JP3214888B2 - Multilayer emulsion and method for producing the same - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は多重層エマルション及び
その製造方法さらに該エマルションのマイクロカプセル
に関する。更に詳しくは、内水相における薬物の取り込
み率が増加したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションおよびその製
造方法さらにそのマイクロカプセル化に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a multilayer emulsion, a method for producing the same, and microcapsules of the emulsion. More specifically, the present invention relates to a W / O / W emulsion having an increased incorporation rate of a drug in an internal aqueous phase, a method for producing the emulsion, and microencapsulation thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】Ｗ／Ｏ／Ｗ型多重層エマルションの内水
相に薬物を効率よく取り込ませる方法として、Ｗ／Ｏ型
乳化物の粘度を１５００ないし１００００ｃｐに調整す
る方法が知られている（特開昭６２−２０１８１６）。
また、水溶性薬物のマイクロカプセル製造方法のひとつ
として、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションから製造する方法が
知られている（特公平１−５７０８７、特開昭６３−４
１４１６）。2. Description of the Related Art As a method for efficiently incorporating a drug into an inner aqueous phase of a W / O / W type multilayer emulsion, there is known a method of adjusting the viscosity of a W / O type emulsion to 1500 to 10,000 cp ( JP-A-62-201816).
As one of the methods for producing microcapsules of a water-soluble drug, a method of producing a microcapsule from a W / O / W emulsion is known (Japanese Patent Publication No. 1-57087, Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-4 / 1988).
1416).

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】しかし、一般にＷ／Ｏ
／Ｗ型エマルションの製造あるいはＷ／Ｏ／Ｗ型エマル
ションからのマイクロカプセルの製造にあたっては、内
水相への水溶性薬物の取り込み率はたかだか９０％であ
る。また、粘度を調整して水溶性薬物の取り込み率を上
げる方法は、粘度の調整が複雑であるという欠点を有し
ている。さらにエマルションの一般的性質として、安定
な系を長時間保のが難しいという欠点を有している。特
にＷ／Ｏ／Ｗエマルションにおいては、外水相から内水
相へ水が流入し、内水相が大きくなり、バランスが崩れ
て系が破壊される場合がある。従来から乳化させる薬物
と乳化剤の特定の組み合わせや、内水相と外水相の浸透
圧の調整等による系の安定化の研究などがなされてい
る。しかし、系の安定化と薬物の取り込み率増加の両者
を同時に解決する手段は知られていない。上述のとおり
薬物の取り込み率が良く、更に安定なＷ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルションの製造方法あるいはＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション
からマイクロカプセルを製造する方法について、満足い
く方法が見いだされていないというのが現状である。本
発明者らは、鋭意検討を行った結果、次に示す方法によ
り上記欠点を解決できることを見いだし、本発明を完成
した。However, in general, W / O
In the production of a / W emulsion or the production of microcapsules from a W / O / W emulsion, the uptake rate of a water-soluble drug into the internal aqueous phase is at most 90%. Further, the method of adjusting the viscosity to increase the incorporation rate of the water-soluble drug has a disadvantage that the adjustment of the viscosity is complicated. Further, as a general property of the emulsion, it has a disadvantage that it is difficult to maintain a stable system for a long time. In particular, in a W / O / W emulsion, water flows from the external aqueous phase to the internal aqueous phase, the internal aqueous phase becomes large, the balance is lost, and the system may be destroyed. Conventionally, studies have been made on a specific combination of a drug to be emulsified and an emulsifier, and on stabilization of a system by adjusting the osmotic pressure of an inner aqueous phase and an outer aqueous phase. However, there is no known means for simultaneously solving both the stabilization of the system and the increase of the drug uptake rate. As described above, no satisfactory method has been found for a method for producing a W / O / W emulsion or a method for producing microcapsules from a W / O / W emulsion, which has a good drug uptake rate and is more stable. Is the current situation. As a result of intensive studies, the present inventors have found that the above-mentioned disadvantages can be solved by the following method, and have completed the present invention.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は薬物
をＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションにより内水相に取り込ませ
るにあたり、内水相にオクタンスルホン酸ナトリウム、
ペンタンスルホン酸ナトリウム、カプリリン酸ナトリウ
ム及びカプロイン酸ナトリウムから選ばれる界面活性剤
を添加することを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型多重層エマル
ションおよびその製造方法を提供するものである。本発
明はまた、該エマルションの外水相に高分子物質を添加
して噴霧乾燥または凍結乾燥して得られるマイクロカプ
セルを提供するものである。That is, according to the present invention, when a drug is incorporated into an internal aqueous phase by a W / O / W type emulsion, sodium octane sulfonate is added to the internal aqueous phase .
Sodium pentane sulfonate, sodium caprylate
The present invention provides a W / O / W type multilayer emulsion characterized by adding a surfactant selected from the group consisting of sodium and sodium caproate, and a method for producing the same. The present invention also provides a microcapsule obtained by adding a polymer substance to the outer aqueous phase of the emulsion and spray-drying or freeze-drying.

【０００５】本発明方法により、薬物をＷ／Ｏ／Ｗ型エ
マルションの内水相に取り込ませると、薬物の取り込み
率が増加する。また、該エマルションの外水相に高分子
物質を添加後、噴霧乾燥または凍結乾燥してマイクロカ
プセルとする場合には、マイクロカプセル中の薬物の取
り込み率が増加し、さらに安定したＷ／Ｏ／Ｗ型エマル
ションを得ることができる。したがって、本発明の目的
は、内水相における薬物の取り込み率が増加した安定な
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルション及びその製造方法、さらに該
エマルションから得られるマイクロカプセルを提供する
ことにある。[0005] When a drug is incorporated into the internal aqueous phase of a W / O / W emulsion according to the method of the present invention, the uptake rate of the drug is increased. In addition, when a high molecular substance is added to the outer aqueous phase of the emulsion and then spray-dried or freeze-dried into microcapsules, the uptake rate of the drug in the microcapsules increases, and the W / O / A W-type emulsion can be obtained. Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable W / O / W emulsion having an increased incorporation rate of a drug in an internal aqueous phase, a method for producing the emulsion, and a microcapsule obtained from the emulsion.

【０００６】本発明における界面活性剤は、オクタンス
ルホン酸ナトリウム、ペンタンスルホン酸ナトリウム、
カプリリン酸ナトリウム及びカプロイン酸ナトリウムか
ら選ばれる界面活性剤であり、また非イオン性界面活性
剤、アニオン性界面活性剤またはカチオン性界面活性剤
のいずれも使用できる。非イオン性界面活性剤の例とし
てはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレー
ト（ツイーン８０）、ポリオキシエチレン（６０）硬化
ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）などを挙げることができ、ア
ニオン性界面活性剤の例としてはｎ−カプリン酸ナトリ
ウム、ｎ−オクタンスルホン酸ナトリウム、ｎ−ペンタ
ンスルホン酸ナトリウム、ｎ−カプロン酸ナトリウム、
ｎ−カプリル酸ナトリウムなどを挙げることができ、カ
チオン性界面活性剤の例としては塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、ハロゲン化アルキルトリメチ
ルアンモニウムなどを挙げることができる。The surfactant in the present invention is octane
Sodium sulfonate, sodium pentane sulfonate,
Sodium caprylate and sodium caproate?
A surfactant selected et al., Also non-ionic surfactants, Ru Use any anionic surfactant or cationic surfactant. Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween 80) and polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil (HCO-60). Anionic surfactants Examples of sodium n-caprate, sodium n-octane sulfonate, sodium n-pentane sulfonate, sodium n-caproate,
Examples of the cationic surfactant include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and alkyltrimethylammonium halide.

【０００７】Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションの製造は一般の方
法によることができる。すなわち、薬物と本発明にかか
る界面活性剤を水に溶解し、別種の界面活性剤を溶解し
たパラフィンなどの油相に激しく撹拌しながら滴下す
る。更にこの溶液を別種の界面活性剤を溶解した水溶液
中に、撹拌しながら加え、Ｗ／Ｏ／Ｗエマルションを得
ることができる。このエマルションは、例えばヒドロキ
シプロピルセルロ−スなどの高分子物質を外水相に添加
後、噴霧乾燥などの方法により、マイクロカプセルとす
ることができる。The production of a W / O / W emulsion can be carried out by a general method. That is, the drug and the surfactant according to the present invention are dissolved in water and added dropwise to an oil phase such as paraffin in which another type of surfactant is dissolved, with vigorous stirring. Further, this solution is added to an aqueous solution in which another type of surfactant is dissolved, while stirring, to obtain a W / O / W emulsion. This emulsion can be made into microcapsules by a method such as spray drying after adding a polymer substance such as hydroxypropyl cellulose to the external aqueous phase.

【０００８】本発明による界面活性剤の添加量は、臨界
ミセル濃度以下でも以上でも良く、一般には０．００１
〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１０Ｗ／Ｖ
％、より好ましくは０．０５〜５Ｗ／Ｖ％であるが、添
加量は、使用する界面活性剤の種類と薬物の種類などの
性質により最適な量を選ぶことが望ましい。The addition amount of the surfactant according to the present invention may be lower than or equal to the critical micelle concentration, and is generally 0.001.
-10 W / V%, preferably 0.005-10 W / V
%, More preferably 0.05 to 5 W / V%, but it is desirable to select an optimum amount for the amount to be added depending on properties such as the type of surfactant used and the type of drug.

【０００９】薬物は水に溶解または懸濁するものを用い
ることができ、セクレチン、インスリン、塩酸アゼラス
チン、塩酸ビフェメラン、テオフィリンなどを挙げるこ
とができる。この他に、ペプチド薬物、抗生物質、抗腫
瘍薬、抗高血圧薬、解熱消炎鎮痛薬などの薬物も用いる
ことができる。さらに、目的に応じて動物用薬品、園芸
用薬品も使用できる。[0009] Drugs which can be dissolved or suspended in water can be used, and examples thereof include secretin, insulin, azelastine hydrochloride, bifemelane hydrochloride, and theophylline. In addition, drugs such as peptide drugs, antibiotics, antitumor drugs, antihypertensive drugs, antipyretic and antiphlogistic analgesics can be used. Further, animal medicines and horticultural medicines can be used according to the purpose.

【００１０】[0010]

【作用】本発明にかかる界面活性剤が薬物の内水相への
取り込み率を高めるメカニズムは必ずしも明らかではな
い。塩化ナトリウムの添加により、内水相の浸透圧を上
げることにより、薬物の取り込み率が上がることが知ら
れているが（マツモト等、ジャ−ナル オブ コロイド
アンド インタ−フェイス サイエンス７７巻、No.2
１０頁 １９８０年； S.Matsumoto et al, Journal
of Colloid and Interface Science Vol.77,No.2 10(1
980))⁽¹⁾、本発明においては内水相と外水相の浸透圧は
ほぼ等しいため全く別のメカニズムによるものと考えら
れる。The mechanism by which the surfactant according to the present invention increases the rate of incorporation of a drug into the internal aqueous phase is not always clear. It is known that the addition of sodium chloride increases the osmotic pressure of the internal aqueous phase, thereby increasing the drug uptake rate (Matsumoto et al., Journal of Colloids and Interface Science, Vol. 77, No. 2).
10 pages 1980; S. Matsumoto et al, Journal
of Colloid and Interface Science Vol.77, No.2 10 (1
980)) ^{(1) In} the present invention, since the osmotic pressures of the inner aqueous phase and the outer aqueous phase are almost equal, it is considered that they are based on completely different mechanisms.

【００１１】又、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの安定化
は、本発明にかかる界面活性剤を内水相に添加すること
により、外水相から内水相への水の流入が著しく減少す
るという現象によるものと考えられる。In addition, the stabilization of the W / O / W emulsion can be achieved by adding the surfactant according to the present invention to the internal aqueous phase, whereby the inflow of water from the external aqueous phase to the internal aqueous phase is significantly reduced. This is probably due to this phenomenon.

【００１２】薬物の内水相への取り込み率を高め、エマ
ルションの安定化をはかる効果は、非イオン性、アニオ
ン性およびカチオン性界面活性剤に認められ、かかる効
果を受けることのできる薬物の種類も多種に及ぶことか
ら、本発明は種々の薬物に広く応用可能であると思われ
る。The effect of increasing the rate of incorporation of a drug into the internal aqueous phase and stabilizing the emulsion is found in nonionic, anionic and cationic surfactants, and the types of drugs that can receive such an effect Therefore, it is considered that the present invention can be widely applied to various drugs.

【００１３】[0013]

【発明の効果】本発明による界面活性剤の添加効果を表
１および表２に示す。表１において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルションの製造方法は、実施例１と同様に行った。表２
において、Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの製造方法は、実
施例５と同様に行ったが、塩化ナトリウムを添加したエ
マルションについては、上述の文献（１）に記載された
方法に準じて製造した。更に、両表において、比較例
は、それぞれの方法で、界面活性剤を用いずに製造した
もので行った。The effects of adding the surfactant according to the present invention are shown in Tables 1 and 2. In Table 1, the production method of the W / O / W emulsion was performed in the same manner as in Example 1. Table 2
, A W / O / W emulsion was produced in the same manner as in Example 5, but an emulsion to which sodium chloride was added was produced according to the method described in the above-mentioned reference (1). Further, in both tables, the comparative examples were prepared by using each method without using a surfactant.

【００１４】なお、薬物の取り込み率の測定は平衡透析
法によった。[0014] The drug uptake rate was measured by an equilibrium dialysis method.

【００１５】[0015]

【表１】 [Table 1]

【表２】 [Table 2]

【００１６】表１より界面活性剤を添加することによ
り、薬物の取り込み率が高まることが、さらに表２より
Ｗ／Ｏ／Ｗ型エマルションの安定性が高まることが明ら
かである。From Table 1, it is apparent that the addition of a surfactant increases the rate of incorporation of a drug, and Table 2 further indicates that the stability of a W / O / W emulsion is improved.

【００１７】[0017]

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ブリリアントスカ−レット３Ｒ １００ｍｇと、オクタ
ンスルホン酸ナトリウム５００ｍｇを５０ｍｌのクエン
酸−リン酸ナトリウム等張緩衝液（ｐＨ６．３３）に溶
解し、ソルビタンモノオレインを溶解した液体パラフィ
ン３０ｍｌ中にポリトロン（商標）を用いて激しく撹拌
しながら滴下し、Ｗ／Ｏ型エマルションを得た。このエ
マルションを０．５％ポリオキシエチレン（２０）ソル
ビタンモノラウレ−ト水溶液（クエン酸−リン酸ナトリ
ウム等張緩衝液、ｐＨ６．３３）８０ｍｌに加え、超音
波乳化機により激しく乳化してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルショ
ンを得た。Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 100 mg of Brilliant Scarlet 3R and 500 mg of sodium octanesulfonate were dissolved in 50 ml of isotonic buffer solution of sodium citrate-sodium phosphate (pH 6.33), and polytron was dissolved in 30 ml of liquid paraffin in which sorbitan monoolein was dissolved. (Trademark) was added dropwise with vigorous stirring to obtain a W / O emulsion. This emulsion was added to 80 ml of a 0.5% aqueous solution of polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (citrate-sodium phosphate isotonic buffer, pH 6.33), and the mixture was vigorously emulsified by an ultrasonic emulsifier. A / O / W emulsion was obtained.

【００１８】実施例２ 実施例１で得たエマルションにヒドロキシプロピルセル
ロ−ス３ｇを溶解し、噴霧乾燥してマイクロカプセルを
得た。 実施例３ 実施例１において、オクタンスルホン酸ナトリウムの代
わりに、ツイ−ン８０を使用した他は、実施例１と同様
に操作してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。 実施例４ 実施例３で得たエマルションにヒドロキシプロピルセル
ロ−ス３ｇを溶解し、噴霧乾燥してマイクロカプセルを
得た。Example 2 3 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in the emulsion obtained in Example 1 and spray-dried to obtain microcapsules. Example 3 A W / O / W emulsion was obtained in the same manner as in Example 1, except that Tween 80 was used instead of sodium octanesulfonate. Example 4 3 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in the emulsion obtained in Example 3 and spray-dried to obtain microcapsules.

【００１９】実施例５ 実施例１において、ブリリアントスカ−レット３Ｒ１０
０ｍｇの代わりにニューコクシン１００ｍｇを使用した
ほかは、実施例１と同様に操作してＷ／Ｏ／Ｗ型エマル
ションを得た。Example 5 In Example 1, brilliant scarlet 3R10
A W / O / W emulsion was obtained in the same manner as in Example 1, except that 100 mg of New Coccin was used instead of 0 mg.

【００２０】実施例６ 実施例１において、ブリリアントスカ−レット３Ｒ１０
０ｍｇの代わりに塩酸アゼラスチン１００ｍｇを使用し
たほかは、実施例１と同様に操作してＷ／Ｏ／Ｗ型エマ
ルションを得た。 実施例７ 実施例５で得たエマルションにヒドロキシプロピルセル
ロ−ス３ｇを溶解し、噴霧乾燥してマイクロカプセルを
得た。 実施例８ 実施例１において、ブリリアントスカ−レット３Ｒ１０
０ｍｇの代わりにペプチド薬物であるニュ−ロテンシン
・アナログ５０ｍｇを使用したほかは、実施例１と同様
に操作してＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションを得た。Example 6 In Example 1, brilliant scarlet 3R10
A W / O / W emulsion was obtained in the same manner as in Example 1, except that 100 mg of azelastine hydrochloride was used instead of 0 mg. Example 7 3 g of hydroxypropyl cellulose was dissolved in the emulsion obtained in Example 5 and spray-dried to obtain microcapsules. Example 8 In Example 1, brilliant scarlet 3R10
A W / O / W emulsion was obtained in the same manner as in Example 1 except that 50 mg of a neurotensin analog, which was a peptide drug, was used instead of 0 mg.

【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 界面活性剤 濃度（Ｗ／Ｖ％） 薬物の取り込み率（％） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− オクタンスルホン酸ナトリウム 1.008 97.8 ペンタンスルホン酸ナトリウム 1.001 94.7 5.007 98.0 カプリリン酸ナトリウム 0.200 96.0 1.001 97.0 カプロイン酸ナトリウム 0.500 94.9 1.001 96.9 ツイ−ン８０ 0.051 93.5 比較例 91.6 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− TABLE 1 Surfactant concentration (W / V%) of drug Incorporation rate (%) Sodium octanesulfonate 1.008 97.8 Sodium pentanesulfonate 1.001 94.7 5.007 98.0 Sodium caprylate 0.200 96.0 1.001 97.0 Sodium caproate 0.500 94.9 1.001 96.9 Tween 80 0.051 93.5 Comparative Example 91.6 ------------ −−−−−−−−−−−−−

【表２】 [Table 2]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−125615（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−258425（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−199833（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−80326（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/113 A61K 9/50 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (56) References JP-A-52-125615 (JP, A) JP-A-63-258425 (JP, A) JP-A-60-199833 (JP, A) JP-A-59-1985 80326 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) A61K 9/113 A61K 9/50

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】薬物をＷ／Ｏ／Ｗ型多重層エマルションと
するに当たり、内水相にオクタンスルホン酸ナトリウ
ム、ペンタンスルホン酸ナトリウム、カプリリン酸ナト
リウム及びカプロイン酸ナトリウムから選ばれる界面活
性剤を添加することを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型多重層エ
マルション。(1) When making a drug into a W / O / W type multilayer emulsion, sodium octanesulfonate is added to an inner aqueous phase.
System, sodium pentane sulfonate, sodium caprylic acid
A W / O / W type multilayer emulsion characterized by adding a surfactant selected from lithium and sodium caproate . 【請求項２】請求項１にかかる多重層エマルションの外
水相に高分子物質を添加し噴霧乾燥して得られるマイク
ロカプセル。2. Microcapsules obtained by adding a polymer substance to the outer aqueous phase of the multilayer emulsion according to claim 1 and spray drying. 【請求項３】請求項１にかかる多重層エマルションの外
水相に高分子物質を添加し凍結乾燥して得られるマイク
ロカプセル。3. A microcapsule obtained by adding a polymer substance to the outer aqueous phase of the multilayer emulsion according to claim 1 and freeze-drying. 【請求項４】薬物をＷ／Ｏ／Ｗ型多重層エマルションと
するに当たり、内水相にオクタンスルホン酸ナトリウ
ム、ペンタンスルホン酸ナトリウム、カプリリン酸ナト
リウム及びカプロイン酸ナトリウムから選ばれる界面活
性剤を添加することを特徴とするＷ／Ｏ／Ｗ型多重層エ
マルションの製造方法。4. A method for preparing a W / O / W type multilayer emulsion of a drug, wherein sodium octanesulfonate is contained in the internal aqueous phase.
System, sodium pentane sulfonate, sodium caprylic acid
A method for producing a W / O / W type multilayer emulsion, comprising adding a surfactant selected from lithium and sodium caproate .