JP3174156B2 - Method for producing N-alkoxycarbonyl amino acid - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸を容易に製造する方法に関する。The present invention relates to a method for easily producing an N-alkoxycarbonyl amino acid.

【０００２】[0002]

【従来の技術】アミノ酸のアミノ基を保護したＮ−アル
コキシカルボニルアミノ酸は、ペプチド、ポリペプチ
ド、タンパク質、抗生物質およびアミノ配糖体の化学合
成において、ペプチド結合を生成させる際、選択的に目
的物を得るための出発物質または中間体として重要な化
合物である。2. Description of the Related Art N-Alkoxycarbonyl amino acids in which the amino group of an amino acid is protected can be selectively used as a target compound when forming peptide bonds in the chemical synthesis of peptides, polypeptides, proteins, antibiotics and aminoglycosides. Important as a starting material or an intermediate for obtaining

【０００３】従来、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸
の合成法としては、アミノ酸を水中において化学量論量
以上の水酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性
物質と反応させて水溶性の塩とし、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチ
ルが水への溶解性に乏しいために反応媒体として水とｔ
−ブタノール等の有機溶媒の２：１（重量比）の混合溶
媒を使用し、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させる方法が
採用されていた。（オルガニック・シンセシーズ（Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）６３巻、１６０−１
７０頁、１９８５年）。Conventionally, as a method for synthesizing N-alkoxycarbonyl amino acids, an amino acid is reacted with a stoichiometric amount or more of a basic substance such as sodium hydroxide or triethylamine in water to form a water-soluble salt. Due to the poor solubility of t-butyl in water, water and t
A method of using a mixed solvent of 2: 1 (weight ratio) of an organic solvent such as butanol or the like and reacting with di-t-butyl dicarbonate has been adopted. (Organic Synthesis (Or
Ganical Synthesis) 63, 160-1
70, 1985).

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法においては、水酸化ナトリウムやトリエチルアミン
等の塩基性物質を使用してアミノ酸のカルボキシル基を
塩型としているために、そのままではＮ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸塩が得られる。遊離のＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸を得るためには、反応液中のＮ−ア
ルコキシカルボニルアミノ酸塩を酸性物質により中和
し、さらにＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を抽出す
る必要があり、非常に煩雑な操作を必要としていた。ま
た、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸は、酸性側では
容易に分解するので、中和時のｐＨおよび温度コントロ
ールには細心の注意を払う必要があり、工業的に有利な
方法ではなかった。However, in the above-mentioned method, since the carboxyl group of the amino acid is converted into a salt form using a basic substance such as sodium hydroxide or triethylamine, the N-alkoxycarbonyl amino acid is used as it is. A salt is obtained. In order to obtain a free N-alkoxycarbonyl amino acid, it is necessary to neutralize the N-alkoxycarbonyl amino acid salt in the reaction solution with an acidic substance and further extract the N-alkoxycarbonyl amino acid, which requires a very complicated operation. Needed. In addition, N-alkoxycarbonylamino acids are easily decomposed on the acidic side, so that careful attention must be paid to pH and temperature control during neutralization, and this is not an industrially advantageous method.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記実状
に鑑み、N−アルコキシカルボニルアミノ酸を容易に製
造するため、鋭意検討した。その結果、溶媒として、水
の含有量が２０重量％以下である有機溶媒を用い、アミ
ノ酸のカルボキシル基を塩に変換することなく、ジ炭酸
ジアルキルエステルと反応させることにより、Nーアル
コキシカルボニルアミノ酸が容易に得られることを見い
だし、本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems In view of the above circumstances, the present inventors have made intensive studies to easily produce N-alkoxycarbonylamino acids. As a result, water
Using an organic solvent having a content of 20% by weight or less,
Dicarboxylic acid without converting the carboxyl group of
The inventors have found that N-alkoxycarbonylamino acids can be easily obtained by reacting with dialkyl esters, and have completed the present invention.

【０００６】即ち、本発明は、ジ炭酸ジアルキルエステ
ルとアミノ酸のみを、水の含有量が２０重量％以下であ
る有機溶媒中に存在させて反応せしめることを特徴とす
るＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法であ
る。That is, the present invention provides a method for producing an N-alkoxycarbonyl amino acid, which comprises reacting only a dialkyl dicarbonate and an amino acid in an organic solvent having a water content of 20% by weight or less. Is the way.

【０００７】本発明において、原料として使用されるジ
炭酸ジアルキルエステルは、一般式で次のように表され
る。In the present invention, the dialkyl dicarbonate used as a raw material is represented by the following general formula.

【０００８】[0008]

【化１】 Embedded image

【０００９】（但し、Ｒ¹及びＲ²は、同種または異種の
アルキル基である。） 本発明において好適に使用し得るジ炭酸ジアルキルエス
テルを具体的に示せば、例えば、ジ炭酸ジメチル、ジ炭
酸ジエチル、ジ炭酸ジイソプロピル、ジ炭酸ジイソブチ
ル、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル、ジ炭酸ジ−ｔ−アミル等を
挙げることができる。(However, R ¹ and R ² are the same or different alkyl groups.) Specific examples of the dialkyl dicarbonate that can be preferably used in the present invention include, for example, dimethyl dicarbonate, dicarbonate Examples thereof include diethyl, diisopropyl dicarbonate, diisobutyl dicarbonate, di-t-butyl dicarbonate, and di-t-amyl dicarbonate.

【００１０】本発明において使用されるもう一方の原料
であるアミノ酸は、分子内に少なくとも１つ以上のアミ
ノ基またはイミノ基およびカルボキシル基を持つ化合物
であれば特に制限されない。但し、一分子中に２個以上
アミノ基またはイミノ基を有するアミノ酸の場合は、少
なくとも１個のアミノ基またはイミノ基さえ有していれ
ば、他のアミノ基またはイミノ基はアルキル基等により
置換されていてもよい。The amino acid used as the other starting material in the present invention is not particularly limited as long as it has at least one amino group or imino group and carboxyl group in the molecule. However, in the case of an amino acid having two or more amino groups or imino groups in one molecule, as long as it has at least one amino group or imino group, the other amino group or imino group is substituted with an alkyl group or the like. It may be.

【００１１】本発明に於いて好適に使用し得るアミノ酸
を具体的に示せば、例えば、グリシン、アラニン、β−
アラニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、ノルロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、ジヨ
ードチロシン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソ
セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトファ
ン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シスチ
ン、ホモシスチン、システイン、ホモシステイン、α−
アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、β−アミノ酪酸、α−ア
ミノイソ酪酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグ
ルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、オル
ニチン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、
アンチカプシン、Ｎ⁵−イミノエチルオルニチン、α−
アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン酸、
Ｎ−メチルグリシン、タウリン、γ−ホルミル−Ｎ−メ
チルノルバリン、Ｎ^g−トシル−アルギニン、Ｎ^g−ベン
ジルオキシカルボニル−アルギニン、アスパラギン酸−
β−ベンジルエステル、Ｓ−アセトアミドメチル−シス
テイン、Ｓ−ベンジル−システイン、グルタミン酸−γ
−ベンジルエステル、Ｎ^im−ベンジルオキシカルボニル
−ヒスチジン、Ｎ⁶−ベンジルオキシカルボニル−リジ
ン、Ｎ⁵−ベンジルオキシカルボニル−オルニチン、Ｏ
−ベンジル−セリン、Ｏ−ベンジル−トレオニン、Ｎⁱⁿ
−ホルミル−トリプトファン、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン酸、フェニルグ
リシン、４−ヒドロキシフェニルグリシン等を挙げるこ
とができる。Specific examples of amino acids that can be suitably used in the present invention include, for example, glycine, alanine and β-amino acid.
Alanine, valine, norvaline, leucine, norleucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, diiodotyrosine, threonine, serine, homoserine, isoserine, proline, hydroxyproline, tryptophan, thyroxine, methionine, homomethionine, cystine, homocystine, cysteine, homocysteine , Α-
Aminobutyric acid, γ-aminobutyric acid, β-aminobutyric acid, α-aminoisobutyric acid, aspartic acid, glutamic acid, homoglutamic acid, asparagine, glutamine, lysine, ornithine, hydroxylysine, arginine, histidine,
Anticapsin, N ⁵ -iminoethylornithine, α-
Amino-β- (2-imidazolidinyl) propionic acid,
N-methylglycine, taurine, γ-formyl-N-methylnorvaline, N ^g -tosyl-arginine, N ^g -benzyloxycarbonyl-arginine, aspartic acid-
β-benzyl ester, S-acetamidomethyl-cysteine, S-benzyl-cysteine, glutamic acid-γ
-Benzyl ester, N ^im -benzyloxycarbonyl-histidine, N ⁶ -benzyloxycarbonyl-lysine, N ⁵ -benzyloxycarbonyl-ornithine, O
-Benzyl-serine, O-benzyl-threonine, N ⁱⁿ
-Formyl-tryptophan, 2- (2-amino-4-
Thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-pentenoic acid, phenylglycine, 4-hydroxyphenylglycine and the like can be mentioned.

【００１２】上記したアミノ酸の中でも、Ｎ−アルコキ
シカルボニル基を導入しようとするアミノ基の塩基性が
高い方が、得られるＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸
の収率が高いために好ましい。具体的には、Ｎ−アルコ
キシカルボニル基を導入しようとするアミノ基のｐＫa
が９．０以上、さらには１０．０以上であるアミノ酸が
好ましく使用される。Among the above-mentioned amino acids, it is preferable that the amino group into which the N-alkoxycarbonyl group is to be introduced has a higher basicity because the yield of the obtained N-alkoxycarbonyl amino acid is higher. Specifically, the pKa of an amino group to be introduced with an N-alkoxycarbonyl group is
Is preferably 9.0 or more, more preferably 10.0 or more.

【００１３】アミノ基のｐＫaが９．０以上１０．０未
満のアミノ酸としては、具体的には次のような化合物を
例示することができる。グリシン、バリン、ノルバリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロ
シン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イソセリン、
ヒドロキシプロリン、トリプトファン、メチオニン、ホ
モメチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモグ
ルタミン酸、グルタミン、リジン、オルニチン、ヒドロ
キシリジン、アルギニン、ヒスチジン等を挙げることが
できる。As the amino acid having an amino group having a pKa of 9.0 or more and less than 10.0, specifically, the following compounds can be exemplified. Glycine, valine, norvaline, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, threonine, serine, homoserine, isoserine,
Examples include hydroxyproline, tryptophan, methionine, homomethionine, aspartic acid, glutamic acid, homoglutamic acid, glutamine, lysine, ornithine, hydroxylysine, arginine, histidine and the like.

【００１４】さらに、アミノ基のｐＫaが１０．０以上
のアミノ酸としては次のような化合物を例示することが
できる。アルギニン、β−アラニン、プロリン、リジ
ン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪
酸、アンチカプシン、Ｎ⁵−イミノエチルオルニチン、
α−アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピオン
酸、Ｎ−メチルグリシン、γ−ホルミル−Ｎ−メチルノ
ルバリン等を挙げることができる。Further, examples of the amino acid having an amino group having a pKa of 10.0 or more include the following compounds. Arginine, β-alanine, proline, lysine, ornithine, γ-aminobutyric acid, α-aminoisobutyric acid, anticapsin, N ⁵ -iminoethylornithine,
α-amino-β- (2-imidazolidinyl) propionic acid, N-methylglycine, γ-formyl-N-methylnorvaline and the like.

【００１５】これらのアミノ酸は、側鎖の官能基は保護
されてもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であって
もよく、異種のアミノ酸の混合物であってもよい。ま
た、アミノ酸が２個以上つながったペプチドも本発明に
おいて使用することができる。These amino acids may have a protected side chain functional group, may be a racemic mixture containing optical isomers, or may be a mixture of different amino acids. Further, a peptide in which two or more amino acids are connected can also be used in the present invention.

【００１６】上記した原料のアミノ酸に対するジ炭酸ジ
アルキルエステルの量は、あまりに過剰に用いると経済
的ではないため、通常は保護したいアミノ酸のアミノ基
またはイミノ基に対して０．０１〜５当量、好ましくは
０．５〜２当量、さらに好ましくは０．５〜１．５当量
の範囲で選べばよい。The amount of the dialkyl dicarbonate based on the amino acid used as the starting material is not economical if it is used in an excessively large amount. May be selected in the range of 0.5 to 2 equivalents, more preferably 0.5 to 1.5 equivalents.

【００１７】本発明の最大の特徴は、上記したジ炭酸ジ
アルキルエステルと塩を形成していないフリーのカルボ
キシル基を有するアミノ酸とを、水の含有量が２０重量
％以下である有機溶媒中で反応させることにある。本発
明において使用される有機溶媒は、水の含有量が２０重
量％以下でさえあれば公知の有機溶媒を何等制限なく用
いることができる。水の含有量が２０重量％を超える場
合には、アミノ酸が反応媒体中で解離してアミノ基また
はイミノ基の反応性が乏しくなるために、水酸化ナトリ
ウムやトリエチルアミン等の塩基性物質を使用しなけれ
ば反応を行うことができない。水の含有量は少ないほど
よく、１０重量％以下、さらには５重量％以下であるこ
とが好ましい。The most important feature of the present invention is that free carbohydrate which does not form a salt with the above-mentioned dialkyl carbonate is used.
It is to react with an amino acid having a xyl group in an organic solvent having a water content of 20% by weight or less. As the organic solvent used in the present invention, a known organic solvent can be used without any limitation as long as the content of water is not more than 20% by weight. If the water content exceeds 20% by weight, a basic substance such as sodium hydroxide or triethylamine is used because amino acids are dissociated in the reaction medium and the reactivity of amino groups or imino groups becomes poor. Without it, the reaction cannot take place. The lower the water content, the better, and preferably 10% by weight or less, and more preferably 5% by weight or less.

【００１８】また、上記の有機溶媒は、アミノ酸をよく
溶解するものを好適に使用できる。例えば、有機溶媒１
００ｍＬあたりのアミノ酸の溶解度が０．０００１ｇ以
上、好ましくは０．００１ｇ以上、さらに好ましくは
０．０１ｇ以上である有機溶媒を好適に使用することが
できる。Further, as the above-mentioned organic solvent, those which dissolve amino acids well can be suitably used. For example, organic solvent 1
An organic solvent having an amino acid solubility of 0.0001 g or more, preferably 0.001 g or more, more preferably 0.01 g or more per 00 mL can be suitably used.

【００１９】[0019]

【００２０】本発明において好適に使用しうる有機溶媒
を具体的に例示すると、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブ
タノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール
等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロ
ピル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン系炭化水素；アセトニトリル等のニトリル類；
アセトン等のケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を
あげることができる。これらの有機溶媒は単一で使用し
てもよく、また、２種類以上の混合溶媒で使用しても全
く差し支えない。Specific examples of the organic solvent which can be suitably used in the present invention include alcohols such as t-amyl alcohol, t-butanol, isopropanol, ethanol and methanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; methyl acetate; Esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; nitriles such as acetonitrile;
Ketones such as acetone; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more.

【００２１】上記した有機溶媒のなかでも、水と任意の
割合で相溶する有機溶媒は、アミノ酸を比較的よく溶解
するために本発明において好適である。また、アミノ酸
とジ炭酸ジアルキルエステルを反応させると、ジ炭酸ジ
アルキルエステルのアルキル基に対応するアルコールが
生成するので、有機溶媒として該アルコールを使用すれ
ば有機溶媒の回収が容易になるので好ましい。Among the above-mentioned organic solvents, an organic solvent compatible with water at an arbitrary ratio is suitable in the present invention because it relatively dissolves amino acids. In addition, when an amino acid is reacted with a dialkyl dicarbonate, an alcohol corresponding to the alkyl group of the dialkyl dicarbonate is generated. Therefore, it is preferable to use the alcohol as the organic solvent because the recovery of the organic solvent becomes easy.

【００２２】使用する有機溶媒の量は特に制限されない
が、生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸を全量
溶解するに十分な量を用いた場合、反応状態が最初スラ
リー状態から均一溶液へと変わるので反応の終点が容易
にわかり好ましい。The amount of the organic solvent to be used is not particularly limited, but when an amount sufficient to dissolve the entire amount of the N-alkoxycarbonylamino acid to be formed is used, the reaction state changes from a slurry state to a homogeneous solution at first, so that The end point is easily known and is preferred.

【００２３】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が高いと原料のジ炭酸ジアルキルエス
テルおよび生成物が分解するため、通常、系の凝固点〜
１００℃の範囲、好ましくは、１０〜８０℃の範囲であ
ることが好適である。The reaction temperature in this reaction is not particularly limited. However, if the temperature is too high, the starting dialkyl dicarbonate and the product are decomposed.
It is suitable to be in the range of 100 ° C, preferably in the range of 10 to 80 ° C.

【００２４】反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれの
場合も実施可能であり、反応に要する時間は、反応温
度、有機溶媒の種類、原料のアミノ酸の種類によっても
異なるが、通常は１〜１２０時間の範囲である。また、
通常、未反応のアミノ酸は溶媒に溶けないで沈澱してい
るので容易に回収が可能であるから、完全に反応を進行
させなくても何等問題はない。反応は回分式、連続式の
いずれでも実施可能である。The reaction pressure can be carried out at any of normal pressure, increased pressure and reduced pressure. The time required for the reaction varies depending on the reaction temperature, the type of organic solvent, and the type of the starting amino acid. The range is from 1 to 120 hours. Also,
Normally, unreacted amino acids are precipitated without being dissolved in a solvent and can be easily recovered. Therefore, there is no problem even if the reaction is not completely advanced. The reaction can be performed in either a batch system or a continuous system.

【００２５】Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の単離
は、得られた反応液の中和操作を行う必要がなく、公知
の方法によって単離することができる。The isolation of the N-alkoxycarbonyl amino acid does not require neutralization of the obtained reaction solution, and can be performed by a known method.

【００２６】[0026]

【効果】本発明によれば、ジ炭酸ジアルキルエステルと
アミノ酸のみを水の含有量が２０重量％以下である有機
溶媒中に存在させて、反応せしめることにより、従来法
においてアミノ酸の解離を防ぐために使用されていた水
酸化ナトリウムやトリエチルアミン等の塩基性物質を必
要とせず、したがって、反応終了後に塩基性物質を中和
操作することなしにＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸
を製造することができる。According to the present invention, it is possible to prevent the dissociation of amino acids in the conventional method by reacting only a dialkyl dicarbonate and an amino acid in an organic solvent having a water content of not more than 20% by weight. It does not require a basic substance such as sodium hydroxide or triethylamine that has been used, and therefore can produce an N-alkoxycarbonyl amino acid without neutralizing the basic substance after the reaction.

【００２７】以上より、本発明によれば中和操作が不要
であり、したがって、中和操作による生成物の分解とい
う問題が発生しないために、本発明の方法は工業的製法
として極めて有用である。As described above, according to the present invention, the neutralization operation is unnecessary, and therefore, the problem of decomposition of the product by the neutralization operation does not occur. Therefore, the method of the present invention is extremely useful as an industrial production method. .

【００２８】[0028]

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples.
The present invention is not limited to these embodiments.

【００２９】実施例１ 攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−プロリ
ン５０．６６ｇ（０．４４モル）、ｔ−ブタノール（含
水量０．０３６重量％）１８０ｍＬを入れ、さらにジ炭
酸ジ−ｔ−ブチルを２５℃で９６．０３ｇ（０．４４モ
ル）加え、同温度で２４時間反応させた。反応開始直後
の反応液はスラリー状態であったが、反応の進行ととも
に徐々に澄明な溶液となっていった。２４時間後、反応
液を減圧濃縮して溶媒を除去し、５００ｍＬの酢酸エチ
ルに溶解し、水１５０ｍＬで２回洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、
減圧下に溶媒を除去して、残渣３５０ｍＬのｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶化させ、４時間４℃の冷蔵庫中に放置し
た後、結晶をろ取し乾燥すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリンが８４．２５ｇ得られた。Example 1 In a four-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 50.66 g (0.44 mol) of L-proline and 180 mL of t-butanol (water content: 0.036% by weight) were placed. Further, 96.03 g (0.44 mol) of di-t-butyl dicarbonate was added at 25 ° C., and the mixture was reacted at the same temperature for 24 hours. The reaction solution immediately after the start of the reaction was in a slurry state, but gradually became a clear solution as the reaction progressed. After 24 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent, dissolved in 500 mL of ethyl acetate, washed twice with 150 mL of water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Filter sodium sulfate,
The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding 350 mL of n-hexane, allowed to stand in a refrigerator at 4 ° C. for 4 hours, filtered and dried to obtain Nt-butoxycarbonyl-L. -84.25 g of proline were obtained.

【００３０】さらにろ液からｎ−ヘキサンを一部除去
し、上記と同様にして、７．６３ｇのＮ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−L−プロリンを得た。収率は９７．０％で
あった。Further, n-hexane was partially removed from the filtrate to obtain 7.63 g of Nt-butoxycarbonyl-L-proline in the same manner as described above. The yield was 97.0%.

【００３１】実施例２ アミノ酸としてβ−アラニン８．９ｇ（０．１モル）、
有機溶媒としてメタノール（含水量０．５重量％）１０
０ｍＬを用いて実施例１と同様に１２時間反応させた。
反応後、未反応のβ−アラニンをろ過により除去し、
０．５０ｇ（５．６％相当）を回収した。ろ液は、洗浄
液として飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬを使用した
以外は実施例１と同様に操作して、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−β−アラニンを１７．０２ｇ（収率９０．０
％）得た。Example 2 8.9 g (0.1 mol) of β-alanine as an amino acid,
Methanol (water content 0.5% by weight) as an organic solvent 10
The reaction was carried out for 12 hours in the same manner as in Example 1 using 0 mL.
After the reaction, unreacted β-alanine is removed by filtration,
0.50 g (equivalent to 5.6%) was recovered. The filtrate was operated in the same manner as in Example 1 except that 30 mL of a saturated aqueous sodium chloride solution was used as a washing solution, and 17.02 g of Nt-butoxycarbonyl-β-alanine was obtained (yield: 90.0 g).
%)Obtained.

【００３２】実施例３〜６ アミノ酸としてＬ−プロリンを用い、表１に示すような
溶媒を用いた以外は、実施例１と同様に操作した。その
結果を表１に示した。Examples 3 to 6 The same operation as in Example 1 was carried out except that L-proline was used as an amino acid and a solvent as shown in Table 1 was used. The results are shown in Table 1.

【００３３】[0033]

【表１】 [Table 1]

【００３４】実施例７〜１０ 表２に示すようなアミノ酸を用い、実施例２と同様に操
作した。その結果を表２に示した。Examples 7 to 10 The same procedures as in Example 2 were carried out using amino acids as shown in Table 2. The results are shown in Table 2.

【００３５】[0035]

【表２】 [Table 2]

【００３６】実施例１１〜１２および比較例 アミノ酸としてＬ−プロリンを用い、溶媒として表３に
示すような含水量のｔ−ブタノールを使用した以外は、
実施例１と同様に操作した。その結果を表３に示した。Examples 11 to 12 and Comparative Examples Except that L-proline was used as an amino acid and t-butanol having a water content as shown in Table 3 was used as a solvent,
The same operation as in Example 1 was performed. Table 3 shows the results.

【００３７】[0037]

【表３】 [Table 3]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 269/04 C07C 271/22 C07D 207/16 ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07C 269/04 C07C 271/22 C07D 207/16 CASREACT (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】ジ炭酸ジアルキルエステルとアミノ酸のみ
を、水の含有量が２０重量％以下である有機溶媒中に存
在させて反応せしめることを特徴とするＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸の製造方法。1. The method according to claim 1, wherein only the dialkyl dicarbonate and the amino acid are present in an organic solvent having a water content of not more than 20% by weight.
A method for producing an N-alkoxycarbonyl amino acid, characterized in that