JP3227462B2 - Preparation of homogeneous hydrogel copolymer - Google Patents

Abstract

A method is provided for the preparation of homogeneous copolymers having a predetermined equilibrium water content (EWC) value formed by the addition polymerization of a mixture of ethylenically unsaturated monomer A and ethylenically unsaturated monomer B, for example, 2-hydroxyethyl methacrylate and hydroxypropyl methacrylate. The method requires determining the EWC values of the hydrogel homopolymer of hydrophilic monomer A (homopolymer A) and the hydrogel homopolymer of hydrophilic monomer B (homopolymer B); determining the relationship of the EWC values of the homogeneous copolymers AB versus the chemical composition of said copolymers AB; selecting the targeted EWC value and determining the chemical composition of copolymer AB having the targeted EWC value; forming a polymerizable mixture of monomer A and monomer B in amounts sufficient to yield copolymer AB having the targeted EWC value; and effect the polymerization reaction to yield copolymer AB characterized by the targeted EWC value. A method is also provided for the preparation of a delivery device including a drug contained in the reservoir of the hydrogel of copolymer AB, said device being characterized by its capability of eluting or releasing the drug through the hydrogel membrane to a delivery environment at a predetermined rate. There is also disclosed a sterilized kit containing a trocar or hypodermic needle/syringe and the aforesaid drug delivery device having a cylindrical shape with a rounded or bullet-like extremity.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロゲル膜として、
それを介して水性媒質中の活性化合物が拡散する場合に
有用である均一ヒドロゲルコポリマーの製造方法に関す
る。一つの態様において、本発明は、生体植込み材料の
ような、それに含まれた薬剤をヒドロゲルコポリマー膜
を介して予め決定された速度で生体環境へ拡散させる薬
剤送出装置で用いるのに特に適応可能である、メタクリ
ル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）およびそれと共
重合性の少なくとも１種類のエチレン性不飽和親水性モ
ノマーの水不溶性で水膨潤性の均一ヒドロゲルコポリマ
ーに関する。The present invention relates to a hydrogel membrane,
It relates to a process for producing a homogeneous hydrogel copolymer which is useful when the active compound in an aqueous medium diffuses through it. In one embodiment, the present invention is particularly adaptable for use in drug delivery devices, such as bioimplant materials, that diffuse a drug contained therein through a hydrogel copolymer membrane into a biological environment at a predetermined rate. Certain water-insoluble, water-swellable, homogeneous hydrogel copolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) and at least one ethylenically unsaturated hydrophilic monomer copolymerizable therewith.

【０００２】[0002]

【従来の技術】エチレン性不飽和親水性モノマーを、追
加のエチレン性不飽和疎水性モノマーと一緒に／を含ま
ずに重合してヒドロゲルポリマーを製造することができ
ることは文献で周知である。文献は、更に、薬剤などの
活性化合物がヒドロゲル膜を介して送出環境へ拡散する
ことを実証する研究で充実している。It is well known in the literature that ethylenically unsaturated hydrophilic monomers can be polymerized with / without additional ethylenically unsaturated hydrophobic monomers to produce hydrogel polymers. The literature is also full of studies demonstrating that active compounds, such as drugs, diffuse through the hydrogel membrane into the delivery environment.

【０００３】米国特許第３，７６７，７９０号明細書
に、１種類または複数種類の微生物、例えば細菌または
酵母を親水性ポリマーに閉じ込めることができる粉末、
錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態で、それらの微生物
が活動することができる環境中に放出するための製品の
製法が開示されている。メタクリル酸２−ヒドロキシエ
チル単独のまたはアクリルアミド若しくはビニルピロリ
ドンとの組合わせの水膨潤性ポリマーは、その特許で開
示された多数のポリマーマトリックスを例示するもので
ある米国特許第３，８０８，６８６号明細書に、義歯に
用いて義歯による口臭を除去するための、水不溶性で有
機溶媒可溶性の親水性ポリマーの有機溶液の製法が開示
されている。開示された多数のポリマーの中には、メタ
クリル酸２−ヒドロキシエチルのホモポリマーおよびア
クリル酸２−ヒドロキシエチルのホモポリマー；アクリ
ル酸２−ヒドロキシエチルおよびメタクリル酸メチルの
コポリマー；メタクリル酸２−ヒドロキシエチルおよび
ビニルピロリドンのコポリマー；等がある。その特許権
所有者は、水溶性着香剤または芳香が加えられるエチル
アルコールなどの適当な無毒性揮発性溶媒中にポリマー
を溶解させることを開示している。[0003] US Patent No. 3,767,790 discloses a powder capable of entrapping one or more microorganisms, such as bacteria or yeast, in a hydrophilic polymer.
Methods for making products for release into the environment in which their microorganisms can act in the form of tablets, pills or capsules are disclosed. Water-swellable polymers, 2-hydroxyethyl methacrylate alone or in combination with acrylamide or vinylpyrrolidone, are examples of the numerous polymer matrices disclosed in that patent US Pat. No. 3,808,686. This publication discloses a method for producing an organic solution of a water-insoluble organic solvent-soluble hydrophilic polymer for use in a denture to remove bad breath caused by the denture. Among the numerous polymers disclosed are homopolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate and homopolymers of 2-hydroxyethyl acrylate; copolymers of 2-hydroxyethyl acrylate and methyl methacrylate; 2-hydroxyethyl methacrylate And vinylpyrrolidone copolymers. The patent owner discloses dissolving the polymer in a suitable non-toxic volatile solvent such as a water-soluble flavor or ethyl alcohol to which the fragrance is added.

【０００４】米国特許第３，７８０，００３号明細書
に、メタクリル酸ヒドロキシアルキルまたはアクリル酸
ヒドロキシアルキルと、メタクリル酸アルコキシアルキ
ルまたはアクリル酸アルコキシアルキルとのコポリマー
の透湿性薄膜およびコーティングが開示されている。例
として、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルおよびアク
リル酸メトキシエチルのコポリマー；メタクリル酸２−
ヒドロキシエチルおよびアクリル酸エトキシエチルのコ
ポリマー；並びにアクリル酸ヒドロキシエチルおよびメ
タクリル酸エトキシエチルのコポリマーが挙げられる。
薄膜およびコーティングとしてのポリマーは、接着剤、
医療用および手術用分野で有用である。US Pat. No. 3,780,003 discloses moisture permeable thin films and coatings of hydroxyalkyl methacrylate or hydroxyalkyl acrylate copolymer with alkoxyalkyl methacrylate or alkoxyalkyl acrylate. . Examples include copolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate and methoxyethyl acrylate;
Copolymers of hydroxyethyl and ethoxyethyl acrylate; and copolymers of hydroxyethyl acrylate and ethoxyethyl methacrylate.
Polymers as thin films and coatings include adhesives,
Useful in medical and surgical fields.

【０００５】米国特許第４，２９８，００２号明細書
に、生物学的活性組織を含んでいてそれを放出するため
の室および装置の製造において有用な親水性材料が開示
されている。代表的なポリマーとして、メタクリル酸２
−ヒドロキシエチルおよびモノマー、例えばＮ−ビニル
ピロリドン、アクリルアミド等に架橋剤として二メタク
リ酸エチレングリコールを加えた混合物から製造される
ものが挙げられる。[0005] US Patent No. 4,298,002 discloses a hydrophilic material useful in the manufacture of chambers and devices for containing and releasing biologically active tissue. A typical polymer is methacrylic acid 2
-Hydroxyethyl and monomers such as N-vinylpyrrolidone, acrylamide and the like, which are prepared from a mixture of ethylene glycol dimethacrylate as a crosslinking agent.

【０００６】米国特許第３，６６０，５６３号明細書
に、芳香、薬剤、石鹸等を閉じ込めて含んでいる水溶性
ポリマーが開示されている。アクリル酸ヒドロキシ（Ｃ
_２〜Ｃ_３）アルキルまたはメタクリル酸ヒドロキシ（Ｃ
_２〜Ｃ_３）アルキルおよびエチレン性不飽和共重合性モ
ノマーのポリマーが開示されている。共重合性モノマー
は、水溶性コポリマーを製造するのに十分な量で用いら
れる。US Pat. No. 3,660,563 discloses a water-soluble polymer containing entrapped aromas, drugs, soaps and the like. Hydroxy acrylate (C
_2- C ₃ ) alkyl or hydroxy methacrylate (C
₂ -C ₃₎ polymers of alkyl and ethylenically unsaturated copolymerizable monomers are disclosed. The copolymerizable monomer is used in an amount sufficient to produce a water-soluble copolymer.

【０００７】米国特許第４，３０３，０６６号明細書
に、アクリル酸ヒドロキシアルキル、メタクリル酸ヒド
ロキシアルキル、ビニルピロリドンおよび／またはメタ
クリル酸アルコキシアルキルの、水膨潤性、水不溶性、
アルコール膨潤性の粒状ポリマーが開示されている。粒
状のホモポリマーまたはコポリマーは、バーンドレッシ
ング（ｂｕｒｎ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）の成形に有用な二
包装システムで用いられる。[0007] US Pat. No. 4,303,066 describes the water swelling, water insoluble,
Alcohol swellable particulate polymers are disclosed. Granular homopolymers or copolymers are used in two-package systems useful for the formation of burn dressings.

【０００８】米国特許第３，６４１，２３７号明細書
に、水溶性または水浸出性薬剤のための優れた拡散バリ
ヤーを有する親水性ポリマー性薄膜の製法が開示されて
いる。その薄膜は、少なくとも１種類のメタクリル酸ア
ルコキシアルキルまたはアクリル酸アルコキシアルキル
を、少量のメタクリル酸２−ヒドロキシエチルまたはア
クリル酸ヒドロキシプロピルと一緒に／を含まずに重合
することによって製造される。US Pat. No. 3,641,237 discloses a method for preparing a hydrophilic polymeric thin film having an excellent diffusion barrier for water-soluble or water-leaching agents. The film is produced by polymerizing at least one alkoxyalkyl methacrylate or alkoxyalkyl acrylate with / without a small amount of 2-hydroxyethyl methacrylate or hydroxypropyl acrylate.

【０００９】米国特許第４，５１７，１３８号明細書
に、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルをアクリルアミ
ドと一緒に／を含まずに有する混合物を回転注型するこ
とによって製造されたヒドロゲルコンタクトレンズの製
法が開示されている。US Pat. No. 4,517,138 discloses a process for producing hydrogel contact lenses made by spin casting a mixture having / without 2-hydroxyethyl methacrylate with / with acrylamide. It has been disclosed.

【００１０】ある種の製剤を投与する場合、長期間の薬
剤送出は、一定の血清濃度が得られ且つ患者の協力が得
やすいという点で効果的であることが分かっていた。薬
剤送出装置からの活性物質の放出を遅らせることも、送
出環境の配置による即時放出の結果、植込み部位で薬剤
の許容し得ない高い初期濃度を生じることがあるという
点で望ましい。[0010] When administering certain formulations, long term drug delivery has been found to be effective in that it provides a constant serum concentration and facilitates patient cooperation. Delaying the release of the active substance from the drug delivery device is also desirable in that the immediate release due to the placement of the delivery environment may result in unacceptably high initial concentrations of the drug at the implantation site.

【００１１】潜在的な生物医学的用途（ある種の薬剤送
出装置での可能な用途など）のために合成ヒドロゲルを
試験することで、拡散の機序に関する様々な理論が生じ
た。リー（Ｌｅｅ）、ジョン（Ｊｏｈｎ）およびアンド
レード（Ａｎｄｒａｄｅ）は、ポリＨＥＭＡと略記され
ることが多いポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチ
ル）を用いるモデルとして、ヒドロゲル中に３種類の水
が存在することを提唱した［Ｎａｔｕｒｅ ｏｆ Ｗａ
ｔｅｒ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ
ｓ，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ ＆ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓ
ｃｉ．，５１（２）：２２５〜２３１（１９７５）］。
「Ｚ水」と称されるヒドロゲル含水率の最初の２０％
は、ポリマーマトリックスに結合していることが示され
た。次の、界面または「Ｙ水」と称される含水率１０〜
１２％は、ポリマーマトリックスによって部分的に影響
を受ける。ゲルによって吸収された更に別の水分はいず
れもポリマーマトリックスによって比較的影響されない
ものであり、それをバルクまたは「Ｘ水」と称する。Testing synthetic hydrogels for potential biomedical applications, such as possible uses in certain drug delivery devices, has given rise to various theories regarding the mechanism of diffusion. Lee, John and Andrade have three types of water in a hydrogel as a model using poly (2-hydroxyethyl methacrylate), often abbreviated as polyHEMA. [ Nature of Wa
ter in Synthetic Hydrogel
s, J.S. Colloid & Interface S
ci. , 51 (2): 225-231 (1975)].
First 20% of hydrogel moisture content, referred to as "Z water"
Was shown to be attached to the polymer matrix. Next, the water content of the interface or "Y water" of 10 to 10
12% is partially affected by the polymer matrix. Any additional moisture absorbed by the gel is relatively unaffected by the polymer matrix and is referred to as bulk or "X water".

【００１２】リーらのモデルは、キム（Ｋｉｍ）、カー
ディナル（Ｃａｒｄｉｎａｌ）、ウィスニウスキー（Ｗ
ｉｓｎｉｅｗｓｋｉ）およびゼントナー（Ｚｅｎｔｎｅ
ｒ）によって発展された［Ｓｏｌｕｔｅ Ｐｅｒｍｅａ
ｔｉｏｎ ＴｈｒｏｕｇｈＨｙｄｒｏｇｅｌ Ｍｅｍｂ
ｒａｎｅｓ；Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｖｓ．Ｈｙｄｒ
ｏｐｈｏｂｉｃ Ｓｏｌｕｔｅｓ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｗａｔｅｒ ｉｎ Ｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ），１２７（２０：３４７〜３５９（１９８
０）］。それらの結論は、ヒドロゲル膜を介する親水性
溶質の拡散係数は分子の大きさおよび含水率に依存する
ということであった。すなわち、純粋なポリＨＥＭＡ中
および低モル％の二メタクリル酸エチレングリコールと
架橋したポリＨＥＭＡ中での透過はその細孔機構によ
る、すなわち、バルク型の水によるものであった。疎水
性溶質は、細孔機構および分配機構双方によって、すな
わち、それぞれバルク型水を介して並びに界面型水およ
び結合型水を介して拡散することが示された。The model of Lee et al. Is Kim, Cardinal, Wisniuski (W).
isnewski) and Zentne
r) [ Solute Permea]
Tion Throughhydrogel Memb
ranes; Hydrophilic vs. Hydr
ophobic Solutions, ACS Sympo
sium Series (Water in Poly)
mers), 127 (20: 347-359 (198)
0)]. The conclusion was that the diffusion coefficient of the hydrophilic solute through the hydrogel membrane was dependent on molecular size and water content. That is, permeation in pure poly-HEMA and in poly-HEMA cross-linked with low mol% ethylene glycol dimethacrylate was due to its pore mechanism, ie, water in bulk form. Hydrophobic solutes have been shown to diffuse both by pore and partition mechanisms, ie, through bulk water and interfacial and bound water, respectively.

【００１３】ウッド（Ｗｏｏｄ）、アトウッド（Ａｔｔ
ｗｏｏｄ）およびコレット（Ｃｏｌｌｅｔ）は、ヒドロ
ゲル中の小型の疎水性分子であるサリチル酸（溶質）の
拡散モデルを記載した［Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ
ｏｆ Ｇｅｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ
Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＳａｌｉｃｙｌｉｃＡｃ
ｉｄ ｉｎ ＰｏｌｙＨＥＭＡ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ，
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４：１〜４
（１９８２）］。放射性標識したサリチル酸は、ＨＥＭ
Ａモノマー溶液に加えられ且つ現場で重合された。得ら
れたゲルの含水率が測定された。拡散は、試料ゲルと接
触して配置されたゲルへの溶質の移行量を定量すること
によって測定された。拡散は、主として、水和性液体に
よる更に多量の（３１％を越える）水和でのポリマーの
細孔を介して生じることが結論づけられた。３１％未満
の水和量では、拡散は、ポリマーセグメント内の溶質の
溶解によって生じることが示された。すなわち、架橋剤
の濃度には、拡散に対する有意の効果が全くなかった。
これは、水和％に比例する細孔度の変化に相関した。細
孔度および拡散の相互作用についてのもう一つの論述に
ついては、ウィスニウスキーおよびキム［Ｊ．Ｍｅｍｂ
ｒａｎｅ Ｓｃｉ．，６：２９９〜３０８（１９８
０）］を参照されたい。Wood, Atwood (Att)
wood and Collet described a diffusion model of salicylic acid (solute), a small hydrophobic molecule in hydrogels [ The Influence].
of Gel Formation on the
Diffusion of SalicylicAc
id in PolyHEMA Hydrogels,
J. Pharm. Pharmacol. , 34 : 1-4
(1982)]. Radiolabeled salicylic acid is available from HEM
A was added to the monomer solution and polymerized in situ. The water content of the obtained gel was measured. Diffusion was measured by quantifying the amount of solute transfer to the gel placed in contact with the sample gel. It was concluded that the diffusion occurred mainly through the pores of the polymer at higher (> 31%) hydration by the hydratable liquid. At a hydration level of less than 31%, diffusion was shown to occur by dissolution of the solute within the polymer segment. That is, the concentration of the crosslinking agent had no significant effect on diffusion.
This correlated with a change in porosity proportional to the% hydration. For another discussion of the interaction of porosity and diffusion, see Wisniuski and Kim [ J. Memb
ran Sci. , 6 : 299-308 (198).
0)].

【００１４】微孔質膜（ヒドロゲルを含むもの）は、例
えば、ネス（Ｎｅｓｓ）による米国特許第３，４１６，
５３０号明細書、同第３，６１８，６０４号明細書およ
び同第３，８２８，７７７号明細書；クリメント（Ｋｌ
ｉｍｅｎｔ）らによる米国特許第３，５５１，５５６号
明細書；ミューラー（Ｍｕｅｌｌｅｒ）らによる米国特
許第４，５４８，９９０号明細書に記載の、植込み材
料、眼用挿入物、コートされた子宮内装置等を含むこの
種の装置のための速度制限バリヤーとして用いられた。[0014] Microporous membranes (including hydrogels) are described, for example, in US Pat. No. 3,416,416 to Ness.
No. 530, 3,618,604 and 3,828,777; Kliment (Kl
implant, ocular insert, coated intrauterine, as described in U.S. Pat. No. 3,551,556 to Müller et al .; U.S. Pat. No. 4,548,990 to Mueller et al. Used as a speed limiting barrier for this type of equipment, including equipment.

【００１５】ザファロニ（Ｚａｆｆａａｒｏｎｉ）によ
る米国特許第３，９９３，０７２号明細書、同第３，９
４８，２５４号明細書および同第３，８５４，３８０号
明細書に、薬剤を含有し且つポリマー性膜から成形され
た壁で取り囲まれた固体内マトリックスを含む薬剤送出
装置が開示されている（米国特許第３，９９３，０７２
号明細書および同第３，９４８，２５４号明細書の特許
では、細孔に薬剤放出速度調節基剤を含んでいる微孔質
膜を必要とする）。US Pat. Nos. 3,993,072 and 3,9 by Zaffaaroni.
48,254 and 3,854,380 disclose drug delivery devices that contain a drug and include a solid inner matrix surrounded by walls molded from a polymeric membrane. US Patent No. 3,993,072
And US Pat. No. 3,948,254 require a microporous membrane that contains a drug release rate controlling base in the pores).

【００１６】いくつかの持効性放出装置が、ポリペプチ
ドなどの親水性高分子の送出用に開示された。例えば、
チャーチル（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ）らによる「連続放出
処方（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｏｒ
ｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」と称する欧州特許出願公開第
０，０９２，９１８号明細書に、例えば、黄体形成ホル
モン放出ホルモン、成長ホルモンおよび成長ホルモン放
出因子を、疎水性成分が生分解性であり且つ親水性成分
が生分解性であってもよいしまたは生分解性でなくても
よい疎水性／親水性非架橋コポリマーから連続的に放出
することが記載されている。組成物は、水性の生理学的
種類の環境に置かれた場合にヒドロゲルを形成するため
の水を吸収することができると記載されている。Several sustained release devices have been disclosed for the delivery of hydrophilic macromolecules such as polypeptides. For example,
"Continuous Release For" by Churchill et al.
EP-A-0,092,918, entitled "Luteinizing hormone-releasing hormone, growth hormone and growth hormone-releasing factor," wherein the hydrophobic component is biodegradable and the hydrophilic component is hydrophilic. Are continuously released from hydrophobic / hydrophilic non-crosslinked copolymers which may or may not be biodegradable. The composition is described as being capable of absorbing water to form a hydrogel when placed in an aqueous physiological type environment.

【００１７】サンダーズ（Ｓａｎｄｅｒｓ）およびドム
（Ｄｏｍｂ）の名義で１９８７年１１月２５日公開の欧
州特許出願公開第０２４６６５３号明細書に、薬学的に
許容し得る担体と、前記の担体と混合される分子量が少
なくとも１０００の高分子、例えば黄体形成ホルモン放
出ホルモンポリペプチドおよびその類似物と、薬剤およ
び担体を取り囲みまたは包み込む非生分解性のヒドロゲ
ル速度制限膜とを含む薬剤送出装置が開示されている。
特許出願人は、親水性モノマー５０〜１００モル％、疎
水性モノマー０〜５０モル％および架橋剤０〜１０モル
％から製造された架橋ポリマーおよび非架橋ポリマーの
比率を変更して、用いられる高分子組成物に対する膜を
製造することができることを開示している。特許出願人
は、「例えば、非架橋親水性ホモポリマーは、最大の細
孔度および膨潤する最大の能力を有すると予想される
が、最終的には溶解する傾向があると考えられる。架橋
剤を加えることは、ヒドロゲルをある程度更に硬質にし
且つヒドロゲルの膨潤性を制限し、それによって間隙空
間の膨脹を制限すると考えられる。疎水性コモノマーを
加えることにより、その制限がなお一層増大すると考え
られる。」と記載している。特許出願人の実施例で、メ
タクリル酸２−ヒドロキシエチルの架橋および非架橋ホ
モポリマー；並びにメタクリル酸２−ヒドロキシエチル
およびメタクリル酸メチルのコポリマーの製法が開示さ
れている。EP-A-0246653, published November 25, 1987 in the name of Sanders and Domb, is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and said carrier. Disclosed is a drug delivery device comprising a macromolecule having a molecular weight of at least 1000, such as a luteinizing hormone-releasing hormone polypeptide and the like, and a non-biodegradable hydrogel rate limiting membrane surrounding or enclosing the drug and carrier.
The applicant has changed the ratio of cross-linked and non-cross-linked polymers made from 50-100 mol% of hydrophilic monomers, 0-50 mol% of hydrophobic monomers and 0-10 mol% of cross-linking agents to increase the It discloses that membranes for molecular compositions can be produced. The Applicant states, "For example, non-crosslinked hydrophilic homopolymers are expected to have the greatest porosity and the greatest ability to swell, but will eventually tend to dissolve. Is believed to make the hydrogel somewhat more rigid and limit the swellability of the hydrogel, thereby limiting the expansion of the interstitial spaces, and it is believed that the addition of a hydrophobic comonomer further increases that limitation. ". Applicants' Examples disclose the preparation of crosslinked and uncrosslinked homopolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate; and copolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate and methyl methacrylate.

【００１８】デビッドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）、ド
ム、サンダースおよびマックレー（ＭｃＲａｅ）は、ポ
リＨＺＭＡおよびＨＥＭＡ／メタクリル酸メチルコポリ
マーのヒドロゲル膜を、ＬＨＲＨの類似物の調節送出用
に用いることができることを開示している。シリコーン
油中に分散した過剰のＬＨＲＨ類似物（ＲＳ−４９９４
７）を含んでいる架橋ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキ
シエチル）の円筒形植込み装置が数頭のビーグル犬に１
年間植え込まれた。若干の装置は、ヒドロゲルポリマー
の機械的強度が低いために、その１年間の間完全なまま
で残らなかったが、しかしながら、完全なままで残って
いるこのような装置の内、雌のビーグル犬の発情が抑制
されたものがあった［Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．
Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，１
５，（１９８８），Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａ
ｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｉｎｃ．］。Davidson, Dom, Saunders, and McRae disclose that polyHZMA and HEMA / methyl methacrylate copolymer hydrogel membranes can be used for controlled delivery of LHRH analogs. I have. Excess LHRH analog (RS-4994) dispersed in silicone oil
7) A cross-linked poly (2-hydroxyethyl methacrylate) containing cylindrical implanter containing several beagle dogs
Implanted for years. Some devices did not remain intact during the year due to the low mechanical strength of the hydrogel polymer, however, among such devices that remained intact, female Beagle dogs Estrus was suppressed [Hydrogels for C]
controlled Release of Pept
ides, Proceed. Intern. Symp.
Cont. Rel. Bioact. Mater. , 1
5, (1988), Controlled Release
se Society, Inc. ].

【００１９】[0019]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、エチレン性
不飽和親水性モノマーＡおよびそれと共重合性のエチレ
ン性不飽和親水性モノマーＢを含む混合物を付加重合す
ることによって生成された、予め決定された平衡含水率
（以下、「ＥＷＣ」と称することが多い）を有する均一
親水性コポリマーを製造する方法であって、前記のコポ
リマーがヒドロゲル膜として、それを介して水性媒質中
の選択された活性化合物が予め決定された速度で拡散す
る場合に有用であり、 ａ．モノマーＡのヒドロゲルホモポリマー（「ホモポリ
マーＡ」）およびモノマーＢのヒドロゲルホモポリマー
（「ホモポリマーＢ」）のＥＷＣ値を決定し； ｂ．モノマーＡおよびモノマーＢの混合物の均一ヒドロ
ゲルコポリマー（「コポリマーＡＢ」）のＥＷＣ値対前
記のコポリマーＡＢの化学組成の関係を決定し； ｃ．
目標のＥＷＣ値を選択し且つこの目標のＥＷＣ値を有す
る均一コポリマーＡＢの化学組成を決定し； ｄ．前記のモノマーＡおよび前記のモノマーＢを、目標
のＥＷＣ値を有する前記の均一コポリマーＡＢを生じる
のに十分な量で含んでいる重合性混合物を生成し； ｅ．前記の重合性混合物に、ヒドロゲル膜として、それ
を介して水性媒質中の選択された活性化合物が予め決定
された速度で拡散する場合に用いるための目標のＥＷＣ
値を有する前記の均一コポリマーＡＢを生成するのに十
分な時間重合条件を施すこと；を特徴とする前記の方法
に関する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a pre-determined, prepared by addition-polymerizing a mixture comprising an ethylenically unsaturated hydrophilic monomer A and an ethylenically unsaturated hydrophilic monomer B copolymerizable therewith. For producing a homogeneous hydrophilic copolymer having an equilibrium moisture content (hereinafter often referred to as "EWC"), wherein said copolymer is selected as a hydrogel membrane through an aqueous medium. Useful when the active compound diffuses at a predetermined rate, a. Determine the EWC values of the hydrogel homopolymer of monomer A ("Homopolymer A") and the hydrogel homopolymer of monomer B ("Homopolymer B"); b. Determining the relationship between the EWC value of a homogeneous hydrogel copolymer of a mixture of monomer A and monomer B ("copolymer AB") versus the chemical composition of said copolymer AB; c.
Selecting a target EWC value and determining the chemical composition of the homogeneous copolymer AB having this target EWC value; d. Producing a polymerizable mixture comprising said monomer A and said monomer B in an amount sufficient to produce said homogeneous copolymer AB having a target EWC value; e. A target EWC for use when the selected active compound in an aqueous medium diffuses at a predetermined rate through a hydrogel membrane into the polymerizable mixture.
Subjecting the polymerization conditions to a time sufficient to produce said homogeneous copolymer AB having a value.

【００２０】最も好ましい態様において、本発明は、本
明細書中に記載した用途のための、メタクリル酸２−ヒ
ドロキシエチル（「ＨＥＭＡ」）およびメタクリル酸ヒ
ドロキシプロピル（「ＨＰＭＡ」）の均一親水性コポリ
マーを製造する方法に関する。 したがって、目的とし
ては、ＥＷＣ値が予め決定された均一親水性コポリマー
ＡＢを、薬剤などの選択された活性化合物が、このよう
なコポリマーＡＢから二次加工されたヒドロゲル膜を介
して持続され予め決定された速度で拡散することを可能
にするように注文通りに製造することである。ヒドロゲ
ルコポリマーマトリックスは、親水性の反復単位から本
質的に成り、約２０〜２５〜約７０〜７５重量％の範囲
のＥＷＣ値でのコポリマー−水の界面自由エネルギーは
低い。ヒドロゲル植込み材料の形態のこの種のコポリマ
ーは、優れた生体適合性およびカルシウム沈着に対する
十分な耐性を示し、したがって、好ましい。In a most preferred embodiment, the present invention provides a homogeneous hydrophilic copolymer of 2-hydroxyethyl methacrylate ("HEMA") and hydroxypropyl methacrylate ("HPMA") for the uses described herein. And a method for producing the same. Thus, for the purpose, a homogeneous hydrophilic copolymer AB having a predetermined EWC value is obtained by preserving a selected active compound, such as a drug, through a hydrogel membrane fabricated from such a copolymer AB. Manufacturing to be able to spread at a given rate. The hydrogel copolymer matrix consists essentially of hydrophilic repeating units and has a low copolymer-water interfacial free energy at EWC values ranging from about 20-25 to about 70-75% by weight. Such copolymers in the form of hydrogel implants exhibit excellent biocompatibility and sufficient resistance to calcification and are therefore preferred.

【００２１】種々の濃度の架橋剤、例えば二メタクリル
酸エチレングリコール（「ＥＧＤＭＡ」）を用いて架橋
ヒドロゲルポリＨＥＭＡを製造することが知られてい
る。かつて論及されたＥＰＯ公開第０２４６６５３号明
細書に、ＥＷＣ値が、非架橋ポリＨＥＭＡのための３
９．１重量％〜５モル％のＥＧＤＭＡで架橋したポリＨ
ＥＭＡのための２２．８重量％である一連の非架橋およ
び架橋ホモポリマーが開示されている。ＥＧＤＭＡなど
の架橋剤の濃度を上昇させることを必要とする方法によ
っておよび／またはメタクリル酸メチルなどのエチレン
性不飽和疎水性コモノマーを重合反応混合物に加えるこ
とによってＨＥＭＡのヒドロゲルポリマーのＥＷＣ値を
低下させると、ＨＥＭＡのヒドロゲルポリマーに望まし
くない疎水性セグメントが混入する。ＨＥＭＡのホモポ
リマー中のＥＧＤＭＡ架橋結合を漸進的に増加させる
と、ホモポリマーの脆性が増大し且つ柔軟性が低下す
る。これらのＨＥＭＡのホモポリマーは、ＨＥＭＡおよ
びＥＧＤＭＡの不均一コポリマーであることが更に適切
に考慮される。It is known to produce crosslinked hydrogel polyHEMA using various concentrations of a crosslinking agent, for example, ethylene glycol dimethacrylate ("EGDMA"). In the EPO Publication No. 02466653, once discussed, the EWC value is 3 for non-crosslinked polyHEMA.
9.1 wt% to 5 mol% of poly H crosslinked with EGDMA
A series of uncrosslinked and crosslinked homopolymers that are 22.8% by weight for EMA are disclosed. Reduce the EWC value of the HEMA hydrogel polymer by methods that require increasing concentrations of crosslinkers such as EGDMA and / or by adding an ethylenically unsaturated hydrophobic comonomer such as methyl methacrylate to the polymerization reaction mixture. And undesirable hydrophobic segments in the HEMA hydrogel polymer. Increasing the EGDMA cross-linking in the HEMA homopolymer progressively increases the brittleness and reduces the flexibility of the homopolymer. It is more suitably contemplated that these HEMA homopolymers are heterogeneous copolymers of HEMA and EGDMA.

【００２２】ＨＥＭＡ、疎水性コモノマーおよび架橋剤
の混合物の重合により不均一コポリマー（極性に関し
て）を生じる。この特徴は、ＥＧＤＭＡなどの無極性架
橋剤を重合反応混合物中で用いる場合、それが、ポリマ
ー生成中に、得られたコポリマーの無極性疎水性領域で
濃縮してその架橋密度勾配を生じがちであるので、特に
望ましくない。構造が不均一であるコポリマーは、疎水
性セグメントでの過架橋および疎水性セグメントでの架
橋不足を特徴とし、それによって、弱く且つ脆い性質を
ポリマーに与える。更に、不均一架橋コポリマーの界面
自由エネルギー値は、僅かに架橋したポリＨＥＭＡに配
分された値よりも著しく大きい。Polymerization of a mixture of HEMA, a hydrophobic comonomer and a crosslinker results in a heterogeneous copolymer (with respect to polarity). This feature is attributed to the fact that when a non-polar crosslinker such as EGDMA is used in a polymerization reaction mixture, it tends to concentrate during the polymer formation in the non-polar hydrophobic regions of the resulting copolymer, resulting in its cross-link density gradient. It is particularly undesirable. Copolymers that are heterogeneous in structure are characterized by overcrosslinking at the hydrophobic segment and undercrosslinking at the hydrophobic segment, thereby imparting weak and brittle properties to the polymer. Furthermore, the interfacial free energy values of heterogeneously crosslinked copolymers are significantly higher than those assigned to slightly crosslinked polyHEMA.

【００２３】一つの実施態様において、本発明は、予め
決定された平衡含水率値を有する同心コアを備えた一様
な、均一の、水不溶性、水膨潤性コポリマーの円筒形製
品を製造する方法であって、前記の製品が、エチレン性
不飽和親水性モノマーＡおよびそれと共重合性のエチレ
ン性不飽和モノマーＢを含む混合物の付加重合によって
生成され、前記のコポリマーの製品が、送出装置から送
出環境への活性物質の持効性放出のための送出装置にお
いて有用であり、 ａ．モノマーＡおよびモノマーＢを、予め決定された平
衡含水率値を有する均一コポリマーＡＢを生成するのに
十分な量で含んでいる重合性液体混合物を生成し； ｂ．予め決定された量の前記の重合性液体混合物を重合
カラムの開口端に導入し； ｃ．前記の重合カラムを、地面に対してほぼ平行に保持
されたその軸線の回りに、前記の重合性液体混合物を半
径方向外側に移動させて、前記のカラム内の予め決定さ
れた中空円筒液体形状にするのに十分な速度で回転さ
せ； ｄ．重合カラムを重合反応条件下で保持して、予め決定
された液体形状の前記の重合性混合物を予め決定された
固体中空円筒形状に変換し；そして ｅ．予め決定された平衡含水率値を有し且つ円筒形のコ
アまたは容器と、内部および外部円筒面が平滑で前記の
両面の間の厚みが一様であることを更に特徴とするコポ
リマーの円筒形製品を回収すること；を特徴とする前記
の方法に関する。In one embodiment, the present invention provides a method for producing a cylindrical product of a uniform, uniform, water-insoluble, water-swellable copolymer with a concentric core having a predetermined equilibrium moisture content value. Wherein said product is produced by the addition polymerization of a mixture comprising an ethylenically unsaturated hydrophilic monomer A and an ethylenically unsaturated monomer B copolymerizable therewith, wherein the product of said copolymer is delivered from a delivery device. Useful in delivery devices for sustained release of actives into the environment, a. Producing a polymerizable liquid mixture comprising monomer A and monomer B in an amount sufficient to produce a homogeneous copolymer AB having a predetermined equilibrium moisture content value; b. Introducing a predetermined amount of said polymerizable liquid mixture into the open end of a polymerization column; c. The polymerizable liquid mixture is moved radially outward about the axis of the polymerization column, which is held substantially parallel to the ground, so as to define a predetermined hollow cylindrical liquid shape in the column. Rotating at a speed sufficient to achieve d. Maintaining the polymerization column under polymerization reaction conditions to convert the polymerizable mixture in a predetermined liquid form to a predetermined solid hollow cylindrical shape; and e. A cylindrical core or container having a predetermined equilibrium moisture content value and having a cylindrical core or container, and wherein the inner and outer cylindrical surfaces are smooth and the thickness between said two surfaces is uniform, further characterized by a cylindrical shape; Recovering the product.

【００２４】一つの態様において、本発明は、一様な円
筒形コポリマーのカートリッジであって、予め決定され
たＥＷＣ値と、その外部および内部円筒面の間の実質的
に一様な厚み（Ｄｏ−Ｄｉ＝定数値であり、但し、Ｄｏ
はカートリッジの外径を表わし且つＤｉはカートリッジ
の内径を表わす）と、カートリッジ全体に一様にまたは
均一に分布した細孔形成物質とを特徴とする前記のカー
トリッジを製造する方法に関する。本発明のこの態様に
おいて、モノマーＡ、モノマーＢおよび細孔形成物質の
一様なまたは均一の重合性液体混合物を、目標のＥＷＣ
値を有する均一コポリマーを生じるのに十分な量で用い
て製造する。In one embodiment, the invention is directed to a cartridge of uniform cylindrical copolymer, wherein the cartridge has a predetermined EWC value and a substantially uniform thickness (Do) between its outer and inner cylindrical surfaces. −Di = constant value, where Do
Represents the outer diameter of the cartridge and Di represents the inner diameter of the cartridge) and a pore-forming substance which is distributed uniformly or evenly throughout the cartridge. In this aspect of the present invention, a uniform or homogeneous polymerizable liquid mixture of monomer A, monomer B and pore-forming material is formulated into a target EWC
Produced in an amount sufficient to yield a homogeneous copolymer having a value.

【００２５】別の態様において、本発明は、本明細書中
で開示した任意の方法によって製造された予め決定され
たＥＷＣ値を有する均一コポリマーキセロゲルまたは同
ヒドロゲル；このようなコポリマーから造形された製
品；このようなコポリマーを用いる装置または構造を製
造する方法；およびその装置または構造それ自体に関す
る。In another aspect, the invention relates to a homogeneous copolymer xerogel or hydrogel having a predetermined EWC value produced by any of the methods disclosed herein; an article shaped from such a copolymer. A method for producing a device or structure using such a copolymer; and the device or structure itself.

【００２６】本発明のもう一つの態様は、薬剤などの送
出装置からの活性物質の遅効性／持効性放出のための送
出装置を製造するための方法であって、 ａ．活性物質および、場合により、薬学的に許容し得る
担体を、前述した円筒形コポリマー成形体のコア（容
器）中に、送出環境中への前記の活性物質の持効性放出
を延長させるために十分な量で導入し； ｂ．重合性液体材料を前記のコア中に、活性物質を覆う
かまたは円筒成形体の上部までコアを実質的に若しくは
完全に満たすのに十分な量で更に導入し、前記の重合性
液体材料のその重合された状態での平衡含水率値は円筒
成形体の平衡含水率値を上回り；そして ｃ．前記の重合性材料を重合して、水膨潤性、水不溶性
ポリマーのプラグ（層）でコア開口部を効果的に密封す
ること；を特徴とする前記の方法に関する。Another embodiment of the present invention is a method for manufacturing a delivery device for slow / slow release of an active agent from a delivery device such as a drug, comprising: a. The active substance, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier, is incorporated into the core (container) of the aforementioned cylindrical copolymer molding to extend the sustained release of the active substance into the delivery environment. Introduced in sufficient quantity; b. A polymerizable liquid material is further introduced into the core in an amount sufficient to cover the active substance or to substantially or completely fill the core to the top of the cylindrical body, wherein the polymerizable liquid material comprises The equilibrium moisture content value in the polymerized state exceeds the equilibrium moisture content value of the cylindrical molding; and c. Polymerizing the polymerizable material to effectively seal the core opening with a plug (layer) of a water-swellable, water-insoluble polymer.

【００２７】もう一つの態様において、本発明は、送出
環境への活性物質の遅効性／持効性放出のための薬剤送
出装置それ自体に関する。その装置は、本明細書中に記
載したキセロゲルまたはヒドロゲルの親水性コポリマー
のカートリッジ；カートリッジの開口端を密封し、それ
によって密閉されたコアを画成する親水性密封手段；送
出環境中に長時間にわたって連続的に放出されるのに十
分な量でコア中に含まれた活性物質（および場合によ
り、薬学的に許容し得る担体）；水膨潤性、水不溶性、
平滑で、刻み目のない（ｕｎｓｃｏｒｅｄ）外部および
内部円筒面並びに予め決定されたＥＷＣ値を特徴とする
前記のカートリッジ；そして水膨潤性、水不溶性および
前記のカートリッジの平衡含水率値を上回る平衡含水率
値を特徴とする前記の親水性密封手段を含む。In another aspect, the present invention is directed to a drug delivery device per se for delayed / sustained release of an active agent into a delivery environment. The device comprises a cartridge of a hydrophilic copolymer of xerogel or hydrogel as described herein; a hydrophilic sealing means for sealing the open end of the cartridge, thereby defining a sealed core; Active substance (and optionally a pharmaceutically acceptable carrier) contained in the core in an amount sufficient to be continuously released over water; water swellable, water insoluble,
A cartridge as described above characterized by a smooth, unscored outer and inner cylindrical surface and a predetermined EWC value; and an equilibrium water content above the water swelling, water insolubility and equilibrium water content values of the cartridge. A hydrophilic sealing means characterized in that it is characterized by a value.

【００２８】本発明のもう一つの態様は、前述した薬剤
送出装置を動物に、好ましくは、皮下に植え込むための
キットに関する。送出装置は、分解生成物が生体全体に
分散されないし、しかも活性化合物が比較的調節された
方法で送出環境中に放出されるので、長期間の植込みで
扱いやすい。非生分解性である装置は完全なまま残り、
しかも回収可能であり；放射性物質を装置の二次加工で
用いるかまたは容器中に含んで位置づけを容易にするこ
とができる。円筒形コアを画成する、好ましくは、先端
が丸くされたまたは弾丸様に造形された小型のロッドの
形態で、薬剤送出装置は、本明細書中で予想される１種
類または複数種類の用途に応じた滅菌済みキットとし
て、適当な皮下注射器様器具またはトロカールに収容す
ることができる。 本発明の更に別の態様は、円筒形薬
剤送出装置を、円形の穿孔によって動物の生体内に導入
して、前記の生体内への薬剤の持効性放出を与えるため
の方法であって、処置される生体の部分を選択し；生体
の生組織に、例えばトロカール様または皮下注射用針／
注射器様器具のカニューレを介して薬剤送出装置を植込
み；前記の送出装置は、親水性の速度制限円筒形プラス
チック製品の容器に密封された薬剤および場合により、
薬学的に許容し得る担体を含み；そして前記のカニュー
レを前記の生体から除去することを含む前記の方法に関
する。Another aspect of the present invention relates to a kit for implanting the aforementioned drug delivery device in an animal, preferably subcutaneously. The delivery device is easy to handle with long term implantation because the degradation products are not dispersed throughout the organism and the active compound is released into the delivery environment in a relatively controlled manner. Devices that are non-biodegradable remain intact,
And it is recoverable; the radioactive material can be used in the fabrication of the device or included in a container to facilitate positioning. In the form of a small rod, preferably rounded or bullet-shaped, defining a cylindrical core, the drug delivery device may be used for one or more applications envisaged herein. Can be housed in a suitable hypodermic syringe-like device or trocar as a sterilized kit according to the above. Yet another aspect of the present invention is a method for introducing a cylindrical drug delivery device into a living body of an animal by circular perforation to provide a sustained release of the drug into said living body, Selecting the part of the living body to be treated;
Implanting a drug delivery device via the cannula of the syringe-like device; said delivery device comprising a drug sealed in a hydrophilic rate-limiting cylindrical plastic product container and optionally
Comprising a pharmaceutically acceptable carrier; and removing said cannula from said organism.

【００２９】[0029]

【課題を解決するための手段】したがって、本発明の一
つまたはそれ以上の目的は、本明細書中で記載した発明
を実施することによって得られるものである。SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, one or more of the objects of the invention are obtained by practicing the invention described herein.

【００３０】本発明の一つの目的は、円筒形コア、平滑
な刻み目のない円筒面、前記の両面の間の厚みの一様性
および予め決定されたＥＷＣ値を特徴とする優れた機械
的特性を有する円筒形プラスチック製品を遠心注型する
方法を提供することである。本発明のもう一つの目的
は、改良された表面特性およびインビボでの無機質化に
対する耐性を特徴とする、中に含まれている活性物質の
遅効性／持効性放出のための薬剤送出装置を提供するこ
とである。One object of the present invention is to provide excellent mechanical properties characterized by a cylindrical core, a smooth, uncut cylindrical surface, a uniform thickness between said two surfaces and a predetermined EWC value. To provide a method for centrifugally casting a cylindrical plastic article having a Another object of the present invention is to provide a drug delivery device for delayed / long-lasting release of an active substance contained therein, characterized by improved surface properties and resistance to mineralization in vivo. To provide.

【００３１】本発明の更に別の目的は、予め決定された
ＥＷＣ値を特徴とする中空円筒形製品の容器に含まれた
活性化合物（および場合により、薬学的に許容し得る担
体）を含み且つその一端が特有の漏れ防止用クロージャ
ー手段で密封された薬剤送出装置を提供することであ
る。It is a further object of the present invention to include the active compound (and optionally a pharmaceutically acceptable carrier) contained in a container of hollow cylindrical product characterized by a predetermined EWC value; The object is to provide a drug delivery device that is sealed at one end with a unique leak-proof closure means.

【００３２】本発明の更にもう一つの目的は、薬剤送出
装置がその予め決定されたＥＷＣ値に対して水和したも
のおよび前記の装置を動物生体の選択された部分の皮下
に植え込むための注入装置を含む使い捨ての滅菌済みキ
ットを提供することである。本発明のもう一つの目的
は、特有の重合性システムを反応させて、予め決定され
た形状の均一親水性カートリッジを現場で成形した後、
後硬化およびアニールの操作を行って、優れた機械的結
着性を有する比較的応力の残留していないカートリッジ
を生じることを特徴とする、簡単で、促進的で、そして
原価効率の良い遠心注型法によって薬剤送出装置を二次
加工する場合に有用な予め決定されたＥＷＣ値および正
確な寸法を有する再現性のある親水性カートリッジを提
供することである。Yet another object of the present invention is to provide a drug delivery device which is hydrated to its predetermined EWC value and an injection for implanting said device subcutaneously in a selected portion of an animal body. The object is to provide a disposable sterile kit including the device. Another object of the present invention is to react a unique polymerizable system to form a uniform hydrophilic cartridge of predetermined shape in situ,
A simple, accelerated, and cost-effective centrifugal injection characterized by performing a post-cure and anneal operation to produce a relatively stress-free cartridge with excellent mechanical integrity It is an object of the present invention to provide a reproducible hydrophilic cartridge having a predetermined EWC value and accurate dimensions that is useful when fabricating a drug delivery device by a mold method.

【００３３】本発明の別の目的は、予め決定された量の
メタクリル酸２−ヒドロキシエチルおよび第二の親水性
モノマー、例えばメタクリル酸ヒドロキシプロピルを含
むモノマー性混合物を重合して、実質的に均一のポリマ
ー（特に、極性に関して）を生成することを含む方法に
よる薬剤送出装置において有用な予め決定された平衡含
水率値を特に特徴とし、予め決定されたＥＷＣ値を有
し、有害な無極性の疎水性領域を欠損し、そして機械的
強度および弾性が改良された膜として、特に、カートリ
ッジとして有用なキセロゲルまたはヒドロゲルの二次加
工品を提供することである。Another object of the present invention is to polymerize a monomeric mixture containing a predetermined amount of 2-hydroxyethyl methacrylate and a second hydrophilic monomer, for example, hydroxypropyl methacrylate, to form a substantially homogeneous mixture. Particularly characterized by a predetermined equilibrium moisture content value useful in drug delivery devices by a method comprising producing a polymer (particularly with respect to polarity) having a predetermined EWC value and a harmful non-polarity It is an object of the present invention to provide a xerogel or hydrogel fabricated article useful as a membrane lacking a hydrophobic region and having improved mechanical strength and elasticity, particularly as a cartridge.

【００３４】本発明の更に別の目的は、薬学的に許容し
得る量の薬剤の生体環境に対する遅効性／持効性放出の
ための薬剤送出植込み材料で有用な目標のＥＷＣ値が予
め決定された親水性カートリッジを提供することであ
る。Yet another object of the present invention is to predetermine a target EWC value useful in a drug delivery implant for a slow / sustained release of a pharmaceutically acceptable amount of a drug to the biological environment. To provide a hydrophilic cartridge.

【００３５】本発明の更にもう一つの目的は、ＥＷＣ値
が予め決定され且つ１種類または複数種類の水溶性の細
孔形成物質を均一に分散させて含んだ薄い一様な親水性
カートリッジであって、前記のカートリッジが薬剤送出
植込み材料において有用であり、前記の１種類または複
数種類の物質が水性媒質中に溶解するかまたは浸出する
ことによって除去されて、それによって前記のカートリ
ッジに多孔質構造を与える前記のカートリッジを提供す
ることである。Yet another object of the present invention is a thin, uniform hydrophilic cartridge having a predetermined EWC value and containing one or more water-soluble pore-forming substances in a uniform dispersion. Thus, the cartridge is useful in a drug delivery implant material, wherein the one or more substances are removed by dissolving or leaching into an aqueous medium, thereby providing the cartridge with a porous structure. Is to provide the aforementioned cartridge.

【００３６】これらのおよび他の目的は、本明細書を考
慮することによって当業者に明らかになるものである。[0036] These and other objects will become apparent to those skilled in the art from a consideration of this specification.

【００３７】好ましくは、重合反応は、重合カラム、例
えば、種々の材料、例えばポリエチレン、ポリプロピレ
ンおよびポリスチレンなどのプラスチック；ガラス；等
から二次加工された適当な中空チューブ中で行う。カラ
ムの内部の横断面積の形状は円形で且つ同一の直径であ
る。好ましい実施態様において、カラムは、カラムの重
合区域への放射線の透過をほとんど妨害しない材料から
二次加工される。パイレックス（Ｐｙｒｅｘ）^Ｒなどの
ガラスは、放射線を、１種類または複数種類の開始剤お
よび／または他の１種類または複数種類の触媒と一緒に
／を含まずに用いる場合の重合カラムに好ましい材料で
ある。Preferably, the polymerization reaction is carried out in a polymerization column, for example a suitable hollow tube fabricated from various materials, for example plastics such as polyethylene, polypropylene and polystyrene; glass; The shape of the cross section inside the column is circular and of the same diameter. In a preferred embodiment, the column is fabricated from a material that does not substantially interfere with the transmission of radiation to the polymerization zone of the column. Pyrex (Pyrex) glasses such ^R is radiation, with one or more types of preferred materials for the polymerization column when the initiator and / or other use without included together / to the one or more kinds of catalyst is there.

【００３８】新規な親水性製品の製造において有用な液
体重合性材料として、様々な重合性、親水性、エチレン
性不飽和化合物、特に、親水性モノマー、例えば、アク
リル酸またはメタクリル酸と、エステル化可能なヒドロ
キシル基および少なくとも１個の追加のヒドロキシル基
を有するポリヒドロキシ化合物とのモノエステル、例え
ば、メタクリル酸およびアクリル酸のモノアルキレンポ
リオールおよびポリアルキレンポリオール、例えば、メ
タクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒド
ロキシエチル、メタクリル酸ジエチレングリコール、ア
クリル酸ジエチレングリコール、メタクリル酸プロピレ
ングリコール、アクリル酸プロピレングリコール、メタ
クリル酸ジプロピレングリコール、アクリル酸ジプロピ
レングリコール、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸
グリシジル、メタクリル酸グリセリル、アクリル酸グリ
セリル等；２−アルケンアミド、例えば、アクリルアミ
ド、メタクリルアミド等；Ｎ−アルキルおよびＮ，Ｎ−
ジアルキル置換アクリルアミドおよびメタクリルアミ
ド、例えば、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルメタクリルアミド等；Ｎ−ビニルピロリドン；ア
ルキル置換Ｎ−ビニルピロリドン、例えば、メチル置換
Ｎ−ビニルピロリドン；Ｎ−ビニルカプロラクタム；ア
ルキル置換Ｎ−ビニルカプロラクタタム、例えば、Ｎ−
ビニル−２−メチルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−３，
５−ジメチルカプロラクタム等が挙げられる。As liquid polymerizable materials useful in the manufacture of novel hydrophilic products, various polymerizable, hydrophilic, ethylenically unsaturated compounds, in particular, hydrophilic monomers such as acrylic acid or methacrylic acid, Monoesters with possible hydroxyl groups and polyhydroxy compounds having at least one additional hydroxyl group, for example monoalkylene polyols and polyalkylene polyols of methacrylic acid and acrylic acid, for example 2-hydroxyethyl methacrylate, acrylic acid 2-hydroxyethyl, diethylene glycol methacrylate, diethylene glycol acrylate, propylene glycol methacrylate, propylene glycol acrylate, dipropylene glycol methacrylate, dipropylene glycol acrylate, Methacrylic acid glycidyl, glycidyl acrylate, glyceryl methacrylate, glyceryl acrylate; 2-alkene amides, e.g., acrylamide, methacrylamide; N- alkyl and N, N-
Dialkyl-substituted acrylamide and methacrylamide, for example, N-methylmethacrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide and the like; N-vinylpyrrolidone; alkyl-substituted N-vinylpyrrolidone, for example, methyl-substituted N-vinylpyrrolidone; Alkyl-substituted N-vinylcaprolactam, for example, N-
Vinyl-2-methylcaprolactam, N-vinyl-3,
5-dimethylcaprolactam and the like.

【００３９】親水性モノマーの混合物を重合反応で用い
る。モノマーの種類および比率を選択して、予想される
用途または利用法に望ましいＥＷＣ値を水和した場合に
有する均一ポリマー、好ましくは架橋均一ポリマーを生
成する。この値は、種々のモノマー比率を用いる一連の
コポリマー、例えば種々の比率のＨＥＭＡおよびＨＰＭ
Ａの混合物を製造し、そのコポリマーのＥＷＣ値を確認
し、そしてＨＰＭＡ／ＨＥＭＡコポリマー中のＨＰＭＡ
単位％（またはＨＥＭＡ％）対コポリマーのＥＷＣ重量
％の関係をプロットすることによって予め決定すること
ができる。図６を参照されたい。円筒形植込み材料の形
態で造形され且つそれらのコアにＬＨＲＨ−１３を含む
コポリマーは水和することができ、次に、インビトロで
の溶離速度（μｇ／２ｃｍ／日）対各コポリマーのＥＷ
Ｃ値の間の関係が決定される。図６ａを参照されたい。A mixture of hydrophilic monomers is used in the polymerization reaction. The type and ratio of monomers are selected to produce a homogeneous polymer, preferably a crosslinked homogeneous polymer, that when hydrated has the desired EWC value for the intended use or application. This value is based on a series of copolymers using different monomer ratios, such as different ratios of HEMA and HPM
A, the EWC value of the copolymer was determined, and the HPMA in the HPMA / HEMA copolymer
It can be predetermined by plotting the relationship between the% unit (or% HEMA) and the EWC weight% of the copolymer. Please refer to FIG. Copolymers shaped in the form of cylindrical implants and containing LHRH-13 in their cores can be hydrated, then eluted in vitro (μg / 2 cm / day) versus the EW of each copolymer
The relationship between the C values is determined. See FIG. 6a.

【００４０】いくつかの場合において、ある種の親水性
モノマー性混合物の重合の結果、様々な程度に水性媒質
中で溶解する均一親水性コポリマーが生じることがあ
る。このような場合、少量の、例えば最大３％までの共
重合性ポリエチレン性不飽和架橋剤をモノマー性混合物
に含んで、水不溶性でしかも水膨潤性でもある均一架橋
コポリマーを得ることができる。ＨＥＭＡの僅かに架橋
したホモポリマーのＥＷＣ値は約３８％である。ＨＥＭ
ＡおよびＨＰＭＡの架橋コポリマーのＥＷＣ値は３８％
未満である。一方、ＨＥＭＡおよびアクリルアミドの架
橋コポリマーは、３８重量％以上、例えば約７５重量％
およびそれ以上までのＥＷＣ値を示す。したがって、例
えば薬剤、すなわち、特定の用途のヒドロゲル送出シス
テムに必要とされる活性化合物の有用なまたは効果的な
溶離速度に応じて、当業者は、本明細書中に開示された
方法を行うことによって、必要な速度で薬剤を溶離する
コポリマーヒドロゲル膜を注文通りに製造することがで
きる。好ましいコポリマーはＨＥＭＡ単位約２５〜７０
重量％および第二のエチレン性モノマーの単位約７５〜
３０重量％を含み且つ約２５〜７５重量％の範囲の予め
決定されたＥＷＣ値を有する。極めて好ましい均一コポ
リマーは、ＨＰＭＡ約３０〜約７５重量％、ＨＥＭＡ約
７０〜約２５重量％および少量のポリエチレン性不飽和
架橋剤、例えば三メタクリル酸トリメチロールプロパン
（「ＴＭＰＴＭＡ］）を含む親水性モノマー性混合物か
ら製造されたものである。In some cases, the polymerization of certain hydrophilic monomeric mixtures may result in homogeneous hydrophilic copolymers that are soluble to varying degrees in aqueous media. In such cases, a small amount, for example up to 3%, of the copolymerizable polyethylene-based unsaturated cross-linking agent can be included in the monomeric mixture to obtain a water-insoluble and water-swellable homogeneous cross-linked copolymer. The EWC value of the slightly crosslinked homopolymer of HEMA is about 38%. HEM
EWC value of crosslinked copolymer of A and HPMA is 38%
Is less than. On the other hand, the crosslinked copolymer of HEMA and acrylamide is more than 38% by weight, for example, about 75% by weight.
And EWC values up to and above. Thus, for example, depending on the useful or effective elution rate of an active compound required for a drug, i.e., a hydrogel delivery system for a particular application, one of ordinary skill in the art will be able to perform the methods disclosed herein. Can tailor a copolymer hydrogel membrane that elutes the drug at the required rate. Preferred copolymers have about 25-70 HEMA units.
Weight percent and about 75 units of the second ethylenic monomer
It contains 30% by weight and has a predetermined EWC value in the range of about 25-75% by weight. Highly preferred homogeneous copolymers are hydrophilic monomers comprising about 30 to about 75% by weight HPMA, about 70 to about 25% by weight HEMA and a small amount of a polyethylene-based unsaturated crosslinker such as trimethylolpropane trimethacrylate ("TMPTMA"). It was produced from a sexual mixture.

【００４１】本発明の種々の態様として、均一ポリマー
構造が、前記に記載した親水性モノマーの混合物を重合
することによって形成される均一親水性カートリッジ；
および送出システムにおいてその均一ポリマーカートリ
ッジを用いる新規な薬剤送出装置が挙げられる。親水性
モノマーおよび疎水性モノマーの混合物の重合により、
不均一ポリマーが生じる。疎水性セグメントがポリマー
中に存在する場合、界面自由エネルギーは増大し、それ
によって、動物に植込み後のタンパク質吸着および無機
質化が増大する。ポリＨＥＭＡのヒドロゲルの界面自由
エネルギーは０に近いことが測定された。界面自由エネ
ルギーの解釈により、厳密に親水性の成分のヒドロゲル
は、生体組織と生体適合性であると確信される。僅かに
架橋したポリＨＥＭＡは、（比較的少量の重合した架橋
剤が含まれることを無視すると）比較的固定された特性
または価値を有する均一の親水性「ホモポリマー」であ
る。「ホモポリマー」であるポリＨＥＭＡに対して更に
別の特性または性質を与えるようにそれを変更する技術
は困難で、時間を浪費し、そして不規則な性状の挙動を
生じることが多い。一方、ＨＥＭＡと、種々の量の１種
類または複数種類の他の重合性親水性コモノマーとの混
合物を重合して、（予め決定された）注文通りの性質を
有する予測可能な均一の親水性コポリマーを生じること
ができる。In various embodiments of the present invention, a uniform hydrophilic cartridge wherein the uniform polymer structure is formed by polymerizing a mixture of the hydrophilic monomers described above;
And novel drug delivery devices that use the uniform polymer cartridge in delivery systems. By polymerization of a mixture of hydrophilic and hydrophobic monomers,
Heterogeneous polymers result. When hydrophobic segments are present in the polymer, the interfacial free energy is increased, thereby increasing protein adsorption and mineralization after implantation in animals. The interfacial free energy of the polyHEMA hydrogel was measured to be close to zero. Interpretation of the interfacial free energy confirms that the strictly hydrophilic component hydrogel is biocompatible with living tissue. Slightly crosslinked poly-HEMA is a homogeneous hydrophilic "homopolymer" having relatively fixed properties or values (ignoring the inclusion of relatively small amounts of polymerized crosslinker). Techniques for modifying poly-HEMA that are "homopolymers" to provide additional properties or properties are often difficult, time consuming, and often result in irregular behavior. Alternatively, a mixture of HEMA and various amounts of one or more other polymerizable hydrophilic comonomers is polymerized to form a (predetermined) predictable, uniform, hydrophilic copolymer having tailored properties. Can occur.

【００４２】一つの実施態様において、細孔形成材料
は、重合性親水性材料と一緒に含まれることができる。
細孔成形体は液体または固体であり且つ反応基剤中に一
様に分布しているかまたは分散していることができる。
細孔成形体は有機または無機であることができ且つ抽出
または浸出によって親水性ポリマーの化学変化を全く伴
わずに、得られた親水性カートリッジから抽出すること
ができる。粒状形態の細孔成形体の寸法は、親水性ポリ
マーで望まれる多孔度に応じて、０．１ミクロン未満〜
数ミクロンであることができる。代表的な細孔成形体と
して、塩化ナトリウム、リン酸カリウム、硝酸カルシウ
ム、単糖類、多糖類等が挙げられる。[0042] In one embodiment, the pore-forming material can be included with a polymerizable hydrophilic material.
The microporous body may be liquid or solid and may be uniformly distributed or dispersed in the reactive base.
The pore former can be organic or inorganic and can be extracted from the resulting hydrophilic cartridge without any chemical change of the hydrophilic polymer by extraction or leaching. The size of the porous compact in particulate form can be from less than 0.1 micron to depending on the desired porosity of the hydrophilic polymer.
It can be several microns. Typical examples of the formed pores include sodium chloride, potassium phosphate, calcium nitrate, monosaccharides, polysaccharides, and the like.

【００４３】重合性反応基剤中に含まれることができる
有用な架橋剤として、例えば、少なくとも２個の重合性
エチレン部位を有するポリエチレン性不飽和化合物、例
えば、二、三および四エチレン性不飽和化合物、特に、
二不飽和架橋性化合物を含む／含まない三不飽和架橋
剤、例えば、ジビニルベンゼン、二メタクリル酸エチレ
ングリコール、二アクリル酸エチレングリコール、二メ
タクリル酸プロピレングリコール、二アクリル酸プロピ
レングリコール；および以下のポリオール、すなわち、
トリエタノールアミン、グリセロール、ペンタエリトリ
トール、１，１，１−トリメチルプロパンの二、三およ
び四アクリル酸エステルまたは同メタクリル酸エステ
ル；等が挙げられる。Useful cross-linking agents that can be included in the polymerizable reactive base include, for example, polyethylene unsaturated compounds having at least two polymerizable ethylene moieties, such as 2, 3, and 4 ethylenically unsaturated compounds. Compounds, especially
Triunsaturated crosslinking agents with / without diunsaturated crosslinking compounds, such as divinylbenzene, ethylene glycol dimethacrylate, ethylene glycol diacrylate, propylene glycol dimethacrylate, propylene glycol diacrylate; and the following polyols: That is,
Triethanolamine, glycerol, pentaerythritol, 1,1,1-trimethylpropane di-, tri- and tetra-acrylates or methacrylates; and the like.

【００４４】重合反応は、バルクでまたは不活性溶媒を
用いて行うことができる。適当な溶媒として、水；有機
溶媒、例えば水溶性低級脂肪族一価アルコール並びに同
多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジオ
キサン等；およびそれらの混合物が挙げられる。The polymerization reaction can be performed in bulk or using an inert solvent. Suitable solvents include water; organic solvents such as water-soluble lower aliphatic monohydric alcohols and polyhydric alcohols such as glycol, glycerin, dioxane and the like; and mixtures thereof.

【００４５】重合性エチレン性不飽和化合物の触媒反応
において有用な化合物として、ビニル重合で一般的に用
いられる種類の遊離基化合物および／または開始剤、例
えば有機過酸化物、過炭酸塩、過酸化水素およびアルカ
リ金属硫酸塩が挙げられる。代表例として、クメンヒド
ロ過酸化物、ｔ−ブチルヒドロ過酸化物、過酸化ベンゾ
イル、ビス（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）ペルオキ
シ二炭酸塩、過酸化水素、２，４−ジクロロベンゾイル
過酸化物、過酸化アセチル、ジ−ｎ−プロピルペルオキ
シ二炭酸塩、ジ−ｔ−ブチル過酸化物、ジ−第二ブチル
ペルオキシ二炭酸塩、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム
および硫酸ナトリウムが挙げられる。好ましい触媒は、
適度な低温度、例えば約２０℃〜８０℃で効果的である
もの、例えば、過オクタン酸第三ブチル、過酸化ベンゾ
イルおよびジ（第二ブチル）ペルオキシ二炭酸塩であ
る。Compounds useful in the catalysis of polymerizable ethylenically unsaturated compounds include free radical compounds and / or initiators of the type commonly used in vinyl polymerization, such as organic peroxides, percarbonates, peroxides. Hydrogen and alkali metal sulfates. Representative examples include cumene hydroperoxide, t-butyl hydroperoxide, benzoyl peroxide, bis (4-t-butylcyclohexyl) peroxydicarbonate, hydrogen peroxide, 2,4-dichlorobenzoyl peroxide, peroxide Acetyl, di-n-propylperoxydicarbonate, di-t-butyl peroxide, di-sec-butylperoxydicarbonate, ammonium sulfate, potassium sulfate and sodium sulfate. Preferred catalysts are
Those that are effective at moderately low temperatures, such as about 20 ° C. to 80 ° C., such as tert-butyl peroctanoate, benzoyl peroxide and di (sec-butyl) peroxydicarbonate.

【００４６】通常のレドックス重合触媒を用いることも
できる。レドックス開始の利点は、反応が低温度、例え
ば０℃〜５０℃で適度な速度で生じることである。遊離
基を生じる多数の還元体−酸化体の対が当該技術分野で
知られている。例として、重硫酸ナトリウムと過硫酸ア
ンモニウム、チオ硫酸ナトリウムと過硫酸カリウム等が
挙げられる。An ordinary redox polymerization catalyst can also be used. The advantage of redox initiation is that the reaction occurs at a moderate temperature at low temperatures, e.g. Numerous reductant-oxidant pairs that produce free radicals are known in the art. Examples include sodium bisulfate and ammonium persulfate, sodium thiosulfate and potassium persulfate, and the like.

【００４７】好ましくは、エチレン性化合物の重合は、
放射線、例えば、紫外線、Ｘ線、γ線、マイクロ波また
は他の周知の形態の放射線を用いて行うことができる。
紫外線硬化に好ましい触媒は、ベンゾインメチルエーテ
ルである。Preferably, the polymerization of the ethylenic compound is
It can be performed using radiation, for example, ultraviolet light, X-rays, gamma rays, microwaves or other well-known forms of radiation.
A preferred catalyst for UV curing is benzoin methyl ether.

【００４８】触媒および／または開始剤および／または
放射線を触媒的有効量で用いて重合反応を最適にする。The polymerization reaction is optimized using a catalytically effective amount of a catalyst and / or an initiator and / or radiation.

【００４９】更に別の態様において、乾燥環境中で適当
に貯蔵された親水性カートリッジを薬剤送出装置の二次
加工において用いる。予め決定された量の活性化合物そ
のままをまたは不活性の無毒性材料との混合物として若
しくは無毒性基剤、例えば医療用等級のシリコーン油中
の懸濁液としてカートリッジに導入してコアを不完全に
満たす。活性化合物の上部を、好ましくは、不活性材料
の層、例えばテフロンテープで覆う。次に、その覆いの
上側のコア中の空隙を密封して、カートリッジ内へまた
は外への漏れを防止する。好ましくは、これを、十分に
重合性の材料をその空隙に導入して不活性材料の層を被
覆するかまたは空隙を実質的に若しくは完全に満たした
後、重合反応を行って、カートリッジの開口部を密封す
る水膨脹性で水不溶性のポリマーのプラグを形成するこ
とによって行うことができる。最大限の水和による親水
性ポリマープラグの平衡含水率値は親水性カートリッジ
の平衡含水率値を上回るものである。１種類または複数
種類のエチレン性不飽和モノマーおよび望ましくは、１
種類または複数種類の架橋剤を含む重合性材料を用い
て、カートリッジの内面に接合されたポリマープラグを
得ることができる。In yet another embodiment, a hydrophilic cartridge suitably stored in a dry environment is used in the fabrication of a drug delivery device. The core may be imperfectly introduced by introducing a predetermined amount of the active compound as such or as a mixture with an inert non-toxic material or as a suspension in a non-toxic base, for example, medical grade silicone oil. Fulfill. The upper part of the active compound is preferably covered with a layer of an inert material, for example Teflon tape. The air gap in the core above the cover is then sealed to prevent leakage into or out of the cartridge. Preferably, this is accomplished by introducing a sufficiently polymerizable material into the void to cover the layer of inert material or substantially or completely filling the void, and then conducting a polymerization reaction to open the cartridge. This can be done by forming a plug of a water-swellable, water-insoluble polymer that seals the part. The equilibrium moisture content value of the hydrophilic polymer plug due to maximum hydration is greater than the equilibrium moisture content value of the hydrophilic cartridge. One or more ethylenically unsaturated monomers and preferably one or more
A polymer plug bonded to the inner surface of the cartridge can be obtained using a polymerizable material containing one or more types of crosslinking agents.

【００５０】例として、カートリッジのＥＷＣ値が約３
８重量％未満である、例えばカートリッジがＨＥＭＡお
よびＨＰＭＡ単位から本質的に成る場合、親水性ポリマ
ープラグは架橋ポリＨＥＭＡであることができる。カー
トリッジのＥＷＣ値が３８重量％より大きい、例えばカ
ートリッジがＨＥＭＡおよびアクリルアミドから本質的
に成る場合、親水性ポリマープラグは架橋ポリアクリル
アミドであることができる。As an example, if the EWC value of the cartridge is about 3
If less than 8% by weight, for example the cartridge consists essentially of HEMA and HPMA units, the hydrophilic polymer plug can be a cross-linked poly-HEMA. If the EWC value of the cartridge is greater than 38% by weight, for example, the cartridge consists essentially of HEMA and acrylamide, the hydrophilic polymer plug can be cross-linked polyacrylamide.

【００５１】一つの実施態様において、カートリッジの
密閉クロージャーは、下記に例示の方法で得ることがで
きる。活性化合物または用いるならばテフロンテープの
上側のコアの内部表面積を適当なリーマーを用いて注意
深くリーマー仕上げすることによって清浄にし且つ僅か
に拡大する。次に、リーマーで拡大した表面積を、十分
な量の一価または多価アルコール、例えば、エタノール
などのＣ_１〜Ｃ_４アルコールを用いて清浄にし、それに
よってその表面を僅かに膨潤させる。この方法は重合性
親水性材料が処理された表面に浸透するのを促進させ
る。細い針−注射器を用いて、少量の重合性材料（望ま
しくは、開始剤と一緒に）を、コアが上部まで充填され
るまでカートリッジに注入する。好ましくは、重合性材
料は、カートリッジの二次加工で用いられたのと同様の
組成物から成るものである。活性化合物および重合性材
料を充填したカートリッジは、その縦軸を地面に対して
垂直にして、旋盤などの適当な機械上で、比較的低速
度、例えば１００〜２００ｒｐｍで、周囲の室温で回転
させ、同時に、紫外線などの放射線に数分間、例えば５
〜１０分間暴露した。薬剤などの活性化合物が紫外線に
対して感受性である場合、アルミニウム箔などの適当な
シールドを用いて活性化合物を紫外線から防護すること
ができる。後硬化操作は、薬剤に対して有害でない温度
で行う。コア開口部を密閉する親水性ポリマーのプラグ
が得られる。本明細書中の操作例から明らかであるよう
に、プラグおよびカートリッジ内面の間の密封はカート
リッジ壁よりも強固である。In one embodiment, the closure of the cartridge can be obtained in the manner exemplified below. The internal surface area of the active compound or, if used, the upper core of the Teflon tape is cleaned and slightly enlarged by careful reaming with a suitable reamer. Next, the surface area being enlarged by the reamer, a sufficient amount of mono- or polyhydric alcohols, for example, cleaned with C ₁ -C ₄ alcohols, such as ethanol, thereby slightly swollen its surface. This method facilitates the penetration of the polymerizable hydrophilic material into the treated surface. Using a fine needle-syringe, a small amount of polymerizable material (preferably with initiator) is injected into the cartridge until the core is filled to the top. Preferably, the polymerizable material comprises a composition similar to that used in the fabrication of the cartridge. The cartridge filled with the active compound and the polymerizable material is rotated on a suitable machine such as a lathe at a relatively low speed, for example 100-200 rpm, at ambient room temperature, with its longitudinal axis perpendicular to the ground. At the same time, to radiation such as ultraviolet rays for several minutes, for example 5 minutes.
Exposure was for 10 minutes. If the active compound, such as a drug, is sensitive to ultraviolet light, a suitable shield such as aluminum foil can be used to protect the active compound from ultraviolet light. The post-cure operation is performed at a temperature that is not detrimental to the drug. A plug of hydrophilic polymer sealing the core opening is obtained. As is evident from the operating examples herein, the seal between the plug and the cartridge inner surface is stronger than the cartridge wall.

【００５２】本発明は、その態様および実施態様を例示
している添付の図面を一緒に考慮した場合に、本開示か
ら更に明らかになるものである。The present invention will become more apparent from this disclosure when taken in conjunction with the accompanying drawings, which illustrate aspects and embodiments thereof.

【００５３】図１について論及すると、平滑な刻み目の
ない表面の同心の円筒形コア１１を有する重合カラム１
０が開示され、それは、例えば、親水性モノマー、架橋
剤、触媒および開始剤を含む予め決定された量の重合性
親水性液体混合物１２を含む。除去しうるデルリン（Ｄ
ｅｒｌｉｎ）^Ｒプラグ１３は、ヘッド手段１４およびス
テム手段１６を含む。コア１１内部に摩擦装着して収容
されるステム手段１６は、カラム１０の一方の開口部を
密封する。ヘッド手段１４は、中空部分１７に収容され
且つコレットチャック１８で固定されるように適合され
る。旋盤などの可変調節速度の電動機を備えた適当な機
械（図示されていない）をコレットチャック１８に連結
させて、カラムをその縦軸Ａ−Ａ′の回りに水平回転さ
せる。スピンドルプラグアセンブリー２０は、外部プラ
グ２１、軸受シールド２２および内部プラグ２３を含み
且つ多機能性である。内部プラグ２３は、玉軸受２４の
内レース内部にぴったりと収容され、それは更に、図示
されていない固定手段によって適当な関係で保持され
る。外部プラグ２１は、カラムの開口部１９で摩擦装着
して収容されるように適合される。軸受シールド２２は
玉軸受２４の保護シールドとして機能する。玉軸受２４
の外レースは、左右の位置を定め且つ外部プラグ２１の
開口部１９での差込みおよび取出しに適合された旋盤ス
ライドバー（図示されていない）のチャックコレット２
６で固定される。Referring to FIG. 1, a polymerization column 1 having a concentric cylindrical core 11 with a smooth, notched surface.
0 is disclosed, which includes, for example, a predetermined amount of a polymerizable hydrophilic liquid mixture 12 that includes a hydrophilic monomer, a crosslinking agent, a catalyst, and an initiator. Delrin (D
erlin) The ^R plug 13 includes a head means 14 and a stem means 16. A stem means 16 housed in the core 11 by friction mounting seals one opening of the column 10. The head means 14 is adapted to be received in the hollow part 17 and fixed by the collet chuck 18. A suitable machine (not shown) equipped with a variable speed motor, such as a lathe, is coupled to the collet chuck 18 to rotate the column horizontally about its longitudinal axis AA '. The spindle plug assembly 20 includes an outer plug 21, a bearing shield 22 and an inner plug 23 and is multifunctional. The inner plug 23 fits snugly inside the inner race of the ball bearing 24, which is furthermore held in suitable relation by fastening means not shown. The outer plug 21 is adapted to be frictionally fitted and received at the opening 19 of the column. The bearing shield 22 functions as a protective shield for the ball bearing 24. Ball bearing 24
The outer race is a chuck collet 2 of a lathe slide bar (not shown) which defines a left and right position and is adapted for insertion and removal at the opening 19 of the external plug 21.
Fixed at 6.

【００５４】重合反応混合物１２および開口部１９によ
って画成されたカラムの空隙に、図示されていない注射
器針を用いて窒素を静かにパージする。パージ後、外部
プラグ２１を開口部１９に挿入することによってカラム
１０を密封する。カラムはその縦軸を地面に平行にし
て、例えば２１５０ｒｐｍの速度で且つ周囲の室温（約
２２℃）で、重合性液体をその内部円筒面へと半径方向
外側に移動させるように十分に回転させ、それによって
前記の液体の予め決定された中空円筒（予め決定された
液体カートリッジ形状）を成形し、同時に固定する。次
に、（図示されていない）紫外線を、造形された重合性
液体が、同心のコアを有する予め決定された円筒形製品
に重合されるまでそれに照射する。The space in the column defined by the polymerization reaction mixture 12 and the opening 19 is gently purged with nitrogen using a syringe needle (not shown). After purging, the column 10 is sealed by inserting the external plug 21 into the opening 19. The column is rotated sufficiently, with its longitudinal axis parallel to the ground, at a speed of, for example, 2150 rpm and at ambient room temperature (about 22 ° C.) to move the polymerizable liquid radially outward to its internal cylindrical surface. Thereby, a predetermined hollow cylinder (predetermined liquid cartridge shape) of said liquid is formed and simultaneously fixed. Next, ultraviolet light (not shown) is irradiated to the shaped polymerizable liquid until it is polymerized into a predetermined cylindrical product having a concentric core.

【００５５】図２について論及すると、重合カラム１０
の内面は固体ポリマー性カートリッジ３１の外面に接触
しており、それは外部円筒面および平滑な刻み目のない
内部円筒面３２を有し、それらは実質的に一様な壁厚み
を画成する、すなわち、Ｄ_ｏ−Ｄ_ｉ＝Ｋであり、式中、
Ｄ_ｏはカートリッジの外径であり、Ｄ_ｉはカートリッジ
の内径であり、そしてＫは定数である。基材３３での内
面の形状は僅かに卵形である。余分の基材３３は切断す
ることによって除去することができ、その外面を研磨し
て弾丸形デザインにする。Referring to FIG. 2, the polymerization column 10
Of the solid polymeric cartridge 31 has an outer cylindrical surface and a smooth, notched inner cylindrical surface 32, which define a substantially uniform wall thickness, i.e., , is a _D o _-D i = K, in the formula,
D _o is the outer diameter of the cartridge, D _i is the internal diameter of the cartridge, and K is a constant. The shape of the inner surface of the substrate 33 is slightly oval. Excess substrate 33 can be removed by cutting and its outer surface polished to a bullet-shaped design.

【００５６】図３に、本発明の薬剤送出装置３０の一つ
の形態を示す。カートリッジ３１を卵形様基材３３（ト
リミングおよび研磨後）と一緒に示し、薬剤３４がその
コア中に包装されている。カートリッジ３０の外部およ
び内部円筒面は平滑で且つ刻み目がない。テフロンカバ
ー３６は、薬剤３４を親水性プラグ３７から分離し、液
体材料から現場で生成され且つ重合して固体親水性プラ
グ３７になる。プラグ３７の平衡含水率およびそれによ
るその膨潤性は、カートリッジ３１の平衡含水率よりも
大きく、したがって、水和による密閉シールを形成す
る。接触したカートリッジ壁３９の一部分を含むプラグ
３７の外面３８は、トリミングおよび研磨によって卵形
に造形された。FIG. 3 shows one embodiment of the drug delivery device 30 of the present invention. Cartridge 31 is shown with an oval-like substrate 33 (after trimming and polishing), and drug 34 is packaged in its core. The outer and inner cylindrical surfaces of the cartridge 30 are smooth and notched. The Teflon cover 36 separates the drug 34 from the hydrophilic plug 37 and is generated in-situ from a liquid material and polymerizes into a solid hydrophilic plug 37. The equilibrium moisture content of the plug 37 and thereby its swellability is greater than the equilibrium moisture content of the cartridge 31, thus forming a hydrating hermetic seal. The outer surface 38 of the plug 37, including the portion of the cartridge wall 39 in contact, was shaped into an oval shape by trimming and polishing.

【００５７】図４について論及すると、新規な水和薬剤
送出装置を動物に植え込むための一つの形態を示す。薬
剤送出装置３０を動物に注入するために、望ましくは金
属から二次加工された針−注射器型器具であるトロカー
ル４０は、ロッド４２をスライド可能に収容するための
コアを有する円形バレル４１、保持プレート４３および
ねじ込み可能な（使い捨ての）４６番の針を入れるため
にねじ切りされた末端４４を含む。水和した状態での薬
剤送出装置３０は円形室４７に置かれる。中空針開口部
４８を有する針部材４６は、トロカール４０の本体に入
れるために開口部４８の反対の末端でねじ切りされる。
ハンドル４９での手動による十分な一定の前進加圧によ
り、ロッド４２で、薬剤送出装置３０を室４７から中空
針開口部４８を介して予め選択された生体環境中へと押
し出す。Referring to FIG. 4, one form for implanting the novel hydrated drug delivery device into an animal is shown. To inject the drug delivery device 30 into an animal, a trocar 40, preferably a needle-syringe-type device fabricated from metal, comprises a circular barrel 41 having a core for slidably receiving a rod 42, holding Includes a plate 43 and a threaded end 44 for receiving a threadable (disposable) number 46 needle. The medicine delivery device 30 in a hydrated state is placed in the circular chamber 47. A needle member 46 having a hollow needle opening 48 is threaded at the opposite end of the opening 48 for entry into the body of the trocar 40.
A sufficient manual forward pressurization with handle 49 causes rod 42 to push drug delivery device 30 from chamber 47 through hollow needle opening 48 into a preselected biological environment.

【００５８】図５において、一端に中空針開口部５２を
有し且つそのもう一方の端に保持プレート５３を有する
バレル５５並びにバレル５５のコア内部にスライド可能
に収容されるロッド５６から成る単純化された使い捨て
のプラスチックトロカール型装置５０を示す。トロカー
ル４０および５０は、薬剤を動物に注射するのに一般的
に用いられる任意の材料から二次加工することができ
る。動物のあらかじめ決定された部位に穿孔した後、十
分な一定の前進手動圧力をハンドル５７に加えることに
より、ロッド５６で（バレルのコア中に含まれた）薬剤
送出装置３０を、針開口部５２を介して生体環境中に押
出す。或いは、バレル５５が、保持プレート５３に外部
からの手動圧力を加えることによって生体部位から引っ
込められ、同時に十分な保持圧力によってその最初に固
定された位置にロッド５６を保持することができる。バ
レル５５が徐々に引っ込められると、薬剤送出装置３０
が針開口部５２を介して生体中に埋め込まれることにな
る。In FIG. 5, a simplification comprising a barrel 55 having a hollow needle opening 52 at one end and a retaining plate 53 at the other end and a rod 56 slidably received within the core of the barrel 55. 1 shows a disposable plastic trocar-type device 50 that has been removed. Trocars 40 and 50 can be fabricated from any of the materials commonly used to inject drugs into animals. After piercing a predetermined site of the animal, the rod 56 causes the drug delivery device 30 (included in the core of the barrel) to be applied to the needle opening 52 by applying sufficient constant forward manual pressure to the handle 57. And into the biological environment through. Alternatively, the barrel 55 can be retracted from the living body site by applying external manual pressure to the holding plate 53 while simultaneously retaining the rod 56 in its initially fixed position with sufficient holding pressure. When the barrel 55 is gradually retracted, the drug delivery device 30
Is embedded in the living body through the needle opening 52.

【００５９】好ましい態様での新規な薬剤送出装置は、
動物、例えばヒト、ヒツジ、イヌ、ネコ、シチメンチョ
ウ、ウシ等に対する活性物質の遅効性／持効性放出およ
び速効性／持効性放出において極めて有用である。「遅
効性／持効性放出」は、活性物質の放出を送出環境に配
置された後まで遅らせた後、その物質を更に後で持続し
て、好ましくはゼロオーダーで放出することとして定義
される。「速効性／持効性放出」は、活性物質が送出環
境に置かれた直後またはその後まもなく放出を開始した
後、活性物質が持続して放出されることとして定義され
る。本発明の他の用途として、工業用、農業用および家
庭用環境での調節された送出が挙げられる。A novel drug delivery device in a preferred embodiment is:
It is extremely useful in slow / slow release and fast / slow release of active substances to animals such as humans, sheep, dogs, cats, turkeys, cattle and the like. "Slow-release / durable release" is defined as delaying the release of an active substance until after it has been placed in the delivery environment, and then releasing the substance further later, preferably in the zero order. . "Immediate / release release" is defined as the sustained release of the active substance immediately after it has been placed in the delivery environment or shortly thereafter. Other applications of the invention include regulated delivery in industrial, agricultural and domestic environments.

【００６０】好ましい態様において、本発明の薬剤送出
装置は、小型の円筒形植込み材料であって、そのコア内
部に本明細書中で論述した高分子組成物のような活性物
質および場合により、薬学的に許容し得る担体を含むも
のである。植込み材料の（内面と外面との間の）膜の厚
みは実質的に一様であり、含まれた物質の放出のための
速度制限バリヤーとして役立つ。このような植込み材料
を可塑化しまたは水和し且つ再造形して、種々の医療用
用途で用いるための他の幾何学的造形品にすることがで
きる。キセロゲルのような親水性植込み材料は容易に水
を吸収する。水和した状態でのそれをヒドロゲルと称す
る。どちらの形態でも、それは生体適合性で且つ宿主に
対して無毒性および非生分解性である。当然ながら、そ
れは水膨潤性で且つ水不溶性である。ヒドロゲルがその
最大量に水和した場合、そのヒドロゲルの含水率を「平
衡含水率」と称する。ヒドロゲルの含水率％（任意の水
和状態）を、下記のように決定する。[0060] In a preferred embodiment, the drug delivery device of the present invention is a small cylindrical implantable material, wherein the active substance, such as the polymeric composition discussed herein, and optionally the pharmaceutical composition, is contained within its core. It contains a chemically acceptable carrier. The thickness of the membrane (between the inner and outer surfaces) of the implant material is substantially uniform and serves as a rate limiting barrier for release of the contained material. Such implants can be plasticized or hydrated and reshaped into other geometric shapes for use in various medical applications. Hydrophilic implants such as xerogels readily absorb water. It is called hydrogel in the hydrated state. In either form, it is biocompatible and non-toxic and non-biodegradable to the host. Of course, it is water-swellable and water-insoluble. When the hydrogel hydrates to its maximum amount, the water content of the hydrogel is referred to as "equilibrium water content." The water content% of the hydrogel (optional hydration state) is determined as follows.

【００６１】[0061]

【数１】 円筒形装置の製造において、いくつかの因子を考察す
る。放出プロフィール（遅延時間、放出速度および期
間）を決定し、親水性ポリマー性材料を同定し、そして
（速度制限膜として）それを介する活性物質の拡散率を
測定する。所定の活性物質についての速度制限膜の水和
プロフィールは、選択されたポリマーの薄膜を製造し且
つそれについて、当該技術分野で周知のように二室垂直
ガラスセルを用いる拡散試験を行うことによって決定す
ることができる。(Equation 1) Several factors are considered in the manufacture of cylindrical devices. The release profile (delay time, release rate and duration) is determined, the hydrophilic polymeric material is identified, and the diffusivity of the active substance therethrough (as a rate limiting membrane) is measured. The hydration profile of the rate limiting membrane for a given active is determined by preparing a thin film of the selected polymer and performing a diffusion test on it using a two-chamber vertical glass cell as is well known in the art. can do.

【００６２】拡散開始時の拡散係数および含水率（すな
わち、拡散がほとんど生じないものより下位の、以下
「％Ｈ_ｄ」と称する）を決定する。一連の膜を種々のポ
リマーから製造する。次に、それらの膜をそれらの容量
に対して水和させ且つそれらの平衡含水率を測定する。
完全に水和した膜を二室の垂直ガラスセルに入れて、種
々の含水率での膜材料を介する高分子組成物の拡散を測
定し且つプロットする。拡散が検出されない（すなわ
ち、活性物質が受容セルに全く拡散しない）ことによっ
て最も水和した膜の平衡含水率が、試験されるシステム
の％Ｈ_ｄである。これは透過度対平衡含水率の曲線をプ
ロットすることによって得ることができる。透過度の成
績（拡散係数）は、フィックスの拡散の第一法則にした
がって、方程式、The diffusion coefficient and the water content at the start of the diffusion (that is, lower than that at which almost no diffusion occurs, hereinafter referred to as “% H _d ”) are determined. A series of membranes are made from various polymers. Next, the membranes are hydrated to their volume and their equilibrium moisture content is measured.
The fully hydrated membrane is placed in a two-chamber vertical glass cell to measure and plot the diffusion of the polymer composition through the membrane material at various moisture contents. Diffusion is not detected equilibrium moisture content of the films most hydrated by (i.e., the active substance at all does not diffuse into the receiving cell) is a% H _d of the system being tested. This can be obtained by plotting a curve of permeability versus equilibrium moisture content. The transmission performance (diffusion coefficient) is calculated by the equation,

【数２】 ［式中、ｄＱ／ｄｔは膜材料を介するフラックス（μｇ
／時）であり；それは時間に対して漸増する輸送の曲線
の直線部分の勾配として測定され；Ａは、膜の面積（ｃ
ｍ^２）であり；Ｐは、膜の透過係数（ｃｍ^２／時）また
はＤＫ_ｄであり、但し、Ｄは、膜の拡散率（ｃｍ^２／
時）であり且つＫ_ｄは膜／供与側溶液の分配係数であ
り；１は実験の最後に測定される膜の厚みであり（ｃ
ｍ）；そしてＣ_ｄは供与側溶液の濃度（μｇ／ｃｍ^３）
である］を用いることによって得られる。(Equation 2) [Where dQ / dt is the flux (μg
/ Hr); it is measured as the slope of the linear portion of the curve of increasing transport over time; A is the area of the membrane (c
It is m ^2); P is the permeability coefficient of the membrane (cm ² / hr) or a DK _d, where, D is the diffusion constant of the film ^(cm 2 /
H) and _Kd is the partition coefficient of the membrane / donor solution; 1 is the membrane thickness measured at the end of the experiment (c
m); and C _d is the concentration of the donor solution (μg / cm ³ )
Is obtained by using

【００６３】次に、放出遅延プロフィールを決定する。
別の一連のポリマー性膜を、架橋剤およびモノマーの量
を再度変更して製造することができる。次に、これらの
膜を水和させるが、部分的にのみ、すなわち、％Ｈ_ｄよ
り少ないかまたは等しい含水率まで水和させる。部分的
に水和した膜を二室垂直ガラスセルに入れて、膜を介す
る活性化合物の拡散を時間に対して測定し且つプロット
する。供与セルおよび受容セル用緩衝液は、部分的に水
和した膜に接触し且つそれらを、それらが送出環境中で
水和するのとほぼ同じ速度で更に水和させるように選択
することができる。拡散試験の開始、すなわち、活性物
質の供与セルへの添加および受容セルでの活性物質の薬
学的有効濃度の検出の間の時間が、そのポリマーおよび
初期水和％の組合わせでの放出遅延時間である。Next, the release delay profile is determined.
Another series of polymeric membranes can be made with again varying amounts of crosslinker and monomer. Next, to hydrate these films, only partially, i.e.,% H _d less or equal hydrating to a moisture content from. The partially hydrated membrane is placed in a two-chamber vertical glass cell, and the diffusion of the active compound through the membrane is measured and plotted against time. Donor and receiver cell buffers can be selected to contact the partially hydrated membranes and to further hydrate them at about the same rate as they hydrate in the delivery environment. . The time between the start of the diffusion test, ie, the addition of the active substance to the donor cell and the detection of the pharmaceutically effective concentration of the active substance in the receiver cell, is the release delay time for the combination of the polymer and the% initial hydration. It is.

【００６４】円筒形装置の物理的次元を決定するため
に、送出される活性物質の全量を決定しなければならな
い。これは所望の日用量および送出期間を有する製品で
ある。円筒形装置の円筒容器（コア）の容量は、πｒ_ｉ
^２ｈに等しく、式中、ｒ_ｉは容器の半径であり且つｈは
その高さである。円筒からの定常状態の放出についての
式は、 ［ｄＱ／ｄｔ］＝［２πｈＤＫ_ｄＣ_ｄ］／［ｌｎ（ｒ_ｏ／ｒ_ｉ）］ （式中、ｒ_ｏは円筒装置の外半径であり；Ｃ_ｄは供与側
溶液、すなわち、担体中の薬剤濃度である）である。定
常状態の放出は、Ｃ_ｄが飽和で保持される場合に得られ
る。したがって、所望の持効性放出に必要な膜の厚み
は、ｒ_ｏ−ｒ_ｉである。 本発明の一つの態様は、水性
送出環境中への活性物質の治療量の遅効性／持効性放出
を可能にする送出装置に関する。本明細書中で用いる
「活性物質」（「活性化合物」）という表現は、広義
に、送出装置から送出されて有益且つ有用な効果を生じ
ることができる任意の化合物またはその混合物を含む。
活性物質は、固体形態であれ液体形態であれ、それらが
注文通りのヒドロゲル膜を介して送出環境中に送出され
ることを可能にさせる水性システム中で十分に溶解性ま
たは混和性である。本明細書中で用いる「高分子薬剤」
などの「薬剤」という表現には、動物において限局性ま
たは全身性の効果を生じる任意の生理学的または薬学的
活性物質を含む。送出することができる活性薬剤とし
て、中枢神経系に作用する無機および有機薬剤、精神的
エネルガイザ（ｅｎｅｒｇｉｚｅｒｓ）、トランキライ
ザ、鎮痙薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症
薬、麻酔薬、抗痙攣性薬、筋収縮薬、抗菌性薬、抗マラ
リア性薬、ホルモン剤、交感神経作用薬、心臓血管薬、
利尿薬、駆虫性薬等が挙げられる。In order to determine the physical dimensions of a cylindrical device, the total amount of active delivered must be determined. This is a product with the desired daily dose and delivery period. The capacity of the cylindrical container (core) of the cylindrical device is πr _i
It equals ^{2 h,} wherein, r _i is the radius of the container and h is its height. Wherein for the release of the steady state from the cylinder is an [dQ / dt] = [2πhDK d C d] / [ln (r o / r i)] ( wherein, _{r o} is the outer radius of the cylinder device; C _d is the donor solution, ie the drug concentration in the carrier). Release of steady state is obtained when C _d is kept saturated. Therefore, the thickness of the film required for a desired sustained-release is r _o -r _i. One aspect of the present invention is directed to a delivery device that allows for a delayed / durable release of a therapeutic amount of an active into an aqueous delivery environment. The expression "active substance"("activecompound") as used herein broadly includes any compound or mixture thereof that can be delivered from a delivery device to produce a beneficial and useful effect.
The actives, whether in solid or liquid form, are sufficiently soluble or miscible in aqueous systems to allow them to be delivered through a custom hydrogel membrane into a delivery environment. "Polymer drug" as used herein
The phrase "agent" such as includes any physiologically or pharmaceutically active substance that produces a localized or systemic effect in an animal. Active drugs that can be delivered include inorganic and organic drugs that act on the central nervous system, mental energies, tranquilizers, antispasmodics, muscle relaxants, anti-Parkinson's drugs, anti-inflammatory drugs, anesthetics, Spasmolytics, muscle-constricting drugs, antibacterial drugs, antimalarial drugs, hormonal drugs, sympathomimetics, cardiovascular drugs,
Diuretics, anthelmintics and the like.

【００６５】本明細書中で用いる「高分子薬剤」という
表現は、薬剤、すなわち、特定の生体器官または機能の
活性に影響を及ぼす、分子量が２５，０００まで、更に
好ましくは、１，０００より大きい、なお好ましくは、
約１，０００〜約２５，０００である物質を含むという
意味である。ある種の薬剤、例えば、ステロイド、同化
剤およびインスリンは、凝集する性質の結果として溶解
性を低下させることを特徴とする。適当な薬剤として、
制限されないが、内分泌薬、化学療法薬、抗生物質、抗
薬剤耽溺薬、腫瘍治療薬、抗真菌性薬、抗肺機能損傷薬
（ａｎｔｉｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏ
ｎ ａｇｅｎｔｓ）、中枢神経系に影響を及ぼす酵素お
よび高分子タンパク質が挙げられる。好ましい高分子薬
剤として、天然のおよび組換え体の生物活性タンパク質
およびそれらの類似物、例えば、（１）成長ホルモンお
よびそれらの類似物、（２）インスリンおよびインスリ
ン様成長因子、例えばソマトメジンおよびそれらの類似
物および（３）プロラクチンなどの下垂体に誘導される
他のホルモンおよびそれらの類似物が挙げられる。ホル
モン性活性ポリペプチドは、ある種の生体器官の活性に
対する特異的調節作用を有するこのようなペプチドであ
る。通常、それらは内分泌腺によって分泌される。しか
しながら、内分泌腺によって分泌されないある種のペプ
チドは、生体器官に対して特異的調節作用を示し、した
がって、ホルモン性活性化合物として更に分類される。
天然に存在するホルモン性活性ポリペプチドおよび天然
に存在するホルモンの薬学的に許容し得る塩の合成によ
って製造された類似物並びにそれらの元の化合物と同種
の活性を保持するそれらの合成類似物も、本発明におい
て有用である。As used herein, the expression "high molecular drug" refers to a drug, ie, a molecule having a molecular weight of up to 25,000, more preferably less than 1,000, which affects the activity of a particular living organism or function. Large, even more preferably,
It is meant to include materials that are from about 1,000 to about 25,000. Certain drugs, such as steroids, anabolic agents and insulin, are characterized by reduced solubility as a result of their aggregating properties. As a suitable drug,
Without limitation, endocrine drugs, chemotherapeutic drugs, antibiotics, anti-drug addiction drugs, oncolytic drugs, antifungal drugs, anti-pulmonary disfunction drugs
agents and macromolecular proteins that affect the central nervous system. Preferred macromolecular agents include natural and recombinant bioactive proteins and their analogs, such as (1) growth hormone and their analogs, (2) insulin and insulin-like growth factors, such as somatomedin and their Analogues and (3) other pituitary-derived hormones such as prolactin and analogs thereof. Hormonally active polypeptides are such peptides that have a specific regulatory effect on the activity of certain living organs. Usually they are secreted by the endocrine glands. However, certain peptides that are not secreted by the endocrine glands exhibit specific regulatory effects on living organs and are therefore further classified as hormonally active compounds.
Analogs produced by the synthesis of naturally occurring hormonally active polypeptides and pharmaceutically acceptable salts of naturally occurring hormones, as well as their synthetic analogs, which retain the same activity as the parent compound Is useful in the present invention.

【００６６】ホルモン性活性ポリペプチドは、種々の群
のタンパク質を含むが、それらの機能的特異性ゆえに、
便宜上、それらは生理的作用によって別個の分類に類別
される。通常、各タンパク質群は、１種類の特異的生理
学的機能を、その機能に直接影響を及ぼす１個または複
数の器官とのみ相互作用することによって調節する。例
えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）活
性ポリペプチドは、脳下垂体前葉に作用して、生殖器官
の活性に影響を及ぼすホルモンの放出をもたらす。成長
ホルモンは肝臓に作用して、骨格の成長に関与するペプ
チド因子であるソマトメジンを肝臓から放出させる。サ
イモシンおよび胸腺の活性ペプチドは、自己免疫系と相
互作用して、病気と戦う生体の免疫系の能力を増大させ
る。天然に存在する黄体形成ホルモン放出ホルモンポリ
ペプチドおよびその合成類似物は、新規な送出装置で用
いるのに特に興味深いものである。The hormonally active polypeptides include various groups of proteins, but due to their functional specificity,
For convenience, they are categorized into distinct categories by physiological effect. Typically, each group of proteins regulates one specific physiological function by interacting only with one or more organs that directly affect that function. For example, luteinizing hormone releasing hormone (LH-RH) active polypeptides act on the anterior pituitary gland resulting in the release of hormones that affect reproductive organ activity. Growth hormone acts on the liver to release somatomedin, a peptide factor involved in skeletal growth, from the liver. Thymosin and thymic active peptides interact with the autoimmune system to increase the body's immune system's ability to fight disease. Naturally occurring luteinizing hormone-releasing hormone polypeptides and their synthetic analogs are of particular interest for use in novel delivery devices.

【００６７】天然に存在するＬＨ−ＲＨペプチドは、脳
の視床下部領域で産生され且つ脳下垂体前葉に作用して
黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）および卵胞刺激ホルモン
（「ＦＳＨ」）の放出をもたらし、それらが順次に、生
殖腺に作用してステロイドホルモンの合成を刺激し且つ
配偶子成熟を刺激することによって哺乳動物の生殖周期
を調節する。ＬＨ−ＲＨの規則的放出は、それによっ
て、哺乳動物の生殖周期を調節する。更に、ＬＨ−ＲＨ
は、胎盤での作用、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（「ＨＣ
Ｇ」）を放出する作用および生殖腺に対する直接の作用
を有する。Naturally occurring LH-RH peptides are produced in the hypothalamus region of the brain and act on the anterior pituitary gland to release luteinizing hormone ("LH") and follicle stimulating hormone ("FSH"). That in turn act on the gonads to stimulate steroid hormone synthesis and regulate gamete maturation by stimulating gamete maturation. Regular release of LH-RH thereby regulates the mammalian reproductive cycle. Furthermore, LH-RH
Has a placental effect, human chorionic gonadotropin ("HC
G ") and has a direct effect on the gonads.

【００６８】ＬＨ−ＲＨの作動薬類似物は、２種類の作
用機序によって受胎能の調節に有用である。低用量のＬ
Ｈ−ＲＨ類似物は***を刺激することができ且つ視床下
部によるおよび***による不妊症の治療で有用である。
更に、それらは性機能不全症状および不能症に並びに精
子形成および雄のアンドロゲン産生を刺激することに用
いることができる。Agonist analogs of LH-RH are useful in regulating fertility by two mechanisms of action. Low dose of L
H-RH analogs can stimulate ovulation and are useful in the treatment of infertility by the hypothalamus and by ovulation.
In addition, they can be used for sexual dysfunction symptoms and impotence and for stimulating spermatogenesis and male androgen production.

【００６９】逆説的に、一層多量の極めて強力且つ長期
永続的なＬＨ−ＲＨの類似物は反対の作用を有し、雌の
***を阻害し且つ雄の***形成を抑制する。これらの作
用に関係するのは、雄および雌の副器官重量の減少など
の生殖腺起源の性ステロイドの正常の循環濃度の抑制で
ある。家畜において、この逆説的作用は、飼料１回分の
場合に重量増加を促進し、妊娠中の動物の流産を刺激
し、そして一般的には、化学的不妊として作用する。Ｌ
Ｈ−ＲＨおよびその類似物の逆説的に高い用量の作用に
ついての完全なリストは米国特許第４，２３４，５７１
号明細書に記載されている。Paradoxically, higher amounts of very potent and long lasting analogues of LH-RH have the opposite effect, inhibiting female ovulation and inhibiting male spermatogenesis. Associated with these effects are suppression of normal circulating levels of sex steroids of gonadal origin, such as a reduction in male and female accessory organ weights. In livestock, this paradoxical effect promotes weight gain in the case of a single serving, stimulates abortion of pregnant animals, and generally acts as chemical infertility. L
A complete list of paradoxically high dose effects of H-RH and its analogs is provided in US Pat. No. 4,234,571.
It is described in the specification.

【００７０】アンタゴニストと称されるＬＨ−ＲＨ類似
物の群も存在する。これらのポリペプチドはＬＨ−ＲＨ
作動薬によって示される逆説的作用を有するが、低用量
水準では天然に存在するＬＨ−ＲＨに相対する。このよ
うな化合物は本発明の範囲内に含まれる。There is also a group of LH-RH analogs called antagonists. These polypeptides are LH-RH
It has the paradoxical effects exhibited by agonists, but at lower dose levels relative to naturally occurring LH-RH. Such compounds are included within the scope of the present invention.

【００７１】天然のＬＨ−ＲＨペプチドは、（アキラル
アミノ酸であるグリシンを除き、Ｌ立体配置を有する）
天然に存在するアミノ酸から成る親水性デカペプチドで
ある。その配列は下記、すなわち、（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈ
ｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ_２である。The natural LH-RH peptide has the L configuration (except for the achiral amino acid glycine).
It is a hydrophilic decapeptide consisting of naturally occurring amino acids. The sequence is as follows: (Pyro) Glu-H
is-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Ar
a _{g-Pro-Gly-NH 2} .

【００７２】本明細書中で問題のもう一つの群のホルモ
ン性活性ポリペプチドは、哺乳動物の成長ホルモンであ
る。成長ホルモンは、概して、適切に投与された場合に
哺乳動物の成長を刺激する任意の物質であると考えるこ
とができる。本明細書中で問題の化合物は、脳下垂体前
葉によって分泌されるこのようなポリペプチドであり、
タンパク質、炭水化物および脂質の代謝に影響を及ぼし
且つ骨格および内臓の成長速度を調節する。一般的に
は、成長ホルモンは、分子量が２２，０００および２
４，０００ドルトンの間である種特異性ポリペプチドで
ある。ヒトおよびウシなどのいくつかの種において、成
長ホルモンは、乳汁産生ホルモンのある種の活性を有す
る。Another group of hormonally active polypeptides of interest herein are mammalian growth hormones. Growth hormone can generally be considered to be any substance that, when properly administered, stimulates the growth of a mammal. Compounds of interest herein are such polypeptides secreted by the anterior pituitary gland,
Affects protein, carbohydrate and lipid metabolism and regulates skeletal and visceral growth rates. In general, growth hormone has a molecular weight of 22,000 and 2
A species specific polypeptide that is between 4,000 daltons. In some species, such as humans and cattle, growth hormone has certain activities of milk-producing hormones.

【００７３】最近まで、ヒト成長ホルモン（「ｈＧ
Ｈ」）の入手可能性は、ヒトの死体の下垂体から抽出す
ることができるものに制限されていた。しかしながら、
近年、組換え体ＤＮＡ技術により、相対的にかなりの量
の細菌から生物学的に活性のｈＧＨを製造することが可
能になった。Until recently, human growth hormone ("hG
H ") was limited to those that could be extracted from the pituitary gland of human cadaver. However,
In recent years, recombinant DNA technology has made it possible to produce biologically active hGH from relatively large quantities of bacteria.

【００７４】更に考えられるのは、胸腺の活性を実証す
るアミノ酸１０〜１３個を有する短鎖ペプチドである。
動物に投与された場合に、生物の免疫系の病気と戦う能
力を増大させる多数の物質が知られている。これらの物
質の中には、ミオバクテリアの粗抽出物、グリコペプチ
ドおよびそれらから誘導されるグリコペプチドの変化体
並びに胸腺によって分泌される一群のホルモンである
「サイモシン」がある。本発明の高分子組成物は、望ま
れる作用に応じて、遅効性／持効性放出組成物中に種々
の量で存在するものである。Further contemplated are short peptides having 10 to 13 amino acids that demonstrate thymic activity.
Numerous substances are known that, when administered to animals, increase the ability of the organism to fight disease in the immune system. Among these substances are crude extracts of mycobacteria, glycopeptides and variants of the glycopeptides derived therefrom, and "thymosin", a group of hormones secreted by the thymus. The polymeric compositions of the present invention are those that are present in the sustained release / release composition in varying amounts, depending on the desired effect.

【００７５】合成ＬＨ−ＲＨペプチドを用いる不妊症の
治療には、低濃度の薬剤を必要とするが、受胎能の低減
および関連した効果には、天然に存在するＬＨ−ＲＨの
活性に相対して多量の薬剤を必要とする。ＬＨ−ＲＨ作
動薬による受胎能調節には、薬剤を、被験動物が約０．
０１〜１００μｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは０．
１〜５．０μｇ／ｋｇ（体重）／日で与えられるような
速度で放出することが望ましい。Treatment of infertility with synthetic LH-RH peptides requires low concentrations of the drug, but reduced fertility and related effects are relative to the activity of naturally occurring LH-RH. Requires a large amount of drug. To regulate fertility by an LH-RH agonist, the drug is administered to a test animal in an amount of about 0.
01 to 100 µg / kg (body weight) / day, preferably 0.1 to 100 µg / kg (body weight).
It is desirable to release at a rate such that it is provided at 1-5.0 μg / kg (body weight) / day.

【００７６】正常の成長に作用するのに必要なヒト成長
ホルモンの量は、正確には定義されなかった。体重に基
づいて約０．１〜１０．０単位（慣例によって、例え
ば、タンパク質１ｍｇ当り約１．４単位存在する場合の
特定のホルモン製剤の生物学的活性に基づいて定義され
る）／日の量で投与されたｈＧＨは、ｈＧＨを欠損して
いる子供において増大した直線状の成長をもたらす。デ
ィー・ルードマン（Ｄ．Ｒｕｄｍａｎ）ら、［Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４
９：９２〜９９（１９７９）］による最近の研究で、ｈ
ＧＨが欠損していることが知られていて、しかも彼らの
年齢群よりも身長が低く且つ平均成長速度が小さい子供
において、ｈＧＨを０．３〜３．０単位／日投与するこ
とによって増大された直線状の成長が開始されることが
実証された。[0076] The amount of human growth hormone required to affect normal growth was not precisely defined. About 0.1 to 10.0 units based on body weight (conventionally defined, for example, based on the biological activity of a particular hormonal formulation when present at about 1.4 units per mg protein) / day HGH administered in an amount results in increased linear growth in children lacking hGH. D. Rudman et al., [ J. Cl
in. Endocrine Metabolism , 4
9 : 92-99 (1979)].
In children who are known to be deficient in GH and have a lower height and a lower average growth rate than their age group, they are increased by administering 0.3-3.0 units / day of hGH. It was demonstrated that a linear growth started.

【００７７】ウシ、ヒツジまたはウマの成長ホルモン
は、５〜１００ｍｇ／日の間のいずれかの量の一日基準
で投与することができる。投与量は、成長ホルモンの活
性、種および被験動物の体格に応じて変更することがで
きる。The bovine, ovine or equine growth hormone can be administered on a daily basis in any amount between 5 and 100 mg / day. The dose can be varied depending on the activity of the growth hormone, the species and the size of the test animal.

【００７８】胸腺ペプチドは、約１０ｎｇ／ｋｇ／日〜
約２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約１００ｎｇ／ｋ
ｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与することが
できる。平均の（７０ｋｇ）成人被験者用の代わりの条
件で表わすと、これは７００ｎｇ／日〜１．４ｇ／日、
好ましくは、７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日であった。The thymic peptide can be used at about 10 ng / kg / day to
About 20 mg / kg / day, preferably about 100 ng / k
It can be administered in the range of g / day to about 50 mg / kg / day. Expressed in alternate terms for an average (70 kg) adult subject, this is 700 ng / day to 1.4 g / day,
Preferably, it was 7 mg / day to 350 mg / day.

【００７９】用いられる活性物質の量は、所望の日用量
のみならず、投与量が維持されるべき日数にもよるもの
である。この量は経験的に計算することができるので、
装置で用いる場合、送出される実際の投与量も、材料お
よび担体との任意の相互作用の関数である。The amount of active substance employed will not only depend on the desired daily dose, but also on the number of days the dose must be maintained. Since this amount can be calculated empirically,
When used in a device, the actual dose delivered will also be a function of any interaction with the material and carrier.

【００８０】様々な実施態様において、新規な薬剤送出
装置には、懸濁媒質、溶媒、水性系および固体支持体ま
たは固体マトリックスの形態であってもよい薬学的に許
容し得る担体を含むことができる。In various embodiments, the novel drug delivery devices include a suspension medium, a solvent, an aqueous system and a pharmaceutically acceptable carrier, which may be in the form of a solid support or solid matrix. it can.

【００８１】担体として有用な懸濁媒質および溶媒とし
て、例えば、油、例えばシリコーン油（特に、医療用等
級）、コーン油、ヒマシ油、ピーナッツ油およびゴマ
油；ヒマシ油１モル当りエチレンオキシドを約３０〜３
５モル混合しているヒマシ油およびエチレンオキシドの
縮合物；低分子量脂肪酸の液体グリセリルトリエステ
ル；低級アルカノール；グリコール；ポリアルキレング
リコールが挙げられる。Examples of suspending media and solvents useful as carriers include, for example, oils such as silicone oils (especially medical grade), corn oil, castor oil, peanut oil and sesame oil; 3
5 moles of a condensate of castor oil and ethylene oxide; liquid glyceryl triester of low molecular weight fatty acid; lower alkanol; glycol; polyalkylene glycol.

【００８２】水性系として、例えば、滅菌水、生理食塩
水、デキストロース、水または生理食塩水中デキストロ
ース等が挙げられる。水性系中に電解質が存在すると、
その中での高分子薬剤の溶解性が低下する傾向がある。Examples of the aqueous system include sterilized water, physiological saline, dextrose, dextrose in water or physiological saline, and the like. The presence of electrolytes in aqueous systems
The solubility of the high-molecular-weight drug therein tends to decrease.

【００８３】固体支持体または固体マトリックスとし
て、例えば、デンプン、ゼラチン、糖類（例えば、グル
コース）、天然ガム（例えば、アラビアゴム、アルギン
酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース）等が挙げ
られる。Examples of the solid support or solid matrix include starch, gelatin, sugars (eg, glucose), natural gums (eg, gum arabic, sodium alginate, carboxymethylcellulose) and the like.

【００８４】担体には、更に、防腐剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤等を含むことができる。The carrier may further contain preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and the like.

【００８５】本発明の実施において有用な水和性液体
は、典型的に、活性化合物が放出される環境を刺激する
液体、例えば、体液、滅菌水、涙液、生理的食塩水溶
液、リン酸緩衝液等である。水以外の液体は水和性液体
として有用であるが、親水性膜が水和される程度を、そ
の「含水率」と称する。The hydratable liquids useful in the practice of the present invention are typically liquids that stimulate the environment in which the active compound is released, such as bodily fluids, sterile water, tears, saline solution, phosphate buffered saline. Liquid. Liquids other than water are useful as hydratable liquids, but the degree to which a hydrophilic membrane is hydrated is referred to as its "water content."

【００８６】１種類または複数種類の発明の装置の結果
として、長期間にわたる高分子薬剤の持効性放出を生じ
る。この期間は、所望の投与養生法に応じて、数日間〜
数年間、例えば、１週間〜３年間であってもよい。好ま
しくは、放出時間は約１週間〜１８か月間以上であり、
この時間因子が、選択された速度解除膜、その連続細孔
構造、選択された活性化合物、その活性化合物の液体媒
質中での溶解性および当業者に周知の他の事情に応じて
変更可能であることは理解される。One or more inventive devices result in sustained release of the polymeric drug over an extended period of time. This period can range from a few days, depending on the desired dosing regimen.
It may be several years, for example, one week to three years. Preferably, the release time is from about 1 week to 18 months or more;
This time factor can be varied depending on the selected rate release membrane, its open pore structure, the selected active compound, the solubility of the active compound in the liquid medium, and other circumstances well known to those skilled in the art. It is understood that there is.

【００８７】実施例２〜２０において、親水性カートリ
ッジは、重合性材料をチューブ状金型で回転注型するこ
とによって製造した。チューブの内半径は約１．２〜
１．３ｍｍであった。チューブを、地面に対して平衡に
保持されたその縦軸の回りに回転させた。回転速度は２
１５０ｒｐｍ程度であるが、更に大きいかまたは更に小
さい速度を用いることができ、例えば１００ｒｐｍまた
はそれ未満〜２５００ｒｐｍ以上であった。チューブは
ポリエチレンまたはポリプロピレンから二次加工され
た。回転するチューブ内の重合性混合物が予め決定され
た形状に安定化された場合、次に、１フィート未満の距
離での紫外線を回転するチューブに数分間、例えば約７
分間照射して混合物を重合し、造形品にした。造形品を
下記のように硬化させ且つアニールを行った。In Examples 2 to 20, the hydrophilic cartridge was manufactured by spin casting a polymerizable material in a tubular mold. The inner radius of the tube is about 1.2 ~
1.3 mm. The tube was rotated about its longitudinal axis which was held in equilibrium with the ground. The rotation speed is 2
As high as 150 rpm, higher or lower speeds can be used, for example from 100 rpm or less to 2500 rpm or more. The tubes were fabricated from polyethylene or polypropylene. If the polymerizable mixture in the rotating tube has been stabilized to a predetermined shape, then the ultraviolet light at a distance of less than one foot is applied to the rotating tube for a few minutes, for example, about 7 minutes.
The mixture was polymerized by irradiation for one minute to form a shaped article. The shaped article was cured and annealed as described below.

【００８８】熱硬化：６５℃で６０分間、 後硬化：９５℃で３０分間、 アニール：１１５℃で３０分間行い、約２５℃まで徐々
に冷却する。Thermal curing: 65 ° C. for 60 minutes, post-curing: 95 ° C. for 30 minutes, annealing: 115 ° C. for 30 minutes, and gradually cooling to about 25 ° C.

【００８９】カートリッジの閉鎖端を弾丸様輪郭に造形
し且つ研磨した後、平滑な刻み目のない円筒面を有する
小型の円筒形目的物が得られた。カートリッジの寸法は
下記、すなわち、内半径０．８ｍｍ；外半径１．３ｍ
ｍ；長さ２５ｍｍであった。After shaping and polishing the closed end of the cartridge into a bullet-like profile, a small cylindrical object having a smooth, uncut cylindrical surface was obtained. The dimensions of the cartridge are as follows: inner radius 0.8 mm; outer radius 1.3 m
m; length was 25 mm.

【００９０】好ましい実施態様において、小型の薬剤送
出装置を被験動物の皮下に穿孔によって植え込むことが
できる。この種の装置は、長さ１０〜３０ｍｍまたはそ
れ未満（例えば、６〜９ｍｍ）、外径２〜２．５ｍｍま
たはそれ未満（例えば、１．５〜１．９ｍｍ）および内
径１〜１．２ｍｍまたはそれ未満（例えば、０．６〜
０．９ｍｍ）を特徴とする。カートリッジの寸法は、特
に、関係した医療用用途に応じて、前述した範囲外であ
ることができる。被験動物、例えば、ヒツジ、雌ウシ、
ヤギ、ウシおよび大型動物は、概して、更に大きい寸法
の薬剤送出装置の穿孔による植込みに耐えることができ
る。植込みは他の手段、例えば開放手術によって行うこ
とができる。In a preferred embodiment, a small drug delivery device can be implanted subcutaneously in the subject animal. This type of device has a length of 10-30 mm or less (e.g., 6-9 mm), an outer diameter of 2-2.5 mm or less (e.g., 1.5-1.9 mm), and an inner diameter of 1-1.2 mm. Or less (e.g., 0.6-
0.9 mm). The dimensions of the cartridge can be outside the aforementioned ranges, depending in particular on the medical application concerned. Test animals, for example, sheep, cows,
Goats, cattle and large animals can generally withstand the perforation of larger sized drug delivery devices. Implantation can be performed by other means, such as open surgery.

【００９１】長さが、例えば最大２５ｃｍ以上までの平
滑で刻み目のない円筒形目的物を、本明細書中の指示に
したがって、更に製造することができる。無毒性の生体
適合性材料で水和した状態または可塑化した状態のこの
種の目的物は、ペッサリー、外科手術上の植込み材料等
として用いるための環形状などの所望の形状に成形する
ことができる。[0091] Smooth, unbroken cylindrical objects up to, for example, up to 25 cm or more in length can be further manufactured in accordance with the instructions herein. Such an object, hydrated or plasticized with a non-toxic biocompatible material, can be formed into a desired shape, such as a ring shape for use as a pessary, surgical implant, or the like. it can.

【００９２】「コポリマーＡＢ」または「モノマーＡ単
位およびモノマーＢ単位から本質的に成るコポリマーＡ
Ｂ」という表現によって、モノマーＡおよびモノマーＢ
の付加共重合は前記のモノマーの重合性エチレン結合を
介してもたらされたことを意味する。例として、モノマ
ーＡがメタクリル酸２−ヒドロキシエチルであり且つモ
ノマーＢがＮ−メチルアクリルアミドである場合、コポ
リマーＡＢは、反復単位モノマーＡ、すなわち、"Copolymer AB" or "Copolymer A consisting essentially of monomer A units and monomer B units.
B ", the monomers A and B
Means that the copolymerization was effected through the polymerizable ethylene bond of the above-mentioned monomer. By way of example, when monomer A is 2-hydroxyethyl methacrylate and monomer B is N-methylacrylamide, copolymer AB is a repeating unit monomer A, ie,

【化１】 および反復単位モノマーＢ、すなわち、Embedded image And the repeating unit monomer B, ie,

【化２】 を含む。Embedded image including.

【００９３】「％」または「百分率」という用語を、Ｈ
ＥＭＡ５０％／ＨＰＭＡ４９．５％／ＴＭＰＴＭＡ０．
５％またはＥＷＣ％のように本明細書中で用いる場合は
いずれも、その意味は「重量％」である。The term "%" or "percentage"
EMA50% / HPMA49.5% / TMPTMA0.
When used herein, such as 5% or EWC%, the meaning is "wt%".

【００９４】前後関係で特に断らない限り、「コポリマ
ー」という用語には、少なくとも２種類のエチレン性不
飽和モノマーの混合物を重合することによって製造され
たポリマーを含む。Unless the context requires otherwise, the term "copolymer" includes polymers made by polymerizing a mixture of at least two ethylenically unsaturated monomers.

【００９５】１個または複数個の「ＨＥＭＡ単位」とい
う用語によって、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル
（「ＨＥＭＡ」）を含む親水性材料を重合することによ
って得られたポリマーにおいて反復する構造、By the term one or more “HEMA units”, a repeating structure in a polymer obtained by polymerizing a hydrophilic material comprising 2-hydroxyethyl methacrylate (“HEMA”),

【化３】 を意味する。Embedded image Means

【００９６】１個または複数個の「ＨＰＭＡ単位」とい
う用語によって、メタクリル酸ヒドロキシプロピル
（「ＨＰＭＡ」）を含む親水性材料を重合することによ
って得られた構造、By the term one or more “HPMA units”, a structure obtained by polymerizing a hydrophilic material comprising hydroxypropyl methacrylate (“HPMA”),

【化４】 を意味する。Embedded image Means

【００９７】[0097]

【実施例１】メタクリル酸２−ヒドロキシエチル９０
％、メタクリル酸メチル５％および二メタクリル酸エチ
レグリコール５％を含むモノマー性混合物を製造した。
モノマーはいずれも、真空蒸留によって予め精製され
た。得られた混合物に対して、ベンゾインメチルエーテ
ル０．２％を加え且つ溶解するまで撹拌した。混合物
を、その全体に窒素を１０分間通気することによって脱
酸素化した。早期重合を避けるために、混合物を光から
防護した。ポリプロピレンチューブ（長さ６５ｍｍおよ
びＤ_ｉ２．５ｍｍ）の一端をシリコーンシーラントで栓
をし；チューブのもう一方の端を前記の混合物の少量を
注入することによって作られたプラグで密封し、それを
紫外線ランプ下で５分間硬化させた。前記の混合物を充
填した注射器を用いて、シリコーンプラグに穿刺し、チ
ューブにその混合物を、上部から約１０ｍｍの高さまで
充填した。チューブを旋盤コレットに挿入し且つ約２２
００ｒｐｍで回転させた（地面に対して平衡の回転
軸）。回転するチューブによって生じた遠心力によっ
て、混合物を半径方向外側へ移動させて予め決定された
中空円筒液状造形品（すなわち、重合性液体混合物の中
空チューブ）にした。次に、回転するチューブを紫外線
に７分間暴露して、「液状チューブ」を重合して固体親
水性チューブ（カートリッジ）にした。ポリプロピレン
チューブ内のカートリッジを６５℃で１４時間、続いて
１０５℃で更に４０分間後硬化させ、そして１１６℃で
４０分間アニールした後、２２℃まで徐々に冷却した。Example 1 2-hydroxyethyl methacrylate 90
%, Methyl methacrylate 5% and ethyl glycol dimethacrylate 5%.
All monomers were previously purified by vacuum distillation. To the resulting mixture was added benzoin methyl ether 0.2% and stirred until dissolved. The mixture was deoxygenated by bubbling nitrogen through it for 10 minutes. The mixture was protected from light to avoid premature polymerization. One end of a polypropylene tube (length 65mm and D _i 2.5 mm) was plugged with a silicone sealant; sealed with a plug made by injecting a small amount of the other end of the tube of the mixture, it Cured under UV lamp for 5 minutes. Using a syringe filled with the above mixture, a silicone plug was punctured and a tube was filled with the mixture to a height of about 10 mm from the top. Insert the tube into a lathe collet and
Rotated at 00 rpm (rotation axis balanced with the ground). The mixture was moved radially outward by the centrifugal force created by the rotating tube into a predetermined hollow cylindrical liquid shaping (ie, a hollow tube of polymerizable liquid mixture). Next, the rotating tube was exposed to ultraviolet light for 7 minutes to polymerize the "liquid tube" into a solid hydrophilic tube (cartridge). The cartridge in the polypropylene tube was post-cured at 65 ° C for 14 hours, followed by an additional 40 minutes at 105 ° C, and annealed at 116 ° C for 40 minutes before slowly cooling to 22 ° C.

【００９８】カートリッジをチューブから押出し、欠陥
について検査し、そして３０ｍｍの長さに切断した。反
復する親水性および疎水性単位を特徴とする架橋した均
一のＨＥＭＡ９０％／ＭＭＡ５％／ＥＤＧＭＡ５％コポ
リマーから二次加工された正確な寸法のプラスチックカ
ートリッジが得られた。カートリッジの重量を記録し
た。次に、それに、ＬＨＲＨ−１３（黄体形成ホルモン
放出ホルモン）をしっかりと詰めることによって２０ｍ
ｍの高さまで充填した。充填されたカートリッジを再度
秤量してＬＨＲＨ−１３の重量を決定した。薬剤の上部
を四角いテフロンテープで覆った。カートリッジの残り
の空隙に前述のモノマー性混合物を充填した。ＬＨＲＨ
−１３を含むカートリッジの部分をアルミニウム泊で覆
った。次に、カートリッジを旋盤に入れ且つ紫外線ラン
プ下で５分間徐々に回転させて（地面に対して平行なカ
ートリッジの軸を回転する）、混合物の重合を行った。
ポリマープラグの後硬化は、カートリッジを５０℃で１
８時間保持することによって行った。最終製品は薬剤送
出装置であった。The cartridge was extruded from the tube, inspected for defects, and cut to a length of 30 mm. Fabricated precision sized plastic cartridges were obtained from cross-linked homogeneous 90% HEMA / 5% MMA / 5% EDGMA copolymers characterized by repeating hydrophilic and hydrophobic units. The weight of the cartridge was recorded. Next, it was packed with LHRH-13 (luteinizing hormone-releasing hormone) for 20 m
m to a height of m. The filled cartridge was weighed again to determine the weight of LHRH-13. The top of the drug was covered with square Teflon tape. The remaining cavity of the cartridge was filled with the monomeric mixture described above. LHRH
The part of the cartridge containing -13 was covered with aluminum padding. The mixture was then polymerized by placing the cartridge on a lathe and slowly rotating it under an ultraviolet lamp for 5 minutes (rotating the axis of the cartridge parallel to the ground).
For post-curing of polymer plugs, the cartridge is
Performed by holding for 8 hours. The final product was a drug delivery device.

【００９９】ポリマーカートリッジの平衡含水率は、２
８％であると決定された。次に、薬剤送出装置に、ｐＨ
７に調整され且つアジ化ナトリウム２００ｐｐｍと一緒
に保存された生理食塩水溶液（１０ｍｌ／装置）中での
溶離試験を施した。試料を振とう水浴中３７℃でインキ
ュベートした。溶離剤を、マイクロボンダパク（μＢｏ
ｎｄａｐａｋ）Ｃ１８カラム上の高速液体クロマトグラ
フィーによって７日間隔で分析した。装置からのＬＨＲ
Ｈ−１３の溶離速度を、１年間にわたって平均約１３μ
ｇ／日に決定した。The equilibrium water content of the polymer cartridge is 2
It was determined to be 8%. Next, the drug delivery device
An elution test in saline solution (10 ml / unit) adjusted to 7 and stored with 200 ppm of sodium azide was performed. The samples were incubated at 37 ° C. in a shaking water bath. The eluent was used for microbonder (μBo)
ndapak) Analyzed by high performance liquid chromatography on C18 columns at 7 day intervals. LHR from equipment
The H-13 elution rate averaged about 13μ over one year.
g / day.

【０１００】[0100]

【実施例２〜２０】図１の論及で記載した一般的な方法
を行って、数種類の均一親水性カートリッジを、長さ４
８ｍｍおよび内径（Ｄ_ｉ）２．６ｍｍを有するポリエチ
レンチューブを用いて製造した。チューブの両端にデル
リン（Ｄｅｌｒｉｎ）^Ｒプラグで栓をした。２５０μｌ
の注射器を用いて、重合性材料１４０μｌを各チューブ
の開口端に導入した。チューブの残りの空隙に注射針を
用いて静かに窒素をパージした。前記に記載の「レヴィ
ン（Ｌｅｖｉｎ）」旋盤上に配置し、固定し、そして密
封した各チューブを、地面に平行なその縦軸で、重合性
材料が安定化されてチューブ内の予め決定された中空円
筒液状形状を成形するまで２１５０ｒｐｍで回転させ
た。次に、紫外線を回転するチューブに７分間照射する
ことによって、中空円筒液状形状を重合させて固体形状
にする。得られた造形ポリマーに、６５℃で６０分間の
熱硬化、９５℃で３０分間の後硬化および１１５℃で３
０分間のアニール処理を施した後、周囲温度（２５℃）
まで徐々に冷却した。カートリッジの平衡含水率などの
関連データを以下の表Ｉに示す。Examples 2 to 20 The general method described in the context of FIG.
Manufactured using polyethylene tubing having a diameter of 8 mm and an inner diameter (D _i ) of 2.6 mm. It was stoppered with Delrin ^{(Delrin) R} plugs on both ends of the tube. 250 μl
140 μl of the polymerizable material was introduced into the open end of each tube using a syringe. The remaining space in the tube was gently purged with nitrogen using a syringe needle. Each tube placed, fixed and sealed on a "Levin" lathe as described above, with its longitudinal axis parallel to the ground, with the polymerizable material stabilized and predetermined in the tube It was rotated at 2150 rpm until a hollow cylindrical liquid shape was formed. Next, the rotating tube is irradiated with ultraviolet rays for 7 minutes to polymerize the liquid shape of the hollow cylinder into a solid shape. The resulting shaped polymer was thermally cured at 65 ° C. for 60 minutes, post-cured at 95 ° C. for 30 minutes, and cured at 115 ° C. for 3 minutes.
After annealing for 0 minutes, ambient temperature (25 ° C)
Cooled down slowly. Relevant data such as the equilibrium moisture content of the cartridge is shown in Table I below.

【０１０１】[0101]

【表１】 [Table 1]

【０１０２】[0102]

【実施例２１〜３１】 Ａ．１１種類のカートリッジを、ＨＥＭＡおよび／また
はＨＰＭＡおよび架橋剤を含む重合性モノマー性混合物
から製造した。平衡含水率値（周囲温度、約２５℃で）
を各カートリッジについて決定した。関連データを以下
の表ＩＩに示す。Examples 21 to 31 A. Eleven cartridges were made from a polymerizable monomeric mixture containing HEMA and / or HPMA and a crosslinker. Equilibrium moisture content value (at ambient temperature, about 25 ° C)
Was determined for each cartridge. Relevant data is shown in Table II below.

【表２】 図６に関して、平衡含水率（ＥＷＣ）（ｙ軸）およびＨ
ＥＭＡ／ＨＰＭＡコポリマー）中のＨＥＭＡ単位（重量
％）（ｘ軸）の間の比例関係をグラフで表わす。勾配ｍ
は、架橋ポリＨＥＭＡおよび架橋ポリＨＰＭＡの座標
（図６）（またはこの比例関係を有する任意の２種類以
上のＨＥＭＡ／ＨＯＭＡコポリマーの座標）を用いて、
関係式、[Table 2] Referring to FIG. 6, the equilibrium moisture content (EWC) (y-axis) and H
2 graphically illustrates the proportional relationship between HEMA units (% by weight) (x-axis) in EMA / HPMA copolymer). Gradient m
Using the coordinates of cross-linked poly HEMA and cross-linked poly HPMA (FIG. 6) (or the coordinates of any two or more HEMA / HOMA copolymers having this proportional relationship)
Relational expression,

【数３】 から決定され、勾配ｍは上記の式から計算された。(Equation 3) And the slope m was calculated from the above equation.

【０１０３】[0103]

【数４】 直線の一般式、ｙ＝ｍｘ＋ｂに関して、変数ｙはＥＷＣ
（平衡含水率）値を表わし、変数ｘはＨＥＭＡ単位重量
％を表わし、そして定数ｂは２２．９（ポリＨＰＭＡの
ＥＷＣ値）で置き替えられる。結果は以下のようにな
る。(Equation 4) For the general formula of a straight line, y = mx + b, the variable y is EWC
(Equilibrium moisture content) value, the variable x represents weight% HEMA, and the constant b is replaced by 22.9 (EWC value of poly HPMA). The result is as follows.

【０１０４】[0104]

【数５】 架橋ＨＥＭＡ／ＨＯＭＡコポリマーの目標のＥＷＣ値が
３０．２重量％である場合、コポリマーを製造してＨＥ
ＭＡ５０単位、ＨＰＭＡ４９．５単位およびＴＭＰＴＭ
Ａ０．５単位を有するポリマー組成物を生成する。予め
決定されたＥＷＣ値２５．８％が望ましい場合、ＨＥＭ
Ａ約２０％、ＨＰＭＡ７９．５％およびＴＭＰＴＭＡ
０．５％の共重合性混合物を用いて、この予め決定され
たＥＷＣ値を有するヒドロゲルカートリッジを生成す
る。(Equation 5) If the target EWC value of the cross-linked HEMA / HOMA copolymer is 30.2% by weight, the copolymer is prepared and HE
MA 50 units, HPMA 49.5 units and TMPTM
A polymer composition having 0.5 units of A is produced. If a predetermined EWC value of 25.8% is desired, the HEM
A about 20%, HPMA 79.5% and TMPTMA
A hydrogel cartridge having this predetermined EWC value is produced using 0.5% of the copolymerizable mixture.

【０１０５】ポリマー鎖中にＨＰＭＡ単位約３０〜７５
重量％およびＨＥＭＡ単位約７０〜２５重量％を含み且
つ約２６〜約３３重量％の範囲の予め決定されたＥＷＣ
値を有する架橋均一ＨＥＭＡ／ＨＰＭＡコポリマーは、
薬剤送出装置で用いるための、特に、ＬＨＲＨおよびＬ
ＨＲＨ−１３で代表されるその類似物の送出環境への持
効性放出のための生体適合性、非生分解性、無毒性ヒド
ロゲル材料として特に好ましい。均一コポリマーの界面
自由エネルギー値は極めて低く、１種類または複数種類
の発明の種々の態様の実施において、このようなコポリ
マーから二次加工された生体植込み材料は、その植込み
材料上の厚い繊維状被膜の欠損によって実証されたよう
に、生体環境に生物学的に適合性である。前述した好ま
しい範囲外の均一コポリマー、例えばＨＰＭＡ９０〜１
０％／ＨＥＭＡ１０〜９０％コポリマーも有用である。About 30 to 75 HPMA units in the polymer chain
And a predetermined EWC comprising about 70-25% by weight and about 26-25% by weight HEMA units.
The crosslinked homogeneous HEMA / HPMA copolymer with value
In particular, LHRH and L for use in drug delivery devices
It is particularly preferred as a biocompatible, non-biodegradable, non-toxic hydrogel material for sustained release of its analogs, such as HRH-13, into a delivery environment. Homogeneous copolymers have very low interfacial free energy values, and in the practice of one or more of the various aspects of the invention, a bioimplant material fabricated from such a copolymer can be a thick fibrous coating on the implant material. Is biologically compatible with the biological environment, as demonstrated by the lack of Homogeneous copolymers outside the preferred ranges described above, for example HPMA 90-1
0% / HEMA 10-90% copolymer is also useful.

【０１０６】[0106]

【実施例３２〜３８】ポリＨＥＭＡのプラグで密封され
た数種類の送出装置（円筒形植込み材料）から約３７℃
で保持された水性媒質中へのＬＨＲＨ−１３およびＬＨ
ＲＨ−４０のインビトロでの放出速度を決定した。ポリ
ＨＥＭＡプラグの平衡含水率値は３７．５％（約２５℃
で）であった。水性媒質（「シンク」）を７日毎に監視
し、植込み材料から放出されたＬＨＲＨの量を計算し
て、一日当りの基準での平均速度が得られた。ＬＨＲＨ
放出データ全部を、標準植込み材料の長さ１０ｍｍに規
格化した。植込み材料の二次加工で用いられたカートリ
ッジを、種々の前の実施例で記載の方法で製造した。カ
ートリッジおよび植込み材料の相関関係を以下に示す。Examples 32-38 About 37 ° C. from several types of delivery devices (cylindrical implants) sealed with poly-HEMA plugs
LHRH-13 and LH into aqueous medium retained at
The in vitro release rate of RH-40 was determined. The equilibrium moisture content of the poly HEMA plug is 37.5% (about 25 ° C).
At). The aqueous medium ("sink") was monitored every 7 days and the amount of LHRH released from the implant was calculated to give an average rate on a daily basis. LHRH
All release data were normalized to a standard implant length of 10 mm. The cartridges used in the fabrication of the implant material were manufactured in the manner described in the various previous examples. The correlation between the cartridge and the implant material is shown below.

【表３】 図６ａに関して、ヒドロゲル植込み材料のＥＷＣ％（ｘ
軸）およびインビトロでの放出速度（ＲＲ）μｇ／２ｃ
ｍ／日（ｙ軸）の間の関係を示す。曲線の概して直線の
部分を決定し且つその勾配ｍを式、[Table 3] Referring to FIG. 6a, the EWC% (x
Axis) and in vitro release rate (RR) μg / 2c
Shows the relationship between m / day (y-axis). Determine the generally linear portion of the curve and determine its slope m by the equation:

【数６】 ［式中、ｙ−ｙ_１はΔｙ（放出速度）を表わし且つｘ−
ｘ_１はΔｘ（ＥＷＣ）を表わす］から決定した。例え
ば、下記の式となる。(Equation 6) Where yy ₁ represents Δy (release rate) and x−
x ₁ is determined from] represents the [Delta] x (EWC). For example, the following equation is obtained.

【０１０７】[0107]

【数７】 式ＩからのＥＷＣの値を式ＩＶのＥＷＣ値の代わりに用
いると、式Ｖ、(Equation 7) Using the value of EWC from Equation I instead of the EWC value of Equation IV, Equation V,

【数８】 となり、ＨＥＭＡ単位重量％の解を与えるには、式Ｖ
Ｉ、 ＶＩ：ＨＥＭＡ重量％＝０．５（ＲＲ）＋１７．４０ となる。(Equation 8) To give a solution in HEMA unit weight%, equation V
I, VI: HEMA weight% = 0.5 (RR) +17.40

【０１０８】式ＶＩは、図６Ａに示した曲線の最も直線
状の部分での１０〜１００μｇ／２ｃｍ／日の放出速度
内で最も有用である。Formula VI is most useful within the 10-100 μg / 2 cm / day release rate at the most linear portion of the curve shown in FIG. 6A.

【０１０９】本明細書中で開示した方法を行うことによ
って、当業者は、予め決定された平衡含水率（ＥＷＣ）
を有する均一コポリマーを製造することができる。順次
に、ＥＷＣに関するコポリマーの組成（モノマーＡ単位
およびモノマーＢ単位）を決定し、当技術者は、順に、
薬剤を予め決定した速度で拡散することができる本明細
書中で記載の薬剤送出装置などの拡散装置中でヒドロゲ
ルを用いることができる。By performing the method disclosed herein, one of ordinary skill in the art will be able to determine a predetermined equilibrium moisture content (EWC).
Can be produced. In sequence, the composition of the copolymer for EWC (monomer A units and monomer B units) is determined, and the skilled artisan, in turn,
The hydrogel can be used in a diffusion device, such as the drug delivery device described herein, that is capable of diffusing a drug at a predetermined rate.

【０１１０】[0110]

【実施例３９】初期平衡含水率が３０．２％のＨＥＭＡ
５０％／ＨＰＭＡ４９．５％／ＴＭＰＴＭＡ０．５％架
橋ポリマーに、増加線量（メガラドで）のγ線照射を８
時間にわたって施した。図１４に、ポリマーの平衡含水
率％が照射線量の増加にしたがって比例関係で増加した
ことを示す。試験データにより、２．５メガラドを照射
されたヒドロゲル植込み材料からのＬＨＲＨ−１３の放
出速度は、１．０メガラドを同じ時間にわたって照射さ
れたヒドロゲル植込み材料から得られた放出速度よりも
大きいことが確証された。Example 39 HEMA having an initial equilibrium water content of 30.2%
A 50% / HPMA 49.5% / TMPTMA 0.5% crosslinked polymer was exposed to an increased dose (in megarads) of gamma
Applied over time. FIG. 14 shows that the equilibrium moisture content% of the polymer increased proportionally with increasing irradiation dose. Test data shows that the release rate of LHRH-13 from hydrogel implants irradiated with 2.5 megarads is greater than the release rate obtained from hydrogel implants irradiated with 1.0 megarads over the same time period. Confirmed.

【０１１１】[0111]

【実施例４０〜４３】前記に記載のＬＨＲＨ−１３を充
填した植込み材料Ａおよび植込み材料Ｂとして設計され
た数種類の円筒形送出装置を、ラットにおいて精巣およ
び副生殖腺の抑制上の効果を確認する試験用に製造し
た。植込み材料Ａは、ＨＥＭＡ５０％／ＨＰＭＡ４９．
５％／ＴＭＰＴＭＡ０．５％から、植込み材料ＢはＨＥ
ＭＡ４０％／ＨＰＭＡ５９．５％／ＴＭＰＴＭＡ０．５
％から二次加工される。植込み材料Ａを、一群のラット
に植込み且つ植込み材料Ｂを第二の群のラットに植込ん
だ。周期的に、指定した頭数のラットを屠殺し且つその
睾丸、副睾丸、前立腺側葉および精嚢を秤量した。植込
み材料ＡおよびＢ双方から放出されたＬＨＲＨ−１３の
量は、睾丸および副生殖腺並びに重量を抑制するのに十
分であった。いずれの場合にも、その重量抑制は対照で
の抑制を上回った。EXAMPLES 40-43 Several cylindrical delivery devices designed as LHRH-13-filled implants A and B as described above were used to confirm the effect on testicular and accessory gonad suppression in rats. Manufactured for testing. The implant material A was HEMA 50% / HPMA49.
From 5% / 0.5% TMPTMA, the implant material B is HE
MA40% / HPMA59.5% / TMPTMA0.5
% From secondary processing. Implant A was implanted in one group of rats and implant B was implanted in a second group of rats. Periodically, the indicated number of rats were sacrificed and their testes, epididymis, prostate lateral lobe and seminal vesicles were weighed. The amount of LHRH-13 released from both implants A and B was sufficient to suppress testes and accessory gonads and weight. In each case, the weight inhibition exceeded that of the control.

【０１１２】図１５〜１８で、ラットの体重１００ｇ当
りの睾丸、副睾丸、前立腺側葉および精嚢それぞれのｍ
ｇでの重量を日数に対するグラフで示す。ラットを、お
よそ３０日、６０日、１２０日および２１５日の間隔で
屠殺した。In FIGS. 15-18, the testes, epididymis, prostate lateral lobe and seminal vesicle m / 100 g body weight of the rat are shown.
The weight in grams is shown graphically against days. Rats were sacrificed at approximately 30, 60, 120 and 215 days intervals.

【０１１３】ラットから植込み材料を除去したところ、
若干の植込み材料で、ほぼカルシウムであると認められ
たわずかな無機質化が見られた。When the implant material was removed from the rat,
Some implant material showed slight mineralization, which was found to be approximately calcium.

【０１１４】[0114]

【実施例４４】４種類の異なる配合物から二次加工され
たカートリッジを製造した。データを表ＩＶに示す。Example 44 Fabricated cartridges were made from four different formulations. The data is shown in Table IV.

【０１１５】[0115]

【表４】 １セット５個のカートリッジ（円筒壁厚み０．５ｍｍ）
を、前記に記載した４種類の配合物それぞれから製造し
た。カートリッジ全体の寸法は同一であった。各セット
の５個のカートリッジに対して、ポリ（Ｐｏｌｙ）Ｂ
^ＴＭ−４１１と、ダイナポール・カンパニー（Ｄｙｎａ
ｐｏｌ Ｃｏ．）によって製造され且つシグマ・アルド
リッジ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｄｇｅ）によって販売
されたカタログ番号８６１７２〜３番の固体親水性青色
染料と、不活性充填剤としてのスウィート・アンド・ロ
ー・ブランド（Ｓｗｅｅｔ ａｎｄ Ｌｏｗ^Ｒ Ｂｒａ
ｎｄ）糖代用品とを加えた。カートリッジを、前記に記
載した架橋ポリＨＥＭＡのプラグで密封した。次に、各
植込み材料を、０．９重量％生理食塩水溶液が入ってい
る分離容器中、室温で水和させた。[Table 4] One set of 5 cartridges (cylindrical wall thickness 0.5 mm)
Was prepared from each of the four formulations described above. The dimensions of the entire cartridge were the same. For each set of 5 cartridges, Poly B
^TM- 411 and Dynapole Company
pol Co. ) And sold by Sigma Aldridge, catalog number 86172-3, and a sweet and low ^R Bra as an inert filler.
nd) Sugar substitute. The cartridge was sealed with a plug of cross-linked poly-HEMA as described above. Next, each implant was hydrated at room temperature in a separation vessel containing a 0.9% by weight saline solution.

【０１１６】溶液中の青色染料はその分子の大きさがヒ
ドロゲル膜の透過性を越えているので、その膜を介して
拡散することはできなかった。The blue dye in solution could not diffuse through the hydrogel membrane because its molecular size exceeded the permeability of the hydrogel membrane.

【０１１７】各配合物から成る５種類の植込み材料のコ
アは顕著に膨潤した。第三日までに、配合物１の５個の
植込み材料の円筒壁が破裂した。第四日までに、配合物
２の５個の植込み材料の円筒壁が破裂した。第五日まで
に、配合物３の５個の植込み材料の円筒壁が破裂した。
配合物４の植込み材料に関しては、第七日目になお損な
われなかった２個の植込み材料が残り、他の３個の植込
み材料の円筒壁は第六日目破裂した。破裂効果は、染料
が円筒壁を介して生理食塩水溶液中に滲出することによ
って明らかであった。いずれの場合にも、ポリマープラ
グの界面およびカートリッジの内面での漏れおよび破裂
は生じなかった。引張強さ、モジュラスおよび弾性など
の全体の機械的性質は、配合物３および配合物４の植込
み材料で顕著に優れていた。この現象は、用いられる一
層低濃度のトリエチレン性不飽和架橋剤に起因すると考
えられる。The cores of the five implants of each formulation swelled significantly. By the third day, the cylindrical wall of the five implants of Formulation 1 had burst. By the fourth day, the cylindrical wall of the five implants of Formulation 2 had burst. By day 5, the five implanted material cylindrical walls of formulation 3 had ruptured.
With respect to the implant of Formulation 4, two implants remained intact on the seventh day and the cylindrical walls of the other three implants ruptured on the sixth day. The rupture effect was evident by the seepage of the dye through the cylindrical wall into the saline solution. In each case, no leakage or rupture occurred at the polymer plug interface and the inner surface of the cartridge. Overall mechanical properties such as tensile strength, modulus and elasticity were significantly better with Formulation 3 and Formulation 4 implant materials. This phenomenon is believed to be due to the lower concentrations of the triethylenically unsaturated crosslinker used.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】図１は、一端が開口し且つもう一方の端がデル
リン^Ｒプラグで閉鎖された重合カラム（チューブ）の部
分断面の側面図であり、その内部に重合性材料を入れた
後、そのかラムを適当な機械上に水平に取付け且つ回転
させる。図１ａは、スピンドルプラグアセンブリー２０
の断面を引き伸ばした側面図である。FIG. 1 is a partial cross-sectional side view of a polymerization column (tube) that is open at one end and closed at the other end with a Delrin ^R plug, after the polymerizable material has been placed therein; The ram is mounted horizontally on a suitable machine and rotated. FIG. 1a shows a spindle plug assembly 20
It is the side view which expanded the cross section of FIG.

【図２】図２は、適当な旋盤に水平に取り付けられた重
合カラムの部分側面図であり、予め決定された寸法の回
転注型された親水性カートリッジをそのコア内部に含ん
でいる。FIG. 2 is a partial side view of a polymerization column mounted horizontally on a suitable lathe, including a spin cast hydrophilic cartridge of predetermined dimensions inside its core.

【図３】図３は、円筒形親水性成形体中に含まれた薬剤
および薬学的に許容し得る担体を含む薬剤送出装置の部
分断面の拡大側面図である。FIG. 3 is an enlarged side view of a partial cross section of a drug delivery device including a drug and a pharmaceutically acceptable carrier contained in a cylindrical hydrophilic compact.

【図４】図４は、動物の予め選択された部位に埋め込む
ための円筒形薬剤送出装置を含む金属製トロカールの部
分断面の側面図である。FIG. 4 is a side view, partially in section, of a metal trocar including a cylindrical drug delivery device for implantation at a preselected site in an animal.

【図５】図５は、動物の予め選択された生体部分に穿孔
によって皮下に埋め込むための、薬剤送出装置をバレル
内部に含む使い捨てのプラスチック針様器具の部分断面
の側面図である。FIG. 5 is a side view, partially in section, of a disposable plastic needle-like device including a drug delivery device inside a barrel for subcutaneously implanting a preselected body part of an animal by perforation.

【図６】図６は、架橋ＨＥＭＡ／ＨＰＭＡポリマーの最
大限の水和状態での平衡含水率対メタクリル酸３−ヒド
ロキシプロピル（「ＨＰＭＡ」）単位の含有重量％の間
の比例関係を示すグラフである。図６ａは、種々の架橋
親水性ＨＥＭＡ／ＨＰＭＡポリマーの円筒形植込み材料
を介するＬＨＲＨのインビトロでの放出速度（μｇ／２
ｃｍ／日）を、ＨＥＭＡ／ＨＰＭＡポリマーの平衡含水
率に対して示すグラフである。FIG. 6 is a graph showing the proportional relationship between equilibrium water content at maximum hydration of crosslinked HEMA / HPMA polymers versus weight percent of 3-hydroxypropyl methacrylate (“HPMA”) units. It is. FIG. 6a shows in vitro release rates (μg / 2) of LHRH through various cross-linked hydrophilic HEMA / HPMA polymer cylindrical implants.
cm / day) against the equilibrium water content of the HEMA / HPMA polymer.

【図７】FIG. 7

【図８】FIG. 8

【図９】FIG. 9

【図１０】FIG. 10

【図１１】FIG. 11

【図１２】FIG.

【図１３】図７〜１３において、黄体形成ホルモン放出
ホルモンの７日間中の平均した放出速度を、植込み材料
の標準容器長さを２０ｍｍに規格化した。図７は、平衡
含水率での架橋親水性ポリＨＰＭＡポリマーの円筒形植
込み材料を介するＬＨＲＨ１３についてのインビトロで
の放出プロフィールを日数での時間に対して示す（μｇ
／２ｃｍ／日）グラフである。縦座標軸（ｙ軸）の目盛
りは、ＬＨＲＨ−１３の極めて低い放出速度を調整する
ために４倍に拡大された。ＬＨＲＨ−１３は、［ＤＨｉ
ｓ（ｉｍＢｚｌ）^６ＰｒｏＮＨＥｔ−ＧｎＲＨ］と同定
された黄体形成ホルモン放出ホルモンポリペプチドであ
る。図８は、平衡含水率での架橋親水性ＨＥＭＡ３５％
／ＨＰＭＡ６４．５％ポリマーの円筒形植込み材料を介
するＬＨＲＨ−１３についてのインビトロでの放出プロ
フィールを日数での時間に対して示す（μｇ／２ｃｍ／
日）グラフである。図９は、平衡含水率での架橋親水性
ＨＥＭＡ４０％／ＨＰＭＡ５９．５％ポリマーの円筒形
植込み材料を介するＬＨＲＨ−１３についてのインビト
ロでの放出プロフィールを日数での時間に対して示す
（μｇ／２ｃｍ／日）グラフである。図１０は、平衡含
水率での架橋親水性ＨＥＭＡ５０％／ＨＰＭＡ４９．５
％ポリマーの円筒形植込み材料を介するＬＨＲＨ−１３
についてのインビトロでの放出プロフィールを日数での
時間に対して示す（μｇ／２ｃｍ／日）グラフである。
図１１は、平衡含水率での架橋親水性ＨＥＭＡ６０％
／ＨＰＭＡ３９．５％ポリマーの円筒形植込み材料を介
するＬＨＲＨ−１３についてのインビトロでの放出プロ
フィールを日数での時間に対して示す（μｇ／２ｃｍ／
日）グラフである。 図１２は、平衡含水率での架橋親
水性ＨＥＭＡ７０％／ＨＰＭＡ２９．５％ポリマーの円
筒形植込み材料を介するＬＨＲＨ−１３についてのイン
ビトロでの放出プロフィールを日数での時間に対して示
す（μｇ／２ｃｍ／日）グラフである。 図１３は、平
衡含水率での架橋親水性ポリＨＥＭＡポリマーの円筒形
植込み材料を介するＬＨＲＨ−４０についてのインビト
ロでの放出プロフィールを日数での時間に対して示す
（μｇ／２ｃｍ／日）グラフである。13-13. In FIGS. 7-13, the average release rate of luteinizing hormone-releasing hormone during 7 days was normalized to the standard container length of the implanted material of 20 mm. FIG. 7 shows the in vitro release profile for LHRH13 via a cylindrical implant of cross-linked hydrophilic poly-HPMA polymer at equilibrium moisture content versus time in days (μg
/ 2 cm / day) graph. The scale of the ordinate axis (y-axis) was magnified by a factor of 4 to adjust for the very low release rate of LHRH-13. LHRH-13 is [DHi
s (imBzl) ⁶ ProNHEt-GnRH]. FIG. 8 shows 35% cross-linked hydrophilic HEMA at equilibrium moisture content.
In vitro release profiles for LHRH-13 via cylindrical implants of 64.5% / HPMA polymer are shown versus time in days (μg / 2 cm /
Day) is a graph. FIG. 9 shows the in vitro release profile for LHRH-13 via a cylindrical implant of 40% cross-linked hydrophilic HEMA / 59.5% HPMA polymer at equilibrium moisture content versus time in days (μg / 2 cm). / Day) graph. FIG. 10 shows cross-linked hydrophilic HEMA 50% / HPMA 49.5 at equilibrium moisture content.
LHRH-13 via a cylindrical implant material of 100% polymer
7 is a graph showing the in vitro release profile for (g / cm / day) in days versus time.
FIG. 11 shows a crosslinked hydrophilic HEMA at equilibrium moisture content of 60%.
In vitro release profiles for LHRH-13 via cylindrical implants of 39.5% / HPMA 39.5% polymer versus time in days (μg / 2 cm /
Day) is a graph. FIG. 12 shows the in vitro release profile for LHRH-13 via a cylindrical implant of 70% cross-linked hydrophilic HEMA / 29.5% HPMA polymer at equilibrium moisture content versus time in days (μg / 2 cm). / Day) graph. FIG. 13 is a graph showing the in vitro release profile for LHRH-40 through a cylindrical implant of cross-linked hydrophilic poly-HEMA polymer at equilibrium water content versus time in days (μg / 2 cm / day). is there.

【図１４】図１４は、８時間にわたる増加線量（メガラ
ドで）の放射線照射による架橋親水性ＨＥＭＡ５０％／
ＨＰＭＡ４９．５％ポリマーの円筒形植込み材料の平衡
含水率の増加を示すグラである。FIG. 14: Cross-linked hydrophilic HEMA 50% / dose by irradiation at increasing doses (in megarads) over 8 hours.
FIG. 4 is a graph showing the increase in equilibrium moisture content of a cylindrical implant of HPMA 49.5% polymer.

【図１５】FIG.

【図１６】FIG.

【図１７】FIG.

【図１８】図１５〜１８は、ラットにおける、架橋ＨＥ
ＭＡ／ＨＰＭＡポリマーから二次加工された円筒形送出
装置からのＬＨＲＨ−１３のインビトロでの放出並びに
睾丸および副生殖腺の抑制効果を示すグラフである。植
込み材料Ａのヒドロゲルポリマーは、ＨＥＭＡ５０％／
ＨＰＭＡ４９．５％／ＴＭＰＴＭＡ０．５％ポリマーで
あり且つ植込み材料Ｂのヒドロゲルポリマーは、ＨＥＭ
Ａ４０％／ＨＰＭＡ５９．５％／ＴＭＰＴＭＡ０．５％
ポリマーである。FIGS. 15-18 show cross-linked HE in rats.
Figure 3 is a graph showing the in vitro release of LHRH-13 from a cylindrical delivery device fabricated from MA / HPMA polymer and the inhibitory effect on testicles and accessory gonads. The hydrogel polymer of the implant material A is HEMA 50% /
The hydrogel polymer of HPMA 49.5% / TMPTMA 0.5% polymer and implant material B was HEM
A40% / HPMA59.5% / TMPTMA0.5%
It is a polymer.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハリー・クアント アメリカ合衆国ニュージャージー州ノー ス・ミドルタウン，エセックス・ストリ ート 29 (56)参考文献 特開 昭58−191714（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−22031（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−27216（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−67435（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−47134（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−8206（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−185010（ＪＰ，Ａ) 米国特許3641237（ＵＳ，Ａ) 米国特許4298002（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) B29C 39/02 - 39/12 C08F 20/00 - 20/12 C08F 220/00 - 220/12 A61K 9/00 A61J 3/08 A61M 31/00 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (72) Inventor Harry Quant, Essex Street, North Middletown, NJ, USA 29 (56) References JP-A-58-191714 (JP, A) JP-A-63 JP-A-22031 (JP, A) JP-A-61-27216 (JP, A) JP-A-60-67435 (JP, A) JP-A-3-47134 (JP, A) JP-A-2-8206 (JP, A) JP-A-62-185010 (JP, A) U.S. Pat. No. 3641237 (US, A) U.S. Pat. No. 4,298,002 (US, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) B29C 39/02-39 / 12 C08F 20/00-20/12 C08F 220/00-220/12 A61K 9/00 A61J 3/08 A61M 31/00 WPI / L (QUESTEL)

Claims (39)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 エチレン性不飽和親水性モノマーＡおよ
びそれと共重合性のエチレン性不飽和親水性モノマーＢ
を含む混合物の付加重合によって生成された予め決定さ
れた平衡含水率（ＥＷＣ）値を有する生体適合性コポリ
マーを遠心注型する方法であって、前記のコポリマーが
ヒドロゲル膜として、それを介して水性媒質中の選択さ
れた活性化合物を予め決定された速度で拡散させる場合
に有用であり、 ａ．モノマーＡのヒドロゲルホモポリマー（ホモポリマ
ーＡ）およびモノマーＢのヒドロゲルホモポリマー（ホ
モポリマーＢ）のＥＷＣ値を決定し； ｂ．モノマーＡおよびモノマーＢの混合物の均一ヒドロ
ゲルコポリマー（コポリマーＡＢ）のＥＷＣ値対前記の
コポリマーＡＢの化学組成の関係を決定し； ｃ．目標のＥＷＣ値を選択し且つこの目標のＥＷＣ値を
有する均一コポリマーＡＢの化学組成を決定し； ｄ．前記のモノマーＡおよび前記のモノマーＢを、目標
のＥＷＣ値を有する前記の均一コポリマーＡＢを生じる
のに十分な量で含む重合性液体混合物を生成し；そして ｅ．前記の重合性混合物に、ヒドロゲル膜として、それ
を介して水性媒質中の選択された活性化合物を予め決定
された速度で拡散させる場合に用いるための目標のＥＷ
Ｃ値を有する前記の均一コポリマーＡＢを生成するのに
十分な時間重合条件を施すこと； を特徴とする前記の方法。1. An ethylenically unsaturated hydrophilic monomer A and an ethylenically unsaturated hydrophilic monomer B copolymerizable therewith.
A method for centrifugally casting a biocompatible copolymer having a predetermined equilibrium water content (EWC) value produced by addition polymerization of a mixture comprising: Useful when diffusing a selected active compound in a medium at a predetermined rate, a. Determine the EWC values of the hydrogel homopolymer of monomer A (homopolymer A) and the hydrogel homopolymer of monomer B (homopolymer B); b. Determining the relationship between the EWC value of a homogeneous hydrogel copolymer (copolymer AB) of a mixture of monomer A and monomer B versus the chemical composition of said copolymer AB; c. Selecting a target EWC value and determining the chemical composition of the homogeneous copolymer AB having this target EWC value; d. Producing a polymerizable liquid mixture comprising said monomer A and said monomer B in an amount sufficient to produce said homogeneous copolymer AB having a target EWC value; and e. A target EW for use in diffusing a selected active compound in an aqueous medium through the polymerizable mixture as a hydrogel membrane at a predetermined rate.
Subjecting the polymerization conditions to a time sufficient to produce said homogeneous copolymer AB having a C value. 【請求項２】 前記の親水性モノマーＡがメタクリル酸
２−ヒドロキシエチルであり、前記の均一コポリマーＡ
Ｂがメタクリル酸２−ヒドロキシエチル単位約２５〜７
０重量％およびモノマーＢ単位約７５〜３０重量％から
本質的に成り、そしてコポリマーの予め決定されたＥＷ
Ｃ値が約２５重量％〜約７５重量％の範囲内である請求
項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said hydrophilic monomer A is 2-hydroxyethyl methacrylate,
B is a 2-hydroxyethyl methacrylate unit of about 25 to 7
0% by weight and about 75-30% by weight of monomer B units, and the predetermined EW of the copolymer.
The method of claim 1, wherein the C value is in the range of about 25% to about 75% by weight. 【請求項３】 前記のモノマーＢ単位がメタクリル酸ヒ
ドロキシルプロピル単位であり且つコポリマーの予め決
定されたＥＷＣ値が約２６〜３３重量％の範囲内である
請求項２に記載の方法。3. The method of claim 2 wherein said monomer B units are hydroxylpropyl methacrylate units and the copolymer has a predetermined EWC value in the range of about 26-33% by weight. 【請求項４】 前記のコポリマーＡＢを、 ａ．平滑な一様の円筒面の円筒形コアを有する細長い重
合区域を回転させ、前記のコアは、予め決定された量の
モノマーＡおよびモノマーＢの前記の重合性液体混合物
並びに回転サイクル中に前記の液体材料の損失を防止す
るためのクロージャー装置を含み； ｂ．回転する細長い区域の軸線を地面に対して平行に保
持し且つ前記の重合性液体材料が半径方向外側に移動し
て、前記の区域内で予め決定された円筒形液体カートリ
ッジ形状をとるようにさせるのに十分な速度で回転を行
い； ｃ．細長い区域を重合条件下で保持して前記の予め決定
された重合性液体カートリッジ形状を予め決定された固
体親水性プラスチックカートリッジ形状に変換し；そし
て ｄ．モノマーＡ単位およびモノマーＢ単位から本質的に
成る、生体適合性、非分解性、水膨潤性、水不溶性の均
一コポリマーＡＢを、平滑な刻み目のない外部および内
部円筒面の間の厚みが一様な円筒カートリッジの形で回
収すること； を特徴とする遠心注型によって製造する請求項２に記載
の方法。4. The method of claim 1, wherein the copolymer AB comprises: a. Rotating an elongated polymerization zone having a cylindrical core with a smooth, uniform cylindrical surface, said core comprising a predetermined amount of said polymerizable liquid mixture of monomer A and monomer B and said polymer liquid during a rotation cycle Including a closure device to prevent loss of liquid material; b. Holding the axis of the rotating elongate section parallel to the ground and allowing said polymerizable liquid material to move radially outward to assume a predetermined cylindrical liquid cartridge shape within said section. Rotating at a speed sufficient to c. Converting the predetermined polymerizable liquid cartridge shape to a predetermined solid hydrophilic plastic cartridge shape while maintaining the elongated area under polymerization conditions; and d. A biocompatible, non-degradable, water-swellable, water-insoluble homogeneous copolymer AB consisting essentially of monomer A units and monomer B units, having a uniform thickness between the smooth, uncut outer and inner cylindrical surfaces. 3. The method according to claim 2, wherein the method is performed by centrifugal casting. 【請求項５】 前記の親水性モノマーＡがメタクリル酸
２−ヒドロキシエチルであり、前記の均一コポリマーＡ
Ｂがメタクリル酸２−ヒドロキシエチル単位約２５〜７
０重量％およびモノマーＢ単位約７５〜３０重量％から
本質的に成り、そしてコポリマーの予め決定されたＥＷ
Ｃ値が約２５重量％〜約７５重量％の範囲内である請求
項４に記載の方法。5. The method of claim 1, wherein said hydrophilic monomer A is 2-hydroxyethyl methacrylate,
B is a 2-hydroxyethyl methacrylate unit of about 25 to 7
0% by weight and about 75-30% by weight of monomer B units, and the predetermined EW of the copolymer.
5. The method of claim 4, wherein the C value is in a range from about 25% to about 75% by weight. 【請求項６】 前記のモノマーＢ単位がメタクリル酸ヒ
ドロキシルプロピル単位であり且つコポリマーの予め決
定されたＥＷＣ値が約２６〜３３重量％の範囲内である
請求項５に記載の方法。6. The method of claim 5, wherein said monomer B units are hydroxylpropyl methacrylate units and the copolymer has a predetermined EWC value in the range of about 26-33% by weight. 【請求項７】 前記の均一コポリマーＡＢがキセロゲル
である請求項２に記載の方法。7. The method according to claim 2, wherein said homogeneous copolymer AB is a xerogel. 【請求項８】 前記の均一コポリマーＡＢがヒドロゲル
である請求項２に記載の方法。8. The method according to claim 2, wherein said homogeneous copolymer AB is a hydrogel. 【請求項９】 送出装置から送出環境への活性物質の持
効性のための送出装置を製造する方法であって、 ａ．活性物質および場合により、薬学的に許容し得る担
体を、請求項２に記載のコポリマーＡＢから遠心注型に
よって成形された生体適合性、非生分解性、水膨潤性、
水不溶性の円筒形プラスチックカートリッジの円筒形容
器中に、送出環境への活性物質の持効性を延長させるの
に十分な量で導入し； ｂ．重合性親水性液体材料を、前記の容器の残部に、そ
の容器を実質的にまたは完全に満たす量で導入し、前記
の重合性液体材料のその重合された状態での平衡含水率
値が前記のプラスチックカートリッジの平衡含水率値を
上回り、この場合、両者の値は共通の水性環境におい
て、それらの最大の水和値として測定され； ｃ．前記の重合性液体材料を重合して、水膨潤性の水不
溶性ポリマーのプラグによって容器の開口部を効果的に
密封して、送出環境での活性物質の予測可能な放出を与
える送出装置を成形し；そして ｄ．前記の重合性液体材料を後硬化すること； を特徴とする前記の方法。9. A method of manufacturing a delivery device for sustained release of an active substance from a delivery device to a delivery environment, comprising: a. Biocompatible, non-biodegradable, water-swellable, formed by centrifugal casting the active substance and optionally a pharmaceutically acceptable carrier from the copolymer AB of claim 2,
Introduced into a cylindrical container of a water-insoluble cylindrical plastic cartridge in an amount sufficient to prolong the sustainability of the active substance in the delivery environment; b. A polymerizable hydrophilic liquid material is introduced into the remainder of the vessel in an amount that substantially or completely fills the vessel, and the polymerized liquid material has an equilibrium moisture content value in its polymerized state of the vessel. Above the equilibrium moisture content value of the plastic cartridges of the present invention, in which case both values are measured as their maximum hydration value in a common aqueous environment; c. The polymerizable liquid material is polymerized to form a delivery device that effectively seals the container opening with a water-swellable, water-insoluble polymer plug to provide a predictable release of the active agent in the delivery environment. And d. Post-curing the polymerizable liquid material. 【請求項１０】 ポリマーのプラグから遠位の送出装置
の外側部分に造形操作を施して、それに平滑な弾丸様形
状を与える請求項９に記載の方法。10. The method of claim 9, wherein a shaping operation is performed on an outer portion of the delivery device distal from the polymer plug to give it a smooth bullet-like shape. 【請求項１１】 前記の活性物質が薬剤である請求項９
に記載の方法。11. The method of claim 9, wherein said active substance is a drug.
The method described in. 【請求項１２】 前記の薬剤が天然のおよび組換え体の
生物活性タンパク質並びにそれらの類似物を含む請求項
１１に記載の方法。12. The method of claim 11, wherein said agents include natural and recombinant bioactive proteins and analogs thereof. 【請求項１３】 前記の薬剤がホルモン活性ポリペプチ
ドまたはその類似物である請求項１１に記載の方法。13. The method of claim 11, wherein said agent is a hormonally active polypeptide or an analog thereof. 【請求項１４】 前記の薬剤が黄体形成ホルモン放出ホ
ルモンポリペプチドまたはその類似物である請求項１１
に記載の方法。14. The method of claim 11, wherein the agent is a luteinizing hormone-releasing hormone polypeptide or an analog thereof.
The method described in. 【請求項１５】 前記の薬剤が哺乳動物の成長ホルモン
または哺乳動物の成長ホルモン放出ホルモンである請求
項１１に記載の方法。15. The method of claim 11, wherein said agent is mammalian growth hormone or mammalian growth hormone releasing hormone. 【請求項１６】 前記のプラスチックカートリッジがキ
セロゲルである請求項９に記載の方法。16. The method of claim 9, wherein said plastic cartridge is xerogel. 【請求項１７】 前記のプラスチックカートリッジがヒ
ドロゲルである請求項９に記載の方法。17. The method of claim 9, wherein said plastic cartridge is a hydrogel. 【請求項１８】 前記の重合性液体混合物が水溶性細孔
形成物質を含有する請求項２に記載の方法。18. The method according to claim 2, wherein said polymerizable liquid mixture contains a water-soluble pore-forming substance. 【請求項１９】 穿孔によって動物に植え込むことがで
きる薬剤送出装置において容器を画成し且つ速度制限バ
リヤーとして有用なコポリマーＡＢの生体適合性、非生
分解性、水膨潤性、水不溶性の親水性カートリッジであ
って、当該カートリッジは、その閉鎖端および閉鎖端か
ら遠位の開口端での弾丸様円筒形、平滑な刻み目のない
内部および外部円筒面、前記の両表面の間の一様な厚み
を特徴とし、前記のコポリマーＡＢがメタクリル酸２−
ヒドロキシエチル（モノマーＡ）単位約２５〜７０重量
％およびモノマーＢ単位約７５〜３０重量％から本質的
に成り、そして予め決定されたＥＷＣ値が約２５重量％
〜約７５重量％の範囲内にある前記の製品としてのカー
トリッジ。19. A biocompatible, non-biodegradable, water-swellable, water-insoluble hydrophilic copolymer AB which defines a container and is useful as a rate limiting barrier in drug delivery devices which can be implanted in animals by perforation. A cartridge, wherein the cartridge has a bullet-like cylindrical shape at its closed end and an open end distal from the closed end, a smooth uncut inner and outer cylindrical surface, a uniform thickness between the two surfaces. Characterized in that the copolymer AB is methacrylic acid 2-
It consists essentially of about 25-70% by weight of hydroxyethyl (monomer A) units and about 75-30% by weight of monomer B units and has a predetermined EWC value of about 25% by weight.
A cartridge as above wherein the cartridge is in the range of ~ 75% by weight. 【請求項２０】 前記のモノマーＢ単位がメタクリル酸
ヒドロキシプロピル単位である請求項１９に記載のカー
トリッジ。20. The cartridge according to claim 19, wherein said monomer B unit is a hydroxypropyl methacrylate unit. 【請求項２１】 プラスチックカートリッジがキセロゲ
ルの状態である請求項２０に記載のカートリッジ。21. The cartridge according to claim 20, wherein the plastic cartridge is in a xerogel state. 【請求項２２】 プラスチックカートリッジがヒドロゲ
ルの状態である請求項２０に記載のカートリッジ。22. The cartridge according to claim 20, wherein the plastic cartridge is in a hydrogel state. 【請求項２３】 カートリッジの開口端に近接した内部
円筒表面部位に僅かに刻み目があって、次に、それを１
価アルコールまたは多価アルコールで処理して、それに
対する重合性エチレン性不飽和モノマーのグラフト重合
を促進させた請求項１９に記載のカートリッジ。23. A slight notch in the surface of the inner cylinder proximate to the open end of the cartridge,
20. The cartridge according to claim 19, wherein the cartridge is treated with a polyhydric alcohol or a polyhydric alcohol to promote graft polymerization of the polymerizable ethylenically unsaturated monomer. 【請求項２４】 送出環境への活性物質の持効性ための
送出装置であって、 ａ．請求項１９に定義のコポリマーＡＢの生体適合性、
非生分解性、水膨潤性、水不溶性の親水性カートリッ
ジ； ｂ．平衡含水率値がカートリッジそれ自体の値よりも大
きい生体適合性、非生分解性、水膨潤性、水不溶性の親
水性ポリマーのプラグを含むカートリッジの開口端の閉
鎖用のシーラント手段；および ｃ．送出環境への長時間にわたる予測可能な持効性放出
を与えるのに十分な量でそのカートリッジの容器に含ま
れた活性物質； を含む前記の送出装置。24. A delivery device for sustained release of an active substance into a delivery environment, comprising: a. Biocompatibility of the copolymer AB as defined in claim 19,
Non-biodegradable, water-swellable, water-insoluble hydrophilic cartridge; b. A sealant means for closing the open end of the cartridge comprising a plug of a biocompatible, non-biodegradable, water-swellable, water-insoluble hydrophilic polymer whose equilibrium moisture content value is greater than the value of the cartridge itself; and c. The active substance contained in a container of the cartridge in an amount sufficient to provide a prolonged and predictable sustained release to the delivery environment. 【請求項２５】 前記の活性物質が薬剤である請求項２
４に記載の送出装置。25. The method according to claim 2, wherein the active substance is a drug.
5. The sending device according to 4. 【請求項２６】 前記のプラスチックカートリッジおよ
び前記のシーラント手段がキセロゲルの状態である請求
項２４に記載の送出装置。26. The delivery device according to claim 24, wherein the plastic cartridge and the sealant are in a xerogel state. 【請求項２７】 前記のプラスチックカートリッジおよ
び前記のシーラント手段がヒドロゲルの状態である請求
項２４に記載の送出装置。27. The delivery device according to claim 24, wherein said plastic cartridge and said sealant means are in a hydrogel state. 【請求項２８】 前記の活性物質が天然のおよび組換え
体の生物活性タンパク質並びにそれらの類似物を含む請
求項２４に記載の送出装置。28. The delivery device of claim 24, wherein said active substance comprises natural and recombinant bioactive proteins and their analogs. 【請求項２９】 前記の活性物質がホルモン活性ポリペ
プチドまたはその類似物である請求項２８に記載の送出
装置。29. The delivery device according to claim 28, wherein said active substance is a hormonally active polypeptide or an analog thereof. 【請求項３０】 前記の活性物質が黄体形成ホルモン放
出ホルモンポリペプチドまたはその類似物である請求項
２９に記載の送出装置。30. The delivery device according to claim 29, wherein said active substance is a luteinizing hormone releasing hormone polypeptide or an analog thereof. 【請求項３１】 前記の活性物質が哺乳動物の成長ホル
モンまたは哺乳動物の成長ホルモン放出ホルモンである
請求項２４に記載の送出装置。31. The delivery device according to claim 24, wherein the active substance is mammalian growth hormone or mammalian growth hormone releasing hormone. 【請求項３２】 前記の送出装置が、活性物質と混合し
た薬学的に許容し得る担体を含む請求項３０に記載の送
出装置。32. The delivery device according to claim 30, wherein said delivery device comprises a pharmaceutically acceptable carrier mixed with an active substance. 【請求項３３】 小型の円筒形送出装置を、そこからの
活性物質の持効性放出のためにヒト以外の動物に植え込
む方法であって、 ａ．動物の皮膚の予め選択された部位に、中空針および
請求項２４に記載の送出装置を含む器具を用いて穿孔
し； ｂ．前記の送出装置を前記の中空針を介して注入し且つ
それを予め選択された部位の皮下に埋め込み；そして ｃ．前記の針を動物から引き抜くこと； を特徴とする前記の方法。33. A method of implanting a small cylindrical delivery device in a non-human animal for sustained release of an active substance therefrom, comprising: a. Piercing a preselected site of the animal's skin with a device comprising a hollow needle and the delivery device of claim 24; b. Injecting the delivery device through the hollow needle and implanting it subcutaneously at a preselected site; and c. Withdrawing the needle from an animal. 【請求項３４】 前記の活性物質が天然のおよび組換え
体の生物活性タンパク質またはその類似物を含む請求項
３３に記載の方法。34. The method of claim 33, wherein said active agent comprises natural and recombinant bioactive proteins or analogs thereof. 【請求項３５】 前記の活性物質が黄体形成ホルモン放
出ホルモンポリペプチドまたはその類似物である請求項
３４に記載の方法。35. The method of claim 34, wherein said active agent is a luteinizing hormone releasing hormone polypeptide or an analog thereof. 【請求項３６】 送出装置がキセロゲル状態のカートリ
ッジを含む請求項３５に記載の方法。36. The method of claim 35, wherein the delivery device comprises a xerogel cartridge. 【請求項３７】 送出装置が水和状態のカートリッジを
含む請求項３５に記載の方法。37. The method of claim 35, wherein the delivery device comprises a hydrated cartridge. 【請求項３８】 薬剤送出装置を、そこからの薬剤の持
効性放出のために動物に穿孔することによって植え込む
のに有用なキットであって、 ａ．請求項２４に記載の薬剤送出装置； ｂ．前記の薬剤送出装置を動物の送出環境へ押出す送出
手段；および ｃ．前記の送出装置と前記の送出手段を滅菌済み水性環
境で収容する容器手段； を含む前記のキット。38. A kit useful for implanting a drug delivery device by piercing an animal for sustained release of the drug therefrom, comprising: a. The drug delivery device according to claim 24, b. Delivery means for pushing said drug delivery device into an animal delivery environment; and c. Said kit comprising: said delivery device and said delivery means in a sterile aqueous environment. 【請求項３９】 前記の送出手段が、一端に針様の開口
部を有している内径が一様の小型硬質中空チューブおよ
び前記のチューブの内面とスライド可能に連結する入れ
子式の固体硬質ロッドを含み、前記の薬剤送出装置が、
この装置を前記のチューブからスライド可能に押し出す
ためのロッドの一端に近接した前記のチューブ内部に配
置された請求項３８に記載のキット。39. A small rigid hollow tube having a uniform inner diameter and having a needle-like opening at one end, and a nested solid rigid rod slidably connected to an inner surface of the tube. Comprising, the drug delivery device,
39. The kit of claim 38 disposed within said tube proximate one end of a rod for slidably pushing said device out of said tube.