JP3175339B2 - Optically active amine compound, its production method, its intermediate and its use - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ₁ はナフチル基、シクロヘキシル基、または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されていることもあるフェニル基を表し、Ｒ₂
は低級アルキル基を表す。Ｒ₃ は、４−ヒドロキシ−３
−低級アルコキシフェニル基を表す。＊は不斉炭素を表
す。）で示される光学活性第２級アミン化合物またはそ
の塩、その製法、その中間体及びその用途に関するもの
である。The present invention relates to a compound of the general formula [I] (Wherein, R ₁ represents a naphthyl group, a cyclohexyl group, or a halogen, nitro, also phenyl which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R ₂
Represents a lower alkyl group. R ₃ is 4-hydroxy-3
-Represents a lower alkoxyphenyl group. * Represents an asymmetric carbon. ), An optically active secondary amine compound or a salt thereof, a production method thereof, an intermediate thereof and a use thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術、発明が解決しようとする課題】光学活性
なα−フェニルエチルアミン、α−メチル−ｐ−ニトロ
ベンジルアミン等の光学活性１級アミン化合物は、カル
ボン酸基を有する化合物の光学分割剤として知られてい
る（例えば、OPTICAL RESOLUTION PROCEDURES for CHEM
ICALCOMPOUND ２，５（１９８１））。2. Description of the Related Art Optically active primary amine compounds such as optically active α-phenylethylamine and α-methyl-p-nitrobenzylamine are optically resolving agents for compounds having a carboxylic acid group. (For example, OPTICAL RESOLUTION PROCEDURES for CHEM
ICALCOMPOUND 2 , 5 (1981)).

【０００３】本発明者らは、これらの光学活性な１級ア
ミン化合物の誘導体について、これを種々合成し検討し
た結果、窒素原子に４−ヒドロキシ−３−アルコキシベ
ンジル基という特定の置換基を有する光学活性第２級ア
ミン化合物が、対応する光学活性第１級アミン化合物に
比し、高い分割性能を示す等の点で光学分割剤として優
れていることを見出すとともに、さらに種々の検討を加
えて本発明を完成した。The present inventors have synthesized and studied various derivatives of these optically active primary amine compounds. As a result, they have a specific substituent, 4-hydroxy-3-alkoxybenzyl group, at the nitrogen atom. The optically active secondary amine compound was found to be superior to the corresponding optically active primary amine compound as an optical resolving agent in that it exhibited high resolution performance, etc., and was subjected to various studies. The present invention has been completed.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は一般
式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ₁ はナフチル基、シクロヘキシル基、または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されていることもあるフェニル基を表し、Ｒ₂
は低級アルキル基を表す。Ｒ₃ は、４−ヒドロキシ−３
−低級アルコキシフェニル基を表す。＊は不斉炭素を表
す。）で示される光学活性第２級アミン化合物またはそ
の塩、その製法、その中間体及びその用途を提供するも
のである。That is, the present invention provides a compound represented by the general formula [I]: (Wherein, R ₁ represents a naphthyl group, a cyclohexyl group, or a halogen, nitro, also phenyl which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R ₂
Represents a lower alkyl group. R ₃ is 4-hydroxy-3
-Represents a lower alkoxyphenyl group. * Represents an asymmetric carbon. The present invention provides an optically active secondary amine compound or a salt thereof, a production method thereof, an intermediate thereof and a use thereof.

【０００５】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明の光学活性第２級アミン化合物は一般式〔Ｉ〕で示
されるものであるが、置換基Ｒ₁ としては、例えばナフ
チル基、シクロヘキシル基、フェニル基、0-,m-,p-クロ
ルフェニル、0-,m-,p-ブロムフェニルなどのハロゲン置
換フェニル基、0-,m-,p-ニトロフェニルなどのニトロ置
換フェニル、0-,m-,p-トリル、0-,m-,p-エチルフェニ
ル、0-,m-,p-プロピルフェニルなどの低級アルキル置換
フェニル基、0-,m-,p-メトキシフェニル、0-,m-,p-エト
キシフェニル、0-,m-,p-プロポキシフェニルなどの低級
アルコキシ置換フェニル基などが挙げられる。Hereinafter, the present invention will be described in detail. The optically active secondary amine compound of the present invention is represented by the general formula [I]. As the substituent R ₁ , for example, a naphthyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, 0-, m-, p-chloro Phenyl, halogen-substituted phenyl groups such as 0-, m-, p-bromophenyl, nitro-substituted phenyl such as 0-, m-, p-nitrophenyl, 0-, m-, p-tolyl, 0-, m- , p-ethylphenyl, lower alkyl-substituted phenyl groups such as 0-, m-, p-propylphenyl, 0-, m-, p-methoxyphenyl, 0-, m-, p-ethoxyphenyl, 0-, m and lower alkoxy-substituted phenyl groups such as-, p-propoxyphenyl and the like.

【０００６】また置換基Ｒ₂ としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの低級アルキ
ル基などが挙げられる。置換基Ｒ₃ としては、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３
−エトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−プロポキ
シフェニル基、４−ヒドロキシ−３−ブトキシフェニル
基、４−ヒドロキシ−３−ペントキシフェニル基等が挙
げられる。The substituent R ₂ includes, for example, methyl,
And lower alkyl groups such as ethyl, propyl, butyl and pentyl. As the substituent R ₃ , a 4-hydroxy-3-methoxyphenyl group, 4-hydroxy-3
-Ethoxyphenyl group, 4-hydroxy-3-propoxyphenyl group, 4-hydroxy-3-butoxyphenyl group, 4-hydroxy-3-pentoxyphenyl group and the like.

【０００７】代表化合物としては、例えばＮ−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−フェニルエチ
ルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、Ｎ−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−イソプ
ロピルフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフェニ
ル）エチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）−１−（ｐ−ブロモフェニル）エチルアミ
ン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−
１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシベンジル）−１−シクロヘキシルエ
チルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ジル）−１−（ｐ−メトキシフェニル）エチルアミン、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−
フェニルプロピルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシベンジル）−２−メチル−１−フェニルプロピ
ルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジ
ル）−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキ
シ−３−エトキシベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチ
ルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジ
ル）−１−（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミ
ン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジル）−
１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−
ヒドロキシ−３−エトキシベンジル）−１−（ｐ−ブロ
モフェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３
−エトキシベンジル）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジル）
−１−シクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロ
キシ−３−エトキシベンジル）−１−（ｐ−メトキシフ
ェニル）エチルアミン、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エ
トキシベンジル）−１−フェニルプロピルアミン、Ｎ−
（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジル）−２−メチ
ル−１−フェニルプロピルアミン、等が挙げられる。Representative compounds include, for example, N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-phenylethylamine, N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-tolyl) ethylamine, -(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-isopropylphenyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-nitrophenyl) ethylamine, N- (4- Hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-bromophenyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-
1- (1-naphthyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-cyclohexylethylamine, N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-methoxyphenyl) ethylamine,
N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-
Phenylpropylamine, N- (4-hydroxy-3-
Methoxybenzyl) -2-methyl-1-phenylpropylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1-phenylethylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1- (p-tolyl ) Ethylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1- (p-isopropylphenyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl)-
1- (p-nitrophenyl) ethylamine, N- (4-
Hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1- (p-bromophenyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3
-Ethoxybenzyl) -1- (1-naphthyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl)
-1-cyclohexylethylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1- (p-methoxyphenyl) ethylamine, N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1-phenylpropylamine, N-
(4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -2-methyl-1-phenylpropylamine, and the like.

【０００８】また本発明の光学活性第２級アミン化合物
〔Ｉ〕は、例えば式〔II〕 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ および＊印は前記と同じ意味を表
す。）で示される光学活性アミンと一般式〔III 〕 （式中、Ｒ₃ は前記と同じ意味を表す。）で示されるヒ
ドロキシベンズアルデヒド類とを反応させ一般式〔IV〕 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ および＊印は前記と同じ意味
を表す。）で示されるイミン化合物を得、次いで該化合
物を還元することにより得ることができる。The optically active secondary amine compound [I] of the present invention can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula [II] (Wherein, R ₁ , R ₂ and * have the same meanings as described above) and a general formula [III] (Wherein R ₃ has the same meaning as described above) by reacting with a hydroxybenzaldehyde represented by the general formula [IV]: (Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₃ and * mark have the same meanings as described above), and can be obtained by reducing the compound.

【０００９】また、光学活性アミン化合物〔Ｉ〕の塩と
しては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸と該アミン
化合物との塩があげられる。光学活性アミン〔II〕とヒ
ドロキシベンズアルデヒド類〔III 〕とを反応させイミ
ン化合物〔IV〕を得る反応に於いて、光学活性アミン
〔II〕としては、例えば１−フェニルエチルアミン、１
−（１−ナフチル）エチルアミン、１−シクロヘキシル
エチルアミン、１−（ｐ−トリル）エチルアミン、１−
（ｐ−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（ｐ
−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（ｐ−ブロモフ
ェニル）エチルアミン、α−エチルベンジルアミン、α
−イソプロピルベンジルアミン、１−（２−ナフチル）
エチルアミン等があげられ、これらは公知化合物であり
容易に入手できる。また、ヒドロキシベンズアルデヒド
〔III 〕としては、例えば４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンズアルデヒド、４−ヒドロキシ−３−エトキシベ
ンズアルデヒド等が挙げられる。Examples of the salt of the optically active amine compound [I] include salts of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the amine compound. In the reaction of reacting the optically active amine [II] with the hydroxybenzaldehydes [III] to obtain the imine compound [IV], examples of the optically active amine [II] include 1-phenylethylamine,
-(1-naphthyl) ethylamine, 1-cyclohexylethylamine, 1- (p-tolyl) ethylamine, 1-
(P-isopropylphenyl) ethylamine, 1- (p
-Nitrophenyl) ethylamine, 1- (p-bromophenyl) ethylamine, α-ethylbenzylamine, α
-Isopropylbenzylamine, 1- (2-naphthyl)
Ethylamine and the like are mentioned, and these are known compounds and can be easily obtained. Examples of hydroxybenzaldehyde [III] include 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde and 4-hydroxy-3-ethoxybenzaldehyde.

【００１０】上記反応には、通常、有機溶媒が用いら
れ、用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素、四塩化炭素、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられ
る。これらは単独で用いても良いし、混合して使用して
も良い。反応温度は、通常、０℃〜２００℃好ましくは
０℃〜１５０℃の範囲である。反応時間は通常、0.5 〜
３０時間、好ましくは 0.5〜１０時間で十分目的を達す
ることができる。ここで得られたイミン化合物〔IV〕は
単離することもできるが単離することなく次の反応に用
いることができる。In the above reaction, an organic solvent is usually used. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride and chloroform, methanol, and ethanol. And ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran. These may be used alone or as a mixture. The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 200 ° C, preferably 0 ° C to 150 ° C. The reaction time is usually 0.5 to
30 hours, preferably 0.5 to 10 hours, can sufficiently achieve the purpose. The imine compound [IV] obtained here can be isolated, but can be used for the next reaction without isolation.

【００１１】次に、イミン化合物〔IV〕を還元し、光学
活性アミン化合物〔Ｉ〕を得る還元方法に於いて、還元
剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物、ジボラン、ボ
ラン−ＴＨＦ、ボラン−スルフィド錯体、ボランアミン
錯体等のボラン類があげられる。これらの還元剤の使用
量は金属水素化物を用いる場合は、イミン化合物に対し
て通常、0.２５〜５モル、好ましくは0.２５〜２モルの
範囲である。Next, in the reduction method for reducing the imine compound [IV] to obtain the optically active amine compound [I], the reducing agent may be, for example, a metal hydrogen such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride. Compounds, diborane, borane-THF, borane-sulfide complex, borane amine complex and the like. When a metal hydride is used, the amount of these reducing agents is usually in the range of 0.25 to 5 mol, preferably 0.25 to 2 mol, based on the imine compound.

【００１２】ボラン類を用いる場合、その使用量はイミ
ン化合物に対してホウ素基準で通常、0.３〜５モル、好
ましくは0.３〜３モルの範囲である。この反応では通
常、溶媒が用いられ、その溶媒としては、還元反応に不
活性な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジグライム、
トリグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素等の単独もしくは混合
物が例示される。また、還元剤として水素化ホウ素ナト
リウムを使用する場合には、上記溶媒の他に低級アルコ
ール類も用いることができる。かかる溶媒の使用量は特
に制限されない。When borane is used, its amount is usually in the range of 0.3 to 5 mol, preferably 0.3 to 3 mol, based on the boron of the imine compound. Usually, a solvent is used in this reaction, and as the solvent, a solvent inert to the reduction reaction, for example, diethyl ether, diglyme,
Examples thereof include ethers such as triglyme, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and chloroform. When sodium borohydride is used as the reducing agent, lower alcohols can be used in addition to the above-mentioned solvents. The amount of the solvent used is not particularly limited.

【００１３】反応温度は、通常、−５０℃〜１００℃、
好ましくは−２０℃〜１００℃の範囲である。反応時間
は特に制限されない。反応終了後、水、酢酸または鉱酸
で分解した後にアルカリ性とし、次いで中性ないし弱ア
ルカリ性下に分液した有機層を濃縮すれば、光学活性ア
ミン化合物〔Ｉ〕が得られる。必要に応じて、再結晶、
シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等によ
って精製することもできる。The reaction temperature is usually from -50 ° C to 100 ° C,
Preferably it is in the range of -20C to 100C. The reaction time is not particularly limited. After completion of the reaction, the organic layer is decomposed with water, acetic acid or mineral acid, made alkaline, and then the organic layer separated under neutral or weak alkali is concentrated to obtain the optically active amine compound [I]. Recrystallization, if necessary,
It can also be purified by column chromatography using silica gel or the like.

【００１４】本発明の化合物〔Ｉ〕は、光学分割剤とし
て有用であり、例えば、本発明化合物を（±）−スレオ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン誘導体に作用させ、該アミン塩を光学分割す
ることにより（−）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体を得る
ことができる。更には、（±）−マンデル酸等のα−ヒ
ドロキシ酸類に本発明化合物を作用させ、該アミン塩を
光学分割することにより、対応する（＋）−体または
（−）−α−ヒドロキシ酸類を得ることができる。The compound [I] of the present invention is useful as an optical resolving agent. For example, the compound of the present invention acts on a (±) -threo-N-phthaloyl-3- (3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative. And the amine salt is optically resolved to give (-)-threo-N-phthaloyl-3-
(3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative can be obtained. Further, the compound of the present invention is allowed to act on α-hydroxy acids such as (±) -mandelic acid, and the corresponding (+)-form or (−)-α-hydroxy acid is obtained by optically resolving the amine salt. Obtainable.

【００１５】（±）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン誘導体の光学
分割剤として特に好ましい本発明化合物としては、例え
ば、（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ジル）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−ナフチル
エチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ
−ニトロフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ブロ
モフェニル）エチルアミン等が挙げられ、かかる分割剤
を用いることにより（−）−体を得ることができる。ま
た（±）−マンデル酸の光学分割剤として特に好ましい
本発明化合物としては、（＋）−マンデル酸の該アミン
塩結晶として取得する場合、例えば上記の光学活性アミ
ン類、（−）−マンデル酸の該アミン塩を結晶として取
得する場合は上記とは逆の絶対配置を有する光学活性ア
ミン類が挙げられる。（±）−スレオ−Ｎ−フタロイル
−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン誘導
体、（±）−α−ヒドロキシ酸の光学分割は通常、溶媒
中で行なわれる。用いられる溶媒としてはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素、メタノール、エタノール等の
アルコール類、アセトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類などの単独または混合系、あるいはそれらと水との
混合溶媒として用いられる。光学分割剤として用いる光
学活性アミン化合物の使用量は、（±）−スレオ−Ｎ−
フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セ
リン誘導体、（±）−α−ヒドロキシ酸類１モルに対し
て0.２〜1.２モル、好ましくは0.３〜1.１モルの範囲で
ある。(±) -Threo-N-phthaloyl-3-
Particularly preferred compounds of the present invention as an optical resolving agent for a (3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative include (R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-phenylethylamine, (R) -N- (4
-Hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-naphthylethylamine, (S) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-cyclohexylethylamine,
(R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-tolyl) ethylamine, (R) -N-
(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p
-Nitrophenyl) ethylamine, (R) -N- (4-
Hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-bromophenyl) ethylamine and the like can be mentioned, and by using such a resolving agent, the (-)-form can be obtained. The compound of the present invention which is particularly preferred as an optical resolving agent for (±) -mandelic acid includes, when obtained as the (+)-mandelic acid amine salt crystals, for example, the above-mentioned optically active amines, When the amine salt is obtained as a crystal, an optically active amine having an absolute configuration opposite to that described above can be used. Optical resolution of (±) -threo-N-phthaloyl-3- (3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative and (±) -α-hydroxy acid is usually performed in a solvent. Examples of the solvent to be used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone, tetrahydrofuran and dioxane. It is used as a single or mixed system of ethers or the like, or as a mixed solvent thereof with water. The amount of the optically active amine compound used as the optical resolving agent is (±) -threo-N-
The phthaloyl-3- (3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative, 0.2 to 1.2 mol, preferably 0.3 to 1.1 mol, per 1 mol of the (±) -α-hydroxy acids. is there.

【００１６】光学分割操作は、（±）−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン誘導体の場合は、通常このものと光学活性アミン化合
物〔Ｉ〕の（Ｒ）−体（但し、Ｒ₁ がシクロヘキシルの
時には（Ｓ）−体）を、（±）−マンデル酸の場合は、
通常このものと光学活性アミン化合物〔Ｉ〕の（Ｓ）−
体（但し、Ｒ₁ がシクロヘキシルの時には（Ｒ）−体）
を上記溶媒中で溶解混合し、静置もしくは攪拌する。温
度範囲は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１
０℃〜１００℃である。その後、析出した結晶を濾取
し、得られた塩を塩酸もしくは硫酸等の酸で分解し、有
機溶媒で抽出することにより（−）−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニルセリン誘
導体、（＋）−マンデル酸類等を得ることができる。一
方、水層は、弱アルカリ性とし抽出することにより、光
学分割剤である光学活性アミン化合物〔Ｉ〕が容易に回
収され再使用できる。In the case of a (±) -threo-N-phthaloyl-3- (3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative, the optical resolution operation is usually carried out with the (R)-of the optically active amine compound [I]. body (however, when R ₁ is cyclohexyl (S) - form) and, (±) - in the case of mandelic acid,
Usually, this compound and the (S)-of the optically active amine compound [I]
Form (however, when R ₁ is cyclohexyl, (R) -form)
Are dissolved and mixed in the above solvent, and the mixture is allowed to stand or stirred. The temperature range is usually -20C to 150C, preferably -1C.
0 ° C to 100 ° C. Thereafter, the precipitated crystals are collected by filtration, and the obtained salt is decomposed with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid and extracted with an organic solvent to give (-)-threo-N-phthaloyl-3- (3,4-dihydroxyl). Phenylserine derivatives, (+)-mandelic acids, etc. On the other hand, the aqueous layer is made weakly alkaline and extracted, whereby the optically active amine compound [I] as an optical resolving agent is easily recovered and reused. it can.

【００１７】一方、（±）−α−ヒドロキシ酸類を用い
た場合は、上記操作に於いて、得られた塩をカセイソー
ダ等の塩基で分解し、次いで弱アルカリ性下に有機溶媒
で抽出すれば、光学活性アミン化合物が回収され、水層
を酸性とし抽出することにより、（−）または（＋）−
α−ヒドロキシ酸類等を得ることができる。On the other hand, when (±) -α-hydroxy acids are used, in the above operation, the obtained salt is decomposed with a base such as caustic soda, and then extracted with an organic solvent under weak alkalinity. The optically active amine compound is recovered, and the aqueous layer is acidified and extracted to obtain (-) or (+)-
α-hydroxy acids and the like can be obtained.

【００１８】[0018]

【発明の効果】本発明の光学活性第２級アミン化合物
〔Ｉ〕は、カルボン酸類の光学分割剤として優れた性能
を示す。また本発明の光学活性第２級アミン化合物
〔Ｉ〕は対応する光学活性第１級アミン化合物〔II〕か
ら容易に製造し得るのでこの点でも工業的に有利であ
る。The optically active secondary amine compound [I] of the present invention exhibits excellent performance as an optical resolving agent for carboxylic acids. In addition, the optically active secondary amine compound [I] of the present invention can be easily produced from the corresponding optically active primary amine compound [II], and is industrially advantageous also in this respect.

【００１９】[0019]

【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものでは
ない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto.

【００２０】実施例１ （Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン 1.21ｇ
（10ミリモル）、バニリン 1.6ｇ（10.5ミリモル）、エ
タノール８ｇの混合物を室温下に３時間攪拌した。次い
で、反応マスを減圧濃縮した後、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）にかけて精
製することにより（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシベンジリデン）−１−フェニルエチル
アミン 2.4ｇを得た。収率 93.2 ％、〔α〕_D ²⁹−163.7
°（Ｃ 1.0, メタノール）、 ｍ．ｐ．124 〜127 ℃ ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ ＣＤＣｌ₃ ） 1.62（ｄ）３Ｈ 5.5 〜 6.3 (broad) １Ｈ 3.85（ｓ）３Ｈ 6.7 〜 7.6 (ｍ） ８Ｈ 4.54（ｑ）１Ｈ 8.26（ｓ） １ＨExample 1 (R)-(+)-1-phenylethylamine 1.21 g
(10 mmol), a mixture of 1.6 g (10.5 mmol) of vanillin and 8 g of ethanol were stirred at room temperature for 3 hours. Next, the reaction mass is concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate) to obtain (R)-(-)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzylidene) -1-. 2.4 g of phenylethylamine were obtained. Yield 93.2%, [α] _D ²⁹ -163.7
° (C 1.0, methanol), m. p. 124-127 ° C nmr spectrum data (δ ppm CDCl ₃ ) 1.62 (d) 3H 5.5-6.3 (broad) 1H 3.85 (s) 3H 6.7-7.6 (m) 8H 4.54 (q) 1H 8.26 (s) 1H

【００２１】実施例２ 下記原料を用いて実施例１に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン 1.21ｇ
（10ミリモル）、エチルバニリン 1.74ｇ（10.5ミリモ
ル）、エチルアルコール ８ｇ生成物 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ
ベンジリデン）−１−フェニルエチルアミン 2.60ｇ、
収率 95.7 ％、〔α〕_D ²⁹−147.8 °（Ｃ 1.0, メタノ
ール）、 ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.38（ｔ）３Ｈ 4.52（ｑ）１Ｈ 8.24
（ｓ）１Ｈ 1.65（ｄ）３Ｈ 5.1 〜5.65 (broad)１Ｈ 4.09（ｑ）２Ｈ 6.75〜7.55 (ｍ）８ＨExample 2 The operation was carried out according to Example 1 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1-phenylethylamine 1.21 g
(10 mmol), 1.74 g (10.5 mmol) of ethyl vanillin, 8 g of ethyl alcohol 2.60 g of product (R)-(-)-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzylidene) -1-phenylethylamine
Yield 95.7%, [α] _D ²⁹ -147.8 ° (C 1.0, methanol), nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.38 (t) 3H 4.52 (q) 1H 8.24
(S) 1H 1.65 (d) 3H 5.1 to 5.65 (broad) 1H 4.09 (q) 2H 6.75 to 7.55 (m) 8H

【００２２】実施例３ 下記原料を用いて実施例１に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン 1.
35ｇ（10ミリモル）、バニリン 1.60ｇ（10.5ミリモ
ル）、エチルアルコール ８ｇ生成物 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ
ベンジリデン）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン 2.
59ｇ、収率 95.5 ％、 〔α〕_D ²⁹−153.1 °（Ｃ 1.0, メタノール） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.60（ｄ）３Ｈ 4.50（ｑ）１Ｈ 8.23
（ｓ）１Ｈ 2.33（ｓ）３Ｈ 4.97（ｓ）１Ｈ 3.83（ｓ）３Ｈ 6.75〜7.57 (ｍ）７ＨExample 3 The operation was carried out according to Example 1 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethylamine 1.
35 g (10 mmol), 1.60 g (10.5 mmol) of vanillin, 8 g of ethyl alcohol Product (R)-(-)-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzylidene) -1- (p-tolyl) ethylamine 2.
59 g, yield 95.5%, [α] _D ²⁹ -153.1 ° (C 1.0, methanol) nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.60 (d) 3H 4.50 (q) 1H 8.23
(S) 1H 2.33 (s) 3H 4.97 (s) 1H 3.83 (s) 3H 6.75 to 7.57 (m) 7H

【００２３】実施例４ 下記原料を用いて実施例１に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン 1.
35ｇ（10ミリモル）、エチルバニリン 1.74ｇ（10.5ミ
リモル）、エチルアルコール ８ｇ生成物 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ
ベンジリデン）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン 2.
70ｇ、収率 94.7％、 〔α〕_D ²⁹−157.5 °（Ｃ 1.0, メタノール） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.37（ｔ）３Ｈ 4.08（ｑ）２Ｈ 6.77 〜2.57
(ｍ）７Ｈ 1.67（ｄ）３Ｈ 4.50（ｑ）１Ｈ 8.20（ｓ）
１Ｈ 2.33（ｓ）３Ｈ 5.5 (ｓ）１ＨExample 4 The operation was carried out according to Example 1 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethylamine 1.
35 g (10 mmol), 1.74 g (10.5 mmol) of ethyl vanillin, 8 g of ethyl alcohol Product (R)-(-)-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzylidene) -1- (p-tolyl) ethylamine 2 .
70 g, yield 94.7%, [α] _D ²⁹ -157.5 ° (C 1.0, methanol) nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.37 (t) 3H 4.08 (q) 2H 6.77 to 2.57
(m) 7H 1.67 (d) 3H 4.50 (q) 1H 8.20 (s)
1H 2.33 (s) 3H 5.5 (s) 1H

【００２４】実施例５ 下記原料を用いて実施例１に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−ブロムフェニル）エチルア
ミン 1.88ｇ（10ミリモル）、バニリン 1.60ｇ（10.5
ミリモル）、エチルアルコール ８ｇ生成物 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジリデン）−１−（ｐ−ブロムフェニル）エチルア
ミン 3.07ｇ、収率 94.8 ％、 〔α〕_D ²⁵−116.9 °（Ｃ 1.0, メタノール） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.57（ｄ）３Ｈ 5.45〜 5.9 (broad)１Ｈ 3.87（ｓ）３Ｈ 6.75〜7.65（ｍ）７Ｈ 4.48（ｑ）１Ｈ 8.21（ｓ）１ＨExample 5 The operation was carried out according to Example 1 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1- (p-bromophenyl) ethylamine 1.88 g (10 mmol), vanillin 1.60 g (10.5 g)
Mmol), 8 g of ethyl alcohol, 3.07 g of product (R)-(-)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzylidene) -1- (p-bromophenyl) ethylamine, yield 94.8%, [α] _D ²⁵ -116.9 ° (C 1.0, methanol) nmr spectral data _{(δppm, CDCl 3) 1.57 (} d) 3H 5.45~ 5.9 (broad) 1H 3.87 (s) 3H 6.75~7.65 (m) 7H 4.48 (q) 1H 8.21 ( s) 1H

【００２５】実施例６ 下記原料を用いて実施例１に準拠して実施した。反応 （Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン 1.
27ｇ（10ミリモル）、バニリン 1.67ｇ（10.5ミリモ
ル）、エチルアルコール ８ｇ生成物 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジリデン）−１−シクロヘキシルエチルアミン 2.
48ｇ、収率 94.0 ％、 〔α〕_D ²⁵−188.9 °（Ｃ 1.0, メタノール） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.25（ｄ）３Ｈ 5.47（ｓ）１Ｈ 0.7 〜 2.1（ｍ）10Ｈ 6.75〜 7.5（ｍ）３Ｈ 2.8 〜 3.2（ｍ）１Ｈ 8.10（ｓ）１ＨExample 6 The operation was carried out according to Example 1 using the following raw materials. Reaction (S)-(+)-1-cyclohexylethylamine 1.
27 g (10 mmol), vanillin 1.67 g (10.5 mmol), ethyl alcohol 8 g Product (S)-(+)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzylidene) -1-cyclohexylethylamine 2.
48 g, yield 94.0%, [α] _D ²⁵ -188.9 ° (C 1.0, methanol) nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.25 (d) 3H 5.47 (s) 1H 0.7 to 2.1 (m) 10H 6.75 to 7.5 (M) 3H 2.8-3.2 (m) 1H 8.10 (s) 1H

【００２６】実施例７ 下記原料を用いて実施例１に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルア
ミン 1.66ｇ（10ミリモル）、バニリン 1.60ｇ（10.5
ミリモル）、エチルアルコール ８ｇ生成物 （Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジリデン）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルア
ミン 2.84ｇ、収率 93.8 ％、 〔α〕_D ²⁵−154.1 °（Ｃ 1.0, メタノール） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.30（ｄ）３Ｈ 3.96（ｑ）１Ｈ 1.45（ｔ）３Ｈ 4.12（ｑ）２Ｈ 3.55（ｓ）３Ｈ 6.7 〜 8.4（ｍ）７Ｈ 3.2 〜 4.2（broad）１ＨExample 7 The operation was carried out according to Example 1 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1- (p-nitrophenyl) ethylamine 1.66 g (10 mmol), vanillin 1.60 g (10.5 g)
8 mmol of ethyl alcohol, 2.84 g of product (R)-(-)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzylidene) -1- (p-nitrophenyl) ethylamine, 93.8% yield, [α] _D ²⁵ -154.1 ° (C 1.0, methanol) nmr spectral data _{(δppm, CDCl 3) 1.30 (} d) 3H 3.96 (q) 1H 1.45 (t) 3H 4.12 (q) 2H 3.55 (s) 3H 6.7 ~ 8.4 (m) 7H 3.2 to 4.2 (broad) 1H

【００２７】実施例８ （Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン 15.16ｇ
（0.125 モル）、バニリン 19.99ｇ（0.131 モル）、エ
チルアルコール１００ｍｌの混合物を室温下で３時間攪
拌した後、水素化ホウ素ナトリウム 2.36ｇを加えて室
温下で 2.5時間攪拌した。次いで、反応液を減圧濃縮
し、これに１０％塩酸６８ｇと水２００ｍｌを加え、７
０℃に昇温した後、トルエン１００ｍｌで洗浄分液し
た。氷層を２０％水酸化ナトリウムでｐＨを 8.0〜 8.5
に調整し、トルエン１００ｍｌおよび５０ｍｌで２回抽
出した。トルエン層を水５０ｍｌで洗浄後減圧濃縮する
ことにより（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン 31.
25ｇ（高粘稠油状物）を得た。収率 97.1 ％、 〔α〕_D ²²＋37.9°（Ｃ 1.0, ＣＨＣｌ₃ ） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.38（ｄ）３Ｈ 3.80（ｑ）１Ｈ 3.57（ｓ）２Ｈ 3.94（ｓ）５Ｈ 3.78（ｓ）３Ｈ 6.79（ｓ）３Ｈ 4.02（ｓ）２ＨExample 8 15.16 g of (R)-(+)-1-phenylethylamine
(0.125 mol), a mixture of 19.99 g (0.131 mol) of vanillin and 100 ml of ethyl alcohol was stirred at room temperature for 3 hours, and then 2.36 g of sodium borohydride was added, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. Then, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 68 g of 10% hydrochloric acid and 200 ml of water were added thereto.
After the temperature was raised to 0 ° C., the mixture was washed and separated with 100 ml of toluene. The ice layer is adjusted to pH 8.0 to 8.5 with 20% sodium hydroxide.
And extracted twice with 100 ml and 50 ml of toluene. The toluene layer was washed with 50 ml of water and concentrated under reduced pressure to obtain (R)-(+)-N- (4-hydroxy-3
-Methoxybenzyl) -1-phenylethylamine 31.
25 g (high viscous oil) were obtained. Yield 97.1%, [α] _D ²² + 37.9 ° (C 1.0, CHCl ₃ ) nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.38 (d) 3H 3.80 (q) 1H 3.57 (s) 2H 3.94 (s) 5H 3.78 (s) 3H 6.79 (s) 3H 4.02 (s) 2H

【００２８】実施例９ 下記の原料を用いて、実施例８に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン 25.0ｇ
（0.206 モル）、エチルバニリン 36.0ｇ（0.217 モ
ル）、エチルアルコール 350ｍｌ生成物 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ
ベンジル）−１−フェニルエチルアミン 55.9ｇ、収率
99.9 ％、 〔α〕_D ²⁴＋35.6°（Ｃ 1.0, クロロホルム） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.38（ｄ）３Ｈ 3.85（ｑ）１Ｈ 1.41（ｔ）３Ｈ 4.07（ｑ）２Ｈ 3.57（ｓ）２Ｈ 6.80（ｍ）３Ｈ 3.35〜４（broad）２Ｈ 7.35 （ｓ）５ＨExample 9 The operation was carried out according to Example 8 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1-phenylethylamine 25.0 g
(0.206 mol), 36.0 g (0.217 mol) of ethyl vanillin, 350 ml of ethyl alcohol Product (R)-(+)-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1-phenylethylamine 55.9 g, yield
99.9%, [α] _D ²⁴ + 35.6 ° (C 1.0, chloroform) nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.38 (d) 3H 3.85 (q) 1H 1.41 (t) 3H 4.07 (q) 2H 3.57 (s ) 2H 6.80 (m) 3H 3.35-4 (broad) 2H 7.35 (s) 5H

【００２９】実施例１０ 下記の原料を用いて、実施例８に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン 5.0
ｇ（3.7 ミリモル）、バニリン 5.91ｇ（3.9 ミリモ
ル）、エチルアルコール 150ｍｌ生成物 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン 18.67
ｇ、収率 93.0 ％、 〔α〕_D ²²＋45.5°（Ｃ 1.0, クロロホルム） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.36（ｄ）３Ｈ 3.7 〜 4.1（ｓ，broad）２Ｈ 2.35（ｓ）３Ｈ 6.79（ｍ）３Ｈ 3.56（ｓ）２Ｈ 7.21（ｓ）４Ｈ 3.82（ｓ）３ＨExample 10 The operation was carried out according to Example 8 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethylamine 5.0
g (3.7 mmol), 5.91 g (3.9 mmol) of vanillin, 150 ml of ethyl alcohol Product (R)-(+)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-tolyl) ethylamine 18.67
g, yield 93.0%, [α] _D ²² + 45.5 ° (C 1.0, chloroform) nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.36 (d) 3H 3.7-4.1 (s, broad) 2H 2.35 (s) 3H 6.79 (m) 3H 3.56 (s) 2H 7.21 (s) 4H 3.82 (s) 3H

【００３０】実施例１１ 下記の原料を用いて、実施例８に準拠して実施した。反応 （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−ブロムフェニル）エチルア
ミン 4.66ｇ（2.48ミリモル）、バニリン 3.77ｇ（2.
60ミリモル）、エチルアルコール 70ｍｌ生成物 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）−１−（ｐ−ブロムフェニル）エチルアミン
7.71ｇ、収率 95.9 ％、 〔α〕_D ²⁴＋43.2°（Ｃ 1.0, クロロホルム） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.19（ｄ）３Ｈ 3.83（ｓ）３Ｈ 3.52（ｓ）２Ｈ 6.7 〜 7.6（ｍ）７Ｈ 3.3 〜 4.0（broad）３ＨExample 11 The operation was carried out according to Example 8 using the following raw materials. Reaction (R)-(+)-1- (p-bromophenyl) ethylamine 4.66 g (2.48 mmol), vanillin 3.77 g (2.
60 mmol), 70 ml of ethyl alcohol Product (R)-(+)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1- (p-bromophenyl) ethylamine
7.71 g, yield 95.9%, [α] _D ²⁴ + 43.2 ° (C 1.0, chloroform) nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.19 (d) 3H 3.83 (s) 3H 3.52 (s) 2H 6.7 to 7.6 (M) 7H 3.3-4.0 (broad) 3H

【００３１】実施例１２ 下記の原料を用いて、実施例８に準拠して実施した。反応 （Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン 8.
56ｇ（6.73ミリモル）、バニリン 10.75ｇ（7.07ミリモ
ル）、エチルアルコール 130ｍｌ生成物 （Ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミン 16.43
ｇ、収率 92.7 ％、 〔α〕_D ²⁴＋22.5°（Ｃ 1.0, クロロホルム） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.10 （ｄ）３Ｈ 3.83（ｓ）３Ｈ 6.75〜
7.0（ｍ）３Ｈ 0.95 〜2.05（ｍ）10Ｈ 3.86（ｓ）２Ｈ 8.15〜
8.40（broad）１Ｈ 3.6〜 3.8（ｍ）２Ｈ 5.4 〜 6.1（broad）１ＨExample 12 The operation was carried out according to Example 8 using the following raw materials. Reaction (S)-(+)-1-cyclohexylethylamine 8.
56 g (6.73 mmol), 10.75 g (7.07 mmol) of vanillin, 130 ml of ethyl alcohol Product (S)-(+)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-cyclohexylethylamine 16.43
g, yield 92.7%, [α] _D ²⁴ + 22.5 ° (C 1.0, chloroform) nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.10 (d) 3H 3.83 (s) 3H 6.75-
7.0 (m) 3H 0.95 -2.05 (m) 10H 3.86 (s) 2H 8.15-
8.40 (broad) 1H 3.6 to 3.8 (m) 2H 5.4 to 6.1 (broad) 1H

【００３２】実施例１３ 実施例８において（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミ
ンの代わりに（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチ
ルアミン１０ｇ、バニリンの代わりにエチルバニリン 1
5.04ｇを用いた以外実施例１に準じて反応を行った。反
応液に１０％塩酸を加えた後、減圧濃縮し、次いで水２
００ｍｌを加えた。析出した結晶を２０％水酸化ナトリ
ウムで中和し、クロロホルム１００ｍｌおよび５０ｍｌ
で２回抽出した。クロロホルム層を水洗後減圧濃縮した
後、これをメタノール１００ｍｌに溶解し、３６％塩酸
１５ｍｌを加えて減圧濃縮し、次いで、イソプロパノー
ル３２５ｍｌから再結晶して 16.23ｇの（Ｒ）−（＋）
−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジル）−１
−（ｐ−トリル）エチル−アミンのＨＣｌ塩を得た。 〔α〕_D ²⁸＋9.2 °（Ｃ 1.0, ＭｅＯＨ） 次いで、このＨＣｌ塩 14.50ｇに水１５０ｍｌを加えた
後、２０％水酸化ナトリウムで中和しクロロホルム１０
０ｍｌおよび５０ｍｌで２回抽出し、クロロホルム層を
水５０ｍｌで洗浄後減圧濃縮することにより 12.76ｇの
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシ
ベンジル）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンを得た。 ｍ．ｐ．６９〜７０℃、〔α〕_D ²⁴＋43.5°（Ｃ 1.0,
ＣＨＣｌ₃ ） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.35（ｄ）３Ｈ 3.80（ｑ）１Ｈ 1.41（ｔ）３Ｈ 3.5 〜 4.0（broad）２Ｈ 2.36（ｓ）３Ｈ 4.05（ｑ）２Ｈ 3.55（ｓ）２Ｈ 6.8 （ｓ）３Ｈ 7.20（ｓ）４ＨExample 13 In Example 8, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethylamine was used instead of (R)-(+)-phenylethylamine, and 10 g of ethyl vanillin was used instead of vanillin.
The reaction was carried out according to Example 1, except that 5.04 g was used. After adding 10% hydrochloric acid to the reaction solution, the mixture was concentrated under reduced pressure, and then water 2
00 ml was added. The precipitated crystals were neutralized with 20% sodium hydroxide, chloroform 100 ml and 50 ml.
And extracted twice. The chloroform layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, dissolved in 100 ml of methanol, added with 15 ml of 36% hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and then recrystallized from 325 ml of isopropanol to obtain 16.23 g of (R)-(+).
-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1
The HCl salt of-(p-tolyl) ethyl-amine was obtained. [Α] _D ²⁸ + 9.2 ° (C 1.0, MeOH) Then, 14.50 g of this HCl salt was added with 150 ml of water, and then neutralized with 20% sodium hydroxide and chloroform 10%.
The mixture was extracted twice with 0 ml and 50 ml, and the chloroform layer was washed with 50 ml of water and concentrated under reduced pressure to give 12.76 g of (R)-(+)-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1- (p -Tolyl) ethylamine was obtained. m. p. 69-70 ° C, [α] _D ²⁴ + 43.5 ° (C 1.0,
CHCl ₃ ) nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.35 (d) 3H 3.80 (q) 1H 1.41 (t) 3H 3.5 to 4.0 (broad) 2H 2.36 (s) 3H 4.05 (q) 2H 3.55 (s) 2H 6.8 (S) 3H 7.20 (s) 4H

【００３３】実施例１４ （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルア
ミン 4.2 ｇ、バニリン 4.04ｇ、エタノール６０ｍｌ
の混合物を室温下３時間攪拌した。反応後、減圧濃縮し
た後、濃縮物を溶出溶媒として酢酸エチルを用いたシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する
と7.27ｇの精（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンジリデン）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチ
ルアミンが得られた。 〔α〕_D ²⁵−138.3 °（Ｃ 1.0, メタノール） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.58（ｄ）３Ｈ 5.08〜5.53（broad）１Ｈ 3.92（ｓ）３Ｈ 6.77〜8.20（ｍ）７Ｈ 4.62（ｑ）１Ｈ 8.26（ｓ）１Ｈ このもの6.49ｇをエチルアルコール１００ｍｌに溶解
し、室温下水素化ホウ素ナトリウム0.41ｇを加えて３時
間攪拌した。次いで、１０％塩酸１２ｍｌ加えて減圧濃
縮した後、水１００ｍｌを加え２０％水酸化ナトリウム
でｐＨを８〜 8.5とし、クロロホルム１００ｍｌで２回
抽出した。クロロホルム層を水５０ｍｌで洗浄後、減圧
濃縮して得られた粗結晶6.14ｇをトルエン２７ｍｌから
再結晶すると5.17ｇの（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフ
ェニル）エチルアミンが得られた。 ｍ．ｐ．134.5 〜135.5 ℃、〔α〕_D ²²＋44.1°（Ｃ 1.
1, ＣＨＣｌ₃ ） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.36（ｄ）３Ｈ 3.4 〜 4.1（broad）２Ｈ 3.58（ｓ）１Ｈ 3.78（ｑ）１Ｈ 3.80（ｓ）３Ｈ 6.7 〜8.45（ｍ）７ＨExample 14 4.2 g of (R)-(+)-1- (p-nitrophenyl) ethylamine, 4.04 g of vanillin, 60 ml of ethanol
Was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as an elution solvent to give 7.27 g of purified (R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzylidene) -1- (P-Nitrophenyl) ethylamine was obtained. [Α] _D ²⁵ -138.3 ° (C 1.0, methanol) nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.58 (d) 3H 5.08 to 5.53 (broad) 1H 3.92 (s) 3H 6.77 to 8.20 (m) 7H 4.62 (q ) 1H 8.26 (s) 1H 6.49 g of this product was dissolved in 100 ml of ethyl alcohol, 0.41 g of sodium borohydride was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. Next, 12 ml of 10% hydrochloric acid was added thereto, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Then, 100 ml of water was added, the pH was adjusted to 8 to 8.5 with 20% sodium hydroxide, and the mixture was extracted twice with 100 ml of chloroform. After washing the chloroform layer with 50 ml of water and concentrating under reduced pressure, 6.14 g of crude crystals obtained were recrystallized from 27 ml of toluene to give 5.17 g of (R)-(+)-N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl). -1- (p-Nitrophenyl) ethylamine was obtained. m. p. 134.5 ~135.5 ℃, [α] ^{_{D 22 + 44.1 ° (C 1}} .
1, CHCl ₃ ) nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.36 (d) 3H 3.4-4.1 (broad) 2H 3.58 (s) 1H 3.78 (q) 1H 3.80 (s) 3H 6.7-8.45 (m) 7H

【００３４】実施例１５ 実施例１４においてバニリンに変えてエチルバニリンを
用いた以外は、実施例１４に準じて還元反応まで行っ
た。水素化ホウ素ナトリウムで還元後10％塩酸を加えて
減圧濃縮し、次いで水 100ｍｌ加えて２０％水酸化ナト
リウムでｐＨ８〜 8.5に中和調整し、クロロホルム１０
０ｍｌで２回抽出後５０ｍｌの水で洗浄後、減圧濃縮し
て得られる粗（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−
３−エトキシベンジル）−１−（ｐ−ニトロフェニル）
エチルアミンをメタノール５０ｍｌに溶解し、３６％塩
酸１０ｍｌを加えて減圧濃縮すると粗アミンのＨＣｌ塩
が得られた。得られた粗アミンのＨＣｌ塩をメタノール
３３ｍｌで洗浄濾過後、水７０ｍｌと２０％水酸化ナト
リウムでｐＨ８〜 8.5とし、クロロホルム５０ｍｌで２
回抽出後、水洗、減圧濃縮すると５．５３ｇの（Ｒ）−
（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エトキシベンジ
ル）−１−（ｐ−ニトロフェニル）エチルアミンが得ら
れた。 ｍ．ｐ．88〜89 ℃、〔α〕_D ²³＋46.6°（Ｃ 1.1, Ｃ
ＨＣｌ₃ ） ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.47（ｔ）３Ｈ 4.58（ｑ）１Ｈ 8.
27（ｓ）１Ｈ 1.60（ｄ）３Ｈ 5.1 〜 5.7（broad）１Ｈ 4.20（ｑ）２Ｈ 6.8 〜 8.2（ｍ）７ＨExample 15 A reduction reaction was carried out in the same manner as in Example 14 except that ethyl vanillin was used instead of vanillin. After reduction with sodium borohydride, 10% hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Then, 100 ml of water was added, and the mixture was neutralized and adjusted to pH 8 to 8.5 with 20% sodium hydroxide.
After extracting twice with 0 ml, washing with 50 ml of water and concentrating under reduced pressure, the crude (R)-(+)-N- (4-hydroxy-
3-ethoxybenzyl) -1- (p-nitrophenyl)
Ethylamine was dissolved in 50 ml of methanol, 10 ml of 36% hydrochloric acid was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an HCl salt of a crude amine. The resulting crude amine HCl salt was washed with 33 ml of methanol, filtered, and adjusted to pH 8 to 8.5 with 70 ml of water and 20% sodium hydroxide.
After repeated extraction, washing with water and concentration under reduced pressure gave 5.53 g of (R)-
(+)-N- (4-Hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1- (p-nitrophenyl) ethylamine was obtained. m. p. 88-89 ° C, [α] _D ²³ + 46.6 ° (C1.1, C
HCl ₃ ) nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.47 (t) 3H 4.58 (q) 1H 8.
27 (s) 1H 1.60 (d) 3H 5.1-5.7 (broad) 1H 4.20 (q) 2H 6.8-8.2 (m) 7H

【００３５】実施例１６ （ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン 0.125モル、
エチルバニリン 0.131モル、エタノール１００ｍｌの混
合物を室温下で３時間攪拌した。次いで、減圧濃縮する
ことにより粗（ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エト
キシ−ベンジリデン）−１−シクロヘキシルエチルアミ
ン 19.66ｇを得た。イソプロピルアルコール４７ｍｌか
ら再結晶することにより 17.44ｇの精イミンを得た。
ｍ．ｐ．９８〜９９℃ ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.23（ｄ）３Ｈ 3.0 （ｍ）１Ｈ 6.02
（ｓ）１Ｈ 1.40（ｔ）３Ｈ 4.13（ｑ）２Ｈ 6.79〜7.
50（ｍ）３Ｈ 0.7 〜2.05（ｍ）10Ｈ 5.25（ｑ）１Ｈ 8.09
（ｓ）１Ｈ 精イミン16.0ｇとエタノール１５０ｍｌとの混合物に水
素化ホウ素ナトリウム1.10ｇを添加して還元後、１０％
塩酸３２ｍｌを加えて減圧濃縮した。次いで、水２５０
ｍｌを加えて７５℃に昇温後トルエン１００ｍｌで洗浄
した。水層を室温まで放冷したところ結晶が析出した。
この結晶を濾取し、乾燥すると 12.98ｇの（ｓ）−Ｎ−
（４−ヒドロキシ−３−エトキシ−ベンジル）−１−シ
クロヘキシルエチルアミンＨＣｌ塩が得られた。得られ
たＨＣｌ塩１２ｇを水１００ｍｌに加え２０％水酸化ナ
トリウムで中和し、トルエン１００ｍｌおよび５０ｍｌ
で２回抽出し、トルエン層を水洗後減圧濃縮すると 10.
49ｇの（ｓ）−（＋）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−エ
トキシベンジル）−１−シクロヘキシルエチルアミンが
得られた。 〔α〕_D ²⁴＋24.4°（Ｃ 1.0, ＣＨＣｌ₃ ） ｍ．ｐ．1
62.5 〜164.5 ℃ ｎｍｒスペクトルデータ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃ ） 1.04（ｄ）３Ｈ 2.5 （ｍ）１Ｈ 4.08
（ｑ）２Ｈ 1.43（ｔ）３Ｈ 3.62（ｓ）１Ｈ 5.2 〜
5.7（broad）１Ｈ 1.0 〜2.05（ｍ）10Ｈ 3.70（ｄ）２Ｈ 6.83
（ｍ）３ＨExample 16 (s) -1-cyclohexylethylamine 0.125 mol,
A mixture of 0.131 mol of ethyl vanillin and 100 ml of ethanol was stirred at room temperature for 3 hours. Then, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 19.66 g of crude (s) -N- (4-hydroxy-3-ethoxy-benzylidene) -1-cyclohexylethylamine. Recrystallization from 47 ml of isopropyl alcohol gave 17.44 g of purified imine.
m. p. 98-99 ° C nmr spectrum data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.23 (d) 3H 3.0 (m) 1H 6.02
(S) 1H 1.40 (t) 3H 4.13 (q) 2H 6.79-7.
50 (m) 3H 0.7 to 2.05 (m) 10H 5.25 (q) 1H 8.09
(S) 1H After reducing by adding 1.10 g of sodium borohydride to a mixture of 16.0 g of purified imine and 150 ml of ethanol, 10%
32 ml of hydrochloric acid was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. Then water 250
Then, the mixture was heated to 75 ° C. and washed with 100 ml of toluene. When the aqueous layer was allowed to cool to room temperature, crystals precipitated.
The crystals were collected by filtration and dried to give 12.98 g of (s) -N-
(4-Hydroxy-3-ethoxy-benzyl) -1-cyclohexylethylamine HCl salt was obtained. 12 g of the obtained HCl salt was added to 100 ml of water, neutralized with 20% sodium hydroxide, and 100 ml and 50 ml of toluene.
, And the toluene layer is washed with water and concentrated under reduced pressure.
49 g of (s)-(+)-N- (4-hydroxy-3-ethoxybenzyl) -1-cyclohexylethylamine were obtained. [Α] _D ²⁴ + 24.4 ° (C 1.0, CHCl ₃ ) m. p. 1
62.5-164.5 ° C nmr spectral data (δ ppm, CDCl ₃ ) 1.04 (d) 3H 2.5 (m) 1H 4.08
(Q) 2H 1.43 (t) 3H 3.62 (s) 1H 5.2-
5.7 (broad) 1H 1.0 to 2.05 (m) 10H 3.70 (d) 2H 6.83
(M) 3H

【００３６】実施例１７ （±）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−セリン（（＋）／（−）＝５
０／５０）2.54ｇ（７ミリモル）にイソプロパノール7.
62ｇを加えて加熱溶解した。次いで、攪拌下これに
（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−１−フェニルエチルアミン1.29ｇ（５ミリモル）
をイソプロパノール5.08ｇに加熱溶解した液を滴下し
た。７５℃で１０分保温後、（−）−スレオ−Ｎ−フタ
ロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
セリン・（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
ベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩を１ｍｇ添加
して、７５℃で３時間保温攪拌し、次いで 2.5時間で５
０℃まで攪拌冷却し、さらに５０℃で１時間攪拌した。
次に析出した結晶を同温度で濾取し、その結晶を５０℃
のイソプロパノール４ｍｌで１回、２ｍｌで２回洗浄
後、減圧下乾燥することにより（−）−スレオ−Ｎ−フ
タロイル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−セリン・（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の結晶1.58
ｇが得られた。この塩に３％塩酸を加え、５０℃で４時
間攪拌して酸分解した。その後結晶を濾取し、水３ｍｌ
で３回洗浄後減圧乾燥し、（−）−スレオ−Ｎ−フタロ
イル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−セ
リン0.86ｇを得た。この結晶を光学活性カラムを用いた
高速液体クロマトグラフィーにより分析すると、（＋）
体 6.6％、（−）体 93.4 ％であった。 光学純度 86.8 ％、〔α〕_D ²⁶−82.4°（Ｃ 1.0, メタ
ノール）Example 17 (±) -Threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -serine ((+) / (−) = 5
0/50) 2.54 g (7 mmol) in isopropanol 7.
62 g was added and dissolved by heating. Then, under stirring, 1.29 g (5 mmol) of (R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-phenylethylamine was added.
Was dissolved in 5.08 g of isopropanol while heating. After incubation at 75 ° C for 10 minutes, (-)-threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl)-
1 mg of serine- (R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-phenylethylamine salt was added thereto, and the mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours, and then stirred at 2.5 hours for 5 hours.
The mixture was stirred and cooled to 0 ° C, and further stirred at 50 ° C for 1 hour.
Next, the precipitated crystals are collected by filtration at the same temperature, and the crystals are cooled to 50 ° C.
Was washed once with 4 ml of isopropanol once and twice with 2 ml of water, and dried under reduced pressure to give (-)-threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl).
1.58 crystals of -serine- (R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1-phenylethylamine salt
g was obtained. To this salt was added 3% hydrochloric acid, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours to decompose with acid. Then, the crystals were collected by filtration and 3 ml of water
And dried under reduced pressure to obtain 0.86 g of (-)-threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -serine. When this crystal was analyzed by high performance liquid chromatography using an optically active column, (+)
The ratio was 6.6% for the body and 93.4% for the (-) body. Optical purity 86.8%, [α] _D ²⁶ -82.4 ° (C 1.0, methanol)

【００３７】実施例１８ 実施例１７において、光学活性アミンの種類を変えて、
実施例１７に準拠して実施した。反応 （±）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−セリン 1.77ｇ（５ミリモ
ル）、（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンジル）−１−ｐ−トリルエチルアミン 1.36ｇ（５ミ
リモル）、イソプロパノール 17.90ｇ生成物 （−）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−セリン 0.66ｇ、（＋）体 1
0.4 ％、（−）体 89.6 ％、光学純度 86.4 ％、〔α〕
_D ²⁶−76.0°（Ｃ 1.0, メタノール）Example 18 In Example 17, the type of the optically active amine was changed to
Performed according to Example 17. Reaction (±) -threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -serine 1.77 g (5 mmol), (R) -N- (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -1 -P-tolylethylamine 1.36 g (5 mmol), isopropanol 17.90 g product (-)-threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -serine 0.66 g, (+) form 1
0.4%, (-) form 89.6%, optical purity 86.4%, [α]
_D ²⁶ -76.0 ° (C 1.0, methanol)

【００３８】実施例１９ 実施例１７において、光学活性アミンの種類を変えて、
実施例１７に準拠して実施した。反応 （±）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−セリン 1.78ｇ（５ミリモ
ル）、（Ｒ）−Ｎ−（３−エトキシ−４−ヒドロキシベ
ンジル）−１−ｐ−トリルエチルアミン 1.43ｇ（５ミ
リモル）イソプロパノール 3.60ｇ生成物 （−）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−セリン 0.19ｇ、（＋）体
1.2％、（−）体 98.8 ％、光学純度 97.6 ％、〔α〕_D
²⁶−94.2°（Ｃ 1.0, メタノール）Example 19 In Example 17, the type of the optically active amine was changed to
Performed according to Example 17. Reaction (±) -threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -serine 1.78 g (5 mmol), (R) -N- (3-ethoxy-4-hydroxybenzyl) -1 -p- tolyl-ethylamine 1.43 g (5 mmol) of isopropanol 3.60g product (-) - threo -N- phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) - serine 0.19 g, (+) body
1.2%, (-) form 98.8%, optical purity 97.6%, [α] _D
²⁶ -94.2 ° (C 1.0, methanol)

【００３９】実施例２０ （±）−マンデル酸1.37ｇ（10ミリモル）に（Ｒ）−Ｎ
−（３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−１−フ
ェニルエチルアミン2.72ｇ（10ミリモル）とイソプロパ
ノール 17.90ｇを加え加熱溶解した。これを６０℃で１
０分間保温し、次いで２０℃まで２時間で冷却した。５
０℃で（＋）−マンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−（３−エトキ
シ−４−ヒドロキシベンジル）−１−フェニルエチルア
ミン塩１ｍｇを添加し、２０℃で１時間保温後、室温で
一夜静置した。析出した結晶を濾取して氷冷イソプロパ
ノール２ｍｌで２回洗浄後、減圧乾燥すると（＋）−マ
ンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−（３−エトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル）−１−フェニルエチルアミン塩の結晶が得
られた。この塩を 1.5％塩酸で分解後、酢酸エチル３０
ｍｌで２回抽出し、分液した有機層を減圧濃縮すること
により、（＋）−マンデル酸0.27ｇを得た。 〔α〕_D ²²＋129.6 °（Ｃ 2.3, Ｈ₂Ｏ） 得られた（＋）−マンデル酸を光学活性カラムを用いた
高速液体クロマトグラフィーにより分析すると、（＋）
−体 93.2 ％、（−）−体 6.8％であった。（光学純度
86.4 ％）Example 20 (R) -N was added to 1.37 g (10 mmol) of (±) -mandelic acid.
2.72 g (10 mmol) of-(3-ethoxy-4-hydroxybenzyl) -1-phenylethylamine and 17.90 g of isopropanol were added and dissolved by heating. At 60 ° C for 1
It was kept warm for 0 minutes and then cooled to 20 ° C. in 2 hours. 5
At 0 ° C., 1 mg of (+)-mandelic acid / (R) -N- (3-ethoxy-4-hydroxybenzyl) -1-phenylethylamine salt was added, and the mixture was kept at 20 ° C. for 1 hour and left at room temperature overnight. did. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 2 ml of ice-cold isopropanol, and dried under reduced pressure to give (+)-mandelic acid. (R) -N- (3-ethoxy-4-hydroxybenzyl) -1-phenylethylamine salt. Was obtained. After decomposing this salt with 1.5% hydrochloric acid, ethyl acetate 30
The mixture was extracted twice with ml, and the separated organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 0.27 g of (+)-mandelic acid. [Α] _D ²² + 129.6 ° (C 2.3, H ₂ O) The obtained (+)-mandelic acid was analyzed by high-performance liquid chromatography using an optically active column to find (+)
-Body 93.2% and (-)-body 6.8%. (Optical purity
86.4%)

【００４０】実施例２１ 実施例２０において、イソプロパノールをトルエン 46.
52ｇに変えて行った以外は実施例２１に準じて行ない、
（＋）−マンデル酸0.75ｇを得た。 〔α〕_D ²⁵＋105.0 °（Ｃ 2.9, Ｈ₂Ｏ）、（＋）−体 8
6.6 ％、（−）−体13.4％（光学純度 73.2 ％）Example 21 In Example 20, isopropanol was replaced with toluene.
Performed according to Example 21 except that the amount was changed to 52 g,
0.75 g of (+)-mandelic acid was obtained. [Α] _D ²⁵ + 105.0 ° (C 2.9, H ₂ O), (+)-form 8
6.6%, (-)-form 13.4% (optical purity 73.2%)

【００４１】比較例１ 実施例１７において、光学活性アミン化合物として
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用い、実施例１７
に準拠して実施した。反応 （±）−スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−
メチレンジオキシフェニル ）−セリン 1.77ｇ（５ミリモル）、（Ｒ）−１−フェ
ニルエチルアミン 0.42ｇ（3.5 ミリモル）、イソプロ
パノール 8.88ｇ生成物 スレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−セリン 0.79ｇ、（＋）体 49.8 ％、
（−）体 50.2 ％、光学純度 0.4％Comparative Example 1 In Example 17, (R) -1-phenylethylamine was used as the optically active amine compound.
It was carried out in accordance with. Reaction (±) -threo-N-phthaloyl-3- (3,4-
1.77 g (5 mmol) of methylenedioxyphenyl) -serine, 0.42 g (3.5 mmol) of (R) -1-phenylethylamine, 8.88 g of isopropanol Product threo-N-phthaloyl-3- (3,4-methylenedioxy Phenyl) -serine 0.79 g, (+) form 49.8%,
(−) Body 50.2%, optical purity 0.4%

【００４２】比較例２ 実施例２０において、光学活性アミン化合物として
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用い、実施例２０
に準拠して実施した。反応 （±）−マンデル酸 1.52ｇ（10ミリモル）、（Ｒ）−
１−フェニルエチルアミン 1.21ｇ（10ミリモル）、イ
ソプロパノール 22.61ｇ生成物 （−）−マンデル酸 0.82ｇ、（＋）体 27.8％、
（−）体72.2％、光学純度44.3％、〔α〕_D ²⁷−69.4°
（Ｃ 2.9, Ｈ₂Ｏ）Comparative Example 2 Example 20 was repeated except that (R) -1-phenylethylamine was used as the optically active amine compound.
It was carried out in accordance with. Reaction (±) -mandelic acid 1.52 g (10 mmol), (R)-
1-phenylethylamine 1.21 g (10 mmol), isopropanol 22.61 g product (−)-mandelic acid 0.82 g, (+) form 27.8%,
(−) Body 72.2%, optical purity 44.3%, [α] _D ²⁷ −69.4 °
(C 2.9, H ₂ O)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 251/24 Ｃ０７Ｃ 251/24 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 217/58 C07B 53/00 C07B 57/00 360 C07C 213/02 C07C 249/02 C07C 251/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ identification code FI C07C 251/24 C07C 251/24 (58) Investigated field (Int.Cl. ⁷ , DB name) C07C 217/58 C07B 53/00 C07B 57/00 360 C07C 213/02 C07C 249/02 C07C 251/24 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ₁ はナフチル基、シクロヘキシル基、または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されていることもあるフェニル基を表し、Ｒ₂
は低級アルキル基を表す。Ｒ₃ は、４−ヒドロキシ−３
−低級アルコキシフェニル基を表す。＊は不斉炭素を表
す。）で示される光学活性第２級アミン化合物またはそ
の塩。1. A compound of the formula [I] (Wherein, R ₁ represents a naphthyl group, a cyclohexyl group, or a halogen, nitro, also phenyl which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R ₂
Represents a lower alkyl group. R ₃ is 4-hydroxy-3
-Represents a lower alkoxyphenyl group. * Represents an asymmetric carbon. Or a salt thereof. 【請求項２】一般式〔II〕 （式中、Ｒ₁ はナフチル基、シクロヘキシル基、または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されていることもあるフェニル基を表し、Ｒ₂
は低級アルキル基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で示
される光学活性アミンと一般式〔III 〕 （Ｒ₃ は、４−ヒドロキシ−３−低級アルコキシフェニ
ル基を表す。）で示されるヒドロキシベンズアルデヒド
類とを反応させ一般式〔IV〕 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ および＊印は前記と同じ意味
を表す。）で示されるイミン化合物を得、次いで該化合
物を還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ および＊印は前記と同じ意味
を表す。）で示される光学活性第２級アミン化合物また
はその塩の製造方法。2. The general formula [II] (Wherein, R ₁ represents a naphthyl group, a cyclohexyl group, or a halogen, nitro, also phenyl which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R ₂
Represents a lower alkyl group. * Represents an asymmetric carbon. ) And an optically active amine of the general formula [III] (R ₃ represents a 4-hydroxy-3-lower alkoxyphenyl group.) With a hydroxybenzaldehyde represented by the general formula [IV] (Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₃ and * mark have the same meanings as described above), and then reducing the compound, the general formula [I] (Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₃ and * have the same meanings as described above). 【請求項３】一般式〔IV〕 （式中、Ｒ₁ はナフチル基、シクロヘキシル基、または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されていることもあるフェニル基を表し、Ｒ₂
は低級アルキル基を表す。Ｒ₃ は、４−ヒドロキシ−３
−低級アルコキシフェニル基を表す。＊は不斉炭素を表
す。）で示されるイミン化合物。3. A compound of the general formula [IV] (Wherein, R ₁ represents a naphthyl group, a cyclohexyl group, or a halogen, nitro, also phenyl which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R ₂
Represents a lower alkyl group. R ₃ is 4-hydroxy-3
-Represents a lower alkoxyphenyl group. * Represents an asymmetric carbon. ). 【請求項４】一般式〔Ｉ〕 （式中、Ｒ₁ はナフチル基、シクロヘキシル基、または
ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低級アルコキ
シで置換されていることもあるフェニル基を表し、Ｒ₂
は低級アルキル基を表す。Ｒ₃ は、４−ヒドロキシ−３
−低級アルコキシフェニル基を表す。＊は不斉炭素を表
す。）で示される光学活性第２級アミン化合物にスレオ
−Ｎ−フタロイル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン誘導体、（±）−マンデル酸から選ばれるラ
セミのカルボン酸類を作用させ、該アミン塩を光学分割
することを特徴とする対応する光学活性カルボン酸類の
製造方法。4. A compound of the formula [I] (Wherein, R ₁ represents a naphthyl group, a cyclohexyl group, or a halogen, nitro, also phenyl which is optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy, R ₂
Represents a lower alkyl group. R ₃ is 4-hydroxy-3
-Represents a lower alkoxyphenyl group. * Represents an asymmetric carbon. ) Is reacted with a racemic carboxylic acid selected from threo-N-phthaloyl-3- (3,4-dihydroxyphenyl) serine derivative and (±) -mandelic acid. A method for producing corresponding optically active carboxylic acids, which comprises optically resolving a salt.