JP3218038B2 - 尿酸***促進剤およびｅａａ拮抗剤の組合せのための医薬組成物 - Google Patents

尿酸***促進剤およびｅａａ拮抗剤の組合せのための医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明はプロベネシドまたはスルフィンピラゾンのよ
うな尿酸***促進剤およびAMPA拮抗剤、ストリキニーネ
非感受性グリシン拮抗剤または競合的NMDA拮抗剤のよう
な興奮性アミノ酸（EAA）拮抗剤の同時投与のための医
薬組成物および方法である。本発明はこのようなEAA拮
抗剤の作用持続時間および薬効を有意に増大させる。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）およびAMPA
の両方の活性化およびin vitroのカイニン酸受容体関連
イオンチャンネルを強力に抑制する多くの興奮性アミノ
酸拮抗剤が報告されている。しかしながら、ある範囲の
薬理学的モデルにおけるin vivoの活性はin vitroの受
容体結合特性データの情報から期待されるより顕著に低
いことが多い。このようにin vivo活性が低減されるの
は、血液脳関門（BBB）を受動的に通過する能力が無い
ため脳への化合物の到達が制限されることによると考え
られる。血液脳関門の透過性が乏しいことは、極性また
は親水性化合物の場合に観察されたり推論されることが
多い（例えば、R.P.Compton等のNeuroscience Letters
84:339−344（1988）およびA.G.Chapman等のNeuroscien
ce Letters 37:75−80（1983）参照）。しかしながら、
血液脳関門を通過できないことに加えて、脳内で薬剤の
十分な濃度が得られないこともまた、血液脳関門を有す
る内皮細胞の管腔壁中に存在することが知られている方
向輸送系の存在によるものと考えられる。R.SpectorのP
harmacology 40:1−７（1990）参照。このような輸送系
の考えられる内因性機能は望ましくない生物学的分子お
よび代謝副産物を脳を包囲する脳脊髄液から除去するこ
とである。しかしながら、望ましい薬剤の場合には、こ
のような輸送系はむしろ、かかる化合物の脳への到達を
不適切に制限するような作用を示す。この状況の結果、
所望の薬理学的作用を観察するために必要な薬剤の十分
な脳内濃度を達成するためには、化合物をより高用量で
より頻繁に投与することが必要である。この増大した脳
浸透性は、有意な末梢副作用または臓器毒性がみとめら
れるような点まで血清内薬剤濃度を上昇させることによ
り達成されることが多い。従って、このような単方向脳
内皮輸送系の作動を抑制する作用を有する化合物は、薬
剤の作用持続時間の延長に加えて薬理学的効果を発揮す
るために必要な薬剤の量を低減させると推定される。必
要用量がこのように低減されることは、当然ながら、末
梢副作用の発生を最小にし、そして特定の臓器毒性を制
限する。
尿酸***促進剤の例えば腎***に及ぼす作用について
は多くのことが知られており（Gutmanの「尿酸***促進
剤、特にプロベネシドおよびスルフィンピラゾン」、Ad
vances in Pharmacologt 4:91−142（1966）参照）、ま
た特にプロベネシドはよく知られている（Bayerの「腎
輸送機構の有用な抑制剤の開発の基礎となる要因」、Ar
ch.Int.Pharmacodyn.XCVII（１）:97−117（1954）;Wei
ner等.,「腎尿細管分泌におけるプロベネシドの作用機
序について」.,Bull.Johns Hopkins Hospital 156:33−
346（1960）;Hedaya等.,「健常者におけるジドルジン
（AZT）の代謝および腎クリアランスのプロベネシドに
よる抑制」、Pharmac/Res.7（４）:411−417（1990）お
よび「プロベネシド」、GoodmanおよびGilman,第８版.,
pp 745−746参照）。
実際、一般的に、Cunningham等は、「プロベネシドの
臨床薬物動態」、Clinical Pharmacolinetics 6:135−1
51（1981）において、「プロベネシドに関与する薬剤−
薬剤相互作用の大部分は、酸性薬剤の輸送の腎ブロック
に対する作用によるものである。」と記載している。
1950年には既に、パラアミノサリチル酸およびペニシ
リンに対するプロベネシドの別の作用が認識されていた
（Boger等の「パラアミノサリチル酸（PAS）およびペニ
シリンの代謝に対する新しい安息香酸誘導体の影響」を
参照、1950年４月ボストンのAmerican College of Phys
iciansの第31回年次会議の前に発表）。プロベネシドの
効果に関するその他の文献を以下に列挙する。
Gibaldi等.,「ヒトにおけるペニシリンの分布に対す
るプロベネシドの見かけの作用」、Glinical Pharmacol
ogy and Therapeutics 9（３）:345−349; Dewhurst,K.,「脳脊髄中のペニシリン濃度の増大のた
めのプロベネシドの使用」、Acta Neurol.Scandinav.4
5:253−256（1969）； Sjstrm,R.,「プロベネシドの定常状態濃度および
ヒト脳脊髄液中の酸モノアミノ代謝物との関連」、Psyc
hopharmacologia（Berl.）25:96−100（1972）。
Spector,R.およびLorenzo,A.V.,「ペニシリン、アミ
ノサリチル酸およびヨウ化物の脳脊髄液輸送に対するサ
リシレートおよびプロベネシドの作用」、The Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1988
（１）:55−65（1974）;Roos等、「プロベネシド代謝物
のCSF濃度および生物活性の定量」、Eur.J.Clin.Pharma
col.17:223−226（1980）;Van Der Poel,F.W.等.,「脊
髄クモ膜下空間からの酸モノアミン代謝物のプロベネシ
ド感受性輸送系の徴候」、Psychopharmacology 52:35−
40（1977）;Bode等.,「ヒトにおける脳脊髄液からのメ
トトレキセートの能動輸送」、Cancer Research 40:218
4−2187（1980年７月）;Hedaya,M.A.およびSawchuk,R.
J.,「ウサギにおけるジドブジンの腎クリアランスおよ
び非腎クリアランスに対するプロベネシドの作用および
脳脊髄液中へのその分布」、J.of Pharmaceutical Scie
nces 78（９）:716−22（1989年９月）;Sawchuk,R.J.お
よびHedaya,M.A.,「脳脊髄液中へのジドブジン（AZT）
の取り込み増強のモデル化、I.プロベネシドの作用」、
Pharmaceutical Research 7（４）:332−338（1990）。
興奮性アミノ酸拮抗剤の薬物動態に関する実験は、当
該分野の技術者をして本発明の相異点に至らせる根拠を
与えない。Chapman等.,「新しい抗痙攣化合物２−アミ
ノ−７−ホスホノ〔4.5−3H〕ヘプタン酸のマウス脳へ
の取り込み」、Neuroscience Letters 37:75−80（198
3）およびCompton等.,「ラット血漿および脳脊髄液中の
２−アミノ−７−ホスホノヘプタノエートの薬物動態の
測定」、Neuroscience Letters 84:339−344（1988）を
参照。
とりわけ、Merrell−DowのI.McDonaldは1991年４月15
日にジョージア州アトランタで開催された米国化学会春
季全国会合の興奮性アミノ酸シンポジウムにおいて講演
を行い、予備代謝実験によれば、プロベネシドを前投与
し、その後、４−〔（カルボキシメチル）イミノ〕−5,
7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−２−キノリンカルボン酸
（MDL 100,748）を投与した場合にマウスにおいてキノ
リン酸により誘発された心臓発作に対する保護の持続時
間が延長されたことを述べた。このことは以下のデータ
から示された。
予備代謝実験 ４−〔（カルボキシメチル）イミノ〕−5,7−ジクロロ
−1,4−ジヒドロ−２−キノリンカルボン酸（MDL 100,7
48） マウスにおけるキノリン酸心臓発作モデルにおけるMDL
100,748（65mg/kg;IV）の作用 QA前のMDL 100,748の投与時間 保護 ５分 9/10 30分 0/10 MDL 100,748の65mg/kg（IV）投与の30分前にプロベネシ
ド200mg/kg（IP）を前投与（30分）したマウス QA前のMDL 100,748の投与時間 保護 ５分 9/10 30分 7/10 しかしながら、上記講演で述べられたプロベネシドによ
る延長された保護は腎輸送機構の抑制の結果からくる代
謝の低下によるものであった。これは本発明とは異なっ
ており、本発明では、既知のより多い用量と等しい作用
をえるための拮抗剤の量が低減されているのである。
本発明が上記講演と異なる点は、本発明が、プロベネ
シドと関連化合物の同時投与による脳から血液へのEAA
酸競合的NMDA拮抗剤の片側的な輸送の防止に基づいてい
る点である。言換えれば、本発明の方法は、これらの拮
抗剤の作用を、腎***の抑制によるのではなく、その活
性部位からの拮抗剤の流出を妨害することにより、延長
するのである。
本発明の同時投与は上記開示から当業者が予測するも
のとは異なっている。本発明の同時投与方法におけるEA
Aおよび競合的NMDA拮抗剤に対するプロベネシドの主た
る薬物動態作用は血液脳関門に関わる拮抗剤に対するそ
れまでに認識されなかった単方向の作用に基づいている
ことが解った。一般的に、Kang等の「血液脳関門を通過
するin vivoの酸性薬剤輸送、モノカルボン酸のための
輸送担体の役割り」、J.Pharmacobio−Dyn.,13:158−16
3（1990）によれば、「酸性薬剤はBBB（血液脳関門）に
おいてモノカルボン酸のための担体媒介系により輸送さ
れることができ、この輸送系は疾患によって変化するこ
とはなかった。」としている。
更に、Oldendorf,W.は「脳への薬剤の分布の特定の特
徴」（1976）において、流動制限分布を記載しながら血
液脳関門の透過性の種々の要素を論じている。本発明の
同時投与方法は、拮抗剤の単独投与のための流動制限分
布とは反対に、脳内のEAA拮抗剤の利用性に対して促進
的な作用を与えることが解った。
本発明の同時投与方法の結果を予測させるものが過去
に示されていないことは確かである。
発明の概要 本発明は尿酸***促進剤、好ましくはプロベネシド、
および（１）EAA拮抗剤を同時に投与することからなる
ヒトにおけるEAA拮抗剤により好都合に影響される疾患
を治療する方法である。薬剤の量および拮抗剤の量は、
疾患の治療のためにともに投与される際の各々の至適作
用量である。
本発明は、興奮性アミノ酸拮抗剤により好都合に影響
を受ける疾患の治療に有効な量の興奮性アミノ酸拮抗剤
の脳からの一方向流出を抑制するのに有効な量のプロベ
ネシドおよび該量の興奮性アミノ酸拮抗剤を薬学的に許
容できる担体とともに含有する、上記疾患の治療のため
の医薬組成物である。
本発明は単位投与形態の上記医薬組成物を含有する、
ヒトにおける興奮性アミノ酸拮抗剤により好都合に影響
される疾患を治療するための方法である。
本発明はまた、興奮性アミノ酸拮抗剤および神経変性
性疾患を治療するのに有効な量の拮抗剤よりなる拮抗剤
の脳からの流出を抑制するのに有効な量のプロベネシド
を薬学的に許容される担体とともに含有する、興奮性ア
ミノ酸拮抗剤により好都合に影響を受ける疾患を治療す
るための医薬組成物の製造方法である。
本発明は神経変性性疾患の治療のための組成物および
方法である。
神経伝達物質による過剰な興奮はニューロンの変性お
よび死滅をもたらす。この変性は部分的には、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパルテート（NMDA）受容体、α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチル−イソキサゾールプロピオ
ン酸（AMPA）受容体およびカイネート受容体において、
興奮性アミノ酸（EAA）、特にグルタメートおよびアス
パルテートの興奮毒性作用により媒介されると考えられ
ている。この興奮毒性作用は、血栓塞栓卒中または脳出
血卒中のようなある範囲の症状の結果として生じる脳虚
血または脳梗塞、脳血管痙攣、低血糖症、心臓発作、癲
癇重積持続状態、周産期仮死、水難による低酸素症、肺
外科手術および脳外傷、ならびにラチリスム、アルツハ
イマー病およびハンチントン病のような、脳血管疾患に
おけるニューロンの損失の原因となる。これらの化合物
は***症、癲癇、不安、疼痛、薬物中毒および嘔吐の治
療にとっても有用である。
これらの神経変性性疾患のための治療としてはEAA受
容体、特にNMDA受容体の拮抗剤として特異的に作用する
ような化合物の使用が提案される（Schwarz,R.およびMe
ldrum,B.,The Lancet 140（1985）;Meldrum,B.「ニュー
ロトキシンおよびその薬理学的意味」、P.Jenner編、Pa
ven Pres,New York（1987）;Choi,D.W.,Neuron 1:623
（1988））。
本発明の組成物および使用方法の興奮性アミノ酸拮抗
剤により好都合に影響される疾患は、通常、興奮性アミ
ノ酸拮抗剤に応答する疾患、例えば、神経変性性として
特徴づけられる疾患を包含する。このような疾患は、脳
卒中、痙攣、偏頭痛または老衰として一般的に知られて
いるいるものを包含するが、とりわけ、脳虚血；脳梗
塞；脳血管痙攣；低血糖症；心臓発作；癲癇重積持続状
態または脳外傷の結果生じる症状を包含する。興奮性ア
ミノ酸拮抗剤に応答する症状はまた、***症；癲癇；疼
痛；不安；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー
病；ハンチントン病；または嘔吐の抑制を包含する。興
奮性アミノ酸拮抗剤で好ましく治療される疾患は、痙攣
または癲癇または脳卒中である。
図面の簡単な説明 図面は図１、２、３および４よりなる。
図１は●で示されるマウス10匹における、後述の静脈
内注射により投与した25mg/kgの2,3−ジヒドロキシ−６
−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（Ｆ）−キノキサ
リン、NBQXの経時的な抗痙攣作用の効果、および、プロ
ベネシド▽200mg/kgの腹腔内注射により前投与（NBQXの
注射の30分前）を受けたマウスにおけるやはり静脈内注
射により投与された25mg/kgのNBQXの経時的な抗痙攣作
用の効果を示すものである。
図２はプロベネシド200mg/kgの腹腔内投与を組合せた
（●）または組合せない（▽）場合の、NBQX投与による
マウスにおける最大電気ショックにおける緊張性伸筋発
作の防止を示している。平滑な曲線はプロビット分析に
よりデータに最も良く当てはまることを示している（J.
T.LitchfieldおよびF.Wilcoxon,Journal of Pharmacolo
gy,96:99−113,1949）。プロビット分析によるED50値な
らびに95％信頼区間（括弧内）を示す。
図３は●で示されるマウス10匹における、静脈内注射
により投与した3mg/kgの４−（３−ホスホノプロピル）
−２−ピペラジンカルボン酸、CCPの経時的な抗痙攣作
用の効果、および、プロベネシド▽200mg/kgの腹腔内注
射により前投与（CCPの注射の30分前）を受けたマウス
における静脈内注射により投与された3mg/kgのCCPの経
時的な抗痙攣作用の効果を示すものである。
図４は、●で示すナノモル用量で示したプロベネシド
の前投与を受けない場合、および▽で示す注射30分前に
プロベネシド200mg/kgの腹腔内への前投与を受けた場合
の、ラットにおけるNMDA誘発脳損傷に対する5,7−ジク
ロロキヌレン酸（同時注射）により保護された脳の比率
を示すものである。
発明の詳述 本発明の組成物および方法の興奮性アミノ酸拮抗剤は
下記に示すような特許または出願の化合物の各々を用い
ており、その開示は参考のために本明細書に組み込まれ
る。
I.キノキサリンジオン:EP 377,112−A;EP 374534−A;EP
348872−A;EP 315959−A;EP 260467−A;US 4,889,855;
およびUS 4812458; II.キノキサリン誘導体：米国特許出願624,156号、1990
年12月７日出願；および631,139号、1990年12月20日出
願； III.インドール誘導体:US 4960786、EP 396124および米
国特許出願670,860号、1991年３月18日出願;699,875
号、1991年５月14日出願、および705,022号、1991年５
月24日出願； IV.キヌレン酸誘導体:EP 386839−ＡおよびEP 303387; V.ピロリジノン誘導体:US 4925867、US 4863953、GB 22
31048−A; VI.D−シクロセリン、そのプロドラッグおよび他の化合
物との混合物:EP 387867、EP 378134、およびUS 490468
1; VII.イサチン誘導体：米国特許出願624,157、1990年12
月７日出願;624409、1990年12月７日出願および670,06
1、1991年３月15日出願;Ref.No.NS12。
本発明の組成物および方法の競合的NMDA拮抗剤は下記
に示すような特許または出願の化合物の各々を用いてお
り、その開示は参考のために本明細書に組み込まれる。
GB 2104078−A;EP 420806−Ａ、EP 391850、US特許N
o.4906621、US特許4898854、EP 302826−Ａ、US特許474
6653、EP 275820、US特許4705781、US特許4968678、US
特許4902687、US特許出願902695号、EP 418863−Ａ、US
特許No.4761405、US特許4657,899;Parke−Davisの以下
の特許出願:GB 2157685−Ｂ、GB 2198134−Ｂ、GB 2201
676−Ａ、GB 2156818−Ｂ、US特許4918064、EP 363996
−Ａ、EP 342558。
上記した拮抗剤（EAA、例えばAMPA拮抗剤、ストリキ
ニーネ非感受性グリシン拮抗剤、または競合的NMDA拮抗
剤）の各々の作用は本発明の方法では尿酸***促進剤、
好ましくはプロベネシドにより主に媒介され、これによ
り、各々の化合物の作用は延長され、拮抗剤用量あたり
その有効性は副作用を増大させることなく増大する。こ
れらの作用は、プロベネシドが脳からの単方向輸送を抑
制するため脳内の本発明の拮抗剤の量がより高くなるこ
とによるものである。これは上記した講演で述べられた
腎***の抑制とは明らかに異なっており、その理由はこ
のような***の抑制は身体全体に拮抗剤の血中濃度を高
めると考えられるからである。このような根拠のもと、
拮抗剤により誘発された末梢副作用はプロベネシドと組
合せられた場合に増大すると考えられ、一方本発明で
は、より少ないプロベネシド用量でより高い有効性が得
られ、同時に、末梢副作用が最小限に留められるのであ
る。
本発明の好ましい組合せはNBQXとプロベネシド；およ
びCPPとプロベネシドを包含する。
本発明によれば、EAA拮抗剤または競合的NMDA拮抗剤
の何れか、および、好ましくはプロベネシドの組合せを
神経変性性疾患を治療するのに有効な量投与する。
組合せには尿酸***促進剤約1g/日〜4g/日の一日当り
用量、および、好ましくは約2g/日のプロベネシドを含
有する。これは４回に分けて500mg/宛投与してもよい
（GoodmanおよびGilmanの「プロベネシド」第８版.,745
−746ページ:Selen等、「健常者への経口投与後のプロ
ベネシドの薬物動態）、J.of Pharma.Sci.71（11）（19
82年11月）；およびSelen,A.,「単回投与および反復投
与の後のプロベネシドの用量依存性薬物動態」、ウイス
コンシンマディソン大学Ph.D.学位テーマ参照）。
本発明のEAA拮抗剤については、組合せはまた、神経
変性性疾患の治療における同等の活性を得るために単独
で用いる拮抗剤よりも約10倍少ない量の拮抗剤を含有す
る。例えば、NBQX単独（後述）の場合は、用量範囲は0.
1mg/kg〜1mg/kgであり、一日当り用量で合計0.5mg/kg/
日〜5.0mg/kg/日であるが、本発明の場合は用量は0.01m
g/kg〜0.1mg/kg未満であり、一日当り用量では0.02mg/k
g/日〜0.2mg/kg/日であるので、NBQXは一日に４〜５回
ではなく一日にわずか２回投与すればよい。
本発明の競合的NMDA拮抗剤については、組合せは拮抗
剤単独の場合よりも約２倍少ない量の拮抗剤を含有す
る。例えば、CPP単独の場合は、用量範囲は0.03mg/kg〜
0.30mg/kgであり、一日当り用量で合計0.01mg/kg/日〜
1.0mg/kg/日であるが、本発明の場合は、用量は0.015mg
/kg〜0.15mg/kg未満であり、一日当り用量は0.05mg/kg/
日〜0.5mg/kg/日である。
本発明の薬学的組成物は広範囲の種類の経口剤型およ
び非経腸剤型をとることができる。剤型は活性成分とし
て拮抗剤、即ち前述したとおりEAA拮抗剤または競合的N
MDA拮抗剤の何れか、および、尿酸***促進剤、好まし
くは前述のプロベネシドを含有する。
薬学的組成物を調製するためには、固体または液体
の、不活性の薬学的に許容される担体を用いる。固体形
態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシ
ェ剤および坐剤を包含する。固体担体は、希釈剤、フレ
ーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまた
は錠剤崩壊剤としても作用してよい１種またはそれ以上
の物質であることができ、これはまたカプセル化材料で
あることもできる。粉末においては、担体は微粉砕した
固体であり、微粉砕した活性化合物と混合する。錠剤に
おいては、活性化合物は必要な結合特性を有する担体と
適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮
成形される。粉末および錠剤は好ましくは活性成分５％
または10％〜約70％を含有する。好ましい固体担体は炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバタ
ー等である。「製剤」という用語は、活性成分が（他の
担体と共に、またはなしで）担体により包囲され、従っ
てそれと一緒になったカプセルを与えるような担体とし
てのカプセル化材料を伴った活性化合物の調製物も包含
する。同様に、カシェ剤も包含する。錠剤、粉末、カシ
ェ剤およびカプセルは経口投与に適する固体剤型として
使用できる。
液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳液を包含す
る。例として、水溶液または水−プロピレングリコール
溶液を非経腸注射用に挙げることができる。液体製剤は
また水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として調
製することもできる。経口投与に適する水溶液は、水に
活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバー、安定剤
および濃稠化剤を適宜添加することにより調製できる。
経口使用に適する水性懸濁液は粘稠性物質、即ち、天然
または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、およびその他のよく知
られた懸濁剤とともに水中に微粉砕した活性成分を分散
させることにより調製できる。
好ましくは、薬学的製剤は単位投与形態である。この
ような形態において、製剤は適切な量の拮抗剤およびプ
ロベネシドを、個々に、または組合せて、即ち混合物と
して含有するような単位投与量に細分できる。単位投与
形態は包装された製剤であることができ、その包装に
は、異なる量の製剤が入っていてよく、例えば、包装さ
れた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中
の粉末であってよい。単位投与形態はまた、カプセル、
カシェまたは錠剤そのものであることができ、または、
包装形態のこれらが適切な数量入っていてもよい。更
に、単位投与形態は一部に拮抗剤、そして他の部分にプ
ロベネシドを有するような分割可能な形態、例えば分割
可能なカプセル、分割可能な包蔵、またはツーパートの
アンプル、バイアル等であってもよい。
製剤の単位用量中の拮抗剤およびプロベネシドの量
は、特定の用途および活性成分の力価に応じて、拮抗剤
約0.01mg/kg〜10.0mg/kg、好ましくは0.03mg/kg〜0.1mg
/kg未満、および、尿酸***促進剤約500mg〜200mg、好
ましくはプロベネシド約500mgの範囲で変動または調節
してよい。
薬学的組成物は、好ましくは非経腸または経口投与で
きるように構成される。遊離の塩基および遊離の酸また
は薬学的に許容される塩としての活性化合物の溶液を、
水中に調製し、ヒドロキシプロピルセルロースのような
界面活性剤と適宜混合する。分散液もまたグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物
中、および、油中に調製できる。通常の保存および使用
の条件下では、これらの製剤は微生物の生育を防止るた
めに防腐剤を含有する。
注射に適する薬学的形態は、滅菌水溶液または分散
液、および、滅菌注射溶液または分散液の用時調製のた
めの滅菌粉末を包含する。全ての場合において、剤型は
滅菌されており、注射に容易に適合するような液体であ
ることが必要である。製造条件下および保存条件下で安
定であり、細菌およびカビのような微生物の汚染作用か
ら保護されなければならない。担体は、例えば、水、エ
タノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレ
ングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、
これらの適当な混合物および植物油を含む、溶媒または
分散媒体であることができる。例えばレシチンなどのよ
うなコーティングを使用したり、分散液の場合は所望の
粒径を維持したり、界面活性剤を使用するなどして適切
な流動性を維持することができる。種々の抗細菌剤およ
び抗カビ剤、例えばパラゲン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、メチロサール等を用いて微生物の
作用を防止することができる。多くの場合、浸透圧調節
剤、例えば砂糖または塩化ナトリウムを含有するのが望
ましい。吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニ
ウムおよびゼラチンを用いて注射可能な組成物の吸収を
延長させることもできる。
滅菌注射溶液は、所望により上記したような種々の他
の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配
合し、その後濾過滅菌することにより調製する。一般的
に、分散液は、ベースとなる分散媒体および上記した物
質より選択される所望の他の成分を含有する滅菌溶媒中
に、種々の滅菌活性成分を配合することにより調製す
る。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、好
ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥法であり、こ
れにより、予め滅菌・濾過された溶液から、活性成分の
他に別に所望の成分の粉末を得ることができる。
本明細書中では、「薬学的に許容される担体」とは、
全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および
抗カビ剤、浸透圧調節剤、吸収遅延剤等を包含する。薬
学的に活性を有する物質のためのこのような媒体および
薬剤の使用は当該分野でよく知られている。活性成分と
適合性を有さないような従来の媒体または薬剤ではない
限り、治療組成物中に使用してよい。補助的な活性成分
も組成物中に配合できる。
投与を容易にし、用量を均一にするためには、単位投
与形態の非経腸組成物を調製するのが特に好都合であ
る。本明細書においては単位投与形態とは、治療すべき
哺乳類対象のための単位用量として適する物理的に個別
の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所
望の治療効果を達成するために計算された活性物質の所
定量を含有する。本発明の新しい単位投与形態の仕様
は、（１）活性物質の独特の性質および達成するべき特
定の治療効果、および（ｂ）本明細書中で詳述するよう
に健康が損なわれた疾患条件を有する生存対象において
疾患の治療のためのそのような活性物質の混合技術に固
有の限界、により推定され、そして直接これらに依存し
ている。
主な活性成分は上記したような単位投与形態で適当な
薬学的に許容される担体とともに有効量で、簡便で効果
的な投与のために混合される。非経腸の単位投与形態
は、例えば、約0.5〜約100mg、好ましくは約0.1〜約50m
gの範囲の量の主な活性化合物、即ちEAA拮抗剤を、プロ
ベネシド約500mgと組合せて含有する。一日当りの非経
腸の用量は、治療すべき哺乳類対象の場合、EAA拮抗剤
0.01mg/kg〜10mg/kgの範囲である。好ましい一日当り用
量は0.1mg/kg〜1.0mg/kgである。
上記した拮抗剤は、アルカリ金属塩および他の一般的
な塩基性塩または酸付加塩等のような一般的に知られた
薬学的に許容される塩を形成しうる。従って、塩基物質
については、親化合物と実質的に同等であるとして知ら
れている、そして、参考文献として出願や特許に記載さ
れているような、一般的な塩を包含するものとする。
以下の実施例は本発明の重要な要素を決定するための
方法を説明するためのものであり、本発明を限定するも
のではない。
実施例１ 5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノ
リンカルボン酸 マウスにおける２回の実験の結果の結果により、5,7
−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリ
ンカルボン酸、NMDA部位グリシン拮抗剤は血液脳関門を
通過するが、単方向流出により血液中に更に早い速度で
戻ることが示される。滴定された5,7−ジクロロ−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸
（〔3H〕−5,7−ジクロロキヌレン酸）をマウスに静脈
内投与した後、放射標識物質の貫通および／または保持
は、４時間にわたり、脳組織中では殆ど観察されなかっ
た。5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−
キノリンカルボン酸は血液脳関門を通過したり貫通した
りはしないが、脳から急速に駆逐されることを測定する
ために、フォローアップ試験を実施し、滴定された5,7
−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−キノリ
ンカルボン酸を２用量でマウス脳室内に直接注射した。
投与後60分までに、0.3および1.3mg/kgの用量の投与後
の初期の濃度のそれぞれ12％および83.4％の総放射能が
脳組織内に残存した。1.3mg/kg〜0.3mg/kgの用量では脳
内放射能曲線（５〜120分）の下部の面積の比率は12で
あり、一次速度論に基づいて推定される値より約３倍大
きかった。このデータは5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸が飽和可能な過
程により脳から血液に能動輸送されたことを示してい
る。プロベネシドを5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−２−キノリンカルボン酸と同時投与すること
により、能動輸送過程は遅延され、マウスへの静脈内投
与後の脳内の5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−キノリンカルボン酸の量および滞留時間が増大
する。
実施例２ 2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル
ベンゾ（Ｆ）キノキサリン、即ちNBQX 成熟雄性CF1系マウス（体重18〜24g）をチャールズリ
バーラボラトリーズから入手した。試験前はマウスに食
餌および水を自由摂取させた。従来の方法（Krall,R.L.
等.,抗癲癇剤開発:II、抗痙攣剤スクリーニング、Epile
psia 19:409−428（1978））に従って最大電気ショック
を実施した。電流（50mAシヌソイド60Hz）を0.2秒間金
属角膜電極から適用した。この電流の強度は未投与のマ
ウスにおける緊張性伸筋発作を生ずるのに必要な量の５
倍である。既知の抗痙攣剤を予備投与したマウスは用量
依存的に緊張性伸筋発作を防止する（Krall,R.L.等.,抗
癲癇剤開発:II、抗痙攣剤スクリーニング、Epilepsia 1
9:409−428（1978））。0.9％塩化ナトリウムを含有す
る水性媒体中に溶解することにより静脈内投与用の薬剤
を調製した。プロベネシドを乳鉢と乳棒で細かく粉砕
し、水中0.2％のカルボキシメチルセルロース中に懸濁
し、抗痙攣剤の投与30分前に腹腔内注射した（プロベネ
シド（200mg/kg）、次いで、0.09％塩化ナトリウム溶媒
の静脈内投与では、10匹のマウス中いずれにも抗痙攣作
用は起こらなかった）。
即ち、マウス10匹の群の各々にプロベネシド（200mg/
kg IP）または食塩水溶媒を前投与した。30分後に各群
にいくつかの抗痙攣剤の１つの抗痙攣既知用量を与え
た。抗痙攣活性の経時変化を、抗痙攣剤投与後種々の時
間にマウスの群において最大電気ショック試験により測
定した。結果は、後肢の緊張性伸筋発作を得られなかっ
たマウスの比率として標示した（％保護マウス）。
既知のAMPA型グルタメート拮抗剤NBQX（2,3−ジヒド
ロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（Ｆ）
キノキサリン）を用いた場合の抗痙攣作用の経時変化を
図１に示す。食塩水溶媒の後にNBQX（25mg/kg、静脈
内）のみを与えた場合は、投与後３分（180秒）まで有
意な抗痙攣作用があったが、投与後15分（900秒）では
わずかな抗痙攣作用しかみられなかった。しかしなが
ら、NBQXとプロベネシド（200mg/kg）を同時投与した場
合は、有意な抗痙攣作用が投与後15分（900秒）、30分
（1800秒）、１時間（3600秒）および２時間（7200秒）
には見られたが、投与後４時間（14400秒）には見られ
なかった。これらの結果は、プロベネシドと組み合わせ
て投与した場合のNBQXの抗痙攣作用の顕著な相乗作用を
示している。
NBQXのその他のCNS挙動作用もプロベネシドとの同時
投与により顕著に増大し、これは、眼けん下垂、運動性
の大きな低下、立ち直り反射の大きな遅延、および嗜眠
が、25mg/kgのNBQXとプロベネシドを組合せて投与した
場合には観察されるが25mg/kg NBQXと食塩水の投与では
観察されないことからも明らかである。
実施例３ 実施例２と同様の方法を用いたが、何通りかの用量で
NBQXを投与して、プロビット分析によりED50を求めた
（J.T.LitchfieldおよびF.Wilcoxon,Journal of Pharma
cology 96:99−113,1949）。試験時間は最大抗痙攣作用
の時間とほぼ同じに選択した（実施例１より、NBQX単独
の場合は30秒、NBQXとプロベネシド同時投与の場合は10
分）。結果を図２に示すが、NBQX単独の場合のED50は1
3.1mg/kgであり、プロベネシドとNBQXを同時投与した場
合は2.57mg/kgであった。ED50値の95％信頼区間を図中
括弧内に示す。これらの値は有意（ｐ＜0.05）に異なっ
ており、プロベネシドの同時投与後にNBQXの力価が約５
倍増大したことを示している。
実施例４ ４−（３−ホスホノプロピル）−２−ピペラジンカルボ
ン酸塩酸塩 知られたNMDA−型競合的グルタメート拮抗剤CPPを用
いた同様の試験で、程度はより低かったものの、プロベ
ネシドとの同時投与により抗痙攣作用がやはり増大した
（図３）。3mg/kg CPPの顕著な抗痙攣作用の持続時間
は、プロベネシドを用いない場合の120分（2.0時間）か
らプロベネシドを用いた場合は240分（4.0時間）に増大
した。最大電気ショック発作から保護されたマウスの比
率もまた、各試験時点において、プロベネシドとの同時
投与により増大した。プロベネシドの改善された作用の
範囲はCPPを用いた場合のほうがNBQXを用いた場合より
小さかったものの、その作用は同時投与された薬剤に対
し、なお、定量的に大きかった。
実施例５ 5,7−ジクロロキヌレート 5,7−ジクロロキヌレートの神経保護作用を幼若ラッ
トモデルを用いて評価した。７日齢の雌雄の白色ラット
仔を麻酔し、右後線条体への皮下注射によりＮ−メチル
３−Ｄ−アスパルテート（NMDA）を投与した。４日後、
NMDA注射による脳の損傷の程度を、注射した大脳半球の
湿潤重量を比較することにより評価した。JW McDonald
等のExperimental Neurology 106:289−296（1989）に
記載の方法を用いたが、McDonaldの方法ではNMDAを25nm
ol用いたところを本実験では15nmol用いた。5,7−ジク
ロロキヌレン酸の神経保護作用は、これをNMDAと組合せ
て脳の線条に直接注射することにより評価した。図４に
示すとおり、３通りの用量における5,7−ジクロロキヌ
レン酸の神経保護作用は、プロベネシド200mg/kgを前投
与したラット仔では有意に増強された。プロベネシド単
独投与では、未投与の動物と比較して脳損傷の範囲を変
化させなかった。
この結果は、プロベネシドの前投与が脳組織からの5,
7−ジクロロキヌレートの輸送を防止し、これによりそ
の神経保護作用を増大させていることを示しており、本
発明を裏付けるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/28 25/28 (72)発明者 テイラー，チヤールズ・プライス・ジユ ニア アメリカ合衆国ミシガン州 48118．チ エルシー．レイク シヨーアドライブ 7560 (72)発明者 ウエルテイ，デビン・フランクリン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アン アーバー．プラツシドウエイ2213 (56)参考文献 特開 平５−86027（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 31/47 A61K 31/495 A61K 31/675 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ−オキソ−
    ２−キノリンカルボン酸による治療により好都合に影響
    を受ける疾患の治療に有効な、5,7−ジクロロ−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−２−キノリンカルボン酸の抑制流
    出量の脳からの一方向流出を抑制するのに有効な量のプ
    ロベネシドおよび該量の5,7−ジクロロ−1,4−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−キノリンカルボン酸を薬学的担体と
    ともに含有する上記疾患の治療のための医薬組成物。
  2. 【請求項２】2,3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−ス
    ルファモイルベンゾ（Ｆ）キノキサリンによる治療によ
    り好都合に影響を受ける疾患の治療に有効な、2,3−ジ
    ヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
    （Ｆ）キノキサリンの抑制流出量の脳からの一方向流出
    を抑制するのに有効な量のプロベネシドおよび該量の2,
    3−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベ
    ンゾ（Ｆ）キノキサリンを薬学的担体とともに含有する
    上記疾患の治療のための医薬組成物。
  3. 【請求項３】４−（３−ホスホノプロピル）−２−ピペ
    ラジンカルボン酸塩酸塩による治療により好都合に影響
    を受ける疾患の治療に有効な、４−（３−ホスホノプロ
    ピル）−２−ピペラジンカルボン酸塩酸塩の抑制流出量
    の脳からの一方向流出を抑制するのに有効な量のプロベ
    ネシドおよび該量の４−（３−ホスホノプロピル）−２
    −ピペラジンカルボン酸塩酸塩を薬学的担体とともに含
    有する上記疾患の治療のための医薬組成物。
  4. 【請求項４】5,7−ジクロロキヌレートによる治療によ
    り好都合に影響を受ける疾患の治療に有効な、5,7−ジ
    クロロキヌレートの抑制流出量の脳からの一方向流出を
    抑制するのに有効な量のプロベネシドおよび該量の5,7
    −ジクロロキヌレートを薬学的担体とともに含有する上
    記疾患の治療のための医薬組成物。
  5. 【請求項５】プロベネシドの量が500mgである請求項１
    〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】疾患が神経変性性疾患または神経疾患であ
    る請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3218038B2 (ja) * 1991-09-09 2001-10-15 ワーナー−ランバート・コンパニー 尿酸***促進剤およびｅａａ拮抗剤の組合せのための医薬組成物
US5318985A (en) * 1991-12-20 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Potentiation of NMDA antagonists
JPH07505908A (ja) * 1992-09-28 1995-06-29 マックセチーニ、マリア　ルイザ Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター
US5854217A (en) 1992-09-28 1998-12-29 Bearsden Bio, Inc. Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function
WO1998003541A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 University Of Utah Research Foundation Conantokins
US6277825B1 (en) 1996-07-22 2001-08-21 University Of Utah Research Foundation Use of conantokins for treating pain
JP2002513380A (ja) 1996-07-22 2002-05-08 コグネティックス・インコーポレイテッド コナントキンの使用
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
JP2002516271A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 カルラン，ペーター，ルイス 精神機能障害、記憶損失を改善し、麻酔をかけた哺乳動物の麻酔回復時間を短縮するための組成物及び方法
US6399574B1 (en) 2000-03-22 2002-06-04 University Of Utah Research Foundation Use of conantokins
DE60137635D1 (de) 2000-06-28 2009-03-26 Merck & Co Inc Verwendung von allopurinol zur behandlung von bluthochdruck
US20080051428A1 (en) * 2002-05-15 2008-02-28 Davis Paul J Pyrroloquinoline quinone drugs and methods of use thereof
US7276514B2 (en) * 2002-05-15 2007-10-02 Charitable Leadership Foundation - Medical Technology Acceleration Program Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
WO2005092442A2 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Apkarian Vania A Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain
US8461223B2 (en) 2005-04-07 2013-06-11 Aspen Aerogels, Inc. Microporous polycyclopentadiene-based aerogels
ITFI20050083A1 (it) * 2005-04-29 2006-10-30 Univ Firenze Uso dell'acido chinurenico per la prevenzione e il trattamento dello shock
US8841333B2 (en) 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
US9181486B2 (en) 2006-05-25 2015-11-10 Aspen Aerogels, Inc. Aerogel compositions with enhanced performance
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
US9107912B2 (en) 2010-09-10 2015-08-18 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
US10806711B2 (en) 2011-08-12 2020-10-20 University Of Cincinnati Method of treating acute decompensated heart failure with probenecid
AU2014244053B2 (en) 2013-03-13 2018-08-30 University Of Cincinnati Treatment of a diastolic cardiac dysfunction with a TRPV2 receptor agonist
US20170143681A1 (en) 2015-11-02 2017-05-25 Apkarian Technologies Llc Methods and compositions for treating pain
EP3427729A1 (en) * 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4812458A (en) * 1986-09-16 1989-03-14 A/S Ferrosan 6,7-disubstituted-2,3-dihydroxyquinoxaline compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as neuroleptics
DK146787A (da) * 1987-03-23 1988-09-24 Ferrosan Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
EP0624569B1 (en) * 1991-02-28 1998-07-29 Merrell Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
JP3218038B2 (ja) * 1991-09-09 2001-10-15 ワーナー−ランバート・コンパニー 尿酸***促進剤およびｅａａ拮抗剤の組合せのための医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0603301B1 (en) 1998-01-14
US5407935A (en) 1995-04-18
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EP0603301A1 (en) 1994-06-29

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