JP3175278B2 - Uric acid excretion enhancer - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする尿酸***促進剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a uric acid excretion promoter comprising a dihydropyridine derivative having a specific structure described below or an acid addition salt thereof as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来技術・発明が解決しようとする課題】尿酸は通
常、糸球体で濾過され、そのかなりの部分が尿細管で再
吸収される。一般に尿酸***促進剤とは、この尿細管で
の尿酸再吸収を抑制することにより、尿中への尿酸***
を促進する薬物である。これによって、尿酸代謝異常ま
たは尿酸***障害に伴う体内尿酸蓄積を解消し、また体
内尿酸量をコントロールすることが可能である。BACKGROUND OF THE INVENTION Uric acid is usually filtered through the glomeruli, a significant portion of which is reabsorbed in the tubules. Generally, a uric acid excretion enhancer is a drug that promotes uric acid excretion in urine by suppressing the reabsorption of uric acid in the tubule. This makes it possible to eliminate uric acid accumulation in the body due to abnormal uric acid metabolism or impaired uric acid excretion, and to control the amount of uric acid in the body.

【０００３】体内尿酸蓄積によって生じる疾病には、高
尿酸血症、痛風、痛風性関節炎及び腎障害等が知られて
いる。一般に血中尿酸値を５〜７ mg/dlに維持すれば、
痛風の急性発作は軽症化し、結節は縮小し、また尿酸の
腎内滞留による腎障害も改善される。この目的のため、
血中尿酸値のコントロールが可能である薬剤が望まれる
が、このためには作用が緩和で且つ持続性がありその
上、副作用の少ない長期連用可能な尿酸***促進剤が必
要とされる。[0003] The diseases caused by the accumulation of uric acid in the body include hyperuricemia, gout, gouty arthritis, and renal disorder. Generally, if blood uric acid level is maintained at 5-7 mg / dl,
Acute attacks of gout are milder, nodules are smaller, and renal damage due to urinary retention of uric acid is improved. For this purpose,
A drug capable of controlling blood uric acid level is desired. For this purpose, a uric acid excretion promoting agent which has a reduced effect and is long-lasting and which can be used continuously for a long time with few side effects is required.

【０００４】ところで、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）
はカルシウムチャンネル拮抗作用を有しており、抗高血
圧剤、末梢および脳の血管拡張剤、冠動脈治療剤（狭心
症治療剤）として有用であることは既に知られている
（特開昭６３−２２５３５６公報）。Incidentally, the dihydropyridine derivative (I)
Has a calcium channel antagonism and is already known to be useful as an antihypertensive, a peripheral and cerebral vasodilator, and a coronary therapeutic agent (a therapeutic agent for angina pectoris) (Japanese Patent Application Laid-open No. Sho 63-163). 225356).

【０００５】本発明者らはこのジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６公
報）、強心薬（特願平２−１６６０９３公報）としても
極めて有用であることを見出している。The present inventors have been conducting various studies on the dihydropyridine derivative (I), and found that the compound further contains a cerebral blood flow increasing agent (JP-A-2-62824) and a therapeutic agent for vasospasm (JP-A-262824). -180826) and a cardiotonic drug (Japanese Patent Application No. 2-166093).

【０００６】更に、本発明者らが鋭意研究を行った結
果、当該ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）が、これまで見
出されていた上記の作用とは別の、予想外の作用、即ち
尿酸***促進作用をも有し、尿酸***促進剤として有用
であることを見出した。Further, as a result of diligent studies conducted by the present inventors, the dihydropyridine derivative (I) has an unexpected effect, ie, an uric acid excretion promoting effect, which is different from the above-mentioned effect which has been found so far. And also found to be useful as a uric acid excretion promoter.

【０００７】本発明の目的は、緩和で持続性があり、更
に副作用の少ない尿酸***促進剤を提供することであ
る。[0007] It is an object of the present invention to provide a uric acid excretion promoting agent which is mild and persistent and has less side effects.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗高血圧
剤、末梢および脳の血管拡張剤、冠動脈治療剤などとし
て有用であると知られていた、下記特定の構造を有する
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩が、
公知作用以外に更に強い尿酸***促進作用をも有するこ
とを見出して本発明を完成した。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present inventors have found that dihydropyridine derivatives having the following specific structures (known as useful as antihypertensive agents, peripheral and cerebral vasodilators, therapeutic agents for coronary arteries, etc.) I) or an acid addition salt thereof,
The present invention has been found to have a stronger uric acid excretion promoting action in addition to the known action.

【０００９】本発明の尿酸***促進剤は、その有効成分
が一般式：The uric acid excretion promoter of the present invention has an active ingredient represented by the general formula:

【００１０】[0010]

【化３】 Embedded image

【００１１】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄ およびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) またはWherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and are alkyl, cycloalkyl or alkoxyalkyl, and R ₄ and R ₅ are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, nitro, halogenated alkyl, Alkylsulfonyl, halogenated alkoxy, alkylsulfinyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyl or alkylthio (provided that R ₄ and R ₅ are not hydrogen atoms at the same time), and X is a group represented by vinylene or azomethine , A represents an alkylene, B represents —N (R ₆ ) (R ₇ ) or

【００１２】[0012]

【化４】 Embedded image

【００１３】（Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
およびその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）である。(R ₆ , R ₇ and R ₈ are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or pyridyl, Ar represents aryl or pyridyl, and n represents 0 or an integer of 1, 2; A dihydropyridine derivative [hereinafter referred to as a dihydropyridine derivative (I)]
And its acid addition salts (usually pharmacologically acceptable acid addition salts).

【００１４】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。The dihydropyridine derivative (I) and the acid addition salt thereof used in the present invention have a particularly slow action and a long duration, and are extremely low in toxicity, so that they are effective and highly safe. Is a major feature.

【００１５】一般式（Ｉ）において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ および
Ｒ₃ で示されるアルキルは直鎖状、分岐状のいずれでも
よく、特に炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、と
りわけ炭素数１〜４のものが好ましい。これらアルキル
の末端にさらに炭素数３〜６の低級シクロアルキル（例
えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルメチル等）を有してもよい。In the general formula (I), the alkyl represented by R ₁ , R ₂ and R ₃ may be linear or branched, and is preferably lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl and ethyl. , Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like, and particularly those having 1 to 4 carbon atoms are preferable. These alkyls may further have a lower cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms (eg, cyclopropylmethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, etc.) at the terminal of the alkyl.

【００１６】Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。また
Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるアルコキシアルキルと
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。The cycloalkyl represented by R ₁ , R ₂ and R ₃ is preferably lower cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. As the alkoxyalkyl represented by R ₁ , R ₂ and R ₃ , those having a total of 3 to 7 carbon atoms are preferable, for example, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, 2-methoxy-1-methylethyl, 2-ethoxy-1-methylethyl and the like.

【００１７】Ｒ₄ およびＲ₅ で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
していてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合位
置に対して２位または／および３位であるものが好まし
い。Ｒ₄ およびＲ₅ におけるハロゲンとしてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ
素原子または塩素原子が好ましく、アルキル、シクロア
ルキルとしてはＲ₁ 〜Ｒ₃ として例示したものが好まし
い。アルコキシおよびアルキルチオとしてはそれぞれ炭
素数１〜３の低級アルキルを有するものが好ましく、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオがそれぞれの例として挙げられる。アルコキシカル
ボニルとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の炭素数２〜４のものが挙げられる。ハロゲン化物
のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲン化アルキルは
その一部の水素原子がハロゲン化されたもの〔(CF₃)₂CH
CH₂-、CF₃CH₂- 等〕、その全部の水素原子がハロゲン化
されたもの（トリフルオロメチル等）であってもよい。
また、ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハ
ロゲン化されたものであっても、全部の水素原子がハロ
ゲン化されたものであってもよい。ハロゲン化アルキル
およびハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好
ましくは１〜４である。アルキルスルホニルおよびアル
キルスルフィニルにおけるアルキルとしては前記Ｒ₁ 〜
Ｒ₃ で例示したものが、即ち炭素数１〜６（好ましくは
炭素数１〜４）のものが挙げられる。The substituents represented by R ₄ and R ₅ may be the same or different, and may be substituted at any position on the ring. And / or those in the 3-position are preferred. As the halogen for R ₄ and R ₅ , fluorine,
Each atom of chlorine, bromine and iodine is mentioned, and particularly, a fluorine atom or a chlorine atom is preferable. As the alkyl and cycloalkyl, those exemplified as R _{1 to} R ₃ are preferable. As alkoxy and alkylthio, those having lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio are exemplified as each. Examples of the alkoxycarbonyl include those having 2 to 4 carbon atoms such as methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl. The same applies to the halogen of the halide, and the alkyl halide is obtained by partially halogenating the alkyl ((CF ₃ ) ₂ CH
CH _2- , CF ₃ CH _2-, etc.], and those in which all of the hydrogen atoms are halogenated (such as trifluoromethyl).
Further, the halogenated alkoxy may be one in which some hydrogen atoms are halogenated or one in which all hydrogen atoms are halogenated. The alkyl halide and the alkoxy halide each have 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms. As the alkyl in the alkylsulfonyl and the alkylsulfinyl, the above-mentioned R ₁ to
Examples of R ₃ include those having 1 to 6 carbon atoms (preferably having 1 to 4 carbon atoms).

【００１８】Ｒ₄ としては、シアノ、ハロゲン化アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）が、またＲ₅ として
は、水素原子が好ましい。R ₄ is preferably cyano or an alkyl halide (particularly, trifluoromethyl), and R ₅ is preferably a hydrogen atom.

【００１９】Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁ 〜Ｒ₃ で例示し
たものが挙げられる。アラルキルとしては、ベンジル、
α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニ
ルプロピル等のフェニルＣ_1-3アルキルが挙げられ、ア
リールとしてはフェニル、ナフチル等が挙げられ、これ
らの芳香環は任意の位置に同一または異なる置換基を有
していてもよい。これら芳香環上の置換基の例として
は、例えば前記Ｒ₄ およびＲ₅ として例示したものが挙
げられる。ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄ 、Ｒ₅
として例示した置換基を有していてもよい。R₆, R₇And R₈Archi indicated by
And cycloalkyl include the aforementioned R ₁~ R_ThreeIllustrated in
One. Aralkyl includes benzyl,
α-phenylethyl, β-phenylethyl, γ-phenyl
Phenyl C such as propyl_1-3Alkyl, and
Reels include phenyl, naphthyl, etc.
These aromatic rings have the same or different substituents at any positions.
It may be. Examples of substituents on these aromatic rings
Is, for example, R_FourAnd R_FiveSome examples are listed as
I can do it. 2-pyridyl and 3-pyridyl as pyridyl
And 4-pyridyl, which are represented by R_Four, R_Five
May have the substituents exemplified above.

【００２０】Ａで示されるアルキレンとしては直鎖状ま
たは分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的に
はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２−
ジメチルエチレンなどが挙げられる。The alkylene represented by A is preferably a linear or branched alkylene having 2 to 4 carbon atoms. Specifically, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1,2-
Dimethylethylene and the like.

【００２１】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈で例示したものが挙
げられ、同様の置換基を有していてもよい。ジヒドロピ
リジンの４位置換基であるThe aryl and pyridyl represented by Ar include those exemplified for R ₆ , R ₇ and R _{8 above} , and may have the same substituent. 4-substituent of dihydropyridine

【００２２】[0022]

【化５】 Embedded image

【００２３】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（-CH=CH-)である場合はベンゼン環を、アゾメチン（-C
H=N-) の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその
任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよ
い。When X is vinylene (—CH = CH—), the benzene ring may be substituted with azomethine (—C
When H = N-), it means pyridine, which may be bonded to the 4-position of dihydropyridine at any position.

【００２４】置換基Ｒ₄ 、Ｒ₅ はジヒドロピリジンの４
位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位の
いずれで置換してもよく、好ましくはオルト位または／
およびメタ位で置換している。The substituents R ₄ and R ₅ are 4
The carbon atom bonded to the position may be substituted at any of the ortho, meta and para positions, preferably at the ortho position or /
And at the meta position.

【００２５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩が例示される。Specific examples of the dihydropyridine derivative (I) and the acid addition salts thereof include the compounds listed in Table 1 below and the acid addition salts thereof.

【００２６】[0026]

【表１】 [Table 1]

【００２７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩等
が例示される。The dihydropyridine derivative (I) and its acid addition salt are more preferably 2- [p- (4-benzhydrylpiperazino) phenyl] ethyl methyl
2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,
4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate,
2- [p- (4-benzhydrylpiperazino) phenyl] ethyl methyl 2,6-dimethyl-4- (4-cyano-2-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-
Examples thereof include 3,5-dicarboxylate and acid addition salts thereof.

【００２８】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。The dihydropyridine derivative (I) can be produced by subjecting any part constituting the dihydropyridine derivative (I) and the remaining part to a means known per se, in particular, a dehydration ring closure reaction.

【００２９】具体的には特開昭６３−１０７９７５号公
報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−２
２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公報、
特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５２３
５１号公報、特開昭６１−２６００６４号に記載された
製法を用いて製造される。Specifically, JP-A-63-107975, JP-A-63-112560 and JP-A-63-2
No. 25356, JP-A-58-201765,
JP-A-63-99042, JP-A-63-1523
No. 51, JP-A-61-260064.

【００３０】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。The dihydropyridine derivative (I) thus produced can be collected in any purity by appropriately using known separation and purification means, for example, concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like.

【００３１】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との
塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。Since the dihydropyridine derivative (I) has a basic group, it can be converted into an acid addition salt by known means. Such salts are not particularly limited as long as they are pharmacologically acceptable. For example, salts with inorganic acids (hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, etc.) and salts with organic acids (Acetate, succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate) and the like.

【００３２】[0032]

【作用効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジン
誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、哺
乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネ
コ、ヒト等）において緩やかな作用発現と長い持続時間
を有する尿酸***促進作用が認められる。[Effects] The dihydropyridine derivative (I) and the acid addition salt thereof, which are the active ingredients of the present invention, have extremely low toxicity, and moderately exhibit action in mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, cats, humans, etc.). And a uric acid excretion promoting action having a long duration.

【００３３】従って、当該ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩は、高尿酸血症、高尿酸尿
症、痛風等に対する予防・治療に有用である。また、高
尿酸血症に基づく腎炎または腎障害（高尿酸血性腎
症）、すなわち、高尿酸血症性急性腎不全（急性尿酸性
腎症）、高尿酸性腎症（痛風腎、慢性痛風性腎症、慢性
間質性腎炎）、家族性高尿酸性腎症等の予防・治療にも
有用である。故に、これら疾患の諸症状である痛風結
節、痛風発作、痛風関節炎、尿酸結石等にも効果を奏す
る。Therefore, the dihydropyridine derivative (I) or an acid addition salt thereof is useful for prevention and treatment of hyperuricemia, hyperuricuria, gout and the like. In addition, nephritis or renal disorder (hyperuricemia nephropathy) based on hyperuricemia, ie, hyperuricemia acute renal failure (acute uric acid nephropathy), hyperuric acid nephropathy (gout kidney, chronic gouty) Nephropathy, chronic interstitial nephritis), familial hyperuric acid nephropathy and the like are also useful for prevention and treatment. Therefore, it is also effective against various symptoms of these diseases such as gout nodules, gout attacks, gout arthritis, uric acid stones, and the like.

【００３４】その作用機序としては、尿酸が腎尿細管か
ら再吸収されるのを防ぎ尿中に***されるのを促進す
る。痛風の場合は、血中尿酸を低下させ、関節に沈着す
る尿酸を減らすのに有効であると考えられる。The mechanism of action is to prevent uric acid from being reabsorbed from renal tubules and to promote excretion in urine. In the case of gout, it is considered to be effective in lowering blood uric acid and reducing uric acid deposited in joints.

【００３５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）
等、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組
成物とし、経口的または非経口的に投与することができ
る。上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩はその有効量が配合される。投与量は
投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令等によって
も異なるが、例えば成人患者に経口投与する場合は、
０. ０５〜２０mg／kg体重／日、特に０．１〜４mg／kg
体重／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。When the dihydropyridine derivative (I) and its acid addition salt are used as the above-mentioned pharmaceuticals, pharmacologically acceptable additives (eg, carriers, excipients, diluents, etc.)
And the like, and can be appropriately mixed with pharmaceutically necessary components to obtain a pharmaceutical composition in the form of powder, granules, tablets, capsules, syrups, injections, etc., and can be administered orally or parenterally. In the above-mentioned preparation, the dihydropyridine derivative (I) and the acid addition salt thereof are mixed in an effective amount. The dose varies depending on the administration route, symptoms, patient weight, age, etc., for example, when administered orally to an adult patient,
0.05-20 mg / kg body weight / day, especially 0.1-4 mg / kg
It is desirable to administer the body weight / day once or several times a day.

【００３６】また、静脈内投与の場合は、０．１〜３０
０μｇ／kg体重／日、特に５〜１００μｇ／kg体重／日
を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。In the case of intravenous administration, 0.1 to 30
It is desirable to administer 0 μg / kg body weight / day, particularly 5 to 100 μg / kg body weight / day, once or several times a day.

【００３７】[0037]

【実験例・実施例・参考例】以下、実験例、実施例、参
考例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらの
実験例・実施例は本発明を限定するものではない。な
お、¹ Ｈ−ＮＭＲ測定について、特に記載のないものは
ＣＤＣｌ₃ を使用した。Experimental Examples / Examples / Reference Examples Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Experimental Examples, Examples and Reference Examples, but these Experimental Examples / Examples do not limit the present invention. In addition, about ¹ H-NMR measurement, CDCl ₃ was used unless otherwise specified.

【００３８】実験例１ １０〜１１週令の体重１４〜１６ｇの雄性マウス（一群
３〜５匹）を使用して、ＬＤ₅₀を求めた。その結果は少
なくとも＞１１００mg／kg体重であり、ほとんどの化合
物は＞１４００mg／kg体重であった。[0038] Using male mice weighing 14~16g of Example 1 10 to 11 weeks of age (3-5 animals group) to obtain the LD _50. The results were at least> 1100 mg / kg body weight and most compounds were> 1400 mg / kg body weight.

【００３９】従って、本発明で使用されるジヒドロピリ
ジン誘導体およびその酸付加塩は既知の化合物より有意
に急性毒性値が高く、より安全性が高いものである。Therefore, the dihydropyridine derivative and the acid addition salt thereof used in the present invention have significantly higher acute toxicity values and higher safety than known compounds.

【００４０】実験例２ 健康な成人男性に対して、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩を経口投与した場合の体内尿
酸濃度の増減推移を検討した。即ち、該化合物の投与前
・後における血中の尿酸濃度について比較した。Experimental Example 2 The change in the uric acid concentration in the body when a dihydropyridine derivative (I) or an acid addition salt thereof was orally administered to a healthy adult male was examined. That is, the uric acid concentration in blood before and after administration of the compound was compared.

【００４１】被験薬剤：後記化合物２（参考例）を実施
例４の記載に基づき処方し、ハードゼラチンカプセルに
充填して、カプセル剤として調製した。Test drug: Compound 2 (Reference Example) described below was formulated according to the description in Example 4, and filled into hard gelatin capsules to prepare capsules.

【００４２】方法：以下の試験は１群３〜６人をもって
実施した。 試験Ｉ （１〜７）：試験群を７群用意し、それぞれ異
なる量の被験薬剤（０．２５〜１６mg）を絶食空腹時に
単回投与し、空腹時での投与量に依存する効果を比較し
た。なお試験Ｉ−１は１群３名、Ｉ−２〜７は１群５名
で行った。 試験II （１、２）：絶食空腹時(II-1)と食後(II-2)に
おいて、１週間隔のクロスオーバー法で被験薬剤１６mg
をそれぞれ単回投与し、食事による影響をみた。なお、
試験は１群６名で行った。 試験III （１〜４）：試験群を４群（１群５名）用意
し、それぞれ異なる量の被験薬剤（４〜３２mg）を食後
に単回投与し、食後での投与量に依存する効果を比較し
た。 試験IV ：食後、被験薬剤８mgを７日間にわ
たり、反復投与した。なお、試験は１群６名で行った。Method: The following tests were performed with 3 to 6 persons per group. Test I (1 to 7): Seven test groups were prepared, and different doses of the test drugs (0.25 to 16 mg) were administered once during fasting fasting, and the effect depending on the dose during fasting was compared. did. In addition, test I-1 was performed by three persons per group, and I-2 to 7 were performed by five persons per group. Test II (1, 2): 16 mg of test drug by fasting fasting (II-1) and after a meal (II-2) by the crossover method at weekly intervals
Was administered once, and the effect of diet was observed. In addition,
The test was performed with 6 persons per group. Test III (1 to 4): Four test groups (5 per group) were prepared, each of which was administered a single dose of a different amount of the test drug (4-32 mg) after a meal, depending on the dose after the meal. Were compared. Test IV: After the meal, 8 mg of the test drug was repeatedly administered for 7 days. In addition, the test was performed with 6 persons per group.

【００４３】被験薬剤投与前、及び投与１日後、静脈よ
り採血し、酵素法を用いて血中内の尿酸の濃度を測定し
た。なお試験IVの場合は、最終投与日の翌日に採血・測
定を行った。Before the administration of the test drug and one day after the administration, blood was collected from the vein, and the concentration of uric acid in the blood was measured by the enzyme method. In the case of test IV, blood was collected and measured the day after the last administration day.

【００４４】結果を表２に示した。それぞれの値は各群
の平均値である。The results are shown in Table 2. Each value is the average of each group.

【００４５】[0045]

【表２】 [Table 2]

【００４６】実験例３ 健康な成人男性（若干高血圧傾向にある）患者を対象に
して、被験薬剤を経口投与した場合の、投与前・後にお
ける血中の尿酸濃度を測定した。被験薬剤８mgを食後単
回投与した場合（試験Ｉ）と、同剤を６日間にわたり反
復投与した場合（試験II）とを比較した。Experimental Example 3 In healthy adult male patients (with a slight tendency to hypertension), the uric acid concentration in the blood before and after administration of the test drug was measured when the test drug was orally administered. A comparison was made between a single administration of the test drug (8 mg) after a meal (Test I) and a repeated administration of the same drug over 6 days (Test II).

【００４７】被験薬剤投与前、及び投与１日後、静脈よ
り採血し、酵素法を用いて血中内の尿酸の濃度を測定し
た。Before the administration of the test drug and one day after the administration, blood was collected from a vein, and the concentration of uric acid in the blood was measured by an enzyme method.

【００４８】結果を表３に示した。それぞれの値は各群
の平均値である。The results are shown in Table 3. Each value is the average of each group.

【００４９】[0049]

【表３】 [Table 3]

【００５０】実験例４ 尿中への尿酸及びクレアチニ
ン***量 上記実験例３で実施した試験Ｉ、IIにおいて、それぞれ
被験薬剤投与前・後の尿中尿酸及びクレアチニン濃度を
測定し、尿中への尿酸及びクレアチニン***量を調べ、
該薬剤の影響を調べた。Experimental Example 4 Urinary uric acid and creatinine excretion in urine In Tests I and II performed in Experimental Example 3 above, urinary uric acid and creatinine concentrations before and after administration of the test drug were measured, respectively, and the amount of uric acid and creatinine was measured. Examine uric acid and creatinine excretion,
The effect of the drug was investigated.

【００５１】図１に尿中への尿酸***量の推移をを示し
た。FIG. 1 shows changes in uric acid excretion in urine.

【００５２】図１の結果から、本発明ジヒドロピリジン
誘導体またはその酸付加塩投与後に尿酸の有意な***量
増加が認められた。それに対し、クレアチニン***量は
図２に示すように、若干増加したものの有意差は認めら
れなかった。このことから、該薬剤投与後に尿酸の血中
濃度が低下する理由は、尿酸合成阻害ではなく尿酸***
増加によるものであると示唆される。即ち、当該薬剤は
尿酸***促進剤として位置づけされるものである。From the results shown in FIG. 1, a significant increase in uric acid excretion was observed after administration of the dihydropyridine derivative of the present invention or an acid addition salt thereof. In contrast, the amount of creatinine excreted slightly increased as shown in FIG. 2, but no significant difference was observed. This suggests that the reason why the blood concentration of uric acid decreases after administration of the drug is not due to inhibition of uric acid synthesis but to an increase in uric acid excretion. That is, the drug is positioned as a uric acid excretion promoter.

【００５３】参考例 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：Reference Example 2- [p- (4-Benzhydrylpiperazino) phenyl] ethylmethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-di Synthesis of carboxylate (Compound 1) and its hydrochloride (Compound 2):

【００５４】１００mlのナスフラスコに、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（1.１４４ｇ、7.５７mmol) 、アセト酢
酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エチル（3.４６４ｇ、7.５９mmol) およびメチル ３−
アミノクロトネート（８７３mg、7.５８mmol) を入れ、
イソプロパノール（１２ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、１６時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール（４５：１）〕およびカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（２：３）〕により分離して得られた粗生成物を、
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
１を2.５０３ｇ得た（収率４８％）。In a 100 ml eggplant flask, 3-nitrobenzaldehyde (1.144 g, 7.57 mmol), p- (4-benzhydrylpiperazino) phenyl acetoacetate were added.
Ethyl (3.464 g, 7.59 mmol) and methyl 3-
Add aminocrotonate (873 mg, 7.58 mmol)
Isopropanol (12 ml) was added, a Dimroth condenser was attached, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. The reaction solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is separated by column chromatography [silica gel, chloroform: methanol (45: 1)] and column chromatography [silica gel, ethyl acetate: n-hexane (2: 3)]. The crude product
Purification by high performance liquid chromatography afforded 2.503 g of the title compound 1 (48% yield).

【００５５】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)IRν _max ^KBr cm ⁻¹ : 1680, 1520 ¹ H-NMR δ: 8.06 (1H, t, J = 2 Hz), 7.97 (1H, ddd,
J = 8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J = 8.6H
z), 6.80 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J = 7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J = 5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J = 7H
z), 2.55 (4H, dd, J = 5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 (3H, s, respectively)

【００５６】この化合物１（２．１２４ｇ、３．１６mm
ol）を２００mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバー
を装着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００ml）を
加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しなが
ら、室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標
記化合物２を約２．２２ｇ得た。This compound 1 (2.124 g, 3.16 mm
ol) was placed in a 200 ml eggplant flask, and a septum rubber was attached. Methylene chloride (100 ml) was added to the flask to dissolve the contents, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes while introducing hydrogen chloride gas. The precipitated crystals were collected by filtration to give about 2.22 g of the title compound 2.

【００５７】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A₂B₂・q, J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.
28 (1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H,
t, J=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.4
5 (4H), 2.95 (2H, t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞ
れ3H, s)．IRν _max ^KBr cm ^-1 : 2450, 1680, 1525,
1350. ¹ H-NMR δ: 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
_{82, 7.26 (4H, A 2} B 2 · q, J = 8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.
28 (1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H,
t, J = 6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.4
5 (4H), 2.95 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.36, 2.33 (3H, s, respectively).

【００５８】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209( 富士化学社製） 110ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇExample 1: Tablet (1) Compound 2 10 g (2) Fine granules for direct compression No. 209 (Fuji Chemical Co., Ltd.) 110 g Magnesium aluminate metasilicate 20% Corn starch 30% Lactose 50% (3) Crystalline cellulose 60g (4) CMC calcium 18g (5) Magnesium stearate 2g

【００５９】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠して、１錠２００mgの錠剤とした。(1), (3) and (4) are all 10
Pass through a 0 mesh sieve. These (1), (3), (4) and (2) are each dried to reduce the water content to a certain level, and then mixed with the above weight ratio using a mixer. (5) was added to the mixed powder of uniform quality and mixed for a short time (30 seconds), and the mixed powder was tabletted to give a tablet of 200 mg per tablet.

【００６０】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。The tablet may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating agent (eg, polyvinyl acetal diethylaminoacetate) or an edible coloring agent, if necessary.

【００６１】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。Example 2: Capsules (1) Compound 2 50 g (2) Lactose 930 g (3) Magnesium stearate 20 g Each of the above components was weighed and mixed uniformly, and the mixed powder was filled into hard gelatin capsules 200 mg each. did.

【００６２】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。Example 3: Injection (1) Compound 2 5 mg (2) Glucose 100 mg (3) Physiological saline 10 ml After filtering the above mixture through a membrane filter, sterilization filtration was performed again, and the filtrate was sterilized. The solution was dispensed into vials, filled with nitrogen gas, and sealed to give an intravenous injection.

【００６３】実施例４ 化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、４０℃にて溶
解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた
溶液 600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士
化学産業社製「ノイシリンＵＳ₂ 」）370gを攪拌造粒機
にて混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ
型 30gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒し
た。その後、通風乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、
４２〜２００meshにて篩過し、カプセル充填用細粒 550
g を調製した。Example 4 20.1 g of Compound 2 was obtained by mixing unsaturated fatty acid monoglyceride ("EXCEL O-95R" manufactured by Kao Corporation) with polyoxyethylene sorbitan monooleate ("TO-10" manufactured by Nikko Chemical Co., Ltd.).
M ") (1: 1), dissolved and stirred at 40 ° C to obtain a non-micellar solution. The thus solution 600g and magnesium aluminometasilicate obtained (Fuji Chemical Industry Co., Ltd. "Neusilin US _2") 370 g were mixed in a mixing granulator. More croscarmellose sodium A
30 g of the mold was mixed and stirred, and 250 ml of purified water was added to granulate. After that, it was dried at 40 ° C. for 17 hours in a ventilation dryer,
42-200 mesh, sieved with fine granules for capsule filling 550
g was prepared.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】本発明ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩投与による、尿中への尿酸***量の推移及びその効
果を示した図である。FIG. 1 is a graph showing changes in uric acid excretion in urine and effects of administration of a dihydropyridine derivative of the present invention or an acid addition salt thereof.

【図２】本発明ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩投与による、尿中へのクレアチニン***量の推移を
示した図である。FIG. 2 is a graph showing changes in the amount of creatinine excreted in urine by administration of the dihydropyridine derivative of the present invention or an acid addition salt thereof.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/06 19/06 // Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 401/04 401/04 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/4422 A61K 31/444 A61K 31/496 C07D 211/90 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61P 19/02 A61P 19/02 19/06 19/06 // C07D 211/90 C07D 211/90 401/04 401/04 (58 ) Fields surveyed (Int.Cl. ⁷ , DB name) A61K 31/4422 A61K 31/444 A61K 31/496 C07D 211/90 C07D 401/04 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄ お
よびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
たはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、
Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または 【化２】 （Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
基を示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体または
その酸付加塩を有効成分とする尿酸***促進剤。1. A compound of the general formula Wherein R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents alkyl, cycloalkyl or alkoxyalkyl,
R ₄ and R ₅ are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, nitro, alkyl halide, alkylsulfonyl, halogenated alkoxy, alkylsulfinyl, alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cyano, alkoxycarbonyl or alkylthio (provided that R ₄ And R ₅ are not hydrogen atoms at the same time), X is a group represented by vinylene or azomethine, A is alkylene,
B is -N (R ₆ ) (R ₇ ) or (R ₆ , R ₇ and R ₈ are the same or different and each represents a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl or pyridyl, Ar represents aryl or pyridyl,
and n represents an integer of 0, 1, or 2).] A uric acid excretion promoter comprising a dihydropyridine derivative or an acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異な
ってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲ
ン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆ およびＲ₇は同一また
は異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ₈
はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１である請求項１記
載の尿酸***促進剤。2. R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different alkyl, R ₄ is a hydrogen atom, R ₅ is nitro, halogenated alkyl or cyano, R ₆ and R ₇ are the same or different alkyl, aralkyl Or aryl, R ₈
The uric acid excretion enhancer according to claim 1, wherein is aryl, Ar is aryl, and n is 1.