JP3132863B2 - Sustained-release oral ointment - Google Patents
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、口腔内疾患、たとえ
ば、歯周疾患などの治療を目的とする徐放性口腔用軟膏
に関する。更に詳しくは、疎水性軟膏基剤、多価アルコ
ール、粘着性物質、アルミニウムを構成成分とする金属
化合物およびピリドンカルボン酸系抗菌剤を配合するこ
とを特徴とする徐放性口腔用軟膏に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a sustained-release oral ointment for treating oral diseases, for example, periodontal diseases. More specifically, the present invention relates to a sustained-release oral ointment comprising a hydrophobic ointment base, a polyhydric alcohol, an adhesive substance, a metal compound containing aluminum as a constituent, and a pyridonecarboxylic acid antibacterial agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】一般に口腔内粘膜に塗布する軟膏基剤と
しては、唾液を考慮して疎水性軟膏基剤（ワセリンまた
はプラスチベースなど）に粘着性物質（カルボキシメチ
ルセルロースナトリウムまたはポリアクリル酸ナトリウ
ムなど）を加えたものが広く使用されている［商品名；
口腔用ケナログ（日本スクイブ社製）、商品名；歯科用
（口腔用）アフタゾロン（昭和薬品化工社製）および商
品名；デキサルチン軟膏（日本化薬社製）など］。しか
し、疎水性軟膏基剤、多価アルコール、粘着性物質およ
びアルミニウムを構成成分とする金属化合物を配合した
軟膏基剤は知られていない。2. Description of the Related Art In general, as an ointment base applied to the oral mucosa, an adhesive substance (such as sodium carboxymethylcellulose or sodium polyacrylate) is added to a hydrophobic ointment base (such as petrolatum or plastibase) in consideration of saliva. Additions are widely used [trade names;
Oral Kenalog (manufactured by Nippon Squibb), trade name: dental (oral) aphthazolone (manufactured by Showa Yakuhin Kako Co., Ltd.) and trade name: dexartin ointment (manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd.)]. However, there is no known ointment base containing a hydrophobic ointment base, a polyhydric alcohol, an adhesive substance, and a metal compound containing aluminum as a constituent.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】口腔内粘膜、とりわ
け、歯周ポケットに投与でき、かつ、患部で十分な薬剤
濃度を長期間維持しながら、薬剤の利用率（投与した組
成物中の薬剤含量に対する患部での薬剤の放出総量の割
合）を高めた徐放性口腔用軟膏の開発が望まれていた。
本発明の目的は、上記課題を解決し、有用な、後述する
新規な徐放性口腔用軟膏を提供することにある。The drug utilization rate (drug content in the administered composition) can be administered to the oral mucosa, especially the periodontal pocket, and while maintaining a sufficient drug concentration in the affected area for a long period of time. It has been desired to develop a sustained-release oral ointment having an increased ratio of the total amount of drug release in the affected area to the ointment.
An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to provide a novel sustained-release oral ointment described below, which is useful.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】そこで、上記課題に対し
て、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、疎水性軟膏基
剤、多価アルコール、粘着性物質、アルミニウムを構成
成分とする金属化合物およびピリドンカルボン酸系抗菌
剤を配合した徐放性口腔用軟膏が上記目的を達成するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。The inventors of the present invention have conducted intensive studies on the above-mentioned problems, and as a result, have found that a hydrophobic ointment base, a polyhydric alcohol, an adhesive substance, and a metal containing aluminum as a constituent component. The present inventors have found that a sustained-release oral ointment containing a compound and a pyridonecarboxylic acid-based antibacterial agent achieves the above object, and have completed the present invention.
【０００５】以下に、本発明を詳細に説明する。本発明
で使用されるピリドンカルボン酸系薬剤とは、特に限定
されないが、たとえば、ピリドンカルボン酸を部分構造
としてを有する２環または３環の化合物を意味し、具体
的には、１，８−ナフチリジン骨格を有する１，８−ナ
フチリジン系化合物、キノリン骨格を有するキノリン系
化合物、ピリド［１，２，３−ｄｃ］［１，４］ベンゾ
オキサジン骨格を有するベンゾオキサジン系またはピリ
ド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾチオオキサジ
ン骨格を有するベンゾチオキサジン系の薬剤などを；よ
り具体的には、一般式［Ｉ］Hereinafter, the present invention will be described in detail. The pyridonecarboxylic acid-based drug used in the present invention is not particularly limited, but means, for example, a bicyclic or tricyclic compound having pyridonecarboxylic acid as a partial structure, and specifically, 1,8- 1,8-naphthyridine compound having a naphthyridine skeleton, quinoline compound having a quinoline skeleton, benzoxazine compound having a pyrido [1,2,3-dc] [1,4] benzoxazine skeleton or pyrido [1,2,2] 3-de] [1,4] benzothioxazine-based drugs having a benzothiooxazine skeleton; and more specifically, general formula [I]
【化２】 「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を；Embedded image Wherein R 1 is lower alkyl which may be substituted,
Lower alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, an optionally protected hydroxyl, amino or lower alkylamino group or a di -
R 3 represents a cycloalkyl, vinyl or cyclic amino group which may be substituted;
【外７】 は、[Outside 7] Is
【外８】 または[Outside 8] Or
【外９】 （式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）を意味するか、またはＲ１と一緒になって式[Outside 9] (Wherein X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom), or together with R 1 represents a group represented by the formula
【式２】 （式中、Ｒ４は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
は、酸素原子または硫黄原子を示す。）で表わされる基
を示し；(Equation 2) (Wherein R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; D
Represents an oxygen atom or a sulfur atom. ) Represents a group represented by;
【外１０】 は、[Outside 10] Is
【外１１】 または[Outside 11] Or
【外１２】 （式中、Ｘ２は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）で表される基を示す。」で表わされる化合物など
が挙げられる。[Outside 12] (In the formula, X 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom.) And the like.
【０００６】なお、本明細書において特に断わらない限
り、ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのようなＣ1-10ア
ルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記した
アルキル基のうち、Ｃ1-5アルキル基を；アルコキシ基
とは、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上
記したＣ1-10アルキル基を示す。）を；低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのようなＣ1-5 アルキルアミノ
基を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメ
チルアミノのようなジ−Ｃ1-5アルキルアミノ基を；低
級アルケニル基とは、たとえば、 ビニル、アリル、１
−プロペニルまたは１−ブテニルなどのようなＣ2-5ア
ルケ ニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルなどのようなＣ3-6シクロアルキル基を；アリール基
とは、たとえば、フェニルまたはナフチルなどを；アル
コキシカルボニル基とは、たとえば、−ＣＯＯ−アルキ
ル基（アルキル基は、上記したＣ1-10アルキル基を示
す。）を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルまたはヒドロキシ
プロピルなどのようなヒドロキシ−Ｃ1-5アル キル基
を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチ
ル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのようなア
ミノ−Ｃ1-5アルキル基を；低級アルキル アミノ低級ア
ルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、エチル
アミノメチルまたはエチルアミノエチルなどのようなＣ
1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；ジ−低級アル
キルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルア
ミノメチルまたはジエチルアミノメチルなどのジ−Ｃ
1-5アルキルアミノ−Ｃ1-5アルキル基を；環状アミノ基
とは、たとえば、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホ
リニルまたは１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クチルなどのような４−１０員環状アミノ基を；環状ア
ミノ低級アルキル基とは、たとえば、１−ピペラジニル
メチル、１−ピロリジニルメチル、１−アゼチジニルメ
チルまたは１−モルホリニルメチルなどのような４−６
員環状アミノ−Ｃ1-5アルキル基を；アシ ルアミノ基と
は、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノまたはブチリルアミノなどのようなＣ
1-4アシルアミノ基を；アシルオキシ 基とは、たとえ
ば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシまたはブチリルオキシなどのようなＣ1-4アシルオ
キシ基を；トリハロゲノ−低級ア ルキル基とは、たと
えば、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルなど
のトリハロゲノ−Ｃ1-5アルキル基を；複素環式基と
は、酸素原子、窒素原子および 硫黄原子から選ばれる
１つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員またはそれ
らの縮合環、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、
オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、１−ピロリ
ジニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、
キノリル、ピリミジニルまたはモルホリニルなどのよう
な基を、それぞれ意味する。In the present specification, unless otherwise specified, a halogen atom means, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an alkyl group means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl ,
a C 1-10 alkyl group such as n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl or octyl; a lower alkyl group is, for example, a C 1-5 alkyl group described above; An alkoxy group is, for example, an -O-alkyl group (the alkyl group represents the above-mentioned C 1-10 alkyl group); a lower alkylamino group is, for example, methylamino, ethylamino or the C 1-5 alkyl amino groups such as propyl amino; di - the lower alkylamino group, for example, a di -C 1-5 alkylamino group such as dimethylamino; and lower alkenyl groups, for example, Vinyl, allyl, 1
A C 2-5 alkenyl group such as propenyl or 1-butenyl; a cycloalkyl group is a C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; an aryl group
Is, for example, phenyl or naphthyl; an alkoxycarbonyl group is, for example, a -COO-alkyl group (the alkyl group represents the above-mentioned C1-10 alkyl group); For example,
Hydroxymethyl, hydroxy -C 1-5 al kills groups such as hydroxyethyl or hydroxypropyl; an amino lower alkyl group is, for example, amino -C 1-5 such as aminomethyl, aminoethyl or aminopropyl Lower alkylamino lower alkyl refers to a lower alkyl group such as methylaminomethyl, ethylaminomethyl or ethylaminoethyl;
1-5 alkylamino -C 1-5 alkyl group; di - and lower alkylamino-lower alkyl group, for example, di -C such dimethylaminomethyl or diethylaminomethyl
1-5 alkylamino -C 1-5 alkyl group; and the cyclic amino group, e.g., piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl or 1,4-diazabicyclo [3.2.1] 4-10 membered ring such as octyl An amino group; a cyclic amino lower alkyl group is, for example, 4-6 such as 1-piperazinylmethyl, 1-pyrrolidinylmethyl, 1-azetidinylmethyl or 1-morpholinylmethyl;
An acylamino group is a C-membered cyclic amino-C 1-5 alkyl group, for example, a formylamino, acetylamino, propionylamino or butyrylamino group.
An acyloxy group is a C 1-4 acyloxy group such as, for example, formyloxy, acetyloxy, propionyloxy or butyryloxy; a trihalogeno-lower alkyl group is, for example, trichloromethyl or A trihalogeno-C 1-5 alkyl group such as trifluoromethyl; a heterocyclic group is a 5- or 6-membered member containing at least one heteroatom atom selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, or a member thereof; Fused rings, for example, furyl, pyrrolyl, thienyl,
Oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1-pyrrolidinyl, benzofuryl, benzothiazolyl, pyridyl,
Groups such as quinolyl, pyrimidinyl or morpholinyl are meant respectively.
【０００７】一般式［Ｉ］の化合物またはその塩におい
て、Ｒ1の各基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護され
ていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒ
ドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリー
ル基、シクロアルキル基、アシルアミノ基、アシルオキ
シ基、低級アルケニル基、トリハロゲノ−低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミ
ノ基などから選ばれる一つ以上の置換基で置換されてい
てもよく、また、Ｒ3の各基は、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよ
いアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護
されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、
保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、ジ−
低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基または環状アミノ低級アルキル基などから選ば
れる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。In the compound of the general formula [I] or a salt thereof, each group of R 1 is a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, Amino group, alkyl group, alkoxy group, alkoxycarbonyl group, aryl group, cycloalkyl group, acylamino group, acyloxy group, lower alkenyl group, trihalogeno-lower alkyl group, lower alkylamino group or di-lower alkylamino group And each group represented by R 3 may be a halogen atom, a lower alkyl group, a carboxyl group which may be protected, a hydroxyl group which may be protected. An optionally protected amino group, an optionally protected lower alkylamino group, A lower amino group which may be protected, a lower alkylamino lower alkyl group which may be protected,
An optionally protected hydroxy lower alkyl group, di-
It may be substituted with one or more substituents selected from a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino lower alkyl group and a cyclic amino lower alkyl group.
【０００８】カルボキシル保護基としては、たとえば、
生体内において容易に脱離するエステル形成基のような
薬学的に許容されるカルボキシル保護基が挙げられる。The carboxyl protecting group includes, for example,
Pharmaceutically acceptable carboxyl protecting groups such as ester-forming groups that are easily eliminated in vivo.
【０００９】また、アミノ基、アミノ低級アルキル基、
低級アルキルアミノ基および低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基の保護基としては、たとえば、生体内において
容易に脱離する薬学的に許容されるアミノ保護基が挙げ
られる。An amino group, an amino lower alkyl group,
Protecting groups for lower alkylamino group and lower alkylamino lower alkyl group include, for example, pharmaceutically acceptable amino protecting groups which are easily eliminated in vivo.
【００１０】さらに、ヒドロキシル基およびヒドロキシ
低級アルキル基の保護基としては、たとえば、生体内に
おいて容易に脱離する薬学的に許容されるヒドロキシル
基の保護基などが挙げられる。Further, examples of the protecting group for the hydroxyl group and the hydroxy lower alkyl group include a pharmaceutically acceptable protecting group for a hydroxyl group which is easily eliminated in a living body.
【００１１】本発明で使用されるピリドンカルボン酸系
抗菌剤の好ましい化合物としては、具体的に、ナフチリ
ジンもしくはキノリンの７位またはベンゾオキサジンも
しくはベンゾチオキサジンの１０位に塩基性基が結合す
る化合物、たとえば、以下の化合物を挙げることができ
る。 ・ １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸Preferable compounds of the pyridonecarboxylic acid antibacterial agent used in the present invention include compounds having a basic group bonded to the 7-position of naphthyridine or quinoline or the 10-position of benzoxazine or benzothioxazine. For example, the following compounds can be mentioned. 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4
-Oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4- Oxo
1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3- Carboxylic acid 7- (3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid -Cyclopropyl-6-fluoro-7- (3-methylamino-1-pyrrolidinyl) -1,4-dihydro-
4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
【００１２】・ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸 ・ ７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸（トスフロキサシン） ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸7- (3-amino-3-methyl-1-)
Pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-1, 8
-Naphthyridine-3-carboxylic acid 7- (cis-3-aminomethyl-4-chloro-1-
Pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-
1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-
(2,4-difluorophenyl) -6-fluoro-1,
4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3
-Carboxylic acid (tosfloxacin) 1-ethyl-6-fluoro-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
【００１３】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３，５−
ジメチル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ・ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ７−（３−アミノメチル−１−モルホリノ）−１−
シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸1-ethyl-6,8-difluoro-7
-(3-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1- (2-fluoroethyl) -6,8-difluoro-7- (4-methyl-1 -Piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 5-amino-1-cyclopropyl-7- (3,5-
Dimethyl-1-piperazinyl) -6,8-difluoro-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 7- (3-aminomethyl-1-morpholino) -1-
Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
【００１４】・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−
７−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチ
ルアミノメチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸 ・ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチ
ル−１−ピロリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸1-cyclopropyl-6-fluoro-
7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-5-methyl-
7- (3-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -7- (3-methyl- 1-piperazinyl) -1,4
-Dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 5-amino-1-cyclopropyl-7- (3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) -6,8-difluoro-1,4-dihydro-4- Oxoquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7- (3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) -5,6,8-trifluoro-
1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
【００１５】・ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ・ １−エチル−６−フルオロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ・ １−シクロプロピル−７−（３，５−ジメチルピリ
ジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸 ・ ９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ・ １０−（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ・ （Ｓ）−１０−（１−アミノシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 なお、ピリドンカルボン酸系抗菌剤の使用量は、口腔疾
患の治療に用いられる量であり、適宜選択することがで
きる。1-ethyl-6,8-difluoro-7
-(3-methyl-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1-ethyl-6-fluoro-7- (4-methyl-1
-Piperazinyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-7- (3,5-dimethylpyridin-1-yl) -6-fluoro-4-oxoquinoline-3 -Carboxylic acid 9-fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-
1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-
7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid 10- (1-aminocyclopropyl) -9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3 -Dihydro-7H
-Pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid (S) -9-fluoro-3-methyl-10- (4-
Methyl-1-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4]
Benzoxazine-6-carboxylic acid (S) -10- (1-aminocyclopropyl) -9
-Fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid The amount used is an amount used for the treatment of oral diseases, and can be appropriately selected.
【００１６】本発明で使用される疎水性軟膏基剤として
は、プラスチベースのようなゲル化炭化水素、ワセリ
ン、パラフィンおよびシリコンなどが挙げられ、好まし
い疎水性軟膏基剤としては、プラスチベースのようなゲ
ル化炭化水素が挙げられる。これらの疎水性軟膏基剤
は、単独でもよく、また、二種以上を併用してもよい。
疎水性軟膏基剤の使用量は、特に限定されないが、全軟
膏に対して、50〜95重量％、好ましくは、75〜90重量％
である。Examples of the hydrophobic ointment base used in the present invention include gelled hydrocarbons such as plastibase, vaseline, paraffin and silicone. Preferred hydrophobic ointment bases include gels such as plastibase. Hydrocarbons. These hydrophobic ointment bases may be used alone or in combination of two or more.
The amount of the hydrophobic ointment base used is not particularly limited, but is 50 to 95% by weight, preferably 75 to 90% by weight, based on the total ointment.
It is.
【００１７】また、本発明で使用される多価アルコール
としては、プロピレングリコール，ポリエチレングリコ
ールおよびグリセリンなどが挙げられ、好ましい多価ア
ルコールとしては、プロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールが挙げられる。これらの多価アルコー
ルは、単独でもよく、また、二種以上を併用してもよ
い。多価アルコールの使用量は、使用される疎水性軟膏
基剤に混和可能な量であって、全軟膏に対して、0.1〜1
0重量％、好ましくは、0.5〜5重量％である。The polyhydric alcohol used in the present invention includes propylene glycol, polyethylene glycol and glycerin, and the preferred polyhydric alcohol includes propylene glycol and polyethylene glycol. These polyhydric alcohols may be used alone or in combination of two or more. The amount of the polyhydric alcohol used is an amount that is miscible with the hydrophobic ointment base used, and is 0.1 to 1 with respect to the total ointment.
0% by weight, preferably 0.5-5% by weight.
【００１８】本発明で使用される粘着性物質としては、
アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カリウムなどの
アルギン酸アルカリ；アルギン酸プロピレングリコール
エステル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；ヒ
ドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロ
リドン；メチルセルロース；並びにプルランなどが挙げ
られ、好ましい粘着性物質としては、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースが挙げられる。これらの粘着性物質
は、単独でもよく、また、二種以上を併用してもよい。
粘着性物質の使用量は、全軟膏に対して、5〜50重量
％、好ましくは、10〜25重量％である。さらに、本発明
で使用される粘着性物質の粒度としては、平均粒径で75
μｍ以下がよく、好ましくは、30〜60μｍである。The adhesive substance used in the present invention includes:
Alginic acid alkali such as sodium alginate and potassium alginate; propylene glycol alginate; sodium carboxymethylcellulose; hydroxypropylcellulose; hydroxypropylmethylcellulose; polyvinyl alcohol; polyvinylpyrrolidone; methylcellulose; and pullulan; Propyl methylcellulose. These adhesive substances may be used alone or in combination of two or more.
The amount of the sticky substance used is 5 to 50% by weight, preferably 10 to 25% by weight, based on the total ointment. Further, the particle size of the adhesive substance used in the present invention, the average particle size is 75
μm or less, preferably 30 to 60 μm.
【００１９】本発明で使用されるアルミニウムを構成成
分とする金属化合物としては、塩化アルミニウム、硫酸
アルミニウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウ
ム、乳酸アルミニウム、および硫酸アルミニウムカリウ
ムのような複塩が挙げられる。これらのアルミニウムを
構成成分とする金属化合物は、単独でもよく、また、二
種以上を併用してもよい。アルミニウムを構成成分とす
る金属化合物の使用量は、特に限定されないが、全軟膏
に対して、0.1〜10重量％、好ましくは、0.2〜4.0重量
％である。また、アルミニウムを構成成分とする金属化
合物を使用した際に、本発明の徐放性口腔用軟膏が口腔
内の適用部位で酸性を呈する場合には、適当な塩基性物
質を添加しておくこともできる。これらの塩基性物質と
しては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ホウ砂およびＬ−アルギニンなどが挙げら
れる。塩基性物質の使用量は、特に限定されないが、こ
の軟膏を投与した時、その患部の浸出液のpHが３〜８に
なるような量が好ましい。Examples of the metal compound containing aluminum as a component used in the present invention include double salts such as aluminum chloride, aluminum sulfate, aluminum oxide, aluminum hydroxide, aluminum lactate, and potassium aluminum sulfate. These metal compounds containing aluminum as a component may be used alone or in combination of two or more. The amount of the metal compound containing aluminum as a component is not particularly limited, but is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.2 to 4.0% by weight based on the total ointment. In addition, when a metal compound containing aluminum as a component is used, when the sustained-release oral ointment of the present invention exhibits acidity at an application site in the oral cavity, an appropriate basic substance should be added. Can also. These basic substances include sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, borax, L-arginine and the like. The amount of the basic substance used is not particularly limited, but is preferably such that when the ointment is administered, the pH of the exudate at the affected site becomes 3 to 8.
【００２０】また、本発明の徐放性口腔用軟膏は、通常
公知の他の口腔用軟膏の投与方法をそのまま利用できる
が、具体的には、たとえば、歯周ポケットに注入した
り、または、患部に直接塗布することができる。本発明
の徐放性口腔用軟膏の製法は、特に限定されないが、当
該分野で通常用いられる方法またはそれらを適宜組み合
わせることにより製造することができる。具体的には、
処方成分である疎水性軟膏基剤、多価アルコール、粘着
性物質、アルミニウムを構成成分とする金属化合物およ
びピリドンカルボン酸系抗菌剤を単に混合するだけで調
製することができる。The sustained-release oral ointment of the present invention can be used by other known oral ointment administration methods as it is, specifically, for example, by injecting it into a periodontal pocket, or It can be applied directly to the affected area. The method for producing the sustained-release oral ointment of the present invention is not particularly limited, and it can be produced by a method usually used in the art or an appropriate combination thereof. In particular,
It can be prepared by simply mixing a hydrophobic ointment base, a polyhydric alcohol, an adhesive substance, a metal compound containing aluminum as a constituent and a pyridonecarboxylic acid antibacterial agent, which are prescription components.
【００２１】つぎに、本発明の徐放性口腔用軟膏の溶出
試験について述べる。 溶出試験 本発明の徐放性口腔用軟膏の徐放性を確認する為、図１
に示す試験器具を使用して試験を行った。具体的には、
徐放性口腔用軟膏試料約0.5gを試験器具中に直径29mmの
円盤状にひろげた後、器具上部の円筒中に溶出液を5ml
／hrの割合で注入し、37±0.5゜Cで試験を行った。試験
開始後1〜7時間までは1時間毎にデカンテーションによ
り液交換し、吸光度測定法で薬剤の濃度を測定した。7
〜24時間では17時間分の85mlの液、それ以後は24時間毎
に120mlの液と交換し、同様に薬剤濃度を測定した。7時
間以降は容器ごと液に浸し、試験を行った。溶出液には
水を使用し、試料としては、実施例１，２，８および対
照例１の徐放性口腔用軟膏を用いた。その結果を、それ
ぞれ、図２および図３に示す。Next, the dissolution test of the sustained-release oral ointment of the present invention will be described. Dissolution test In order to confirm the sustained-release property of the sustained-release oral ointment of the present invention, FIG.
The test was performed using the test device shown in FIG. In particular,
After spreading about 0.5 g of a sustained release oral ointment sample into a disc with a diameter of 29 mm in the test device, 5 ml of the eluate is placed in the cylinder at the top of the device.
The test was carried out at 37 ± 0.5 ° C. From 1 to 7 hours after the start of the test, the solution was exchanged every hour by decantation, and the concentration of the drug was measured by an absorbance measurement method. 7
For 2424 hours, the solution was replaced with a solution of 85 ml for 17 hours, and thereafter, replaced with a solution of 120 ml every 24 hours, and the drug concentration was measured in the same manner. After 7 hours, the test was performed by immersing the entire container in the liquid. Water was used as the eluent, and the sustained-release oral ointments of Examples 1, 2, and 8 and Control Example 1 were used as samples. The results are shown in FIGS. 2 and 3, respectively.
【００２２】以上の結果から、 本発明の徐放性口腔用
軟膏は、薬剤の溶出性が良く、また、薬剤を長期間にわ
たり放出することが理解できる。また、本発明の徐放性
口腔用軟膏は、多価アルコールおよびアルミニウムを構
成成分とする金属化合物を添加しない対照例と比べる
と、有意に高い濃度で薬剤を放出し、薬剤の利用率が向
上することも理解できる。From the above results, it can be understood that the sustained-release oral ointment of the present invention has a good drug dissolution property and releases the drug over a long period of time. In addition, the sustained release oral ointment of the present invention releases a drug at a significantly higher concentration as compared to a control example in which a metal compound containing polyhydric alcohol and aluminum as components is not added, and the drug utilization is improved. I can understand it.
【００２３】[0023]
【発明の効果】従来の疎水性軟膏基剤と粘着物質だけの
組成物では、その疎水性のために徐放性はあるが、薬剤
の利用率は低い。一方、本発明の徐放性口腔用軟膏は、
薬剤の溶出性が良く、また、薬剤を長期間にわたり放出
し、薬剤の利用率がきわめて高い製剤であり、また、歯
周ポケットにも投与できる特徴を有する。EFFECTS OF THE INVENTION A conventional composition comprising only a hydrophobic ointment base and an adhesive substance has a sustained release property due to its hydrophobicity, but the drug utilization is low. On the other hand, the sustained release oral ointment of the present invention,
It is a preparation that has good drug dissolution properties, releases the drug for a long period of time, has a very high drug utilization rate, and can be administered to periodontal pockets.
【００２４】[0024]
【実施例】つぎに、本発明の徐放性口腔用軟膏の製造法
を、具体的に実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、実施例および参考
例で使用したヒドロキシプロピルメチルセルロース、メ
チルセルロースまたはアルギン酸プロピレングリコール
エステルの粒度は、それぞれ35μｍ以下である。EXAMPLES Next, the method for producing the sustained-release oral ointment of the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. The particle size of hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose or propylene glycol alginate used in Examples and Reference Examples is 35 μm or less, respectively.
【００２５】実施例１ プラスチベース11.94gにトスフロキサシン トシレート
0.30g、硫酸アルミニウムカリウム0.12g、ホウ砂0.09
g、プロピレングリコール0.30gおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース2.25gを均一に混和し、徐放性口腔
用軟膏を得た。Example 1 Tosfloxacin tosylate was added to 11.94 g of plastibase.
0.30 g, aluminum potassium sulfate 0.12 g, borax 0.09
g, propylene glycol 0.30 g and hydroxypropyl methylcellulose 2.25 g were uniformly mixed to obtain a sustained-release oral ointment.
【００２６】実施例２ プラスチベース22.76gにトスフロキサシン トシレート
0.30g、硫酸アルミニウムカリウム0.24g、ホウ砂0.10
g、プロピレングリコール0.60gおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース6.00gを均一に混和し、徐放性口腔
用軟膏を得た。Example 2 Tosfloxacin tosylate was added to 22.76 g of plastibase
0.30 g, aluminum potassium sulfate 0.24 g, borax 0.10
g, propylene glycol 0.60 g and hydroxypropyl methylcellulose 6.00 g were uniformly mixed to obtain a sustained-release oral ointment.
【００２７】実施例３ 実施例２のヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わ
りにメチルセルロース6.00gを用い、実施例２と同様に
調製し、徐放性口腔用軟膏を得た。Example 3 A sustained-release oral ointment was prepared in the same manner as in Example 2 except that 6.00 g of methylcellulose was used instead of hydroxypropylmethylcellulose of Example 2.
【００２８】実施例４ 実施例２のヒドロキシプロピルメチルセルロースの代わ
りにアルギン酸プロピレングリコールエステル6.00gを
用い、実施例２と同様に調製し、徐放性口腔用軟膏を得
た。Example 4 A sustained-release oral ointment was prepared in the same manner as in Example 2, except that 6.00 g of propylene glycol alginate was used in place of the hydroxypropylmethylcellulose of Example 2.
【００２９】実施例５ 実施例２のプラスチベースの代わりに白色ワセリン22.7
6gを用い、実施例２と同様に調製し、徐放性口腔用軟膏
を得た。Example 5 White petrolatum 22.7 instead of plastibase of Example 2
Using 6 g, a sustained-release oral ointment was prepared in the same manner as in Example 2.
【００３０】実施例６ 実施例２のプロピレングリコールの代わりにポリエチレ
ングリコール＃400 0.6gを用い、実施例２と同様に調製
し、徐放性口腔用軟膏を得た。Example 6 A sustained-release oral ointment was prepared in the same manner as in Example 2 except that 0.6 g of polyethylene glycol # 400 was used instead of propylene glycol of Example 2.
【００３１】実施例７ プラスチベース23.03gにトスフロキサシン トシレート
0.24g、塩化アルミニウム0.06g、Ｌ−アルギニン0.07
g、プロピレングリコール0.60gおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース6.00gを均一に混和し、徐放性口腔
用軟膏を得た。Example 7 Tosfloxacin tosylate was added to 23.03 g of plastibase.
0.24 g, aluminum chloride 0.06 g, L-arginine 0.07
g, propylene glycol 0.60 g and hydroxypropyl methylcellulose 6.00 g were uniformly mixed to obtain a sustained-release oral ointment.
【００３２】実施例８ プラスチベース15.66gにトスフロキサシン トシレート
0.40g、水酸化アルミニウム0.54g、プロピレングリコー
ル0.40gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース3.0
0gを均一に混和し、徐放性口腔用軟膏を得た。Example 8 Tosfloxacin tosylate was added to 15.66 g of plastibase.
0.40 g, aluminum hydroxide 0.54 g, propylene glycol 0.40 g and hydroxypropyl methylcellulose 3.0
0 g was uniformly mixed to obtain a sustained-release oral ointment.
【００３３】実施例９ 実施例８のトスフロキサシン トシレートの代わりに
（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［1,2,3-de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸0.40gを用い、実施例８と同様に調製し、
徐放性口腔用軟膏を得た。Example 9 (S) -10- (1-Aminocyclopropyl) -9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7 instead of tosfloxacin tosylate of Example 8
H-pyrido [1,2,3-de] [1,4] benzoxazine-6
Using 0.40 g of carboxylic acid, prepared as in Example 8,
A sustained release oral ointment was obtained.
【００３４】対照例１ プラスチベース12.45gにトスフロキサシン トシレート
0.30gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース2.25g
を均一に混和し、徐放性口腔用軟膏を得た。Comparative Example 1 Tosfloxacin tosylate was added to 12.45 g of plastibase.
0.30 g and hydroxypropyl methylcellulose 2.25 g
Was uniformly mixed to obtain a sustained-release oral ointment.
【００３５】[0035]
【図１】溶出試験用器具を示した説明図である。FIG. 1 is an explanatory view showing a dissolution test device.
【図２】実施例２で得られた徐放性口腔用軟膏の溶出試
験の結果（溶出濃度の測定結果）を示す。FIG. 2 shows the results of a dissolution test (measurement results of dissolution concentration) of the sustained-release oral ointment obtained in Example 2.
【図３】実施例１および８並びに対照例１で得られた徐
放性口腔用軟膏の溶出試験の結果（溶出濃度の測定結
果）を示す。FIG. 3 shows the results of dissolution tests (measurement results of dissolution concentration) of sustained-release oral ointments obtained in Examples 1 and 8 and Control Example 1.
【符号の説明】 軟膏塗布用の底部 被験軟膏 スクリーン Ｏ−リング 液貯留用の円筒蓋部[Description of Signs] Bottom for applying ointment Ointment screen O-ring Cylindrical lid for storing liquid
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 47/02 47/02 47/10 47/10 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 (56)参考文献 特開 平３−66612（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−28178（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−292716（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−85909（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/06,31/435,31/47 A61K 31/495,31/505,31/535 A61K 47/02,42/10 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI A61K 31/535 A61K 31/535 47/02 47/02 47/10 47/10 A61P 1/02 A61P 1/02 (56) Reference Document JP-A-3-66612 (JP, A) JP-A-2-28178 (JP, A) JP-A-62-292716 (JP, A) JP-A-64-85909 (JP, A) (58) Field (Int.Cl. 7 , DB name) A61K 9 / 06,31 / 435,31 / 47 A61K 31 / 495,31 / 505,31 / 535 A61K 47 / 02,42 / 10
Claims (6)
性物質、アルミニウムを構成成分とする金属化合物およ
びピリドンカルボン酸系抗菌剤を配合することを特徴と
する徐放性口腔用軟膏。1. A sustained-release oral ointment comprising a hydrophobic ointment base, a polyhydric alcohol, an adhesive substance, a metal compound containing aluminum as a constituent, and a pyridonecarboxylic acid antibacterial agent .
低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素
環式基を；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキ
シル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−
低級アルキルアミノ基を；Ｒ３は、置換されていてもよ
いシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を： 【外１】 は、 【外２】 または 【外３】 （式中、Ｘ１は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）を意味するか、またはＲ１と一緒になって式 【式１】 （式中、Ｒ４は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄ
は、酸素原子または硫黄原子を示す）で表わされる基を
示し、 【外４】 は、 【外５】 または 【外６】 （式中、Ｘ２は、水素原子またはハロゲン原子を示
す。）で表される基を示す。」で表わされる化合物であ
る請求項１項記載の徐放性口腔用軟膏。2. The method according to claim 1, wherein the pyridonecarboxylic acid antibacterial agent has the general formula: Wherein R 1 is lower alkyl which may be substituted,
Lower alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, an optionally protected hydroxyl, amino or lower alkylamino group or a di -
R 3 represents a cycloalkyl, vinyl or cyclic amino group which may be substituted; Is [outside 2] Or [outside 3] (Wherein X 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom), or together with R 1 represents a formula (Wherein R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; D
Represents an oxygen atom or a sulfur atom). Is [outside 5] Or [outside 6] (In the formula, X 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom.) Sustained-release oral ointment according to claim 1 wherein a compound represented by the ".
ある請求項１項または２項記載の徐放性口腔用軟膏。3. The sustained-release oral ointment according to claim 1, wherein (3) the hydrophobic ointment base is a gelled hydrocarbon.
ールまたはポリエチレングリコールである請求項１〜３
項いずれかの項記載の徐放性口腔用軟膏。(4) The polyhydric alcohol is propylene glycol or polyethylene glycol.
Item 6. The sustained-release oral ointment according to any one of the above items.
チルセルロースである請求項１〜４項いずれかの項記載
の徐放性口腔用軟膏。(5) The sustained-release oral ointment according to any one of (1) to (4), wherein the adhesive substance is hydroxypropylmethylcellulose.
合物が、硫酸アルミニウムカリウムまたは水酸化アルミ
ニウムである請求項１〜５項いずれかの項記載の徐放性
口腔用軟膏。6. The sustained-release oral ointment according to claim 1, wherein the metal compound containing aluminum as a component is aluminum potassium sulfate or aluminum hydroxide.
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