JP3220539B2 - 活性乳蛋白成分含有製品およびその製造法 - Google Patents
活性乳蛋白成分含有製品およびその製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、たとえば母乳その他の
乳汁中に存在する免疫グロブリン、ラクトフェリン、リ
ゾチーム、などの有用な活性蛋白質成分を変性させるこ
となく活性を維持できる条件で加熱処理してウイルス・
フリーの活性蛋白質製品を製造する方法に関する。
乳汁中に存在する免疫グロブリン、ラクトフェリン、リ
ゾチーム、などの有用な活性蛋白質成分を変性させるこ
となく活性を維持できる条件で加熱処理してウイルス・
フリーの活性蛋白質製品を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】未熟
児医療の進歩にともなって極小未熟児や未熟児の生存率
が著しく向上してきたが、なお未熟児栄養の補給をどの
ように行うかが重要な課題となってきている。現在、未
熟児栄養は母乳中心でおこなわれているが、未熟児では
種々の栄養素の蓄積が不十分なうえ、急速な発育とあい
まって蛋白質やミネラルを中心とした栄養不足が深刻と
なり、その後の発育や発達に影響を及ぼすことが懸念さ
れる。そこで栄養素を補う方法として、欧米を中心に母
乳では不足する栄養素を添加した強化母乳の使用が試み
られている（Goldblum R.M.et al. Pediatric Research
25 184 (1989)、Hagelberg S et al. Acta Prediatr S
cand 79 1163 (1990))。一般に母乳強化物質としては、
ビタミン，ミネラル，糖のほかに牛乳や母乳の蛋白成分
などが挙げられる。
児医療の進歩にともなって極小未熟児や未熟児の生存率
が著しく向上してきたが、なお未熟児栄養の補給をどの
ように行うかが重要な課題となってきている。現在、未
熟児栄養は母乳中心でおこなわれているが、未熟児では
種々の栄養素の蓄積が不十分なうえ、急速な発育とあい
まって蛋白質やミネラルを中心とした栄養不足が深刻と
なり、その後の発育や発達に影響を及ぼすことが懸念さ
れる。そこで栄養素を補う方法として、欧米を中心に母
乳では不足する栄養素を添加した強化母乳の使用が試み
られている（Goldblum R.M.et al. Pediatric Research
25 184 (1989)、Hagelberg S et al. Acta Prediatr S
cand 79 1163 (1990))。一般に母乳強化物質としては、
ビタミン，ミネラル，糖のほかに牛乳や母乳の蛋白成分
などが挙げられる。
【０００３】たとえば、母乳成分を母乳強化物質とする
場合、栄養素のとしての面の他に免疫付与の観点からも
重要であり、研究室レベルでは試験的に製造され、未熟
児または極小未熟児への使用により体重増加、下痢の抑
制又は壊死性大腸炎の罹患率の低下等が報告されている
（Howie.P.W et al. Br.Med.J. 300 11 (1990)、Moro.
G.E. et al. J.Prediatr Gastroenterol Nutr 13 150
(1991)、Lucas A et al.The Lancet 336 1519 (199
0))。しかし、たとえば母乳、特にプールされたドナー
ミルクなどの場合、ＡＩＤＳウイルスその他の病原性ウ
イルス汚染に対する殺ウイルス処理が重要な課題となっ
てくる。現在のところこれらの乳成分には殺菌処理とし
て短時間の加熱処理又は殺ウイルス処理として５６°、
３０分の非働化処理が行われているのみである。この条
件でＡＩＤＳウイルスは不活化されるという報告（Egli
n R. P.et al. The Lancet May 9 1093 (1987)) もある
が、高濃度に感染したＡＩＤＳウイルスはこの条件では
完全に不活化することはできないとされている（Rasni
k.L. at.al. JAMA 255 1857(1986)) 。
場合、栄養素のとしての面の他に免疫付与の観点からも
重要であり、研究室レベルでは試験的に製造され、未熟
児または極小未熟児への使用により体重増加、下痢の抑
制又は壊死性大腸炎の罹患率の低下等が報告されている
（Howie.P.W et al. Br.Med.J. 300 11 (1990)、Moro.
G.E. et al. J.Prediatr Gastroenterol Nutr 13 150
(1991)、Lucas A et al.The Lancet 336 1519 (199
0))。しかし、たとえば母乳、特にプールされたドナー
ミルクなどの場合、ＡＩＤＳウイルスその他の病原性ウ
イルス汚染に対する殺ウイルス処理が重要な課題となっ
てくる。現在のところこれらの乳成分には殺菌処理とし
て短時間の加熱処理又は殺ウイルス処理として５６°、
３０分の非働化処理が行われているのみである。この条
件でＡＩＤＳウイルスは不活化されるという報告（Egli
n R. P.et al. The Lancet May 9 1093 (1987)) もある
が、高濃度に感染したＡＩＤＳウイルスはこの条件では
完全に不活化することはできないとされている（Rasni
k.L. at.al. JAMA 255 1857(1986)) 。
【０００４】現在の学問のレベルでは、病原性ウイルス
を撲滅する確かな方法として、液状での６０°１０時間
加熱処理法（以下、液状加熱）がＭｕｒｒａｙ（The Ne
w York Academy of medice, 31 341 1955)の報告に基づ
いてとられており、以来今日に至るまで長年にわたり汎
用されてきている。しかしながらこの方法はアルブミン
のように液状加熱に耐えられる性質のものに限られてお
り、母乳の活性蛋白質、例えば分泌型免疫グロブリン
Ａ，ラクトフェリン及びリゾチームは６２．５°３０分
では熱変性を起こし活性の低下や完全な失活を招く（Ev
ans T.J.et.al.Archives of Disease in Childhood 53
239 1978) 。母乳から精製した分泌型免疫グロブリンＡ
は安定剤存在下での６０°１０時間の液状加熱にて安定
であることが本発明者らによって示された（特開平４−
１４５０３１）が、その他の感染防御上において有用な
活性蛋白質であるラクトフェリン，リゾチーム，等につ
いては未解決であり成功には至っていなかった。
を撲滅する確かな方法として、液状での６０°１０時間
加熱処理法（以下、液状加熱）がＭｕｒｒａｙ（The Ne
w York Academy of medice, 31 341 1955)の報告に基づ
いてとられており、以来今日に至るまで長年にわたり汎
用されてきている。しかしながらこの方法はアルブミン
のように液状加熱に耐えられる性質のものに限られてお
り、母乳の活性蛋白質、例えば分泌型免疫グロブリン
Ａ，ラクトフェリン及びリゾチームは６２．５°３０分
では熱変性を起こし活性の低下や完全な失活を招く（Ev
ans T.J.et.al.Archives of Disease in Childhood 53
239 1978) 。母乳から精製した分泌型免疫グロブリンＡ
は安定剤存在下での６０°１０時間の液状加熱にて安定
であることが本発明者らによって示された（特開平４−
１４５０３１）が、その他の感染防御上において有用な
活性蛋白質であるラクトフェリン，リゾチーム，等につ
いては未解決であり成功には至っていなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは乳中の上述
した活性蛋白質成分の工業的製法について鋭意検討した
結果、脱脂した乳汁を中性溶液の条件下で液状加熱し、
ついで弱酸性条件下での塩析を組み合わせることによっ
て、安全性と有効性の高い活性乳蛋白質成分が得られる
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
した活性蛋白質成分の工業的製法について鋭意検討した
結果、脱脂した乳汁を中性溶液の条件下で液状加熱し、
ついで弱酸性条件下での塩析を組み合わせることによっ
て、安全性と有効性の高い活性乳蛋白質成分が得られる
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】本発明は、乳漿もしくは乳清に糖アルコー
ルもしくは二糖類、または二糖類とアミノ酸よりなる安
定剤を添加し、ｐＨ６−８において、約６０℃で約１０
時間の加熱処理を行う工程を含む方法で製造された活性
乳蛋白質含有製品、および乳漿もしくは乳清に糖アルコ
ールもしくは二糖類、または二糖類とアミノ酸よりなる
安定剤を添加し、ｐＨ６−８において、約６０℃で約１
０時間の加熱処理を行った熱処理液にｐＨ４−７におい
て、硫酸アンモニウムを３０−６０％（Ｗ／Ｖ）の濃度
になるように加えて生ずる析出物よりなる活性乳蛋白質
含有製品、ならびにそれらの製造法に関する。
ルもしくは二糖類、または二糖類とアミノ酸よりなる安
定剤を添加し、ｐＨ６−８において、約６０℃で約１０
時間の加熱処理を行う工程を含む方法で製造された活性
乳蛋白質含有製品、および乳漿もしくは乳清に糖アルコ
ールもしくは二糖類、または二糖類とアミノ酸よりなる
安定剤を添加し、ｐＨ６−８において、約６０℃で約１
０時間の加熱処理を行った熱処理液にｐＨ４−７におい
て、硫酸アンモニウムを３０−６０％（Ｗ／Ｖ）の濃度
になるように加えて生ずる析出物よりなる活性乳蛋白質
含有製品、ならびにそれらの製造法に関する。
【０００７】本発明においては、人乳および牛乳などの
獣乳の乳漿もしくは乳清が用いられる。よく知られてい
るように、乳汁を脱脂すれば乳漿が得られ、さらに脱カ
ゼインすれば乳清が得られる。
獣乳の乳漿もしくは乳清が用いられる。よく知られてい
るように、乳汁を脱脂すれば乳漿が得られ、さらに脱カ
ゼインすれば乳清が得られる。
【０００８】本発明において、乳漿もしくは乳清を安定
剤添加の下に液状で約６０°約１０時間加熱することに
よりウイルスを不活性化する。
剤添加の下に液状で約６０°約１０時間加熱することに
よりウイルスを不活性化する。
【０００９】安定剤の添加は加熱時に起きる乳汁の白濁
を防止するとともに、乳汁中の分泌型免疫グロブリン
Ａ，ラクトフェリンおよびリゾチームなどの活性蛋白質
の変性や失活を防ぐ上で極めて重要である。
を防止するとともに、乳汁中の分泌型免疫グロブリン
Ａ，ラクトフェリンおよびリゾチームなどの活性蛋白質
の変性や失活を防ぐ上で極めて重要である。
【００１０】本発明の活性蛋白質とは上に例示したよう
に微量で生理的，薬理性に活性を示す蛋白質を意味す
る。
に微量で生理的，薬理性に活性を示す蛋白質を意味す
る。
【００１１】安定剤としては、たとえば、ソルビトー
ル，マンニトールなどのような糖アルコール，蔗糖，麦
芽糖などのような二糖類が用いられ、またはこれらにグ
リシン，アラニンなどのようなアミノ酸が添加して用い
られる。
ル，マンニトールなどのような糖アルコール，蔗糖，麦
芽糖などのような二糖類が用いられ、またはこれらにグ
リシン，アラニンなどのようなアミノ酸が添加して用い
られる。
【００１２】これらの安定剤は一種類又は二種類以上が
用いられ、単独で用いる場合はソルビトールのような褐
変反応を起こさない糖アルコールが好ましい。
用いられ、単独で用いる場合はソルビトールのような褐
変反応を起こさない糖アルコールが好ましい。
【００１３】安定剤の濃度は高い方が望ましいが、アミ
ノ酸の場合は１０−２０％（Ｗ／Ｖ）、糖アルコールま
たは二糖類の場合は３０−７０％（Ｗ／Ｖ）が、熱処理
後の塩析効率を良くする上でより推奨される。
ノ酸の場合は１０−２０％（Ｗ／Ｖ）、糖アルコールま
たは二糖類の場合は３０−７０％（Ｗ／Ｖ）が、熱処理
後の塩析効率を良くする上でより推奨される。
【００１４】本発明者らが先に出願した特開平４−１４
５０３１号においては分泌型グロブリンＡについて同様
の安定剤存在下での約６０°約１０時間液状加熱を行っ
ているが、液のｐＨについては特に言及する必要がなか
った。しかし、本発明の乳汁中の数種の活性蛋白質を包
括的に処理する場合には、液状加熱を実施する乳汁にお
いて、安定剤添加後のｐＨが極めて重要であることが鋭
意検討した結果見いだされた。ｐＨが酸性側ではラクト
フェリン及びリゾチームなどは安定であるが、分泌型免
疫グロブリンＡは白濁重合し、変性しやすくなる。一方
アルカリ側ではラクトフェリン及びリゾチーム等が不安
定となる。本発明は唯一中性付近（ｐＨ６−８）で熱処
理する条件を見いだし、原乳中のこれら有用蛋白質を包
括的に安定して回収し、製造することにより成功するに
至ったものである。
５０３１号においては分泌型グロブリンＡについて同様
の安定剤存在下での約６０°約１０時間液状加熱を行っ
ているが、液のｐＨについては特に言及する必要がなか
った。しかし、本発明の乳汁中の数種の活性蛋白質を包
括的に処理する場合には、液状加熱を実施する乳汁にお
いて、安定剤添加後のｐＨが極めて重要であることが鋭
意検討した結果見いだされた。ｐＨが酸性側ではラクト
フェリン及びリゾチームなどは安定であるが、分泌型免
疫グロブリンＡは白濁重合し、変性しやすくなる。一方
アルカリ側ではラクトフェリン及びリゾチーム等が不安
定となる。本発明は唯一中性付近（ｐＨ６−８）で熱処
理する条件を見いだし、原乳中のこれら有用蛋白質を包
括的に安定して回収し、製造することにより成功するに
至ったものである。
【００１５】本発明の熱処理条件に含まれるソルビトー
ル６５％存在下ｐＨ７．０での６０°１０時間、液状加
熱処理で実際ウイルスが不活化されることをモデルウイ
ルスとしてポリオウイルス１型を用いて証明した（表
１）。この結果は本発明の安定剤存在下での液状加熱で
ポリオウイルスより熱抵抗性の弱いエイズウイルス，ポ
リオウイルスと同程度の熱抵抗性をもつサイトメガロウ
イルスは不活化されることを示唆した。
ル６５％存在下ｐＨ７．０での６０°１０時間、液状加
熱処理で実際ウイルスが不活化されることをモデルウイ
ルスとしてポリオウイルス１型を用いて証明した（表
１）。この結果は本発明の安定剤存在下での液状加熱で
ポリオウイルスより熱抵抗性の弱いエイズウイルス，ポ
リオウイルスと同程度の熱抵抗性をもつサイトメガロウ
イルスは不活化されることを示唆した。
【００１６】加熱処理乳液中の活性蛋白質は硫安塩析に
て回収できるが、そのためには加熱処理の対象として予
め脱カゼインした乳清を用いるのがよい。本発明での加
熱処理乳液は高濃度の安定剤が存在しているため沈澱法
で回収するには等量もしくは２倍量の水で希釈し比重を
下げてから実施することが望ましい。その際ｐＨは酸性
側、ｐＨ４−６で行なった時、蛋白質の回収率が最もよ
い。
て回収できるが、そのためには加熱処理の対象として予
め脱カゼインした乳清を用いるのがよい。本発明での加
熱処理乳液は高濃度の安定剤が存在しているため沈澱法
で回収するには等量もしくは２倍量の水で希釈し比重を
下げてから実施することが望ましい。その際ｐＨは酸性
側、ｐＨ４−６で行なった時、蛋白質の回収率が最もよ
い。
【００１７】本発明者らの前記特開平４−１４５０３１
号で免疫グロブリンＡの回収に用いられたポリエチレン
グリコール沈澱は母乳中の分子量の大きい分泌型免疫グ
ロブリンＡやラクトフェリンは回収可能であったが、分
子量の小さいリゾチーム等は回収できない（表２）。
号で免疫グロブリンＡの回収に用いられたポリエチレン
グリコール沈澱は母乳中の分子量の大きい分泌型免疫グ
ロブリンＡやラクトフェリンは回収可能であったが、分
子量の小さいリゾチーム等は回収できない（表２）。
【００１８】本発明の加熱処理を施した乳漿は、安定剤
の種類および濃度が適当な場合には、そのまままたは水
もしくは他の食品と混合し、ウイルス・フリーの食品と
して攝取することができる。また活性蛋白質を分取した
場合は、透析または限外ろ過法で脱塩後、無菌化し、液
のままでの攝取も可能であるし、又凍結乾燥した母乳ま
たは未熟児用ミルク及び通常の粉ミルクに混ぜて調製し
た上で攝取してもよい。
の種類および濃度が適当な場合には、そのまままたは水
もしくは他の食品と混合し、ウイルス・フリーの食品と
して攝取することができる。また活性蛋白質を分取した
場合は、透析または限外ろ過法で脱塩後、無菌化し、液
のままでの攝取も可能であるし、又凍結乾燥した母乳ま
たは未熟児用ミルク及び通常の粉ミルクに混ぜて調製し
た上で攝取してもよい。
【００１９】このように本願発明のイムノグロブリンを
はじめとする活性蛋白質のみを含む母乳成分を添加した
ミルクなどは、母乳サプリメント、未熟児の栄養或いは
種々のウイルスからの感染の予防及び難治性下痢症治療
用に供することができ、食品のみならず医薬品への応用
も期待される。
はじめとする活性蛋白質のみを含む母乳成分を添加した
ミルクなどは、母乳サプリメント、未熟児の栄養或いは
種々のウイルスからの感染の予防及び難治性下痢症治療
用に供することができ、食品のみならず医薬品への応用
も期待される。
【００２０】
【実施例】以下に実施例および試験例の形で本発明をさ
らに説明する。
らに説明する。
【００２１】実施例１ ヒト母乳５Ｌを遠心分離で脱脂した後、その上清のｐＨ
を４．６とし、更に遠心分離により脱カゼイン化した上
清（乳清）をｐＨ７．０とする。この液にソルビトール
を６５％（Ｗ／Ｖ）に成るように加えて溶かし、硬質ガ
ラス瓶に分注して密封する。このガラス瓶を６０°の熱
水中に沈め１０時間加熱する。次に約２倍量の冷水を加
え、冷却した後、液のｐＨを５．０とし硫安を５０％
（Ｗ／Ｖ）になるように加えて塩析する。遠心分離によ
り沈澱部分を集め、生理食塩液で溶かした後、分子量３
０００カットの透析膜を用いて十分透析し、更に膜ろ過
により無菌化する。乳清からの蛋白回収率（波長２８０
ｎｍでモニターした）は７５％であった（ロットＨＷ−
１）。なお、加熱処理を行わないで同様の処理を実施し
たものも同時に対照として調製した（ロットＮＷ−
１）。
を４．６とし、更に遠心分離により脱カゼイン化した上
清（乳清）をｐＨ７．０とする。この液にソルビトール
を６５％（Ｗ／Ｖ）に成るように加えて溶かし、硬質ガ
ラス瓶に分注して密封する。このガラス瓶を６０°の熱
水中に沈め１０時間加熱する。次に約２倍量の冷水を加
え、冷却した後、液のｐＨを５．０とし硫安を５０％
（Ｗ／Ｖ）になるように加えて塩析する。遠心分離によ
り沈澱部分を集め、生理食塩液で溶かした後、分子量３
０００カットの透析膜を用いて十分透析し、更に膜ろ過
により無菌化する。乳清からの蛋白回収率（波長２８０
ｎｍでモニターした）は７５％であった（ロットＨＷ−
１）。なお、加熱処理を行わないで同様の処理を実施し
たものも同時に対照として調製した（ロットＮＷ−
１）。
【００２２】実施例２ ヒト母乳５Ｌを遠心分離で脱脂した液（乳漿）をｐＨ
７．０とする。この液にソルビトールを５０％（Ｗ／
Ｖ）及びグリシン１５％（Ｗ／Ｖ）に成るように加えて
溶かし、硬質ガラス瓶に分注して密封する。このガラス
瓶を６０°の熱水中に沈め１０時間加熱する。加熱後、
約２倍量の冷水を加え、冷却した後、ｐＨを５．０とし
硫安を５０％（Ｗ／Ｖ）になるように加えて塩析する。
遠心分離で沈澱部分を集め、生理食塩液で分子量１００
０カットの透析膜を用いて十分透析し膜ろ過により無菌
化する。乳清からの蛋白（波長２８０ｎｍでモニターし
た）回収率は７２％であった（ロットＨＷ−２）。な
お、加熱処理を行わないで同様の処理を実施したものも
同時に対照として調製した（ロットＮＷ−２）。
７．０とする。この液にソルビトールを５０％（Ｗ／
Ｖ）及びグリシン１５％（Ｗ／Ｖ）に成るように加えて
溶かし、硬質ガラス瓶に分注して密封する。このガラス
瓶を６０°の熱水中に沈め１０時間加熱する。加熱後、
約２倍量の冷水を加え、冷却した後、ｐＨを５．０とし
硫安を５０％（Ｗ／Ｖ）になるように加えて塩析する。
遠心分離で沈澱部分を集め、生理食塩液で分子量１００
０カットの透析膜を用いて十分透析し膜ろ過により無菌
化する。乳清からの蛋白（波長２８０ｎｍでモニターし
た）回収率は７２％であった（ロットＨＷ−２）。な
お、加熱処理を行わないで同様の処理を実施したものも
同時に対照として調製した（ロットＮＷ−２）。
【００２３】試験例１ 実施例１で調製した母乳蛋白成分からイオン交換樹脂Ｄ
ＥＡＥ−トヨパールで分泌型免疫グロブリンＡ（ｓＩｇ
Ａ）を精製した。ロットＨＷ−１から精製したｓＩｇＡ
をロットＨ−ｓＩｇＡ、ロットＮＷ−１からのものをロ
ットＮ−ｓＩｇＡとした。これらの各検体に加えて実施
例１及び実施例２で調製した母乳成分につきコクサッキ
ーウイルスＢ群３型、Ａ群４型及びＡ群１６型を用いた
中和抗体価を測定した。その結果を表３に示す。本発明
の母乳成分ロットＨＷ−１、ＨＷ−２及びＨＷ−１から
単離したｓＩｇＡ、ロットＨ−ｓＩｇＡとも加熱処理を
しなかった母乳成分ロットＮＷ−１、ＮＷ−２及びＮＷ
−１から単離したｓＩｇＡ、ロットＮ−ｓＩｇＡと同様
ウイルス中和抗体価が、いずれのウイルスにも認められ
た。この結果は加熱処理を行ってもｓＩｇＡのウイルス
を認識するパラトープは未変性のまま保持されているこ
とを示している。
ＥＡＥ−トヨパールで分泌型免疫グロブリンＡ（ｓＩｇ
Ａ）を精製した。ロットＨＷ−１から精製したｓＩｇＡ
をロットＨ−ｓＩｇＡ、ロットＮＷ−１からのものをロ
ットＮ−ｓＩｇＡとした。これらの各検体に加えて実施
例１及び実施例２で調製した母乳成分につきコクサッキ
ーウイルスＢ群３型、Ａ群４型及びＡ群１６型を用いた
中和抗体価を測定した。その結果を表３に示す。本発明
の母乳成分ロットＨＷ−１、ＨＷ−２及びＨＷ−１から
単離したｓＩｇＡ、ロットＨ−ｓＩｇＡとも加熱処理を
しなかった母乳成分ロットＮＷ−１、ＮＷ−２及びＮＷ
−１から単離したｓＩｇＡ、ロットＮ−ｓＩｇＡと同様
ウイルス中和抗体価が、いずれのウイルスにも認められ
た。この結果は加熱処理を行ってもｓＩｇＡのウイルス
を認識するパラトープは未変性のまま保持されているこ
とを示している。
【００２４】試験例２ 実施例１で調製した母乳成分から硫酸化セルロファイン
を用いたアフィニティークロマトグラフィーでラクトフ
ェリンを精製した。ロットＨＷ−１から精製したラクト
フェリンをロットＨ−Ｌｆ、ロットＮＷ−１からのもの
をロットＮ−Ｌｆとして、これらの各検体に加えて実施
例１及び実施例２で調製した母乳成分つき鉄結合能を測
定した。その結果を表４に示す。本発明の母乳成分ロッ
トＨＷ−１、ＨＷ−２及びＨＷ−１から単離したラクト
フェリン、ロットＨ−Ｌｆとも加熱処理をしなかった母
乳成分ロットＮＷ−１、ＮＷ−２及びＮＷ−１から単離
したラクトフェリン、ロットＨ−Ｌｆと同様ラクトフェ
リン１分子あたり約１．５分子の鉄の結合が認められ
た。ラクトフェリンは１分子中に２つの鉄結合部位が存
在することが知られており、この結果は加熱処理を行っ
てもラクトフェリンの両方のサイトとも鉄結合部位が保
持されていることを示唆している。
を用いたアフィニティークロマトグラフィーでラクトフ
ェリンを精製した。ロットＨＷ−１から精製したラクト
フェリンをロットＨ−Ｌｆ、ロットＮＷ−１からのもの
をロットＮ−Ｌｆとして、これらの各検体に加えて実施
例１及び実施例２で調製した母乳成分つき鉄結合能を測
定した。その結果を表４に示す。本発明の母乳成分ロッ
トＨＷ−１、ＨＷ−２及びＨＷ−１から単離したラクト
フェリン、ロットＨ−Ｌｆとも加熱処理をしなかった母
乳成分ロットＮＷ−１、ＮＷ−２及びＮＷ−１から単離
したラクトフェリン、ロットＨ−Ｌｆと同様ラクトフェ
リン１分子あたり約１．５分子の鉄の結合が認められ
た。ラクトフェリンは１分子中に２つの鉄結合部位が存
在することが知られており、この結果は加熱処理を行っ
てもラクトフェリンの両方のサイトとも鉄結合部位が保
持されていることを示唆している。
【００２５】試験例３ 実施例１及び実施例２で調製した母乳蛋白成分について
リゾチームの酵素活性を測定した。その結果を表５に示
す。本発明の母乳成分ロットＨＷ−１、ＨＷ−２とも加
熱処理をしなかった母乳成分ロットＮＷ−１、ＮＷ−２
と同様のリゾチームの酵素活性が認められた。この結果
はリゾチームの基質結合部位、活性中心は加熱処理によ
っても保持されていることを示している。
リゾチームの酵素活性を測定した。その結果を表５に示
す。本発明の母乳成分ロットＨＷ−１、ＨＷ−２とも加
熱処理をしなかった母乳成分ロットＮＷ−１、ＮＷ−２
と同様のリゾチームの酵素活性が認められた。この結果
はリゾチームの基質結合部位、活性中心は加熱処理によ
っても保持されていることを示している。
【００２６】（測定法）ｓＩｇＡの測定法は、固相に抗
セクリタリーコンポーネント抗体（（株）医学生物学研
究所製）を用い、抗α鎖抗体〔（株）生化学工業製〕を
Hashida らの方法〔J.Appl.Biochem. 6 56 (1984)〕で
パーオキシダーゼ標識抗α鎖抗体を調製して用いるＥＬ
ＩＳＡ法で行った。標準ｓＩｇＡは自社で精製したもの
を用いた。ウイルス感染価及びウイルス中和抗体価はウ
イルス増殖細胞にアカゲザル腎由来株化細胞ＭＡ１０４
を用いてマイクロプレート上でのウイルスによる細胞変
性効果を観測して算出した〔ウイルス実験学 総論 丸
善（1973）〕。
セクリタリーコンポーネント抗体（（株）医学生物学研
究所製）を用い、抗α鎖抗体〔（株）生化学工業製〕を
Hashida らの方法〔J.Appl.Biochem. 6 56 (1984)〕で
パーオキシダーゼ標識抗α鎖抗体を調製して用いるＥＬ
ＩＳＡ法で行った。標準ｓＩｇＡは自社で精製したもの
を用いた。ウイルス感染価及びウイルス中和抗体価はウ
イルス増殖細胞にアカゲザル腎由来株化細胞ＭＡ１０４
を用いてマイクロプレート上でのウイルスによる細胞変
性効果を観測して算出した〔ウイルス実験学 総論 丸
善（1973）〕。
【００２７】ラクトフェリンの測定法は固相に抗ヒトラ
クトフェリン抗体（Jackson immunoresearch Lab.
製）、標識抗体にパーオキシダーゼ標識抗体（Jackson
immunoresearch Lab. 製）を用いるＥＬＩＳＡ法で行っ
た。標準品にはヒトラクトフェリン（シグマ社製）を用
いた。
クトフェリン抗体（Jackson immunoresearch Lab.
製）、標識抗体にパーオキシダーゼ標識抗体（Jackson
immunoresearch Lab. 製）を用いるＥＬＩＳＡ法で行っ
た。標準品にはヒトラクトフェリン（シグマ社製）を用
いた。
【００２８】ラクトフェリンの鉄結合能はＭａｚｕｒｉ
ｅｒらの方法〔Biochimica et Biophysica Acta 629 3
99 (1980) 〕で行った。
ｅｒらの方法〔Biochimica et Biophysica Acta 629 3
99 (1980) 〕で行った。
【００２９】リゾチームの活性測定法はミクロコッカス
ルテウス菌体の濁度減少法（局方外医薬品成分規格）に
より行った。標準品には卵白リゾチーム（シグマ社製）
を用いた。
ルテウス菌体の濁度減少法（局方外医薬品成分規格）に
より行った。標準品には卵白リゾチーム（シグマ社製）
を用いた。
【００３０】
【表１】 液状加熱によるポリオウイルスの不活化 ────────────────────────────────── 安定剤 60°10時間液状加熱処理 ４°10時間処理 （ＴＣＩＤ50） （ＴＣＩＤ50） ────────────────────────────────── なし ＜３．１ ３．２×１０4 ６５％ソルビトール ＜３．１ ３．２×１０4 ６５％ソルビトール＋ ＜３．１ ５．６×１０4 ２％ヒト血清アルブミン* ──────────────────────────────────
【００３１】ポリオ１型を燐酸塩緩衝液ＰＢＳ（ｐＨ
７．２）で希釈して処理を行った。 ＊：蛋白質自身がウイルスの安定剤になる可能性を考慮
しモデル蛋白質として２％ヒト血清アルブミンを添加し
た。
７．２）で希釈して処理を行った。 ＊：蛋白質自身がウイルスの安定剤になる可能性を考慮
しモデル蛋白質として２％ヒト血清アルブミンを添加し
た。
【００３２】
【表２】 母乳成分の回収率 ────────────────────────────────── 母乳蛋白成分 硫安塩析* ポリエチエングリコール沈澱* ────────────────────────────────── 分泌型免疫グロブリンＡ ７４．２％ ６５．２％ ラクトフェリン ７０．１％ ３５．７％ リゾチーム ６９．２％ ＜１％ ──────────────────────────────────
【００３３】＊：同一ロットの乳清に本発明の加熱処理
を施し水で希釈後、液のｐＨを５．０とし液を二つに分
け、一つを５０％硫安で塩析し、もう一つを２５％ポリ
エチエングリコール沈澱で回収した。
を施し水で希釈後、液のｐＨを５．０とし液を二つに分
け、一つを５０％硫安で塩析し、もう一つを２５％ポリ
エチエングリコール沈澱で回収した。
【００３４】
【表３】 母乳成分及びｓＩｇＡのウイルス中和抗体価 ───────────────────────────────── 母乳成分ロット* 精製ｓＩｇＡ** ウイルス ───────────── ────────── NW-1 HW-1 NW-2 HW-2 N-sIgA H-sIgA ───────────────────────────────── コクサキ−Ｂ３ 4 4 8 8 8 8 コクサキ−Ａ４ 16 32 4 4 16 16 コクサキ−Ａ16 32 32 8 8 32 32 ──────────────────────────────────
【００３５】ウイルス中和抗体価は各ウイルス１００Ｔ
ＣＩＤ50を５０％中和するのに必要な５ｍｇ／ｍｌのｓ
ＩｇＡの最高希釈倍率で表した。ｓＩｇＡの濃度はＥＬ
ＩＳＡで算出した。 ＊：母乳成分ＮＷ−１、ＨＷ−１及びＮＷ−２、ＨＷ−
２はそれぞれ同一の母乳から調製した。ＨＷ−１、ＨＷ
−２は本発明の加熱処理がなされ、ＮＷ−１、ＮＷ−２
はこの処理を省いて調製された。 **：Ｎ−ｓＩｇＡ及びＨ−ｓＩｇＡは母乳成分ＮＷ−１
及びＨＷ−１からそれぞれｓＩｇＡとして単離したも
の。
ＣＩＤ50を５０％中和するのに必要な５ｍｇ／ｍｌのｓ
ＩｇＡの最高希釈倍率で表した。ｓＩｇＡの濃度はＥＬ
ＩＳＡで算出した。 ＊：母乳成分ＮＷ−１、ＨＷ−１及びＮＷ−２、ＨＷ−
２はそれぞれ同一の母乳から調製した。ＨＷ−１、ＨＷ
−２は本発明の加熱処理がなされ、ＮＷ−１、ＮＷ−２
はこの処理を省いて調製された。 **：Ｎ−ｓＩｇＡ及びＨ−ｓＩｇＡは母乳成分ＮＷ−１
及びＨＷ−１からそれぞれｓＩｇＡとして単離したも
の。
【００３６】
【表４】 母乳成分及びラクトフェリンの鉄結合能 ──────────────────────────── 母乳成分ロット* 精製ラクトフェリン** ───────────── ───────────── NW-1 HW-1 NW-2 HW-2 N−Lf H−Lf ──────────────────────────── 1.5 1.7 1.5 1.6 1.5 1.4 ────────────────────────────
【００３７】鉄結合能はラクトフェリン１分子あたりに
結合した鉄分子で表した。 ＊：母乳成分ＮＷ−１、ＨＷ−１及びＮＷ−２、ＨＷ−
２はそれぞれ同一の母乳から調製した。ＨＷ−１、ＨＷ
−２は本発明の加熱処理がなされ、ＮＷ−１、ＮＷ−２
はこの処理を省いて調製した。 **：Ｎ−Ｌｆ及びＨ−Ｌｆは母乳成分ＮＷ−１及びＨＷ
−１からそれぞれラクトフェリンとして単離したもの。
結合した鉄分子で表した。 ＊：母乳成分ＮＷ−１、ＨＷ−１及びＮＷ−２、ＨＷ−
２はそれぞれ同一の母乳から調製した。ＨＷ−１、ＨＷ
−２は本発明の加熱処理がなされ、ＮＷ−１、ＮＷ−２
はこの処理を省いて調製した。 **：Ｎ−Ｌｆ及びＨ−Ｌｆは母乳成分ＮＷ−１及びＨＷ
−１からそれぞれラクトフェリンとして単離したもの。
【００３８】
【表５】 母乳成分のリゾチーム活性 ─────────────────────────── ＮＷ−１ ＨＷ−１ ＮＷ−２ ＨＷ−２ ─────────────────────────── ２８．９ ２７．９ ３１．７ ３０．５ ───────────────────────────
【００３９】母乳成分中のリゾチーム活性は卵白リゾチ
ームの重量力価に換算して算出した。表示は波長２８０
ｎｍの１０ｍｍセルにおける吸収（１ＯＤ）あたりの重
量力価μｇで示した。母乳成分ＮＷ−１、ＨＷ−１及び
ＮＷ−２、ＨＷ−２はそれぞれ同一の母乳から調製し
た。ＨＷ−１、ＨＷ−２は本発明の加熱処理がなされ、
ＮＷ−１、ＮＷ−２はこの処理を省いて調製した。
ームの重量力価に換算して算出した。表示は波長２８０
ｎｍの１０ｍｍセルにおける吸収（１ＯＤ）あたりの重
量力価μｇで示した。母乳成分ＮＷ−１、ＨＷ−１及び
ＮＷ−２、ＨＷ−２はそれぞれ同一の母乳から調製し
た。ＨＷ−１、ＨＷ−２は本発明の加熱処理がなされ、
ＮＷ−１、ＮＷ−２はこの処理を省いて調製した。
【００４０】
【発明の効果】本発明によれば、脱脂乳汁中の活性蛋白
質成分を変性または失活させることなく乳汁を加熱処理
し、あるいはさらに塩析て活性蛋白成分を回収すること
によりウイルス汚染のおそれなく攝取できる製品が提供
される。
質成分を変性または失活させることなく乳汁を加熱処理
し、あるいはさらに塩析て活性蛋白成分を回収すること
によりウイルス汚染のおそれなく攝取できる製品が提供
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/46 Ａ６１Ｋ 37/54 (56)参考文献 特開 平３−215500（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−145031（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A23C 1/00 - 23/00 A61K 39/395 - 39/44 C12N 7/00 - 7/08
Claims (13)
- 【請求項１】 乳漿もしくは乳清に糖アルコールもしく
は二糖類、または二糖類とアミノ酸よりなる安定剤を添
加し、ｐＨ７において、約６０℃で約１０時間の加熱処
理を行う工程を含む方法で製造された、活性なリゾチー
ム及びラクトフェリンを含有し、かつウイルスが不活性
化された活性乳蛋白質含有製品。 - 【請求項２】 糖アルコールもしくは二糖類が４０−７
０％（Ｗ／Ｖ）または二糖類とアミノ酸が１０−２０％
（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように乳漿もしくは乳清に添加
される請求項１記載の製品。 - 【請求項３】 糖アルコールがソルビトール、二糖類が
蔗糖、アミノ酸がグリシンである請求項１記載の製品。 - 【請求項４】 乳漿もしくは乳清がヒトの母乳もしくは
牛乳の乳漿もしくは乳清である請求項１記載の製品。 - 【請求項５】 乳清に糖アルコールもしくは二糖類、ま
たは二糖類とアミノ酸よりなる安定剤を添加し、ｐＨ７
において、約６０℃で約１０時間の加熱処理を行った熱
処理液にｐＨ４−７において、硫酸アンモニウム３０−
６０％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように加えて生ずる析出
物よりなる活性乳蛋白質含有製品。 - 【請求項６】 糖アルコールもしくは二糖類が４０−７
０％（Ｗ／Ｖ）または二糖類とアミノ酸が１０−２０％
（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように乳清に添加される請求項
５記載の製品 - 【請求項７】 糖アルコールがソルビトール、二糖類が
蔗糖、アミノ酸がグリシンである請求項５記載の製品。 - 【請求項８】 乳清がヒトの母乳もしくは牛乳の乳清で
ある請求項５記載の製品。 - 【請求項９】 乳漿もしくは乳清に糖アルコールもしく
は二糖類、または二糖類とアミノ酸よりなる安定剤を添
加し、ｐＨ７において、約６０℃で約１０時間の加熱処
理を行うことを特徴とする活性なリゾチーム及びラクト
フェリンを含有し、かつウイルスが不活性化された活性
乳蛋白質含有製品の製造法。 - 【請求項１０】 乳清に糖アルコールもしくは二糖類、
または二糖類とアミノ酸よりなる安定剤を添加し、ｐＨ
７において、約６０℃で約１０時間の加熱処理を行い、
得られた熱処理液にｐＨ４−７において、硫酸アンモニ
ウムを３０−６０％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように加
え、生成する析出物を採取することを特徴とする活性乳
蛋白質含有製品の製造法。 - 【請求項１１】 糖アルコールもしくは二糖類が４０−
７０％（Ｗ／Ｖ）または二糖類とアミノ酸が１０−２０
％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように乳清に添加される請求
項９または１０記載の製造法。 - 【請求項１２】 糖アルコールがソルビトール、二糖類
が蔗糖、アミノ酸がグリシンである請求項９または１０
記載の製造法。 - 【請求項１３】 乳清がヒトの母乳もしくは牛乳の乳清
である請求項９または１０記載の製造法。
Priority Applications (10)
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|---|---|---|---|
| JP35892992A JP3220539B2 (ja) | 1992-12-25 | 1992-12-25 | 活性乳蛋白成分含有製品およびその製造法 |
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| FI935725A FI935725A (fi) | 1992-12-25 | 1993-12-20 | Aktiivisia maitoproteiinikomponentteja sisältäviä komponentteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| CA002111999A CA2111999A1 (en) | 1992-12-25 | 1993-12-21 | Products containing active milk proteins and process for producing the same |
| RU93056598A RU2106785C1 (ru) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Способ получения продукта, содержащего активные молочно-белковые компоненты, и продукт, полученный этим способом (варианты) |
| AT93310512T ATE165393T1 (de) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Aktive milchproteinkomponent enthaltende produkten, und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE69318125T DE69318125T2 (de) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Aktive Milchproteinkomponent enthaltende Produkten, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ZA939667A ZA939667B (en) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Products containing active milk proteins and process for producing the same. |
| EP93310512A EP0605219B1 (en) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Products containing active milk protein components and process for producing the same |
| AU52693/93A AU665135B2 (en) | 1992-12-25 | 1993-12-23 | Products containing active milk protein components and process for producing the same |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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