JP3172188B2 - 肺および気管支疾患におけるウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）の使用 - Google Patents
肺および気管支疾患におけるウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）の使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ペプチドホルモンであるウロジラチンの、
肺および／または気管支疾患の治療のための使用に関す
るものである。
肺および／または気管支疾患の治療のための使用に関す
るものである。
ペプチドホルモンであるウロジラチンの、降圧剤とし
ての使用は、医薬の分野で知られている（DE37 06 731.
1;DE37 17 329.4;PCT/EP88/00144）。
ての使用は、医薬の分野で知られている（DE37 06 731.
1;DE37 17 329.4;PCT/EP88/00144）。
閉塞性気道疾患は、程度の差はあるが、気管支筋肉の
痙攣、気管支粘膜の腫脹および気管支分泌物の増加を特
徴としている。特に、それらには気管支喘息、慢性閉塞
性気道疾患（COLD）、そして心臓喘息が含まれる。閉塞
性気道疾患の治療法として、β２−交感神経興奮薬（た
とえばフェノテロール（fenoterol）、サルブタモール
（salbutamol）、テルブタリン（terbutalin）の投与が
知られている。β２−交感神経興奮薬は、気管支平滑筋
の緊張を弱め、その上、肥満細胞からの伝達物質の放出
を阻害し、粘膜の浄化（clarifying）機能を高める。し
かし、β２−交感神経興奮薬の長期間および／または高
投与量での使用の結果、β２−アドレノセプター（adre
noceptor）類の不感受性化と、それによる治療効果の著
しい減退が生じ得る。
痙攣、気管支粘膜の腫脹および気管支分泌物の増加を特
徴としている。特に、それらには気管支喘息、慢性閉塞
性気道疾患（COLD）、そして心臓喘息が含まれる。閉塞
性気道疾患の治療法として、β２−交感神経興奮薬（た
とえばフェノテロール（fenoterol）、サルブタモール
（salbutamol）、テルブタリン（terbutalin）の投与が
知られている。β２−交感神経興奮薬は、気管支平滑筋
の緊張を弱め、その上、肥満細胞からの伝達物質の放出
を阻害し、粘膜の浄化（clarifying）機能を高める。し
かし、β２−交感神経興奮薬の長期間および／または高
投与量での使用の結果、β２−アドレノセプター（adre
noceptor）類の不感受性化と、それによる治療効果の著
しい減退が生じ得る。
さらに、喘息における心房ナトリウム***増加（natr
iuretic）ペプチド（ANP）の気管支拡張活性はよく知ら
れている（Hulkset al.,Br.Med.J.299（1989）,1081−1
982）。
iuretic）ペプチド（ANP）の気管支拡張活性はよく知ら
れている（Hulkset al.,Br.Med.J.299（1989）,1081−1
982）。
本発明の目的は、肺および／または気管支疾患、特に
閉塞性気道疾患のための、従来の治療薬の代わりに、ま
たはそれらと組み合わせて使用することができる新しい
治療薬を提供することである。
閉塞性気道疾患のための、従来の治療薬の代わりに、ま
たはそれらと組み合わせて使用することができる新しい
治療薬を提供することである。
本発明の目的は、活性物質としてウロジラチンを、そ
して任意に通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤（fi
ller）または補助剤（adjuvant）とを含む、肺および／
または気管支疾患の治療用医薬組成物を提供することに
よって達成される。
して任意に通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤（fi
ller）または補助剤（adjuvant）とを含む、肺および／
または気管支疾患の治療用医薬組成物を提供することに
よって達成される。
この医薬組成物は、特に閉塞性気道疾患の治療に有用
である。
である。
この組成物は、好ましくは非経口で、特に静脈から
（例えば静脈注射（ボーラス）または静脈注入）、また
は吸入で投与され、その際の好ましい投与量は、体重1k
gあたりウロジラチン5ngから1000μｇで、体重1kgあた
りウロジラチン10ngから100μｇが特に好ましい。
（例えば静脈注射（ボーラス）または静脈注入）、また
は吸入で投与され、その際の好ましい投与量は、体重1k
gあたりウロジラチン5ngから1000μｇで、体重1kgあた
りウロジラチン10ngから100μｇが特に好ましい。
動物実験において、アセチルコリンの吸入によって生
起する気管支収縮に対して、ウロジラチンの非経口投与
が、特に努力呼気改善の点において明らかにわかる、明
白な防護をもたらすことが示された。
起する気管支収縮に対して、ウロジラチンの非経口投与
が、特に努力呼気改善の点において明らかにわかる、明
白な防護をもたらすことが示された。
驚くべきことに、その際、当モル量の心房ナトリウム
***増加ペプチド（ANP）の投与に比較して、ウロジラ
チンの効果が２倍以上大きいことが見いだされた。
***増加ペプチド（ANP）の投与に比較して、ウロジラ
チンの効果が２倍以上大きいことが見いだされた。
さらに、ウロジラチンの静脈内適用は、同投与量のAN
Pの場合に見られる降圧作用を伴わずに、糸球体濾過
値、水、ナトリウムおよび塩素の***を増大させる。し
たがって、特に不安定循環を有する被験者に対し、ウロ
ジラチンは副作用が少ない。ウロジラチンの高投与量の
場合においてのみ、血管平滑筋の弛緩の結果、降圧作用
が生じる。
Pの場合に見られる降圧作用を伴わずに、糸球体濾過
値、水、ナトリウムおよび塩素の***を増大させる。し
たがって、特に不安定循環を有する被験者に対し、ウロ
ジラチンは副作用が少ない。ウロジラチンの高投与量の
場合においてのみ、血管平滑筋の弛緩の結果、降圧作用
が生じる。
ウロジラチンのこの低降圧作用は、効果が期待される
気管支収縮の治療法においても、ANPに比較して、有利
になると考えられる。特に、気管支喘息の治療におけ
る、たとえばテオフィリン（theophyllin）調剤など他
の降圧薬との相互作用の危険が減少する。
気管支収縮の治療法においても、ANPに比較して、有利
になると考えられる。特に、気管支喘息の治療におけ
る、たとえばテオフィリン（theophyllin）調剤など他
の降圧薬との相互作用の危険が減少する。
本発明は、以下の実施例と図１〜図12によって、さら
に説明する。
に説明する。
図１は、アセチルコリン刺激終了時の努力呼気フロー
・ボリューム（fuow−volume）曲線を示す；●＝対照動
物、ｎ＝7;○＝グループB:ウロジラチン40ng/kg/min（1
1.4pmol/kg/min）、ｎ＝６（平均値±SEM）。
・ボリューム（fuow−volume）曲線を示す；●＝対照動
物、ｎ＝7;○＝グループB:ウロジラチン40ng/kg/min（1
1.4pmol/kg/min）、ｎ＝６（平均値±SEM）。
図２は、アセチルコリン刺激終了時の努力呼気フロー
・ボリューム曲線を示す；●＝対照動物、ｎ＝7;○＝グ
ループC:ウロジラチン80ng/kg/min（22.8pmol/kg/mi
n）、ｎ＝６（平均値±SEM）。
・ボリューム曲線を示す；●＝対照動物、ｎ＝7;○＝グ
ループC:ウロジラチン80ng/kg/min（22.8pmol/kg/mi
n）、ｎ＝６（平均値±SEM）。
図３は、アセチルコリン刺激終了時の努力呼気フロー
・ボリューム曲線を示す；●＝対照動物、ｎ＝7;○＝グ
ループD:ANP70.3ng/kg/min（22.8pmol/kg/min）、ｎ＝
６（平均値±SEM）。
・ボリューム曲線を示す；●＝対照動物、ｎ＝7;○＝グ
ループD:ANP70.3ng/kg/min（22.8pmol/kg/min）、ｎ＝
６（平均値±SEM）。
図４は、各種濃度のウロジラチン注入による治療中の
患者グループの呼気１秒率（FEV1.0）曲線を示す。
患者グループの呼気１秒率（FEV1.0）曲線を示す。
図５は、ウロジラチンによる治療中の患者グループの
肺活量（VCmax）曲線を示す。
肺活量（VCmax）曲線を示す。
図６は、ウロジラチンによる治療中の患者グループの
ピーク呼気フロー（PEF）曲線を示す。
ピーク呼気フロー（PEF）曲線を示す。
図７〜図９は、ウロジラチンによる治療中の患者グル
ープの肺活量の75、50および25％（MEF75、MEF50、MEF
25）におけるフロー曲線を示す。
ープの肺活量の75、50および25％（MEF75、MEF50、MEF
25）におけるフロー曲線を示す。
図10は、ウロジラチンによる治療中の患者グループの
収縮期血圧（BP）曲線をmmHgで示す。
収縮期血圧（BP）曲線をmmHgで示す。
図11は、ウロジラチンによる治療中の患者グループの
弛緩期血圧（BP）曲線をmmHgで示す。
弛緩期血圧（BP）曲線をmmHgで示す。
図12は、ウロジラチンによる治療中の患者グループの
心拍数（HR）曲線を拍数/minで示す。
心拍数（HR）曲線を拍数/minで示す。
実施例１ 1.方法 総数で33匹の、体重300g、12週令の雌ウィスター（wi
star）ラットを試験動物として供した。研究は単純盲検
法の形態をとった。実験期間の各日に、対照グループお
よびベルム（verum）グループの動物について測定し
た。
star）ラットを試験動物として供した。研究は単純盲検
法の形態をとった。実験期間の各日に、対照グループお
よびベルム（verum）グループの動物について測定し
た。
試験動物検体にプレチスモグラフをつけることによっ
て、麻酔して挿管した自発呼吸ラットの呼吸量（VT）、
呼吸数（ｆ）、１分呼吸量（MV）、肺抵抗（RL）、動コ
ンプライアンス（Cdyn）、呼吸フロー（Ｆ）、および経
肺圧（transpulmonary pressure）（PTP）の連続測定を
実施した。循環のモニターをEKG記録と心拍数（HR）の
評価によって行なった。
て、麻酔して挿管した自発呼吸ラットの呼吸量（VT）、
呼吸数（ｆ）、１分呼吸量（MV）、肺抵抗（RL）、動コ
ンプライアンス（Cdyn）、呼吸フロー（Ｆ）、および経
肺圧（transpulmonary pressure）（PTP）の連続測定を
実施した。循環のモニターをEKG記録と心拍数（HR）の
評価によって行なった。
試験動物の尾部静脈に、プラシーボ（NaCl溶液）また
はベルム（NaCl溶液中のウロジラチンまたはANP）投与
用の静脈内導入口（蝶形物）をつけた。定常状態が得ら
れてから、自発呼吸の初期値をまず測定した。その後、
プラシーボ、ウロジラチンおよびANPの無作為注入を開
始した。それぞれについて、注入開始後５分、アセチル
コリン（ACh）吸入刺激を行なう前に、自発パラメータ
ーの連続測定評価を実施した（ACh刺激前の基準値）。
はベルム（NaCl溶液中のウロジラチンまたはANP）投与
用の静脈内導入口（蝶形物）をつけた。定常状態が得ら
れてから、自発呼吸の初期値をまず測定した。その後、
プラシーボ、ウロジラチンおよびANPの無作為注入を開
始した。それぞれについて、注入開始後５分、アセチル
コリン（ACh）吸入刺激を行なう前に、自発パラメータ
ーの連続測定評価を実施した（ACh刺激前の基準値）。
自動注入装置を使用して、試験動物に総時間10分以上
かけて、溶液0.5mlを連続注入した。グループＡの対照
動物にはNaCl溶液0.5ml、グループＢのラットはNaCl溶
液中のウロジラチン40ng/kg/min＝11.409pmol/kg/min、
１動物あたり120ng相当量、グループＣはウロジラチン8
0ng/kg/min＝22.819pmol/kg/min、１動物あたり240ng相
当量、グループＤはANP 70.305ng/kg/min＝22.819pmol/
kg/min、１動物あたり210.915ng相当量を投与した。こ
こで、グループＣおよびＤにおいては当モル量のウロジ
ラチンおよびANPが投与された。ウロジラチン400ng/kg/
minを1ml量注入した予備実験において、被検動物の心拍
数に何ら変化は見られなかった。
かけて、溶液0.5mlを連続注入した。グループＡの対照
動物にはNaCl溶液0.5ml、グループＢのラットはNaCl溶
液中のウロジラチン40ng/kg/min＝11.409pmol/kg/min、
１動物あたり120ng相当量、グループＣはウロジラチン8
0ng/kg/min＝22.819pmol/kg/min、１動物あたり240ng相
当量、グループＤはANP 70.305ng/kg/min＝22.819pmol/
kg/min、１動物あたり210.915ng相当量を投与した。こ
こで、グループＣおよびＤにおいては当モル量のウロジ
ラチンおよびANPが投与された。ウロジラチン400ng/kg/
minを1ml量注入した予備実験において、被検動物の心拍
数に何ら変化は見られなかった。
注入開始５分後、各ラットに一定量のAChエアゾル吸
入による刺激を与えた。総吸入量600mlとした後、各動
物について、自発呼吸パラメーターの評価を実施した
（ACh刺激終了時の値）。
入による刺激を与えた。総吸入量600mlとした後、各動
物について、自発呼吸パラメーターの評価を実施した
（ACh刺激終了時の値）。
実験を完遂させるため、各動物に過剰換気誘発性無呼
吸による努力呼気を行なわせた。フロー・ボリュームお
よびフロー−時間の関係を記録した（スパイログラフィ
ー（spirography））。フロー・ボリューム曲線によっ
て、ピーク呼気フロー（＝PEF）、最大中間呼気フロー
（＝MMEF）、そして努力肺活量の75、50、25、および10
％におけるフロー（たとえばFEF 75）の評価を行なうこ
とができる。ラットのスパイログラフィーにより、最初
に努力肺活量（FVC）が得られ、それから0.05、0.10、
0.20および0.40秒後の呼気量が絶対値ml（たとえばFEV
0.05）またはFVCのパーセント（たとえばFEV 0.05％）
で得られる。
吸による努力呼気を行なわせた。フロー・ボリュームお
よびフロー−時間の関係を記録した（スパイログラフィ
ー（spirography））。フロー・ボリューム曲線によっ
て、ピーク呼気フロー（＝PEF）、最大中間呼気フロー
（＝MMEF）、そして努力肺活量の75、50、25、および10
％におけるフロー（たとえばFEF 75）の評価を行なうこ
とができる。ラットのスパイログラフィーにより、最初
に努力肺活量（FVC）が得られ、それから0.05、0.10、
0.20および0.40秒後の呼気量が絶対値ml（たとえばFEV
0.05）またはFVCのパーセント（たとえばFEV 0.05％）
で得られる。
2.結果 2.1 自発呼吸パラメーター： 2.1.1 グループＡ−Ｄに関する初期値の比較： 自発呼吸下のＦ、PTP、VT、Cdyn、RL、ｆおよびMVの
初期値の測定によると、グループＡ−Ｄ間に何ら有意な
差は見られなかった。
初期値の測定によると、グループＡ−Ｄ間に何ら有意な
差は見られなかった。
2.1.2 NaCl、ウロジラチンまたはANPの注入： 注入開始５分後、グループＢ（ウロジラチン40ng/kg/
min）は初期値に比較して、PTPとRLの有意な微量の増加
とCdynの有意な小量の減少を示した。グループＣ（ウロ
ジラチン80ng/kg/min）においては、初期値に比較し
て、呼吸数の有意な微量の減少が見られた。すべてのグ
ループのグループ間比較（アノバ（Anova））および対
照グループＡとの個別の比較（ｔ−テスト）すべてにお
いて、ACh刺激前の基準値およびそれらの初期値を基準
とした注入５分後の変化パーセント（Delta％）に関
し、グループＡ−Ｄ間に何ら有意な差が出なかった。
min）は初期値に比較して、PTPとRLの有意な微量の増加
とCdynの有意な小量の減少を示した。グループＣ（ウロ
ジラチン80ng/kg/min）においては、初期値に比較し
て、呼吸数の有意な微量の減少が見られた。すべてのグ
ループのグループ間比較（アノバ（Anova））および対
照グループＡとの個別の比較（ｔ−テスト）すべてにお
いて、ACh刺激前の基準値およびそれらの初期値を基準
とした注入５分後の変化パーセント（Delta％）に関
し、グループＡ−Ｄ間に何ら有意な差が出なかった。
2.1.3 NaCl、ウロジラチンまたはANP注入とACh刺激： すべてのグループにおいて、ACh刺激の結果、吸入前
の基準値に対し、PTP、RL、ｆ、およびMVに有意な増大
とVTおよびCdynに有意な減少を示した。グループＤを除
いて、すべての他のグループがＦの有意な減少を示し
た。総量ACh 600mlの吸入後、グループ間（アノバ（Ano
va））またはグループＢ−Ｄのそれぞれと対照グループ
Ａ間（ｔ−テスト）すべてにおける、ACh刺激前の基準
値に対する測定値およびそれらの絶対変化および相対変
化のすべての比較は、何ら有意な変化を示さなかった。
の基準値に対し、PTP、RL、ｆ、およびMVに有意な増大
とVTおよびCdynに有意な減少を示した。グループＤを除
いて、すべての他のグループがＦの有意な減少を示し
た。総量ACh 600mlの吸入後、グループ間（アノバ（Ano
va））またはグループＢ−Ｄのそれぞれと対照グループ
Ａ間（ｔ−テスト）すべてにおける、ACh刺激前の基準
値に対する測定値およびそれらの絶対変化および相対変
化のすべての比較は、何ら有意な変化を示さなかった。
2.2 努力呼気： 努力呼気パラメーターはACh刺激終了時にのみ測定し
たので、グループＡ−Ｄ間の統計的比較のみが可能であ
る。
たので、グループＡ−Ｄ間の統計的比較のみが可能であ
る。
2.2.1 スパイログラフィー： グループ内の比較としての分散（Anova）と、対照グ
ループＡに対する各グループＢ−Ｄの対にしたｔ−テス
トの多分散分析において、グループＢ（ウロジラチン40
ng/kg/min）におけるFEV 0.1％についてのみ、FVCを基
準として、0.05、0.1、0.2、および0.4秒後（FEV 0.5％
その他）の呼気量値の有意な向上が示された。グループ
Ａ−Ｄのその他のFEVおよびFEV％には有意な差がなかっ
た。
ループＡに対する各グループＢ−Ｄの対にしたｔ−テス
トの多分散分析において、グループＢ（ウロジラチン40
ng/kg/min）におけるFEV 0.1％についてのみ、FVCを基
準として、0.05、0.1、0.2、および0.4秒後（FEV 0.5％
その他）の呼気量値の有意な向上が示された。グループ
Ａ−Ｄのその他のFEVおよびFEV％には有意な差がなかっ
た。
2.2.3 フロー・ボリューム曲線： グループＡ−Ｄ間およびそれぞれの対照グループＡと
の比較によると、グループＢ（ウロジラチン40ng/kg/mi
n）およびＣ（ウロジラチン80ng/kg/min）について、PE
F、MNEF、FEF75、FEF50、およびFEF25の明らかな向上が
示された。グループＤにおける、グループＣ（ウロジラ
チン80ng/kg/min）と当モル量のANPの投与（70.305ng/k
g/min）の結果、PEFおよびFEF75のみに有意な増加が示
された（図１〜図３）。
の比較によると、グループＢ（ウロジラチン40ng/kg/mi
n）およびＣ（ウロジラチン80ng/kg/min）について、PE
F、MNEF、FEF75、FEF50、およびFEF25の明らかな向上が
示された。グループＤにおける、グループＣ（ウロジラ
チン80ng/kg/min）と当モル量のANPの投与（70.305ng/k
g/min）の結果、PEFおよびFEF75のみに有意な増加が示
された（図１〜図３）。
図１〜図３は、グループＢ（ウロジラチン40ng/kg/mi
n）、Ｃ（ウロジラチン80ng/kg/min）、およびＤ（ANP
70.3ng/kg/min）についての、アセチルコリン刺激終了
時の努力呼気フロー・ボリューム曲線を示す。これらの
図により、ウロジラチン（グループＢおよびＣ）が心房
ナトリウム***増加ペプチド（グループＤ）よりも効果
的であり、より長期間にわたって作用することがわか
る。図１と図３の比較により、40ng/kg/minのウロジラ
チンが、（モル基準として）２倍投与量のANPよりも明
らかに効果があることがわかる。
n）、Ｃ（ウロジラチン80ng/kg/min）、およびＤ（ANP
70.3ng/kg/min）についての、アセチルコリン刺激終了
時の努力呼気フロー・ボリューム曲線を示す。これらの
図により、ウロジラチン（グループＢおよびＣ）が心房
ナトリウム***増加ペプチド（グループＤ）よりも効果
的であり、より長期間にわたって作用することがわか
る。図１と図３の比較により、40ng/kg/minのウロジラ
チンが、（モル基準として）２倍投与量のANPよりも明
らかに効果があることがわかる。
2.3 心拍数： 注入開始前（初期値）、注入５分後（ACh刺激前の基
準値）、およびACh刺激終了時の心拍数の差は、グルー
プＡ−Ｄ間で有意ではなかった。
準値）、およびACh刺激終了時の心拍数の差は、グルー
プＡ−Ｄ間で有意ではなかった。
3.考察： 3.1 自発呼吸パラメーター： ウロジラチン40ng/kg/min（グループＢ）注入時のPT
P、RLおよびCdynの初期値に対するわずかな変化は、グ
ループ間の統計的比較において何らの有意性を示さず、
これはおそらく、特に敏感な動物の場合に、注入によっ
て引き起こされるボリュームストレスが肺の硬直化と気
管支粘膜の膨張による気道抵抗の増大をもたらす結果と
考えられる。
P、RLおよびCdynの初期値に対するわずかな変化は、グ
ループ間の統計的比較において何らの有意性を示さず、
これはおそらく、特に敏感な動物の場合に、注入によっ
て引き起こされるボリュームストレスが肺の硬直化と気
管支粘膜の膨張による気道抵抗の増大をもたらす結果と
考えられる。
すべてのグループにおいて、ウロジラチンまたはANP
注入の自発呼吸パラメーターに及ぼす有意な影響は観察
されなかったが、ACh刺激の結果、肺拡張力の減少を伴
う明らかな肺収縮を起こした。
注入の自発呼吸パラメーターに及ぼす有意な影響は観察
されなかったが、ACh刺激の結果、肺拡張力の減少を伴
う明らかな肺収縮を起こした。
3.2 努力呼気： スパイログラフィーおよびフロー・ボリューム曲線
は、大きな中心部気道と小さな末梢気道における機能の
変化の測定に関しては、感度の良い測定方法であること
を考慮しなければならない。FEV、FEV％およびPEFは、
中心部気道の機能状態を自発呼吸下に測定した抵抗より
もよりよく反映し、一方、努力肺活量（FVC）の75、5
0、25および10％でのフロー測定は、肺容積が小さくな
るほど末梢気管支の管径により強く影響される。したが
って、測定自発呼吸値の対応値はないけれども、AChが
もたらす努力呼気のパラメーターの変化に対する、プラ
シーボ注入の対照グループＡの場合に観察される変化に
比較した、ウロジラチン40ng/kg/minおよび80ng/kg/min
注入の明らかな保護作用は、有意な薬剤効果と考えるこ
とができる。ウロジラチン80ng/kg/minと当モル量であ
るANP 70.305ng/kg/minの投与効果は、あまり明らかで
はなかった。ウロジラチン40ng/kg/minでも、モル基準
で２倍高い投与量のANP投与よりもよりはっきりした保
護作用があった。末梢気道の方に優勢に局在しうるウロ
ジラチンの効果は、静脈内注入という投与形態から生じ
るものであろう。
は、大きな中心部気道と小さな末梢気道における機能の
変化の測定に関しては、感度の良い測定方法であること
を考慮しなければならない。FEV、FEV％およびPEFは、
中心部気道の機能状態を自発呼吸下に測定した抵抗より
もよりよく反映し、一方、努力肺活量（FVC）の75、5
0、25および10％でのフロー測定は、肺容積が小さくな
るほど末梢気管支の管径により強く影響される。したが
って、測定自発呼吸値の対応値はないけれども、AChが
もたらす努力呼気のパラメーターの変化に対する、プラ
シーボ注入の対照グループＡの場合に観察される変化に
比較した、ウロジラチン40ng/kg/minおよび80ng/kg/min
注入の明らかな保護作用は、有意な薬剤効果と考えるこ
とができる。ウロジラチン80ng/kg/minと当モル量であ
るANP 70.305ng/kg/minの投与効果は、あまり明らかで
はなかった。ウロジラチン40ng/kg/minでも、モル基準
で２倍高い投与量のANP投与よりもよりはっきりした保
護作用があった。末梢気道の方に優勢に局在しうるウロ
ジラチンの効果は、静脈内注入という投与形態から生じ
るものであろう。
3.3 心拍数： ウロジラチンまたはANP注入時の交感神経緊張の反射
的増加を伴う血管拡張の結果としての心拍数の有意な増
加は、この投与量では検出されなかった。したがって、
ウロジラチンまたはANPによるACh刺激に対する保護は、
薬品の効果と解釈すべきである。
的増加を伴う血管拡張の結果としての心拍数の有意な増
加は、この投与量では検出されなかった。したがって、
ウロジラチンまたはANPによるACh刺激に対する保護は、
薬品の効果と解釈すべきである。
実施例２ 1.方法： ハノーバー医科大学（Medizinische Hochschule Hann
over）の気管支喘息診療科の外来患者の中、女性２人と
男性16人の、20才から61才（33.7±14.8（平均値±ST
D））の18人について試験した。全員が混合型気管支喘
息で、４人の患者はさらに不安定高血圧症を持ってい
た。既往症によれば、最近８週間に、この病気の悪化の
症状はなかった。どの患者にもニコチンの悪習はなかっ
た。補足する包含規準として、気管支鎮痙剤の投与前の
最大肺活量（VCmax）の40から70％の呼気１秒率（FEV
1.0）、FEV1.0へのβ２−交感神経興奮薬の15％以上の
影響、抗閉塞性維持の処置の継続、そしてこの研究開始
前４週間の経口コルチコイドの不投与が定められた。こ
の実験開始前の８時間以内には、新たなβ２−交感神経
興奮薬の吸入投与は行なわないこととした。
over）の気管支喘息診療科の外来患者の中、女性２人と
男性16人の、20才から61才（33.7±14.8（平均値±ST
D））の18人について試験した。全員が混合型気管支喘
息で、４人の患者はさらに不安定高血圧症を持ってい
た。既往症によれば、最近８週間に、この病気の悪化の
症状はなかった。どの患者にもニコチンの悪習はなかっ
た。補足する包含規準として、気管支鎮痙剤の投与前の
最大肺活量（VCmax）の40から70％の呼気１秒率（FEV
1.0）、FEV1.0へのβ２−交感神経興奮薬の15％以上の
影響、抗閉塞性維持の処置の継続、そしてこの研究開始
前４週間の経口コルチコイドの不投与が定められた。こ
の実験開始前の８時間以内には、新たなβ２−交感神経
興奮薬の吸入投与は行なわないこととした。
実験当日は、日周変化による肺機能の変化を回避する
ため、すべての測定を、午前９時から13時の間に実施し
た。まず、基礎肺機能の測定を通して、包含規準を満た
していることを記録した。ボリューム・時間の関係の測
定から、FEV1.0およびVCmaxの実測値、フロー・ボリュ
ーム関係、ピーク呼気フロー（PEF）および肺活量の7
5、50、および25％時のフロー（MEF75、MEF50、MEF25＝
最大呼気フロー）が得られた。身体測定には循環パラメ
ーター、血圧および心拍数の計測が含まれた。ウロジラ
チンの利尿作用から生じ得る体液の損失を避けるため、
すべての患者に、30分間にわたり、前腕の静脈内カテー
テルを通して、0.9％生理食塩水500mlを注入した。
ため、すべての測定を、午前９時から13時の間に実施し
た。まず、基礎肺機能の測定を通して、包含規準を満た
していることを記録した。ボリューム・時間の関係の測
定から、FEV1.0およびVCmaxの実測値、フロー・ボリュ
ーム関係、ピーク呼気フロー（PEF）および肺活量の7
5、50、および25％時のフロー（MEF75、MEF50、MEF25＝
最大呼気フロー）が得られた。身体測定には循環パラメ
ーター、血圧および心拍数の計測が含まれた。ウロジラ
チンの利尿作用から生じ得る体液の損失を避けるため、
すべての患者に、30分間にわたり、前腕の静脈内カテー
テルを通して、0.9％生理食塩水500mlを注入した。
肺機能パラメーター、血圧および心拍数（プレ（pr
e）値）を新たに測定した後、40分間にわたって、１分
間、体重1kgあたり、ウロジラチン20、40、または60ng
（ng/kg/min）（5.71、11.41、または17.11pmol/kg/min
相当量）の注入を行なった。この間および注入完了後30
分間、10分毎に肺機能、血圧および心拍数の測定を繰り
返した。最大限の到達可能な気管支拡張効果を実証する
ため、最後に患者にサルブタモール（スルタノール（Su
ltanol）登録商標、即用吸入剤）1.25mgを吸入させた。
そして、最大の自覚的効果（サルブ（Salb））が得られ
た時に、あらためて肺機能および循環パラメーターを測
定した。
e）値）を新たに測定した後、40分間にわたって、１分
間、体重1kgあたり、ウロジラチン20、40、または60ng
（ng/kg/min）（5.71、11.41、または17.11pmol/kg/min
相当量）の注入を行なった。この間および注入完了後30
分間、10分毎に肺機能、血圧および心拍数の測定を繰り
返した。最大限の到達可能な気管支拡張効果を実証する
ため、最後に患者にサルブタモール（スルタノール（Su
ltanol）登録商標、即用吸入剤）1.25mgを吸入させた。
そして、最大の自覚的効果（サルブ（Salb））が得られ
た時に、あらためて肺機能および循環パラメーターを測
定した。
2.結果： 結果は、図４から12によって実証される。これらの図
中：★＝ｐ＜0.5△対プレ値；＋＝ｐ＜0.05対20ng△対
プレ値；（図12においては:p＜0.05△投与グループ間；
≠＝ｐ＜0.05対40ng△対プレ値；＃＝△ウロ・マックス
（uro−max.）対Salb n.s.である。
中：★＝ｐ＜0.5△対プレ値；＋＝ｐ＜0.05対20ng△対
プレ値；（図12においては:p＜0.05△投与グループ間；
≠＝ｐ＜0.05対40ng△対プレ値；＃＝△ウロ・マックス
（uro−max.）対Salb n.s.である。
注入開始前の測定（プレ値）に関して、肺機能パラメ
ーターおよび血圧値は、３つの投与グループ間に、何ら
有意な差は見られなかった。
ーターおよび血圧値は、３つの投与グループ間に、何ら
有意な差は見られなかった。
ボリューム・時間関係の測定パラメーターは図４およ
び図５に示されている。ウロジラチン40および60ng/kg/
minでは、10分間の注入期間後にはすでに、プレ値およ
び20ng/kg/minグループの測定データに対し、FEV1.0の
有意な増加が起こった。ウロジラチン20ng/kg/minは、
注入中または注入後のどの時点においても、何ら有意な
効果を示さなかった。ウロジラチン60ng/kg/minの最大
効果は20分後に生じ、サルブタモール吸入後の測定値
（Salb）と何ら有意な差がなかった。投与量40ng/kg/mi
nの患者グループは、注入30分後に最大FEV1.0値を示し
た。注入完了後、呼気１秒率の強い低下が生じた結果、
30分後には、40ng/kg/minグループの数値のみがなお初
期値と有意な差があった。３グループのすべてにおい
て、サルブタモール1.25mgがFEV1.0に有意な増加をもた
らした。
び図５に示されている。ウロジラチン40および60ng/kg/
minでは、10分間の注入期間後にはすでに、プレ値およ
び20ng/kg/minグループの測定データに対し、FEV1.0の
有意な増加が起こった。ウロジラチン20ng/kg/minは、
注入中または注入後のどの時点においても、何ら有意な
効果を示さなかった。ウロジラチン60ng/kg/minの最大
効果は20分後に生じ、サルブタモール吸入後の測定値
（Salb）と何ら有意な差がなかった。投与量40ng/kg/mi
nの患者グループは、注入30分後に最大FEV1.0値を示し
た。注入完了後、呼気１秒率の強い低下が生じた結果、
30分後には、40ng/kg/minグループの数値のみがなお初
期値と有意な差があった。３グループのすべてにおい
て、サルブタモール1.25mgがFEV1.0に有意な増加をもた
らした。
ウロジラチンの気管支鎮痙効果を明示するものとし
て、40および60ng/kg/minの注入中およびその後10分ま
で、プレ値に対するVCmaxの有意な増加が見られた。そ
の最大値は、サルブタモール吸入後の数値との有意差を
示さなかった。
て、40および60ng/kg/minの注入中およびその後10分ま
で、プレ値に対するVCmaxの有意な増加が見られた。そ
の最大値は、サルブタモール吸入後の数値との有意差を
示さなかった。
図６〜図９は、フロー・ボリューム関係の測定パラメ
ーターの経過を示している。PEF、MEF75、MEF50、およ
びMEF25は、ウロジラチン40および60ng/kg/min注入中、
増加した。初期値およびウロジラチン20ng/kg/minグル
ープに対し、有意な差となった。40ng/kg/minの時のMEF
50を除き、注入時の最大値は、サルブタモール吸入後の
測定数値と有意な差がなかった。注入の20分後のMEF50
値のみが、ウロジラチン40と60ng/kg/minの間で有意な
差を示した。ウロジラチン20ng/kg/minは、注入10およ
び30分後のみで、誤差確率ｐ＜0.05となって、MEF75測
定値の増加を示した。投与グループのすべてにおいて、
サルブタモールの有意な効果が検出された。
ーターの経過を示している。PEF、MEF75、MEF50、およ
びMEF25は、ウロジラチン40および60ng/kg/min注入中、
増加した。初期値およびウロジラチン20ng/kg/minグル
ープに対し、有意な差となった。40ng/kg/minの時のMEF
50を除き、注入時の最大値は、サルブタモール吸入後の
測定数値と有意な差がなかった。注入の20分後のMEF50
値のみが、ウロジラチン40と60ng/kg/minの間で有意な
差を示した。ウロジラチン20ng/kg/minは、注入10およ
び30分後のみで、誤差確率ｐ＜0.05となって、MEF75測
定値の増加を示した。投与グループのすべてにおいて、
サルブタモールの有意な効果が検出された。
図10〜図12は循環パラメーターの経過を示すものであ
る。収縮期および弛緩期血圧の基礎測定値から注入開始
前の測定値への減少によって、身体測定の際に生じるス
トレス反応の減退が実証される。注入中、いずれの投与
量グループにおいても、血圧値に有意な変化は生じなか
った。ウロジラチン40ng/kg/minの注入完了後20および3
0分後においてのみ、初期値（プレ）に対する収縮期血
圧の有意な低下が見られた。
る。収縮期および弛緩期血圧の基礎測定値から注入開始
前の測定値への減少によって、身体測定の際に生じるス
トレス反応の減退が実証される。注入中、いずれの投与
量グループにおいても、血圧値に有意な変化は生じなか
った。ウロジラチン40ng/kg/minの注入完了後20および3
0分後においてのみ、初期値（プレ）に対する収縮期血
圧の有意な低下が見られた。
心拍数はすでに基礎測定値に関し、グループ間で有意
差が見られた。注入40分後、３つの投与量グループすべ
てにおいて、それぞれの初期値に対する有意な増加が見
られた。ウロジラチン60ng/kg/minグループにおいての
み、この有意な効果が注入完了後30分まで持続した。す
べてのグループについて、サルブタモール1.25mg吸入
後、心拍数の有意な増加が示された。ウロジラチンの最
大値よりも有意に大きな平均値が得られた。
差が見られた。注入40分後、３つの投与量グループすべ
てにおいて、それぞれの初期値に対する有意な増加が見
られた。ウロジラチン60ng/kg/minグループにおいての
み、この有意な効果が注入完了後30分まで持続した。す
べてのグループについて、サルブタモール1.25mg吸入
後、心拍数の有意な増加が示された。ウロジラチンの最
大値よりも有意に大きな平均値が得られた。
ウロジラチンの副作用は、注入量との相関関係を何ら
示さなかった。１人の患者が20ng/kg/minで頭痛を訴
え、18人の喘息患者の中３人（40ng/kg/min:2人、60ng/
kg/min:1人）に、一時的な徐脈が起こった。どの患者に
も、薬剤による調整は必要でなかった。７人の患者（20
ng/kg/min:2人、40ng/kg/min:3人、60ng/kg/min:3人）
に、利尿作用が観察された。しかし、患者18人の中８人
（20ng/kg/min:3人、40ng/kg/min:2人、60ng/kg/min:3
人）は、何らの副作用を訴えなかった。
示さなかった。１人の患者が20ng/kg/minで頭痛を訴
え、18人の喘息患者の中３人（40ng/kg/min:2人、60ng/
kg/min:1人）に、一時的な徐脈が起こった。どの患者に
も、薬剤による調整は必要でなかった。７人の患者（20
ng/kg/min:2人、40ng/kg/min:3人、60ng/kg/min:3人）
に、利尿作用が観察された。しかし、患者18人の中８人
（20ng/kg/min:3人、40ng/kg/min:2人、60ng/kg/min:3
人）は、何らの副作用を訴えなかった。
3.考察 ウロジラチン40および60ng/kg/minの40分間の静脈内
注入は、治療上安定期の気管支喘息の患者に何ら有意な
気管支拡張をもたらさなかった。PEF、MEF75、MEF50お
よびMEF25の増加は、サルブタモール吸入後の値に比較
して、主として中心部の、そしてまた末梢部の影響を反
映している。この気管支拡張作用の局在は、異なる適用
型（静脈内／吸入）に影響されたという可能性を考慮す
べきである。
注入は、治療上安定期の気管支喘息の患者に何ら有意な
気管支拡張をもたらさなかった。PEF、MEF75、MEF50お
よびMEF25の増加は、サルブタモール吸入後の値に比較
して、主として中心部の、そしてまた末梢部の影響を反
映している。この気管支拡張作用の局在は、異なる適用
型（静脈内／吸入）に影響されたという可能性を考慮す
べきである。
ウロジラチン60ng/kg/minは40ng/kg/minよりも明らか
に、サルブタモール吸入後の結果と何ら有意差のない、
肺機能値の最大向上を示した。他方、注入開始後20分で
は、MEF50を除いて、60と40ng/kg/minの間に有意差が見
られなかった。３通りの投与量のウロジラチン注入中、
収縮期および弛緩期血圧値の有意な変化は見られなかっ
た。３グループすべてにおいて、注入40分後、心拍数が
有意な増加を示した。60ng/kg/minの場合のみ、この変
化は、注入完了後30分まで持続して有意に検出された。
サルブタモール吸入もまた、ウロジラチン注入時の最大
値に比較して有意に高い平均値での心拍数の増加が得ら
れた。
に、サルブタモール吸入後の結果と何ら有意差のない、
肺機能値の最大向上を示した。他方、注入開始後20分で
は、MEF50を除いて、60と40ng/kg/minの間に有意差が見
られなかった。３通りの投与量のウロジラチン注入中、
収縮期および弛緩期血圧値の有意な変化は見られなかっ
た。３グループすべてにおいて、注入40分後、心拍数が
有意な増加を示した。60ng/kg/minの場合のみ、この変
化は、注入完了後30分まで持続して有意に検出された。
サルブタモール吸入もまた、ウロジラチン注入時の最大
値に比較して有意に高い平均値での心拍数の増加が得ら
れた。
60ng/kg/minでの心拍数の増加は、ウロジラチンの血
管拡張作用によって調節される頻脈の反映とみなすべき
である。交感神経緊張の増加から派生する間接的効果ぬ
きでのウロジラチンの気管支拡張能力の判定を可能にす
るため、40ng/kg/min、11.4pmol/kg/min相当量の投与量
を選択すべきである。ANPおよび文献値との直接の比較
のためには、ウロジラチン10pmol/kg/minの投与量が推
奨されよう。ウロジラチンの到達可能な最大の効果に有
意な影響を及ぼすことなく、注入時間を30分に短縮する
ことが可能なようである。
管拡張作用によって調節される頻脈の反映とみなすべき
である。交感神経緊張の増加から派生する間接的効果ぬ
きでのウロジラチンの気管支拡張能力の判定を可能にす
るため、40ng/kg/min、11.4pmol/kg/min相当量の投与量
を選択すべきである。ANPおよび文献値との直接の比較
のためには、ウロジラチン10pmol/kg/minの投与量が推
奨されよう。ウロジラチンの到達可能な最大の効果に有
意な影響を及ぼすことなく、注入時間を30分に短縮する
ことが可能なようである。
18人中７人について、ウロジラチンによって利尿効果
が導かれた。右心不全症の徴候のない単純気管支喘息の
患者にとっては、この効果は副作用となる。しかし、肺
高血圧症の結果として右心の心臓衰弱が発症および進展
した、慢性閉塞性肺疾患（COLD）の治療に、ウロジラチ
ンを用いるならば、その利尿作用は望ましい付加的な治
療効果として有用である。
が導かれた。右心不全症の徴候のない単純気管支喘息の
患者にとっては、この効果は副作用となる。しかし、肺
高血圧症の結果として右心の心臓衰弱が発症および進展
した、慢性閉塞性肺疾患（COLD）の治療に、ウロジラチ
ンを用いるならば、その利尿作用は望ましい付加的な治
療効果として有用である。
フロントページの続き (72)発明者 フォルスマン，ヴォルフーゲオルグ ドイツ連邦共和国 ディー―30175 ハ ノーバー ブリュヒャーシュトラーセ ５番地 (56)参考文献 特表 平２−502636（ＪＰ，Ａ) Ｇ．ＨＵＬＫＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ ｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒ ｎａｌ，ＧＢ，1989，Ｖｏｌ．299，ｐ. 1081 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 37/24 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】活性物質としてのウロジラチンと、任意に
通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤または補助剤と
を含む、肺および／または気管支疾患の治療のための医
薬組成物。 - 【請求項２】閉塞性気道疾患の治療のためのものであ
る、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】非経口的に静脈からまたは吸入によって投
与することを特徴とする、請求項１または２記載の組成
物。 - 【請求項４】体重1kgあたりウロジラチン5ng〜1000μｇ
の投与量で投与することを特徴とする、請求項１〜３の
いずれか１つに記載の組成物。 - 【請求項５】体重1kgあたりウロジラチン10ng〜100μｇ
の投与量で投与することを特徴とする、請求項４記載の
組成物。 - 【請求項６】活性物質としてのウロジラチンと、通常の
医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤または補助剤とを組み
合わせることを含む、肺および／または気管支疾患の治
療のための医薬組成物の製造方法。 - 【請求項７】医薬組成物が閉塞性気道疾患の治療のため
のものである、請求項６記載の方法。 - 【請求項８】医薬組成物が非経口的に静脈からまたは吸
入によって投与することができるものである、請求項６
または７記載の方法。 - 【請求項９】医薬組成物の１回投与単位が、体重1kgあ
たりウロジラチン5ng〜1000μｇに相当することを特徴
とする、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項１０】医薬組成物の１回投与単位が、体重1kg
あたりウロジラチン10ng〜100μｇに相当することを特
徴とする、請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】活性物質としてのウロジラチンと、任意
に通常の医薬用の希釈剤、賦形剤、充填剤または補助剤
とを含む医薬組成物を非ヒト動物に投与することを特徴
とする、肺および／または気管支疾患の治療のための方
法。 - 【請求項１２】閉塞性気道疾患の治療のためのものであ
る、請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】医薬組成物を、非経口的に静脈からまた
は吸入によって投与することを特徴とする、請求項11ま
たは12記載の方法。 - 【請求項１４】医薬組成物を、体重1kgあたりウロジラ
チン5ng〜1000μｇの投与量で投与することを特徴とす
る、請求項11〜13のいずれか１つに記載の方法。 - 【請求項１５】医薬組成物を、体重1kgあたりウロジラ
チン10ng〜100μｇの投与量で投与することを特徴とす
る、請求項11〜14のいずれか１つに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4216133A DE4216133A1 (de) | 1992-05-15 | 1992-05-15 | Anwendung von Urodilatin bei Lungen- und Bronchialerkrankungen |
| DE4216133.9 | 1992-05-15 | ||
| PCT/EP1993/001189 WO1993023070A1 (de) | 1992-05-15 | 1993-05-12 | Anwendung von urodilatin bei lungen- und bronchialerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07508722A JPH07508722A (ja) | 1995-09-28 |
| JP3172188B2 true JP3172188B2 (ja) | 2001-06-04 |
Family
ID=6458997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51988493A Expired - Lifetime JP3172188B2 (ja) | 1992-05-15 | 1993-05-12 | 肺および気管支疾患におけるウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）の使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571789A (ja) |
| EP (1) | EP0642349B1 (ja) |
| JP (1) | JP3172188B2 (ja) |
| AT (1) | ATE169225T1 (ja) |
| CA (1) | CA2135614C (ja) |
| DE (2) | DE4216133A1 (ja) |
| ES (1) | ES2122015T3 (ja) |
| WO (1) | WO1993023070A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014127397A (ja) * | 2012-12-27 | 2014-07-07 | Japan Aviation Electronics Industry Ltd | コネクタ |
Families Citing this family (16)
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|---|---|---|---|---|
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| EP2078530A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-15 | Pharis Biotec GmbH | Use of natriuretic peptides for treating angioedema syndromes |
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