, 1-69, 1-72, 1-75, 1-7
6, 1-85, 1-96, 1-97, 1-98, 1-1
07, 1-119, 1-122, 1-125, 1-12
6, 1-128, 1-135, 1-142, 1-14
8, 1-151, 1-160, 1-168, 1-16
9, 1-170, 1-173, 1-176, 1-18
5, 1-186, 1-191, 1-193, 1-19
7, 1-198, 1-199, 1-200, 1-20
4, 1-207, 1-216, 1-217, 1-21
8, 1-219, 1-220, 1-221, 1-22
4, 1-231, 1-240, 1-241, 1-24
2, 1-243, 1-244, 1-247, 1-26
3, 1-264, 1-265, 1-266, 1-26
7, 1-268, 1-269, 1-272, 1-27
5, 1-277, 1-278, 1-281, 1-28
3, 1-284, 1-285, 1-286, 1-28
7, 1-291, 1-292, 1-293, 1-29
4, 1-310, 1-311, 1-312, 1-32
8, 1-346, 1-362, 1-363, 1-36
4, 1-365, 1-381, 1-384, 1-40
0, 1-401, 1-402, 1-430, 1-40
4, 1-405, 1-406, 1-414, 1-42
1, 1-422, 1-423, 1-429, 1-43
5, 1-438, 1-439, 1-440, 1-44
1, 1-442, 1-448, 1-457, 1-46
0, 1-461, 1-462, 1-463, 1-46
4, 1-465, 1-471, 1-473, 1-47
4, 1-480, 1-481, 1-482, 1-49
0, 1-497, 1-498, 1-499, 1-50
0, 1-501, 1-502, 1-518, 1-51
9, 1-520, 1-521, 1-528, 1-53
4, 1-537, 1-550, 1-553, 1-55
4, 1-555, 1-556, 1-572, 1-57
3, 1-574, 1-575, 1-576, 1-57
7, 1-578, 1-579, 1-580, 1-58
1, 1-582, 1-583, 1-586, 1-59
4, 1-596, 1-598, 1-618, 2-3, 2,
-53, 3-2, 3-3, 3-18, 3-19, 3-4
1, 3-83, 4-2, 4-3, 5-2, 5-3, 6-
2 or 6-3.
【００７３】更に好適な化合物としては、１−３、１−
１３、１−１５、１−２２、１−２８、１−３１、１−
３８、１−４４、１−５１、１−５３、１−５９、１−
６０、１−６２、１−６８、１−６９、１−７５、１−
７６、１−８５、１−９７、１−９８、１−１０７、１
−１１９、１−１２６、１−１２８、１−１４２、１−
１４８、１−１５１、１−１６０、１−１６９、１−１
７０、１−１７３、１−１７６、１−１９１、１−１９
３、１−１９７、１−２００、１−２０７、１−２２
４、１−２４７、１−２６９、１−２７５、１−２７
７、１−２９３、１−２９４、１−３１２、１−３２
８、１−３４６、１−３６５、１−３８４、１−４０
５、１−４０６、１−４１４、１−４２２、１−４４
１、１−４６４、１−４７３、１−４８０、１−４８
１、１−４８２、１−４９０、１−４９８、１−５０
２、１−５２１、１−５３７、１−５５６、１−５７
２、１−５７４、１−５８０、１−５８１、１−５８
３、１−５８６、１−５９４、１−５９６、１−５９
８、１−６１８、２−３、３−２、３−１８、３−１
９、３−４１、３−８３又は４−２を挙げることができ
る。Further preferred compounds are 1-3, 1-
13, 1-15, 1-22, 1-28, 1-31, 1-
38, 1-44, 1-51, 1-53, 1-59, 1-
60, 1-62, 1-68, 1-69, 1-75, 1-
76, 1-85, 1-97, 1-98, 1-107, 1
-119, 1-126, 1-128, 1-142, 1-
148, 1-151, 1-160, 1-169, 1-1
70, 1-173, 1-176, 1-191, 1-19
3, 1-197, 1-200, 1-207, 1-22
4, 1-247, 1-269, 1-275, 1-27
7, 1-293, 1-294, 1-312, 1-32
8, 1-346, 1-365, 1-384, 1-40
5, 1-406, 1-414, 1-422, 1-44
1, 1-464, 1-473, 1-480, 1-48
1, 1-482, 1-490, 1-498, 1-50
2, 1-521, 1-537, 1-556, 1-57
2, 1-574, 1-580, 1-581, 1-58
3, 1-586, 1-594, 1-596, 1-59
8, 1-618, 2-3, 3-2, 3-18, 3-1
9, 3-41, 3-83 or 4-2.
【００７４】特に好適な化合物としては、 化合物番号１−３：３−（２−アミノエトキシ）−１，
２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１５：３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−２２：３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−３１：３−（２−アミノエチルチオ）−
５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５３：３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５９：３−（２−アミノエトキシ）−
５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−６２：３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−６９：３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−８５：３−（２−アミノエトキシ）−６
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−９７：３−（２−アミノエトキシ）−７
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１１９：３−（２−アミノエトキシ）−
５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１４２：３−（２−アミノエトキシ）−
５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１５１：３−（２−アミノエチルチオ）
−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１６０：３−（２−アミノエトキシ）−
６−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１６９：３−（２−アミノエトキシ）−
７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１９３：３−（２−アミノエトキシ）−
５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１９７：３−（２−アミノエチルチオ）
−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−２２４：３−（２−アミノエトキシ）−
５−ジフルオロメトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−２６９：３−（２−アミノエトキシ）−
５−フルオロ−４−メチルチオ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール、 化合物番号１−４２２：３−（２−アミノエトキシ）−
５−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−５２１：３−（２−アミノエトキシ）−
５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５３７：３−（２−アミノエチルチオ）
−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５７２：３−（２−アミノエトキシ）−
４−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール、又は 化合物番号３−２：３−（２−アミノエトキシ）ピリド
［３，２−ｄ］イソキサゾールを挙げることができる。Particularly preferred compounds include: Compound No. 1-3: 3- (2-aminoethoxy) -1,
2-benzisoxazole, Compound No. 1-15: 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-22: 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-31: 3- (2-aminoethylthio)-
5-fluoro-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-53: 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloro-1,2-benzisoxazole, compound No. 1-59: 3- (2-aminoethoxy)-
5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-62: 3- (2-aminoethylthio)-
5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-69: 3- (2-aminoethylthio)-
5-chloro-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-85: 3- (2-aminoethoxy) -6
-Chloro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-97: 3- (2-aminoethoxy) -7
-Chloro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-119: 3- (2-aminoethoxy)-
5-bromo-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-142: 3- (2-aminoethoxy)-
5-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-151: 3- (2-aminoethylthio)
-5-methyl-1,2-benzisoxazole, compound No. 1-160: 3- (2-aminoethoxy)-
6-methyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-169: 3- (2-aminoethoxy)-
7-methyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-193: 3- (2-aminoethoxy)-
5-methoxy-1,2-benzisoxazole, compound number 1-197: 3- (2-aminoethylthio)
-5-methoxy-1,2-benzisoxazole, compound number 1-224: 3- (2-aminoethoxy)-
5-difluoromethoxy-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-269: 3- (2-aminoethoxy)-
5-fluoro-4-methylthio-1,2-benzisoxazole, compound number 1-422: 3- (2-aminoethoxy)-
5-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-521: 3- (2-aminoethoxy)-
5-nitro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-537: 3- (2-aminoethylthio)
-5-nitro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-572: 3- (2-aminoethoxy)-
4-cyano-1,2-benzisoxazole; or compound number 3-2: 3- (2-aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole.
【００７５】本発明のモノアミンオキシダーゼ阻害剤の
有効成分である、一般式（ＩＩ）を有するイソキサゾー
ル誘導体［式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉ
ｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ
ｃ）、（ＩＩｄ）及び（ＩＩｅ）］において好適な化合
物としては、１−３、１−１３、１−１５、１−１９、
１−２２、１−２５、１−２８、１−３１、１−３８、
１−４１、１−４４、１−４７、１−４８、１−４９、
１−５０、１−５１、１−５３、１−５６、１−５９、
１−６０、１−６２、１−６６、１−６８、１−６９、
１−７２、１−７５、１−７６、１−８５、１−９６、
１−９７、１−９８、１−１０７、１−１１９、１−１
２２、１−１２５、１−１２６、１−１２８、１−１３
５、１−１４０、１−１４２、１−１４８、１−１５
１、１−１６０、１−１６８、１−１６９、１−１７
０、１−１７３、１−１７６、１−１８５、１−１８
６、１−１９１、１−１９３、１−１９７、１−１９
８、１−１９９、１−２００、１−２０４、１−２０
７、１−２１６、１−２１７、１−２１８、１−２１
９、１−２２０、１−２２１、１−２２４、１−２３
１、１−２４０、１−２４１、１−２４２、１−２４
３、１−２４４、１−２４７、１−２６３、１−２６
４、１−２６５、１−２６６、１−２６７、１−２６
８、１−２６９、１−２７２、１−２７５、１−２７
７、１−２７８、１−２８１、１−２８３、１−２８
４、１−２８５、１−２８６、１−２８７、１−２９
１、１−２９２、１−２９３、１−２９４、１−３１
０、１−３１１、１−３１２、１−３２８、１−３４
６、１−３６２、１−３６３、１−３６４、１−３６
５、１−３８１、１−３８４、１−４００、１−４０
１、１−４０２、１−４０３、１−４０４、１−４０
５、１−４０６、１−４１４、１−４２１、１−４２
２、１−４２３、１−４２９、１−４３５、１−４３
８、１−４３９、１−４４０、１−４４１、１−４４
２、１−４４８、１−４５７、１−４６０、１−４６
１、１−４６２、１−４６３、１−４６４、１−４６
５、１−４７１、１−４７３、１−４７４、１−４８
０、１−４８１、１−４８２、１−４９０、１−４９
７、１−４９８、１−４９９、１−５００、１−５０
１、１−５０２、１−５１８、１−５１９、１−５２
０、１−５２１、１−５２８、１−５３４、１−５３
７、１−５５０、１−５５３、１−５５４、１−５５
５、１−５５６、１−５７２、１−５７３、１−５７
４、１−５７５、１−５７６、１−５７７、１−５７
８、１−５７９、１−５８０、１−５８１、１−５８
２、１−５８３、１−５８６、１−５９４、１−５９
６、１−５９８、１−６１８、２−３、２−５３、３−
２、３−３、３−１８、３−１９、３−８３、４−２、
４−３、５−２、５−３、６−２、６−３、９−１、９
−２、９−５、９−６、１０−１、１０−２、１０−
５、１０−６、１１−１、１１−２、１１−５、１１−
６、１２−１、１２−２、１２−５、１２−６、１３−
１、１３−２、１３−５、１３−６、１４−１、１４−
２、１４−５、１４−６、１５−１、１５−２、１５−
５、１５−６、１６−１、１６−２、１６−５又は１６
−６を挙げることができる。The isoxazole derivatives having the general formula (II) [Formulas (Ia), (Ib), (Ic), (I)
d), (Ie), (IIa), (IIb), (II)
c), (IId) and (IIe)], suitable compounds include 1-3, 1-13, 1-15, 1-19,
1-22, 1-25, 1-28, 1-31, 1-38,
1-41, 1-44, 1-47, 1-48, 1-49,
1-50, 1-51, 1-53, 1-56, 1-59,
1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-69,
1-72, 1-75, 1-76, 1-85, 1-96,
1-97, 1-98, 1-107, 1-119, 1-1
22, 1-125, 1-126, 1-128, 1-13
5, 1-140, 1-142, 1-148, 1-15
1, 1-160, 1-168, 1-169, 1-17
0, 1-173, 1-176, 1-185, 1-18
6, 1-191, 1-193, 1-197, 1-19
8, 1-199, 1-200, 1-204, 1-20
7, 1-216, 1-217, 1-218, 1-21
9, 1-220, 1-221, 1-224, 1-23
1, 1-240, 1-241, 1-242, 1-24
3, 1-244, 1-247, 1-263, 1-26
4, 1-265, 1-266, 1-267, 1-26
8, 1-269, 1-272, 1-275, 1-27
7, 1-278, 1-281, 1-283, 1-28
4, 1-285, 1-286, 1-287, 1-29
1, 1-292, 1-293, 1-294, 1-31
0, 1-311, 1-312, 1-328, 1-34
6, 1-336, 1-363, 1-364, 1-36
5, 1-381, 1-384, 1-400, 1-40
1, 1-402, 1-430, 1-404, 1-40
5, 1-406, 1-414, 1-421, 1-42
2, 1-423, 1-429, 1-435, 1-43
8, 1-439, 1-440, 1-441, 1-44
2, 1-448, 1-457, 1-460, 1-46
1, 1-462, 1-463, 1-464, 1-46
5, 1-471, 1-473, 1-474, 1-48
0, 1-481, 1-482, 1-490, 1-49
7, 1-498, 1-499, 1-500, 1-50
1, 1-502, 1-518, 1-519, 1-52
0, 1-521, 1-528, 1-534, 1-53
7, 1-550, 1-553, 1-554, 1-55
5, 1-556, 1-572, 1-573, 1-57
4, 1-575, 1-576, 1-577, 1-57
8, 1-579, 1-580, 1-581, 1-58
2, 1-583, 1-586, 1-594, 1-59
6, 1-598, 1-618, 2-3, 2-53, 3-
2, 3-3, 3-18, 3-19, 3-83, 4-2,
4-3, 5-2, 5-3, 6-2, 6-3, 9-1, 9
-2, 9-5, 9-6, 10-1, 10-2, 10-
5, 10-6, 11-1, 11-2, 11-5, 11-
6, 12-1, 12-2, 12-5, 12-6, 13-
1, 13-2, 13-5, 13-6, 14-1, 14-
2, 14-5, 14-6, 15-1, 15-2, 15-
5, 15-6, 16-1, 16-2, 16-5 or 16
-6.
【００７６】更に好適な化合物としては、１−３、１−
１３、１−１５、１−２２、１−２８、１−３１、１−
３８、１−４４、１−５１、１−５３、１−５９、１−
６０、１−６２、１−６８、１−６９、１−７５、１−
７６、１−８５、１−９７、１−９８、１−１０７、１
−１１９、１−１２６、１−１２８、１−１４０、１−
１４２、１−１４８、１−１５１、１−１６０、１−１
６９、１−１７０、１−１７３、１−１７６、１−１９
１、１−１９３、１−１９７、１−２００、１−２０
７、１−２２４、１−２４７、１−２６９、１−２７
５、１−２７７、１−２９３、１−２９４、１−３１
２、１−３２８、１−３４６、１−３６５、１−３８
４、１−４０５、１−４０６、１−４１４、１−４２
２、１−４４１、１−４６４、１−４７１、１−４７
３、１−４８０、１−４８１、１−４８２、１−４９
０、１−４９８、１−５０２、１−５２１、１−５３
７、１−５５６、１−５７２、１−５７４、１−５８
０、１−５８１、１−５８３、１−５８６、１−５９
４、１−５９６、１−５９８、１−６１８、２−３、３
−２、３−１８、３−１９、３−４１、３−８３又は４
−２を挙げることができる。Further preferred compounds are 1-3, 1-
13, 1-15, 1-22, 1-28, 1-31, 1-
38, 1-44, 1-51, 1-53, 1-59, 1-
60, 1-62, 1-68, 1-69, 1-75, 1-
76, 1-85, 1-97, 1-98, 1-107, 1
-119, 1-126, 1-128, 1-140, 1-
142, 1-148, 1-151, 1-160, 1-1
69, 1-170, 1-173, 1-176, 1-19
1, 1-193, 1-197, 1-200, 1-20
7, 1-224, 1-247, 1-269, 1-27
5, 1-277, 1-293, 1-294, 1-31
2,1-328,1-346,1-365,1-38
4, 1-405, 1-406, 1-414, 1-42
2, 1-441, 1-464, 1-471, 1-47
3, 1-480, 1-481, 1-482, 1-49
0, 1-498, 1-502, 1-521, 1-53
7, 1-556, 1-572, 1-574, 1-58
0, 1-581, 1-583, 1-586, 1-59
4, 1-596, 1-598, 1-618, 2-3, 3
-2, 3-18, 3-19, 3-41, 3-83 or 4
-2.
【００７７】特に好適な化合物としては、 化合物番号１−３：３−（２−アミノエトキシ）−１，
２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１５：３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−２２：３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−３１：３−（２−アミノエチルチオ）−
５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５３：３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５９：３−（２−アミノエトキシ）−
５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−６２：３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−６９：３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−８５：３−（２−アミノエトキシ）−６
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−９７：３−（２−アミノエトキシ）−７
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−９８：３−（２−アミノエトキシ）−７
−クロロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−１１９：３−（２−アミノエトキシ）−
５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１４０：３−（２−アミノエトキシ）−
４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１４２：３−（２−アミノエトキシ）−
５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１５１：３−（２−アミノエチルチオ）
−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１６０：３−（２−アミノエトキシ）−
６−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１６９：３−（２−アミノエトキシ）−
７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１９３：３−（２−アミノエトキシ）−
５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−１９７：３−（２−アミノエチルチオ）
−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−２２４：３−（２−アミノエトキシ）−
５−ジフルオロメトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−２６９：３−（２−アミノエトキシ）−
５−フルオロ−４−メチルチオ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール、 化合物番号１−４２２：３−（２−アミノエトキシ）−
５−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−４７１：３−（２−アミノエトキシ）−
４−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル、 化合物番号１−５２１：３−（２−アミノエトキシ）−
５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５３７：３−（２−アミノエチルチオ）
−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５７２：３−（２−アミノエトキシ）−
４−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５８１：３−（２−アミノエトキシ）−
４，７−ジメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール、 化合物番号１−５９４：３−（２−アミノエトキシ）−
４−フルオロ−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール、 化合物番号１−５９６：３−（２−アミノエトキシ）−
４−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール、 化合物番号３−２：３−（２−アミノエトキシ）ピリド
［３，２−ｄ］イソキサゾール、又は 化合物番号３−８３：３−（２−アミノエトキシ）−４
−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｄ］イソキサゾ
ールを挙げることができる。Particularly preferred compounds include: Compound No. 1-3: 3- (2-aminoethoxy) -1,
2-benzisoxazole, Compound No. 1-15: 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-22: 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-31: 3- (2-aminoethylthio)-
5-fluoro-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-53: 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloro-1,2-benzisoxazole, compound No. 1-59: 3- (2-aminoethoxy)-
5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-62: 3- (2-aminoethylthio)-
5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-69: 3- (2-aminoethylthio)-
5-chloro-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-85: 3- (2-aminoethoxy) -6
-Chloro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-97: 3- (2-aminoethoxy) -7
-Chloro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-98: 3- (2-aminoethoxy) -7
-Chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-119: 3- (2-aminoethoxy)-
5-bromo-1,2-benzisoxazole, compound number 1-140: 3- (2-aminoethoxy)-
4-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-142: 3- (2-aminoethoxy)-
5-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-151: 3- (2-aminoethylthio)
-5-methyl-1,2-benzisoxazole, compound No. 1-160: 3- (2-aminoethoxy)-
6-methyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-169: 3- (2-aminoethoxy)-
7-methyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-193: 3- (2-aminoethoxy)-
5-methoxy-1,2-benzisoxazole, compound number 1-197: 3- (2-aminoethylthio)
-5-methoxy-1,2-benzisoxazole, compound number 1-224: 3- (2-aminoethoxy)-
5-difluoromethoxy-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-269: 3- (2-aminoethoxy)-
5-fluoro-4-methylthio-1,2-benzisoxazole, compound number 1-422: 3- (2-aminoethoxy)-
5-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 1-471: 3- (2-aminoethoxy)-
4-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-521: 3- (2-aminoethoxy)-
5-nitro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-537: 3- (2-aminoethylthio)
-5-nitro-1,2-benzisoxazole, compound number 1-572: 3- (2-aminoethoxy)-
4-cyano-1,2-benzisoxazole, compound number 1-581: 3- (2-aminoethoxy)-
4,7-dimethyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-594: 3- (2-aminoethoxy)-
4-fluoro-5-methyl-1,2-benzisoxazole, compound number 1-596: 3- (2-aminoethoxy)-
4-fluoro-7-methyl-1,2-benzisoxazole, Compound No. 3-2: 3- (2-aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole, or Compound No. 3-83: 3- (2-aminoethoxy) -4
-Trifluoromethylpyrido [3,2-d] isoxazole.
【００７８】[0078]
【発明の実施の形態】本発明の化合物の製造方法を以下
に示す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION A method for producing the compound of the present invention will be described below.
【００７９】[0079]
【化２２】 Embedded image
【００８０】[0080]
【化２３】 Embedded image
【００８１】[0081]
【化２４】 Embedded image
【００８２】[0082]
【化２５】 Embedded image
【００８３】[0083]
【化２６】 Embedded image
【００８４】[0084]
【化２７】 Embedded image
【００８５】[0085]
【化２８】 Embedded image
【００８６】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ、ｎ、環Ａ及び
Ｘは、前述したものと同意義を示し、Ｒ1aは、Ｃ1 −Ｃ
6 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ基、Ｃ1 −Ｃ6
アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ジチオカルボ
キシ基又は（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ）チオカルボニル
基を示し、Ｒ1bはＣ1 −Ｃ6 アルキル基を示し、Ｒ3は
エステル残基を示し、Ｒ3aはＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示
し、Ｒ4 は保護されたアミノ基を示し、Ｙは水酸基又は
脱離基を示し、Ｚはハロゲン原子を示し、ｍ’は１乃至
２の整数を示す。[0086] In the above formulas, R 1, R 2, m , n, ring A and X have the same meanings as described above, R 1 a is C 1 -C
6 alkyl group, C 1 -C 6 alkylthio group, C 1 -C 6
Alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a dithiocarboxy group or a (C 1 -C 6 alkylthio) thiocarbonyl group, R 1 b represents a C 1 -C 6 alkyl group, R 3 represents an ester residue, R 3 a represents a C 1 -C 4 alkyl group, R 4 represents a protected amino group, Y represents a hydroxyl group or a leaving group, Z represents a halogen atom, and m ′ represents an integer of 1-2. .
【００８７】Ｒ1aのＣ1 −Ｃ6 アルキル基又はＣ1 −Ｃ
6 アルキルチオ基等のＣ1 −Ｃ6 アルキル部分は、前述
したものと同意義を示し、Ｒ1aは、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチ
ル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチル
ペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル
基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチ
ル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル
基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イ
ソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、
ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、 ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ネ
オペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシ
ルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペン
チルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペ
ンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２
−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ
基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチル
ブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、２−エ
チルブチルチオ基、、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシ
カルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキ
シカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基、カルボキシ基、ジチオカルボキ
シ基又は（メチルチオ）チオカルボニル基であり得、好
適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチ
オ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基又はジチオカルボキシ基であり、更に好適には、メチ
ル基、エチル基、メチルチオ基、エチルチオ基又はカル
ボキシ基である。[0087] C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C a R 1 a
C 1 -C 6 alkyl moiety, such as 6 alkylthio group have the same meanings as described above, R 1 a is, for example, a methyl group,
Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4- Methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio,
s-butylthio, t-butylthio , pentylthio, isopentylthio, 2-methylbutylthio, neopentylthio, 1-ethylpropylthio, hexylthio, 4-methylpentylthio, 3-methyl Pentylthio group, 2-methylpentylthio group, 1-methylpentylthio group, 3,3-dimethylbutylthio group, 2,2
-Dimethylbutylthio group, 1,1-dimethylbutylthio group, 1,2-dimethylbutylthio group, 1,3-dimethylbutylthio group, 2,3-dimethylbutylthio group, 2-ethylbutylthio group, Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, carboxy group , be a dithiocarboxy group or (methylthio) thiocarbonyl group obtained, preferably, C 1 -C 4 alkyl group, C 1 -C 4 alkylthio group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a carboxy group or a dithiocarboxy group And more preferably a methyl group, an ethyl group, Thio group, an ethylthio group or a carboxy group.
【００８８】Ｒ1bのＣ1 −Ｃ6 アルキル基は、前述した
ものと同意義を示し、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチ
ル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチ
ルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３
−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチ
ルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−
ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３
−ジメチルブチル基又は２−エチルブチル基であり得、
好適にはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、更に好適にはメ
チル基又はエチル基である。[0088] C 1 -C 6 alkyl group R 1 b have the same meanings as described above, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group,
s-butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, 4-methylpentyl group, 3
-Methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-
Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3
-A dimethylbutyl group or a 2-ethylbutyl group,
Preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
【００８９】Ｒ3 のエステル残基は、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基又はヘキシル基のようなＣ1 −Ｃ6 アルキル基；
又は２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−
ブロモエチル基、２，２−ジブロモエチル基、２，２，
２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、４
−クロロブチル基、メトキシメチル基、１，１−ジメチ
ル−１−メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プ
ロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブト
キシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、１−エトキシエ
チル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イ
ソプロポキシ）エチル基、３−メトキシプロピル４−メ
トキシブチル基、フルオロメトキシメチル基、２，２，
２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエ
トキシ）メチル基、３−フルオロプロポキシメチル基、
４−クロロブトキシエチル基、ジブロモメトキシエチル
基、２−クロロエトキシプロピル基、フルオロメトキシ
ブチル基、２−メトキシエトキシメチル基、エトキシメ
トキシエチル基、メトキシエトキシプロピル基、メトキ
シエトキシブチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−
フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、α−ナフ
チルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチ
ル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニル
メチル基、９−アンスリルメチル基、４−メチルベンジ
ル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、３，４，５
−トリメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４
−メトキシフェニルジフェニルメチル基、２−ニトロベ
ンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル
基、４−ブロモベンジル基、４−シアノベンジル基、４
−シアノベンジルジフェニルメチル基、ビス（２−ニト
ロフェニル）メチル基又はピペロニル基のような、置換
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基（該置換基はハロゲン原子；Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基；ハロゲン若しくはＣ1 −Ｃ4 アル
コキシで置換されたＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基；Ｃ6 −Ｃ
14アリール基；又は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4
アルコキシ、ニトロ、ハロゲン及びシアノからなる群よ
り選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ6 −Ｃ
14アリール基である）であり得、好適にはＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル
基、２−ブロモエチル基、２，２，２−トリクロロエチ
ル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フルオロ
メトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメ
チル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、ベンジ
ル基、フェネチル基、４−メチルベンジル基、２，４，
６−トリメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、
４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基又は４−
シアノベンジル基であり、更に好適にはメチル基、エチ
ル基、２，２，２−トリクロロエチル基、メトキシメチ
ル基、エトキシメチル基、フルオロメトキシメチル基、
２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ベンジル
基、フェネチル基、４−メチルベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベン
ジル基又は４−シアノベンジル基であり、特に好適には
メチル基又はエチル基である。The ester residue of R 3 is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group or a hexyl group. 1 -C 6 alkyl group;
Or 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-
Bromoethyl group, 2,2-dibromoethyl group, 2,2
2-trichloroethyl group, 3-fluoropropyl group, 4
-Chlorobutyl group, methoxymethyl group, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-propoxymethyl group, isopropoxymethyl group, n-butoxymethyl group, t-butoxymethyl group, 1-ethoxy Ethyl group, 1-methyl-1-methoxyethyl group, 1- (isopropoxy) ethyl group, 3-methoxypropyl 4-methoxybutyl group, fluoromethoxymethyl group, 2,2
2-trichloroethoxymethyl group, bis (2-chloroethoxy) methyl group, 3-fluoropropoxymethyl group,
4-chlorobutoxyethyl group, dibromomethoxyethyl group, 2-chloroethoxypropyl group, fluoromethoxybutyl group, 2-methoxyethoxymethyl group, ethoxymethoxyethyl group, methoxyethoxypropyl group, methoxyethoxybutyl group, benzyl group, phenethyl Group, 3-
Phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, α-naphthylmethyl group, β-naphthylmethyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, α-naphthyldiphenylmethyl group, 9-anthrylmethyl group, 4-methylbenzyl group 2,4,6-trimethylbenzyl group, 3,4,5
-Trimethylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4
-Methoxyphenyldiphenylmethyl group, 2-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, 4-chlorobenzyl group, 4-bromobenzyl group, 4-cyanobenzyl group,
- cyanobenzyl diphenylmethyl group, bis (2-nitrophenyl) such as a methyl group, or a piperonyl group, a substituted C 1 -C 4 alkyl group (the substituent is a halogen atom; C 1
-C 4 alkoxy group; C 1 -C 4 alkoxy group substituted with halogen or C 1 -C 4 alkoxy; C 6 -C
14 aryl groups; or C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4
C 6 -C substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy, nitro, halogen and cyano
14 aryl group), preferably a C 1 -C 4 alkyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 2-bromoethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a methoxymethyl group Ethoxymethyl group, fluoromethoxymethyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl group, bis (2-chloroethoxy) methyl group, benzyl group, phenethyl group, 4-methylbenzyl group, 2,4,
6-trimethylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group,
4-nitrobenzyl group, 4-chlorobenzyl group or 4-
A cyanobenzyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a fluoromethoxymethyl group,
2,2,2-trichloroethoxymethyl group, benzyl group, phenethyl group, 4-methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4-nitrobenzyl group, 4-chlorobenzyl group or 4-cyanobenzyl group, particularly Preferably, it is a methyl group or an ethyl group.
【００９０】Ｒ3aのＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基又はｔ−ブチル基
であり得、好適にはメチル基又はエチル基であり、更に
好適にはメチル基である。[0090] C 1 -C 4 alkyl group R 3 a, for example,
It may be a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group or a t-butyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, and more preferably a methyl group. .
【００９１】Ｒ4 の保護されたアミノ基の保護基は、一
般に、アミノ基の保護基として使用される基であれば特
に限定はなく用いることができるが、例えば、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル
基、イソバレリル基又はヘキサノイル基のようなＣ1 −
Ｃ6 アルカノイル基；クロロアセチル基、ジクロロアセ
チル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル
基、３−フルオロプロピオニル基、４，４−ジクロロブ
チリル基、メトキシアセチル基、ブトキシアセチル基、
エトキシプロピオニル基又はプロポキシブチリル基のよ
うな、ハロゲン若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換さ
れたＣ1 −Ｃ4 アルカノイル基；アクリロイル基、プロ
ピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基又は
イソクロトノイル基のような、不飽和Ｃ1 −Ｃ4 アルカ
ノイル基；ベンゾイル基、α- ナフトイル基、β- ナフ
トイル基、２−フルオロベンゾイル基、２−ブロモベン
ゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、６−クロロ
−α- ナフトイル基、４−トルオイル基、４−プロピル
ベンゾイル基、４−ｔ−ブチルベンゾイル基、２，４，
６−トリメチルベンゾイル基、６−エチル−α- ナフト
イル基、４−アニソイル基、４−プロポキシベンゾイル
基、４−ｔ−ブトキシベンゾイル基、６−エトキシ−α
- ナフトイル基、２−エトキシカルボニルベンゾイル
基、４−ｔ−ブトキシカルボニルベンゾイル基、６−メ
トキシカルボニル−α- ナフトイル基、４−フェニルベ
ンゾイル基、４−フェニル−α- ナフトイル基、６−α
- ナフチルベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、２
−ニトロベンゾイル基又は６−ニトロ−α- ナフトイル
基のような、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル、Ｃ6
−Ｃ10アリ−ル又はニトロで置換されてもよい、Ｃ6−
Ｃ10アリ−ルカルボニル基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、クロロメトキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−フ
ルオロプロポキシカルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブト
キシカルボニル基、２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、トリエチルシリルメトキシカルボニル基、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、４−トリ
プロピルシリルブトキシカルボニル基又はｔ−ブチルジ
メチルシリルプロポキシカルボニル基のようなハロゲン
又はトリＣ1 −Ｃ4 アルキルシリルで置換されてもよ
い、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基；ビニルオキシ
カルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１，３−ブ
タジエニルオキシカルボニル基又は２−ペンテニルオキ
シカルボニル基のようなＣ2 −Ｃ5 アルケニルオキシカ
ルボニル基；フタロイル基のようなアリールジカルボニ
ル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピ
ル基、４−フェニルブチル基、α−ナフチルメチル基、
β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェ
ニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基又は９
−アンスリルメチル基のようなアラルキル基；或はベン
ジルオキシカルボニル基、（１−フェニル）ベンジルオ
キシカルボニル基、α- ナフチルメチルオキシカルボニ
ル基、β- ナフチルメチルオキシカルボニル基、９−ア
ンスリルメチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基のような、メトキシ又はニトロで置換され
てもよいＣ7 −Ｃ15アラルキルオキシカルボニル基であ
り得、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイル基；トリフル
オロアセチル基；メトキシアセチル基；ベンゾイル基；
α -ナフトイル基；β- ナフトイル基；アニソイル基；
ニトロベンゾイル基；Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル
基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；ｔ
−ブトキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基；トリエチルシリルメトキシカルボニ
ル基；２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基；ビ
ニルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；
フタロイル基；ベンジル基；ベンジルオキシカルボニル
基；又はニトロベンジルオキシカルボニル基であり、更
に好適には、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、
４−アニソイル基、４−ニトロベンゾイル基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基、ベ
ンジル基、ベンジルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基であり、特に好適にはｔ−
ブトキシカルボニル基である。The protecting group for the amino group protected by R 4 can be generally used without any particular limitation as long as it is a group used as a protecting group for an amino group. Examples thereof include a formyl group, an acetyl group and a propionyl group. C 1- such as a group, butyryl group, isobutyryl group, pentanoyl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group or hexanoyl group
C 6 alkanoyl group; chloroacetyl group, dichloroacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, 3-fluoropropionyl group, 4,4-dichlorobutyryl group, methoxyacetyl group, butoxyacetyl group,
A C 1 -C 4 alkanoyl group substituted by halogen or C 1 -C 4 alkoxy, such as an ethoxypropionyl group or a propoxybutyryl group; Unsaturated C 1 -C 4 alkanoyl group; benzoyl group, α-naphthoyl group, β-naphthoyl group, 2-fluorobenzoyl group, 2-bromobenzoyl group, 2,4-dichlorobenzoyl group, 6-chloro-α-naphthoyl Group, 4-toluoyl group, 4-propylbenzoyl group, 4-t-butylbenzoyl group, 2,4,
6-trimethylbenzoyl group, 6-ethyl-α-naphthoyl group, 4-anisoyl group, 4-propoxybenzoyl group, 4-t-butoxybenzoyl group, 6-ethoxy-α
-Naphthoyl group, 2-ethoxycarbonylbenzoyl group, 4-t-butoxycarbonylbenzoyl group, 6-methoxycarbonyl-α-naphthoyl group, 4-phenylbenzoyl group, 4-phenyl-α-naphthoyl group, 6-α
-Naphthylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2
Halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 such as -nitrobenzoyl or 6-nitro-α-naphthoyl
4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 6
C 6- which may be substituted by C 10 aryl or nitro;
C 10 Ari - nyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s- butoxycarbonyl, t-
Butoxycarbonyl group, chloromethoxycarbonyl group,
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, 2-fluoropropoxycarbonyl group, 2-bromo-t-butoxycarbonyl group, 2,2-dibromo-t-butoxycarbonyl group, triethylsilylmethoxycarbonyl group,
C 1 -C 4 alkoxy, which may be substituted with halogen such as 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, 4-tripropylsilylbutoxycarbonyl group or t-butyldimethylsilylpropoxycarbonyl group or tri-C 1 -C 4 alkylsilyl. carbonyl group; aryldi such as phthaloyl group; vinyl oxycarbonyl group, C 2 -C 5 alkenyloxycarbonyl group such as allyloxycarbonyl group, 1,3-butadienyl oxycarbonyl group or a 2-pentenyl oxycarbonyl group Carbonyl group; benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, α-naphthylmethyl group,
β-naphthylmethyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, α-naphthyldiphenylmethyl group or 9
-An aralkyl group such as anthrylmethyl group; or benzyloxycarbonyl group, (1-phenyl) benzyloxycarbonyl group, α-naphthylmethyloxycarbonyl group, β-naphthylmethyloxycarbonyl group, 9-anthrylmethyloxy carbonyl group, p- methoxy, such as a benzyloxycarbonyl group or a p- nitrobenzyloxycarbonyl group, is substituted with methoxy or nitro be a even better C 7 -C 15 aralkyloxycarbonyl group, preferably, C 1 -C 4 alkanoyl group; a trifluoroacetyl group; methoxyacetyl group; a benzoyl group;
α-naphthoyl group; β-naphthoyl group; anisoyl group;
Nitrobenzoyl group; C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group; a methoxycarbonyl group; ethoxycarbonyl group; t
-Butoxycarbonyl group; 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; triethylsilylmethoxycarbonyl group; 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group; vinyloxycarbonyl group; allyloxycarbonyl group;
A phthaloyl group; a benzyl group; a benzyloxycarbonyl group; or a nitrobenzyloxycarbonyl group, more preferably a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group,
4-anisoyl group, 4-nitrobenzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, phthaloyl group, benzyl group, benzyloxycarbonyl group or p-nitrobenzyloxycarbonyl group, Particularly preferably, t-
Butoxycarbonyl group.
【００９２】Ｙの脱離基は、通常、求核性残基として脱
離する基であれば特に限定はないが、例えば、弗素原
子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン
原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオ
キシ基、プロパンスルホニルオキシ基又はブタンスルホ
ニルオキシ基のようなＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルオ
キシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、２，
２，２−トリクロロエタンスルホニルオキシ基、３，
３，３，−トリブロモプロパンスルホニルオキシ基又
は、４，４，４−トリフルオロブタンスルホニルオキシ
基のような、ハロゲノＣ1 −Ｃ4 アルカンスルホニルオ
キシ基；或はベンゼンスルホニルオキシ基、α−ナフチ
ルスルホニルオキシ基、β−ナフチルスルホニルオキシ
基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、４−ｔ−ブチル
ベンゼンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオ
キシ基又は６−エチル−α−ナフチルスルホニルオキシ
基のような、Ｃ1 −Ｃ 4アルキルを１乃至３有してもよ
いＣ6 −Ｃ10アリ−ルスルホニルオキシ基であり得、好
適には塩素原子、臭素原子、沃素原子；メタンスルホニ
ルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基、２，２，２−トリクロロエ
タンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ
基、トルエンスルホニルオキシ基又はメシチレンスルホ
ニルオキシ基であり、更に好適には、塩素原子、臭素原
子、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ
シ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はメシチレン
スルホニルオキシ基である。The leaving group for Y is not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue. For example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; A C 1 -C 4 alkanesulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, a propanesulfonyloxy group or a butanesulfonyloxy group; a trifluoromethanesulfonyloxy group, 2,
2,2-trichloroethanesulfonyloxy group, 3,
A halogeno C 1 -C 4 alkanesulfonyloxy group, such as a 3,3, -tribromopropanesulfonyloxy group or a 4,4,4-trifluorobutanesulfonyloxy group; or a benzenesulfonyloxy group, α-naphthyl A C 1- such as a sulfonyloxy group, a β-naphthylsulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a 4-t-butylbenzenesulfonyloxy group, a mesitylenesulfonyloxy group or a 6-ethyl-α-naphthylsulfonyloxy group; It may be a C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group optionally having 1 to 3 C 4 alkyl, preferably a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group and a trifluoro group. Romethanesulfonyloxy group, 2,2,2-trichloroethanesulfonyloxy group A benzenesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group or a mesitylenesulfonyloxy group, more preferably a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p- It is a toluenesulfonyloxy group or a mesitylenesulfonyloxy group.
【００９３】Ｚのハロゲン原子は、例えば、弗素原子、
塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適には弗
素原子又は塩素原子である。The halogen atom for Z is, for example, a fluorine atom,
It can be a chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine or chlorine atom.
【００９４】尚、本発明の出発原料化合物である化合物
（ＸＩＩＩ）又は化合物（ＸＩＸ）等は、公知の化合物
であるか、又は公知の方法に準拠して製造することがで
きる［例えば、ケミカル・アブストラクト，第４９巻，
１１５９４頁（１９５５年）[Chem.Abstr.,49.11594(19
55).] 、テトラヘドロン，第３８巻，１４５７頁，（１
９８２年）[Tetrahedron,38,1457(1982).]、日本公開特
許公報平３−２９４２６７号、シンセティック・コミュ
>ニケーション，第９巻，７３１頁（１９７９年）[Synt
h.Commun.,9,731(1979).]、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー，第４４巻，３２９２頁（１９７
９年）[J.Org.Chem.,44,3292(1979).]、ケミッシェ・ベ
リヒテ，第１００巻，９５４頁（１９６７年）[Chem.Be
r.,100,954(1967).]等］。The compound (XIII) or compound (XIX) as the starting material compound of the present invention is a known compound or can be produced according to a known method [for example, Abstract, Volume 49,
Pp. 11594 (1955 years) [Chem.Abstr., 49 .11594 ( 19
55).], Tetrahedron, 38, 1457, (1
982) [Tetrahedron, 38 , 1457 (1982)], Japanese Published Patent Application No. 3-294267, synthetic community.
> Nication, Vol. 9, p. 731 (1979) [Synt
h. Commun., 9 , 731 (1979)]], Journal of Organic Chemistry, 44, 3292 (197).
9) [J. Org. Chem., 44 , 3292 (1979)], Chemische Berichte, Vol. 100, p. 954 (1967) [Chem.
r., 100 , 954 (1967).] etc.].
【００９５】又、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は
公知の化合物であるか、又は公知の方法に準拠して製造
することができる［例えば、シンセシス，３６６頁（１
９９０年）[Synthesis,366(1990).]、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー，第３４巻，１２５８頁
（１９９１年）[J.Med.Chem.,34,1258(1991).]等］。更
に、一般式（ＸＶ）を有する化合物に於て、環Ａがピリ
ジル環である化合物は、公知の化合物であるか、又は公
知の方法に準拠して製造することができる［例えば、ジ
ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第３２
巻，２１１６頁（１９８９年）[J.Med.Chem.,32,2116(1
989).]、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテ
ィー・セクション・Ｃ，１７２頁（１９６８年）[J.Che
m.Soc.(C),172(1968).] 等］。The compound having the general formula (XVII) is a known compound or can be prepared according to a known method [for example, Synthesis, page 366 (1)
990) [Synthesis, 366 (1990)], Journal of Medicinal Chemistry, 34, 1258 (1991) [J. Med. Chem., 34 , 1258 (1991)]. Further, among the compounds having the general formula (XV), the compound in which Ring A is a pyridyl ring is a known compound or can be produced according to a known method [for example, Journal of・ Medicinal Chemistry, No. 32
Volume, 2116 (1989) [J. Med. Chem., 32 , 2116 (1
989).], Journal of the Chemical Society Section, C, p. 172 (1968) [J. Che
m. Soc. (C), 172 (1968).] etc.].
【００９６】Ａ法は化合物（Ｉ）を製造する方法であ
る。Method A is a method for producing compound (I).
【００９７】第Ａ１工程は一般式（ＸＩＩＩ）を有する
化合物を、不活性溶媒中で塩基存在下、ヒドロキシルア
ミンと反応させることにより、一般式（ＸＩＶ）を有す
る化合物を製造する工程である。Step A1 is a step of producing a compound having the general formula (XIV) by reacting a compound having the general formula (XIII) with hydroxylamine in an inert solvent in the presence of a base.
【００９８】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノール、
イソプロパノ−ル、ブタノール又はイソブタノールのよ
うなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリ
アミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又
はスルホランのようなスルホキシド類、水或は上記有機
溶剤と水との混合溶剤であり得、好適には、エーテル
類、アルコ−ル類、アミド類、スルホキシド類又はこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤であり、更に好適には、
アルコ−ル類（特にメタノ−ル又はエタノ−ル）又は含
水アルコール類（特に含水メタノール又は含水エタノー
ル）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, propanol,
Alcohols such as isopropanol, butanol or isobutanol; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane, water or It can be a mixed solvent of the above organic solvent and water, preferably ethers, alcohols, amides, sulfoxides or a mixed solvent of these organic solvents and water, more preferably,
Alcohols (particularly methanol or ethanol) or hydrous alcohols (particularly hydrous methanol or hydrous ethanol).
【００９９】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類；トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような有機アミン類；メチルリチウム、エチル
リチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム
類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシク
ロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類で
あり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金
属水酸化物類、アルカリ金属アルコキシド類であり、更
に好適には、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナト
リウム又は水酸化カリウム）である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate;
Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; sodium hydroxide,
Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide or lithium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxide; sodium methyl mercaptan or sodium ethyl mercaptan Mercaptan alkali metals; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine,
N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline,
N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-
Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (D
Organic amines such as BU); alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium or butyllithium; lithiumalkylamides such as lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide, preferably alkali metal carbonates And alkali metal hydroxides and alkali metal alkoxides, more preferably alkali metal hydroxides (particularly sodium hydroxide or potassium hydroxide).
【０１００】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
【０１０１】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって変化するが、通常１０分乃至１０時間であり、好
適には３０分乃至５時間である。The reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 10 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours.
【０１０２】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了
後、溶剤を留去し、得られる残渣に水を加え、水層を酸
性にして析出物を濾取するか、或は反応終了後、反応液
に水を加え、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、
抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィー又は酸を加えて塩に
することによって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off, water is added to the obtained residue, the aqueous layer is acidified, and the precipitate is collected by filtration. Solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound,
The extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The resulting target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, chromatography or salting with an acid.
【０１０３】第Ａ２工程は、基本的にはケミッシェ・ベ
リヒテ，第１００巻，９５４頁（１９６７年）［Chem.B
er.,100,954(1967).］に記載の反応に従い、一般式（Ｘ
ＩＶ）を有する化合物を、（１）不活性溶媒中で塩化チ
オニル、ホスゲン又はその等価物（ジホスゲン等）（好
適には塩化チオニル）と反応させ、次いで（２）不活性
溶剤中で塩基と反応させることにより、一般式（ＸＶ）
を有する化合物を製造する工程である。The step A2 is basically performed in Chemische Berichte, Vol. 100, p. 954 (1967) [Chem.
er., 100 , 954 (1967)]] and a compound represented by the general formula (X
The compound having (IV) is reacted with (1) thionyl chloride, phosgene or its equivalent (such as diphosgene) (preferably thionyl chloride) in an inert solvent, and then (2) reacted with a base in an inert solvent. By doing so, the general formula (XV)
This is a step of producing a compound having
【０１０４】第（１）及び第（２）段階で使用される溶
剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えばヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水
素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族
炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；或はジメチルス
ルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であ
り得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタ
ン）、エーテル類（特にジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン）で
あり、更に好適にはエーテル類（特にジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又は
ジオキサン）である。The solvent used in the steps (1) and (2) is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Aliphatic hydrocarbons such as ethers; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane, preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride, chloro Lum, carbon tetrachloride or dichloroethane), an ether (particularly diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane), is more preferably ethers (particularly diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or dioxane).
【０１０５】第（２）段階で使用される塩基は、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又
は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又
はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド類；メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメルカ
プタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属
類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４
−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；メチル
リチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム
類；又はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシ
クロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類
であり得、好適には、有機アミン類であり、更に好適に
は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ））であり、特に好適にはトリエチルアミンであ
る。The base used in the step (2) is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; or an alkali metal carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate. Carbonates; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium Alkali metal alkoxides such as ethoxide, potassium t-butoxide or lithium methoxide; mercaptan alkali metals such as sodium methyl mercaptan or sodium ethyl mercaptan; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N Methylmorpholine, pyridine,
4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-
Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4
-Diazabicyclo [2.2.2] octane (DABC
O) or organic amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); alkyllithiums such as methyllithium and butyllithium; or lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide And preferably organic amines, more preferably triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona- 5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-
Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (D
BU)), particularly preferably triethylamine.
【０１０６】第（１）及び第（２）段階の反応におけ
る、反応温度は原料化合物、試薬等によって変化する
が、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃
至５０℃である。In the reactions of the first and second steps, the reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. .
【０１０７】第（１）及び第（２）段階の反応におけ
る、反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変
化するが、通常１０分乃至１０時間であり、好適には１
５分乃至５時間である。In the reactions of the first and second steps, the reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 1 hour.
5 minutes to 5 hours.
【０１０８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去
し、反応液に水を注ぎ、水層を酸性にして析出物を濾取
するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エ
ーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、水洗した後、無
水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することに
よって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグ
ラフィー等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is acidified, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted, After washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off, the target compound is obtained. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１０９】第Ａ３工程は、不活性溶剤中又は溶剤の非
存在下で、塩基存在下又は非存在下（好適には塩基存在
下）、化合物（ＸＶ）にハロゲン化剤を反応させて、化
合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。In the step A3, the compound (XV) is reacted with a halogenating agent in an inert solvent or in the absence of a solvent in the presence or absence of a base (preferably in the presence of a base) to give a compound. This is a step of producing (XVI).
【０１１０】ハロゲン化剤は、例えば、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン、オキシ沃化リン又は五塩化リンで
あり得、好適には、オキシ塩化リン、五塩化リン又はそ
の混合物である。The halogenating agent can be, for example, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyiodide or phosphorus pentachloride, preferably phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride or a mixture thereof.
【０１１１】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのよ
うなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭
化水素類（特にメチレンクロリド）又はエーテル類（特
にテトラヒドロフラン又はジオキサン）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane, preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride) or ethers (particularly tetrahydrofuran). It is or dioxane).
【０１１２】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機ア
ミン類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又は
有機アミン類であり、更に好適には有機アミン類（特に
トリエチルアミン又はピリジン）である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydroxide or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine , Pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5
-Ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] Organic amines such as undec-7-ene (DBU), preferably alkali metal carbonates or organic amines, more preferably organic amines (especially triethylamine or pyridine) It is.
【０１１３】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には１０
℃乃至１００℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常３０分乃至１０時間
であり、好適には１時間乃至５時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、溶剤を留去し、反応液に水を注
ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等）を加え抽出し、有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C.
C. to 100.degree. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether,
Ethyl acetate) is added, and the mixture is extracted. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１１４】第Ａ４工程は、不活性溶剤中、塩基存在
下、化合物（ＸＶＩ）と一般式（ＸＶＩＩ）を有する化
合物を反応させて、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工
程である。Step A4 is a step of reacting compound (XVI) with a compound having the general formula (XVII) in an inert solvent in the presence of a base to produce compound (XVIII).
【０１１５】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に
好適には、エーテル類（特にジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサン）又はアミド類（特にジメ
チルホルムアミド）である。使用される塩基は、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム
又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム
のようなアルカリ金属水酸化物類；トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢ
Ｕ）のような有機アミン類；メチルリチウム、エチルリ
チウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム
類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシク
ロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類で
あり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金
属水素化物類又は有機アミン類であり、更に好適には、
アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウム）又はアルカリ金属水素化物類（特に水素化ナト
リウム）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide;
Amides, such as dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides, such as dimethylsulfoxide or sulfolane, preferably
Ethers, amides or sulfoxides, more preferably ethers (particularly diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane) or amides (particularly dimethylformamide). The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride;
Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; triethylamine,
Tributylamine, diisopropylethylamine, N-
Methyl morpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N
-Diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.
3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DB
Organic amines such as U); alkyl lithiums such as methyl lithium, ethyl lithium or butyl lithium; lithium alkyl amides such as lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide, preferably alkali metal carbonates. , Alkali metal hydrides or organic amines, more preferably,
Alkali metal carbonates (especially sodium carbonate or potassium carbonate) or alkali metal hydrides (especially sodium hydride).
【０１１６】尚、反応を効果的に行わせるために、ジベ
ンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類
等を添加することもできる。Incidentally, a crown ether such as dibenzo-18-crown-6 may be added in order to carry out the reaction effectively.
【０１１７】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適には
０℃乃至８０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常３０分乃至３０時間
であり、好適には１時間乃至１０時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応液を適宜中和し、不容物が存
在する場合にはそれを濾去し、溶剤を留去し、反応液に
水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等）を加え抽出し、水洗した後、目的
化合物を含む有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 80 ° C. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 30 minutes to 30 hours, preferably 1 hour to 10 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction solution is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. ), Followed by extraction and washing with water. The organic layer containing the target compound is dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１１８】第Ａ５工程はアミノ基の保護基を除去し
て、化合物（Ｉ）を製造する工程である。Step A5 is a step of preparing compound (I) by removing the protecting group for the amino group.
【０１１９】アミノ基の保護基の除去はその種類によっ
て異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の
方法によって以下の様に実施される。The removal of the protecting group for the amino group varies depending on the type, but is generally carried out as follows by a method well known in the art of synthetic organic chemistry.
【０１２０】アミノ基の保護基が、Ｃ1 −Ｃ6 アルカノ
イル基（好適にはホルミル基又はアセチル基）；Ｃ6 −
Ｃ10アリールカルボニル基（好適にはベンゾイル基）；
ハロゲン又はトリＣ1 −Ｃ4 アルキルシリルで置換され
てもよい、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基（好適に
はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニル基、２−ブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル基
又は２，２−ジブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル基）；
Ｃ2 −Ｃ5 アルケニルオキシカルボニル基（好適にはビ
ニルオキシカルボニル基）；或はメトキシ又はニトロで
置換されてもよいＣ7 −Ｃ15アラルキルオキシカルボニ
ル基（好適にはベンジルオキシカルボニル基、（１−フ
ェニル）ベンジルオキシカルボニル基、９−アンスリル
メチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基）である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で
酸で処理することにより除去することができる。尚、そ
の際に、目的化合物を塩として得ることもできる。使用
される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
又はトリフルオロ酢酸のような酸であり得、好適には、
塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルオロ酢酸である。[0120] amino-protecting group is, C 1 -C 6 alkanoyl group (preferably formyl or acetyl); C 6 -
A C 10 arylcarbonyl group (preferably a benzoyl group);
It may be substituted by halogen or tri C 1 -C 4 alkylsilyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group (preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, t-
Butoxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl group, 2-bromo-t-butoxycarbonyl group or 2,2-dibromo-t-butoxycarbonyl group);
A C 2 -C 5 alkenyloxycarbonyl group (preferably a vinyloxycarbonyl group); or a C 7 -C 15 aralkyloxycarbonyl group which may be substituted by methoxy or nitro (preferably a benzyloxycarbonyl group, (1 -Phenyl) benzyloxycarbonyl group, 9-anthrylmethyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group or p-nitrobenzyloxycarbonyl group), when the acid is used in an inert solvent or an aqueous solvent. It can be removed by processing. In this case, the target compound can be obtained as a salt. The acid used can be, for example, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid.
Hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or trifluoroacetic acid.
【０１２１】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエス
テル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスル
ホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或は水又
は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸
類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適に
はハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、エ
ーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジオキサン）、
脂肪酸類（特に酢酸）或は水又は水と上記溶媒との混合
溶媒である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; methanol, ethanol, propanol Alcohols, such as isopropanol or butanol; amides, such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides, such as dimethylsulfoxide or sulfolane; fatty acids, such as formic acid or acetic acid; The solvent may be water or a mixed solvent of water and the above-mentioned solvent, preferably, a halogenated hydrocarbon, ether, alcohol, fatty acid or water and the above-mentioned solvent. A mixed solvent of, even more preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride), ethers (particularly tetrahydrofuran or dioxane),
Fatty acids (especially acetic acid) or water or a mixed solvent of water and the above solvent.
【０１２２】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃で
あり、好適には０℃乃至６０℃である。The reaction temperature varies depending on the starting compound, solvent or acid used, but is usually from -10 ° C to 150 ° C, preferably from 0 ° C to 60 ° C.
【０１２３】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸によって変化するが、通常５分乃至２０時間であ
り、好適には１０分乃至５時間である。The reaction time varies depending on the starting compound, solvent or acid used, but is usually 5 minutes to 20 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
【０１２４】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物を濾取するか、又は反応液を適宜中
和し、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しな
い溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによっ
て目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the target compound precipitated in the reaction solution is collected by filtration, or the reaction solution is appropriately neutralized, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, acetic acid) Ethyl and the like are extracted, the organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１２５】アミノ基の保護基がアルカノイル類、アリ
ールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニ
ルオキシカルボニル類、アリールジカルボニル類、アラ
ルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合
には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理するこ
とにより除去することができる。When the amino-protecting group is an alkanoyl, arylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryldicarbonyl, aralkyl or aralkyloxycarbonyl, it may be in an inert solvent or an aqueous solvent. By treating it with a base.
【０１２６】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金
属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウムの
ようなメルカプタンアルカリ金属類であり得、好適には
アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド
類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
又はカリウム−ｔ−ブトキシド）或は有機アミン類（特
にヒドラジン又はメチルアミン）である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate;
Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; sodium hydroxide,
Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide or lithium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or lithium methoxide; sodium methyl mercaptan or sodium ethyl mercaptan Alkali metal salts, preferably alkali metal carbonates (particularly sodium or potassium carbonate), alkali metal hydroxides (particularly sodium hydroxide or potassium hydroxide), alkali metal alkoxides (particularly sodium methoxide). , Sodium ethoxide or potassium tert-butoxide) or organic amines (especially hydrazine or methylamine).
【０１２７】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール又はブタノールのようなアルコー
ル類；ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸ト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又は
スルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒
との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、アルコール類、又は水と上記溶媒との
混合溶媒であり、さらに好適にはエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン又はジオキサン）、アルコール類（特に
メタノール、エタノール）、又は水と上記溶媒との混合
溶媒である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol; dimethyl Amides such as acetamide or hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane; or a mixed solvent of water and the above solvent, preferably halogenated hydrocarbons, ethers, and alcohols Or a mixed solvent of water and the above solvent, more preferably ethers (particularly tetrahydrofuran or dioxane), alcohols (particularly methanol, ethanol Le), or water and a mixed solvent of the above solvents.
【０１２８】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常−１０℃乃至１５０℃
であり、好適には０℃乃至５０℃である。The reaction temperature varies depending on the starting compound, solvent or base used, but is usually from -10 ° C to 150 ° C.
And preferably from 0 ° C to 50 ° C.
【０１２９】反応時間は原料化合物、溶媒又は使用され
る塩基によって変化するが、通常３０分乃至２０時間で
あり、好適には１時間乃至５時間である。The reaction time varies depending on the starting compound, solvent or base used, but is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
【０１３０】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に
析出した目的化合物を濾取するか、又は溶剤を留去し、
反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を濾
取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、
エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を
含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the target compound precipitated in the reaction solution is collected by filtration or the solvent is distilled off,
Water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a water-immiscible solvent (for example, benzene,
Ether, ethyl acetate, etc.), and the mixture is extracted. The organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１３１】尚、アミノ基の保護基がターシャリーブト
キシカルボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で、シ
リル化合物又はルイス酸と処理することによっても除去
することができる。When the protecting group for the amino group is a tertiary butoxycarbonyl group, it can also be removed by treating with a silyl compound or a Lewis acid, particularly in an inert solvent.
【０１３２】使用されるシリル化合物は、例えば、トリ
メチルシリルクロリド、トリメチルシリルイオダイド又
はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートで
あり得、使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウ
ムである。The silyl compound used can be, for example, trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl iodide or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, and the Lewis acid used is, for example, aluminum chloride.
【０１３３】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、メチレンクロリド、クロロホルム又は四塩
化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエ−テ
ル類；アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好
適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリ
ド、クロロホルム）又はニトリル類（特にアセトニトリ
ル）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride; Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; nitriles such as acetonitrile, preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride, chloroform) or nitriles (particularly acetonitrile). .
【０１３４】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、
好適には０℃乃至５０℃である。The reaction temperature varies depending on the starting compound, reagent or solvent, but is usually from -20 ° C to 100 ° C.
Preferably it is 0 ° C to 50 ° C.
【０１３５】反応時間は原料化合物、試薬、溶媒又は反
応温度等によって変化するが、通常１０分乃至１０時間
であり、好適には３０分乃至３時間である。The reaction time varies depending on the starting compound, reagent, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
【０１３６】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去
し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物
を濾取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合
物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾
燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, the aqueous layer is made alkaline, and the precipitate is collected by filtration, or a solvent immiscible with water (for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted, The organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１３７】尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル基の場合には、パラジウム及びトリフェニルホス
フィン又はニッケルテトラカルボニルを使用して、アラ
ルキル基等の場合の接触還元反応による除去方法と同様
な溶剤、反応温度、反応時間等の反応条件を用いて除去
することができる。When the amino-protecting group is an allyloxycarbonyl group, a solvent similar to that used in the removal method by catalytic reduction reaction in the case of an aralkyl group or the like using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl. , Reaction temperature, reaction time and the like.
【０１３８】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はＣ
7 −Ｃ11アラルキルオキシカルボニル基である場合に
は、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、
触媒存在下に接触還元）させることにより除去する方法
又は酸化剤を用いて除去する方法により好適に該保護基
を除去することができる。接触還元による保護基の除去
反応の場合において、使用される溶媒は、本反応に関与
しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサ
ン又はシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；トル
エン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サンのようなエ−テル類；酢酸エチル又は酢酸プロピル
のようなエステル類；メタノ−ル、エタノ−ル又はイソ
プロパノ−ルのようなアルコ−ル類；蟻酸又は酢酸のよ
うな脂肪酸類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒
であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水
素類、エ−テル類、エステル類、アルコ−ル類、脂肪酸
類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更
に好適には、アルコ−ル類（特にメタノ−ル又はエタノ
−ル）、脂肪酸類（特に蟻酸又は酢酸）、又はこれらの
有機溶媒と水との混合溶媒である。When the protecting group for the amino group is an aralkyl group or C
If it is 7 -C 11 aralkyloxycarbonyl group is usually performed in an inert solvent, contacting with a reducing agent (preferably,
The protecting group can be suitably removed by a method of removing the protective group by catalytic reduction in the presence of a catalyst or a method of removing the protective group using an oxidizing agent. In the case of the reaction for removing the protecting group by catalytic reduction, the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane or cyclohexane; toluene, benzene Or an aromatic hydrocarbon such as xylene; an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; an ester such as ethyl acetate or propyl acetate; such as methanol, ethanol or isopropanol. Alcohols; fatty acids such as formic acid or acetic acid; or a mixed solvent of these organic solvents and water, preferably aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and ethers. , Esters, alcohols, fatty acids, or a mixed solvent of these organic solvents with water, more preferably alcohols (particularly methanol or alcohol). Ethanol - Le), fatty acids (particularly formic acid or acetic acid), or a mixed solvent of these organic solvents and water.
【０１３９】使用される触媒は、通常の接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、
パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、ロジウム−酸化ア
ルミニウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり得、好
適には、パラジウム−炭素又はラネ−ニッケルである。The catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used in a usual catalytic reduction reaction.
It can be palladium-carbon, Raney-nickel, rhodium-aluminum oxide or palladium-barium sulfate, preferably palladium-carbon or Raney-nickel.
【０１４０】水素の圧力は、特に限定はないが、通常１
乃至１０気圧であり、好適には１気圧である。Although the pressure of hydrogen is not particularly limited, it is usually 1
To 10 atm, preferably 1 atm.
【０１４１】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る還元剤等によって変化するが、通常０℃乃至１００℃
であり、好適には１０℃乃至５０℃である。The reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the reducing agent used and the like.
And preferably from 10 ° C to 50 ° C.
【０１４２】反応時間は原料化合物、溶媒、使用される
還元剤又は反応温度等によって変化するが、通常１５分
乃至１０時間であり、好適には３０分乃至３時間であ
る。The reaction time varies depending on the starting compound, the solvent, the reducing agent used, the reaction temperature and the like, but is usually 15 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
【０１４３】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、触媒を濾去
した後溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカ
リ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない溶
剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え
抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マ
グネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目
的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after removing the catalyst by filtration, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and the aqueous layer is made alkaline. ), And the mixture is extracted. The organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１４４】酸化による除去方法において使用される溶
媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば、アセトンのようなケトン類；メチレンクロ
リド、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化
炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエ
チルエ−テル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うなエ−テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド又はヘキサメチルホスホロトリアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、
好適には、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル
類、エ−テル類、アミド類、スルホキシド類、又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、
ケトン類（特にアセトン）、ハロゲン化炭化水素類（特
にメチレンクロリド）、ニトリル類（特にアセトニトリ
ル）、アミド類（特にヘキサメチルホスホロトリアミ
ド）、スルホキシド類（特にジメチルスルホキシド）又
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。The solvent used in the removal method by oxidation is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Examples thereof include ketones such as acetone; and halogens such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. Hydrocarbons; nitriles such as acetonitrile; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide. Or a mixed solvent of these organic solvents and water;
Preferably, ketones, halogenated hydrocarbons, nitriles, ethers, amides, sulfoxides, or a mixed solvent of these organic solvents and water, more preferably,
Ketones (especially acetone), halogenated hydrocarbons (especially methylene chloride), nitriles (especially acetonitrile), amides (especially hexamethylphosphorotriamide), sulfoxides (especially dimethylsulfoxide), or an organic solvent thereof and water And a mixed solvent.
【０１４５】使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適に
は、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）である。The oxidizing agent used can be, for example, potassium persulphate, sodium persulphate, ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ), Preferably, it is ammonium cerium nitrate (CAN) or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ).
【０１４６】反応温度は原料化合物、溶媒又は使用され
る酸化剤等によって変化するが、通常０℃乃至１５０℃
であり、好適には１０℃乃至５０℃である。The reaction temperature varies depending on the starting compound, the solvent, the oxidizing agent used and the like, but is usually from 0 ° C. to 150 ° C.
And preferably from 10 ° C to 50 ° C.
【０１４７】反応時間は化合物、溶媒又は使用される酸
化剤等によって変化するが、通常１５分乃至２４時間で
あり、好適には３０分乃至５時間である。The reaction time varies depending on the compound, solvent or oxidizing agent used, but is usually 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
【０１４８】反応終了後、本工程の目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、酸化剤を濾
去した後溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアル
カリ性にして析出物を濾取するか、又は水と混和しない
溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加
え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸
マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって
目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら
ば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ
ー等によって更に精製できる。After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after removing the oxidizing agent by filtration, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and the aqueous layer is made alkaline. And the like, and the mixture is extracted. The organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１４９】Ｂ法はＡ法の中間体（ＸＶＩＩＩ）に於て
Ｘが酸素原子である化合物（ＸＶＩＩＩ’）を別途に製
造する方法である。Method B is a method for separately producing a compound (XVIII ') in which X is an oxygen atom in the intermediate (XVIII) of Method A.
【０１５０】第Ｂ１工程は化合物（ＸＶ）と一般式（Ｘ
ＶＩＩａ）を有する化合物を反応させ、化合物（ＸＶＩ
ＩＩａ）を製造する工程である。In the step B1, the compound (XV) and the compound of the formula (X)
VIIa) is reacted with a compound (XVI)
IIa).
【０１５１】Ｙが水酸基の場合は、基本的には、ブルテ
ィン・ケミカル・ソサイアティ・ジャパン，第４０巻，
２３８０頁（１９６７年）［Bull.Chem.Soc.Jap.,40,23
80(1967). ］に記載の光延反応に従い、不活性溶媒中
で、ホスフィン類とアゾ化合物の存在下、化合物（Ｘ
Ｖ）を相当する化合物（ＸＶＩＩａ）と脱水縮合反応さ
せることにより行われる。When Y is a hydroxyl group, basically, Bullin Chemical Society Japan, Vol.
2380 (1967) [Bull. Chem. Soc. Jap., 40 , 23]
80 (1967).] In the presence of a phosphine and an azo compound in an inert solvent according to the Mitsunobu reaction described in
V) with the corresponding compound (XVIIa) by a dehydration condensation reaction.
【０１５２】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；或はジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水素類、
芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適には
エーテル類（特にジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; , Toluene or xylene; aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; or diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxy Ethers such as ethane or diethylene glycol dimethyl ether, preferably aliphatic hydrocarbons,
Aromatic hydrocarbons or ethers, more preferably ethers (particularly diethyl ether or tetrahydrofuran).
【０１５３】使用されるホスフィン類は、例えば、トリ
メチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピ
ルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリペンチルホ
スフィン又はトリヘキシルホスフィン等のトリＣ1-Ｃ 6
アルキルホスフィン；トリフェニルホスフィン、トリイ
ンデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のト
リＣ6 −Ｃ10アリールホスフィン；或はトリルジフェニ
ルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホ
スフィン、トリブチルフェニルホスフィン又はトリ−６
−エチル−２−ナフチルホスフィン等の、Ｃ1 −Ｃ 4ア
ルキルを置換基として有してもよいトリＣ6 −Ｃ10アリ
ールホスフィンであり得、好適にはトリＣ1-Ｃ 6アルキ
ルホスフィン類（特にトリメチルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリプロピルホスフィン又はトリブチル
ホスフィン、）又はトリＣ6 −Ｃ10アリールホスフィン
（特にトリフェニルホスフィン、トリインデニルホスフ
ィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適に
は、トリＣ6 −Ｃ10アリールホスフィン（特にトリフェ
ニルホスフィン）である。The phosphines used include, for example, tri-C 1 -C 6 such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, tributylphosphine, tripentylphosphine or trihexylphosphine.
Alkyl phosphines; triphenylphosphine, tri C 6 -C 10 arylphosphine such as tri indenyl phosphine or trinaphthylphosphine; or tolyl diphenyl phosphine, tritolylphosphine, trimesitylphosphine phosphine, tributyl triphenylphosphine or tri -6
Tri-C 6 -C 10 arylphosphine which may have a C 1 -C 4 alkyl as a substituent, such as -ethyl-2-naphthylphosphine, and preferably a tri-C 1 -C 6 alkylphosphine ( in particular trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine or tributylphosphine) or a tri-C 6 -C 10 arylphosphine (particularly triphenylphosphine, tri indenyl phosphine or trinaphthylphosphine), and more preferably, tri C 6 —C 10 arylphosphine (particularly triphenylphosphine).
【０１５４】使用されるアゾ化合物は、例えばアゾジカ
ルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジ
カルボン酸ジプロピル又はアゾジカルボン酸ジブチルの
ようなアゾジカルボン酸ジ−Ｃ1 −Ｃ 4アルキルであり
得、好適にはアゾジカルボン酸ジメチル又はアゾジカル
ボン酸ジエチルである。The azo compound used can be, for example, di-C 1 -C 4 alkyl azodicarboxylate such as dimethyl azodicarboxylate, diethyl azodicarboxylate, dipropyl azodicarboxylate or dibutyl azodicarboxylate. Is dimethyl azodicarboxylate or diethyl azodicarboxylate.
【０１５５】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常１５分乃至４８時間
であり、好適には３０分乃至２４時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、不溶物が存在する場合にはそれ
を濾去し、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残
渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、
エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出した後、水洗し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 15 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if any insolubles are present, they are removed by filtration and the solvent is distilled off.
Ether, ethyl acetate, etc.) for extraction, washing with water,
After drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１５６】Ｙが脱離基の場合には、不活性溶剤中、塩
基存在下、化合物（ＸＶ）と相当する化合物（ＸＶＩＩ
ａ）を反応させ、化合物（ＸＶＩＩＩａ）を得ることが
できる。When Y is a leaving group, compound (XV) and compound (XVII) corresponding to compound (XV) in an inert solvent in the presence of a base
Compound (XVIIIa) can be obtained by reacting a).
【０１５７】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適には、ア
ミド類（特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド）である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide;
Amides, such as dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; or sulfoxides, such as dimethylsulfoxide or sulfolane, preferably
Amides or sulfoxides, more preferably amides (particularly dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide).
【０１５８】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；
水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム
のようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのようなアルカリ
金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメル
カプタンナトリウム又はエチルメルカプタンナトリウム
のようなメルカプタンアルカリ金属類；トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機アミン類；メチルリチウム、エ
チルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチ
ウム類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジ
シクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド
類であり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカ
リ金属水素化物類又はアルカリ金属水酸化物類であり、
更に好適には、アルカリ金属水素化物類（特に水素化ナ
トリウム）である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate;
Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; sodium hydroxide,
Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide or lithium hydroxide; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide or lithium methoxide; sodium methyl mercaptan or sodium ethyl mercaptan Alkali metals such as mercaptans; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine,
N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline,
N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8
Organic amines such as diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU); alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium or butyllithium; lithium such as lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide. Alkylamides, preferably alkali metal carbonates, alkali metal hydrides or alkali metal hydroxides,
More preferred are alkali metal hydrides (particularly sodium hydride).
【０１５９】尚、反応を効果的に行わせるために、ジベ
ンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類
等を添加することもできる。Incidentally, a crown ether such as dibenzo-18-crown-6 may be added in order to carry out the reaction effectively.
【０１６０】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常３０分乃至２０時間
であり、好適には１時間乃至５時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応液を適宜中和し、不溶物が存
在する場合にはそれを濾去し、溶剤を留去し、反応液に
水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エー
テル、酢酸エチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む
有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶
剤を留去することによって目的化合物が得られる。得ら
れる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再
沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction solution is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate) And the like, and the mixture is extracted. The organic layer containing the target compound is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１６１】Ｃ法は、Ａ法の中間体又はＢ法の原料化合
物である化合物（ＸＶ）を、別途に製造する方法であ
る。The method C is a method for separately producing a compound (XV) which is an intermediate of the method A or a starting compound of the method B.
【０１６２】第Ｃ１工程は、不活性溶剤中、一般式（Ｘ
ＩＸ）を有する化合物にジアゾＣ1−Ｃ4 アルカンを反
応させて、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工
程である。Step C1 is carried out in an inert solvent using a compound of the formula (X)
This is a step of producing a compound having the general formula (XX) by reacting a compound having the formula (IX) with a diazo C 1 -C 4 alkane.
【０１６３】ジアゾＣ1 −Ｃ4 アルカンは、例えば、ジ
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン又はジアゾ
ブタンであり得、好適にはジアゾメタンである。The diazo C 1 -C 4 alkane can be, for example, diazomethane, diazoethane, diazopropane or diazobutane, preferably diazomethane.
【０１６４】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエス
テル類；又は上記溶媒の混合溶媒であり得、好適にはハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類又は上記
溶媒の混合溶媒であり、更に好適にはエーテル類（特に
ジエチルエーテル）、エステル類（特に酢酸エチル）又
は上記溶媒の混合溶媒である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; esters such as methyl acetate or ethyl acetate; or a mixture of the above solvents It may be a solvent, preferably a halogenated hydrocarbon, an ether, an ester or a mixed solvent of the above solvents, more preferably an ether (particularly diethyl ether), an ester (particularly ethyl acetate) or the above solvent Is a mixed solvent.
【０１６５】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
１０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常１０分乃至１０
時間であり、好適には１５分乃至３時間である。反応終
了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマ
トグラフィー等によって更に精製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 50 ° C. The reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 10 minutes.
Time, preferably 15 minutes to 3 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, the target compound can be obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１６６】第Ｃ２工程は化合物（ＸＸ）を、不活性溶
剤中で塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させるこ
とにより、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する
工程である。Step C2 is a step of producing a compound having the general formula (XXI) by reacting the compound (XX) with hydroxylamine in an inert solvent in the presence of a base.
【０１６７】使用される溶剤及び塩基は、第Ａ１工程で
挙げた溶剤及び塩基と、同様のものである。The solvents and bases used are the same as the solvents and bases mentioned in Step A1.
【０１６８】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
１０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常１０分乃至１０
時間であり、好適には３０分乃至５時間である。反応終
了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物か
ら採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去して、
得られる残渣に水を加え、水層を酸性にして析出物を濾
取するか、或は反応終了後、反応液に水を加え、水層を
酸性とした後、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、
エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出
し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 10 ° C to 50 ° C. The reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 10 minutes.
Time, preferably 30 minutes to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off,
Water is added to the obtained residue, the aqueous layer is acidified, and the precipitate is collected by filtration, or after the reaction is completed, water is added to the reaction solution to make the aqueous layer acidic, and a water-immiscible solvent (eg, benzene,
The target compound is extracted by adding ether, ethyl acetate, etc.), and the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１６９】第Ｃ３工程は、化合物（ＸＸＩ）を、不活
性溶剤中で塩基と反応させることにより、化合物（Ｘ
Ｖ）を製造する工程である。In step C3, compound (XXI) is reacted with a base in an inert solvent to give compound (XI)
V).
【０１７０】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホ
ランのようなスルホキシド類；或は水であり得、好適に
は、アミド類、スルホキシド類又は水であり、更に好適
には水である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide;
Amides such as dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane; or water, preferably amides, sulfoxides or water, more preferably water. It is.
【０１７１】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機ア
ミン類；メチルリチウム、エチルリチウム又はブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプ
ロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドのよ
うなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、ア
ルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類又はア
ルカリ金属水酸化物類であり、更に好適にはアルカリ金
属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム）である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydroxide or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine , Pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5
-Ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] organic amines such as undec-7-ene (DBU); alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium or butyllithium; lithiumalkylamides such as lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide. Obtained and preferred are alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates or alkali metal hydroxides, more preferably alkali metal hydroxides (particularly sodium hydroxide and potassium hydroxide).
【０１７２】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常０℃乃至１５０℃であり、好適には１０
℃乃至１００℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常１０分乃至１０時間
であり、好適には１５分乃至５時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、反応液を酸性にして
析出物を濾取するか、又は反応終了後、反応液を酸性と
した後、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出
した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥
し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精
製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 10 ° C.
C. to 100.degree. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the reaction is completed, the reaction solution is made acidic and the precipitate is collected by filtration. Then, the target compound is extracted, the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１７３】Ｄ法はＡ法の中間体（ＸＶＩＩＩ）に於て
環Ａの置換基がＲ1aを含む化合物（ＸＸＩＩＩ）を別途
に製造する方法である。[0173] Process D is a method of substituents of the ring A At a intermediate of Method A (XVIII) is prepared compound containing R 1 a a (XXIII) separately.
【０１７４】第Ｄ１工程は、不活性溶剤中で、塩基存在
下、化合物（ＸＸＩＩ）に、ハロゲノＣ1 −Ｃ 6アルカ
ン、炭酸ガス、ニ硫化炭素、ジＣ1 −Ｃ 6アルキルジス
ルフィド、ジＣ1 −Ｃ 6アルキルカーボネート、Ｓ−
（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニュームトリ
フルオロメタンスルホネート又はＳ−（トリフルオロメ
チル）−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニュームト
リフルオロメタンスルホネートを反応させて（好適には
ハロゲノＣ1 −Ｃ 6アルキル又は炭酸ガス）、化合物
（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。In step D1, compound (XXII) is added to halogeno C 1 -C 6 alkane, carbon dioxide, carbon disulfide, diC 1 -C 6 alkyl disulfide, diC 1 -C 6 alkyl carbonates, S-
Reaction of (trifluoromethyl) dibenzothiopheneum trifluoromethanesulfonate or S- (trifluoromethyl) -3,7-dinitrodibenzothiopheneum trifluoromethanesulfonate (preferably halogeno C 1 -C 6 alkyl or carbonate Gas) and compound (XXIII).
【０１７５】ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルカンは、例えば塩
化メチル、臭化メチル、沃化メチル、塩化エチル、沃化
エチル、臭化プロピル、沃化ブチル、沃化ペンチル又は
沃化ヘキシルであり得、好適には臭化メチル又は沃化メ
チルであり、更に好適には沃化メチルである。The halogeno C 1 -C 6 alkane can be, for example, methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide, ethyl chloride, ethyl iodide, propyl bromide, butyl iodide, pentyl iodide or hexyl iodide, Preferably it is methyl bromide or methyl iodide, more preferably methyl iodide.
【０１７６】ジＣ1 −Ｃ6 アルキルジスルフィドは、例
えばジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジ
プロピルジスルフィド、ジブチルジスルフィド、ジペン
チルジスルフィド又はジヘキシルジスルフィドであり
得、好適にはジメチルジスルフィド又はジエチルジスル
フィドである。The di C 1 -C 6 alkyl disulfide can be, for example, dimethyl disulfide, diethyl disulfide, dipropyl disulfide, dibutyl disulfide, dipentyl disulfide or dihexyl disulfide, preferably dimethyl disulfide or diethyl disulfide.
【０１７７】ジＣ1 −Ｃ6 アルキルカーボネートは、例
えばジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジ
プロピルカーボネート、ジイソプロピルカーボネート、
ジブチルカーボネート、ジセカンダリーブチルカーボネ
ート、ジターシャリーブチルカーボネート、ジペンチル
カーボネート又はジヘキシルカーボネートであり得、好
適にはジメチルカーボネート又はジエチルカーボネート
である。The di C 1 -C 6 alkyl carbonate is, for example, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, dipropyl carbonate, diisopropyl carbonate,
It may be dibutyl carbonate, dis-secondary butyl carbonate, di-tert-butyl carbonate, dipentyl carbonate or dihexyl carbonate, preferably dimethyl carbonate or diethyl carbonate.
【０１７８】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミンのようなジアミン類；ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に
好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）であ
る。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; such as N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine Diamines; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide or hexamethylphosphorous triamide; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane;
Ethers, amides or sulfoxides, more preferably ethers (particularly tetrahydrofuran).
【０１７９】使用される塩基は、例えば、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化物類；メチルリチウム、エチルリチウ
ム、ブチルリチウム又はセカンダリーブチルリチウムの
ようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ポタシウムビス（トリメ
チルシリル）アミド又はナトリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのようなリチウムアルキルアミド類であり
得、好適には、アルキルリチウム類（特にブチルリチウ
ム）又はリチウムアルキルアミド類（特にリチウムジイ
ソプロピルアミド）である。The base used is, for example, an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride; an alkyl lithium such as methyl lithium, ethyl lithium, butyl lithium or secondary butyl lithium; It may be a lithium alkyl amide such as lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide or sodium bis (trimethylsilyl) amide, preferably an alkyl lithium (particularly butyl lithium ) Or lithium alkylamides (particularly lithium diisopropylamide).
【０１８０】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１００℃乃至３０℃であり、好適には
−７０℃乃至０℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、反応温度によって変化するが、通常５分乃至１０時
間であり、好適には１０分乃至５時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去するこ
と、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。一方、反応終了
後、本工程の目的化合物は、単離精製せずに次工程に用
いることもできる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -100 ° C to 30 ° C, preferably from -70 ° C to 0 ° C. The reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed. After washing the organic layer
The target compound is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. On the other hand, after completion of the reaction, the target compound of this step can be used in the next step without isolation and purification.
【０１８１】Ｅ法はＡ法の中間体（ＸＶＩＩＩ）に於
て、環Ａの置換基がカルバモイル基を含む化合物（ＸＸ
ＶＩＩ）及び次のＦ法の原料化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を
製造する方法である。Method E is a compound (XX) in which the substituent of ring A contains a carbamoyl group in the intermediate (XVIII) of method A.
VII) and the following starting compound (XXVIII) of Method F.
【０１８２】第Ｅ１工程は、不活性溶剤中、塩基存在
下、化合物（ＸＸＩＶ）と一般式（ＸＸＶ）を有する化
合物を反応させて、化合物（ＸＸＶＩ）を製造する工程
である。尚、化合物（ＸＸＶＩ）に於てＸが硫黄原子で
ある化合物は、Ｆ法の原料化合物（ＸＸＶＩＩＩ）であ
る。Step E1 is a step of reacting compound (XXIV) with a compound having the general formula (XXV) in an inert solvent in the presence of a base to produce compound (XXVI). In addition, the compound in which X is a sulfur atom in the compound (XXVI) is a starting compound (XXVIII) of the method F.
【０１８３】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミンのようなジアミン類；ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はス
ルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、
アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適にはアミ
ド類（特にジメチルホルムアミド）である。The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; such as N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine Diamines; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide or hexamethylphosphorous triamide; or sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane;
Amides or sulfoxides, more preferably amides (particularly dimethylformamide).
【０１８４】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金
属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又
は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物類；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）のような有機ア
ミン類；メチルリチウム、エチルリチウム又はブチルリ
チウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプ
ロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドのよ
うなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、ア
ルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類又はア
ルカリ金属水酸化物類であり、更に好適にはアルカリ金
属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭
酸リチウム）である。The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate or lithium hydrogen carbonate; lithium hydride Alkali metal hydrides such as sodium hydroxide or potassium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine , Pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5
-Ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] organic amines such as undec-7-ene (DBU); alkyllithiums such as methyllithium, ethyllithium or butyllithium; lithiumalkylamides such as lithium diisopropylamide or lithium dicyclohexylamide. Preferably, they are alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates or alkali metal hydroxides, more preferably alkali metal carbonates (particularly sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate).
【０１８５】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常３０分乃至３０時間
であり、好適には１時間乃至２０時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去するこ
と、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 30 minutes to 30 hours, preferably 1 hour to 20 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed. After washing the organic layer
The target compound is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１８６】第Ｅ２工程は、不活性溶剤中、化合物（Ｘ
ＸＶＩ）と、アンモニアガス又は濃アンモニア水を反応
させて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。
尚、化合物（ＸＸＶＩＩ）に於て、Ｘが硫黄原子である
化合物は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に於て、環Ａの置換基
がカルバモイル基を含む化合物である。In the step E2, the compound (X) is dissolved in an inert solvent.
XVI) is reacted with ammonia gas or concentrated aqueous ammonia to produce compound (XXVII).
In the compound (XXVII), the compound in which X is a sulfur atom is the compound in which the substituent of the ring A contains a carbamoyl group in the compound (XVIII).
【０１８７】使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンク
ロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、
クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン
化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノール
のようなアルコール類；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルエチレンジアミンのようなジアミン類；ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜りん酸
トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適には、エーテル類又はアルコール類であり、更に好適
にはアルコール類（特にメタノール又はエタノール）で
ある。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane,
Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene or dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or isobutanol. Diamines such as N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide or hexamethylphosphorous triamide; or dimethylsulfoxide Or sulfoxides such as sulfolane, preferably ethers or alcohols, and more preferably alcohols (particularly Methanol or ethanol).
【０１８８】反応温度は原料化合物、試薬等によって変
化するが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には
０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、
反応温度によって変化するが、通常１時間乃至３０時間
であり、好適には３時間乃至２０時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去するこ
と、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time depends on the starting compounds, reagents,
Although it varies depending on the reaction temperature, it is usually 1 hour to 30 hours, preferably 3 hours to 20 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed. After washing the organic layer
The target compound is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１８９】第Ｅ３工程は、不活性溶剤中、化合物（Ｘ
ＸＩＶ）とアンモニアを縮合させ、化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）を別途に製造する工程であり、ペプチド合成法にお
ける常法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無
水物法又は縮合法（好適には混合酸無水物法）によって
行われる。In the step E3, the compound (X) is dissolved in an inert solvent.
XIV) is condensed with ammonia to give compound (XXVI)
This is a step of separately producing I), and is carried out by a conventional method in peptide synthesis, for example, an azide method, an active ester method, a mixed acid anhydride method or a condensation method (preferably a mixed acid anhydride method).
【０１９０】上記方法において、アジド法は、化合物
（ＸＸＩＶ）とヒドラジンを、不活性溶剤中（例えばホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド
類であり、好適にはジメチルホルムアミド）、−１０℃
乃至１００℃（好適には０℃乃至５０℃）で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジドを亜硝酸化
合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アンモニ
アと処理することにより行われる。使用される亜硝酸化
合物は、例えば亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属
亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル
である。反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用
される溶剤は、例えばホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸ト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又は
スルホランのようなスルホキシド類；或はＮ−メチルピ
ロリドンのようなピロリドン類であり得、好適にはアミ
ド類（特にジメチルホルムアミド）である。又、本方法
の２つの工程（アジド化及びアンモニアとの反応）は、
通常１つの反応液中で行われる。反応温度は、原料化合
物、試薬等によって変化するが、通常、アジド化の工程
は−７０℃乃至５０℃（好適には−５０℃乃至０℃）で
あり、アンモニアとの反応は−７０℃乃至５０℃（好適
には−１０℃乃至１０℃）である。反応に要する時間
は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、
通常、アジド化の工程は５分乃至３時間（好適には１０
分乃至１時間）であり、アンモニアとの反応は５時間乃
至（好適には１０時間乃至５日間）である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去するこ
と、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しな
い溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を
加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去すること
によって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は
必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマト
グラフィー等によって更に精製できる。In the above method, in the azide method, the compound (XXIV) and hydrazine are treated with an amide such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide in an inert solvent. Formamide), -10 ° C
The reaction is carried out by reacting an amino acid hydrazide produced by reacting at a temperature of from 100 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to 50 ° C.) with a nitrite compound, converting it to an azide compound, and then treating it with ammonia. The nitrite compound used is, for example, an alkali metal nitrite such as sodium nitrite or an alkyl nitrite such as isoamyl nitrite. The reaction is suitably carried out in an inert solvent, the solvents used being amides such as, for example, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or trimethylphosphoric triamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide or sulfolane; Alternatively, it may be a pyrrolidone such as N-methylpyrrolidone, preferably an amide (particularly dimethylformamide). Also, the two steps of the process (azidation and reaction with ammonia)
Usually, it is performed in one reaction solution. The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents, and the like. Usually, the azidation step is from -70 ° C to 50 ° C (preferably from -50 ° C to 0 ° C), and the reaction with ammonia is from -70 ° C to The temperature is 50 ° C (preferably -10 ° C to 10 ° C). The time required for the reaction varies depending on the starting compound, reagent, and reaction temperature.
Usually, the azidation step takes 5 minutes to 3 hours (preferably 10 minutes).
Minutes to 1 hour), and the reaction with ammonia is 5 hours to (preferably 10 hours to 5 days). After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed. After washing the organic layer
The target compound is obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate or the like and distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１９１】活性エステル法は、不活性溶剤中、化合物
（ＸＸＩＶ）と活性エステル化剤を反応させ、活性エス
テルを製造した後、不活性溶剤中、アンモニアと反応さ
せることによって行われる。両反応に於て使用される溶
剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミド
のようなアミド類；或はアセトニトリルのようなニトリ
ル類であり得、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロ
フラン）又はアミド類（特にジメチルホルムアミド）で
ある。使用される活性エステル化剤は、例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール又はＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物或
はジピリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物
であり得、活性エステル化反応は、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾール又はトリフェ
ニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好適に行われ
る。反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化する
が、通常、活性エステル化反応では、−７０℃乃至１５
０℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、活性エ
ステル化合物とアンモニアとの反応では−２０℃乃至１
００℃（好適には０℃乃至５０℃）である。反応に要す
る時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、両反応ともに、通常、３０分乃至８０時間（好適に
は１時間乃至４８時間）である。反応終了後、本工程の
目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。
例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を
留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合
物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化
合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常
法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等に
よって更に精製できる。The active ester method is carried out by reacting compound (XXIV) with an active esterifying agent in an inert solvent to produce an active ester, and then reacting with ammonia in the inert solvent. The solvent used in both reactions is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Examples include methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene. Halogenated hydrocarbons such as, for example; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide; Can be nitriles such as acetonitrile, preferably ethers (especially tetrahydrofuran) or amides (especially dimethylformamide). The active esterifying agent used is, for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxy-5-norbornene-2,3.
N-hydroxy compounds such as dicarboximide or disulfide compounds such as dipyridyl disulfide, the active esterification reaction being suitable in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or triphenylphosphine. Done in The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -70 ° C to 15 ° C in the active esterification reaction.
0 ° C. (preferably from −10 ° C. to 100 ° C.), and from −20 ° C. to 1 ° C. in the reaction of the active ester compound with ammonia.
00 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.). The time required for the reaction varies depending on the starting compounds, the reagents and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 80 hours (preferably 1 hour to 48 hours) for both reactions. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added to extract the target compound, and the extraction is performed. The obtained organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and the like, and the solvent is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１９２】混合酸無水物法は、不活性溶剤中、塩基存
在下、化合物（ＸＸＩＶ）と混合酸無水物化剤を反応さ
せ、混合酸無水物を製造した後、不活性溶剤中、混合酸
無水物とアンモニアを反応させることにより行われる。
混合酸無水物を製造する反応に於て使用される溶剤は、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれ
ば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼ
ン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；或はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのよ
うなアミド類であり得、好適にはエーテル類（特にテト
ラヒドロフラン）である。混合酸無水物化剤は、例え
ば、クロル炭酸エチル又はクロル炭酸イソブチルのよう
な炭酸Ｃ1 −Ｃ4 アルキルハライド、ピバロイルクロリ
ドのようなＣ 1−Ｃ5 アルカノイルハライド或はジエチ
ルシアノリン酸又はジフェニルシアノリン酸のようなＣ
1 −Ｃ4 アルキル若しくはジＣ 6−Ｃ14アリールシアノ
リン酸であり得、好適には、炭酸Ｃ1 −Ｃ 4アルキルハ
ライド（特にクロル炭酸イソブチル）である。使用され
る塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；或はトリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり得、好適
には有機アミン類（特にトリエチルアミン）である。混
合酸無水物を製造する反応に於ける反応温度は、原料化
合物、試薬等によって変化するが、通常−５０℃乃至１
００℃（好適には−１０℃乃至５０℃）である。混合酸
無水物を製造する反応に於ける反応時間は、原料化合
物、試薬、反応温度によって変化するが、通常５分乃至
２０時間（好適には１０分乃至１０時間）である。混合
酸無水物とアンモニアの反応に於て使用される溶剤は、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類或はホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はヘキサメ
チルリン酸トリアミドのようなアミド類であり得、好適
にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。混
合酸無水物とアンモニアの反応に於ける反応温度は、原
料化合物、試薬等によって変化するが、通常−３０℃乃
至１００℃（好適には０℃乃至８０℃）である。混合酸
無水物とアンモニアの反応に於ける反応時間は、原料化
合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常５分乃
至２４時間（好適には１０分乃至５時間）である。反応
終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去する
こと、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和し
ない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）
を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロ
マトグラフィー等によって更に精製できる。In the mixed acid anhydride method, the compound (XXIV) is reacted with a mixed acid anhydride in the presence of a base in an inert solvent to produce a mixed acid anhydride. The reaction is carried out by reacting the substance with ammonia.
The solvent used in the reaction for producing the mixed acid anhydride is as follows:
There is no particular limitation as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether Ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; or amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide, preferably ethers (especially Tetrahydrofuran). Mixed acid anhydride agents include, for example, C 1 -C 4 alkyl halides such as ethyl chlorocarbonate or isobutyl chlorocarbonate, C 1 -C 5 alkanoyl halides such as pivaloyl chloride or diethyl cyanophosphoric acid or diphenyl. C such as cyanophosphoric acid
It is a 1 -C 4 alkyl or di-C 6 -C 14 aryl cyano phosphate, preferably a carbonate C 1 -C 4 alkyl halide (especially chloroformate isobutyl). The base used is, for example, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate or lithium carbonate; or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-
(N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2. 2.2] Octane (DABCO) or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7
Organic amines such as -ene (DBU), preferably organic amines (especially triethylamine). The reaction temperature in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -50 ° C to 1 ° C.
00 ° C (preferably -10 ° C to 50 ° C). The reaction time in the reaction for producing the mixed acid anhydride varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 20 hours (preferably 10 minutes to 10 hours). Solvents used in the reaction of the mixed acid anhydride and ammonia include:
There is no particular limitation as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Amides, such as dimethylacetamide or hexamethylphosphoric triamide, preferably ethers, especially tetrahydrofuran. The reaction temperature in the reaction between the mixed acid anhydride and ammonia varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually -30 ° C to 100 ° C (preferably 0 ° C to 80 ° C). The reaction time in the reaction between the mixed acid anhydride and ammonia varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 24 hours (preferably 10 minutes to 5 hours). After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue from which the solvent is distilled off, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.)
To extract the target compound. The extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１９３】縮合法は、不活性溶剤中、縮合剤存在下、
化合物（ＸＸＩＶ）とアンモニアを縮合剤存在下、直接
反応させることによって行われる。使用される縮合剤
は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール又は１−メチル−２−クロロ−ピリ
ジニウムヨージド−トリエチルアミンを挙であり得、好
適にはジシクロヘキシルカルボジイミドである。本反応
は、前記の活性エステルを製造する反応と同様の条件下
で行うことができる。反応終了後、本工程の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残
渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、
エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出
し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等
で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更
に精製できる。The condensation method is carried out in an inert solvent in the presence of a condensing agent.
The reaction is carried out by directly reacting compound (XXIV) with ammonia in the presence of a condensing agent. The condensing agent used can be, for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or 1-methyl-2-chloro-pyridinium iodide-triethylamine, preferably dicyclohexylcarbodiimide. This reaction can be carried out under the same conditions as in the above-mentioned reaction for producing an active ester. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, after the completion of the reaction, the solvent is distilled off, or water is poured into the residue obtained by distilling the solvent, and a water-immiscible solvent (for example, benzene,
The target compound is extracted by adding ether, ethyl acetate, etc.), and the extracted organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and the solvent is distilled off to obtain the target compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１９４】Ｆ法はＡ法の中間体（ＸＶＩＩＩ）に於
て、環Ａの置換基がトリフルオロメチル基を含む化合物
（ＸＸＩＸ）を別途に製造する方法である。Method F is a method for separately producing a compound (XXIX) in which the substituent of ring A contains a trifluoromethyl group in the intermediate (XVIII) of method A.
【０１９５】第Ｆ１工程は、ケミストリーレターズ，８
２７頁（１９９２年）［ChemistryLetters,827(199
2).］記載の方法に従い、不活性溶剤中、化合物（ＸＸ
ＶＩＩＩ）とテトラブチルアンモニウムジヒドロゲント
リフルオリド（ＴＢＡ+ Ｈ2 Ｆ3 -）及び１，３−ジブロ
モ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）を反応さ
せて、化合物（ＸＸＩＸ）を製造する工程である。使用
される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、例えばメチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ
ゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化
水素類（特にメチレンクロリド）である。反応温度は原
料化合物、試薬等によって変化するが、通常−３０℃乃
至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。反
応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化する
が、通常１０分乃至５時間であり、好適には３０分乃至
３時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留
去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、有
機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤
を留去することによって目的化合物が得られる。得られ
る目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈
澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。The F1 step is carried out in Chemistry Letters, 8
27 (1992) [Chemistry Letters, 827 (199
2).] The compound (XX) in an inert solvent according to the method described in
VIII) is reacted with tetrabutylammonium dihydrogen trifluoride (TBA + H 2 F 3 − ) and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (DBH) to produce compound (XXIX). . The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Hydrogens; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether, preferably halogenated hydrocarbons (particularly methylene chloride). The reaction temperature varies depending on the starting compounds, reagents and the like, but is usually from -30 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C. The reaction time varies depending on the starting compounds, reagents and reaction temperature, but is usually 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent is distilled off, water is poured into the reaction solution, a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added and extracted, the organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc. Is distilled off to obtain the desired compound. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１９６】Ｇ法は、Ａ法の中間体（ＸＶＩＩＩ）に於
て、環Ａの置換基がシアノ基を含む化合物（ＸＸＸＩ）
を別途に製造する方法である。In the method G, the compound (XXXI) in which the substituent of the ring A contains a cyano group in the intermediate (XVIII) of the method A
Is manufactured separately.
【０１９７】第Ｇ１工程は、不活性溶剤中、化合物（Ｘ
ＸＸ）と脱水化剤を反応させて、化合物（ＸＸＸＩ）を
製造する工程である。使用される溶剤は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、例えばヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は
石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、ト
ルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレ
ンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタ
ン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ
ゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸エチルのような
エステル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド又はヘキサメチル亜リン酸
トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシ
ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好
適には、エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であ
り、更に好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミ
ド）である。使用される脱水化剤は、例えば、オキシ塩
化燐、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスルホニル、
塩化パラトルエンスルホニル又は５酸化リンであり得、
好適にはオキシ塩化燐である。反応温度は原料化合物、
試薬等によって変化するが、通常−３０℃乃至１００℃
であり、好適には−１０℃乃至３０℃である。反応時間
は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通
常５分乃至１０時間であり、好適には１０分乃至３時間
である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去し、
反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼ
ン、エーテル、酢酸エチル等）を加え抽出し、有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去
することによって目的化合物が得られる。得られる目的
化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又は
クロマトグラフィー等によって更に精製できる。In the step G1, the compound (X) is placed in an inert solvent.
XX) is reacted with a dehydrating agent to produce compound (XXXI). The solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, ligroin or petroleum ether; benzene, toluene or Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether Ethers such as methyl acetate or ethyl acetate; ketones such as acetone; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide or hexame Amides such as triphosphorous triamide; or sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or sulfolane, preferably ethers, amides or sulfoxides, more preferably amides (particularly dimethyl Formamide). The dehydrating agent used is, for example, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride, methanesulfonyl chloride,
Paratoluenesulfonyl chloride or phosphorus pentoxide,
Preferably it is phosphorus oxychloride. The reaction temperature is the starting compound,
Depends on reagents, etc., usually -30 to 100 ° C
And preferably from -10 ° C to 30 ° C. The reaction time varies depending on the starting compound, the reagent and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 3 hours. After completion of the reaction, the target compound of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, distill off the solvent,
Water is poured into the reaction mixture, and a water-immiscible solvent (eg, benzene, ether, ethyl acetate, etc.) is added for extraction. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and the solvent is distilled off. Is obtained. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
【０１９８】又、モノアミンオキシダーゼ阻害剤の有効
成分である化合物（ＩＩ）は、公知であるか、又は化合
物（ＸＶＩ）を、一般式（ＸＶＩＩb ） （式中、Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｒ4aは、ア
ミノ基及びモノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基が保護さ
れている他、Ｒ2aと同意義を示す。）を有する化合物を
第Ａ４工程と同様に反応させた後、所望によりアミノ基
又はアルキルアミノ基の保護基を第Ａ５工程と同様に除
去することにより製造される。更に化合物（ＩＩ）に於
て、Ｘが酸素原子である化合物は、化合物（ＸＶＩ）と
一般式（ＸＶＩＩc ） （式中、Ｒ4a及びＹは前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物を第Ｂ１工程と同様に反応させた後、所
望によりアミノ基又はアルキルアミノ基の保護基を第Ａ
５工程と同様に除去することによっても製造される。The compound (II) which is an active ingredient of the monoamine oxidase inhibitor is known, or the compound (XVI) is represented by the general formula (XVIIb) (Wherein, X represents the same meanings as defined above, R 4 a is, in addition to an amino group and a mono--C 1 -C 4 alkylamino group is protected, the same significance as R 2 a.) Is reacted in the same manner as in Step A4, and if necessary, the amino- or alkylamino-protecting group is removed in the same manner as in Step A5. Further, in the compound (II), the compound wherein X is an oxygen atom is the compound (XVI) and the compound represented by the general formula (XVIIc) (Wherein, R 4 a and Y have the same meanings as defined above.)
Is reacted in the same manner as in the step B1, and if necessary, a protecting group for an amino group or an alkylamino group is added to the compound A.
It is also manufactured by removing in the same manner as in the five steps.
【０１９９】本発明のイソキサゾール誘導体（Ｉ）及び
（ＩＩ）は、優れたＢ型モノアミンオキシダーゼ阻害作
用及びＡ型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有し（特
にＢ型モノアミンオキシダーゼに対して強い阻害作用を
有する）、且つ、毒性も弱いので、パーキンソン病、う
つ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパーキンソ
ン病）に対する治療薬或は予防薬として有用である。The isoxazole derivatives (I) and (II) of the present invention have excellent B-type monoamine oxidase inhibitory activity and A-type monoamine oxidase inhibitory activity (especially, they have strong inhibitory activity against B-type monoamine oxidase). Since it has low toxicity, it is useful as a therapeutic or preventive agent for neurological diseases such as Parkinson's disease, depression, and Alzheimer's disease (particularly Parkinson's disease).
【０２００】本発明の化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）或はそ
の薬理上許容される塩類を上記神経疾患の治療剤または
予防剤等として使用する場合には、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経
口的に投与することができる。When the compound (I) or (II) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned neurological diseases, it may be used as such or an appropriate pharmacologically. It can be mixed with an acceptable excipient, diluent or the like, and administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
【０２０１】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスター
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのような
ラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸
のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカ
ルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類
塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸
水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン
誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピ
ルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤
（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料
等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノー
ル、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製
造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、
経口投与の場合には、１回当り１日下限１ｍｇ（好適に
は、１０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、４００
ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限
０．１ ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限５００ｍｇ
（好適には、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１
乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。These preparations contain excipients (eg, lactose,
Sugar derivatives such as sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxy Cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; pullulan; silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; A salt derivative; a carbonate derivative such as calcium carbonate; a sulfate derivative such as calcium sulfate; a binder (for example, the above-mentioned excipient); Gelatin; polyvinylpyrrolidone;
Disintegrants (eg, the above-mentioned excipients; croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, chemically modified starch such as cross-linked polyvinyl pyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc.), lubricants (eg, Talc; stearic acid; metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; luxes such as veegum, gay wax; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; sodium benzoate; Carboxylic acid sodium salt; sulfuric acid salt such as sodium sulfate; leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acid such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; Starch derivatives etc.), stable (For example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; Sorbic acid, etc.), flavoring agents (eg, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.), diluents, solvents for injections (eg, water, ethanol, glycerin, etc.). It is manufactured by a well-known method. The amount used depends on symptoms, age, etc.,
In the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 10 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably 400 mg per day).
mg), in the case of intravenous administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 1 mg) per day, the upper limit is 500 mg
(Preferably 300 mg) per adult per day
It is desirable to administer from 6 to 6 times depending on the symptoms.
【０２０２】以下に実施例、試験例及び製剤例を示し本
発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これら
に限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Test Examples and Formulation Examples below, but the scope of the present invention is not limited to these.
【０２０３】[0203]
実施例１ ３−（２−アミノエトキシ）−５−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−５
３） （ａ） ５−クロロサリチル酸エチルエステル ５−クロロサリチル酸（５００ｇ）をエタノール（２
Ｌ）に懸濁させ、室温で攪拌しながら濃硫酸（４０ｍ
ｌ）を加え、１２時間加熱還流した。減圧下溶剤を留去
し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１０％食塩
水及び４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有
機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過
した後減圧下溶剤を留去し、目的化合物（５１４ｇ、収
率８８％）を淡黄色の油状物質として得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： １６８
０，１４７５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ），１１．８０（１Ｈ，ｓ）。Example 1 3- (2-aminoethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-5
3) (a) 5-chlorosalicylic acid ethyl ester 5-chlorosalicylic acid (500 g) was added to ethanol (2
L) and concentrated sulfuric acid (40 m
l) was added and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a 10% saline solution and a 4% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (514 g, yield: 88%) as a pale yellow oily substance. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 168
0,1475; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.43 (2
H, q, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J =
7.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.3H)
z, J = 2.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.
5 Hz), 11.80 (1H, s).
【０２０４】（ｂ） ５−クロロサリチルカルボヒドロ
キサム酸 塩酸ヒドロキシルアミン（１９７ｇ）を水（４００ｍ
ｌ）に溶解させ、５℃に冷却下、水酸化カリウム（５４
５ｇ）のメタノール溶液（１．５Ｌ）を加え、更に同温
度で攪拌しながら、５−クロロサリチル酸エチルエステ
ル（５００ｇ）のメタノール溶液（４００ｍｌ）を滴下
した。５〜１０℃で３０分間攪拌した後、室温で３時間
攪拌した。減圧下溶剤を留去し、得られた残渣を氷水
（６Ｌ）に溶解させ、濃塩酸を用いて溶液のｐＨを２に
調節し、析出した結晶を濾取した後水洗することによ
り、目的化合物（４３８ｇ、９３％）を無色の結晶とし
て得た。 融点 ： ２１６−２２０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１２
７，１６１８，１５７７，１５２３，１４９２，１４１
３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．３
１−９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８８−１１．０
３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．６６−１１．８７（１Ｈ，
ｂｒｓ）。(B) 5-chlorosalicylcarbohydroxamic acid Hydroxylamine hydrochloride (197 g) was added to water (400 m
l), and cooled to 5 ° C under potassium hydroxide (54
A 5 g) methanol solution (1.5 L) was added, and a methanol solution (400 ml) of 5-chlorosalicylic acid ethyl ester (500 g) was added dropwise while stirring at the same temperature. After stirring at 5 to 10 ° C for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ice water (6 L). (438 g, 93%) were obtained as colorless crystals. Melting point: 216-220 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 312
7, 1618, 1577, 1523, 1492, 141
3; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1
H, dd, J = 7.3 Hz, J = 2.5 Hz), 9.3
1-9.52 (1H, brs), 10.88-11.0
3 (1H, brs), 11.66-11.87 (1H,
brs).
【０２０５】（ｃ） ５−クロロ−３−ヒドロキシ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ５−クロロサリチルカルボヒドロキサム酸（２１６ｇ）
をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に溶解させ、１０
〜２０℃で攪拌下、塩化チオニル（１００ｍｌ）を滴下
し、同温で２時間攪拌した。減圧下溶剤を留去して、得
られた残渣をジオキサン（６００ｍｌ）に溶解させ、０
〜５℃に冷却した後、トリエチルアミン（３８３ｍｌ）
を滴下し、室温で１時間攪拌した。減圧下溶剤を留去し
て、得られた残渣を氷水（３Ｌ）に加え、濃塩酸を用い
てｐＨを２に調節して析出した結晶を濾取し、水洗した
後、酢酸エチルより再結晶化させることにより、目的化
合物（１７２ｇ、８８％）を無色の針状晶として得た。 融点 ： ２１９−２２２℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４００
−２０００，１６１３，１５６０，１５１６ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ７．
４３−７．７２（２Ｈ、ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ），１０．７８−１１．０２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(C) 5-chloro-3-hydroxy-
1,2-benzisoxazole 5-chlorosalicylcarbohydroxamic acid (216 g)
Was dissolved in tetrahydrofuran (600 ml), and 10
Under stirring at ２０20 ° C., thionyl chloride (100 ml) was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in dioxane (600 ml).
After cooling to ５5 ° C., triethylamine (383 ml)
Was added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained residue was added to ice water (3 L), the pH was adjusted to 2 using concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized from ethyl acetate. Thus, the target compound (172 g, 88%) was obtained as colorless needles. Melting point: 219-222 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3400
-2000,1613,1560,1516; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm: 7.
43-7.72 (2H, m), 7.82 (1H, d, J
= 2.5 Hz), 10.78-11.02 (1H, br
s).
【０２０６】（ｄ） ２−（Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ）エタノール ２−アミノエタノール（６．１ｇ）をテトラヒドロフラ
ンと水の混液（１：１，１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷
攪拌下、ジターシャリーブチルジカーボネート（２１．
８ｇ）を滴下し、同温度で１時間、更に室温で５時間攪
拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水
洗した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させ、濾過した後、減圧下溶剤を留去することにより、
目的化合物（１５．３ｇ）を無色の油状物質として得
た。 Ｒｆ値（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） ：
０．３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： １．４５
（９Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），
３．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８５−５．０５（１
Ｈ，ｂｒｓ）。(D) 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol 2-Aminoethanol (6.1 g) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran and water (1: 1, 100 ml) and stirred under ice-cooling with stirring. Charly butyl dicarbonate (21.
8 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further at room temperature for 5 hours. Ethyl acetate (200 ml) was added to the reaction solution, and after washing with water, the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
The target compound (15.3 g) was obtained as a colorless oily substance. Rf value (cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1):
0.35; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.45
(9H, s), 2.35-2.50 (1H, brs),
3.29 (2H, q, J = 5.3 Hz), 3.71 (2
H, q, J = 5.3 Hz), 4.85-5.05 (1
H, brs).
【０２０７】（ｅ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−クロロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下アゾジカルボン
酸ジエチル（０．５７ｇ）を滴下し、同温度で１０分間
攪拌した。次いで２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカル
ボニルアミノ）エタノール（０．４８ｇ）及び５−クロ
ロ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール
（０．５１ｇ）を加え、氷冷下で１０分間攪拌した後、
更に室温で２４時間攪拌した。溶剤を減圧下留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて
精製し、イソプロピルエーテルより結晶化することによ
り目的化合物（０．７０ｇ）を無色の結晶として得た。 融点 ： １０６−１０７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３７
６，１７０６，１６１１，１５４１，１５２５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。(E) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-
To a solution of 1,2-benzoisoxazole triphenylphosphine (0.87 g) in tetrahydrofuran (10 ml), diethyl azodicarboxylate (0.57 g) was added dropwise with stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. Next, 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol (0.48 g) and 5-chloro-3-hydroxy-1,2-benzisoxazole (0.51 g) were added, and the mixture was stirred for 10 minutes under ice cooling. After doing
The mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1) and crystallized from isopropyl ether to give the desired compound (0.70 g). ) Was obtained as colorless crystals. Melting point: 106-107 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 337
6,1706, 1611, 1541, 1525; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
5 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.8)
Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =
2.0Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0H)
z).
【０２０８】（ｆ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．５０ｇ）に４規定塩酸／１，４−ジオキサ
ン溶液（４．０ｍｌ）を加えて、室温で１５分攪拌し
た。析出した結晶を濾取した後１，４−ジオキサン洗浄
し、目的化合物（０．３８ｇ）を無色の結晶として得
た。 融点 ： ２１７−２２１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１２，１５３４，１５１９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ），８．２８（３Ｈ，ｂｒｓ）。(F) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3-N- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole (0.50 g) Hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 1,4-dioxane to give the desired compound (0.38 g) as colorless crystals. Melting point: 217-221 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1612, 1534, 1519; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.61 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.73 (2H, d, J =
1.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.4H)
z), 8.28 (3H, brs).
【０２０９】実施例２ ３−（２−アミノエトキシ）−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 塩酸塩（例示化合物番号：１−３） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル ３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾールと２−
（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エタノ
ールを、実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を６８％の収率で得た。 融点 ： １０６−１０７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３２
６，１７１６，１７０７，１６１５，１５３６ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
０−５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．６６
（４Ｈ，ｍ）。Example 2 3- (2-Aminoethoxy) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-3) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ) Ethoxy) -1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-1,2-benzisoxazole and 2-
(N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the target compound in a yield of 68%. Melting point: 106-107 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 332
6, 1716, 1707, 1615, 1536; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
0-5.05 (1H, brs), 7.26-7.66
(4H, m).
【０２１０】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−
１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾールを実施
例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物を９８％の収率で得た。 融点 ： １９４−１９７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１４，１５４１，１５２１ ； ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ ： ３．６０
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４１−７．８０（４Ｈ，ｍ）。(B) 3- (2-aminoethoxy)-
1,2-Benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and worked up. By doing
The target compound was obtained in 98% yield. Melting point: 194-197 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1614, 1541, 1521; NMR spectrum (D 2 O) δ ppm: 3.60
(2H, t, J = 5.1 Hz), 4.94 (2H, t,
J = 5.1 Hz), 7.41-7.80 (4H, m).
【０２１１】実施例３ ３−（３−アミノプロポキシ）−１，２−ベンゾイソキ
サゾール 塩酸塩（例示化合物番号：１−５） （ａ） ３−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）プロパノール３−アミノプロパノール（０．７５
ｇ）とジターシャリーブチルジカーボネート（２．１８
ｇ）を、実施例１（ｄ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物（１．６５ｇ）を得た。 Ｒｆ値（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） ：
０．３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
９（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３３
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６５−４．９０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。Example 3 3- (3-Aminopropoxy) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplified compound number: 1-5) (a) 3- (N-tert-butoxycarbonylamino) propanol 3 -Aminopropanol (0.75
g) and ditertiary butyl dicarbonate (2.18)
g) was reacted in the same manner as in Example 1 (d) and worked up to give the target compound (1.65 g). Rf value (cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1):
0.35; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
9 (9H, s), 1.70 (2H, q, J = 5.9H
z), 2.85-2.95 (1H, brs), 3.33
(2H, q, J = 5.9 Hz), 3.70 (2H, q,
J = 5.9 Hz), 4.65-4.90 (1H, br)
s).
【０２１２】（ｂ） ３−（３−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）プロポキシ）−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾールと３−
（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）プロパ
ノールを実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を７５％の収率で得た。 融点 ： ５９−６０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３８
３，１６９０，１６１３，１５３９，１５２１； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），
３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，，４．５２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０−４．８５（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．６５（４Ｈ，ｍ）。(B) 3- (3- (N-tert-butoxycarbonylamino) propoxy) -1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-1,2-benzisoxazole and 3-
(N-tert-butoxycarbonylamino) propanol was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and worked up to give the target compound in a yield of 75%. Melting point: 59-60 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 338
3,1690, 1613, 1539, 1521; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 2.05-2.13 (2H, m),
3.36 (2H, q, J = 6.3 Hz, 4.52 (2
H, t, J = 5.9 Hz), 4.70-4.85 (1
H, brs), 7.25-7.65 (4H, m).
【０２１３】（ｃ） ３−（３−アミノプロポキシ）−
１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（３−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）プロポキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾールを実
施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を９６％の収率で得た。 融点 ： １４６−１４７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１５，１５４１，１５３６ ； ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ ： ２．２９−
２．３６（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
７．４０−７．７８（４Ｈ，ｍ）。(C) 3- (3-aminopropoxy)-
1,2-Benzisoxazole hydrochloride 3- (3- (N-tert-butoxycarbonylamino) propoxy) -1,2-benzisoxazole is reacted in the same manner as in Example 1 (f), and post-treated. As a result, the target compound was obtained in a yield of 96%. Melting point: 146-147 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1615,1541,1536; NMR spectrum (D 2 O) δppm: 2.29-
2.36 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.
3Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.9Hz),
7.40-7.78 (4H, m).
【０２１４】実施例４ ３−（４−アミノブトキシ）−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 塩酸塩（例示化合物番号：１−７） （ａ） ４−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）ブタノール４−アミノブタノール（０．８９ｇ）
とジターシャリーブチルジカーボネート（２．１８ｇ）
を、実施例１（ｄ）と同様に反応させ、後処理すること
により、目的化合物（１．８０ｇ）を得た。 Ｒｆ値（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１） ：
０．３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（４Ｈ，ｍ），
３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５５−４．７５（１
Ｈ，ｂｒｓ）。Example 4 3- (4-Aminobutoxy) -1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-7) (a) 4- (N-tert-butoxycarbonylamino) butanol 4 -Aminobutanol (0.89 g)
And ditertiary butyl dicarbonate (2.18 g)
Was reacted in the same manner as in Example 1 (d) and post-treated to obtain the target compound (1.80 g). Rf value (cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1):
0.35; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 1.55-1.65 (4H, m),
3.16 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.67 (2
H, q, J = 5.9 Hz), 4.55-4.75 (1
H, brs).
【０２１５】（ｂ） ３−（４−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）ブトキシ）−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾールと４−
（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）ブタノ
ールを実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物を７１％の収率で得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３２
１，１７０１，１６１５，１５３９，１５０９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．１
４（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），
１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２７
（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），４．５５−４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４
−７．６６（４Ｈ，ｍ）。(B) 3- (4- (N-tert-butoxycarbonylamino) butoxy) -1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-1,2-benzisoxazole and 4-
(N-tert-butoxycarbonylamino) butanol was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to obtain the target compound in a yield of 71%. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 332
1,1701, 1615, 1539, 1509; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.1
4 (9H, s), 1.62-1.74 (2H, m),
1.91-1.97 (2H, m), 3.15-3.27
(2H, brs), 4.46 (2H, t, J = 6.5H)
z), 4.55-4.70 (1H, brs), 7.24
-7.66 (4H, m).
【０２１６】（ｃ） ３−（４−アミノブトキシ）−
１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（４−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）ブトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾールを実施
例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物を９７％の収率で得た。 融点 ： １３８−１３９℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１３，１５４１ ； ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ： １．８８−
１．９７（２Ｈ、ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，
ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３９−７．７８
（４Ｈ，ｍ）。(C) 3- (4-aminobutoxy)-
1,2-Benzisoxazole hydrochloride 3- (4- (N-tert-butoxycarbonylamino) butoxy) -1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and worked up. By doing
The target compound was obtained in 97% yield. Melting point: 138-139 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1613, 1541; NMR spectrum (D 2 O) δ ppm: 1.88-
1.97 (2H, m), 1.99-2.06 (2H,
m), 3.14 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.5
0 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.78
(4H, m).
【０２１７】実施例５ ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１５） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニル
アミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６０％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
８，１７０７，１６２３，１５４３，１５３４，１５０
４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ）４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８８
−５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４２（３
Ｈ，ｍ）。Example 5 3- (2-aminoethoxy) -5-fluoro-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
15) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole 5-fluoro-3-hydroxy-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment to obtain the target compound in a yield of 60%. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
8, 1707, 1623, 1543, 1534, 150
4; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z) 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.88
−5.03 (1H, brs), 7.22−7.42 (3
H, m).
【０２１８】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を９８％の収率で得た。 融点 ： ２０９−２１１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６２１，１６０６，１５３８，１５０５
； ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ ： ３．５９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（３Ｈ，ｍ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 98% by performing the same reaction and post-treatment. Melting point: 209-211 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1621,1606,1538,1505
NMR spectrum (D 2 O) δ ppm: 3.59
(2H, t, J = 5.1 Hz), 4.73 (2H, t,
J = 5.1 Hz), 7.42-7.58 (3H, m).
【０２１９】実施例６ ３−（２−アミノエトキシ）−５−メトキシ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１９３） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−メトキシ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニル
アミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を７４％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３２５
５，１６９８，１６１５，１５４０，１５０８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），
７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。Example 6 3- (2-aminoethoxy) -5-methoxy-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
193) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-methoxy-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment to obtain the target compound in a yield of 74%. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 325
5,1698,1615,1540,1508; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 3.86 (3H, s), 4.50 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 4.90-5.05 (1H, br)
s), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.1
5 (1H, dd, J = 9.2 Hz, J = 2.6 Hz),
7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【０２２０】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を９６％の収率で得た。 融点 ： ２１０−２１２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６０６，１５３８，１５２１，１５０５
； ＮＭＲスペクトル（Ｄ2 Ｏ）δｐｐｍ ： ３．５９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，
ｓ），４．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 96% by carrying out the same reaction and post-treatment. Melting point: 210-212 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1606,1538,1521,1505
NMR spectrum (D 2 O) δ ppm: 3.59
(2H, t, J = 5.1 Hz), 3.90 (3H,
s), 4.71 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.2.
2 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.32 (1H, d
d, J = 9.2 Hz, J = 2.6 Hz), 7.48 (1
H, d, J = 9.2 Hz).
【０２２１】実施例７ ３−（２−アミノエトキシ）−５−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−１
４２） （ａ） ５−メチルサリチル酸エチルエステル ５−メチルサリチル酸を実施例１（ａ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を８４％の収率
で得た。 （ｂ） ５−メチルサリチルカルボヒドロキサム酸 ５−メチルサリチル酸エチルエステルと塩酸ヒドロキシ
ルアミンを、実施例１（ｂ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を９４％の収率で得た。 融点 ： １７２−１７５℃（分解） ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．２２（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１１．
３３（１Ｈ，ｓ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。Example 7 3- (2-Aminoethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-1)
42) (a) 5-Methylsalicylic acid ethyl ester 5-Methylsalicylic acid was reacted in the same manner as in Example 1 (a) and post-treated to give the target compound in a yield of 84%. (B) 5-Methylsalicylcarbohydroxamic acid 5-methylsalicylic acid ethyl ester and hydroxylamine hydrochloride are reacted in the same manner as in Example 1 (b) and post-treated to obtain the desired compound in a yield of 94%. Was. Melting point: 172-175 ° C. (decomposition); NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.22 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.
6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz),
7.50 (1H, s), 9.25 (1H, s), 11.
33 (1H, s), 11.95 (1H, s).
【０２２２】（ｃ） ３−ヒドロキシ−５−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ５−メチルサリチルカルボヒドロキサム酸を実施例１
（ｃ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物を９４％の収率で得た。 融点 ： ９５−９７℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ２．４
５（３Ｈ，ｓ），７．１３−７．４３（３Ｈ，ｍ），
９．０２−９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3-hydroxy-5-methyl-
Example 1 1,2-benzisoxazole 5-methylsalicylcarbohydroxamic acid
The target compound was obtained in a yield of 94% by carrying out the same reaction as in (c) and post-treatment. Melting point: 95-97 ° C; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 2.4
5 (3H, s), 7.13-7.43 (3H, m),
9.02-9.15 (1H, brs).
【０２２３】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６９％の収率
で得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
７，１７１７，１６１４，１５３８−１５２２ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．３１−７．５２（３Ｈ，ｍ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methyl-
1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-methyl-1,2-benzisoxazole and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e). By post-treatment, the target compound was obtained in a yield of 69%. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
7, 1717, 1614, 1538-1522; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.64 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs),
7.31-7.52 (3H, m).
【０２２４】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９７％の収率で得た。 融点 ： ２１８−２２０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６２５，１６１２，１５３６，１５０２
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４３（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．４１（２Ｈ，
ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４
８−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．３２（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(E) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in 97% yield by the same reaction and post-treatment. Melting point: 218-220 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1625, 1612, 1536, 1502
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.43 (3H, s), 3.26-3.41 (2H,
m), 4.60 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.4
8-7.55 (3H, m), 8.32 (3H, br
s).
【０２２５】実施例８ ３−（２−アミノエトキシ）−５−ニトロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−５
２１） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−ニトロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応させ
た後、更に６０℃で３時間反応させ、後処理することに
より、目的化合物を７４％の収率で得た。 融点 ： １３６−１３７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
６，１６８８，１６２４，１５５５，１５３１ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８
７−５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ）。Example 8 3- (2-Aminoethoxy) -5-nitro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-5
21) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-nitro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-nitro-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), and further reacted at 60 ° C. for 3 hours. Obtained in yield. Melting point: 136-137 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
6,1688,1624,1555,1531; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.67 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.8
7-5.05 (1H, brs), 7.56 (1H, d,
J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.2)
Hz, J = 2.2 Hz), 8.62 (1H, d, J =
2.2 Hz).
【０２２６】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９９％の収率で得た。 融点 ： ２２８−２３１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６２０，１５４３，１５１９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），８．３４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．５４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Nitro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-nitro-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 99% by performing the same reaction and post-treatment. Melting point: 228-231 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1620, 1543, 1519; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.36 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.66 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.93 (2H, d, J =
9.2 Hz), 8.34 (3H, brs), 8.54
(1H, dd, J = 9.2 Hz, J = 2.2 Hz),
8.74 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０２２７】実施例９ ３−（２−アミノエトキシ）−７−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−９
７） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−クロロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６２％の収率
で得た。 融点 ： ６４−６５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
５，１７１４，１６９０，１６１５，１５５６，１５３
８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８
７−５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−
７．５８（２Ｈ，ｍ）。Example 9 3- (2-aminoethoxy) -7-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-9
7) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-chloro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-chloro-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment to obtain the target compound in a yield of 62%. Melting point: 64-65 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
5,1714,1690,1615,1556,153
8; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.8
7-5.03 (1H, brs), 7.23 (1H, d
d, J = 8.0 Hz, J = 8.0 Hz), 7.52-
7.58 (2H, m).
【０２２８】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９８％の収率で得た。 融点 ： １９８−２００℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１６，１５９９，１５４１，１５１６
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），８．３４（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-chloro-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 98% by performing the same reaction and post-treatment. Melting point: 198-200 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1616,1599,1541,1516
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.35 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.65 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J)
= 8.0 Hz, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 8.34 (3H, brs).
【０２２９】実施例１０ ３−（２−アミノエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾール 塩酸塩及び３−（２−アミノエトキシ）ピ
リド［３，２−ｄ］イソキサゾール ２塩酸塩（例示化
合物番号：３−２） （ａ） ２−クロロニコチン酸メチルエステル ２−クロロニコチン酸（１５．７５ｇ）を酢酸エチル
（２００ｍｌ）に懸濁させ、室温で攪拌しながら、過剰
のジアゾメタン（エーテル溶液）を加え、同温度で３０
分間攪拌した。減圧下溶剤を留去し、得られた残渣を酢
酸エチルに溶解させ、活性炭を加えた後濾過し、減圧下
溶剤を留去することにより目的化合物（１５．５ｇ）を
得た。 （ｂ） ２−クロロピリジン−３−カルボヒドロキサム
酸 ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．７５ｇ）を水（２５ｍ
ｌ）に溶解させ、氷冷攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液
（７．６５ｇの水酸化ナトリウムを５０ｍｌの水に溶解
させたもの）を加えた後、２−クロロニコチン酸メチル
エステル（１５．５ｇ）のメタノール溶液を加え、室温
で２．５時間攪拌した。氷冷下、６Ｎ塩酸を用いて反応
液のｐＨを３．５に調製し、同温で１時間静置した後、
析出した結晶を濾取し、水洗した後メタノールとエーテ
ルの混液（１：１）で洗浄することにより、目的化合物
（１１．０ｇ）を得た。 融点 ： １７９℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ヌジョール）νmax ｃｍ-1
： ３１５４，１６４５，１５８０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２．０
Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１１．００Ｈｚ
（１Ｈ，ｓ）。Example 10 3- (2-Aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride and 3- (2-aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole dihydrochloride (Exemplary Compound No. : 3-2) (a) 2-chloronicotinic acid methyl ester 2-chloronicotinic acid (15.75 g) is suspended in ethyl acetate (200 ml), and excess diazomethane (ether solution) is stirred at room temperature while stirring. In addition, 30 at the same temperature
Stirred for minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate. After adding activated carbon, the mixture was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (15.5 g). (B) 2-Chloropyridine-3-carbohydroxamic acid hydroxylamine hydrochloride (6.75 g) was added to water (25 m
l), an aqueous solution of sodium hydroxide (7.65 g of sodium hydroxide dissolved in 50 ml of water) was added thereto under ice-cooling and stirring, and then 2-chloronicotinic acid methyl ester (15.5 g) was added. Was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. Under ice cooling, the pH of the reaction solution was adjusted to 3.5 using 6N hydrochloric acid, allowed to stand at the same temperature for 1 hour,
The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and then washed with a mixture of methanol and ether (1: 1) to obtain the desired compound (11.0 g). Melting point: 179 ° C; IR spectrum (KBr, Nujol) ν max cm -1
: 3154, 1645, 1580; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.34 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 5.0 H
z), 7.80 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 2.0
Hz), 8.42 (1H, dd, J = 5.0 Hz, J =
2.0Hz), 9.30 (1H, s), 11.00Hz
(1H, s).
【０２３０】（ｃ） ３−ヒドロキシピリド［３，２−
ｄ］イソキサゾール ２−クロロピリジン−３−カルボヒドロキサム酸（２．
６０ｇ）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）
に溶解させ、３０分間加熱還流した。氷冷下、６Ｎ塩酸
を用いて反応液のｐＨを２．０に調製し、同温で３０分
間静置した後、析出した結晶をを濾取し、水洗した後メ
タノールとエーテルの混液（１：１）で洗浄することに
より、目的化合物（１．６８ｇ）を得た。 融点 ： ２５８℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ヌジョール）νmax ｃｍ-1
： ２７５０−２０５０，１６２０，１６００； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），８．４０−８．７０（２Ｈ，ｍ）。(C) 3-hydroxypyrido [3,2-
d] isoxazole 2-chloropyridine-3-carbohydroxamic acid (2.
60 g) in 10% aqueous sodium hydroxide solution (26 ml)
And heated to reflux for 30 minutes. The pH of the reaction solution was adjusted to 2.0 with 6N hydrochloric acid under ice-cooling, and the mixture was allowed to stand at the same temperature for 30 minutes. : 1) to give the desired compound (1.68 g). Melting point: 258 ° C; IR spectrum (KBr, Nujol) ν max cm -1
: 2750-2050, 1620, 1600; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.40 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 5.0H
z), 8.40-8.70 (2H, m).
【０２３１】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）ピリド［３，２−
ｄ］イソキサゾール ３−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］イソキサゾールと
２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エ
タノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を６１％の収率で得た。 融点 ： １２７−１２８℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
５，１７１６，１７０７，１６１５，１６０５，１５３
７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８
５−５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．０６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) pyrido [3,2-
d] isoxazole 3-hydroxypyrido [3,2-d] isoxazole and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment. The compound was obtained in 61% yield. Melting point: 127-128 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
5,1716,1707,1615,1605,153
7; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.8
5-5.05 (1H, brs), 7.31 (1H, d
d, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz), 8.06 (1
H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz), 8.6
1 (1H, dd, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz).
【０２３２】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）ピリ
ド［３，２−ｄ］イソキサゾール２塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）ピリド［３，２−ｄ］イソキサゾールを
実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を９９％の収率で得た。 融点 ： ２０４−２１０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６０６，１５３８，１５０８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ），８．３４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。(E) 3- (2-Aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole dihydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) pyrido [3,2-d] Isoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and worked up to give the target compound in 99% yield. Melting point: 204-210 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1606, 1538, 1508; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.35 (2H, td, J = 5.1 Hz, J = 5.1H
z), 4.65 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.5
4 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz),
8.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.5H
z), 8.34 (3H, brs), 8.70 (1H, d
d, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz).
【０２３３】（ｆ） ３−（２−アミノエトキシ）ピリ
ド［３，２−ｄ］イソキサゾール塩酸塩 ３−（２−アミノエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾール ２塩酸塩を水（１０ｍｌ）に溶解させ、５
℃に冷却下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍ
ｌ）を加え、同温で５分間攪拌した。溶剤を減圧下留去
し、得られた残渣をメタノール及び水（１：１）の混合
溶媒を用いて再結晶化させることにより、目的化合物
（３．２ｇ，９４％）を無色の結晶として得た。 融点 ： ２１０−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０１
２，３００３，２９６８，２８９９，２８４５，２８０
３，２７５２，１６３６，１６１５，１６０６，１５３
８，１５０９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３６（３
Ｈ，ｂｒｓ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。(F) 3- (2-Aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride 3- (2-Aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole dihydrochloride was added to water (10 ml). Dissolved in 5
1N aqueous sodium hydroxide solution (16 m
l) was added and stirred at the same temperature for 5 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized using a mixed solvent of methanol and water (1: 1) to obtain the desired compound (3.2 g, 94%) as colorless crystals. Was. Melting point: 210-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 301
2,3003,2968,2899,2845,280
3,2752,1636,1615,1606,153
8,1509; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.35 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.65 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J)
= 7.9 Hz, J = 4.6 Hz), 8.34 (1H, d
d, J = 7.9 Hz, J = 1.5 Hz), 8.36 (3
H, brs), 8.70 (1H, dd, J = 4.6H)
z, J = 1.5 Hz).
【０２３４】実施例１１ ３−（２−アミノエトキシ）−６−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−８
５） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−６−クロロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−６−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６６％の収率
で得た。 融点 ： ９５−９６℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３９
８，１６９８，１６１４，１５４１，１５１９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８
８−５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。Example 11 3- (2-Aminoethoxy) -6-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-8
5) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -6-chloro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-6-chloro-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment to obtain the target compound in a yield of 66%. Melting point: 95-96 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 339
8, 1698, 1614, 1541, 1519; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.8
8-5.02 (1H, brs), 7.27 (1H, d
d, J = 8.4 Hz, J = 1.5 Hz), 7.47 (1
H, d, J = 1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J =
8.4 Hz).
【０２３５】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−６
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−６−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９７％の収率で得た。 融点 ： １９８−２０２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１２，１５３７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），８．３６（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -6
-Chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -6-chloro-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in 97% yield by the same reaction and post-treatment. Melting point: 198-202 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1612, 1537; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.62 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J)
= 8.4 Hz, J = 1.5 Hz), 7.81 (1H,
d, J = 8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.
5Hz), 8.36 (3H, brs).
【０２３６】実施例１２ ３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジクロロ−１，
２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番
号：１−５９） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５，７−ジクロロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物を６８％の
収率で得た。 融点 ： ９４−９５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
９，１６７８，１５４２，１５２４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８
５−５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ）。Example 12 3- (2-aminoethoxy) -5,7-dichloro-1,
2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-59) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5,7-dichloro-1,2-
Benzoisoxazole 3-hydroxy-5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e). By treatment, the target compound was obtained in a yield of 68%. Melting point: 94-95 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
9, 1678, 1542, 1524; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.8
5-5.00 (1H, brs), 7.54 (2H, d,
J = 1.0 Hz).
【０２３７】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−
５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩
酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物を９２％の収率で得た。 融点 ： １９８−２０３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６００，１５４１，１５１４ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），８．３１（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy)-
Example of 5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole The target compound was obtained in a 92% yield by reacting and post-treating in the same manner as in 1 (f). Melting point: 198-203 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1600,1541,1514; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
3.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.63 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.91 (1H, d, J =
2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.0H)
z), 8.31 (3H, brs).
【０２３８】実施例１３ ３−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−１
６９） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−メチル−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６６％の収率
で得た。 融点 ： ５４−５５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
２，１７１３，１６９９，１６１５，１５３９，１５０
６ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９０−５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．１５−７．４７（３Ｈ，ｍ）。Example 13 3- (2-Aminoethoxy) -7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-1)
69) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-methyl-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment to obtain the target compound in a yield of 66%. Melting point: 54-55 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
2,1713,1699,1615,1539,150
6; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.51 (3H, s), 3.65 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.51 (2H, t, J =
5.1Hz), 4.90-5.06 (1H, brs),
7.15-7.47 (3H, m).
【０２３９】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９６％の収率で得た。 融点 ： １９５−１９７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１４，１５４５，１５２０，１５０５
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４７（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．２８−７．６１（３Ｈ，ｍ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 96% by carrying out the same reaction and post-treatment. Melting point: 195-197 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1614, 1545, 1520, 1505
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.47 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.28-7.61 (3H, m).
【０２４０】実施例１４ ３−（２−アミノエトキシ）−６−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−１
６０） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−６−メチル−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−６−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６４％の収率
で得た。 融点 ： １２８−１２９℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
１，１７１８，１７０８，１６２９，１６１３，１５３
４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１
Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。Example 14 3- (2-Aminoethoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-1)
60) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-6-methyl-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), followed by post-treatment to obtain the target compound in a yield of 64%. Melting point: 128-129 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
1,1718,1708,1629,1613,153
4; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.65 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.49 (2H, t, J =
5.1Hz), 4.90-5.05 (1H, brs),
7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1
H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０２４１】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−６
−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−６−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９２％の収率で得た。 融点 ： ２０７−２１２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１８，１６００，１５３３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４８（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１
Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
８．３３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -6
-Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 92% by performing the same reaction and post-treatment. Melting point: 207-212 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1618,1600,1533; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
2.48 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1
H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz),
8.33 (3H, brs).
【０２４２】実施例１５ ３−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−１
１９） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−ブロモ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６７％の収率
で得た。 融点 ： １２３−１２４℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３１
３，１６９９，１６８３，１６１１，１５４５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８
５−５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ）。Example 15 3- (2-Aminoethoxy) -5-bromo-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-1)
19) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-bromo-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-processed to obtain the target compound in a yield of 67%. Melting point: 123-124 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 331
3,1699,1683,1611,1545; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.8
5-5.00 (1H, brs), 7.33 (1H, d,
J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9)
Hz, J = 1.9 Hz), 7.80 (1H, d, J =
1.9 Hz).
【０２４３】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物を９５％の収率で得た。 融点 ： ２２０−２２４℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１１，１５３５，１５１６ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
９Ｈｚ），８．２５（３Ｈ，ｂｒｓ) 。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Bromo-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound was obtained in a yield of 95% by performing the same reaction and post-treatment. Melting point: 220-224 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1611,1535,1516; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
3.38 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.61 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.67 (1H, d, J =
8.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.9H)
z, J = 1.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.
9 Hz), 8.25 (3H, brs).
【０２４４】実施例１６ ３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール ５−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１００ｇ）をオキシ塩化リン（８０ｍｌ）に懸
濁させ、室温攪拌下、ピリジン（４８ｍｌ）を１時間に
亘り滴下した後、５時間加熱還流した。反応液を氷水
（５００ｍｌ）に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下溶
剤を留去し、得られた残渣を石油エーテルより再結晶化
することにより、目的化合物（１０２ｇ、９２％）を無
色の針状晶として得た。 融点 ： ４３−４４℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： １４６
８，１４１９，１２８５； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ７．５
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。Example 16 3,5-Dichloro-1,2-benzisoxazole 5-chloro-3-hydroxy-1,2-benzisoxazole (100 g) was suspended in phosphorus oxychloride (80 ml). Under stirring at room temperature, pyridine (48 ml) was added dropwise over 1 hour, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was added to ice water (500 ml), extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from petroleum ether. Thus, the target compound (102 g, 92%) was obtained as colorless needles. Melting point: 43-44 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 146
8, 1419, 1285; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 7.5
9 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, b
rs).
【０２４５】実施例１７ ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−４−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化
合物番号：１−２２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール トリフェニルホスフィン（０．８７ｇ）をテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却下、アゾジ
カルボン酸ジエチル（０．５７ｇ）を加え、同温で１５
分間攪拌した。次いで５−フルオロ−３−ヒドロキシ−
１，２−ベンゾイソキサゾール（０．４６ｇ）を加え、
同温で１５分間攪拌した後、Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルエタノールアミン（０．４８ｇ）を加え、室
温で２４時間攪拌した。溶剤を減圧下留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）を用いて精製
し、目的化合物（０．５３ｇ，収率６０％）を無色の粉
末として得た。 融点 ： １０４−１０５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
８，１７０７，１６２３，１５４３，１５３４，１５０
４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： １．４６
（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４２（３Ｈ，
ｍ）。Example 17 3- (2-Aminoethoxy) -5-fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-22) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole triphenylphosphine (0.87 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and the solution was cooled to 5 ° C. and cooled to azodicarboxylic acid. Diethyl (0.57 g) was added, and the
Stirred for minutes. Then 5-fluoro-3-hydroxy-
1,2-Benzisoxazole (0.46 g) was added,
After stirring at the same temperature for 15 minutes, N-tert-butoxycarbonylethanolamine (0.48 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing agent:
Purification using cyclohexane / ethyl acetate = 9/1) gave the target compound (0.53 g, yield 60%) as a colorless powder. Melting point: 104-105 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
8, 1707, 1623, 1543, 1534, 150
4; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.46
(9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H)
z), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
5 (1H, brs), 7.22-7.42 (3H,
m).
【０２４６】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−
４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノエトキシ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、−７０℃に冷却した後
リチウムジイソプロピルアミド（１．１ｍｌ，１．５Ｍ
シクロヘキサン溶液）を滴下し、同温で１５分間攪拌し
た後、沃化メチル（０．１３ｇ）を加えた。−７０℃で
１５分間攪拌した後、０℃まで自然昇温させた。反応液
を氷水中（４０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出し（４
０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）を用いて精
製し、目的化合物（０．２２ｇ，収率９４％）を無色の
粉末として得た。 融点 ： １２４−１２７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
３，１６８８，１５３９，１５０５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４
９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-
4-Methyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylaminoethoxy) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole (0.27 g) was added to tetrahydrofuran (10 m
l) and cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere, and then lithium diisopropylamide (1.1 ml, 1.5M
(Cyclohexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and then methyl iodide (0.13 g) was added. After stirring at -70 ° C for 15 minutes, the temperature was naturally raised to 0 ° C. The reaction solution was poured into ice water (40 ml) and extracted with ethyl acetate (4.
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 9/0). Purification was performed using 1) to obtain the desired compound (0.22 g, yield 94%) as a colorless powder. Melting point: 124-127 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
3,1688,1539,1505; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.50 (3H, d, J = 2.0H
z), 3.65 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.4
9 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.88 (1H, b
rs), 7.15-7.30 (2H, m).
【０２４７】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−メチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール（０．１５ｇ）を４Ｎ塩酸／ジオ
キサン溶液（１．４ｍｌ）に溶解させ１５分間攪拌し
た。溶剤を減圧下留去して、析出した結晶を濾取した
後、酢酸エチル（３ｍｌ）を用いて洗浄し、目的化合物
（０．１３ｇ，収率９８％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２１３−２１５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６３０，１５８３，１５３７，１５０５
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．３４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．
３３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-4-methyl-1,2-
Benzoisoxazole (0.15 g) was dissolved in a 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.4 ml) and stirred for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate (3 ml) to obtain the desired compound (0.13 g, yield 98%) as a colorless powder. Melting point: 213-215 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1630, 1583, 1537, 1505
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.51 (3H, d, J = 2.0 Hz), 3.34 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.62 (2H, t, J =
5.1 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 8.
33 (3H, brs).
【０２４８】実施例１８ ３−（２−アミノエトキシ）−４−カルバモイル−５−
フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩
（例示化合物番号：１−４８２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−カルボキシ−５−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下−７０℃に冷却した。リ
チウムジイソプロピルアミド（１．４ｍｌ，１．５Ｍシ
クロヘキサン溶液）を滴下し、同温で１５分間攪拌した
後、炭酸ガスを１０分間に亙り導入し、０℃まで自然昇
温させた。反応液を氷水（４０ｍｌ）にあけ、ジエチル
エーテルで洗浄（４０ｍｌで２回）した後、水層を分取
し、燐酸第一カリウムで溶液のｐＨを４に調整した後、
酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌで２回）。有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過した後、溶
剤を減圧下留去し、目的化合物（０．３１ｇ，収率９０
％）を無色の油状物質として得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４７
４，３３５８，３３２６，３１９４，１６８３，１６７
３，１６１１，１５３８，１５０３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．３
８（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２
７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．
４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ）。Example 18 3- (2-aminoethoxy) -4-carbamoyl-5
Fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride
(Exemplary Compound Number: 1-482) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carboxy-5-fluoro-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole (0.30 g) was added to tetrahydrofuran (20 m
1) and cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere. Lithium diisopropylamide (1.4 ml, 1.5 M cyclohexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, then carbon dioxide gas was introduced for 10 minutes, and the temperature was naturally raised to 0 ° C. The reaction solution was poured into ice water (40 ml), washed with diethyl ether (twice with 40 ml), the aqueous layer was separated, and the pH of the solution was adjusted to 4 with potassium phosphate monobasic.
Extracted with ethyl acetate (2 × 40 ml). The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (0.31 g, yield 90%).
%) As a colorless oil. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 347
4,3358,3326,3194,1683,167
3,1611,1538,1503; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.3
8 (9H, s), 3.62 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.2
7. (1H, brs), 6.04 (1H, brs),
40 (1H, brs), 7.34 (1H, t, J = 9.
1 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 9.1 Hz, J
= 3.6 Hz).
【０２４９】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−カルバモイ
ル−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルボキシ−５−フルオロ−１，
２−ベンゾイソキサゾール（０．３１ｇ）をテトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した後ク
ロル炭酸イソブチル（０．１４ｇ）及びトリエチルアミ
ン（０．１１ｇ）を加え、１５分間攪拌した。次いで、
飽和アンモニア／テトラヒドロフラン溶液（室温で飽
和、５ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した後、反応液を氷
水中（４０ｍｌ）にあけ、ジエチルエーテルで抽出し
（４０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させ、濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて
精製し、目的化合物（０．２４ｇ，収率７８％）を無色
の粉末として得た。 融点 ： ６３−６５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４７
３，３３５９，３３２７，３１９５，１６８３，１６７
３，１６１２，１５３８，１５０３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．３
８（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２
７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．
４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．
５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-5-fluoro-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxy) Carbonylamino) ethoxy) -4-carboxy-5-fluoro-1,
2-Benzisoxazole (0.31 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), cooled to 5 ° C., and isobutyl chlorocarbonate (0.14 g) and triethylamine (0.11 g) were added, followed by stirring for 15 minutes. Then
After adding a saturated ammonia / tetrahydrofuran solution (saturated at room temperature, 5 ml) and stirring for 15 minutes, the reaction solution was poured into ice water (40 ml), extracted with diethyl ether (2 times with 40 ml), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying with filtration and filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1) to give the target compound (0). .24 g, 78% yield) as a colorless powder. Melting point: 63-65 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 347
3,3359,3327,3195,1683,167
3,1612,1538,1503; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.3
8 (9H, s), 3.62 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.2
7. (1H, brs), 6.04 (1H, brs),
40 (1H, brs), 7.34 (1H, t, J = 9.
5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J
= 3.6 Hz).
【０２５０】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−カルバモイル−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−５−フルオロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール（２５ｍｇ）と４Ｎ塩酸
／ジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（２０ｍｇ，収率９９％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２０１−２０５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３８
２，３４００−２４００，１６５６，１６０５，１５９
０，１５４３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），
８．１９（４Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Carbamoyl-5-fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-5-fluoro-
Example 17 (c) was mixed with 1,2-benzisoxazole (25 mg) and a 4N hydrochloric acid / dioxane solution (0.2 ml).
The target compound (20 mg, yield 99%) was obtained as a colorless powder by post-treatment. Melting point: 201-205 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 338
2,3400-2400,1656,1605,159
0,1543; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.62 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.63 (1H, t, J =
9.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.5H)
z, J = 3.6 Hz), 7.86 (1H, brs),
8.19 (4H, brs).
【０２５１】実施例１９ ３−（２−アミノエトキシ）−４−シアノ−５−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化
合物番号：１−２８） （ａ） ３−（２−Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−５−フルオロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−５−フルオロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール（０．２５ｇ）をジメチ
ルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却
下、オキシ塩化燐（０．１２ｇ）を加え、同温で１５分
間攪拌した。反応液を氷水中（２０ｍｌ）にあけ、酢酸
エチルで抽出した後（２０ｍｌで２回）、有機層を無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過した後、減圧
下溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）を用いて精製し、目的化合物（０．２０ｇ，
収率８７％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １１６−１１７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
８，２２４０，１７０２，１５３２，１５０７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０
５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ）。Example 19 3- (2-Aminoethoxy) -4-cyano-5-fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-28) (a) 3- (2- N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-cyano-5-fluoro-
1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-5-fluoro-
1,2-Benzisoxazole (0.25 g) was dissolved in dimethylformamide (2.0 ml), phosphorus oxychloride (0.12 g) was added under cooling to 5 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The reaction solution was poured into ice water (20 ml), extracted with ethyl acetate (twice with 20 ml), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography (eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1) to give the desired compound (0.20 g,
(87% yield) as a colorless powder. Melting point: 116-117 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
8, 2240, 1702, 1532, 1507; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.67 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.0
5 (1H, brs), 7.43 (1H, t, J = 9.5)
Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J =
3.6 Hz).
【０２５２】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−シアノ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−シアノ−５−フルオロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール（０．１７ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオ
キサン溶液（１．３ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．
１２ｇ，収率９６％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １９０−１９３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，２２４０，１６０７，１５４１，１５０５
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．３０（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Cyano-5-fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-cyano-5-fluoro-1,2-
Benzoisoxazole (0.17 g) and a 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.3 ml) were reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.
12 g, 96% yield) as a colorless powder. Melting point: 190-193 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 2240, 1607, 1541, 1505
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.72 (2
H, t, J = 5.2 Hz), 7.91 (1H, t, J =
9.5 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.5H)
z, J = 3.7 Hz), 8.30 (3H, brs).
【０２５３】実施例２０ ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−４−メト
キシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸
塩 （例示化合物番号：１−４０６） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシ
カルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール３−（２−
（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキ
シ）−４−カルボキシ−５−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール（０．３１ｇ）をジエチルエーテル（２
０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した後、ジアゾメタン
／ジエチルエーテル溶液を反応液が黄色になるまで滴下
し、同温で１５分間攪拌した。溶剤を減圧下留去して、
目的化合物（０．３２ｇ，収率１００％）を油状物質と
して得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４５
７，１７３３，１７１３，１５４１，１５０４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。Example 20 3- (2-aminoethoxy) -5-fluoro-4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplified compound number: 1-406) (a) 3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole 3- (2-
(N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carboxy-5-fluoro-1,2-benzisoxazole (0.31 g) was added to diethyl ether (2
0 ml) and cooled to 5 ° C., and a diazomethane / diethyl ether solution was added dropwise until the reaction solution became yellow, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure,
The target compound (0.32 g, yield 100%) was obtained as an oil. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 345
7, 1733, 1713, 1541, 1504; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.62 (2H, q, J = 5.1H)
z), 4.01 (3H, s), 4.49 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 5.08 (1H, brs), 7.35
(1H, t, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, d
d, J = 9.5 Hz, J = 3.6 Hz).
【０２５４】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−４−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾ
イソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシカルボニ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール（０．１８ｇ）と４
Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（１．３ｍｌ）を、実施例１７
（ｃ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物（０．１５ｇ，収率９７％）を無色の粉末として
得た。 融点 ： １６８−１７０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１７２９，１５８４，１５３９，１５０１
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９６（３
Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．９６（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．２
３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-4-methoxycarbonyl-1,2-benzoiso Xazole (0.18g) and 4
N hydrochloric acid / dioxane solution (1.3 ml) was added to Example 17
The target compound (0.15 g, yield 97%) was obtained as a colorless powder by performing the same reaction as in (c) and performing post-treatment. Melting point: 168-170 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1729,1584,1539,1501
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.31 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.96 (3
H, s), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.73 (2H, t, J = 9.5 Hz), 7.96 (2
H, dd, J = 9.5 Hz, J = 3.6 Hz), 8.2
3 (3H, brs).
【０２５５】実施例２１ ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−４−メチ
ルチオ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例
示化合物番号：１−２６９） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−メチルチ
オ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下−７０℃に冷却した後、
リチウムジイソプロピルアミド（１．５０ｍｌ，１．５
Ｍヘキサン溶液）を滴下し、同温で１５分間攪拌した
後、ジメチルジスルフィド（０．２１ｇ）を加えた。反
応液を−７０℃で１５分間攪拌した後、０℃まで昇温さ
せた。反応液を氷水中（４０ｍｌ）にあけた後、酢酸エ
チルで抽出し（４０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後減圧下溶剤
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／
１）を用いて精製し、目的化合物（０．３２ｇ，収率９
４％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ９１−９２℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
５，１６９４，１６１８，１５４０ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ）。Example 21 3- (2-Aminoethoxy) -5-fluoro-4-methylthio-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-269) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-4-methylthio-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-1 , 2-Benzisoxazole (0.30 g) in tetrahydrofuran (20 m
l) and cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere.
Lithium diisopropylamide (1.50 ml, 1.5
M hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and then dimethyl disulfide (0.21 g) was added. After the reaction solution was stirred at -70 ° C for 15 minutes, the temperature was raised to 0 ° C. The reaction mixture was poured into ice water (40 ml), extracted with ethyl acetate (twice with 40 ml), and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 9 /
Purification using 1) gave the desired compound (0.32 g, yield 9).
4%) as a colorless powder. Melting point: 91-92 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
5,1694,1618,1540; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.60 (3H, d, J = 2.1H
z), 3.67 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.5
0 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.04 (1H, b
rs), 7.20-7.30 (2H, m).
【０２５６】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−フルオロ−４−メチルチオ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−フルオロ−４−メチルチオ−１，
２−ベンゾイソキサゾール（０．１８ｇ）と４Ｎ塩酸／
ジオキサン（１．３ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．
１５ｇ，収率９９％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １８３−１８５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４００
−２４００，１６１７，１５９２，１５３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Fluoro-4-methylthio-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-fluoro-4-methylthio-1,
2-benzisoxazole (0.18 g) and 4N hydrochloric acid /
Dioxane (1.3 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.1 ml).
(15 g, yield 99%) as a colorless powder. Melting point: 183-185 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3400
-2400, 1617, 1592, 1535; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.57 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.35 (3
H, t, J = 5.1 Hz), 4.64 (2H, t, J =
5.1Hz), 7.59 (1H, t, J = 9.5H)
z), 7.63 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J =
3.6 Hz), 8.24 (3H, brs).
【０２５７】実施例２２ ３−（２−アミノエトキシ）−４−メトキシカルボニル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩（例示化合物
番号：１−４０５）及び３−（２−アミノエトキシ）−
７−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩（例示化合物番号：１−４４１） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル トリフェニルホスフィン（０．９５ｇ）をテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した後、ア
ゾジカルボン酸ジエチル（０．６３ｇ）を加え、同温で
１５分間攪拌した後、３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール（０．４５ｇ）を加えて１５分間攪拌
し、次いでＮ−ターシャリーブトキシカルボニルエタノ
ールアミン（０．５３ｇ）を加え室温で２４時間攪拌し
た。溶剤を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロヘキサン／
酢酸エチル＝９／１）を用いて精製し、目的化合物
（０．６３ｇ，収率６８％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １０６−１０７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３２
６，１７１６，１７０７，１６１５，１５３６ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
０−５．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．６６
（４Ｈ，ｍ）。Example 22 3- (2-Aminoethoxy) -4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplary compound number: 1-405) and 3- (2-aminoethoxy)-
7-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplified compound number: 1-441) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzoiso Xazazole triphenylphosphine (0.95 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), cooled to 5 ° C, diethyl azodicarboxylate (0.63 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. -1,2-Benzisoxazole (0.45 g) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, N-tert-butoxycarbonylethanolamine (0.53 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane /
Purification was performed using ethyl acetate (9/1) to obtain the target compound (0.63 g, yield 68%) as a colorless powder. Melting point: 106-107 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 332
6, 1716, 1707, 1615, 1536; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
0-5.05 (1H, brs), 7.26-7.66
(4H, m).
【０２５８】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−メトキシカ
ルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール及び３−（２
−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エト
キシ）−７−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソ
キサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾール（０．
２８ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解さ
せ、窒素雰囲気下−７０℃に冷却後、ブチルリチウム
（１．４０ｍｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、同
温で１５分間攪拌した。反応液に炭酸ガスを１０分間に
亙り導入した後、０℃まで自然昇温させた。反応液を氷
水中（４０ｍｌ）にあけ、ジエチルエーテル（４０ｍｌ
で２回）で洗浄した後、水層を分取し、燐酸第一カリウ
ムを用いてｐＨを４に調整した後、酢酸エチルで抽出し
（４０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させ、濾過した後、溶剤を減圧下留去して、
３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルボキシ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール及び３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ）エトキシ）−７−カルボキシ−１，
２−ベンゾイソキサゾールを無色、油状の混合物（０．
３１ｇ，９２％）として得た。次に、得られた混合物を
ジエチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却
後、ジアゾメタン／ジエチルエーテル溶液を反応液が黄
色になるまで滴下し、同温で１５分間攪拌した。溶剤を
減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル
＝４／１）を用いて精製し、目的とする３−（２−（Ｎ
−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）
−４−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール（０．１５ｇ，４５％）及び３−（２−（Ｎ−ター
シャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−７−
メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール
（０．０８ｇ，２４％）を、それぞれ無色の粉末として
得た。 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メトキシカルボニル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールの物理データ 融点 ： ９５−９６℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３９
７，１７０５，１６０１，１５３３，１５２４，１５０
３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５
−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）． ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メトキシカルボニル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールの物理データ 融点 ： ９０−９１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３８
７，１７１８，１６９３，１６２０，１６１０，１５５
２，１５２５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole and 3- (2
-(N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxa Zol (0.
28 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere, butyllithium (1.40 ml, 1.6 M hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. After introducing carbon dioxide gas into the reaction solution for 10 minutes, the temperature was naturally raised to 0 ° C. The reaction solution was poured into ice water (40 ml) and diethyl ether (40 ml) was added.
, The aqueous layer was separated, the pH was adjusted to 4 with potassium hydroxide, and the mixture was extracted with ethyl acetate (twice with 40 ml), and the organic layer was washed with anhydrous magnesium sulfate. After drying using and filtering, the solvent was distilled off under reduced pressure,
3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carboxy-1,2-benzisoxazole and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carboxy -1,
2-Benzisoxazole was used as a colorless, oily mixture (0.
31 g, 92%). Next, the obtained mixture was dissolved in diethyl ether (15 ml), and after cooling to 5 ° C, a diazomethane / diethyl ether solution was added dropwise until the reaction solution turned yellow, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain the desired 3- (2- (N
-Tert-butoxycarbonylamino) ethoxy)
-4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole (0.15 g, 45%) and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-
Methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole (0.08 g, 24%) was each obtained as a colorless powder. Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 95-96 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 339
7, 1705, 1601, 1533, 1524, 150
3; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1H
z), 3.99 (3H, s), 4.51 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 5.29 (1H, brs), 7.55
−7.65 (2H, m), 7.85 (1H, d, J =
7.5 Hz). Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 90-91 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 338
7, 1718, 1693, 1620, 1610, 155
2,1525; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.03 (3H, s), 4.54 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 4.96 (1H, brs), 7.37
(1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d,
J = 8.1 Hz), 8.23 (3H, d, J = 8.0H)
z).
【０２５９】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メトキシカルボニル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（０．１０ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオキ
サン溶液（１．０ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．０
８ｇ，１００％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １６９−１７２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１７１８，１６０１，１５２５，１４９９
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９３（３
Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole (0.10 g) A 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.0 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.0%).
8 g, 100%) as a colorless powder. Melting point: 169-172 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1718,1601,1525,1499
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.93 (3
H, s), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.75-7.85 (2H, m), 7.95 (1H,
d, J = 8.1 Hz), 8.23 (3H, brs).
【０２６０】（ｄ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メトキシカルボニル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（０．０８ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオキ
サン溶液（１．０ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．０
６ｇ，１００％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２１１−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１７３０，１７１９，１６１８，１６０
８，１５５０，１５０２ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９５（３
Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），８．３０（３Ｈ，ｂｒｓ）。 実施例２３ ３−（２−アミノエトキシ）−４−カルバモイル−１，
２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩（例示化合物番号：
１−４８１）及び３−（２−アミノエトキシ）−７−カ
ルバモイル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩
（例示化合物番号：１−５０２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−カルバモイル−１，２−
ベンゾイソキサゾール及び３−（２−（Ｎ−ターシャリ
ーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−７−カルバ
モイル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾール（０．
５５ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解さ
せ、窒素雰囲気下−７０℃に冷却後、ブチルリチウム
（３．０ｍｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、同温
で１５分間攪拌した。反応液に炭酸ガスを１０分間に亙
り導入した後、０℃まで自然昇温させた。反応液を氷水
中（４０ｍｌ）にあけ、ジエチルエーテルで洗浄した後
（４０ｍｌで２回）、水層を分取し、燐酸第一カリウム
を用いてｐＨを４に調整した後、酢酸エチルで抽出し
（４０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させ、濾過した後、溶剤を減圧下留去して、
３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルボキシ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール及び３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ）エトキシ）−７−カルボキシ−１，
２−ベンゾイソキサゾールを無色、油状の混合物（０．
４８ｇ）として得た。次に、得られた混合物をテトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却下、ク
ロル炭酸イソブチル（０．２３ｇ）及びトリエチルアミ
ン（０．１８ｇ）を加え、１５分間攪拌した後、アンモ
ニア／テトラヒドロフラン飽和溶液（室温で飽和、５ｍ
ｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液を氷水中（４０
ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出した後（４０ｍｌで２
回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製し、目的
とする３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノ）エトキシ）−４−カルバモイル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（０．３０ｇ，４７％）及び３−
（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）
エトキシ）−７−カルバモイル−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．１７ｇ，２６％）を、それぞれ無色の粉
末として得た。 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールの物理データ 融点 ： １１９−１２０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４８
８，３４４３，３３５８，３１９６，１６８８，１６６
３，１６１０，１５９２，１５３３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
２（９Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）． ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールの物理データ 融点 ： １５１−１５３℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４６
３，３３９６，３３５３，３３０４，３２３２，３１８
２，１７１６，１６８０，１６１８，１５４４；ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４６（９
Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９７（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。(D) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole (0.08 g) A 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.0 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.0
6 g, 100%) as a colorless powder. Melting point: 211-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1730, 1719, 1618, 160
8,1550,1502; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.36 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.95 (3
H, s), 4.65 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.10 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, d, J =
8.1 Hz), 8.30 (3H, brs). Example 23 3- (2-aminoethoxy) -4-carbamoyl-1,
2-benzisoxazole hydrochloride (exemplary compound number:
1-481) and 3- (2-aminoethoxy) -7-carbamoyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride
(Exemplary compound number: 1-502) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-1,2-
Benzoisoxazole and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carbamoyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-Benzisoxazole (0.
55 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere, butyllithium (3.0 ml, 1.6 M hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. After introducing carbon dioxide gas into the reaction solution for 10 minutes, the temperature was naturally raised to 0 ° C. The reaction solution was poured into ice water (40 ml), washed with diethyl ether (twice with 40 ml), the aqueous layer was separated, the pH was adjusted to 4 with potassium potassium phosphate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. (2 times with 40 ml), the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carboxy-1,2-benzisoxazole and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carboxy -1,
2-Benzisoxazole was used as a colorless, oily mixture (0.
48g). Next, the obtained mixture was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and while cooling to 5 ° C., isobutyl chlorocarbonate (0.23 g) and triethylamine (0.18 g) were added. After stirring for 15 minutes, the mixture was saturated with ammonia / tetrahydrofuran. Solution (saturated at room temperature, 5m
l) was added and stirred for 15 minutes. The reaction solution was added to ice water (40
ml), extracted with ethyl acetate (2 in 40 ml).
Times), the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1). And purified using the desired 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-1,2-benzisoxazole (0.30 g, 47%) and
(2- (N-tert-butoxycarbonylamino)
Ethoxy) -7-carbamoyl-1,2-benzisoxazole (0.17 g, 26%) was each obtained as a colorless powder. Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 119-120 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 348
8, 3443, 3358, 3196, 1688, 166
3,1610,1592,1533; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
2 (9H, s), 3.70 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
3. (1H, brs), 5.91 (1H, brs), 7.
60-7.70 (2H, m), 7.79 (1H, br)
s), 8.14 (1H, d, J = 7.0 Hz). Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carbamoyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 151-153 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 346
3,3396,3353,3304,3232,318
2,1716,1680,1618,1544; NMR
Spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.46 (9
H, s), 3.67 (2H, q, J = 5.1 Hz),
4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.97 (1
H, brs), 5.95 (1H, brs), 7.14
(1H, brs), 7.44 (1H, t, J = 7.0H)
z), 7.83 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.3
5 (1H, d, J = 7.0 Hz).
【０２６１】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−カルバモイル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸
塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（０．１０ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液（１．０ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．０８ｇ，
１００％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２１０−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３８
３，３３００−２４００，１６５６，１６０５，１５９
０，１５４３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１
Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Carbamoyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-1,2-benzisoxazole (0.10 g) and 4N hydrochloric acid / Dioxane solution (1.0 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.08 g,
100%) as a colorless powder. Melting point: 210-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 338
3,3300-2400,1656,1605,159
0,1543; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.57 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.64 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.58 (1H, d, J =
7.0 Hz), 7.71 (1H, brs), 7.73
(1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 7.0 Hz),
7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1
H, brs), 8.21 (3H, brs).
【０２６２】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−カルバモイル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸
塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（０．０５ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオキサン溶
液（１．０ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．０４ｇ，
１００％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２２７−２３０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４６
１，３１８０，３３００−２４００，１６７５，１６１
８，１５９６，１５４７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．３
１（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Carbamoyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carbamoyl-1,2-benzisoxazole (0.05 g) and 4N hydrochloric acid / Dioxane solution (1.0 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.04 g,
100%) as a colorless powder. Melting point: 227-230 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 346
1,3180,3300-2400,1675,161
8,1596,1547; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.65 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.50 (1H, t, J =
7.0 Hz), 7.77 (1H, brs), 7.83
(1H, brs), 7.95 (1H, d, J = 7.0H)
z), 8.05 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.3
1 (3H, brs).
【０２６３】実施例２４ ３−（２−アミノエトキシ）−４−シアノ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−５
７２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（０．１５ｇ）をジメチルホルムアミド
（１．５ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した後、オキシ
塩化燐（０．０９ｇ）を加え、同温で１５分間攪拌し
た。反応液を氷水中（２０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで
抽出し（２０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留
去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）を用いて精製し、目的化合物（０．１３ｇ，９３
％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １１６−１１７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３７
０，２２３２，１７０１，１６０１，１５３０ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０
８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．７５（３Ｈ，
ｍ）。Example 24 3- (2-Aminoethoxy) -4-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-5
72) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-cyano-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-Carbamoyl-1,2-benzisoxazole (0.15 g) was dissolved in dimethylformamide (1.5 ml), cooled to 5 ° C, and phosphorus oxychloride (0.09 g) was added. For 15 minutes. The reaction solution was poured into ice water (20 ml), extracted with ethyl acetate (twice with 20 ml), and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/4).
Purification was performed using 1), and the desired compound (0.13 g, 93
%) As a colorless powder. Melting point: 116-117 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 337
0, 2232, 1701, 1601, 1530; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.69 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.0
8 (1H, brs), 7.60-7.75 (3H,
m).
【０２６４】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−シアノ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．１０ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液
（１．０ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．０８ｇ，
１００％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２１０−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４００
−２４００，２２３４，１６０１，１５３８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２
６（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-cyano-1,2-benzisoxazole (0.10 g) and 4N hydrochloric acid / Dioxane solution (1.0 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.08 g,
100%) as a colorless powder. Melting point: 210-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3400
-2400,2234,1601,1538; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
3.35 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.72 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.87 (1H, t, J =
8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1H)
z), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.2
6 (3H, brs).
【０２６５】実施例２５ ３−（２−アミノエトキシ）−７−シアノ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−５
７８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−シアノ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（０．１０ｇ）をジメチルホルムアミド
（１．０ｍｌ）に溶解させ、５℃に冷却した後、オキシ
塩化燐（０．０６ｇ）を加え、同温で１５分間攪拌し
た。反応液を氷水中（２０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで
抽出し（２０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留
去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）を用いて精製し、目的化合物（０．０９ｇ，９０
％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ９１−９２℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
７，３３４９，３３１６，２２３８，１７１９，１７０
１，１６８８，１６２１，１６０７，１５４６，１５２
８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．
９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。Example 25 3- (2-Aminoethoxy) -7-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-5
78) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-cyano-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-Carbamoyl-1,2-benzisoxazole (0.10 g) was dissolved in dimethylformamide (1.0 ml), cooled to 5 ° C., and phosphorus oxychloride (0.06 g) was added. For 15 minutes. The reaction solution was poured into ice water (20 ml), extracted with ethyl acetate (twice with 20 ml), and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/4).
Purification was performed using 1), and the target compound (0.09 g, 90
%) As a colorless powder. Melting point: 91-92 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
7,3349,3316,2238,1719,170
1,1688,1621,1607,1546,152
8; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
2 (1H, brs), 7.40 (1H, t, J = 8.0)
Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.
90 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０２６６】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−シアノ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．０７ｇ）と４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液
（１．０ｍｌ）を、実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．０５ｇ，
１００％）を無色の粉末として得た。 融点 ： ２０５−２０８℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３２４
１，３４００−２４００，２２３９，１６２３，１６０
７，１５４７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３
４（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-cyano-1,2-benzisoxazole (0.07 g) and 4N hydrochloric acid / Dioxane solution (1.0 ml) was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (0.05 g,
100%) as a colorless powder. Melting point: 205-208 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 324
1,3400-2400,2239,1623,160
7,1547; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.36 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.67 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.61 (1H, t, J =
8.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.1H)
z), 8.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.3
4 (3H, brs).
【０２６７】実施例２６ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−フルオロ−１，２
−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
１−３１） （ａ） ３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール ５−フルオロ−３−ヒドロキシイソオキサゾール（１．
０ｇ）をピリジン（０．５３ｍｌ）に溶解させた後、オ
キシ塩化リン（０．８９ｍｌ）を加え、８時間加熱還流
させた。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、溶剤
を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製し、目的化合物（０．８
５ｇ，７７％）を無色の油状物質として得た。 （ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−フルオロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール ３−クロロ−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール（０．８３ｇ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）
に溶解させ、窒素雰囲気下、２−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノエタンチオール（０．８６ｇ）及び炭
酸カリウム（０．６７ｇ）を加えた後、８０℃で３時間
攪拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減
圧下溶剤を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーを用いて精製し、目的化合物（１．
２１ｇ，８０％）を無色の粉末として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−
７．５１（３Ｈ，ｍ）。Example 26 3- (2-aminoethylthio) -5-fluoro-1,2
-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number:
1-31) (a) 3-chloro-5-fluoro-1,2-benzisoxazole 5-fluoro-3-hydroxyisoxazole (1.
0g) was dissolved in pyridine (0.53 ml), phosphorus oxychloride (0.89 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography to obtain the target compound (0.8
(5 g, 77%) as a colorless oil. (B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole 3-chloro-5-fluoro-1,2-benzisoxazole (0 .83 g) in dimethylformamide (8 ml)
After adding 2-tert-butoxycarbonylaminoethanethiol (0.86 g) and potassium carbonate (0.67 g) under a nitrogen atmosphere, the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography to obtain the target compound (1.
21 g, 80%) as a colorless powder. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2H)
z), 3.58 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.21-
7.51 (3H, m).
【０２６８】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（０．２０ｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶
解させ、５℃に冷却下、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液
（０．８ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応
終了後、減圧下溶剤を留去し、得られた残渣をエタノー
ル及び酢酸エチルを用いて再結晶させ、目的化合物
（１．４０ｇ）を無色針状晶として得た。 融点 ： ２０２−２０６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９９
２，２９５５，２９１５，１５９４，１５１１，１４９
３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６０−７．８６（３
Ｈ，ｍ），８．２２（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
5-Fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-1,2-benzisoxazole (0.20 g) in dioxane (2 ml), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (0.8 ml) was added under cooling to 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethanol and ethyl acetate to obtain the desired compound (1.40 g) as colorless needles. Melting point: 202-206 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 299
2,2955,2915,1594,1511,149
3; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.25 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 7.60-7.86 (3
H, m), 8.22 (3H, brs).
【０２６９】実施例２７ ３−（２−アミノエチルチオ）−７−クロロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１０７） （ａ） ３，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール ７−クロロ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．８５ｇ）を、実施例２６（ａ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．７３
ｇ，７８％）を得た。Example 27 3- (2-aminoethylthio) -7-chloro-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
107) (a) 3,7-Dichloro-1,2-benzisoxazole 7-chloro-3-hydroxy-1,2-benzisoxazole (0.85 g) was prepared in the same manner as in Example 26 (a). After the post-treatment, the target compound (0.73
g, 78%).
【０２７０】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−７−クロロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール
（０．２０ｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２２ｇ，
６３％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．６０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-chloro-
1,2-benzisoxazole 3,7-dichloro-1,2-benzisoxazole (0.20 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and post-treated to give the target compound ( 0.22 g,
63%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.2H
z), 3.60 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 5.01 (1H, brs), 7.24
(1H, t, J = 9.1 Hz), 7.48 (1H, d,
J = 9.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.1H)
z).
【０２７１】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−７−クロロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．１５ｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．１
２ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １９６−２０１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９７
１，２９０９，１５９２，１５０２，１４９２ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２
０（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
7-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-chloro-1,2-benzisoxazole (0.15 g) The target compound (0.1
2 g, quant). Melting point: 196-201 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 297
1,909,1592,1502,1492; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
3.26 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 7.45 (1H, t, J =
7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9H)
z), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.2
0 (3H, brs).
【０２７２】実施例２８ ３−（２−アミノエチルチオ）−７−メチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１７６） （ａ） ３−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソ
キサゾール ３−ヒドロキシ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．３５ｇ）を、実施例２６（ａ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．３０
ｇ，７７％）を得た。Example 28 3- (2-aminoethylthio) -7-methyl-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
176) (a) 3-Chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-methyl-1,2-benzisoxazole (0.35 g) was prepared in Example 26 (a). And post-treatment to give the target compound (0.30
g, 77%).
【０２７３】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−７−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル（０．２４ｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２４ｇ，
５５％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．４２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．
３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-methyl-
1,2-benzisoxazole 3-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole (0.24 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and worked up, Compound (0.24 g,
55%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.42 (2
H, t, J = 6.2 Hz), 3.58 (2H, td, J)
= 6.2 Hz, J = 6.2 Hz), 5.12 (1H, b
rs), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.
33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.40 (1H,
d, J = 9.1 Hz).
【０２７４】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−７−メチル−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．１０ｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．０
８ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １９８−２０３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９８
５，２９１３，１５９８，１５０１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５１（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），８．２２（３Ｈ，ｂｒｓ）。 実施例２９ ３−（２−アミノエチルチオ）−５，７−ジクロロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物
番号：１−７５） （ａ） ３，５，７−トリクロロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール ５，７−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（２．００ｇ）を、実施例２６（ａ）と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（１．８１ｇ，８３％）を得た。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-methyl-1,2-benzisoxazole (0.10 g) The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 26 (c) to give the desired compound (0.0
8 g, quant). Melting point: 198-203 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 298
5,2913,1598,1501; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.51 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 7.
1 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (1
H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, d, J =
7.4 Hz), 8.22 (3H, brs). Example 29 3- (2-aminoethylthio) -5,7-dichloro-
1,2-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-75) (a) 3,5,7-Trichloro-1,2-benzisoxazole 5,7-dichloro-3-hydroxy-1, 2-Benzisoxazole (2.00 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (a), and post-treated to give the target compound (1.81 g, 83%).
【０２７５】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５，７−ジク
ロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３，５，７−トリクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル（０．２３ｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２５ｇ，
６８％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８
（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole 3,5,7-trichloro-1,2-benzo Isoxazole (0.23 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and worked up to give the target compound (0.25 g,
68%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.2H
z), 3.58 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 5.03 (1H, brs), 7.48
(1H, s), 7.56 (1H, s).
【０２７６】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩
酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５，７−ジクロロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール（０．２２ｇ）を、実施例２６（ｃ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（０．１８ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １９９−２０２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３００
３，２９７０，２９１５，１５９０，１４８０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），
８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１８（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
5,7-Dichloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5,7-dichloro-1,2-benzisoxazole (0. 22g) was reacted in the same manner as in Example 26 (c) and worked up to give the desired compound (0.18 g, quant). Melting point: 199-202 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 300
3,2970,2915,1590,1480; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
3.25 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2
H, t, J = 6.9 Hz), 8.00 (1H, s),
8.06 (1H, s), 8.18 (3H, brs).
【０２７７】実施例３０ ３−（２−アミノエチルチオ）−７−ニトロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
５５６） （ａ） ３−クロロ−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール ３−ヒドロキシ−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１．０５ｇ）を、実施例２６（ａ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．９３
ｇ，８０％）を得た。Example 30 3- (2-aminoethylthio) -7-nitro-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
556) (a) 3-Chloro-7-nitro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-nitro-1,2-benzisoxazole (1.05 g) was prepared according to Example 26 (a). The target compound (0.93
g, 80%).
【０２７８】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−７−ニトロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−クロロ−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル（０．２３ｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２０ｇ，
５１％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-nitro-
1,2-benzisoxazole 3-chloro-7-nitro-1,2-benzisoxazole (0.23 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and worked up to obtain the desired compound. Compound (0.20 g,
51%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.2H)
z), 3.62 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.50
(1H, t, J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, d,
J = 9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.1H)
z).
【０２７９】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．１８ｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．１
４ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １９３−１９６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９９
０，２９２４，２８８２，１６２０，１５８９，１５３
２，１５１２ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
7-nitro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-nitro-1,2-benzisoxazole (0.18 g) The target compound (0.1) was reacted in the same manner as in Example 26 (c) and post-treated.
4 g, quant). Melting point: 193-196 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 299
0,2924,2882,1620,1589,153
2,1512; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.28 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.24 (3H, brs), 8.29
(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.57 (1H, d,
J = 7.9 Hz).
【０２８０】実施例３１ ３−（２−アミノエチルチオ）−７−メトキシ−１，２
−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
１−２０７） （ａ） ３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール ３−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．８０ｇ）を、実施例２６（ａ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．６
１ｇ，６９％）を得た。Example 31 3- (2-aminoethylthio) -7-methoxy-1,2
-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number:
1-207) (a) 3-Chloro-7-methoxy-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-methoxy-1,2-benzisoxazole (0.80 g) was prepared according to Example 26 ( The target compound (0.6
1 g, 69%).
【０２８１】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−７−メトキシ
−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−クロロ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール（０．２６ｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（０．２５
ｇ，５４％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．０４（３Ｈ，ｓ），５．０２（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-methoxy-1,2-benzisoxazole 3-chloro-7-methoxy-1,2-benzisoxa Sol (0.26 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and worked up to give the target compound (0.25 g).
g, 54%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.2H)
z), 3.58 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 4.04 (3H, s), 5.02 (1
H, brs), 6.98 (1H, d, J = 9.1H)
z), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.2
3 (1H, t, J = 9.1 Hz).
【０２８２】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
７−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（１２０ｍｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物（９０
ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： ２３２−２３７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０１
９，２９６９，２９０７，１６１９，１６００，１５１
２ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），
７．２７−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．２１（３Ｈ，ｂ
ｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
7-Methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-methoxy-1,2-benzisoxazole (120 mg) was prepared in the Example. The target compound (90) was reacted and post-treated in the same manner as 26 (c).
mg, quant). Melting point: 232-237 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 301
9,2969,2907,1619,1600,151
2; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.25 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (3H, s),
7.27-7.40 (3H, m), 8.21 (3H, b
rs).
【０２８３】実施例３２ ３−（２−アミノエチルチオ）−７−アミノ−１，２−
ベンゾイソキサゾール２塩酸塩 （例示化合物番号：１
−３２８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−７−アミノ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（２５０ｍｇ）を９０％酢酸水溶液（２ｍｌ）
に溶解させ、氷冷攪拌下、亜鉛末（２５０ｍｇ）を加え
た後、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を
セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得られ
た残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させた。濾過した後、溶剤を減圧下留去して、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開剤：酢酸エチル）を用いて精製し、目的化合物（２３
０ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０２
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。Example 32 3- (2-Aminoethylthio) -7-amino-1,2-
Benzoisoxazole dihydrochloride (Exemplary compound number: 1
-328) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-amino-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio ) -7-Nitro-1,2-benzisoxazole (250 mg) in 90% acetic acid aqueous solution (2 ml)
And zinc powder (250 mg) was added under ice-cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered using celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and then dried. Dry using magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified using silica gel column chromatography (developing agent: ethyl acetate) to obtain the desired compound (23).
0 mg, quant). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.2H
z), 3.59 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 4.08 (2H, brs), 5.02
(1H, brs), 6.82 (1H, d, J = 8.7H)
z), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.1
2 (1H, t, J = 8.7 Hz).
【０２８４】（ｂ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
７−アミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−７−アミノ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（１４０ｍｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（１２０
ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １５７−１６０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０３
５，２９６９，２８８４，２８０７，２５８１，１６３
１，１６１４，１５７０，１５２１，１５０４； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０５−５．３５（２
Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２
３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethylthio)-
7-Amino-1,2-benzisoxazole dihydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -7-amino-1,2-benzisoxazole (140 mg) was carried out. The target compound (120) was reacted in the same manner as in Example 26 (c) and post-treated.
mg, quant). Melting point: 157-160 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 303
5,2969,2884,2807,2581,163
1,1614,1570,1521,1504; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
3.24 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.52 (2
H, t, J = 7.0 Hz), 4.05-5.35 (2
H, brs), 6.88 (2H, d, J = 7.9H)
z), 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.2
3 (3H, brs).
【０２８５】実施例３３ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−メトキシ−１，２
−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
１−１９７） （ａ） ３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，２−
ベンゾイソキサゾール（９２０ｍｇ）を、実施例２６
（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物（７３０ｍｇ，７１％）を得た。Example 33 3- (2-Aminoethylthio) -5-methoxy-1,2
-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number:
1-197) (a) 3-chloro-5-methoxy-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-methoxy-1,2-
Benzoisoxazole (920 mg) was prepared according to Example 26.
The target compound (730 mg, 71%) was obtained by reacting in the same manner as in (a) and performing post-treatment.
【０２８６】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−メトキシ
−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−クロロ−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール（２６０ｍｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（２８０ｍ
ｇ，６１％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．０２（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole 3-chloro-5-methoxy-1,2-benzisoxa Sol (260 mg) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and post-treated to give the target compound (280 m
g, 61%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.40 (2H, t, J = 6.2H
z), 3.58 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 3.86 (3H, s), 5.02 (1
H, brs), 6.91 (1H, s), 7.18 (1
H, d, J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, d, J =
9.1 Hz).
【０２８７】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（２４０ｍｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様
に反応させ、後処理することにより、目的化合物（１９
０ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： ２１３−２１７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９９
７，２９４７，２８８３，１５９２，１５１４，１４９
５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），
８．１７（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
5-Methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole (240 mg) was prepared in the Example. The target compound (19) was reacted and post-treated in the same manner as 26 (c).
0 mg, quant). Melting point: 213-217 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 299
7, 2947, 2883, 1592, 1514, 149
5; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.23 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 3.84 (3H, s),
7.16 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 9.
1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz),
8.17 (3H, brs).
【０２８８】実施例３４ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−メチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１５１） （ａ） ３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾイソ
キサゾール ３−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１．０２ｇ）を、実施例２６（ａ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．８１
ｇ，７１％）を得た。Example 34 3- (2-aminoethylthio) -5-methyl-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
151) (a) 3-Chloro-5-methyl-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-methyl-1,2-benzisoxazole (1.02 g) was prepared according to Example 26 (a). And post-treatment to give the target compound (0.81
g, 71%).
【０２８９】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−クロロ−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル（９０ｍｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（９０ｍｇ，５
６％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．４０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．
４２（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-methyl-
1,2-benzisoxazole 3-chloro-5-methyl-1,2-benzisoxazole (90 mg) was reacted in the same manner as in Example 26 (b) and post-treated to give the target compound ( 90mg, 5
6%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.40 (2
H, t, J = 6.2 Hz), 3.58 (2H, td, J)
= 6.2 Hz, J = 6.2 Hz), 5.02 (1H, b
rs), 7.38 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.
42 (1H, s).
【０２９０】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−メチル−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（８０ｍｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（６０ｍ
ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １３２−１３５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９９
６，２９１９，１６００，１５９２，１４９７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４４（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１
Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．２１（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
5-Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-methyl-1,2-benzisoxazole (80 mg) was prepared in the Example. The target compound (60 m
g, quant). Melting point: 132-135 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 299
6,2919,1600,1592,1497; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
2.44 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 7.
1Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.1Hz),
7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1
H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.21 (3H, brs).
【０２９１】実施例３５ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−ニトロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
５３７） （ａ） ３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール ３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１．０２ｇ）を、実施例２６（ａ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．６３
ｇ，５６％）を得た。Example 35 3- (2-aminoethylthio) -5-nitro-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
537) (a) 3-Chloro-5-nitro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-nitro-1,2-benzisoxazole (1.02 g) was prepared in Example 26 (a). And post-treatment to give the target compound (0.63
g, 56%).
【０２９２】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−ニトロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−クロロ−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル（５６０ｍｇ）を、実施例２６（ｂ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（５６０ｍｇ，
５８％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．６２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-nitro-
1,2-benzisoxazole 3-chloro-5-nitro-1,2-benzisoxazole (560 mg) was reacted in the same manner as in Example 26 (b), and post-treated to give the target compound ( 560 mg,
58%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.2H
z), 3.62 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 4.96 (1H, brs), 7.64
(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.48 (1H, d,
J = 9.1 Hz), 8.56 (1H, s).
【０２９３】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（２５０ｍｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（２００
ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： １８３−１８６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０１
３，２９７１，２８９２，１６１９，１５９４，１５３
０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．１Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，
ｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
5-Nitro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-nitro-1,2-benzisoxazole (250 mg) was prepared in the Example. The target compound (200) was reacted in the same manner as 26 (c) and subjected to post-treatment.
mg, quant). Melting point: 183-186 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 301
3,2971,2892,1619,1594,153
0; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.26 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 8.03 (1H, d, J =
9.1 Hz), 8.24 (3H, brs), 8.56
(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.1 Hz)
s).
【０２９４】実施例３６ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−アミノ−１，２−
ベンゾイソキサゾール２塩酸塩 （例示化合物番号：１
−２９４） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−アミノ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（１５０ｍｇ）を、実施例３２（ａ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（１４０
ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．５７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０３
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ）。Example 36 3- (2-aminoethylthio) -5-amino-1,2-
Benzoisoxazole dihydrochloride (Exemplary compound number: 1
-294) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-amino-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio ) -5-Nitro-1,2-benzisoxazole (150 mg) was reacted in the same manner as in Example 32 (a) and worked up to give the desired compound (140).
mg, quant). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.2H
z), 3.57 (2H, td, J = 6.2 Hz, J =
6.2 Hz), 3.91 (2H, brs), 5.03
(1H, brs), 6.77 (1H, s), 6.94
(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d,
J = 8.7 Hz).
【０２９５】（ｂ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−アミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−アミノ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（２００ｍｇ）を、実施例２６（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（２００
ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： ２０１−２０５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０４
５，３０２１，２９６４，２８８５，１６２８，１５８
２，１４９４ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３５−
４．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethylthio)-
5-Amino-1,2-benzisoxazole dihydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-amino-1,2-benzisoxazole (200 mg) was run. The target compound (200) was reacted in the same manner as in Example 26 (c) and post-treated.
mg, quant). Melting point: 201-205 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 304
5,302,2964,2885,1628,158
2,1494; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.26 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.35 −
4.85 (2H, brs), 3.55 (2H, t, J =
7.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.5H)
z), 7.56 (1H, s), 7.80 (1H, d, J
= 6.5 Hz), 8.24 (3H, brs).
【０２９６】実施例３７ ３−（２−アミノエトキシ）−１，２−ナフト［２，３
−ｅ］イソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：２−
３） （ａ） ３−ヒドロキシ−１，２−ナフト［２，３−
ｅ］イソキサゾール ３−ヒドロキシ−２−ナフトイックアシド（１０．０
ｇ）を実施例１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（３．１
ｇ，３１％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０４
４，３００１，２９４０，２８６９，２８２４，２７４
６，２６９６，２６６１，２６２３，１７７０，１６４
５，１６１８，１５９８，１５７３，１５２１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．４５−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，
ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，
ｓ），１２．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。Example 37 3- (2-Aminoethoxy) -1,2-naphtho [2,3
-E] isoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 2-
3) (a) 3-hydroxy-1,2-naphtho [2,3-
e] isoxazole 3-hydroxy-2-naphthoic acid (10.0
g) was reacted in the same manner as in Examples 1 (a), 1 (b) and 1 (c), followed by post-treatment to obtain the desired compound (3.1).
g, 31%). IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 304
4,300,1940,2869,2824,274
6,2696, 2661, 223, 1770, 164
5,1618, 1598, 1573, 1521; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.45-7.65 (2H, m), 8.01 (1H,
s), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.1.
5 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H,
s), 12.67 (1H, brs).
【０２９７】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ナフト
［２，３−ｅ］イソキサゾール ３−ヒドロキシ−１，２−ナフト［２，３−ｅ］イソキ
サゾール（０．４６ｇ）と２−（Ｎ−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ）エタノールを実施例１（ｅ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（０．５９ｇ，７２％）を得た。 融点 ： １４８−１４９℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３１
４，１７０７，１６４３，１５４５，１５３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
７（９Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０
１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．６０（２Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-naphtho [2,3-e] isoxazole 3-hydroxy-1,2-naphtho [2,3- e] The desired compound (0.59 g, 72%) was obtained by reacting isoxazole (0.46 g) with 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol in the same manner as in Example 1 (e) and performing post-treatment. I got Melting point: 148-149 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 331
4,1707,1643,1545,1535; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
7 (9H, s), 3.70 (2H, q, J = 5.1H)
z), 4.59 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.0
1 (1H, brs), 7.33-7.60 (2H,
m), 7.81 (1H, s), 7.94 (1H, d, J
= 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4H)
z), 8.22 (1H, s).
【０２９８】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−
１，２−ナフト［２，３−ｅ］イソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−１，２−ナフト［２，３−ｅ］イソキ
サゾール（０．５０ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（０．４０
ｇ，９９％）を得た。 融点 ： ２０７−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６４１，１６１５，１５４５，１５１
６，１５０５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５０−７．７０（２
Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
８．１３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），８．３６（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１
Ｈ，ｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy)-
1,2-Naphtho [2,3-e] isoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-naphtho [2,3-e] isoxazole (0.50 g) Was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and post-treated to give the target compound (0.40
g, 99%). Melting point: 207-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1641, 1615, 1545, 151
6,1505; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.39 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.71 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.50-7.70 (2
H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz),
8.13 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.
4Hz), 8.36 (3H, brs), 8.47 (1
H, s).
【０２９９】実施例３８ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−クロロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
６９） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−クロロ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ３，５−ジクロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール
（０．５３ｇ）を実施例２６（ｂ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物（０．６３ｇ，６２
％）を得た。 融点 ： ９５−９６℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３２８
３，１６８７，１５２３； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９
８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）。Example 38 3- (2-Aminoethylthio) -5-chloro-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
69) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-1,2-benzisoxazole 3,5-dichloro-1,2-benzisoxazole (0 .53 g) was reacted in the same manner as in Example 26 (b),
By post-treatment, the target compound (0.63 g, 62
%). Melting point: 95-96 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 328
3,1687,1523; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.3H)
z), 3.58 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.9
8 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J = 8.8)
Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =
1.5Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.5H)
z).
【０３００】（ｂ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．５２ｇ）を実施例２２（ｃ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．４１
ｇ，９７％）を得た。 融点 ： ２０１−２０６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１５８８，１５２４ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），８．２３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethylthio)-
Implement 5-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-1,2-benzisoxazole (0.52 g) The target compound (0.41) was reacted and worked up in the same manner as in Example 22 (c).
g, 97%). Melting point: 201-206 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1588, 1524; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2
H, t, J = 7.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J)
= 8.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.83 (1H,
d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.
0 Hz), 8.23 (3H, brs).
【０３０１】実施例３９ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−フルオロ−４−メ
チル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示
化合物番号：１−３８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−フルオロ−４−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（０．１１ｇ）を実施例１７（ｂ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．１
０ｇ，９１％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．４２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．１９−７．３４（２Ｈ，ｍ）。Example 39 3- (2-Aminoethylthio) -5-fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-38) (a) 3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro- The target compound (0.1
0 g, 91%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 2.55 (3H, s), 3.42 (2
H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (2H, td, J)
= 6.1 Hz, J = 6.1 Hz), 5.02 (1H, b
rs), 7.19-7.34 (2H, m).
【０３０２】（ｂ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−フルオロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−フルオロ−４−メチル−１，２
−ベンゾイソキサゾール（０．０９ｇ）を実施例１
（ｆ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物（０．０７ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： ２０９−２１２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１０
３，２９６３，２９０１，１４９９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５３（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．２０（３Ｈ，ｂ
ｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethylthio)-
5-fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-methyl-1,2
Example 1-Benzoisoxazole (0.09 g)
The target compound (0.07 g, quant) was obtained by carrying out the same reaction as in (f) and post-treatment. Melting point: 209-212 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 310
3,2963,2901,1499; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
2.53 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 6.
9Hz), 3.55 (2H, t, J = 6.9Hz),
7.53-7.65 (2H, m), 8.20 (3H, b
rs).
【０３０３】実施例４０ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−フルオロ−４−シ
アノ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示
化合物番号：１−４４） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−フルオロ−４−カルバ
モイル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−フルオロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（０．３０ｇ）を実施例１８（ａ）と同様に
反応させ、後処理することにより、３−（２−（Ｎ−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−
５−フルオロ−４−カルボキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．２５ｇ，７４％）を得た。次に、得られ
た３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エチルチオ）−５−フルオロ−４−カルボキシ−
１，２−ベンゾイソキサゾール（０．２３ｇ）を実施例
１８（ｂ）と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物（０．１６ｇ，７０％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），３．５８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０２
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。Example 40 3- (2-Aminoethylthio) -5-fluoro-4-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-44) (a) 3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-carbamoyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro- 1,2-Benzisoxazole (0.30 g) was reacted in the same manner as in Example 18 (a) and worked up to give 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio)-.
5-Fluoro-4-carboxy-1,2-benzisoxazole (0.25 g, 74%) was obtained. Next, the obtained 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-carboxy-
By reacting 1,2-benzisoxazole (0.23 g) in the same manner as in Example 18 (b) and performing post-treatment,
The target compound (0.16 g, 70%) was obtained. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.1H
z), 3.58 (2H, td, J = 6.1 Hz, J =
6.1 Hz), 5.03 (1H, brs), 6.02
(1H, brs), 6.29 (1H, brs), 7.3
7 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, d
d, J = 3.8 Hz, J = 8.9 Hz).
【０３０４】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−フルオロ
−４−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−フルオロ−４−カルバモイル−
１，２−ベンゾイソキサゾール（０．１４ｇ）を実施例
１９（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物（０．１２ｇ，９２％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．６０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-cyano-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxy) Carbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-carbamoyl-
By reacting 1,2-benzisoxazole (0.14 g) in the same manner as in Example 19 (a) and performing post-treatment,
The target compound (0.12 g, 92%) was obtained. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.0H)
z), 3.60 (2H, td, J = 6.0 Hz, J =
6.0 Hz), 4.97 (1H, brs), 7.45
(1H, t, J = 8.9 Hz), 7.77 (1H, d
d, J = 3.9 Hz, J = 8.9 Hz).
【０３０５】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−フルオロ−４−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−フルオロ−４−シアノ−１，２
−ベンゾイソキサゾール（０．１１ｇ）を実施例１
（ｆ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物（０．０９ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： ２１５−２１９℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
６，３０９０，３００５，１４９４ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．４Ｈｚ），８．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．３０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
5-fluoro-4-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-fluoro-4-cyano-1,2
Example 1-Benzoisoxazole (0.11 g)
The target compound (0.09 g, quant) was obtained by reacting and post-treating in the same manner as in (f). Melting point: 215-219 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
6,3090,3005,1494; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
3.27 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.59 (2
H, t, J = 6.9 Hz), 7.94 (1H, t, J =
9.4 Hz), 8.19 (3H, brs), 8.30
(1H, dd, J = 3.9 Hz, J = 9.4 Hz).
【０３０６】実施例４１ ３−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
２００） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−メトキシ−１，２−ベン
ゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．３３ｇ）を実施例１（ｅ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（０．３９
ｇ，６３％）を得た。 融点 ： ９８−９９℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
８，１７０８，１６８３，１６２４，１６１５，１５４
２，１５３３，１５０９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５
−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，
ｍ）。Example 41 3- (2-aminoethoxy) -7-methoxy-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
200) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methoxy-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-methoxy-1,2-benzisoxazole (0.33 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and worked up to give the desired compound (0.39 g).
g, 63%). Melting point: 98-99 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
8, 1708, 1683, 1624, 1615, 154
2,1533,1509; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.03 (3H, s), 4.51 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 4.97 (1H, brs), 6.95
−7.00 (1H, m), 7.15-7.20 (2H,
m).
【０３０７】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．３０ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（０．２３
ｇ，９６％）を得た。 融点 ： ２０８−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０２
２，２９８３，２９０９，２８４０，１６２７，１６１
４，１５４６，１５０９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９７（３
Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５
（２Ｈ，ｍ），８．２９（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
Example 1 -methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methoxy-1,2-benzisoxazole (0.30 g) was prepared. The target compound (0.23) was reacted and post-treated in the same manner as in 1 (f).
g, 96%). Melting point: 208-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 302
2,2983,2909,2840,1627,161
4,1546,1509; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.97 (3
H, s), 4.61 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.35
(2H, m), 8.29 (3H, brs).
【０３０８】実施例４２ ３−（２−アミノエトキシ）−５−メトキシカルボニル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合
物番号：１−４２２） （ａ） ５−ブロモ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（４．３０ｇ）と２−（Ｎ−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ）エタノールを実施例１（ｅ）と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（４．８０ｇ，６７％）を得た。 融点 ： １２３−１２４℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３１
３，１６９９，１６８３，１６１１，１５４５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ）。Example 42 3- (2-Aminoethoxy) -5-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-422) (a) 5-Bromo-3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole 5-bromo-3-hydroxy-1,2-benzisoxazole (4.30 g) and 2- (N-tertiary Butoxycarbonylamino) ethanol was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the target compound (4.80 g, 67%). Melting point: 123-124 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 331
3,1699,1683,1611,1545; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
2 (1H, brs), 7.33 (1H, d, J = 8.9)
Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J =
1.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9H)
z).
【０３０９】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−メトキシカ
ルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール ５−ブロモ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１．００ｇ）を実施例２２（ｂ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（０．２７
ｇ，２９％）を得た。 融点 ： １５４−１５５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３２
６，１７２０，１７０２，１６８７，１６２９，１６１
１，１５４７７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole 5-bromo-3- (2- (N-tertiary) Butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (1.00 g) was reacted in the same manner as in Example 22 (b) and worked up to give the target compound (0.27 g).
g, 29%). Melting point: 154-155 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 332
6,1720,1702,1687,1629,161
1,15477; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1H
z), 3.96 (3H, s), 4.53 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 4.97 (1H, brs), 7.47
(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d
d, J = 8.8 Hz, J = 1.6 Hz), 8.41 (1
H, d, J = 1.6 Hz).
【０３１０】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−メトキシカルボニル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メトキシカルボニル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（０．２０ｇ）を実施例２２（ｃ）
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（０．１６ｇ，９８％）を得た。 融点 ： ２１１−２１３℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１７１８，１６２５，１６１０，１５４４
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９１（３
Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxazole (0.20 g) Example 22 (c)
The target compound (0.16 g, 98%) was obtained by reacting in the same manner as described above and performing post-treatment. Melting point: 211-213 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1718,1625,1610,1544
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.37 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.91 (3
H, s), 4.63 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1
H, dd, J = 8.8 Hz, J = 1.6 Hz), 8.4
4 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０３１１】実施例４３ ３−（２−アミノエトキシ）−５−メチルアミノ−１，
２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩（例示化合物番
号：１−３４６）及び３−（２−アミノエトキシ）−５
−ジメチルアミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２
塩酸塩（例示化合物番号：１−５８６） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−メチルアミノ−１，２−
ベンゾイソキサゾール及び３−（２−（Ｎ−ターシャリ
ーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−ジメチ
ルアミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ５−アミノ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．８８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、５℃で攪拌下、水素化ほう素ナトリウ
ム（０．６６ｇ）を加えた後、３７％ホルムアルデヒド
水溶液（０．９９ｇ）及び３Ｍ硫酸（１．０ｍｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１
５分間攪拌した。室温で１．５時間攪拌した後、５℃に
冷却して、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３．０ｇ）
及び水素化ほう素ナトリウム（０．６６ｇ）を更に加え
て、同温で３０分間攪拌した。反応液を氷水中（１００
ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍｌで２
回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製し、３−
（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）
エトキシ）−５−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．４９ｇ，５３％）及び３−（２−（Ｎ−
ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−
５−ジメチルアミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール
（０．１４ｇ，１５％）を得た。 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メチルアミノ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールの物理データ 融点 ： １２２−１２３℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３９
２，３３１７，１６９５，１６７３，１６３６，１６１
１，１５４８，１５３８，１５２３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．６４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）． ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ジメチルアミノ−１，２−ベンゾ
イソキサゾールの物理データ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３８
７，２９７９，２９３４，１７０３，１５４７，１５２
６，１５０７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．９７（６Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ）。Example 43 3- (2-aminoethoxy) -5-methylamino-1,
2-benzisoxazole dihydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-346) and 3- (2-aminoethoxy) -5
-Dimethylamino-1,2-benzisoxazole 2
Hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-586) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methylamino-1,2-
Benzoisoxazole and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-dimethylamino-1,2-benzisoxazole 5-amino-3- (2- (N-tert-butoxy) Carbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (0.88 g) was added to tetrahydrofuran (10 m
l), sodium borohydride (0.66 g) was added thereto while stirring at 5 ° C, and a 37% aqueous solution of formaldehyde (0.99 g) and a 3M sulfuric acid (1.0 ml) solution in tetrahydrofuran (10 ml) were added. At the same temperature
Stir for 5 minutes. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the mixture was cooled to 5 ° C., and a 37% aqueous formaldehyde solution (3.0 g) was used.
And sodium borohydride (0.66 g) were further added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction solution was added to ice water (100
ml), extracted with ethyl acetate (2 in 50 ml).
Times), the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1). And purified using
(2- (N-tert-butoxycarbonylamino)
Ethoxy) -5-methylamino-1,2-benzisoxazole (0.49 g, 53%) and 3- (2- (N-
Tertiary butoxycarbonylamino) ethoxy)-
5-Dimethylamino-1,2-benzisoxazole (0.14 g, 15%) was obtained. Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methylamino-1,2-benzisoxazole Melting point: 122-123 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 339
2,3317,1695,1673,1636,161
1,1548, 1538, 1523; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.88 (3H, s), 3.64 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 3.79 (1H, br)
s), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9.
9 (1H, brs), 6.64 (1H, d, J = 2.3)
Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.9 Hz, J =
2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.9H)
z). Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-dimethylamino-1,2-benzisoxazole IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 338
7, 2979, 2934, 1703, 1547, 152
6,1507; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.97 (6H, s), 3.65 (2
H, m), 4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz),
4.99 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J =
2.4Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2H)
z, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.
2 Hz).
【０３１２】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−メチルアミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２塩
酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メチルアミノ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（０．３０ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．２
７ｇ，９９％）を得た。 融点 ： ２４０−２５０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０３
０，２９６１，２８８９，２８４１，２７５６，２７２
０，２６８３，２６４６，２６０９，２５７９，２５３
５，２５０６，２４７９，２４２１，２３７９，１６２
３，１６０４，１５６７，１５４４，１５２８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．８４（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），８．３４（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Methylamino-1,2-benzisoxazole dihydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methylamino-1,2-benzisoxazole (0.30 g) Was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and post-treated, whereby the target compound (0.2
7g, 99%). Melting point: 240-250 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 303
0,2961,889,2841,2,756,272
0, 2683, 2646, 2609, 2579, 253
5,2506,2479,2421,2379,162
3,1604, 1567, 1544, 1528; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.84 (3H, s), 3.34 (2H, q, J = 5.
1 Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.43 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J =
8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.9H)
z), 8.34 (3H, brs).
【０３１３】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−ジメチルアミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ジメチルアミノ−１，２−ベンゾ
イソキサゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を得た。 融点 ： １５０−１６０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３５００
−３２００，３１００−２８００，２７００−２４０
０，１６２６，１５５１，１４６７，１４３４；ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ： ３．０６
（６Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），７．８−７．５（３Ｈ，ｍ），８．３７（２
Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Dimethylamino-1,2-benzisoxazole 2
The hydrochloride was reacted with 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-dimethylamino-1,2-benzisoxazole in the same manner as in Example 1 (f), followed by post-treatment. The desired compound was obtained. Melting point: 150-160 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3500
-3200, 3100-2800, 2700-240
0, 1626, 1551, 1467, 1434; NMR
Spectrum (DMSO-d 6) δppm: 3.06
(6H, s), 3.34 (2H, dd, J = 10.6H
z, J = 5.5 Hz), 4.62 (2H, t, J = 5.
5 Hz), 7.8-7.5 (3H, m), 8.37 (2
H, brs).
【０３１４】実施例４４ ３−（２−アミノエトキシ）−５−ジフルオロメトキシ
−１，２−ベンゾソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物
番号：１−２２４） （ａ） ５−ヒドロキシ−３−（２−（Ｎ−ターシャリ
ーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール ３，５−ジヒドロキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール
（０．５０ｇ）を実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物（０．６０ｇ，６２
％）を得た。 融点 ： １５２−１５３℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３２８
６，１６７２，１５４３，１５２９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．３
８（９Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ）。Example 44 3- (2-Aminoethoxy) -5-difluoromethoxy-1,2-benzosoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-224) (a) 5-hydroxy-3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole 3,5-dihydroxy-1,2-benzisoxazole (0.50 g) was prepared in the same manner as in Example 1 (e). The target compound (0.60 g, 62
%). Melting point: 152-153 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 328
6,1672,1543,1529; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.3
8 (9H, s), 3.40 (2H, q, J = 5.1H)
z), 4.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.8
8 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.08 (1H, d
d, J = 8.9 Hz, J = 2.5 Hz), 7.42 (1
H, d, J = 8.9 Hz), 9.68 (1H, s).
【０３１５】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−ジフルオロ
メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール ５−ヒドロキシ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（１００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（４
ｍｌ）に溶解させた後、ナトリウムメトキシド（９０ｍ
ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、クロロジフル
オロメタンガスを２０分間に亙り導入した。反応液を氷
水中（３０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出し（３０ｍ
ｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、濾過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シ
クロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）を用いて精製し、
目的化合物（１９ｍｇ，１６％）を無色の粉末として得
た。 融点 ： １５５−１５６℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３２
２，１６９９，１６８３，１５４１ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７３．
４Ｈｚ），７．３０−７．５０（３Ｈ，ｍ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-difluoromethoxy-1,2-benzisoxazole 5-hydroxy-3- (2- (N-tertiary) Butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (100 mg) was added to dimethylformamide (4
ml) and dissolved in sodium methoxide (90 m
g) was added and stirred at room temperature for 10 minutes, after which chlorodifluoromethane gas was introduced over 20 minutes. The reaction solution was poured into ice water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 m
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 9 / Purify using 1)
The target compound (19 mg, 16%) was obtained as a colorless powder. Melting point: 155-156 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 332
2,1699,1683,1541; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
4 (1H, brs), 6.52 (1H, t, J = 73.
4 Hz), 7.30-7.50 (3H, m).
【０３１６】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−ジフルオロメトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ジフルオロメトキシ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（２５ｍｇ）を実施例１（ｆ）と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（２
０ｍｇ，９５％）を得た。 融点 ： １６２−１６４℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１８，１５９９，１５４４，１４９７
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ），７．
５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２９（３Ｈ，ｂ
ｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -5
Example of -difluoromethoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-difluoromethoxy-1,2-benzisoxazole (25 mg) The target compound (2) was reacted and post-treated in the same manner as 1 (f).
0 mg, 95%). Melting point: 162-164 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1618,1599,1544,1497
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.63 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 4.62 (1H, br)
s), 7.27 (1H, d, J = 73.6 Hz), 7.
54 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.3H
z), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.7
5 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (3H, b
rs).
【０３１７】実施例４５ ３−（２−アミノエトキシ）−７−アミノ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール２塩酸塩 （例示化合物番号：１−
３１２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−ニトロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１．８０ｇ）を実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（２．２０，６
８％）を得た。 融点 ： １１６−１１７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
９，３３０７，１７１８，１７００，１６９１，１６２
８，１６０４，１５５３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．
４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。Example 45 3- (2-Aminoethoxy) -7-amino-1,2-benzisoxazole dihydrochloride (Exemplary compound number: 1-
312) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-nitro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-nitro-1,2-benzisoxazole (1.80 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the target compound (2.20,6).
8%). Melting point: 116-117 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
9,3307,1718,1700,1691,162
8, 1604, 1553; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.67 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.57 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
3 (1H, brs), 7.46 (1H, t, J = 8.1)
Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.
41 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【０３１８】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−７−アミノ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（１．５０ｇ）を実施例３２（ａ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（１．２６
ｇ，９３％）を得た。 融点 ： １０７−１０８℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
８，３３４９，１７００，１６４０，１６０４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-amino-
1,2-Benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-nitro-1,2-benzisoxazole (1.50 g) was prepared according to Example 32 (a). The target compound (1.26
g, 93%). Melting point: 107-108 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
8,3349,1700,1640,1604; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.03 (2H, s), 4.50 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 4.98 (1H, brs), 6.79
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.9H)
z).
【０３１９】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−アミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−アミノ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．２６ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２３ｇ，
９８％）を得た。 融点 ： １８５−１９５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，３０２６，２８７０，２５８３，１６４
０，１６１１，１５８２，１５５３，１５２５，１５０
９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３
３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -7
Implement -amino-1,2-benzisoxazole dihydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-amino-1,2-benzisoxazole (0.26 g) The desired compound (0.23 g, 0.23 g,
98%). Melting point: 185-195 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,3026,2870,2583,164
0, 1611, 1582, 1553, 1525, 150
9; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.33 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.59 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 6.88 (1H, d, J =
7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9H)
z), 7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.3
3 (3H, brs).
【０３２０】実施例４６ ３−（２−アミノエトキシ）−７−カルボキシ−１，２
−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
１−４６４） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾール（０．
２８ｇ）を実施例１８（ａ）と同様に反応させ、後処理
した後、次いで実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物（０．０３６ｇ，１４
％）を得た。 融点 ： １２３−１２６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１４
０，３０８１，３０２４，２９６０，２８９６，１７１
４，１６２０，１６１５，１５５３，１５４８，１４９
５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３
２（３Ｈ，ｂｒｓ）。Example 46 3- (2-Aminoethoxy) -7-carboxy-1,2
-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number:
1-464) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (0.
28g) was reacted in the same manner as in Example 18 (a) and post-treated, then reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the desired compound (0.036 g, 14
%). Melting point: 123-126 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 314
0,3081,3024,2960,2896,171
4,1620,1615,1553,1548,149
5; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.36 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.65 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.53 (1H, t, J =
7.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.1H)
z), 8.18 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.3
2 (3H, brs).
【０３２１】実施例４７ ３−（２−アミノエトキシ）−５−ヒドロキシ−１，２
−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
１−２４７） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（０．２０ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．１６
ｇ，９７％）を得た。 融点 ： ２０５−２０９℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４６
７，３３８８，３１１２，３０２４，２９３２，１６１
７，１５４１，１５２８，１５０３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），８．２６（３Ｈ，ｂｒｓ），９．８４（１
Ｈ，ｓ）。Example 47 3- (2-Aminoethoxy) -5-hydroxy-1,2
-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number:
1-247) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-hydroxy-1,2-benzisoxazole (0.20 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (f). After the post-treatment, the target compound (0.16
g, 97%). Melting point: 205-209 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 346
7,3388,3112,3024,2932,161
7,1541,1528,1503; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
3.32 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.57 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.01 (1H, d, J =
2.5Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0H)
z, J = 2.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.
0 Hz), 8.26 (3H, brs), 9.84 (1
H, s).
【０３２２】実施例４８ ３−（２−アミノエトキシ）−５−アセトキシ−１，２
−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
１−３８４） （ａ） ５−アセトキシ−３−（２−（Ｎ−ターシャリ
ーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）に溶解させ、５℃で攪拌下、トリエチルアミン（４
４ｍｇ）及び塩化アセチル（３４ｍｇ）を加え、同温で
１５分間攪拌した。反応液を氷水中（４０ｍｌ）にあ
け、酢酸エチルで抽出し（４０ｍｌで２回）、有機層を
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過した後、
溶剤を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝９／１）を用いて精製し、目的化合物（１０１ｍ
ｇ，８８％）を無色の粉末として得た。 融点 ： １０８−１１０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
６，１７６７，１７０５，１６２６，１６１８，１５４
１，１５２９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。Example 48 3- (2-aminoethoxy) -5-acetoxy-1,2
-Benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number:
1-384) (a) 5-acetoxy-3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) Ethoxy) -5-hydroxy-1,2-benzisoxazole (100 mg) was added to tetrahydrofuran (5 m
l) and triethylamine (4.
4 mg) and acetyl chloride (34 mg) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. The reaction solution was poured into ice water (40 ml), extracted with ethyl acetate (twice with 40 ml), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain the desired compound (101 m 2).
g, 88%) as a colorless powder. Melting point: 108-110 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
6,1767,1705,1626,1618,154
1,1529; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.63 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.94 (1H, brs), 7.25
(1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz),
7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1
H, d, J = 9.0 Hz).
【０３２３】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−アセトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ５−アセトキシ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキ
シカルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソ
キサゾール（８０ｍｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（５９ｍｇ，
９８％）を得た。 融点 ： １６８−１７０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０６
４，３００２，２９６２，２８９１，２７４１，１７４
８，１７２６，１６１８，１５９２，１５４５，１５１
０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７（３Ｈ，ｂ
ｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Acetoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 5-acetoxy-3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (80 mg) was prepared in Example 1 ( The target compound (59 mg,
98%). Melting point: 168-170 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 306
4,3002,2962,2891,2741,174
8, 1726, 1618, 1592, 1545, 151
0; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.31 (3H, s), 3.31 (2H, q, J = 5.
1 Hz), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.46 (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2H
z), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.7
1 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (3H, b
rs).
【０３２４】実施例４９ ３−（２−アミノエトキシ）−７−メチルアミノ−１，
２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩 （例示化合物番
号：１−３６５） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−メチルアミノ−１，２−
ベンゾイソキサゾール ７−アミノ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．８８ｇ）を実施例４３（ａ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（０．１２
ｇ，１３％）を得た。 融点 ： １６２−１６４℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
６，３３１２，１７０９，１６３９，１６２６，１５５
０，１５１４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６
３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）。 （ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７−メチルアミ
ノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチルアミノ−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（８０ｍｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（７２ｍ
ｇ，９９％）を得た。 融点 ： １７１−１８１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０２
６，２９６５，２９１２，２８６６，２７８６，２７３
０，２６３８，２６００，１５７３，１５４６，１５０
４ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．８２（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），８．３４（３Ｈ，ｂｒｓ）。 実施例５０ ５−アミノ−３−（２−アミノエトキシ）−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール２塩酸塩 （例示化合物番号：１−
２９３） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−ニトロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（２．７０ｇ）を実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（３．６０ｇ，
７４％）を得た。 融点 ： １３６−１３７ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
６，１６８８，１６２４，１５５５，１５３１ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ）。Example 49 3- (2-aminoethoxy) -7-methylamino-1,
2-benzisoxazole dihydrochloride (Exemplary compound number: 1-365) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methylamino-1,2-
Benzoisoxazole 7-amino-3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-benzisoxazole (0.88 g) was reacted in the same manner as in Example 43 (a). After the post-treatment, the target compound (0.12
g, 13%). Melting point: 162-164 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
6,3312,1709,1639,1626,155
0,1514; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.99 (3H, d, J = 5.0H
z), 3.63 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.6
3 (1H, q, J = 5.0 Hz), 4.49 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 4.98 (1H, brs),
6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1
H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, t, J =
7.8 Hz). (B) 3- (2-aminoethoxy) -7-methylamino-1,2-benzisoxazole dihydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methylamino- By reacting 1,2-benzisoxazole (80 mg) in the same manner as in Example 1 (f) and performing post-treatment, the target compound (72 m
g, 99%). Melting point: 171-181 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 302
6,2965,2912,2866,2786,273
0,2638,2600,1573,1546,150
4; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.82 (3H, s), 3.33 (2H, q, J = 5.
1 Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.1 Hz),
6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1
H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, t, J =
7.9 Hz), 8.34 (3H, brs). Example 50 5-amino-3- (2-aminoethoxy) -1,2-benzisoxazole dihydrochloride (Exemplary compound number: 1-
293) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-nitro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-5-nitro-1,2-benzisoxazole (2.70 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (e), and post-treated to give the target compound (3.60 g,
74%). Melting point: 136-137; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
6,1688,1624,1555,1531; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.67 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.55 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
5 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 9.2)
Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, J =
2.2Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.2H)
z).
【０３２５】（ｂ） ５−アミノ−３−（２−（Ｎ−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ニトロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（２．００ｇ）を実施例３２（ａ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物（１．６５
ｇ，９１％）を得た。 融点 ： １３４−１３５ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４７
０，３４４２，３３８４，３３６０，３３２５，３２７
６，１６９９，１６３９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。(B) 5-amino-3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy)-
1,2-Benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-nitro-1,2-benzisoxazole (2.00 g) was prepared according to Example 32 (a). The target compound (1.65) can be obtained by reacting and post-treating in the same manner.
g, 91%). Melting point: 134-135; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 347
0,3442,3384,3360,3325,327
6,1699,1639; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.63 (2H, q, J = 5.1H
z), 3.70 (2H, s), 4.47 (2H, t, J
= 5.1 Hz), 4.95 (1H, brs), 6.83
(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, d
d, J = 8.9 Hz, J = 2.7 Hz), 7.23 (1
H, d, J = 8.9 Hz).
【０３２６】（ｃ） ５−アミノ−３−（２−アミノエ
トキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾール ２塩酸塩 ５−アミノ−３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカ
ルボニルアミノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．２４ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２１ｇ，
９９％）を得た。 融点 ： １８２−２０２（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４２
８，３３７９，２９６３，２８５９，２７２６，２６６
５，２５８１，１６５６，１６３７，１６２８，１６０
９，１５４９，１５０７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），８．３５（３Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 5-amino-3- (2-aminoethoxy) -1,2-benzisoxazole dihydrochloride 5-amino-3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-Benzisoxazole (0.24 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and post-treated to give the target compound (0.21 g,
99%). Melting point: 182-202 (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 342
8,3379,2963,2859,2726,266
5,2581,1656,1637,1628,160
9,1549,1507; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.46 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.63 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J)
= 8.9 Hz, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H,
d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.
9 Hz), 8.35 (3H, brs).
【０３２７】実施例５１ ３−（２−アミノエトキシ）−４，７−ジメチル−１，
２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番
号：１−５８１） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４，７−ジメチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
に溶解させ、窒素雰囲気下−７０℃に冷却後、ブチルリ
チウム（０．７ｍｌ，１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下
し、同温で１０分間攪拌した後、０℃まで自然昇温させ
た。反応液を−７０℃に冷却した後、沃化メチル（０．
１１ｇ）を加え、０℃まで自然昇温させた。反応液を氷
水中（４０ｍｌ）にあけ、酢酸エチルで抽出し（４０ｍ
ｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、濾過した後、溶剤を減圧下留去して、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：
シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）を用いて精製
し、目的化合物（０．１２ｇ，８０％）を無色の粉末と
して得た。 融点 ： ７８−７９℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
２，１６９４，１６０４，１５４３，１５１７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５６（３
Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。Example 51 3- (2-aminoethoxy) -4,7-dimethyl-1,
2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-581) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4,7-dimethyl-1,2-
Benzoisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-1,2-benzisoxazole (0.15 g) in tetrahydrofuran (5 ml)
After cooling to −70 ° C. in a nitrogen atmosphere, butyllithium (0.7 ml, 1.6 M hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, and then naturally heated to 0 ° C. After cooling the reaction solution to -70 ° C, methyl iodide (0.
11 g) was added, and the temperature was spontaneously raised to 0 ° C. The reaction solution was poured into ice water (40 ml) and extracted with ethyl acetate (40 m
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent:
Purification using cyclohexane / ethyl acetate = 9/1) gave the target compound (0.12 g, 80%) as a colorless powder. Melting point: 78-79 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
2,1694,1604,1543,1517; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.56 (3
H, s), 4.26 (2H, q, J = 5.1 Hz),
4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.90 (1
H, brs), 6.89 (1H, d, J = 7.3H)
z), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz).
【０３２８】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−
４，７−ジメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩
酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４，７−ジメチル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール（０．１０ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．０
８ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。 融点 ： ２２２−２２５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６０１，１５６１，１５４２，１５１１
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．３
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
８．３１（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy)-
4,7-dimethyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4,7-dimethyl-1,2-benzisoxazole (0. 10g) was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and worked up to give the target compound (0.0
8 g, quant). Melting point: 222-225 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400,1601,1561,1542,1511
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.40 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.3
5 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.60 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.
3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz),
8.31 (3H, brs).
【０３２９】実施例５２ ３−（２−アミノエトキシ）−４−メトキシ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１９１） （ａ） ２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸メチルエ
ステル ６−フルオロサリチル酸（５．００ｇ）をジメチルホル
ムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、室温攪拌下、無水炭
酸カリウム（６．００ｇ）及び沃化メチル（６．０ｍ
ｌ）を加え、室温で１２時間激しく攪拌した。反応終了
後、反応液をエーテルで希釈し、水洗した後、無水硫酸
ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去する
ことにより、目的化合物（５．８０ｇ，９８％）を油状
物質として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ３．８
６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．７０−
６．８０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，
ｍ）。Example 52 3- (2-aminoethoxy) -4-methoxy-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
191) (a) 2-Fluoro-6-methoxybenzoic acid methyl ester 6-fluorosalicylic acid (5.00 g) is dissolved in dimethylformamide (50 ml), and anhydrous potassium carbonate (6.00 g) and iodide are stirred at room temperature. Methyl (6.0m
l) was added and stirred vigorously at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with ether, washed with water, and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (5.80 g, 98%) as an oil. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 3.8
6 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.70-
6.80 (2H, m), 7.28-7.37 (1H,
m).
【０３３０】（ｂ） ２−フルオロ−６−メトキシベン
ゾヒドロキサム酸 ２−フルオロ−６−メトキシ安息香酸メチルエステルと
塩酸ヒドロキシルアミンを、実施例１（ｂ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（収率４４
％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ＋ＭｅＯＨ−ｄ4 ）δｐ
ｐｍ ： ３．９２（３Ｈ，ｓ），６．７５−６．８６
（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ）。(B) 2-Fluoro-6-methoxybenzohydroxamic acid 2-fluoro-6-methoxybenzoic acid methyl ester was reacted with hydroxylamine hydrochloride in the same manner as in Example 1 (b), followed by post-treatment. , Target compound (yield 44
%). NMR spectrum (CDCl 3 + MeOH-d 4 ) δp
pm: 3.92 (3H, s), 6.75-6.86
(2H, m), 7.35-7.45 (1H, m).
【０３３１】（ｃ） ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ２−フルオロ−６−メトキシベンゾヒドロキサム酸
（２．５５ｇ）及び水酸化カリウム（４．５０ｇ）をブ
タノール（２５ｍｌ）に溶解させた後、４時間加熱還流
した。反応終了後、反応液を酸性とした後、酢酸エチル
エステルで抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をイソプロピルエーテルより再結晶し、目的化
合物（２．０５ｇ，９０％）を得た。 融点 ： １８３−１８５℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ４．０
２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。(C) 3-hydroxy-4-methoxy-
1,2-Benzisoxazole 2-fluoro-6-methoxybenzohydroxamic acid (2.55 g) and potassium hydroxide (4.50 g) were dissolved in butanol (25 ml), and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was acidified, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried using anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from isopropyl ether to obtain the desired compound (2.05 g, 90%). Melting point: 183-185 ° C .; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 4.0
2 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.2H
z), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.5
0 (1H, t, J = 8.2 Hz).
【０３３２】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−メトキシ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物（収率８１％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９６（３
Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxy-
1,2-Benzisoxazole 3-Hydroxy-4-methoxy-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the target compound (81% yield). ) Got. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, m), 3.96 (3
H, s), 4.50 (2H, t, J = 5.1 Hz),
5.06 (1H, brs), 6.61 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.2H)
z), 7.43 (1 H, t, J = 8.2 Hz).
【０３３３】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを、実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物（収率８２％）を得た。 融点 ： １９３−１９７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
５，３２２０，２９６０，１６３０，１６１５，１５３
５，１５０５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９２（３
Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。(E) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxy-1,2-benzisoxazole was prepared in Example 1 (f). The target compound (82% yield) was obtained by post-treatment. Melting point: 193-197 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
5,3220,2960,1630,1615,153
5,1505; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.92 (3
H, s), 4.60 (2H, t, J = 5.2 Hz),
6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J =
8.4 Hz).
【０３３４】実施例５３ ３−（２−アミノエトキシ）−４−メトキシ−７−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化
合物番号：１−１７０） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを、実施例５１（ａ）次いで実施例１（ｆ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
得た。 融点 ： ２０８−２１１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１６
０，２８４０，１６４０，１６２０，１５４０，１５２
０，１５１０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
８．３０（３Ｈ，ｂｒｓ）。Example 53 3- (2-Aminoethoxy) -4-methoxy-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-170) 3- (2- (N- Tertiary butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxy-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 51 (a) and then in Example 1 (f), followed by post-treatment to give the target compound. I got Melting point: 208-211 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 316
0,2840,1640,1620,1540,152
0,1510; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.35 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 5.
4Hz), 3.89 (3H, s), 4.59 (2H,
t, J = 5.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.
1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz),
8.30 (3H, brs).
【０３３５】実施例５４ ３−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−
１３） （ａ） ２，６−ジフルオロベンゾヒドロキサム酸 ２，６−ジフルオロ安息香酸メチルエステルと塩酸ヒド
ロキシルアミンを実施例１（ｂ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物（収率６５％）を得
た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０
（１Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１５
（１Ｈ，ｂｒｓ）。Example 54 3- (2-aminoethoxy) -4-fluoro-1,2-
Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-
13) (a) 2,6-Difluorobenzohydroxamic acid 2,6-difluorobenzoic acid methyl ester and hydroxylamine hydrochloride are reacted in the same manner as in Example 1 (b) and post-treated to give the desired compound (yield) 65%). NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.14-7.25 (2H, m), 7.50-7.60
(1H, m), 9.40 (1H, brs), 11.15
(1H, brs).
【０３３６】（ｂ） ３−ヒドロキシ−４−フルオロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ２，６−ジフルオロベンゾヒドロキサム酸を実施例５２
（ｃ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物（収率３６％）を得た。 融点 ： １７５−１７８℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７−７．６５（１
Ｈ，ｍ）。(B) 3-hydroxy-4-fluoro-
Example 52: 1,2-benzisoxazole 2,6-difluorobenzohydroxamic acid
The target compound (yield 36%) was obtained by carrying out the same reaction as in (c) and post-treatment. Melting point: 175-178 ° C; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.09 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.40 (1
H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.65 (1
H, m).
【０３３７】（ｃ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−フルオロ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−４−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物（収率６７％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
７（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０−５．０６（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４
４−７．５２（１Ｈ，ｍ）。(C) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-fluoro-
1,2-Benzisoxazole 3-Hydroxy-4-fluoro-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the target compound (yield 67%). ) Got. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
7 (9H, s), 3.65 (2H, m), 4.51 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 4.90-5.06 (1
H, brs), 6.91 (1H, t, J = 8.5H)
z), 7.23 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.4
4-7.52 (1H, m).
【０３３８】（ｄ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物（収率７５％）を得た。 融点 ： ２３０−２３３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
５，２９７０，１６３５，１６２０，１５４５，１５２
０，１５１０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．６８−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３５（３
Ｈ，ｂｒｓ）。(D) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Fluoro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-fluoro-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 1 (f). The target compound (yield 75%) was obtained by carrying out the same reaction and post-treatment. Melting point: 230-233 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
5,2970,1635,1620,1545,152
0,1510; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.66 (2
H, t, J = 5.2 Hz), 7.21 (1H, t, J =
8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3H)
z), 7.68-7.74 (1H, m), 8.35 (3
H, brs).
【０３３９】実施例５５ ３−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロ−５−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩（例示化合
物番号：１−５９４）及び３−（２−アミノエトキシ）
−４−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 塩酸塩（例示化合物番号：１−５９６） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−フルオロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例５１（ａ）次いで実施例１（ｆ）と同
様に反応させ、後処理することにより、３−（２−アミ
ノエトキシ）−４−フルオロ−５−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール 塩酸塩及び３−（２−アミノエト
キシ）−４−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール 塩酸塩を得た。 （ａ） ３−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロ−
５−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩の
データ 融点 ： ２０１−２０８℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
０，３３０５，２８４０，１６４５，１６１５，１５４
０，１５１５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），
７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。Example 55 3- (2-Aminoethoxy) -4-fluoro-5-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplary compound number: 1-594) and 3- (2-aminoethoxy) )
-4-fluoro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplified compound number: 1-596) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-fluoro-1 , 2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 51 (a) and then in Example 1 (f), and worked up to give 3- (2-aminoethoxy) -4-fluoro-5-methyl- 1,2-Benzisoxazole hydrochloride and 3- (2-aminoethoxy) -4-fluoro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride were obtained. (A) 3- (2-aminoethoxy) -4-fluoro-
Data for 5-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride Melting point: 201-208 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
0,3305,2840,1645,1615,154
0,1515; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.32 (3H, s), 3.34 (2H, q, J = 5.
0 Hz), 4.64 (2H, t, J = 5.0 Hz),
7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1
H, t, J = 8.4 Hz), 8.27 (3H, br)
s).
【０３４０】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−フルオロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩のデータ 融点 ： １９６−２０２℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９７
５，１６３５，１５５０，１５２０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４２（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７−
７．５１（１Ｈ，ｍ），８．３２（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
Data for -fluoro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride Melting point: 196-202 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 297
5,1635,1550,1520; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
2.42 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 5.
2Hz), 4.65 (2H, t, J = 5.2Hz),
7.10 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.47−
7.51 (1H, m), 8.32 (3H, brs).
【０３４１】実施例５６ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−クロロ−７−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化
合物番号：１−６２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−クロロ−７−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．２０ｇ）を実施例１７（ｂ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．１３
ｇ，６２％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．４０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９
（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ）。Example 56 3- (2-Aminoethylthio) -5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-62) (a) 3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-7-methyl-
1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-1,2-benzisoxazole (0.20 g) was prepared in the same manner as in Example 17 (b). The target compound (0.13
g, 62%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 2.51 (3H, s), 3.40 (2
H, t, J = 6.3 Hz), 3.58 (2H, q, J =
6.3 Hz), 5.07 (1H, brs), 7.29
(1H, s), 7.36 (1H, s).
【０３４２】（ｂ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−７−メチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール（０．１２ｇ）を実施例１（ｆ）
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（０．１０ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。 融点 ： ２０５−２０８℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９６
６，２９２７，２８４８，２８０２，１４８１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１
９（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethylthio)-
5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-7-methyl-1,2-
Benzoisoxazole (0.12 g) was prepared in Example 1 (f).
The target compound (0.10 g, quant.) Was obtained by reacting in the same manner as described above and performing post-treatment. Melting point: 205-208 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 296
6,2927,2848,2802,1481; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
2.50 (3H, s), 3.23 (2H, t, J = 6.
9Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.9Hz),
7.62 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.1
9 (3H, brs).
【０３４３】実施例５７ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−クロロ−７−シア
ノ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化
合物番号：１−８４） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオ）−５−クロロ−７−カルボキ
シ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキ
サゾール（０．５１ｇ）を実施例１８（ａ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．４２
ｇ，７２％）を得た。Example 57 3- (2-Aminoethylthio) -5-chloro-7-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-84) (a) 3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-7-carboxy-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro- By reacting 1,2-benzisoxazole (0.51 g) in the same manner as in Example 18 (a) and performing post-treatment, the target compound (0.42 g) was obtained.
g, 72%).
【０３４４】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−クロロ−
７−カルバモイル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−７−カルボキシ−１，
２−ベンゾイソキサゾール（０．２０ｇ）を実施例１８
（ｂ）と同様に反応させ、後処理することにより、目的
化合物（０．１７ｇ，８５％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４７
１，３３５４，３１４３，１６９３，１６７８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．９
６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．３
４（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-
7-carbamoyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-7-carboxy-1,
Example 18 was 2-benzoisoxazole (0.20 g).
The target compound (0.17 g, 85%) was obtained by reacting and post-treating in the same manner as in (b). IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 347
1,3354,3143,1693,1678; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.45 (2H, t, J = 6.1H
z), 3.59 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.9
6 (1H, brs), 5.97 (1H, brs), 7.
12 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 8.3
4 (1H, s).
【０３４５】（ｃ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−クロロ−
７−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−７−カルバモイル−
１，２−ベンゾイソキサゾール（０．１５ｇ）を実施例
１９（ａ）と同様に反応させ、後処理することにより、
目的化合物（０．１３ｇ，９０％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
６，２２４０，１６８５； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９
６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８４
（１Ｈ，ｓ）。(C) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-
7-cyano-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-7-carbamoyl-
By reacting 1,2-benzisoxazole (0.15 g) in the same manner as in Example 19 (a) and performing post-treatment,
The target compound (0.13 g, 90%) was obtained. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
6,2240,1685; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.2H)
z), 3.60 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.9
6 (1H, brs), 7.81 (1H, s), 7.84
(1H, s).
【０３４６】（ｄ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロ−７−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロ−７−シアノ−１，２−
ベンゾイソキサゾール（０．１２ｇ）を実施例１（ｆ）
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（０．１０ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。 融点 ： １７８−１８１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
２，３０３８，２９９０，２２３５，１６０７，１５９
８，１５８８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．２３（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。(D) 3- (2-aminoethylthio)-
5-chloro-7-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloro-7-cyano-1,2-
Benzoisoxazole (0.12 g) was prepared in Example 1 (f).
The target compound (0.10 g, quant.) Was obtained by reacting in the same manner as described above and performing post-treatment. Melting point: 178-181 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
2,3038,2990,2235,1607,159
8,1588; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57 (2
H, t, J = 7.0 Hz), 8.23 (3H, br)
s), 8.42 (1H, s), 8.49 (1H, s).
【０３４７】実施例５８ ３−（２−アミノエトキシ）−５−クロロピリド［３，
２−ｄ］イソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
３−１８） （ａ） ２，５−ジクロロニコチン酸メチルエステル ２，５−ジクロロニコチン酸クロライド（５．０ｇ）
を、氷冷攪拌下メタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、室
温で３０分間攪拌した。減圧下溶剤を留去し、得られた
残渣をエーテルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させた。濾過した後減圧下溶剤
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３０
／１）を用いて精製し、目的化合物（４．２ｇ，８６
％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ３．９
８（３Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１
Ｈ，ｓ）。Example 58 3- (2-Aminoethoxy) -5-chloropyrido [3
2-d] isoxazole hydrochloride (exemplary compound number:
3-18) (a) Methyl 2,5-dichloronicotinic acid 2,5-dichloronicotinic acid chloride (5.0 g)
Was dissolved in methanol (30 ml) with stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ether, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 30).
/ 1) to give the target compound (4.2 g, 86
%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 3.9
8 (3H, s), 8.16 (1H, s), 8.48 (1
H, s).
【０３４８】（ｂ） ２，５−ジクロロピリジン−３−
カルボヒドロキサム酸 ２，５−ジクロロニコチン酸メチルエステル（４．２
ｇ）を実施例１０（ｂ）と同様に反応させ、後処理する
ことにより、目的化合物（３．３ｇ，７９％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１８
７，３０７３，３０５８，２９８５，２９０６，２８５
１，１６６１，１５７５，１５５３ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
８．１１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．５
０（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｓ）。(B) 2,5-dichloropyridine-3-
Carbohydroxamic acid 2,5-dichloronicotinic acid methyl ester (4.2
g) was reacted in the same manner as in Example 10 (b) and worked up to give the desired compound (3.3 g, 79%). IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 318
7,3073,3058,2985,2906,285
1,1661,1575,1553; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
8.11 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.5
0 (1H, s), 11.40 (1H, s).
【０３４９】（ｃ） ３−ヒドロキシ−５−クロロピリ
ド［３，２−ｄ］イソキサゾール ２，５−ジクロロピリジン−３−カルボヒドロキサム酸
（１．５ｇ）を実施例１０（ｃ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物（０．８２ｇ，６６
％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１９
３，３１６６，３０６９，３０５５，３００３，２９１
９，２８２１，２７８３，２７３４，２６８９，２６３
３，２５８７，２５５０，１６９７，１６１５，１６０
２，１５５４，１５０８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
８．４０（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１２．
９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3-Hydroxy-5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole 2,5-dichloropyridine-3-carbohydroxamic acid (1.5 g) was reacted in the same manner as in Example 10 (c). By post-treatment, the target compound (0.82 g, 66
%). IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 319
3,3166,3069,3055,3003,291
9,2821,2783,2734,2689,263
3,2587,2550,1697,1615,160
2,155,1508; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
8.40 (1H, s), 8.63 (1H, s), 12.
90 (1H, brs).
【０３５０】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−クロロピリ
ド［３，２−ｄ］イソキサゾール ３−ヒドロキシ−５−クロロピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾール（０．２０ｇ）を実施例１（ｅ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．２７
ｇ，７３％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
０，１７０９，１７０１，１５９９，１５３７，１５２
５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．５４
（１Ｈ，ｓ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole 3-hydroxy-5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole ( 0.20 g) was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and worked up to give the target compound (0.27 g).
g, 73%). IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
0, 1709, 1701, 1599, 1537, 152
5; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.64 (2H, q, J = 5.2H
z), 4.52 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.9
0 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 8.54
(1H, s).
【０３５１】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾール（０．２１ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（０．１９
ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。 融点 ： ２２５−２３０℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０６
５，３０３６，２９７８，２９００，１６０４，１５９
８，１５３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２５（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）。(E) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloropyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole (0.21 g) was prepared in Example 1 ( The target compound (0.19) was reacted and post-treated in the same manner as in (f).
g, quant. ) Got. Melting point: 225-230 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 306
5,3036,2978,2900,1604,159
8,1535; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.64 (2
H, t, J = 5.0 Hz), 8.25 (3H, br)
s), 8.50 (1H, s), 8.76 (1H, s).
【０３５２】実施例５９ ３−（２−アミノエチルチオ）−５−クロロピリド
［３，２−ｄ］イソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物
番号：３−１９） （ａ） ３，５−ジクロロピリド［３，２−ｄ］イソキ
サゾール ５−クロロ−３−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾール（０．２７ｇ）を実施例１６と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（０．２１ｇ，
７３％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ８．０
８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）。Example 59 3- (2-Aminoethylthio) -5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 3-19) (a) 3,5-Dichloropyrido [3,2 -D] isoxazole 5-chloro-3-hydroxypyrido [3,2-d] isoxazole (0.27 g) was reacted in the same manner as in Example 16 and worked up to give the target compound (0.21 g,
73%). NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 8.0
8 (1H, s), 8.64 (1H, s).
【０３５３】（ｂ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エチルチオ）−５−クロロピ
リド［３，２−ｄ］イソキサゾール ３，５−ジクロロピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール
（０．１０ｇ）を実施例２６（ｂ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物（０．１２ｇ，７１
％）を得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
９，１６８８，１５３０； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９
７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５７
（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole 3,5-dichloropyrido [3,2-d] isoxazole (0. 10g) was reacted as in Example 26 (b),
By post-treatment, the target compound (0.12 g, 71
%). IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
9,1688,1530; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.3H)
z), 3.59 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.9
7 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 8.57
(1H, s).
【０３５４】（ｃ） ３−（２−アミノエチルチオ）−
５−クロロピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール 塩酸
塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ）−５−クロロピリド［３，２−ｄ］イ
ソキサゾール（０．１０ｇ）を実施例１（ｆ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（０．０
８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。 融点 ： １９４−１９８℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０４
０，３００１，２９０９，１５８６，１５１５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１７（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ）。(C) 3- (2-aminoethylthio)-
Example 1 5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethylthio) -5-chloropyrido [3,2-d] isoxazole (0.10 g). The target compound (0.0
8g, quant. ) Got. Melting point: 194-198 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 304
0,3001,2909,1586,1515; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
3.24 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 (2
H, t, J = 7.1 Hz), 8.17 (3H, br)
s), 8.69 (1H, s), 8.79 (1H, s).
【０３５５】実施例６０ ３−（２−アミノエトキシ）−４−メトキシカルボニル
−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩
（例示化合物番号：１−４１４） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−メトキシカルボニル−７
−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例２２（ｂ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物（収率９１％）を得た。 融点 ： ６２−６４℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３８
０，１７１５，１７０３，１６２１，１５９１，１５３
４，１５１３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６６（２
Ｈ，ｑ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。Example 60 3- (2-Aminoethoxy) -4-methoxycarbonyl-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-414) (a) 3- (2 -(N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxycarbonyl-7
-Methyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-1,2-benzisoxazole was prepared in the same manner as in Example 22 (b). The target compound (yield 91%) was obtained by reacting and post-treating. Melting point: 62-64 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 338
0, 1715, 1703, 1621, 1591, 153
4,1513; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.66 (2
H, q), 3.97 (3H, s), 4.51 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 5.33 (1H, brs),
7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (1
H, d, J = 7.6 Hz).
【０３５６】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−メトキシカルボニル−７−メチル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メトキシカルボニル−７−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
（収率９７％）を得た。 融点 ： ２００−２０２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１４
８，３００３，２９５３，１６９９，１６０８，１５９
１，１５３４，１５１１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
８．１９（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Methoxycarbonyl-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methoxycarbonyl-7-methyl-1,2-benzoiso Xazazole was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound (yield 97%). Melting point: 200-202 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 314
8,3003,2953,1699,1608,159
1,1534,1511; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.53 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.
1Hz), 3.91 (3H, s), 4.61 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.
5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz),
8.19 (3H, brs).
【０３５７】実施例６１ ３−（２−アミノエトキシ）−４−カルバモイル−７−
メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例
示化合物番号：１−４９０） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−カルバモイル−７−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例２３（ａ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物（収率８３％）を得た。 融点 ： １４０−１４１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４５
１，３３５１，３１９９，１７０５，１６７５，１６１
８，１５８５，１５３９，１５２５，１５０９； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
３（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．７０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８９
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。Example 61 3- (2-aminoethoxy) -4-carbamoyl-7-
Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-490) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-7-methyl-1 , 2-Benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 23 (a), and By treatment, the target compound (83% yield) was obtained. Melting point: 140-141 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 345
1,3351,3199,1705,1675,161
8, 1585, 1539, 1525, 1509; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
3 (9H, s), 2.56 (3H, s), 3.70 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.61 (2H, t, J =
5.1Hz), 4.94 (1H, brs), 5.89
(1H, brs), 7.41 (1H, d, J = 7.6H)
z), 7.80 (1H, brs), 8.06 (1H,
d, J = 7.6 Hz).
【０３５８】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−カルバモイル−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−７−メチル−１，
２−ベンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率９
９％）を得た。 融点 ： ２０２−２０５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
５，３３４７，３２９３，３２０３，２９５０，１９０
１，１６８７，１６５９，１６０８，１５８１，１５４
４，１５１２ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５０（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．５３（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Carbamoyl-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-7-methyl-1,
2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound (yield 9).
9%). Melting point: 202-205 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
5,3347,3293,3203,2950,190
1,1687,1659,1608,1581,154
4,1512; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.50 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.64 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.53 (2H, s), 7.64 (1H, brs),
7.92 (1H, brs), 8.22 (3H, br)
s).
【０３５９】実施例６２ ３−（２−アミノエトキシ）−４−シアノ−７−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合
物番号：１−１７３） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−シアノ−７−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−カルバモイル−７−メチル−１，
２−ベンゾイソキサゾールを実施例２４（ａ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率９
５％）を得た。 融点 ： ８４−８５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４５
２，３３９７，２２３１，１７１６，１５９７，１５５
２，１５４１，１５０９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．６８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）。Example 62 3- (2-Aminoethoxy) -4-cyano-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-173) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-cyano-7-methyl-
1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-carbamoyl-7-methyl-1,
2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 24 (a) and post-treated to give the target compound (yield 9).
5%). Melting point: 84-85 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 345
2,3397,2231,1716,1597,155
2,1541,1509; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.68 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.54 (2H, t, J =
5.1Hz), 5.10 (1H, brs), 7.40
(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54 (1H, d,
J = 7.4 Hz).
【０３６０】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−シアノ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−シアノ−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物（収率９６％）
を得た。 融点 ： ２０８−２１１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０９
９，３０３６，２９６６，２９０８，２８７３，２８５
０，２７５４，２７３３，２２３２，１５９８，１５４
２，１５１４ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２６（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Cyano-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-cyano-7-methyl-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the desired compound (96% yield).
I got Melting point: 208-211 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 309
9,3036,2966,2908,2873,285
0, 2754, 2733, 2232, 1598, 154
2,1514; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.56 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.71 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.87 (1
H, d, J = 7.5 Hz), 8.26 (3H, br)
s).
【０３６１】実施例６３ ３−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−４−メチル
チオ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示
化合物番号：１−２７７） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−メチル−４−メチルチオ
−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール（０．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下−７０℃に冷却した後、
ブチルリチウム（０．７５ｍｌ，１．６Ｍヘキサン溶
液）を滴下し、同温で１５分間攪拌した後、ジメチルジ
スルフィド（０．１１ｇ）を加えた。反応液を−７０℃
で１５分間攪拌した後、０℃まで昇温させた。反応液を
氷水中（４０ｍｌ）にあけた後、酢酸エチルで抽出し
（４０ｍｌで２回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させた。濾過した後減圧下溶剤を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）を用いて
精製し、目的化合物（０．１５ｇ，８８％）を無色の粉
末として得た。 融点 ： ８５−８６℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３７
６，１６９９，１６２７，１５８９，１５４９，１５３
３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５３（３
Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０７（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。Example 63 3- (2-Aminoethoxy) -7-methyl-4-methylthio-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-277) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-4-methylthio-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-1 , 2-Benzisoxazole (0.15 g) in tetrahydrofuran (20 m
l) and cooled to -70 ° C under a nitrogen atmosphere.
Butyl lithium (0.75 ml, 1.6 M hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and then dimethyl disulfide (0.11 g) was added. The reaction solution is -70 ° C
After stirring for 15 minutes, the temperature was raised to 0 ° C. The reaction mixture was poured into ice water (40 ml), extracted with ethyl acetate (twice with 40 ml), and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing agent: cyclohexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain the desired compound (0.15 g, 88%). Obtained as a colorless powder. Melting point: 85-86 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 337
6,1699,1627,1589,1549,153
3; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.44 (3H, s), 2.53 (3
H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1 Hz),
4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.07 (1
H, brs), 6.86 (1H, d, J = 7.5H)
z), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz).
【０３６２】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−メチル−４−メチルチオ−１，２−ベンゾイソキサゾ
ール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−メチル−４−メチルチオ−１，２
−ベンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反
応させ、後処理することにより、目的化合物（収率９４
％）を得た。 融点 ： ２１６−２１８℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９４
０，２９１７，２８８３，１６２９，１５９３，１５４
１，１５０８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
８．２６（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Methyl-4-methylthio-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-methyl-4-methylthio-1,2
-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the desired compound (yield 94%).
%). Melting point: 216-218 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 294
0,2917,2883,1629,1593,154
1,1508; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.3
4 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.61 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.
5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz),
8.26 (3H, brs).
【０３６３】実施例６４ ３−（２−アミノエトキシ）−７−クロロ−４−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合
物番号：１−９８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−クロロ−４−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例５１（ａ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を収率９３％で得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
５，１６９１，１６０５，１５５１，１５３６ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）。Example 64 3- (2-Aminoethoxy) -7-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-98) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-chloro-4-methyl-
1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-chloro-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 51 (a), By post-treatment, the target compound was obtained in a yield of 93%. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
5,1691,1605,1551,1536; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.65 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.87 (1H, brs), 6.94
(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d,
J = 7.8 Hz).
【０３６４】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−クロロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−クロロ−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率９８％で
得た。 融点 ： ２１５−２１８℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１９
４，２９６７，２８９２，１６０６，１５４０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．６０（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound in a yield of 98%. Melting point: 215-218 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 319
4,2967,2892,1606,1540; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.60 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.63 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1
H, d, J = 7.7 Hz), 8.24 (3H, br)
s).
【０３６５】実施例６５ ３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジクロロ−４−
メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例
示化合物番号：１−６１８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５，７−ジクロロ−４−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５，７−クロロ−１，２−ベンゾイソ
キサゾールを実施例５１（ａ）と同様に反応させ、後処
理することにより、目的化合物を収率９５％で得た。 融点 ： １０９−１１１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
４，１６９７，１６１６，１５５２，１５２８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８
（１Ｈ，ｓ）。Example 65 3- (2-aminoethoxy) -5,7-dichloro-4-
Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-618) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5,7-dichloro-4-methyl -1,2-Benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5,7-chloro-1,2-benzisoxazole was prepared in the same manner as in Example 51 (a). The target compound was obtained in a yield of 95% by reaction and post-treatment. Melting point: 109-111 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
4,1697,1616,1552,1528; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.63 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.93 (1H, brs), 7.58
(1H, s).
【０３６６】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−
５，７−ジクロロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキ
サゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５，７−ジクロロ−４−メチル−１，
２−ベンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率９
９％で得た。 融点 ： ２２２−２２５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０６
２，２９７０，２８９７，２７７０，１６１８，１５９
６，１５４２，１５２１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２８（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy)-
5,7-dichloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5,7-dichloro-4-methyl-1,
2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound in a yield of 9
Obtained at 9%. Melting point: 222-225 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 306
2,2970,2897,2770,1618,159
6,1542,1521; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
2.56 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.90 (1H, s), 8.28 (3H, brs).
【０３６７】実施例６６ ３−（２−アミノエトキシ）−７−カルバモイル−５−
クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例
示化合物番号：１−５９８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−７−カルバモイル−５−クロ
ロ−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１８（ａ）次いで実施例１８（ｂ）と同
様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収
率８８％で得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４２
８，３３７５，３２９７，３１８７，１６９１，１６５
８，１６２０，１５６０，１５３１ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．
０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。Example 66 3- (2-aminoethoxy) -7-carbamoyl-5
Chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-598) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carbamoyl-5-chloro-1 , 2-Benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole was prepared in Example 18 (a) and then in Example 18 (b). The target compound was obtained in a yield of 88% by the same reaction as described above and post-treatment. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 342
8,3375,3297,3187,1691,165
8, 1620, 1560, 1531; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
4. (1H, brs), 5.99 (1H, brs), 7.
08 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J = 2.
1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０３６８】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−カルバモイル−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−カルバモイル−５−クロロ−１，
２−ベンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率９
８％で得た。 融点 ： ２３２−２３７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４５
０，３３３９，３２９０，３２３８，３１６４，３０８
２，３０４７，３０１１，２９５２，２８７８，２８４
７，２８１８，２７６６，２６８８，１６７２，１６２
６，１６０８，１５９４，１５４７，１５２０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），８．３３（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -7
-Carbamoyl-5-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-carbamoyl-5-chloro-1,
2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound in a yield of 9
Obtained at 8%. Melting point: 232-237 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 345
0,3339,3290,3238,3164,308
2,3047,3011,2952,2878,284
7,2818,2766,2688,1672,162
6,1608, 1594, 1547, 1520; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.47 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.63 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.94 (1H, br)
s), 7.97 (1H, brs), 8.03 (1H,
d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.
2Hz), 8.33 (3H, brs).
【０３６９】実施例６７ ３−（２−アミノエトキシ）−５−クロロ−７−シアノ
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合
物番号：１−６８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−クロロ−７−シアノ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−７−カルバモイル−１，
２−ベンゾイソキサゾールを実施例２４（ａ）と同様に
反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率９
２％で得た。 融点 ： １４１−１４３℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
４，２２４４，１６８４，１６０９，１５４７，１５２
７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）＜４．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。Example 67 3- (2-Aminoethoxy) -5-chloro-7-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-68) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-7-cyano-
1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-7-carbamoyl-1,
2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 24 (a) and worked up to give the target compound in a yield of 9
Obtained at 2%. Melting point: 141-143 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
4,2244,1684,1609,1547,152
7; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.62 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz) <4.9.
0 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J = 2.2)
Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０３７０】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−７−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−７−シアノ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率９４％で
得た。 融点 ２１１−２１４℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０７
０，３０４７，２９４３，２８７８，２８１０，２７６
９，２７３９，２６８５，２６３７，２２４３，１６１
１，１５８６，１５４８，１５０７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），８．３９（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloro-7-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-7-cyano-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound in a yield of 94%. Melting point 211-214 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 307
0, 3047, 2943, 2878, 2810, 276
9,2739,2685,2637,2243,161
1,1586,1548,1507; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.34 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.65 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 8.32 (1H, d, J =
2.2Hz), 8.39 (3H, brs), 8.48
(1H, d, J = 2.2 Hz).
【０３７１】実施例６８ ３−（２−アミノエトキシ）ピリド［２，３−ｄ］イソ
キサゾール 塩酸塩（例示化合物番号：４−２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）ピリド［２，３−ｄ］イソキサ
ゾール ３−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］イソキサゾールを
実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を収率６３％で得た。 融点 ： ９４−９５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３７
４，３２４７，１７５４，１６９８，１６７８，１５８
７，１５２９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
４（９Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１
２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。Example 68 3- (2-Aminoethoxy) pyrido [2,3-d] isoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 4-2) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) )) Ethoxy) pyrido [2,3-d] isoxazole 3-hydroxypyrido [2,3-d] isoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to give the target compound in a yield of 63. %. Melting point: 94-95 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 337
4,3247,1754,1698,1678,158
7,1529; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
4 (9H, s), 3.68 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.59 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.1
2 (1H, brs), 7.50 (1H, dd, J = 8.
6 Hz, J = 4.4 Hz), 7.81 (1 H, dd, J
= 8.6 Hz, J = 1.4 Hz), 8.68 (1H, d
d, J = 4.4 Hz, J = 1.4 Hz).
【０３７２】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）ピリ
ド［２，３−ｄ］イソキサゾール塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）ピリド［２，３−ｄ］イソキサゾールを
実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を収率８９％で得た。 融点 ： ２１７−２２２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０７
０，３０２０，２９８０，２９１１，２８７０，２７８
３，２７００，２６５８，２６０１，１６３１，１５８
６，１５４１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３２（３Ｈ，ｂｒｓ），
８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。(B) 3- (2-Aminoethoxy) pyrido [2,3-d] isoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) pyrido [2,3-d] isoxazole Was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and post-treated to give the target compound in a yield of 89%. Melting point: 217-222 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 307
0, 3020, 2980, 2911, 2870, 278
3,2700,2658,2601,1631,158
6,1541; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.35 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.72 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J)
= 8.6 Hz, J = 4.4 Hz), 8.21 (1H,
d, J = 8.6 Hz), 8.32 (3H, brs),
8.73 (1H, d, J = 4.4 Hz).
【０３７３】実施例６９ ３−（２−アミノエトキシ）−４−トリフルオロメチル
ピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール 塩酸塩 （例示
化合物番号：３−８３） （ａ） ４−トリフルオロメチルニコチン酸 Ｎ−オキ
シド ４−トリフルオロメチルニコチン酸（５．００ｇ）を酢
酸（２０ｍｌ）と３１％過酸化水素水（５ｍｌ）の混液
に溶解させ、１００℃で１０時間加熱攪拌した。減圧下
溶剤を留去し、目的化合物（５．４０ｇ，ｑｕａｎｔ）
を固体として得た。融点 ： ２１０−２１５℃（分
解） ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ７．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ）。（ｂ）
２−クロロ−４−トリフルオロメチルニコチン酸メチ
ルエステル ４−トリフルオロメチルニコチン酸 Ｎ−オキシド
（２．００ｇ）にオキシ塩化リン（４．０ｍｌ）及び五
塩化リン（４．０ｇ）を加え、１００℃で４時間加熱攪
拌した。減圧下、オキシ塩化リンを留去し、得られた残
渣に氷冷下、メタノール（３０ｍｌ）を加え、室温で３
０分間攪拌した。反応液に重曹水を加えアルカリ性にし
た後、エーテルで抽出し、水洗した後、有機層を無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下
溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開剤：ヘキサン／酢酸エチル＝９／
１）を用いて精製し、目的化合物（３１０ｍｇ，１４
％）を油状物質として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ：４．０１
（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。Example 69 3- (2-Aminoethoxy) -4-trifluoromethylpyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride (exemplified compound number: 3-83) (a) 4-trifluoromethylnicotine Acid N-oxide 4-trifluoromethylnicotinic acid (5.00 g) was dissolved in a mixture of acetic acid (20 ml) and 31% aqueous hydrogen peroxide (5 ml), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 10 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the target compound (5.40 g, quant) was obtained.
Was obtained as a solid. Melting point: 210-215 ° C. (decomposition); NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 7.6
1 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.32 (1H,
d, J = 6.9 Hz), 8.56 (1H, s). (B)
2-Chloro-4-trifluoromethylnicotinic acid methyl ester To 4-trifluoromethylnicotinic acid N-oxide (2.00 g), phosphorus oxychloride (4.0 ml) and phosphorus pentachloride (4.0 g) were added. The mixture was heated and stirred at 4 ° C. for 4 hours. The phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure, and methanol (30 ml) was added to the obtained residue under ice-cooling.
Stirred for 0 minutes. The reaction mixture was made alkaline by adding aqueous sodium bicarbonate, extracted with ether, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: hexane / ethyl acetate = 9 /
Purification was performed using 1), and the desired compound (310 mg, 14
%) As an oil. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 4.01
(3H, s), 7.54 (1H, d, J = 5.3H
z), 8.65 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０３７４】（ｃ） ３−ヒドロキシ−４−トリフルオ
ロメチルピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール ２−クロロ−４−トリフルオロメチルニコチン酸メチル
エステル（３００ｍｇ）に塩酸ヒドロキシルアミン（４
５０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム（５２０ｍｇ）の水溶
液（５ｍｌ）を室温で加え、室温で５日間攪拌した。反
応液を希塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。
減圧下溶剤を留去し、得られた残渣を酢酸エチルから再
結晶し、目的化合物（１８０ｍｇ，６７％）を固体とし
て得た。 融点 ： １９６−２０２℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１３．３０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(C) 3-Hydroxy-4-trifluoromethylpyrido [3,2-d] isoxazole 2-chloro-4-trifluoromethylnicotinic acid methyl ester (300 mg) was added to hydroxylamine hydrochloride (4
50 mg) and an aqueous solution (5 ml) of sodium hydroxide (520 mg) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction solution was acidified by adding dilute hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the desired compound (180 mg, 67%) as a solid. Melting point: 196-202 ° C .; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.88 (1
H, d, J = 4.9 Hz), 13.30 (1H, br)
s).
【０３７５】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−トリフルオ
ロメチルピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール ３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルピリド［３，
２−ｄ］イソキサゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブト
キシカルボニルアミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）
と同様に反応させ、後処理することにより、固体の目的
化合物を収率７５％で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９
０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-trifluoromethylpyrido [3,2-d] isoxazole 3-hydroxy-4-trifluoromethylpyrido 3,
2-d] isoxazole and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were prepared according to Example 1 (e).
The reaction was carried out in the same manner as described above, and post-treatment was performed to obtain a solid target compound in a yield of 75%. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.2H
z), 4.55 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.9
0 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 4.9)
Hz), 8.77 (1H, d, J = 4.9 Hz).
【０３７６】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｄ］イソキサゾ
ール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−トリフルオロメチルピリド［３，
２−ｄ］イソキサゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物を９６％の収
率で得た。 融点 ： ２０３−２０７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１０
０，２９７０，１６００，１５４０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ），８．２６（３Ｈ，ｂｒｓ），８．９７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。(E) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Trifluoromethylpyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-trifluoromethylpyrido [3
2-d] isoxazole was reacted in the same manner as in Example 1 (f) and worked up to give the target compound in a yield of 96%. Melting point: 203-207 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 310
0,2970,1600,1540; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δppm:
3.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.71 (2
H, t, J = 5.5 Hz), 7.94 (1H, d, J =
4.8 Hz), 8.26 (3H, brs), 8.97
(1H, d, J = 4.8 Hz).
【０３７７】実施例７０ ３−（２−アミノエトキシ）−７−トリフルオロメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合
物番号：１−４８０） （ａ） ２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香
酸メチルエステル ２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸を実施
例５２（ａ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を油状物質として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ３．９
６（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。Example 70 3- (2-Aminoethoxy) -7-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-480) (a) 2-Fluoro-3-tri Fluoromethylbenzoic acid methyl ester 2-Fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid was reacted in the same manner as in Example 52 (a) and post-treated to give the target compound as an oil. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 3.9
6 (3H, s), 7.31 (1H, t, J = 5.0H)
z), 7.79 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.1
8 (1H, t, J = 5.0 Hz).
【０３７８】（ｂ） ２−フルオロ−３−トリフルオロ
メチルベンゾヒドロキサム酸 ２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチル
エステルを実施例５２（ｂ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．８２（２
Ｈ，ｍ）。(B) 2-Fluoro-3-trifluoromethylbenzohydroxamic acid 2-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid methyl ester was reacted in the same manner as in Example 52 (b) and post-treated. The desired compound was obtained. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.46 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.82 (2
H, m).
【０３７９】（ｃ） ３−ヒドロキシ−７−トリフルオ
ロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾヒドロキ
サム酸を実施例５２（ｃ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、固体の目的化合物を得た。 融点 ： ２０４−２０７℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）。(C) 3-Hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole 2-fluoro-3-trifluoromethylbenzohydroxamic acid was reacted in the same manner as in Example 52 (c). By treatment, a solid target compound was obtained. Melting point: 204-207 ° C; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.54 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.98 (1
H, d, J = 7.6 Hz), 8.09 (1H, d, J =
7.6 Hz), 12.80 (1H, brs).
【０３８０】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−７−トリフルオ
ロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ）エタノールを、実施例１（ｅ）と同
様に反応させ、後処理することにより、固体の目的化合
物を収率６５％で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５
２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2 -Benzisoxazole and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e), and post-treated to obtain a solid target compound in a yield of 65%. . NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.2H
z), 4.54 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.5
2 (1H, brs), 7.39 (1H, t, J = 7.6)
Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.
85 (1H, d, J = 7.6 Hz).
【０３８１】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）−７
−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−７−トリフルオロメチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率７７％で
得た。 融点 ： １９０−１９４℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９７
０，２９０５，１６１５，１５５５，１５１０ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ： ３．３７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４４（３Ｈ，ｂ
ｒｓ）。(E) 3- (2-aminoethoxy) -7
Example 1 was performed using -trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -7-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole. The target compound was obtained in a yield of 77% by reacting and post-treating in the same manner as in (f). Melting point: 190-194 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 297
0,2905,1615,1555,1510; NMR Spectrum (DMSO-d 6): 3.37
(2H, t, J = 5.1 Hz), 4.68 (2H, t,
J = 5.1 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.6H)
z), 8.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.1
6 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (3H, b
rs).
【０３８２】実施例７１ ３−（２−アミノエトキシ）−４−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−５
１） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−クロロ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−ヒドロキシ−４−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルア
ミノ）エタノールを実施例１（ｅ）と同様に反応させ、
後処理することにより、目的化合物を６３％の収率で得
た。 融点 ： １１０−１１１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
７，１６９１，１６０７，１５３７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）。Example 71 3- (2-Aminoethoxy) -4-chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-5
1) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-chloro-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-4-chloro-1,2-benzisoxazole And 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol were reacted in the same manner as in Example 1 (e),
By post-treatment, the target compound was obtained in a yield of 63%. Melting point: 110-111 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
7, 1691, 1607, 1537; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.66 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.51 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
9 (1H, brs), 7.23 (1H, d, J = 7.6)
Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.
44 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 7.6H
z).
【０３８３】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−クロロ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を収率９９％で得た。 融点 ： ２２１−２２６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４４
０，３０７０，３００６，２９６９，２８９８，１６１
０，１５３８，１５１５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：３．
３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４２−７．４９（１Ｈ，
ｍ），７．６２−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．２３（３
Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Chloro-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-chloro-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 17 (c). The target compound was obtained in a yield of 99% by the same reaction and post-treatment. Melting point: 221-226 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 344
0, 3070, 3006, 2969, 2898, 161
0, 1538, 1515; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.
35 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.65 (2H,
t, J = 5.4 Hz), 7.42-7.49 (1H,
m), 7.62-7.71 (2H, m), 8.23 (3
H, brs).
【０３８４】実施例７２ ３−（２−アミノエトキシ）−６−メチルピリド［３，
２−ｄ］イソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番号：
３−４１） （ａ） ２−クロロ−６−メチルニコチン酸エチルエス
テル ２−クロロ−６−メチルニコチン酸を実施例１（ａ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
油状物質として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，
ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。Example 72 3- (2-Aminoethoxy) -6-methylpyrido [3
2-d] isoxazole hydrochloride (exemplary compound number:
3-41) (a) 2-Chloro-6-methylnicotinic acid ethyl ester 2-Chloro-6-methylnicotinic acid was reacted in the same manner as in Example 1 (a) and post-treated to give the target compound as an oil. Obtained as material. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
1 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (3H,
s), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.1
6 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.08 (1H,
d, J = 7.2 Hz).
【０３８５】（ｂ） ２−クロロ−６−メチルピリジン
−３−カルボヒドロキサム酸 ２−クロロ−６−メチルニコチン酸エチルエステルを実
施例１０（ｂ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を粉末として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．５１（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。(B) 2-Chloro-6-methylpyridine-3-carbohydroxamic acid 2-chloro-6-methylnicotinic acid ethyl ester was reacted in the same manner as in Example 10 (b), and post-treated. The target compound was obtained as a powder. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.51 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.
8 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 7.8 Hz).
【０３８６】（ｃ） ３−ヒドロキシ−６−メチルピリ
ド［３，２−ｄ］イソキサゾール ２−クロロ−６−メチルピリジン−３−カルボヒドロキ
サム酸を実施例１０（ｃ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を粉末として得た。 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ２９８
５，２９０７，２７３９，２５５９，１６６３，１６１
０，１５９５，１５６１，１５４１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．６０（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。(C) 3-Hydroxy-6-methylpyrido [3,2-d] isoxazole 2-chloro-6-methylpyridine-3-carbohydroxamic acid was reacted in the same manner as in Example 10 (c) and worked up. As a result, the target compound was obtained as a powder. IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 298
5,2907,2739,2559,1663,161
0, 1595, 1561, 1541; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.60 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.
0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０３８７】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−６−メチルピリ
ド［３，２−ｄ］イソキサゾール ３−ヒドロキシ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾールと２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノ）エタノールを実施例１（ｅ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率７１％で
得た。 融点 ： １５１−１５２℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
２，１７１８，１７０８，１６１４，１６０９，１５３
４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．６４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -6-methylpyrido [3,2-d] isoxazole 3-hydroxy-6-methylpyrido [3,2-d] isoxazole 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and post-treated to obtain the target compound in a yield of 71%. Melting point: 151-152 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
2,1718,1708,1614,1609,153
4; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.69 (3H, s), 3.64 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.51 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.94 (1H, brs), 7.15
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d,
J = 8.0 Hz).
【０３８８】（ｅ） ３−（２−アミノエトキシ）−６
−メチルピリド［３，２−ｄ］イソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾールを実施例１（ｆ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を収率９７％で得た。 融点 ： ２０９−２１３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４２
６，３０６３，３０００，２９３８，１６６９，１６０
９，１５６５，１５３６，１５０６ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．６３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４０（２Ｈ，
ｍ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９（３Ｈ，ｂｒｓ）。(E) 3- (2-aminoethoxy) -6
-Methylpyrido [3,2-d] isoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -6-methylpyrido [3,2-d] isoxazole was prepared in the same manner as in Example 1 (f). The target compound was obtained in 97% yield by reacting and post-treating. Melting point: 209-213 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 342
6,3063,3000,2938,1669,160
9,1565,1536,1506; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
2.63 (3H, s), 3.30-3.40 (2H,
m), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.4
0 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 8.29 (3H, brs).
【０３８９】実施例７３ ３−（２−アミノエトキシ）−５−クロロ−４−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩（例示化合物
番号：１−６０）及び３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩（例示化合物番号：１−６２） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−クロロ−４−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール及び３−（２−（Ｎ−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５
−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１７（ｂ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ）エトキシ）−５−クロロ−４−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾールを収率４０％で、３
−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを収率３７％で得た。 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールの物理データ 融点 ： １４０−１４１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
１，１６８８，１６１５，１６０１，１５３７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．６６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールの物理データ 融点 ： ９４−９５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
３，１６８６，１６１１，１５３９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．６３（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）。Example 73 3- (2-Aminoethoxy) -5-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (exemplified compound number: 1-60) and 3- (2-aminoethoxy) ) -5
-Chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-62) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro- 4-methyl-
1,2-benzisoxazole and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5
-Chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole was prepared in Example 17 (b ), And post-treated to give 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole in a yield of 40. 3%
-(2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole was obtained in a yield of 37%. Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 140-141 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
1,1688,1615,1601,1537; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.62 (3H, s), 3.66 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.88 (1H, brs), 7.19
(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.83 (1H, d,
J = 8.8 Hz). Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 94-95 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
3,1686, 1611, 1539; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.63 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.49 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.94 (1H, brs), 7.29
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, d,
J = 1.8 Hz).
【０３９０】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率９９％で
得た。 融点 ： ２２３−２２６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４５
１，３００９，２９７０，１６４５，１６１８，１６０
５，１５３６ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２８（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound in a yield of 99%. Melting point: 223-226 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 345
1,3009,2970,1645,1618,160
5,1536; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.62 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.63 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.68 (1
H, d, J = 8.9 Hz), 8.28 (3H, br)
s).
【０３９１】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−クロロ−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率９８％で
得た。 融点 ： ２０８−２１１℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４２
８，３０５６，２９６６，２８９４，２７７０，１６０
８，１５４１，１５１７ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３２（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound in a yield of 98%. Melting point: 208-211 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 342
8, 3056, 2966, 2894, 2770, 160
8,1541,1517; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
2.46 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.60 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.69 (1
H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (3H, br)
s).
【０３９２】実施例７４ ３−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−４−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩（例示化合物
番号：１−１２６）及び３−（２−アミノエトキシ）−
５−ブロモ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩（例示化合物番号：１−１２８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−ブロモ−４−メチル−
１，２−ベンゾイソキサゾール及び３−（２−（Ｎ−タ
ーシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５
−ブロモ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１７（ｂ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシ
カルボニルアミノ）エトキシ）−５−ブロモ−４−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾールを収率７％で、３−
（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）
エトキシ）−５−クロロ−７−メチル−１，２−ベンゾ
イソキサゾールを収率６８％で得た。 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールの物理データ 融点 ： １４０−１４１℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
０，１６８８，１６１８，１５９５，１５３８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．６６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールの物理データ 融点 ： ７９−８０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
０，１６９２，１６１２，１５３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）。Example 74 3- (2-Aminoethoxy) -5-bromo-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No. 1-126) and 3- (2-aminoethoxy) )-
5-bromo-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-128) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo -4-methyl-
1,2-benzisoxazole and 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5
-Bromo-7-methyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-1,2-benzisoxazole was prepared in Example 17 (b ), And post-treated to give 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-4-methyl-1,2-benzisoxazole in a yield of 7. %
(2- (N-tert-butoxycarbonylamino)
Ethoxy) -5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole was obtained in a yield of 68%. Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-4-methyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 140-141 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
0,1688, 1618, 1595, 1538; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.64 (3H, s), 3.66 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.88 (1H, brs), 7.14
(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, d,
J = 8.8 Hz). Physical data of 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-7-methyl-1,2-benzisoxazole Melting point: 79-80 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
0,1692,1612,1535; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.65 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.49 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.29
(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, d,
J = 1.8 Hz).
【０３９３】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−ブロモ−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率９６％で
得た。 融点 ： ２０８−２１２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
６，３０００，１６１５，１５９９，１５３５ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．６４（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Bromo-4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-4-methyl-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and post-treated to give the target compound in a yield of 96%. Melting point: 208-212 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
6,3000,1615,1599,1535; NMR Spectrum (DMSO-d 6) δppm:
2.64 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.63 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (1
H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (3H, br)
s).
【０３９４】（ｃ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−ブロモ−７−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を収率９８％で
得た。 融点 ： ２１２−２１５℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
９，３０５４，２９６８，２９２５，２８９２，１６０
６，１５４６，１５１６ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４６（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２８（３Ｈ，ｂｒ
ｓ）。(C) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Bromo-7-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-7-methyl-1,2-benzisoxazole Was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound in a yield of 98%. Melting point: 212-215 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
9, 3054, 2968, 2925, 2892, 160
6,1546,1516; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.46 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.60 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.82 (1
H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (3H, br)
s).
【０３９５】実施例７５ ３−（２−アミノエトキシ）−４，５−ジメチル−１，
２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番
号：１−５８３） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４，５−ジメチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例５１（ａ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を収率７３％で得た。 融点 ： １２５−１２６℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
２，１６９４，１６７８，１６２０，１６０９，１５３
９ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５１（３
Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。Example 75 3- (2-aminoethoxy) -4,5-dimethyl-1,
2-Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-583) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4,5-dimethyl-1,2-
Benzoisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole is reacted in the same manner as in Example 51 (a) and worked up. As a result, the target compound was obtained in a yield of 73%. Melting point: 125-126 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
2,1694,1678,1620,1609,153
9; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.51 (3
H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1 Hz),
4.49 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.90 (1
H, brs), 7.13 (1H, d, J = 8.5H)
z), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０３９６】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−
４，５−ジメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩
酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４，５−ジメチル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を収率９６％で得た。 融点 ： １８０−１８３℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４３
４，２９７１，２９２４，２７５１，１６４３，１６１
２，１５３８ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．３
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．２８（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy)-
Example of 4,5-dimethyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4,5-dimethyl-1,2-benzisoxazole The target compound was obtained in a yield of 96% by reacting in the same manner as in 17 (c) and performing post-treatment. Melting point: 180-183 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 343
4,2971,924,2751,1643,161
2,1538; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.32 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.3
4 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.61 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.
5Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.5Hz),
8.28 (3H, brs).
【０３９７】実施例７６ ３−（２−アミノエトキシ）−４−メチル−５−メトキ
シ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化
合物番号：１−５８０） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−メチル−５−メトキシ−
１，２−ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキ
サゾールを実施例５１（ａ）と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を収率８８％で得た。 融点 ： １３７−１３８℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３６
１，１６８９，１６１８，１５３８ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），
４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９０（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。Example 76 3- (2-Aminoethoxy) -4-methyl-5-methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-580) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methyl-5-methoxy-
1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-methoxy-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 51 (a), By post-treatment, the target compound was obtained in a yield of 88%. Melting point: 137-138 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 336
1,1689,1618,1538; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.65 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 3.87 (3H, s),
4.48 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.90 (1
H, brs), 7.12 (1H, d, J = 8.9H)
z), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【０３９８】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−メチル−５−メトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾー
ル 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メチル−５−メトキシ−１，２−
ベンゾイソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応
させ、後処理することにより、目的化合物を収率９９％
で得た。 融点 ： １７３−１７６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４２
３，３００８，２９７１，２９２０，２８４２，１６１
７，１６０１，１５３６，１５００ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．３２（３Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Methyl-5-methoxy-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methyl-5-methoxy-1,2-
Benzoisoxazole was reacted in the same manner as in Example 17 (c) and worked up to give the target compound in a yield of 99%.
I got it. Melting point: 173-176 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 342
3,3008,2971,2920,2842,161
7, 1601, 1536, 1500; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.44 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 3.84 (3H, s), 4.60 (2H,
t, J = 5.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.
0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz),
8.32 (3H, brs).
【０３９９】実施例７７ ３−（２−アミノエトキシ）−５−カルバモイル−１，
２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合物番
号：１−４９８） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−カルバモイル−１，２−
ベンゾイソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−ブロモ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例２３（ａ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を収率１２％で得た。 融点 ： １７８−１８０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
８，３１９７，１７１７，１６７２，１６２４，１５９
９，１５４３ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０
０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５０−６．５０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，
ｓ）。Example 77 3- (2-aminoethoxy) -5-carbamoyl-1,
2-Benzoisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-498) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-carbamoyl-1,2-
Benzoisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-bromo-1,2-benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 23 (a) and worked up. As a result, the target compound was obtained in a yield of 12%. Melting point: 178-180 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
8,3197,1717,1672,1624,159
9,1543; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.0
0 (1H, brs), 5.50-6.50 (2H, br)
s), 7.49 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.0
4 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.16 (1H,
s).
【０４００】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−カルバモイル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸
塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を収率９６％で得た。 融点 ： ２１８−２２２℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３４２
９，３３５３，３３１７，３１９５，２９７７，２９０
１，１６７１，１６２２，１５９６，１５４６，１５０
１ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），
７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１
Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．３１（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Carbamoyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-carbamoyl-1,2-benzisoxazole as in Example 17 (c) The target compound was obtained in a yield of 96% by the same reaction and post-treatment. Melting point: 218-222 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 342
9,3353,3317,3195,2977,290
1,1671,1622,1596,1546,150
1; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.64 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.51 (1H, s),
7.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1
H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz),
8.31 (3H, brs), 8.40 (1H, s).
【０４０１】実施例７８ ３−（２−アミノエトキシ）−５−シアノ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−５
７４） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−５−シアノ−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−カルバモイル−１，２−ベンゾイ
ソキサゾールを実施例２４（ａ）と同様に反応させ、後
処理することにより、目的化合物を収率９２％で得た。 融点 ： １３８−１４０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３４
９，２２３３，１７１７，１７０８，１６２３，１６０
５，１５４０，１５２７ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
６（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．
０４（１Ｈ，ｓ）。Example 78 3- (2-Aminoethoxy) -5-cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-5
74) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-cyano-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) By reacting -5-carbamoyl-1,2-benzisoxazole in the same manner as in Example 24 (a) and performing post-treatment, the target compound was obtained in a yield of 92%. Melting point: 138-140 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 334
9,2233,1717,1708,1623,160
5,1540,1527; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
6 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.53 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
3 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 8.8)
Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.
04 (1H, s).
【０４０２】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−５
−シアノ−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−５−シアノ−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を収率９６％で得た。 融点 ： ２１２−２１６℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３１７
１，３０９６，３０５８，３０２９，２９５３，２２３
９，１６２４，１６０１，１５４４，１５１８；ＮＭＲ
スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ： ３．３４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３
５（３Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -5
-Cyano-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -5-cyano-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 17 (c). The target compound was obtained in a yield of 96% by the same reaction and post-treatment. Melting point: 212-216 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 317
1,3096,3058,3029,2953,223
9, 1624, 1601, 1544, 1518; NMR
Spectrum (DMSO-d 6) δppm: 3.34
(2H, t, J = 5.1 Hz), 4.65 (2H, t,
J = 5.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8H)
z), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.3
5 (3H, brs), 8.43 (1H, s).
【０４０３】実施例７９ ３−（２−アミノエトキシ）−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール塩酸塩 （例示化合物番号：１−１
４０） （ａ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ）−４−メチル−１，２−ベンゾ
イソキサゾール ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−１，２−ベンゾイソキサゾールを実施
例５１（ａ）と同様に反応させ、後処理した後、１０％
酢酸エチル／ヘキサン溶液から再結晶化させることによ
り、目的化合物を収率２６％で得た。 融点 ： ９６−９７℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３５
８，１６９４，１６２２，１６０８，１５４６，１５３
５ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．６６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。Example 79 3- (2-Aminoethoxy) -4-methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary compound number: 1-1)
40) (a) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methyl-1,2-benzisoxazole 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -1,2-Benzisoxazole was reacted in the same manner as in Example 51 (a), and after post-treatment, 10%
The target compound was obtained in a yield of 26% by recrystallization from an ethyl acetate / hexane solution. Melting point: 96-97 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 335
8, 1694, 1622, 1608, 1546, 153
5; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.66 (2
H, q, J = 5.1 Hz), 4.50 (2H, t, J =
5.1 Hz), 4.89 (1H, brs), 7.00
(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d,
J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5)
Hz, J = 7.3 Hz).
【０４０４】（ｂ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−メチル−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−メチル−１，２−ベンゾイソキサ
ゾールを実施例１７（ｃ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を収率９８％で得た。 融点 ： ２０６−２０８℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０１
９，２９６２，２９０１，２８３４，１６２３，１６０
７，１５３２ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
２．６２（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３６（３Ｈ，ｂ
ｒｓ）。(B) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Methyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-methyl-1,2-benzisoxazole was prepared according to Example 17 (c). The target compound was obtained in a yield of 98% by the same reaction and post-treatment. Melting point: 206-208 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 301
9,2962,2901,2834,1623,160
7,1532; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
2.62 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 5.
1 Hz), 4.62 (2H, t, J = 5.1 Hz),
7.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.42 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J)
= 8.4 Hz, J = 7.2 Hz), 8.36 (3H, b
rs).
【０４０５】実施例８０ ３−（２−アミノエトキシ）−４−トリフルオロメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール 塩酸塩 （例示化合
物番号：１−４７１） （ａ） ２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−（ｏ
−ターシャリーブチルジメチルシリル）ベンゾヒドロキ
サム酸 （ｏ−ターシャリーブチルジメチルシリル）ヒドロキシ
ルアミン（６．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００
ｍｌ）に溶解させ、５℃で攪拌下、トリエチルアミン
（５．３４ｇ）及び２−フルオロ−６−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリド（１０．００ｇ）を滴下し、同
温で３０分間攪拌した。減圧下溶剤を留去し、得られた
残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後、水洗（１
００ｍｌ）し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて
乾燥させた。濾過した後、減圧下溶剤を留去し、得られ
た結晶をイソプロピルエーテルを用いて再結晶化させる
ことにより、目的化合物（１０．４０ｇ，７０％）を無
色の結晶として得た。 融点 ： １３１−１３２℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ０．９
７（６Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），７．３０−
７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。Example 80 3- (2-Aminoethoxy) -4-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride (Exemplary Compound No .: 1-471) (a) 2-Fluoro-6-triol Fluoromethyl- (o
-Tert-butyldimethylsilyl) benzohydroxamic acid (o-tert-butyldimethylsilyl) hydroxylamine (6.50 g) was added to tetrahydrofuran (200
ml), and triethylamine (5.34 g) and 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzoyl chloride (10.00 g) were added dropwise with stirring at 5 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (100 ml) was added to the obtained residue.
00 ml), and the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from isopropyl ether to give the target compound (10.40 g, 70%) as colorless crystals. Melting point: 131-132 ° C .; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 0.9
7 (6H, s), 1.06 (9H, s), 7.30-
7.70 (3H, m), 7.90 (1H, brs).
【０４０６】（ｂ） ２−フルオロ−６−トリフルオロ
メチルベンゾヒドロキサム酸 ２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−（ｏ−ターシ
ャリーブチルジメチルシリル）ベンゾヒドロキサム酸
（１０．３０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解さ
せ、２規定の塩酸（１５ｍｌ）を加え、室温で３０分間
攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（８．５ｍｌ）を加えた後、水（１００ｍ
ｌで２回）で抽出した。水層に濃塩酸を加え、溶液のｐ
Ｈを２に調整した後、酢酸エチル（１００ｍｌで２回）
で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。濾過した後、減圧下溶剤を留去することによ
り、目的化合物（６．５０ｇ，９５％）を無色の結晶と
して得た。 融点 ： １４０−１４２℃ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： ７．３
０−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．３０−８．６０（１
Ｈ，ｂｒｓ）。(B) 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzohydroxamic acid 2-fluoro-6-trifluoromethyl- (o-tert-butyldimethylsilyl) benzohydroxamic acid (10.30 g) was dissolved in methanol (50 ml). And 2N hydrochloric acid (15 ml) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After adding ethyl acetate (100 ml) and triethylamine (8.5 ml) to the reaction solution, water (100 ml) was added.
2 times with 1). Add concentrated hydrochloric acid to the aqueous layer and p
After adjusting H to 2, ethyl acetate (100 ml twice)
And the organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (6.50 g, 95%) as colorless crystals. Melting point: 140-142 ° C; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 7.3
0-7.70 (3H, m), 8.30-8.60 (1
H, brs).
【０４０７】（ｃ） ３−ヒドロキシ−４−トリフルオ
ロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゾヒドロキ
サム酸（６．４０ｇ）を２規定の水酸化ナトリウム水溶
液（１５．３ｍｌ）に溶解させ、２日間加熱還流させ
た。反応液に氷水（１００ｍｌ）を加え、濃塩酸を用い
て溶液のｐＨを２に調整した後、酢酸エチル（１００ｍ
ｌで２回）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムを
用いて乾燥させた。濾過した後、減圧下溶剤を留去し、
得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄することに
より、目的化合物（１．１７ｇ，１９％）を無色の結晶
として得た。 融点 ： ２１０−２１５℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３０６
３，２９９５，２９３６，２８５５，２７６４，２６３
０，１６１７，１５６３，１５２９ ； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１２．７７（１Ｈ，
ｂｒｓ）。(C) 3-Hydroxy-4-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole 2-fluoro-6-trifluoromethylbenzohydroxamic acid (6.40 g) was added to a 2N aqueous sodium hydroxide solution ( 15.3 ml) and heated to reflux for 2 days. Ice water (100 ml) was added to the reaction solution, the pH of the solution was adjusted to 2 using concentrated hydrochloric acid, and then ethyl acetate (100 ml) was added.
The organic layer was dried using anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure,
The obtained residue was washed with isopropyl ether to give the desired compound (1.17 g, 19%) as colorless crystals. Melting point: 210-215 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 306
3,2995,2936,2855,2764,263
0, 1617, 1563, 1529; NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.80 (1
H, dd, J = 8.4 Hz, J = 7.4 Hz), 7.9
4 (1H, d, J = 8.4 Hz), 12.77 (1H,
brs).
【０４０８】（ｄ） ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブ
トキシカルボニルアミノ）エトキシ）−４−トリフルオ
ロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール ３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（０．８０ｇ）と２−（Ｎ−ターシ
ャリーブトキシカルボニルアミノ）エタノール（０．７
６ｇ）を、実施例１（ｅ）と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物（１．１２ｇ，８３％）を無
色針状晶として得た。 融点 ： ８９−９０℃ ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３３
６，１７１６，１７１０，１６８８，１５３９，１５１
４ ； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ ： １．４
５（９Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９
６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．６８（３Ｈ，
ｍ）。(D) 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole 3-hydroxy-4-trifluoromethyl-1,2 -Benzisoxazole (0.80 g) and 2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethanol (0.7
6g) was reacted in the same manner as in Example 1 (e) and worked up to give the target compound (1.12 g, 83%) as colorless needles. Melting point: 89-90 ° C; IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 333
6,1716,1710,1688,1539,151
4; NMR spectrum (CDCl 3 ) δ ppm: 1.4
5 (9H, s), 3.65 (2H, q, J = 5.1H
z), 4.52 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.9
6 (1H, brs), 7.58-7.68 (3H,
m).
【０４０９】（ｆ） ３−（２−アミノエトキシ）−４
−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール
塩酸塩 ３−（２−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ）−４−トリフルオロメチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール（０．８０ｇ）を４規定の塩酸／
１，４−ジオキサン溶液（５．５ｍｌ）に溶解させ、室
温で１時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、１，
４−ジオキサンで洗浄することにより、目的化合物
（０．６０ｇ，９２％）を無色の結晶として得た。 融点 ： ２０５−２０７℃（分解） ； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νmax ｃｍ-1 ： ３３００
−２４００，１６１２，１５８０，１５４０，１５１２
； ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ ：
３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ）。(F) 3- (2-aminoethoxy) -4
-Trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole hydrochloride 3- (2- (N-tert-butoxycarbonylamino) ethoxy) -4-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole (0.80 g) ) With 4N hydrochloric acid /
It was dissolved in a 1,4-dioxane solution (5.5 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. After filtering the precipitated crystals,
By washing with 4-dioxane, the target compound (0.60 g, 92%) was obtained as colorless crystals. Melting point: 205-207 ° C (decomposition); IR spectrum (KBr) ν max cm -1 : 3300
-2400, 1612, 1580, 1540, 1512
NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ ppm:
3.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.68 (2
H, t, J = 5.1 Hz), 7.81 (1H, d, J =
7.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4H)
z, J = 7.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.
4 Hz), 8.24 (3H, brs).
【０４１０】試験例１ モノアミンオキシダーゼ阻害活性 バイオケミカル・ファーマコロジー，第１２巻，１４３
９頁（１９６３年）［Biochem.Pharmacol.,12,1439(196
3). ］及びジャーナル・オブ・ニューロケミストリー，
第３５巻，１０９頁（１９８０年）［J.Neurochem.,35,
109(1980).］に記載の方法に基づいて測定した。マウス
脳粗ミトコンドリア標品（３０μｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）
３０μｌにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２１０μｌと被
検化合物（１０％ＤＭＳＯ−水に溶解させたもの）３０
μｌを加え、３８℃で２０分間プレインキュベーション
した。その後、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害活性の
測定には、14Ｃ−２−フェニルエチルアミン（ＰＥＡ、
最終濃度：２０μＭ）を加え又はＡ型モノアミンオキシ
ダーゼ阻害活性の測定には、14Ｃ−５−ヒドロキシトリ
プタミン（５−ＨＴ、最終濃度：１００μＭ）を加え、
３８℃で２０分間反応させた。２Ｎ−ＨＣｌ（２００μ
ｌ）を加えて反応を停止させた後、14Ｃでラベルされた
酵素反応による代謝物を溶媒（酢酸エチル：トルエン＝
１：１）で抽出し、その14Ｃ放射活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定し、コントロールの14Ｃ放射活
性を５０％低下させる化合物の濃度（ＩＣ50）を求め
た。その結果を表１７に示す。Test Example 1 Monoamine oxidase inhibitory activity Biochemical Pharmacology, Vol. 12, 143
9 (1963) [Biochem. Pharmacol., 12 , 1439 (196
3).] And Journal of Neurochemistry,
35, 109 (1980) [J. Neurochem., 35 ,
109 (1980).]]. Mouse brain crude mitochondrial preparation (30 μg protein)
In 30 μl, 210 μl of a phosphate buffer (pH 7.4) and a test compound (dissolved in 10% DMSO-water) 30
μl was added and preincubated at 38 ° C. for 20 minutes. Then, for the measurement of B-type monoamine oxidase inhibitory activity, 14 C-2-phenylethylamine (PEA,
(Final concentration: 20 μM) or for the measurement of type A monoamine oxidase inhibitory activity, 14 C-5-hydroxytryptamine (5-HT, final concentration: 100 μM) was added.
The reaction was performed at 38 ° C. for 20 minutes. 2N-HCl (200μ
After stopping the reaction by adding l), the metabolite by the enzymatic reaction labeled with 14 C was dissolved in a solvent (ethyl acetate: toluene =
1: 1), and the 14 C radioactivity was measured with a liquid scintillation counter to determine the concentration (IC 50 ) of the compound that reduced the control 14 C radioactivity by 50%. Table 17 shows the results.
【０４１１】[0411]
【表１７】 モノアミンオキシダーゼ阻害活性 実施例番号 Ｂ型モノアミンオキシダーゼ 阻害活性 （ＩＣ50） １*) ０．３７ｎＭ ２ １．８５ｎＭ ５*) １．３５ｎＭ ６*) ５．６０ｎＭ ７*) ０．５６ｎＭ ８*) ０．５６ｎＭ ９ ２０．０ｎＭ １０（ｅ） １０．２ｎＭ １０（ｆ） １３．５ｎＭ １１ ２．８ｎＭ １２ ２６．５ｎＭ １３ ２７．５ｎＭ １４ ２１．５ｎＭ １５*) ０．３２ｎＭ １７ ４．２ｎＭ ２１ ４．７ｎＭ ２４ ６．８ｎＭ ２６ ２．７ｎＭ ３３ ４．５ｎＭ ３４ ２．２ｎＭ ３５ ９．０ｎＭ ３８ ２．９５ｎＭ ４２ １８．０ｎＭ ４４ ６．０ｎＭ ５１ ７．２ｎＭ ５５（ａ） ２．４５ｎＭ ５５（ｂ） ５．３ｎＭ ５６ ６．６ｎＭ ６４ １３ｎＭ ６９ ９．８ｎＭ ７９ ２．８ｎＭ ８０ ３．１８ｎＭ 化合物Ａ**) ２．３５μＭ 化合物Ｂ***) ４．７０μＭ ＊） Ａ型モノアミンオキシダーゼ阻害活性と比較して、４５００〜５５０ ００倍強いＢ型モノアミンオキシダーゼ阻害活性を示した。 ＊＊） ３−（２−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ−１，２−ベンゾイソキサゾ ール ＊＊＊） ３−（２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）エトキシ−１，２−ベンゾイ ソキサゾール 製剤例１ ハードカプセル剤 標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、１００ｍ
ｇの粉末状の実施例１の化合物、１５０ｍｇのラクトー
ス、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マ
グネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造
し、洗浄後、乾燥して、ハードカプセル剤を得る。[Table 17] Monoamine oxidase inhibitory activity Example No. B-type monoamine oxidase inhibitory activity (IC 50 ) 1 *) 0.37 nM 2 1.85 nM 5 *) 1.35 nM 6 *) 5.60 nM 7 *) 0.56 nM 8 *) 0.56 nM 9 20.0 nM 10 (e) 10.2 nM 10 (f) 13 0.5 nM 11 2.8 nM 12 26.5 nM 13 27.5 nM 14 21.5 nM 15 *) 0.32 nM 17 4.2 nM 21 4.7 nM 24 6.8 nM 26 2.7 nM 33 4.5 nM 34 2.2 nM 3359 0.0nM 38 2.95nM 42 18.0nM 44 6.0nM 51 7.2nM 55 (a) 2.45nM 55 (b) 5.3nM 56 6.6nM 64 13nM 69 9.8nM 79 2.8nM 80 3.18nM Compound A **) 2.35 μM Compound B ***) 4.70 μM *) Compared with A-type monoamine oxidase inhibitory activity, B-type monoamine oxidase inhibitory activity was shown to be 4500 to 5500 times stronger. **) 3- (2-N-methylamino) ethoxy-1,2-benzisoxazole ***) 3- (2-N, N'-dimethylamino) ethoxy-1,2-benzoisoxazole Formulation Example 1 Hard Capsules Each of the standard bisected hard gelatin capsules is 100m
g of powdered compound of Example 1, 150 mg of lactose, 50 mg of cellulose and 6 mg of magnesium stearate are filled to prepare a unit capsule, washed and dried to obtain a hard capsule.
【０４１２】[0412]
【発明の効果】本発明のイソキサゾール誘導体（Ｉ）及
び（ＩＩ）は、優れたＢ型モノアミンオキシダーゼ阻害
作用及びＡ型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有し
（特にＢ型モノアミンオキシダーゼに対して強い阻害作
用を有する）、且つ、毒性も弱いので、パーキンソン
病、うつ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパー
キンソン病）に対する治療薬或は予防薬として有用であ
る。The isoxazole derivatives (I) and (II) of the present invention have excellent B-type monoamine oxidase inhibitory activity and A-type monoamine oxidase inhibitory activity (particularly, they have strong inhibitory activity against B-type monoamine oxidase). It has low toxicity and is useful as a therapeutic or preventive agent for neurological diseases such as Parkinson's disease, depression and Alzheimer's disease (particularly Parkinson's disease).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 498/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０１ １０３ １０３ １０５ １０５ 513/04 ３０１ 513/04 ３０１ (72)発明者 小山 和男 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 狐塚 政雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 吉見 建二 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 金子 勲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 相澤 有一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特公 昭47−6302（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 261/20 C07D 498/04 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI A61P 25/16 A61P 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 C07D 498/04 101 C07D 498/04 101 103 103 103 105 105 513/04 301 513/04 301 (72) Inventor Kazuo Koyama 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Masao Kitsuzuka 1-2-2 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Kenji Yoshimi 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Isao Kaneko 1-2-58 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (72) Inventor Yuichi Aizawa 1-58, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. (56) References JP-B-47-6302 (JP, B2) (58) Fields surveyed (Int) .Cl. 7 , DB name) C07D 261/20 C07D 498/04 C07D 513/04 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (18)
アルキル基；ハロゲン若しくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシで
置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｃ1 −Ｃ6 アルコキ
シ基；ハロゲノＣ1 −Ｃ6 アルコキシ基；水酸基；Ｃ1
−Ｃ6 アルキルチオ基；アミノ基；モノＣ1 −Ｃ6 アル
キルアミノ基；ジＣ1 −Ｃ6 アルキルアミノ基；Ｃ1 −
Ｃ6 アルカノイル基；Ｃ1 −Ｃ6 アルカノイルアミノ
基；Ｃ1 −Ｃ6 アルカノイルオキシ基；Ｃ1 −Ｃ6 アル
コキシカルボニル基；カルボキシ基；（Ｃ1 −Ｃ6 アル
キルチオ）チオカルボニル基；カルバモイル基；モノＣ
1 −Ｃ6 アルキルカルバモイル基；ジＣ1 −Ｃ6 アルキ
ルカルバモイル基；ニトロ基；又はシアノ基を示し、 Ｒ 2 a はアミノ基；モノＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ
基；ジＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基；又は１ 個の窒素
原子を含み、更に１ 個の窒素又は酸素原子を含んでも
よい５ 員乃至６ 員の複素環基（但し、該基は窒素原子
上で結合する。）を示し、 ｍ は１ 乃至３ の整数を示し、 ｎ は１ 乃至６ の整数を示し、 環Ａ はイソキサゾールと縮環したフェニル環又はイソ
キサゾールと縮環したナフチル環、或はイソキサゾール
と縮環した、酸素、窒素及び硫黄原子からなるヘテロ原
子群から選択される１ 乃至２ 個のヘテロ原子を含む５
員乃至６ 員環の芳香族複素環を示し、 Ｘ は酸素原子又は硫黄原子を示す。但し、ｍ が２ 乃
至３の整数を示す場合は、Ｒ 1 は、同一又は異なった
基を示す。又、Ｒ 1が水素原子；ハロゲン原子又はＣ1
−Ｃ6アルキル基、かつ、ｍが１、かつ、Ｒ 2 a がモノ
Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基；ジＣ1 −Ｃ4 アルキルア
ミノ基；又は１ 個の窒素原子を含み、更に１ 個の窒素
又は酸素原子を含んでもよい５ 員乃至６ 員の複素環
基、かつ、環Ａ がイソキサゾールと縮環したフェニル
環、かつ、Xが酸素原子、の場合は除かれる。］を有す
るイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を
有効成分とするモノアミンオキシダーゼ阻害剤。1. A compound of the general formula [Wherein R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom; C 1 -C 6]
Alkyl group; a halogen or a C 1 -C 4 alkyl group substituted by C 1 -C 4 alkoxy; C 1 -C 6 alkoxy group; a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group; a hydroxyl group; C 1
-C 6 alkylthio group; an amino group; a mono C 1 -C 6 alkylamino group; di-C 1 -C 6 alkylamino group; C 1 -
C 6 -alkanoyl group; C 1 -C 6 alkanoylamino group; C 1 -C 6 alkanoyloxy group; C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group; carboxy group; (C 1 -C 6 alkylthio) thiocarbonyl group; Product C
It indicates or cyano group, R 2 a is amino group;; 1 -C 6 alkylcarbamoyl group; di-C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group; a nitro group mono C 1 -C 4 alkylamino group; di-C 1 -C 4 An alkylamino group; or a 5- or 6-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and which may further contain one nitrogen or oxygen atom (however, the group is bonded on the nitrogen atom). And m represents an integer of 1 to 3, n represents an integer of 1 to 6, and ring A is a phenyl ring fused with isoxazole or a naphthyl ring fused with isoxazole, or an oxygen fused with isoxazole, 5 containing 1 to 2 heteroatoms selected from the group of heteroatoms consisting of nitrogen and sulfur atoms
And X represents an oxygen atom or a sulfur atom. However, when m represents an integer of 2 to 3, R 1 represents the same or different groups. R 1 is a hydrogen atom; a halogen atom or C 1
A C 6 alkyl group, m is 1, and R 2a is a mono C 1 -C 4 alkylamino group; a di C 1 -C 4 alkylamino group; This is excluded when a 5- or 6-membered heterocyclic group which may contain a nitrogen or oxygen atom, a ring A 1 is a phenyl ring condensed with isoxazole, and X is an oxygen atom. A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative having the formula:
ゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フルオロメチル基、
ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基、２，２，２−トリ
フルオロエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、フルオロメトキシ基、ク
ロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメト
キシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ
基、１−フルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ
基、２−クロロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ基、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルチオ基、アミ
ノ基、モノＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ基、ジＣ1 −Ｃ4
アルキルアミノ基、ホルミル基、アセチル基、ホルミル
アミノ基、アセチルアミノ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルカノイル
オキシ基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボ
キシ基、（メチルチオ）チオカルボニル基、（エチルチ
オ）チオカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバ
モイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
ル基、ジエチルカルバモイル基、ニトロ基又はシアノ基
であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される
塩を有効成分とするモノアミンオキシダーゼ阻害剤。2. The method according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoromethyl group,
Difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, fluoromethoxy group , Chloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2-fluoroethoxy, 2-chloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy A hydroxyl group, a C 1 -C 4 alkylthio group, an amino group, a mono C 1 -C 4 alkylamino group, a di C 1 -C 4
Alkylamino group, a formyl group, an acetyl group, a formylamino group, an acetylamino group, C 1 -C 4 alkanoyloxy group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a carboxy group, (methylthio) thiocarbonyl group, (ethylthio) thio A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative which is a carbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, a nitro group or a cyano group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
ゲン原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、フルオロメチル基、
ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フル
オロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メ
トキシメチル基、メトキシエチル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコ
キシ基、ジフルオロメトキシ基、水酸基、Ｃ1 −Ｃ4ア
ルキルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ホルミル
基、アセチル基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ
基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカル
バモイル基、ニトロ基又はシアノ基であるイソキサゾー
ル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とする
モノアミンオキシダーゼ阻害剤。3. The method according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a fluoromethyl group,
Difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, difluoromethoxy group, hydroxyl group, C 1 -C 4 alkylthio group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, formyl group, acetyl group, formylamino group, acetylamino group, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl group, a carboxy group, A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative which is a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, a nitro group or a cyano group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、トリ
フルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオ
ロメトキシ基、水酸基、メチルチオ基、エチルチオ基、
アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ
基、カルバモイル基、ニトロ基又はシアノ基であるイソ
キサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成
分とするモノアミンオキシダーゼ阻害剤。4. The method according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a difluoromethoxy group, a hydroxyl group. , A methylthio group, an ethylthio group,
An isoxazole derivative which is an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a formyloxy group, an acetyloxy group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carboxy group, a carbamoyl group, a nitro group, or a cyano group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A monoamine oxidase inhibitor containing an acceptable salt as an active ingredient.
原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、メ
チルチオ基、ジフルオロメトキシ基、メトキシカルボニ
ル基、ニトロ基又はシアノ基であるイソキサゾール誘導
体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノア
ミンオキシダーゼ阻害剤。5. The method according to claim 1, wherein R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy, methylthio, difluoromethoxy, methoxycarbonyl, nitro or cyano. A monoamine oxidase inhibitor comprising an isoxazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
に於て、Ｒ2aがアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であるイソ
キサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成
分とするモノアミンオキシダーゼ阻害剤。6. The isoxazole derivative according to claim 1, wherein R 2a is an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a piperidinyl group or a morpholinyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A monoamine oxidase inhibitor comprising a salt to be used as an active ingredient
に於て、Ｒ2aがアミノ基、ピペリジニル基又はモルホリ
ニル基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容
される塩を有効成分とするモノアミンオキシダーゼ阻害
剤。7. The method according to claim 1, wherein R 2a is an amino group, a piperidinyl group or a morpholinyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Monoamine oxidase inhibitors.
に於て、Ｒ2aがアミノ基であるイソキサゾール誘導体又
はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミン
オキシダーゼ阻害剤。8. A monoamine oxidase inhibitor comprising an isoxazole derivative wherein R 2a is an amino group or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, according to one of claims 1 to 5.
に於て、ｍが２であるイソキサゾール誘導体又はその薬
理上許容される塩を有効成分とするモノアミンオキシダ
ーゼ阻害剤。9. A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative wherein m is 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof, according to one of claims 1 to 8.
項に於て、ｍが１であるイソキサゾール誘導体又はその
薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンオキシ
ダーゼ阻害剤。10. A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative wherein m is 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 8.
求項に於て、ｎが２乃至４であるイソキサゾール誘導体
又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤。11. A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative wherein n is 2 to 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof according to one of claims 1 to 10.
求項に於て、ｎが２であるイソキサゾール誘導体又はそ
の薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンオキ
シダーゼ阻害剤。12. A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative wherein n is 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof, according to one of claims 1 to 10.
求項に於て、環Ａがフェニル環、ナフチル環、フリル
環、チエニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、ピラゾ
リル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、オキサゾリ
ル環、イソキサゾリル環、ピリジル環、ピラジニル環、
ピリミジニル環又はピリダジニル環であるイソキサゾー
ル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とする
モノアミンオキシダーゼ阻害剤。13. The method according to claim 1, wherein ring A is a phenyl ring, a naphthyl ring, a furyl ring, a thienyl ring, a pyrrolyl ring, an imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiazolyl ring, or an isothiazolyl ring. Ring, oxazolyl ring, isoxazolyl ring, pyridyl ring, pyrazinyl ring,
A monoamine oxidase inhibitor comprising, as an active ingredient, an isoxazole derivative having a pyrimidinyl ring or a pyridazinyl ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
求項に於て、環Ａがフェニル環、ナフチル環又はピリジ
ル環であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容さ
れる塩を有効成分とするモノアミンオキシダーゼ阻害
剤。14. The method according to claim 1, wherein the ring A is a phenyl ring, a naphthyl ring or a pyridyl ring, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Monoamine oxidase inhibitors.
求項に於て、環Ａがフェニル環又はピリジル環であるイ
ソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効
成分とするモノアミンオキシダーゼ阻害剤。15. A monoamine oxidase inhibitor comprising an isoxazole derivative wherein Ring A is a phenyl ring or a pyridyl ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Agent.
求項に於て、環Ａがフェニル環であるイソキサゾール誘
導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノ
アミンオキシダーゼ阻害剤。16. A monoamine oxidase inhibitor according to claim 1, wherein the isoxazole derivative wherein Ring A is a phenyl ring or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an active ingredient.
求項に於て、Ｘが酸素原子であるイソキサゾール誘導体
又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミ
ンオキシダーゼ阻害剤。17. A monoamine oxidase inhibitor comprising an isoxazole derivative wherein X is an oxygen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
ゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−４−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容
される塩、 ３−（２−アミノエチルチオ）−５−フルオロ−１，２
−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジクロロ−１，
２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される
塩、 ３−（２−アミノエチルチオ）−５−クロロ−７−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容
される塩、 ３−（２−アミノエチルチオ）−５−クロロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−６−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−７−クロロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−７−クロロ−４−メチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容さ
れる塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−４−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエチルチオ）−５−メチル−１，２−
ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−６−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−７−メチル−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−メトキシ−１，２−
ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエチルチオ）−５−メトキシ−１，２
−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−ジフルオロメトキシ
−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容さ
れる塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロ−４−メチ
ルチオ−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上
許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−メトキシカルボニル
−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容さ
れる塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−４−トリフルオロメチル
−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容さ
れる塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−５−ニトロ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエチルチオ）−５−ニトロ−１，２−
ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−４−シアノ−１，２−ベ
ンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−４，７−ジメチル−１，
２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される
塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロ−５−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容
される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）−４−フルオロ−７−メチ
ル−１，２−ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容
される塩、 ３−（２−アミノエトキシ）ピリド［３，２−ｄ］イソ
キサゾール又はその薬理上許容される塩、或は３−（２
−アミノエトキシ）−４−トリフルオロメチルピリド
［３，２−ｄ］イソキサゾール又はその薬理上許容され
る塩である請求項１のモノアミンオキシダーゼ阻害剤。18. The active ingredient is: 3- (2-aminoethoxy) -1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-fluoro-1, 2-
Benzoisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-fluoro-4-methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- ( 2-aminoethylthio) -5-fluoro-1,2
-Benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-chloro-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-amino Ethoxy) -5,7-dichloro-1,
2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethylthio) -5-chloro-7-methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethylthio) -5-chloro-1,2-
Benzoisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -6-chloro-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) ) -7-Chloro-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -7-chloro-4-methyl-1,2-benzisoxazole or a salt thereof Pharmacologically acceptable salt, 3- (2-aminoethoxy) -5-bromo-1,2-benzisoxazole or a pharmacologically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -4-methyl- 1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- ( 2-aminoethylthio ) -5-Methyl-1,2-
Benzoisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -6-methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) ) -7-Methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmacologically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-methoxy-1,2-
Benzoisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethylthio) -5-methoxy-1,2
-Benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-difluoromethoxy-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2- Aminoethoxy) -5-fluoro-4-methylthio-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-methoxycarbonyl-1,2-benzisoxa Sol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -4-trifluoromethyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -5-nitro-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethylthio) -5-nitro-1,2-
Benzoisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -4-cyano-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) ) -4,7-dimethyl-1,
2-benzoisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) -4-fluoro-5-methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3 -(2-aminoethoxy) -4-fluoro-7-methyl-1,2-benzisoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3- (2-aminoethoxy) pyrido [3,2-d] isoxazole Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or 3- (2
The monoamine oxidase inhibitor according to claim 1, which is -aminoethoxy) -4-trifluoromethylpyrido [3,2-d] isoxazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03981896A JP3228671B2 (en) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Monoamine oxidase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03981896A JP3228671B2 (en) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Monoamine oxidase inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09227534A JPH09227534A (en) | 1997-09-02 |
| JP3228671B2 true JP3228671B2 (en) | 2001-11-12 |
Family
ID=12563561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03981896A Expired - Fee Related JP3228671B2 (en) | 1996-02-27 | 1996-02-27 | Monoamine oxidase inhibitor |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3228671B2 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2451057A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof |
| CN102336778A (en) * | 2011-10-14 | 2012-02-01 | 上海大学 | Benzo-/naphtho-isoxazole derivatives and synthesis method thereof |
-
1996
- 1996-02-27 JP JP03981896A patent/JP3228671B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09227534A (en) | 1997-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6096771A (en) | Isoxazole derivatives | |
| US9199984B2 (en) | Inhibition of enzymes | |
| RU2623734C2 (en) | Kinase inhibitors | |
| CA3016182A1 (en) | Substituted indole mcl-1 inhibitors | |
| US10227361B2 (en) | Fused imidazobenzothiazole compounds | |
| AU2004247560B2 (en) | Cyclic tertiary amine compound | |
| JP2020502123A (en) | Bisaryl heterocycles as NRF2 activators | |
| US8017638B2 (en) | Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 | |
| US20230082516A1 (en) | 15-pgdh inhibitor | |
| JP2006188504A (en) | Pharmaceutical composition containing cyclic tertiary amine compound | |
| EP1361225B1 (en) | Compounds substituted with bicyclic amino groups | |
| TW200906395A (en) | New amide derivative | |
| JP3228671B2 (en) | Monoamine oxidase inhibitor | |
| FR2907453A1 (en) | New fluorene compounds are heat shock protein inhibitors useful in chemotherapy and to prevent/treat neurodegenerative diseases comprising Huntington disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and multiple sclerosis | |
| JP3228663B2 (en) | Isoxazoles | |
| JP2003128551A (en) | New antidiabetic pharmaceutical composition | |
| JP2001010957A (en) | Prophylactic or inhibitor for hepatopathy | |
| US20220162201A1 (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
| JP2009149571A (en) | Pharmaceutical containing linear amine compound | |
| TW200815324A (en) | Straight chain amine compound | |
| US5470851A (en) | Thiazolidinecarboxylic acid amide derivatives and their therapeutic uses | |
| JP2000038387A (en) | Tricyclic carbapenems | |
| JP2002284782A (en) | Bicyclic amino group-substituted compound | |
| JP2010100548A (en) | Medicine containing new amide derivative | |
| JP2002363104A (en) | New medicinal use of inflammatory cytokine production inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |