JP3187835B2 - 分析試験用の試薬組成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、新規試薬組成物およびこれらの組成物の製
造方法に関するものである。特に、本発明は、生物学的
試料の分析に有用な新規凍結乾燥球状試薬および稀釈剤
に関するものである。
造方法に関するものである。特に、本発明は、生物学的
試料の分析に有用な新規凍結乾燥球状試薬および稀釈剤
に関するものである。
臨床上の生物学的試料の簡便で、効果的な試験用試薬
の製造において、乾燥した化学配合物が均質で、しかも
分離した一定の量で得られることは重要である。これら
の試薬は正確に測定されている少量で能率よく、かつま
た経済的に製造されなければならない。しかしながら、
有機物質からなる試薬は、保存中に振り落とされたり、
あるいは分解したりする傾向を有し、量的制御の問題が
生じる。一方、試薬は、その安定性を増加させるため
に、代表的には乾燥した形態で提供される。現在の、乾
燥化学配合物の製造技術には、乾式配合、噴霧乾燥、ま
たは液床乾燥などの方法が包含される。しかしながら、
これら３種の方法はいづれも、これらの方法を費用のか
かるものにするか、効率の悪いものにするか、または実
施が困難であるものにする、制限を有する。
の製造において、乾燥した化学配合物が均質で、しかも
分離した一定の量で得られることは重要である。これら
の試薬は正確に測定されている少量で能率よく、かつま
た経済的に製造されなければならない。しかしながら、
有機物質からなる試薬は、保存中に振り落とされたり、
あるいは分解したりする傾向を有し、量的制御の問題が
生じる。一方、試薬は、その安定性を増加させるため
に、代表的には乾燥した形態で提供される。現在の、乾
燥化学配合物の製造技術には、乾式配合、噴霧乾燥、ま
たは液床乾燥などの方法が包含される。しかしながら、
これら３種の方法はいづれも、これらの方法を費用のか
かるものにするか、効率の悪いものにするか、または実
施が困難であるものにする、制限を有する。
乾式配合法では、比重の異なる化学物質の均質な配合
物を得ることが困難である。さらにまた、非常に少量の
成分を大量の別の成分と混合する場合には、均質性の達
成は特に困難である。一度均質にされても、この配合さ
れた化学物質を再現性（１％以内）をもって、少量（約
10mgより少ない量）ずつ分配することは極めて困難であ
る。
物を得ることが困難である。さらにまた、非常に少量の
成分を大量の別の成分と混合する場合には、均質性の達
成は特に困難である。一度均質にされても、この配合さ
れた化学物質を再現性（１％以内）をもって、少量（約
10mgより少ない量）ずつ分配することは極めて困難であ
る。
噴霧乾燥法は、試薬を先ず液体中に溶解させることか
ら、さらに均質な化学物質配合物をもたらす。しかしな
がら、噴霧乾燥を使用すると、配合された化学物質を正
確な寸法で得るには、費用がかかり、また困難である。
一般的実施において、この方法は20％よりも大きい変化
係数を有する寸法分布を有する粒子をもたらす。均一な
粒子寸法を得るためには、生成する粒子を再処理しなけ
ればならない（通常、凝集させる）。凝集後の、これら
の粒子は一般に、元の噴霧乾燥粒子よりも溶解性に乏し
い。さらにまた、これらの方法は代表的に、フルオロカ
ーボン冷凍溶液を使用する方法であり、この冷凍剤は環
境に対して有害である。
ら、さらに均質な化学物質配合物をもたらす。しかしな
がら、噴霧乾燥を使用すると、配合された化学物質を正
確な寸法で得るには、費用がかかり、また困難である。
一般的実施において、この方法は20％よりも大きい変化
係数を有する寸法分布を有する粒子をもたらす。均一な
粒子寸法を得るためには、生成する粒子を再処理しなけ
ればならない（通常、凝集させる）。凝集後の、これら
の粒子は一般に、元の噴霧乾燥粒子よりも溶解性に乏し
い。さらにまた、これらの方法は代表的に、フルオロカ
ーボン冷凍溶液を使用する方法であり、この冷凍剤は環
境に対して有害である。
液床法は、液状試薬配合物を粒子上に噴霧し、次いで
この液状物を乾燥させて、配合試薬により被覆されてい
る粒子を得る方法である。
この液状物を乾燥させて、配合試薬により被覆されてい
る粒子を得る方法である。
この方法を使用すると、均一寸法の粒子の形成が困難
であり、かつまた均一被覆が困難である。
であり、かつまた均一被覆が困難である。
本発明に係わる試薬の中で、特に重要な試薬は、遠心
分析機における生物学的試料、例えば血漿または血清、
の分析に有用な試薬である。このような分析機では、被
験試料の計量に、試料と適当な稀釈剤との混合に、そし
てまた細胞成分からの液体の分離に、ローターが使用さ
れる。その別々の量が光学的に測定される化学試薬を含
有する複数の分離している試験凹部がまた、ローターに
よって提供される。
分析機における生物学的試料、例えば血漿または血清、
の分析に有用な試薬である。このような分析機では、被
験試料の計量に、試料と適当な稀釈剤との混合に、そし
てまた細胞成分からの液体の分離に、ローターが使用さ
れる。その別々の量が光学的に測定される化学試薬を含
有する複数の分離している試験凹部がまた、ローターに
よって提供される。
遠心ローターの試験凹部中の生物学的試料を分析する
ためには、分析に使用される試薬に対して多くの要件が
要求される。特に、この分析は典型的に自動化されてい
ることから、分析速度は格別に重要である。さらにま
た、かなりの臨床診断分析では、試料を試薬に添加して
から短時間内に測定がなされる必要がある。従って、乾
燥試薬調製物は、試料溶液中に迅速に溶解されなければ
ならない。さらに、試薬の急速な水和は泡を形成するこ
とがあり、この泡は光学的測定を干渉して、結果に対し
て有害に作用することがある。
ためには、分析に使用される試薬に対して多くの要件が
要求される。特に、この分析は典型的に自動化されてい
ることから、分析速度は格別に重要である。さらにま
た、かなりの臨床診断分析では、試料を試薬に添加して
から短時間内に測定がなされる必要がある。従って、乾
燥試薬調製物は、試料溶液中に迅速に溶解されなければ
ならない。さらに、試薬の急速な水和は泡を形成するこ
とがあり、この泡は光学的測定を干渉して、結果に対し
て有害に作用することがある。
遠心分析機では、代表的に、分析の前に試料を稀釈剤
と混合する。稀釈された試料をローター中に入れた後
に、この稀釈剤の添加量を測定することはできない。不
適当に稀釈された試料が誤った結果をもたらすことは明
白である。従って、試料の稀釈度をその場で、測定する
ための都合のよい方法が要求される。さらにまた、稀釈
しようとする試料が、細胞を含有している場合には、こ
の細胞の浸透圧によるショックを防止するために、等張
濃度の化合物を含有していなければならない。しかしな
がら、このような化合物はまた、分析を増強してはなら
ないし、抑制してもならない。多くの等張溶液が公知で
あり、これらには塩類溶液、グルコース、またはリン酸
塩緩衝塩類溶液が包含される。これらの溶液の中で、適
当なものはない。これはこれらの溶液が溶液に追加の緩
衝能を付加し、あるいはこれらの溶液が分析対象と同一
の化学物質を導入するからである。
と混合する。稀釈された試料をローター中に入れた後
に、この稀釈剤の添加量を測定することはできない。不
適当に稀釈された試料が誤った結果をもたらすことは明
白である。従って、試料の稀釈度をその場で、測定する
ための都合のよい方法が要求される。さらにまた、稀釈
しようとする試料が、細胞を含有している場合には、こ
の細胞の浸透圧によるショックを防止するために、等張
濃度の化合物を含有していなければならない。しかしな
がら、このような化合物はまた、分析を増強してはなら
ないし、抑制してもならない。多くの等張溶液が公知で
あり、これらには塩類溶液、グルコース、またはリン酸
塩緩衝塩類溶液が包含される。これらの溶液の中で、適
当なものはない。これはこれらの溶液が溶液に追加の緩
衝能を付加し、あるいはこれらの溶液が分析対象と同一
の化学物質を導入するからである。
従って、従来技術は、遠心分析機における上記問題を
回避することができる試薬組成物に欠けている。特に、
従来技術には、試料溶液中に迅速に溶解し、かつまた泡
形成問題を付随していない、安価で、信頼できる試薬調
製物は存在していない。さらにまた、現在入手できる稀
釈剤は、容易に測定することができず、かつまた分析結
果を変えることがあることから、適当なものではない。
本発明は、これらの問題およびまた関連問題を解消する
ものである。
回避することができる試薬組成物に欠けている。特に、
従来技術には、試料溶液中に迅速に溶解し、かつまた泡
形成問題を付随していない、安価で、信頼できる試薬調
製物は存在していない。さらにまた、現在入手できる稀
釈剤は、容易に測定することができず、かつまた分析結
果を変えることがあることから、適当なものではない。
本発明は、これらの問題およびまた関連問題を解消する
ものである。
2.背景技術の説明 米国特許No.3,721,725および同No.3,932,943は、凍結
乾燥された試薬の製造方法に関するものであり、この方
法は試薬含有溶液を、フルオロカーボン冷凍剤の移動床
に噴霧し、次いで生成する冷凍した滴を凍結乾燥させる
ことからなる方法である。米国特許No.4,848,094には、
基本的に球状の冷凍小滴の生成方法およびこの冷凍小滴
を冷凍液から分離する方法が記載されている。米国特許
No.4,655,047には、比較的濃厚な液体を少し高い所か
ら、冷凍用物質中に滴下することにより、この滴状液体
を凍結させる方法が記載されている。米国特許No.3,81
9,488は、グルタミン酸オキサリックトランスアミナー
ゼ活性およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナー
ゼ活性測定用の安定な凍結乾燥診断組成物を提供するも
のである。米国特許No.4,588,696は、ホルムアルデヒド
および（または）グルタルアルデヒド試験に使用される
錠剤の製造に関するものである。米国特許No.4,295,28
0、同No.4,351,158および同No.4,712,310はいずれも、
相性が悪い化合物を含有する均質組成物の製造方法に関
するものである。米国特許No.4,820,627には、診断用試
薬の錠剤形成に適する粒子の製造方法が記載されてい
る。米国特許No.4,115,537は、イオン交換樹脂を含有す
る診断用錠剤に関するものである。米国特許No.4,755,4
61は、錠剤形の血漿組成物に関するものである。米国特
許No.4,678,812および同No.4,762,857は両方ともに、賦
形剤および安定剤として、トレハローズを含有する診断
用錠剤に関するものである。トリトン（TRITON;登録商
品名）Ｘ−100の使用も開示されている。米国特許No.4,
716,119には、血清にテトラメチルアンモニウムアセテ
ートを添加することが記載されている。ルーマニア特許
出願No.85,155は、ｐ−ニトロフェニルホスフェートを
含有する酵素アルカリホスファターゼ試薬錠剤に関する
ものである。Driscoll等によるClin.Chem.,29:1609−16
15（1983）には、光学検定法用の錠剤形試薬を含む装置
／試薬系が記載されている。
乾燥された試薬の製造方法に関するものであり、この方
法は試薬含有溶液を、フルオロカーボン冷凍剤の移動床
に噴霧し、次いで生成する冷凍した滴を凍結乾燥させる
ことからなる方法である。米国特許No.4,848,094には、
基本的に球状の冷凍小滴の生成方法およびこの冷凍小滴
を冷凍液から分離する方法が記載されている。米国特許
No.4,655,047には、比較的濃厚な液体を少し高い所か
ら、冷凍用物質中に滴下することにより、この滴状液体
を凍結させる方法が記載されている。米国特許No.3,81
9,488は、グルタミン酸オキサリックトランスアミナー
ゼ活性およびグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナー
ゼ活性測定用の安定な凍結乾燥診断組成物を提供するも
のである。米国特許No.4,588,696は、ホルムアルデヒド
および（または）グルタルアルデヒド試験に使用される
錠剤の製造に関するものである。米国特許No.4,295,28
0、同No.4,351,158および同No.4,712,310はいずれも、
相性が悪い化合物を含有する均質組成物の製造方法に関
するものである。米国特許No.4,820,627には、診断用試
薬の錠剤形成に適する粒子の製造方法が記載されてい
る。米国特許No.4,115,537は、イオン交換樹脂を含有す
る診断用錠剤に関するものである。米国特許No.4,755,4
61は、錠剤形の血漿組成物に関するものである。米国特
許No.4,678,812および同No.4,762,857は両方ともに、賦
形剤および安定剤として、トレハローズを含有する診断
用錠剤に関するものである。トリトン（TRITON;登録商
品名）Ｘ−100の使用も開示されている。米国特許No.4,
716,119には、血清にテトラメチルアンモニウムアセテ
ートを添加することが記載されている。ルーマニア特許
出願No.85,155は、ｐ−ニトロフェニルホスフェートを
含有する酵素アルカリホスファターゼ試薬錠剤に関する
ものである。Driscoll等によるClin.Chem.,29:1609−16
15（1983）には、光学検定法用の錠剤形試薬を含む装置
／試薬系が記載されている。
本発明の要旨 本発明は、生物学的試料の分析用組成物に関するもの
である。特に、本発明は、試料分析用試薬を含有する球
状試薬およびこの球状試薬の製造方法に関するものであ
る。本発明の球状試薬は、代表的には、約10秒より短い
時間で、迅速にかつまた完全に、溶液中に溶解すること
ができる。本発明の球状試薬は、約1.7mm−約2.3mmの直
径を有し、そしてまた約３％より小さい重量変化係数を
有する。これらの球状試薬は、生物学的試料の分析に必
要な試薬に加えて、当該球状試薬が溶解された場合にお
ける泡の生成を抑制するのに充分な濃度の界面活性剤お
よび当該球状試薬中に水を導入することができる化学格
子の形成を促進するのに充分な濃度の充填剤を含有す
る。
である。特に、本発明は、試料分析用試薬を含有する球
状試薬およびこの球状試薬の製造方法に関するものであ
る。本発明の球状試薬は、代表的には、約10秒より短い
時間で、迅速にかつまた完全に、溶液中に溶解すること
ができる。本発明の球状試薬は、約1.7mm−約2.3mmの直
径を有し、そしてまた約３％より小さい重量変化係数を
有する。これらの球状試薬は、生物学的試料の分析に必
要な試薬に加えて、当該球状試薬が溶解された場合にお
ける泡の生成を抑制するのに充分な濃度の界面活性剤お
よび当該球状試薬中に水を導入することができる化学格
子の形成を促進するのに充分な濃度の充填剤を含有す
る。
この界面活性剤は代表的に、非イオン性洗剤、例えば
オクトキシノール（octoxynol）９［トリトン（登録商
品名）Ｘ−100］またはポリオキシエチレン９ラウリル
エーテルである。球状試薬中の、この界面活性剤の濃度
は代表的には、再構成された試薬中における濃度が約0.
08g−約3.1g/100mlであるような濃度に調節する。
オクトキシノール（octoxynol）９［トリトン（登録商
品名）Ｘ−100］またはポリオキシエチレン９ラウリル
エーテルである。球状試薬中の、この界面活性剤の濃度
は代表的には、再構成された試薬中における濃度が約0.
08g−約3.1g/100mlであるような濃度に調節する。
本発明に使用するのに適する充填剤は、ポリエチレン
グリコール、myo−イノシトール、ポリビニルピロリド
ン、ウシ血清アルブミン、デキストラン、マンニトー
ル、コール酸ナトリウム、またはその組み合わせであ
る。この充填剤化合物は代表的には、乾燥重量で約10％
−約50％の濃度で存在させる。この充填剤化合物によっ
て形成される化学格子は球状試薬が迅速に、かつまた完
全に試料溶液または稀釈液中に溶解することを可能にす
る。
グリコール、myo−イノシトール、ポリビニルピロリド
ン、ウシ血清アルブミン、デキストラン、マンニトー
ル、コール酸ナトリウム、またはその組み合わせであ
る。この充填剤化合物は代表的には、乾燥重量で約10％
−約50％の濃度で存在させる。この充填剤化合物によっ
て形成される化学格子は球状試薬が迅速に、かつまた完
全に試料溶液または稀釈液中に溶解することを可能にす
る。
球状試薬は、所望の試薬（１種または２種以上）の
（水性溶液）を調製し、この水性溶液の正確に測量され
ている滴を冷凍剤中に分散させ、次いでこの冷凍された
滴を凍結乾燥させることによって生成される。この冷凍
剤は代表的には、撹拌されていない液状窒素である。
（水性溶液）を調製し、この水性溶液の正確に測量され
ている滴を冷凍剤中に分散させ、次いでこの冷凍された
滴を凍結乾燥させることによって生成される。この冷凍
剤は代表的には、撹拌されていない液状窒素である。
試料を光学的に分析する前に、生物学的試料と混合す
るのに適する稀釈剤がまた提供される。本発明の稀釈剤
は、試料の分析を干渉しない、等張濃度の化合物を含有
する。特に、好適な化合物は、特定の分析pHにおいて緩
衝能を有していない化合物である。この用途に典型的な
化合物には、約120mM−約150mMの濃度のテトラメチルア
ンモニウムアセテートおよび約20−30g/リッターのイノ
シトールが包含される。この稀釈剤はまた、生物学的試
料の稀釈度を測定するための、光学的測定方法で検出で
きるマーカー化合物を含有することもできる。このよう
なマーカー化合物には、例えば1,1′,3,3,3′,3′−ヘ
キサメチルインドトリカルボシアニンイオダイド、1,
1′−ビス（スルホアルキル）3,3,3′,3′−テトラメチ
ルインドトリカルボシアニン塩類のような染料、酵素基
質（例えば、ラクテートおよびｐ−ニトロフェニルホス
フェート）および酵素（例えば、微生物グルコース−６
−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびＤ−ラクテート
デヒドロゲナーゼ）が包含される。
るのに適する稀釈剤がまた提供される。本発明の稀釈剤
は、試料の分析を干渉しない、等張濃度の化合物を含有
する。特に、好適な化合物は、特定の分析pHにおいて緩
衝能を有していない化合物である。この用途に典型的な
化合物には、約120mM−約150mMの濃度のテトラメチルア
ンモニウムアセテートおよび約20−30g/リッターのイノ
シトールが包含される。この稀釈剤はまた、生物学的試
料の稀釈度を測定するための、光学的測定方法で検出で
きるマーカー化合物を含有することもできる。このよう
なマーカー化合物には、例えば1,1′,3,3,3′,3′−ヘ
キサメチルインドトリカルボシアニンイオダイド、1,
1′−ビス（スルホアルキル）3,3,3′,3′−テトラメチ
ルインドトリカルボシアニン塩類のような染料、酵素基
質（例えば、ラクテートおよびｐ−ニトロフェニルホス
フェート）および酵素（例えば、微生物グルコース−６
−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびＤ−ラクテート
デヒドロゲナーゼ）が包含される。
好適態様の詳細な説明 本発明は、例えば血液試料の迅速で経済的な分析を可
能にする遠心ローターおよび分析機用の、生物学的試料
分析用の組成物を提供する。本発明によって、水性溶液
中における当該球状試薬の迅速で、完全な溶解を促進す
る化学格子を有する、凍結乾燥された球状試薬が提供さ
れる。これらの球状試薬はまた、この試薬が溶解する際
の泡の生成を抑制するのに充分の濃度で界面活性剤を含
有する。この球状試薬は、当該分析に対して実質的に作
用しない、等張濃度の化合物を含有する稀釈剤溶液と組
み合わせて使用することができる。さらにまた、試料の
稀釈度をその場で、迅速に、かつまた容易に測定するた
めに、マーカー化合物を使用することもできる。
能にする遠心ローターおよび分析機用の、生物学的試料
分析用の組成物を提供する。本発明によって、水性溶液
中における当該球状試薬の迅速で、完全な溶解を促進す
る化学格子を有する、凍結乾燥された球状試薬が提供さ
れる。これらの球状試薬はまた、この試薬が溶解する際
の泡の生成を抑制するのに充分の濃度で界面活性剤を含
有する。この球状試薬は、当該分析に対して実質的に作
用しない、等張濃度の化合物を含有する稀釈剤溶液と組
み合わせて使用することができる。さらにまた、試料の
稀釈度をその場で、迅速に、かつまた容易に測定するた
めに、マーカー化合物を使用することもできる。
本発明の球状試薬および稀釈剤は、生物学的試料、特
に血漿または血清の光学的分析用の遠心分析機で使用す
るのに適している。このような分析機に使用される遠心
ローターは代表的に、血液を適当な稀釈剤と混合し、次
いで血漿と細胞物質とを分離するための手段を有する。
このローターはまた、稀釈された血漿を、このローター
内の複数のキュベット中に分布させる手段を有してお
り、これにより装置から一定量の試料溶液を移す操作を
必要とせずに、相違する光学的分析を行うことが可能に
なる。所望の分析に必要な試薬を含有する１種または２
種以上の球状試薬を各キュベットに用意することができ
る。
に血漿または血清の光学的分析用の遠心分析機で使用す
るのに適している。このような分析機に使用される遠心
ローターは代表的に、血液を適当な稀釈剤と混合し、次
いで血漿と細胞物質とを分離するための手段を有する。
このローターはまた、稀釈された血漿を、このローター
内の複数のキュベット中に分布させる手段を有してお
り、これにより装置から一定量の試料溶液を移す操作を
必要とせずに、相違する光学的分析を行うことが可能に
なる。所望の分析に必要な試薬を含有する１種または２
種以上の球状試薬を各キュベットに用意することができ
る。
以下の同時係属出願に記載されているローターおよび
方法を使用すると好ましい:1990年６月24日付けで出願
された米国serial No.532,524および1990年４月１日付
けで出願された３つの出願（米国serial No.678,823、6
78,824および07/678,762）。これらの出願の記載全部を
引用してここに組み入れる。上記出願には、全血からの
血漿の分離用の遠心ローターが記載されており、このロ
ーターは、内部チャンバーおよび血漿または血清を１種
または２種以上の試薬と組み合わせて、複数の試験用凹
部にそれぞれ分布させる通路を有する。全血を血漿に分
離するために必要なチャンバーおよび通路は、計量チャ
ンバーから外側に向かって放射状に位置しており、この
計量チャンバーは血液および（または）稀釈液を正確に
計量した量で分離チャンバーに供給する。この分離チャ
ンバーは外側に向かって放射状に存在するセルトラップ
を有する。ローターが回転すると、全血中の細胞成分が
セルトラップに隔離される。このように分離された血漿
は次いで複数の試験凹部またはキュッベットに放出され
る。この分離および一定量放出工程は回転するローター
により発生する遠心力の結果として生じる。
方法を使用すると好ましい:1990年６月24日付けで出願
された米国serial No.532,524および1990年４月１日付
けで出願された３つの出願（米国serial No.678,823、6
78,824および07/678,762）。これらの出願の記載全部を
引用してここに組み入れる。上記出願には、全血からの
血漿の分離用の遠心ローターが記載されており、このロ
ーターは、内部チャンバーおよび血漿または血清を１種
または２種以上の試薬と組み合わせて、複数の試験用凹
部にそれぞれ分布させる通路を有する。全血を血漿に分
離するために必要なチャンバーおよび通路は、計量チャ
ンバーから外側に向かって放射状に位置しており、この
計量チャンバーは血液および（または）稀釈液を正確に
計量した量で分離チャンバーに供給する。この分離チャ
ンバーは外側に向かって放射状に存在するセルトラップ
を有する。ローターが回転すると、全血中の細胞成分が
セルトラップに隔離される。このように分離された血漿
は次いで複数の試験凹部またはキュッベットに放出され
る。この分離および一定量放出工程は回転するローター
により発生する遠心力の結果として生じる。
本発明の組成物は、上記ローターと組み合わせて、血
漿または稀釈血漿の分析に特に適している。これらの組
成物はまた、その他の広く種々の生物学的液体、例えば
尿、喀液、***、唾液、眼球レンズ液、脳液、脊髄液、
羊水、および組織培養液、ならびに食品および工業化学
物質等にも有用である。本発明の組成物は、血漿または
稀釈血漿に対して行う必要があるか、または行うと有用
である、広く種々の分析法の実施に特に適している。こ
れらの分析法は一般に、血漿を１種または２種以上の試
薬と混和して、血漿中の特定の成分または特徴の測定に
関連しうる、何らかの光学的に検出できる変化を血漿に
生じさせることを必要とする。好ましくは、色変化、蛍
光または発光などに慣用の分光光度計、蛍光測定計、光
検出機等で測定することができる結果を生じさせる反応
またはその他の変化を血漿が受けるようにする。いくつ
かの場合に、その試験凹部で免疫検定およびその他の特
異結合検定を行うこともできる。しかしながら、一般
に、このような分析法では、均質性が要求され、また分
離工程を必要とするものでないものであるべきである。
その他の場合に、免疫学的反応工程が生起した後に、試
験凹部から血漿を分離するための手段を用意することに
よって、不均質分析系に適応させることもできる。実施
できる通常の血液分析には、グルコース、ラクテートデ
ヒドロゲナーゼ、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸ピルビン酸ト
ランスアミナーゼ（SGPT）、血液尿素（窒素）（BU
N）、総蛋白質、アルカリ度、アルカリホスファター
ゼ、ｃ−反応性蛋白質、ビリルビン、カルシウム、クロ
ライド、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム等が
包含される。上記リストは排他的なものではなく、本発
明の装置および方法を用いて実施できる分析の例を単に
示すものである。通常、これらの試験は、血漿を１種ま
たは２種以上の試薬と一緒にして、血漿における目で見
て検出できる、一般に光学的測定により検出できる変化
を生じさせることを必要とする。
漿または稀釈血漿の分析に特に適している。これらの組
成物はまた、その他の広く種々の生物学的液体、例えば
尿、喀液、***、唾液、眼球レンズ液、脳液、脊髄液、
羊水、および組織培養液、ならびに食品および工業化学
物質等にも有用である。本発明の組成物は、血漿または
稀釈血漿に対して行う必要があるか、または行うと有用
である、広く種々の分析法の実施に特に適している。こ
れらの分析法は一般に、血漿を１種または２種以上の試
薬と混和して、血漿中の特定の成分または特徴の測定に
関連しうる、何らかの光学的に検出できる変化を血漿に
生じさせることを必要とする。好ましくは、色変化、蛍
光または発光などに慣用の分光光度計、蛍光測定計、光
検出機等で測定することができる結果を生じさせる反応
またはその他の変化を血漿が受けるようにする。いくつ
かの場合に、その試験凹部で免疫検定およびその他の特
異結合検定を行うこともできる。しかしながら、一般
に、このような分析法では、均質性が要求され、また分
離工程を必要とするものでないものであるべきである。
その他の場合に、免疫学的反応工程が生起した後に、試
験凹部から血漿を分離するための手段を用意することに
よって、不均質分析系に適応させることもできる。実施
できる通常の血液分析には、グルコース、ラクテートデ
ヒドロゲナーゼ、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トラン
スアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸ピルビン酸ト
ランスアミナーゼ（SGPT）、血液尿素（窒素）（BU
N）、総蛋白質、アルカリ度、アルカリホスファター
ゼ、ｃ−反応性蛋白質、ビリルビン、カルシウム、クロ
ライド、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム等が
包含される。上記リストは排他的なものではなく、本発
明の装置および方法を用いて実施できる分析の例を単に
示すものである。通常、これらの試験は、血漿を１種ま
たは２種以上の試薬と一緒にして、血漿における目で見
て検出できる、一般に光学的測定により検出できる変化
を生じさせることを必要とする。
一方、本発明の球状試薬は、前記分析法のいずれかに
適する試薬から調製する。代表的には、試薬を含有する
水性溶液を調製する。球状試薬の均質性を確保するため
に、この溶液は均質でなければならず、かつまた全成分
は充分に溶解または懸濁させなければならない。この溶
液の各滴を次いで、冷凍剤、好ましくは液状窒素中に分
配する。本発明で使用されるものとして、液状冷凍剤
は、約−75℃以下、好ましくは約−150℃以下の常恒沸
点を有する液化気体であるものとする。
適する試薬から調製する。代表的には、試薬を含有する
水性溶液を調製する。球状試薬の均質性を確保するため
に、この溶液は均質でなければならず、かつまた全成分
は充分に溶解または懸濁させなければならない。この溶
液の各滴を次いで、冷凍剤、好ましくは液状窒素中に分
配する。本発明で使用されるものとして、液状冷凍剤
は、約−75℃以下、好ましくは約−150℃以下の常恒沸
点を有する液化気体であるものとする。
冷凍した塊を次いで、凍結乾燥させ、球状試薬を生成
させる。この球状試薬は代表的に、約６％より少ない
量、好ましくは約３％より少ない量の残留水分を含有す
る。凍結乾燥は、当技術で公知の標準的方法により行
う。代表的には、冷凍した滴を約50ミリトール（mTor
r）−約450ミリトールで、約４時間−約24時間、好まし
くは約200ミリトールで、約６時間、凍結乾燥させる。
させる。この球状試薬は代表的に、約６％より少ない
量、好ましくは約３％より少ない量の残留水分を含有す
る。凍結乾燥は、当技術で公知の標準的方法により行
う。代表的には、冷凍した滴を約50ミリトール（mTor
r）−約450ミリトールで、約４時間−約24時間、好まし
くは約200ミリトールで、約６時間、凍結乾燥させる。
これらの滴は、均一であり、かつまた正確に計量され
ており、従って生成される乾燥した球状試薬は均質性を
有する。これらの滴が均一で、かつまた正確に計量され
ている場合には、これらの滴から調製された一団の球状
試薬の不正確度（重量変化係数）は、約３％以下であ
り、好ましくは約0.3％−約2.5％の範囲にある。この重
量変化係数をさらに減少させるためには、当該水性溶液
を、減圧ポンプまたは減圧ラインを用いて脱気させ、そ
の後でこの溶液の滴を分配すると好ましい。この重量変
化係数値を得るには、既知量の球状試薬の重量を測定す
る。次いで、下記式によって、変化係数（C.I.）を得
る： この方法によって製造される球状試薬の均質性が、後
続の錠剤形成工程において、均質な錠剤を得るために要
求されることは明白である。これらの滴は要求される精
度を提供する多くの手段のいずれかによって分配するこ
とができる。代表的には、IVEKモデルAAAポンプ（N.Spr
ingfield,VT）が使用される。この溶液は通常、約2.5μ
ｌ−約4.0μｌの容量を有する分離した滴として分配さ
れる。この滴の正確な容量は、特定の用途に依存する。
例えば、総蛋白質測定用の球状試薬を製造する場合に
は、2.96μｌの滴が使用され、ｃ−反応性蛋白質および
アルカリホスファターゼ測定用の球状試薬の場合には、
2.67μｌの滴が使用される。その他の用途における適当
な容量は以下のとおりである:SGOT,4.0μl;カリウム,4.
0μl;クレアチニン,4.0μl;ビリルビン,2.667μl;アミ
ラーゼ,2.667μl;コレステロール,2.667μl;尿酸,3.478
μl;およびグルコース,2.065μｌ。
ており、従って生成される乾燥した球状試薬は均質性を
有する。これらの滴が均一で、かつまた正確に計量され
ている場合には、これらの滴から調製された一団の球状
試薬の不正確度（重量変化係数）は、約３％以下であ
り、好ましくは約0.3％−約2.5％の範囲にある。この重
量変化係数をさらに減少させるためには、当該水性溶液
を、減圧ポンプまたは減圧ラインを用いて脱気させ、そ
の後でこの溶液の滴を分配すると好ましい。この重量変
化係数値を得るには、既知量の球状試薬の重量を測定す
る。次いで、下記式によって、変化係数（C.I.）を得
る： この方法によって製造される球状試薬の均質性が、後
続の錠剤形成工程において、均質な錠剤を得るために要
求されることは明白である。これらの滴は要求される精
度を提供する多くの手段のいずれかによって分配するこ
とができる。代表的には、IVEKモデルAAAポンプ（N.Spr
ingfield,VT）が使用される。この溶液は通常、約2.5μ
ｌ−約4.0μｌの容量を有する分離した滴として分配さ
れる。この滴の正確な容量は、特定の用途に依存する。
例えば、総蛋白質測定用の球状試薬を製造する場合に
は、2.96μｌの滴が使用され、ｃ−反応性蛋白質および
アルカリホスファターゼ測定用の球状試薬の場合には、
2.67μｌの滴が使用される。その他の用途における適当
な容量は以下のとおりである:SGOT,4.0μl;カリウム,4.
0μl;クレアチニン,4.0μl;ビリルビン,2.667μl;アミ
ラーゼ,2.667μl;コレステロール,2.667μl;尿酸,3.478
μl;およびグルコース,2.065μｌ。
本発明の球状試薬は、水性試料溶液、または懸濁液中
に迅速に溶解する。本発明の試料溶液は稀釈されていて
もよく、あるいは無稀釈の生物学的試料であってもよ
い。球状試薬は代表的には、約30秒よりも短い時間、好
ましくは約10秒よりも短い時間で溶解する。この溶解迅
速性は、この球状試薬が、破裂して、再構成容積全体に
化学物質を分布させる印象を与える。この球状試薬の迅
速溶解は、当該球状試薬中に水を迅速に配送する化学格
子構造を生成させることにより促進される。この化学格
子を生成させるためには、球状体製造に使用される水性
溶液中に充填剤（filler）を含有させる。球状試薬が凍
結乾燥させるに従い、これらの分子が当該球状体におけ
る開放空間または化学格子のネットワークの生成を促進
する。球状試薬の充填剤成分は代表的に、ポリマー状化
合物、例えばウシ血清アルブミン、ポリエチレングリコ
ール、デキストラン、ファイコル（Ficoll）（登録商品
名;Pharmacia LKB Biotechnology,Int.,Piscataway,New
Jersey）、またはポリビニルピロリドンである。さら
に、コール酸ナトリウム等の乳化剤も充填剤として使用
できる。単糖類およびそれらの誘導体、例えばマンニト
ールまたは多価アルコール、myo−イノシトールもまた
使用できる。分析に依存して、この充填剤は、それぞれ
個別に、または１種または２種以上の充填剤成分を組み
合わせて、使用することができる。
に迅速に溶解する。本発明の試料溶液は稀釈されていて
もよく、あるいは無稀釈の生物学的試料であってもよ
い。球状試薬は代表的には、約30秒よりも短い時間、好
ましくは約10秒よりも短い時間で溶解する。この溶解迅
速性は、この球状試薬が、破裂して、再構成容積全体に
化学物質を分布させる印象を与える。この球状試薬の迅
速溶解は、当該球状試薬中に水を迅速に配送する化学格
子構造を生成させることにより促進される。この化学格
子を生成させるためには、球状体製造に使用される水性
溶液中に充填剤（filler）を含有させる。球状試薬が凍
結乾燥させるに従い、これらの分子が当該球状体におけ
る開放空間または化学格子のネットワークの生成を促進
する。球状試薬の充填剤成分は代表的に、ポリマー状化
合物、例えばウシ血清アルブミン、ポリエチレングリコ
ール、デキストラン、ファイコル（Ficoll）（登録商品
名;Pharmacia LKB Biotechnology,Int.,Piscataway,New
Jersey）、またはポリビニルピロリドンである。さら
に、コール酸ナトリウム等の乳化剤も充填剤として使用
できる。単糖類およびそれらの誘導体、例えばマンニト
ールまたは多価アルコール、myo−イノシトールもまた
使用できる。分析に依存して、この充填剤は、それぞれ
個別に、または１種または２種以上の充填剤成分を組み
合わせて、使用することができる。
本発明の球状試薬は、充填剤に加えてまた、球状試薬
が急速に再水和する場合の泡の生成を防止するのに充分
な濃度で、１種または２種以上の界面活性剤を含有す
る。前記したように、泡の生成は光学測定を干渉するこ
とから、分析に対して有害である。しかしながら、球状
試薬が適当な濃度で界面活性剤を含有している場合に
は、このような問題を回避することができる。適当な界
面活性剤には、非イオン性洗剤、例えばポリエチレン９
ラウリルエーテル、オクトキシノール９、シントラポー
ル（Synthrapol;登録商品名）NP−90、トリコール（Try
col;登録商品名）5941、およびトリコール6735等が包含
される。イオン性洗剤、例えばガファック（Gafac;登録
商品名）560、ドデシル硫酸ナトリウム等も適当であ
る。代表的には、これらの界面活性剤は、再構成された
球状試薬中に、約0.08g/100ml−約3.1g/100mlの濃度で
存在させる。この界面活性剤の使用濃度は、分析に使用
される特定の試薬に依存する。
が急速に再水和する場合の泡の生成を防止するのに充分
な濃度で、１種または２種以上の界面活性剤を含有す
る。前記したように、泡の生成は光学測定を干渉するこ
とから、分析に対して有害である。しかしながら、球状
試薬が適当な濃度で界面活性剤を含有している場合に
は、このような問題を回避することができる。適当な界
面活性剤には、非イオン性洗剤、例えばポリエチレン９
ラウリルエーテル、オクトキシノール９、シントラポー
ル（Synthrapol;登録商品名）NP−90、トリコール（Try
col;登録商品名）5941、およびトリコール6735等が包含
される。イオン性洗剤、例えばガファック（Gafac;登録
商品名）560、ドデシル硫酸ナトリウム等も適当であ
る。代表的には、これらの界面活性剤は、再構成された
球状試薬中に、約0.08g/100ml−約3.1g/100mlの濃度で
存在させる。この界面活性剤の使用濃度は、分析に使用
される特定の試薬に依存する。
特定の球状試薬の製造に使用する充填剤および界面活
性剤は、好ましくは分析に対する干渉が最低にされるよ
うに選択される。これらの成分の最適条件は、表１によ
り容易に理解される。この表１は、各種分析に使用され
る試薬とともに使用するのに適する充填剤および界面活
性剤の望ましい特徴に係わる情報を提供するものであ
る。さらに、下記の例は、例示分析に特に有用であるこ
とが見出だされた充填剤および界面活性剤の正確な濃度
を提示している。
性剤は、好ましくは分析に対する干渉が最低にされるよ
うに選択される。これらの成分の最適条件は、表１によ
り容易に理解される。この表１は、各種分析に使用され
る試薬とともに使用するのに適する充填剤および界面活
性剤の望ましい特徴に係わる情報を提供するものであ
る。さらに、下記の例は、例示分析に特に有用であるこ
とが見出だされた充填剤および界面活性剤の正確な濃度
を提示している。
試験凹部に正確な寸法の球状試薬を提供するために
は、諸成分を球状試薬中に濃縮させる。予め定められた
量の試料により再水和されると、この試薬およびその他
の成分は正確な濃度で提供される。例えば、アルカリホ
スファターゼ測定用の球状試薬の成分は代表的には、約
６×濃度を有し、そしてまた総蛋白質試薬は、約2.7×
濃度である。特定の分析用の試薬の理想的濃度は、試験
凹部の寸法および試料容量等に依存して、容易に決定す
ることができる。
は、諸成分を球状試薬中に濃縮させる。予め定められた
量の試料により再水和されると、この試薬およびその他
の成分は正確な濃度で提供される。例えば、アルカリホ
スファターゼ測定用の球状試薬の成分は代表的には、約
６×濃度を有し、そしてまた総蛋白質試薬は、約2.7×
濃度である。特定の分析用の試薬の理想的濃度は、試験
凹部の寸法および試料容量等に依存して、容易に決定す
ることができる。
前記したように、稀釈剤は代表的に、生物学的試料の
分析に使用される。完全細胞を含有する試料、例えば全
血、とともに使用する稀釈剤は、これらの細胞を浸透圧
から守る、等張濃度の化合物を含有しているべきであ
る。しかしながら、稀釈液中に等張化合物を存在させる
場合には、これは分析結果に対して実質的に無効果でな
ければならない。等張化合物の存在による、定量分析の
結果の変化が５％よりも少ない、好ましくは約2.5％よ
りも少ない、最も好ましくは約１％よりも少ない場合
に、この等張化合物は実質的に無効果であると見做す。
特に、等張化合物によって付与される追加の緩衝能は最
少にされるべきである。本発明は、分析を干渉しない等
張濃度の化合物を含有する改良された稀釈剤を提供す
る。この改良は、例えば特定の分析のpH範囲外のpKa値
を有する弱酸の塩を選択することによって達成される。
この目的に好適な弱酸の塩は、約120−約150mMの濃度の
テトラメチルアンモニウムアセテートである。その他の
適当な化合物には、約２％−約３％の濃度の、myo−イ
ノシトール、緩衝能を有していない多価アルコールが包
含される。
分析に使用される。完全細胞を含有する試料、例えば全
血、とともに使用する稀釈剤は、これらの細胞を浸透圧
から守る、等張濃度の化合物を含有しているべきであ
る。しかしながら、稀釈液中に等張化合物を存在させる
場合には、これは分析結果に対して実質的に無効果でな
ければならない。等張化合物の存在による、定量分析の
結果の変化が５％よりも少ない、好ましくは約2.5％よ
りも少ない、最も好ましくは約１％よりも少ない場合
に、この等張化合物は実質的に無効果であると見做す。
特に、等張化合物によって付与される追加の緩衝能は最
少にされるべきである。本発明は、分析を干渉しない等
張濃度の化合物を含有する改良された稀釈剤を提供す
る。この改良は、例えば特定の分析のpH範囲外のpKa値
を有する弱酸の塩を選択することによって達成される。
この目的に好適な弱酸の塩は、約120−約150mMの濃度の
テトラメチルアンモニウムアセテートである。その他の
適当な化合物には、約２％−約３％の濃度の、myo−イ
ノシトール、緩衝能を有していない多価アルコールが包
含される。
本発明の稀釈剤はまた、使用者が稀釈度をその場で、
迅速にかつまた容易に測定することを可能にする、マー
カー化合物を含有することができる。本発明のマーカー
化合物は代表的には、光学的測定により検出できる化合
物であり、この化合物は予め定められた量または測定可
能な量で、稀釈剤中に添加する。この稀釈剤を試料と混
合した後に、このマーカーの濃度を光学的測定により検
出する。これは、例えば稀釈された試料の適当な波長に
おける吸光度を、既知濃度の標準溶液と比較することに
よって行うことができる。混合前のマーカー濃度と混合
後のマーカー濃度との比率を使用して、試料の稀釈度を
測定することができる。
迅速にかつまた容易に測定することを可能にする、マー
カー化合物を含有することができる。本発明のマーカー
化合物は代表的には、光学的測定により検出できる化合
物であり、この化合物は予め定められた量または測定可
能な量で、稀釈剤中に添加する。この稀釈剤を試料と混
合した後に、このマーカーの濃度を光学的測定により検
出する。これは、例えば稀釈された試料の適当な波長に
おける吸光度を、既知濃度の標準溶液と比較することに
よって行うことができる。混合前のマーカー濃度と混合
後のマーカー濃度との比率を使用して、試料の稀釈度を
測定することができる。
種々の光学的測定により測定できるマーカー化合物を
使用することができる。光学的測定により検出できる着
色反応に使用できる化合物も使用することができる。理
想的には、このマーカー化合物は分析に使用される波長
をいづれも吸収しないものであり、または試料に対して
行われる後続の分析を干渉しないものである。1,1′,3,
3,3′,3′−ヘキサメチルインドトリカルボシアニンイ
オダイドまたは1,1′−ビス（スルホアルキル）−3,3,
3′,3′−テトラメチルインドトリカルボシアニン塩類
のような染料が代表的に用いられる。光学的測定により
検出できる化合物に変換される、適当なマーカー化合物
には、試料中には正常には存在しない酵素基質、例えば
ｐ−ニトロフェニルホスフェートまたはＤ−ラクテート
が包含される。化合物ｐ−ニトロフェニルホスフェート
はアルカリホスファターゼの基質であり、着色したｐ−
ニトロフェニル反応生成物を生成する。Ｄ−ラクテート
は、Ｄ−ラクテートデヒドロゲナーゼの基質であり、NA
Dとともに使用すると、着色したNADH反応生成物を生成
させる。稀釈剤に使用するのに適する、その他の使用で
きるマーカーには、酵素それ自体が包含され、これは血
漿中に存在するか、または反応室中に存在する基質とと
もに使用すると、色を生じる。この酵素は、正常には、
試料中に存在していないものであるべきである。ヒト起
源の試料の場合に、代表的酵素には、微生物グルコース
−６−ホスフェート デヒドロゲナーゼおよびＤ−ラク
テート デヒドロゲナーゼが含まれる。マーカー化合物
は、試料で行われる後続の分析に対する干渉が最低にさ
れるように選択すると好ましい。マーカー化合物が不安
定であり、この稀釈剤の長期保存が実施できない場合
に、このようなマーカーまたはその先駆化合物は、乾燥
状態で保持することができ、その使用時点でまたはこれ
に近い時点で、溶解させる。このような例には、1,1′
−ビス（スルホアルキル）−3,3,3′,3′−テトラメチ
ルインドトリカルボシアニン塩類があり、これらの化合
物は水性溶液中に溶解された後に、凝集する。これらの
問題を防止するために、インドシアニン染料およびその
他の不安定な染料は、代表的には、固体表面に適用され
ている乾燥状態で保存される。この固体表面は、例えば
分析ローターの通路、毛細管またはチャンバーの壁部、
あるいはポリスチレンボールのような不活性担体である
ことができる。吸着している染料を有する、この表面を
分析ローターの通路またはチャンバーのどこかに、例え
ば稀釈チャンバーと混合チャンバーとの間の通路に、あ
るいは混合チャンバーに配置することができる。この表
面を次いで、適当な等張稀釈剤溶液に溶解させて、染料
を溶出させる。この水性稀釈剤溶液は、使用される特定
の染料に応じて選択する。インドシアニン染料の場合に
は、2.5％myo−イノシトールが適当である。
使用することができる。光学的測定により検出できる着
色反応に使用できる化合物も使用することができる。理
想的には、このマーカー化合物は分析に使用される波長
をいづれも吸収しないものであり、または試料に対して
行われる後続の分析を干渉しないものである。1,1′,3,
3,3′,3′−ヘキサメチルインドトリカルボシアニンイ
オダイドまたは1,1′−ビス（スルホアルキル）−3,3,
3′,3′−テトラメチルインドトリカルボシアニン塩類
のような染料が代表的に用いられる。光学的測定により
検出できる化合物に変換される、適当なマーカー化合物
には、試料中には正常には存在しない酵素基質、例えば
ｐ−ニトロフェニルホスフェートまたはＤ−ラクテート
が包含される。化合物ｐ−ニトロフェニルホスフェート
はアルカリホスファターゼの基質であり、着色したｐ−
ニトロフェニル反応生成物を生成する。Ｄ−ラクテート
は、Ｄ−ラクテートデヒドロゲナーゼの基質であり、NA
Dとともに使用すると、着色したNADH反応生成物を生成
させる。稀釈剤に使用するのに適する、その他の使用で
きるマーカーには、酵素それ自体が包含され、これは血
漿中に存在するか、または反応室中に存在する基質とと
もに使用すると、色を生じる。この酵素は、正常には、
試料中に存在していないものであるべきである。ヒト起
源の試料の場合に、代表的酵素には、微生物グルコース
−６−ホスフェート デヒドロゲナーゼおよびＤ−ラク
テート デヒドロゲナーゼが含まれる。マーカー化合物
は、試料で行われる後続の分析に対する干渉が最低にさ
れるように選択すると好ましい。マーカー化合物が不安
定であり、この稀釈剤の長期保存が実施できない場合
に、このようなマーカーまたはその先駆化合物は、乾燥
状態で保持することができ、その使用時点でまたはこれ
に近い時点で、溶解させる。このような例には、1,1′
−ビス（スルホアルキル）−3,3,3′,3′−テトラメチ
ルインドトリカルボシアニン塩類があり、これらの化合
物は水性溶液中に溶解された後に、凝集する。これらの
問題を防止するために、インドシアニン染料およびその
他の不安定な染料は、代表的には、固体表面に適用され
ている乾燥状態で保存される。この固体表面は、例えば
分析ローターの通路、毛細管またはチャンバーの壁部、
あるいはポリスチレンボールのような不活性担体である
ことができる。吸着している染料を有する、この表面を
分析ローターの通路またはチャンバーのどこかに、例え
ば稀釈チャンバーと混合チャンバーとの間の通路に、あ
るいは混合チャンバーに配置することができる。この表
面を次いで、適当な等張稀釈剤溶液に溶解させて、染料
を溶出させる。この水性稀釈剤溶液は、使用される特定
の染料に応じて選択する。インドシアニン染料の場合に
は、2.5％myo−イノシトールが適当である。
以下の例は、特定の分析用の球状試薬の製造を例示す
るものである。これらの例は、説明の目的で示すもので
あり、制限しようとするものではない。
るものである。これらの例は、説明の目的で示すもので
あり、制限しようとするものではない。
例１ 総蛋白質測定用の球状試薬の製造 下記の化学物質を正確に重量計量し、次いで容器内で
約800mlの脱イオン水または蒸留水に溶解して、下記の
溶液を調製した： 酒石酸ナトリウムカリウム 37.80g 水酸化ナトリウム ペレット 28.20g 硫酸第二銅 12.00g ヨウ化カリウム 12.90g 炭酸ナトリウム 3.85g コール酸ナトリウム 5.00g ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル 1.43g ポリエチレングリコール（FW3400） 50.00g ポリエチレングリコール（FW8000） 40.00g ポリエチレングリコール（FW20,000） 5.00g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液の量を、脱イオン水または
蒸留水により1.0リッターに調整した。この溶液を、最
後の孔度が0.45ミクロンである階段状手段に通して濾過
した。この溶液を次いで、減圧ポンプを用いて脱気させ
た。37ml＋63mlに、水により稀釈した上記溶液を使用し
て、血漿または血清などの種々の臨床試料中の総蛋白質
濃度の分析を行った。安定剤として炭酸ナトリウムを添
加し、そして溶解中の泡の制御に、ポリオキシエチレン
９ラウリルエーテルを添加した。コール酸ナトリウムお
よび各種ポリエチレングリコール類を充填剤として使用
し、後続の凍結乾燥中における化学格子の形成を促進さ
せた。
約800mlの脱イオン水または蒸留水に溶解して、下記の
溶液を調製した： 酒石酸ナトリウムカリウム 37.80g 水酸化ナトリウム ペレット 28.20g 硫酸第二銅 12.00g ヨウ化カリウム 12.90g 炭酸ナトリウム 3.85g コール酸ナトリウム 5.00g ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル 1.43g ポリエチレングリコール（FW3400） 50.00g ポリエチレングリコール（FW8000） 40.00g ポリエチレングリコール（FW20,000） 5.00g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液の量を、脱イオン水または
蒸留水により1.0リッターに調整した。この溶液を、最
後の孔度が0.45ミクロンである階段状手段に通して濾過
した。この溶液を次いで、減圧ポンプを用いて脱気させ
た。37ml＋63mlに、水により稀釈した上記溶液を使用し
て、血漿または血清などの種々の臨床試料中の総蛋白質
濃度の分析を行った。安定剤として炭酸ナトリウムを添
加し、そして溶解中の泡の制御に、ポリオキシエチレン
９ラウリルエーテルを添加した。コール酸ナトリウムお
よび各種ポリエチレングリコール類を充填剤として使用
し、後続の凍結乾燥中における化学格子の形成を促進さ
せた。
この溶液を、2.96マイクロリッターの分離している滴
として、１−２滴／秒の速度で、IVEKモデルAAAポンプ
により分配した。この分離している液状滴を空気中に通
して、球状体を生成させた。これを液状窒素の表面に送
った。この窒素の表面は、撹拌する必要はない。冷凍後
に、この球状体をVirtis凍結乾燥機（モデルNo.12ELコ
ンソール）（Gardener,N.Y.）で乾燥させ、その残留水
分を、全残留物の11％よりも少なくした。
として、１−２滴／秒の速度で、IVEKモデルAAAポンプ
により分配した。この分離している液状滴を空気中に通
して、球状体を生成させた。これを液状窒素の表面に送
った。この窒素の表面は、撹拌する必要はない。冷凍後
に、この球状体をVirtis凍結乾燥機（モデルNo.12ELコ
ンソール）（Gardener,N.Y.）で乾燥させ、その残留水
分を、全残留物の11％よりも少なくした。
上記方法により製造された、凍結乾燥球状試薬は、水
または稀釈液（14部）とヒト血清（１部）との混合物８
マイクロリッターにより再構成することができる。550n
mにおける吸光値の生じる変化値から、水または稀釈液
８マイクロリッターにより再構成された球状試薬の吸光
値を引き算し、次いで水＋ポリオキシエチレン９ラウリ
ルエーテルおよびコール酸ナトリウムにより同一割合で
稀釈されたヒト血清試料の吸光値を引き算することによ
って得られる数値は、試料中の総蛋白質の量に比例す
る。
または稀釈液（14部）とヒト血清（１部）との混合物８
マイクロリッターにより再構成することができる。550n
mにおける吸光値の生じる変化値から、水または稀釈液
８マイクロリッターにより再構成された球状試薬の吸光
値を引き算し、次いで水＋ポリオキシエチレン９ラウリ
ルエーテルおよびコール酸ナトリウムにより同一割合で
稀釈されたヒト血清試料の吸光値を引き算することによ
って得られる数値は、試料中の総蛋白質の量に比例す
る。
1.78mm直径の球状体の中の不正確度（変化係数）は、
下記のとおりである： 分配された時点の冷凍球状体 3.7mgで1.5％ 凍結乾燥させた球状体 0.6mgで2.5％ これらの球状試薬はそれぞれ、遠心分析機内で５秒以
内に、水または稀釈液８マイクロリッターに溶解する。
下記のとおりである： 分配された時点の冷凍球状体 3.7mgで1.5％ 凍結乾燥させた球状体 0.6mgで2.5％ これらの球状試薬はそれぞれ、遠心分析機内で５秒以
内に、水または稀釈液８マイクロリッターに溶解する。
例２ ｃ−反応性蛋白質測定用の球状試薬の製造 下記の化学物質を正確に重量計量し、次いで容器内で
約200mlの脱イオン水または蒸留水に溶解して、下記の
溶液を調製した： ｃ−反応性蛋白質抗体 0.56リッター 塩化ナトリウム 25.50g HEPES 71.50g トリトン Ｘ−100 3.00g ポリエチレングリコール（FW20,000） 84.00g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液のpHを稀水酸化ナトリウム
により7.4に調整し、次いでこの溶液の量を、脱イオン
水または蒸留水により1.0リッターに調整した。この溶
液を、最後の孔度が0.2ミクロンである階段状手段に通
して濾過した。この溶液を次いで、脱気させた。
約200mlの脱イオン水または蒸留水に溶解して、下記の
溶液を調製した： ｃ−反応性蛋白質抗体 0.56リッター 塩化ナトリウム 25.50g HEPES 71.50g トリトン Ｘ−100 3.00g ポリエチレングリコール（FW20,000） 84.00g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液のpHを稀水酸化ナトリウム
により7.4に調整し、次いでこの溶液の量を、脱イオン
水または蒸留水により1.0リッターに調整した。この溶
液を、最後の孔度が0.2ミクロンである階段状手段に通
して濾過した。この溶液を次いで、脱気させた。
33ml＋67mlに、水または稀釈液により稀釈した上記溶
液を使用して、血漿または血清などの種々の臨床試料中
のｃ−反応性蛋白質の分析を行った。安定剤として塩化
ナトリウムを添加し、そして溶解中の泡の制御に、トリ
トン Ｘ−100を添加する。ポリエチレングリコールを
添加して、分析反応における混濁の発現を促進させ、ま
たこのポリエチレングリコールは充填剤として使用し、
後続の凍結乾燥中における化学格子の形成を促進させ
る。
液を使用して、血漿または血清などの種々の臨床試料中
のｃ−反応性蛋白質の分析を行った。安定剤として塩化
ナトリウムを添加し、そして溶解中の泡の制御に、トリ
トン Ｘ−100を添加する。ポリエチレングリコールを
添加して、分析反応における混濁の発現を促進させ、ま
たこのポリエチレングリコールは充填剤として使用し、
後続の凍結乾燥中における化学格子の形成を促進させ
る。
この溶液を、2.67マイクロリッターの分離している滴
として、１−２滴／秒の速度で、IVEKモデルAAAポンプ
により分配した。この分離した液状滴を空気中に通し
て、球状体が生成させた。これを液状窒素の表面に送っ
た。この窒素の表面は、撹拌する必要はない。冷凍後
に、この球状体をVirtis凍結乾燥機（モデルNo.12ELコ
ンソール）で乾燥させ、その残留水分を、全残留物の６
％よりも少なくした。
として、１−２滴／秒の速度で、IVEKモデルAAAポンプ
により分配した。この分離した液状滴を空気中に通し
て、球状体が生成させた。これを液状窒素の表面に送っ
た。この窒素の表面は、撹拌する必要はない。冷凍後
に、この球状体をVirtis凍結乾燥機（モデルNo.12ELコ
ンソール）で乾燥させ、その残留水分を、全残留物の６
％よりも少なくした。
上記方法により製造された、凍結乾燥球状試薬は、水
または稀釈液（14部）とヒト血清（１部）との混合物８
マイクロリッターにより再構成することができる。340n
mにおける吸光値に生じる変化から、水または稀釈液８
マイクロリッターにより再構成された球状試薬の吸光値
を引き算し、次いで水＋トリトン Ｘ−100により同一
割合で稀釈されたヒト血清試料の吸光値を引き算するこ
とによって得られる数値は、試料中のｃ−反応性蛋白質
の量に比例する。
または稀釈液（14部）とヒト血清（１部）との混合物８
マイクロリッターにより再構成することができる。340n
mにおける吸光値に生じる変化から、水または稀釈液８
マイクロリッターにより再構成された球状試薬の吸光値
を引き算し、次いで水＋トリトン Ｘ−100により同一
割合で稀釈されたヒト血清試料の吸光値を引き算するこ
とによって得られる数値は、試料中のｃ−反応性蛋白質
の量に比例する。
1.78mm直径の球状体の中の不正確度（変化係数）は、
下記のとおりである： 分配された時点の冷凍球状体 2.9mgで1.7％ 凍結乾燥させた球状体 0.5mgで1.8％ これらの球状試薬はそれぞれ、遠心分析機内で３秒以
内に、水または稀釈液８マイクロリッターに溶解する。
下記のとおりである： 分配された時点の冷凍球状体 2.9mgで1.7％ 凍結乾燥させた球状体 0.5mgで1.8％ これらの球状試薬はそれぞれ、遠心分析機内で３秒以
内に、水または稀釈液８マイクロリッターに溶解する。
例３ アルカリホスファターゼ（ALP）測定用の球状試薬の製
造 下記の溶液を調製した。ALP部A: 下記の化学物質を正確に重量計量し、次いで容器内で
約800mlの脱イオン水または蒸留水に溶解した： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−HCl10.2g HEDTA 2.1g 塩化マグネシウム６水和物 2.6g 硫酸アエン６水和物 1.7g ４−ニトロフェニルホスフェート 35.6g ポリエチレングリコール（FW20,000） 54.0g myo−イノシトール 10.0g トリトン Ｘ−100 0.8g グリセロール 6.0g ポリビニルピロリドン（FW30,000） 1.0g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液のpHを稀２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノールにより6.8に調整し、次いで
この溶液の量を、脱イオン水または蒸留水により1.0リ
ッターに調整した。この溶液を、最後の孔度が0.2ミク
ロンである階段状手段に通して濾過した。この溶液を次
いで、脱気させた。
造 下記の溶液を調製した。ALP部A: 下記の化学物質を正確に重量計量し、次いで容器内で
約800mlの脱イオン水または蒸留水に溶解した： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−HCl10.2g HEDTA 2.1g 塩化マグネシウム６水和物 2.6g 硫酸アエン６水和物 1.7g ４−ニトロフェニルホスフェート 35.6g ポリエチレングリコール（FW20,000） 54.0g myo−イノシトール 10.0g トリトン Ｘ−100 0.8g グリセロール 6.0g ポリビニルピロリドン（FW30,000） 1.0g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液のpHを稀２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノールにより6.8に調整し、次いで
この溶液の量を、脱イオン水または蒸留水により1.0リ
ッターに調整した。この溶液を、最後の孔度が0.2ミク
ロンである階段状手段に通して濾過した。この溶液を次
いで、脱気させた。
ALP部B:下記の化学物質を正確に重量計量し、次いで
容器内で約800mlの脱イオン水または蒸留水に溶解し
た： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−HCl10.2g トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン 166.0g HEDTA 2.1g ポリエチレングリコール（FW20,000） 54.0g myo−イノシトール 10.0g トリトン Ｘ−100 0.8g ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール 53.4g ポリビニルピロリドン（FW30,000） 1.0g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液のpHを稀２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノールにより10.3に調整し、次いで
この溶液の量を、脱イオン水または蒸留水により1.0リ
ッターに調整した。この溶液を、最後の孔度が0.2ミク
ロンである階段状手段に通して濾過した。この溶液を次
いで、脱気させた。
容器内で約800mlの脱イオン水または蒸留水に溶解し
た： トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−HCl10.2g トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン 166.0g HEDTA 2.1g ポリエチレングリコール（FW20,000） 54.0g myo−イノシトール 10.0g トリトン Ｘ−100 0.8g ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール 53.4g ポリビニルピロリドン（FW30,000） 1.0g 次の化学物質を添加する以前に、各化学物質をそれぞ
れ完全に溶解させることが最上である。最後の化学物質
を溶解させた後に、この溶液のpHを稀２−アミノ−２−
メチル−１−プロパノールにより10.3に調整し、次いで
この溶液の量を、脱イオン水または蒸留水により1.0リ
ッターに調整した。この溶液を、最後の孔度が0.2ミク
ロンである階段状手段に通して濾過した。この溶液を次
いで、脱気させた。
それぞれ16.7mlの上記溶液と67mlの水または稀釈液と
を配合して、血清または血漿などの種々の臨床試料中の
アルカリホスファターゼの分析に使用する。グリセロー
ルは安定剤として添加し、トリトンＸ−100は溶解中の
泡の制御に使用する。ポリエチレングリコール、myo−
イノシトール、およびポリビニルピロリドンは、後続の
凍結乾燥中における化学格子形成を促進する充填剤とし
て添加する。これらの溶液を別々に、それぞれ2.67マイ
クロリッターの分離した滴として、１−２滴／秒の速度
でIVEXモデルAAAポンプにより分配した。これらの分離
している液滴を空気中に通し、球状体を生成させ、次い
で液状窒素の表面に導入した。この窒素の表面は撹拌す
る必要はない。凍結させた後に、これらの球状体をVirt
is凍結乾燥機（モデルNo.12 ELコンソール）で乾燥さ
せ、その残留水分を、全残留物の６％よりも少なくし
た。
を配合して、血清または血漿などの種々の臨床試料中の
アルカリホスファターゼの分析に使用する。グリセロー
ルは安定剤として添加し、トリトンＸ−100は溶解中の
泡の制御に使用する。ポリエチレングリコール、myo−
イノシトール、およびポリビニルピロリドンは、後続の
凍結乾燥中における化学格子形成を促進する充填剤とし
て添加する。これらの溶液を別々に、それぞれ2.67マイ
クロリッターの分離した滴として、１−２滴／秒の速度
でIVEXモデルAAAポンプにより分配した。これらの分離
している液滴を空気中に通し、球状体を生成させ、次い
で液状窒素の表面に導入した。この窒素の表面は撹拌す
る必要はない。凍結させた後に、これらの球状体をVirt
is凍結乾燥機（モデルNo.12 ELコンソール）で乾燥さ
せ、その残留水分を、全残留物の６％よりも少なくし
た。
上記ALP ＡおよびALP Ｂの各凍結乾燥球状試薬はそ
れぞれ、水または稀釈液（14部）とヒト血清（１部）と
の混合物16マイクロリッターにより再構成することがで
きる。405nmにおける吸光値の変化率は、試料中のアル
カリホスファターゼの量に比例する。
れぞれ、水または稀釈液（14部）とヒト血清（１部）と
の混合物16マイクロリッターにより再構成することがで
きる。405nmにおける吸光値の変化率は、試料中のアル
カリホスファターゼの量に比例する。
1.72mm直径の球状体の中の不正確度（変化係数）は、
下記のとおりである： これら２種の球状試薬はそれぞれ、遠心分析機内で10
秒以内に、水または稀釈液16マイクロリッターに溶解す
る。この試薬安定性を利用して、この分析における活性
成分を分離する。これらの球状試薬のそれぞれをALP分
析用の同一チャンバーに入れる。
下記のとおりである： これら２種の球状試薬はそれぞれ、遠心分析機内で10
秒以内に、水または稀釈液16マイクロリッターに溶解す
る。この試薬安定性を利用して、この分析における活性
成分を分離する。これらの球状試薬のそれぞれをALP分
析用の同一チャンバーに入れる。
例４ 巨大環状イオノホール トリニトロアニリノクリプタヘ
ミスフェランド［2.2］を含有するカリウム測定用の、
凍結乾燥された濃縮カリウム試薬の製造 以下のとおりにして、活性トリニトロアニリノクリプ
タヘミスフェランド［2.2］および界面活性剤［ブリッ
ジ（Brij;登録商品名）界面活性剤］を、Wide Pore But
yl,40μＭクロマトグラフィ媒質（J.T.Baker Inc.,Phil
lipsburg,NY08865）を使用して、クロモライト（Chromo
lyte;登録商品名）カリウム試薬（Technicon Instrumen
ts Corp.,Tarrytown,NY10961）から単離した。
ミスフェランド［2.2］を含有するカリウム測定用の、
凍結乾燥された濃縮カリウム試薬の製造 以下のとおりにして、活性トリニトロアニリノクリプ
タヘミスフェランド［2.2］および界面活性剤［ブリッ
ジ（Brij;登録商品名）界面活性剤］を、Wide Pore But
yl,40μＭクロマトグラフィ媒質（J.T.Baker Inc.,Phil
lipsburg,NY08865）を使用して、クロモライト（Chromo
lyte;登録商品名）カリウム試薬（Technicon Instrumen
ts Corp.,Tarrytown,NY10961）から単離した。
Wide Pore Butyl,40μＭクロマトグラフィ媒質25gを
脱気したイソプロパノール360ml中に懸濁し、次いで脱
気し、脱イオン化した水360mlを添加した。この液体の
約80％はデカンテーションにより分離した。追加の360m
lの脱気し、脱イオン化した水を添加し、このスラリー
をフラスコ中で２分間音波処理し、次いで２分間、減圧
で脱気した。この懸濁クロマトグラフィ媒質を適当な大
きさのクロマトグラフィカラムに注入して、３−10cm高
さの充填床を形成した。このカラムに脱気し、脱イオン
化した水250mlを通すことによって、この充填物を平衡
化した。
脱気したイソプロパノール360ml中に懸濁し、次いで脱
気し、脱イオン化した水360mlを添加した。この液体の
約80％はデカンテーションにより分離した。追加の360m
lの脱気し、脱イオン化した水を添加し、このスラリー
をフラスコ中で２分間音波処理し、次いで２分間、減圧
で脱気した。この懸濁クロマトグラフィ媒質を適当な大
きさのクロマトグラフィカラムに注入して、３−10cm高
さの充填床を形成した。このカラムに脱気し、脱イオン
化した水250mlを通すことによって、この充填物を平衡
化した。
このカラムに、クロモライト（登録商品名）カリウム
試薬５リッターを装入した。着色しているトリニトロア
ニリノクリプタヘミスフェランド［2.2］および界面活
性剤は、このカラムの頂上部に吸着された。２−（２−
エトキシエトキシ）−エタノール（EEE）３％および安
定剤をまた含有する、未吸着のトリエタノールアミン緩
衝剤は採取し、再使用する。上記カラムから、前記の脱
気したイソプロパノール（98％）およびEEE（２％）の
混合物により、トリニトロアニリノクリプタヘミスフェ
ランド［2.2］および界面活性剤を溶出した。次いでこ
の溶出液から、室温で排気した回転蒸発器を用いて、イ
ソプロパノールを分離して、油状の暗褐色濃縮物を得
た。
試薬５リッターを装入した。着色しているトリニトロア
ニリノクリプタヘミスフェランド［2.2］および界面活
性剤は、このカラムの頂上部に吸着された。２−（２−
エトキシエトキシ）−エタノール（EEE）３％および安
定剤をまた含有する、未吸着のトリエタノールアミン緩
衝剤は採取し、再使用する。上記カラムから、前記の脱
気したイソプロパノール（98％）およびEEE（２％）の
混合物により、トリニトロアニリノクリプタヘミスフェ
ランド［2.2］および界面活性剤を溶出した。次いでこ
の溶出液から、室温で排気した回転蒸発器を用いて、イ
ソプロパノールを分離して、油状の暗褐色濃縮物を得
た。
前記で採取した緩衝剤フラクションを、排気した回転
蒸発器を用いて35−40℃で２分の１に濃縮させた。この
２分の１濃縮緩衝剤溶液400mlに、上記濃縮トリニトロ
アニリノクリプタヘミスフェランド［2.2］、界面活性
剤および残留EEEを溶解した。
蒸発器を用いて35−40℃で２分の１に濃縮させた。この
２分の１濃縮緩衝剤溶液400mlに、上記濃縮トリニトロ
アニリノクリプタヘミスフェランド［2.2］、界面活性
剤および残留EEEを溶解した。
下記の物質を計量し、上記溶液に加え、溶解させた： ポリエチレングリコール（FW3400） 40g イソプロパノール 5.0ml ポリビニルピロリドンＫ−29−32 0.50g この溶液のpHを、カルメロ対照電極を有する電極対を
用いて測定し、出発クロモライト（登録商品名）カリウ
ム試薬のpHから0.05pH単位以下で相違するpHであること
を確認した。必要に応じて、20％トリエタノールアミン
溶液または20％トリエタノールアミンHCl溶液を使用し
て、pHを調節した。最後に、その容積を、上記２分の１
濃縮緩衝剤溶液により500mlに調整した。この試薬を、
最後の孔度が0.2ミクロンである階段状手段に通して濾
過した。２−（２−エトキシエトキシ）−エタノールの
好適濃度は約３％−約4.8％であり、そしてポリエトキ
シラウレルエーテルの好適濃度は約0.5％−約1.0％であ
る。
用いて測定し、出発クロモライト（登録商品名）カリウ
ム試薬のpHから0.05pH単位以下で相違するpHであること
を確認した。必要に応じて、20％トリエタノールアミン
溶液または20％トリエタノールアミンHCl溶液を使用し
て、pHを調節した。最後に、その容積を、上記２分の１
濃縮緩衝剤溶液により500mlに調整した。この試薬を、
最後の孔度が0.2ミクロンである階段状手段に通して濾
過した。２−（２−エトキシエトキシ）−エタノールの
好適濃度は約３％−約4.8％であり、そしてポリエトキ
シラウレルエーテルの好適濃度は約0.5％−約1.0％であ
る。
上記溶液を水または稀釈液により、50ml＋50mlに稀釈
し、血清または血漿などの種々の臨床試料中のカリウム
の分析に使用する。この試薬の均質な凍結を確実にする
ために、かつまた凍結乾燥後の迅速な再構成を助長する
ためには、上記レベルの２−（２−エトキシエトキシ）
−エタノールが必要である。イソプロパノールは。凍結
処理中における、正しい結晶構造の生成を助長し、再水
和を促進する。ブリッジ（登録商品名）界面活性剤（例
えば、ブリッジ−35または−58）は、再水和を助長し、
かつまた泡生成の抑制を助長する。ポリエチレングリコ
ールは、後続の凍結乾燥中における化学格子の形成を促
進させるために添加する。
し、血清または血漿などの種々の臨床試料中のカリウム
の分析に使用する。この試薬の均質な凍結を確実にする
ために、かつまた凍結乾燥後の迅速な再構成を助長する
ためには、上記レベルの２−（２−エトキシエトキシ）
−エタノールが必要である。イソプロパノールは。凍結
処理中における、正しい結晶構造の生成を助長し、再水
和を促進する。ブリッジ（登録商品名）界面活性剤（例
えば、ブリッジ−35または−58）は、再水和を助長し、
かつまた泡生成の抑制を助長する。ポリエチレングリコ
ールは、後続の凍結乾燥中における化学格子の形成を促
進させるために添加する。
上記溶液を、4.07マイクロリッターの分離している液
滴として、１−２滴／秒の速度でIVEXモデルAAAポンプ
により分配した。これらの分離している液滴を空気中に
通し、球状体を生成させ、次いでVirtis凍結乾燥機（モ
デルNo.12ELコンソール）で乾燥させ、その残留水分
を、全残留物の６％よりも少なくした。上記方法により
調製された凍結乾燥球状試薬は、水または稀釈液（14
部）とヒト血清（１部）との混合物８マイクロリッター
により再構成することができる。500nmにおける吸光値
に生じる変化値、水または稀釈液８マイクロリッターに
より再構成された球状試薬の吸光値を引き算し、次いで
水＋ブリッジ（登録商品名）界面活性剤により同一割合
で稀釈されたヒト血清試料の吸光値を引き算することに
よって得られる数値は、試料中のカリウムの量に比例す
る。
滴として、１−２滴／秒の速度でIVEXモデルAAAポンプ
により分配した。これらの分離している液滴を空気中に
通し、球状体を生成させ、次いでVirtis凍結乾燥機（モ
デルNo.12ELコンソール）で乾燥させ、その残留水分
を、全残留物の６％よりも少なくした。上記方法により
調製された凍結乾燥球状試薬は、水または稀釈液（14
部）とヒト血清（１部）との混合物８マイクロリッター
により再構成することができる。500nmにおける吸光値
に生じる変化値、水または稀釈液８マイクロリッターに
より再構成された球状試薬の吸光値を引き算し、次いで
水＋ブリッジ（登録商品名）界面活性剤により同一割合
で稀釈されたヒト血清試料の吸光値を引き算することに
よって得られる数値は、試料中のカリウムの量に比例す
る。
1.97mm直径の球状体の中の不正確度（変化係数）は、
下記のとおりである： 分配された時点の冷凍球状体 2.6mgで1.5％ 凍結乾燥させた球状体 0.5mgで1.6％ これらの球状試薬はそれぞれ、５秒以内に、水または
稀釈液８マイクロリッターに溶解する。
下記のとおりである： 分配された時点の冷凍球状体 2.6mgで1.5％ 凍結乾燥させた球状体 0.5mgで1.6％ これらの球状試薬はそれぞれ、５秒以内に、水または
稀釈液８マイクロリッターに溶解する。
上記例は、本発明の範囲内にある球状試薬の製造を説
明するものである。これらの例は、本発明の目的を明白
にし、かつまた本発明の目的を理解するために示された
ものである。しかしながら、或る種の変更および修正
が、添付請求の範囲の範囲内で実施できることは明白で
ある。
明するものである。これらの例は、本発明の目的を明白
にし、かつまた本発明の目的を理解するために示された
ものである。しかしながら、或る種の変更および修正
が、添付請求の範囲の範囲内で実施できることは明白で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 35/00 Ｇ０１Ｎ 35/00 Ｄ (72)発明者 バード，タミィ アメリカ合衆国94536 カリフォルニア 州フレモント，ベイウッド テラス 3371，アパートメント 212 (72)発明者 バヤニ，バスカー アメリカ合衆国94539 カリフォルニア 州フレモント，ミッション リッジ コ ート 63 (72)発明者 スキーラー，クリスチャン アメリカ合衆国94025 カリフォルニア 州メンロ パーク，シャロン パーク ドライブ 850 (72)発明者 ユ，チ−ソウ アメリカ合衆国95070 カリフォルニア 州サラトガ，ボニー リッジ ウエイ 19966 (72)発明者 タング，ツィ，エヌ. アメリカ合衆国95121 カリフォルニア 州サン ホセ，ウィニー プレース ウ エイ 3831 (72)発明者 オストイック，ブラディミアー，イー. アメリカ合衆国94022 カリフォルニア 州ロス アルトス，コロナド アベニュ ー 61 (72)発明者 フ，ブランコ アメリカ合衆国94040 カリフォルニア 州マウンテン ビュー，アール419，シ ャワーズ ドライブ 49 (72)発明者 スチムブリ，キャロル，ティー. アメリカ合衆国94403 カリフォルニア 州サン マテオ，マーシャル アベニュ ー 3912 (56)参考文献 特公 昭53−39484（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許3932943（ＵＳ，Ａ) 米国特許3928566（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 33/68 C12Q 1/42 C12Q 1/32 G01N 9/30 G01N 33/53 G01N 35/00 ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (13)
- 【請求項１】生物学的試料分析用の試薬を含有する球状
試薬の製造方法であって、 試薬の水性溶液を形成し； この水性溶液の均質な、正確に計量されている滴を、撹
拌されていない冷凍剤液中に分配して、この滴を冷凍
し；さらに この冷凍した滴を凍結乾燥させて、球状試薬を形成す
る； 工程からなる製造方法。 - 【請求項２】生物学的試料の分析に必要な試薬；当該球
状試薬が溶解された場合における泡の生成を抑制するの
に充分な濃度の界面活性剤；および当該球状試薬中に溶
液を導入させることができる化学格子の形成を促進させ
るのに充分な濃度の充填剤を含有する球状試薬。 - 【請求項３】約20μｌよりも少ない量の溶液に完全に溶
解する、請求項２に記載の球状試薬。 - 【請求項４】水性溶液中で、約10秒よりも短い時間で、
完全に溶解する、請求項２又は３に記載の球状試薬。 - 【請求項５】生物学的液体の光学的分析方法であって、 当該試料分析用の試薬を含有する請求項２−４のいずれ
か一項に記載の球状試薬を有する試験凹部に予め定めら
れた量の生物学的液体を供給し、ここでこの球状試薬を
この液体中に完全に溶解し； 試験凹部内の上記液体に光線を通し； 当該液体を通過した後の光線を検出する； ことからなる光学的分析方法。 - 【請求項６】該試薬の水性溶液が、生物学的試料の分析
に必要な試薬；当該球状試薬が溶解された場合における
泡の生成を抑制するのに充分な濃度の界面活性剤；およ
び当該球状試薬中に溶液を導入させることができる化学
格子の形成を促進させるのに充分な濃度の充填剤を含有
する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】上記球状試薬が、約1.5mm−2.3mmの平均直
径を有する、請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項８】上記球状試薬が、約3.0％よりも小さい重
量変化係数を有し、上記均質な、正確に計量されている
滴が、約２μｌ−約6.5μｌの容積を有する、請求項１
に記載の製造方法。 - 【請求項９】上記球状試薬が、約1.5mm−2.3mmの平均直
径を有する、請求項２−４のいずれか一項に記載の球状
試薬。 - 【請求項１０】各球が約1.5mm−2.3mmの直径を有する、
均質であり、正確に計量され、かつ約3.0％よりも小さ
い重量変化係数を有する、請求項２−４のいずれか一項
に記載の複数の球状試薬。 - 【請求項１１】均質であり、正確に計量され、かつ約3.
0％よりも小さい重量変化係数を有する、請求項２−４
のいずれか一項に記載の複数の球状試薬。 - 【請求項１２】各球が約1.5mm−2.3mmの直径を有する、
均質であり、正確に計量された、請求項２−４のいずれ
か一項に記載の複数の球状試薬。 - 【請求項１３】上記冷凍剤液が、液状窒素である、請求
項１に記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
| US07/747,179 US5413732A (en) | 1991-08-19 | 1991-08-19 | Reagent compositions for analytical testing |
| US747,179 | 1991-08-19 |
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|---|---|---|---|
| JP2001060054A Division JP2001272394A (ja) | 1991-08-19 | 2001-03-05 | 分析試験用の試薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07501880A JPH07501880A (ja) | 1995-02-23 |
| JP3187835B2 true JP3187835B2 (ja) | 2001-07-16 |
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ID=25004002
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP50440093A Expired - Lifetime JP3187835B2 (ja) | 1991-08-19 | 1992-08-12 | 分析試験用の試薬組成物 |
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|---|---|---|---|
| JP2001060054A Pending JP2001272394A (ja) | 1991-08-19 | 2001-03-05 | 分析試験用の試薬組成物 |
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|---|---|
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| DE (1) | DE69230318T3 (ja) |
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