JP3219274B2 - 新しいヒト組み換えガンマ−インターフェロン - Google Patents
新しいヒト組み換えガンマ−インターフェロンInfo
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Description
体、この変異体ガンマ−インターフェロンをコードする
DNA配列およびプラスミドDNAならびに医学的目的のため
のこの変異体インターフェロンの使用に関する。
ち、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフ
ェロンそしてガンマ−インターフェロンである。
ての使用によって重要性を増している。これは、遺伝子
工学による組み換えガンマ−インターフェロンの産生に
成功したことによるものが殆どである。(組み換えガン
マ−インターフェロン) しかしながら、医学におけるその全身的な適用ゆえ
に、高濃度のインターフェロンが使用される。これらの
高い濃度はインターフェロンの処方において高い必要性
がある。加えて、抗原性に寄与することが出来る。も
し、より高い活性を示す変異体が入手できれば、より低
い濃度が治療に使用される。従って、治療薬としてのガ
ンマ−インターフェロンの使用はより好ましいものにな
る。さらに、この変異体インターフェロンは高い割合で
発現されうることが望まれる。
たガンマ−インターフェロンに比して高い活性を持つガ
ンマ−インターフェロンの新しい変異体を提供すること
である。本発明のさらに別の目的はその変異体ガンマ−
インターフェロンをコードするDNA配列とプラスミドDNA
を提供することである。さらに本発明の別の目的は最も
高い生産高が可能な変異体ガンマ−インターフェロンの
生産方法を提供することである。
ンマ−インターフェロンを生じるアミノ酸配列をコード
するDNA配列およびプラスミドDNAを提供することによっ
て解決される。この新しいポリペプチド(以下のテキス
トではガンマ−インターフェロンC−10Lとして示す)
は、134個のアミノ酸を含む。アミノ酸の1から132まで
は天然のガンマ−インターフェロンのアミノ酸に対応す
る。更に0位の最初のアミノ酸が存在し、アミノ酸配列
決定法によって決定される。133位のアミノ酸はグルタ
ミンではなくてロイシンである。完全なDNAとタンパク
質の配列は、図1に与えられている。同時に、変異体ガ
ンマ−インターフェロンの高い生産高を示す方法につい
て記述する。さらに、いわゆる「バッチ プロトコー
ル」を使った精製法についても示す。
全な143個のアミノ酸をもつガンマ−インターフェロン
よりも4倍高い活性を持つことが発見された。加えて、
ガンマ−インターフェロンC−10Lは、ヒトWISH細胞に
対して通常のガンマ−インターフェロンに比べて抗増殖
活性として24倍高い活性を持つ。以前から知られたガン
マ−インターフェロンと対比してそのより高い活性と発
現割合ゆえに、このはじめて入手可能となった短くなっ
た形のものは、ガンマ−インターフェロンをより低濃度
でより標的指向性が高い服用量が治療目的に使用される
ようになることを可能にする。高い発現割合のために、
このガンマ−インターフェロンを例えばインターフェロ
ンレベル測定のための標準品として、インビトロ実験の
ために、精密化成品として使用することが更に可能とな
る。
す。
の部分的な開裂とそれをプラスミドDNA中の調節部位の
後に置き、続いてこのDNAを使ってバクテリア細胞の形
質転換を行うことによって達成される。次の段階で、ガ
ンマ−インターフェロン−C10Lは陽イオン交換法をつか
って濃縮される。そして、2番目の段階として高い精製
が行われる。実施例として、ガンマ−インターフェロン
C−10LをコードするプラスミドDNA(寄託番号 DSM623
8号)の説明を以下に示す。
造されたcDNAを用いた。このcDNAは配列が決定され、ポ
リAなしに1194塩基対(bp)の長さを持つ。これは全コ
ード領域および5′と3′の非翻訳領域を含む。182番
目から574番目のヌクレオチドは発現プラスミドの構築
に用いられた。
−109)は制限エンドヌクレアーゼAva II(配列GGA/TC
C、181−185を認識する)によって取り除かれた。開始
コドンATG(メチオニンをコードする)および最初のア
ミノ酸についてのコドンは、合成DNA断片(市販のリン
カー)を使ってcDNAの5′末端につけられた。この方法
では天然のコドンCAG(グルタミンをコードする)は、C
AA(これもグルタミンをコードする)に置き換わった。
以上述べた技術は、「従来技術」である。
(認識配列 GANTC、571−575)による開裂によって取
り除かれた。Xba I(CTCTAGAG)認識部位のリンカーの
連結は、アミノ酸133(ロイシン)に対するコドンおよ
び終止コドン(TAG)を提供する。短くされたcDNAは、
アダプター配列を使って発現ベクターに挿入される。
めにE.AmmanおよびJ.Brosius(GENE 40,(1985)1893)
によって構築されたプラスミドpKK233−2が使用され
た。このプラスミドは誘導できるtrc−プロモーター、
開始コドン(ATG)およびRNAポリメラーゼに対するター
ミネーターを含むマルチクローニング部位を有する。
インターフェロンC−10Lの生産のための開始物質を構
成する。
ア細胞で全タンパク質の30%の割合で発現する。ガンマ
−インターフェロンC−10Lの90%より多くは不溶性の
封入体の形で存在する。
細胞は破壊され、封入体は繰り返し洗浄することによっ
て可溶性のバクテリアタンパク質がない状態となった。
細胞破壊は好ましくは、機械的に行った。特に、超音波
が用いられた。封入体とそれについてのガンマ−インタ
ーフェロンはグアニジン塩化物を使った変性工程によっ
て可溶化した。ガンマ−インターフェロンは、リン酸緩
衝液中で希釈することによる復元工程で生物学的に活性
な形に戻された。このようにして、「バッチ プロトコ
ール」の陽イオン交換法によって90%より多い純粋のガ
ンマ−インターフェロンが濃縮された。更に、ゲル濾過
工程によって精製が進み95%より多い純度となる。
示すために用いられる。ガンマ−インターフェロンが全
てのイオン交換物質に結合されるように陽イオン交換物
質はガンマ−インターフェロン溶液の中で攪拌された。
そしてガンマ−インターフェロンのタンパク質濃度は詰
められたイオン交換物質の濃度約2mg/mlよりは高くなか
った。この方法は「バッチ プロトコール」と呼ばれ
る。次にイオン交換物質にのせたガンマ−インターフェ
ロンは、バッチ中でリン酸緩衝液で洗われ、そして次に
ガンマ−インターフェロンは、バッチ中でリン酸緩衝液
中の塩化ナトリウム溶液で抽出された。セルロースある
いはAffi−gel Blueのどらも陽イオン交換物質として
使われ得る。
ち、そして一般的なカラム法での10%と比較して精製の
間に40%という生成物の増加がみられる。
よって実行される;例えば、0.2Mグアニジン塩化物とリ
ン酸緩衝液の存在下での復元工程の後、ガンマ−インタ
ーフェロンは陽イオン交換物質のカラムの上にくみあげ
られ、ガンマ−インターフェロンに対する陽イオン交換
物質の高い結合能に従って、カラムの上部部分に対応的
に高濃度で結合する。結合したガンマ−インターフェロ
ンは高濃度であるので、対応した抽出生成物は非常に少
ない。すなわち、結合したインターフェロンのごく一部
だけが対応する塩溶液によって抽出され得る。従って、
この発明による方法は従来技術に対して決定的な利点を
もつ。
とタンパク質の配列を示す。
10Lは134個のアミノ酸を含むことが解る。最初のアミノ
酸(0位のメチオニン)は追加物でありタンパク質配列
決定法によって確認された。1から132番目のアミノ酸
は天然のインターフェロンのそれと対応する。133番目
のアミノ酸はグルタミンの代わりにロイシンである。コ
ード配列およびフランキングのヌクレオチドの正確な構
造はDNA配列決定法によって立証された。
値が2.5という条件では、約30,000ダルトンの分子量を
有する。すなわち、それは二量体の形で構成されてい
る。SDS中の変性条件下ではそれは約15,000ダルトンの
分子量を持つ単量体である。その等電点は10.0である。
パク質の比抗ウィルス活性をもつ(EMCウイルスをもつ
ヒトの肺の線維芽細胞癌細胞A549で測定された)。これ
は完全な143個のアミノ酸のガンマ−インターフェロン
の4倍の活性を持つ。
ターフェロンと比較して、ヒトWISH細胞で24倍高い抗増
殖活性を持つ。
性抗原系(MHC)のクラスIIの抗原HLA−DRの発現をヒト
結腸癌細胞においてガンマ−インターフェロンよりも8
倍多く生じさせる。驚くべきことに、ガンマ−インター
フェロンC−10Lのそれらの細胞への受容体結合はガン
マ−インターフェロンの対応する受容体結合よりも2倍
悪い。受容体結合は32Pでラベルされたガンマ−インタ
ーフェロンを用いた競合実験で測定された。この実験で
は32Pでラベルされたガンマ−インターフェロンがラベ
ルされていないガンマーインターフェロンあるいはイン
ターフェロンC−10Lと競合する。そして逆に32Pでラベ
ルされたガンマ−インターフェロンC−10Lがラベルさ
れていないガンマ−インターフェロンC−10Lあるいは
ガンマ−インターフェロンと競合する。
インターフェロンC−10Lは、Garottaらによって以前記
載されたガンマ−インターフェロンのうちの1つとは異
なる。そのガンマ−インターフェロンは、COOH末端が10
個のアミノ酸分短くなっているが、この変異体は末端ア
ミノ酸としてガンマ−インターフェロンC−10Lのロイ
シンの代わりにグルタミンを持っており、ガンマ−イン
ターフェロンと比較して4倍高い受容体結合能を持つ。
換え体は、より多くの量で、より高い活性を持つ変異体
ガンマ−インターフェロンを初めて入手可能にしたもの
である。
Claims (18)
- 【請求項1】以下のアミノ酸配列を持つポリペプチドで
ある、インターフェロン−ガンマC−10L: - 【請求項2】以下のアミノ酸配列を持つポリペプチドを
コードする配列を有するDNA: - 【請求項3】以下のアミノ酸配列をコードするヌクレオ
チド配列を含むプラスミドDNA: - 【請求項4】請求項3に記載のプラスミドDNAを調製す
る方法であって、 ヒトインターフェロン−ガンマcDNAの5′非翻訳領域な
らびに一部のコード領域が制限エンドヌクレアーゼによ
る開裂によって取り除かれ、そして該cDNAの3′非翻訳
領域および一部のコード領域もまた制限エンドヌクレア
ーゼによる開裂によって取り除かれ、そして、プラスミ
ド中にあるこの遺伝子が、バクテリア細胞に導入され
る、方法。 - 【請求項5】前記バクテリア細胞が、E.coli細胞であ
る、請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】前記プラスミドがpKK233−2である、請求
項4または5に記載の方法。 - 【請求項7】前記5′領域およびリーダー配列の開裂の
ために使用された制限エンドヌクレアーゼが、Ava IIで
ある、請求項4から6に記載の方法。 - 【請求項8】前記3′非翻訳領域および一部のコード領
域の開裂に使用された制限エンドヌクレアーゼが、制限
エンドヌクレアーゼHinf Iである、請求項4から7に記
載のプラスミドDNAを調製する方法。 - 【請求項9】以下の特性が結び付いた、請求項1に記載
のポリペプチドの調製の方法であって; a)請求項3に記載のプラスミドDNAのインターフェロ
ン−ガンマC−10Lが発現され、そして b)うまく発現したバクテリア細胞が壊され、得られた
封入体が洗浄により可溶性のバクテリアタンパク質がな
い状態にされ、そして c)該封入体は変性によって溶液にされ、次に復元工程
が行われ、そして d)インターフェロン−ガンマC−10Lが精製される、
方法。 - 【請求項10】前記インターフェロン−ガンマC−10L
がバッチ法(陽イオン交換法による)を使って濃縮さ
れ、次にゲル濾過によって高度に精製される、請求項9
に記載の方法。 - 【請求項11】前記バクテリア細胞が機械的方法によっ
て破壊される、請求項9または10に記載の方法。 - 【請求項12】前記機械的方法が超音波である、請求項
11に記載の方法。 - 【請求項13】樹脂中に等しく分布させるために、バッ
チプロトコールに従って、陽イオン交換物質をインター
フェロン−ガンマC−10Lを含む溶液と一様に接触さ
せ、次に、バッチ法で洗浄しそして溶出する、請求項9
から12に記載の方法。 - 【請求項14】一般的に使用される陽イオン交換物質が
使われる、請求項9から13に記載の方法。 - 【請求項15】前記陽イオン交換物質がCM−セルロース
あるいはAffi−Gel−Blueである、請求項14に記載の方
法。 - 【請求項16】リウマチおよび腎臓癌の処置のための治
療用薬剤としての、請求項1に記載のポリペプチドを含
む組成物。 - 【請求項17】インビトロ実験のための精密化成品とし
ての、請求項1に記載のポリペプチドを含む組成物。 - 【請求項18】前記インビトロ実験がインターフェロン
レベルの測定である、請求項17に記載の組成物。
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