JP3127998B2 - 生物利用性の高められたプロブコールを含有する製剤組成物 - Google Patents
生物利用性の高められたプロブコールを含有する製剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 血清コレステロール減少剤であるプロブコールは、ロ
レルコ（登録商標）（Loreloco）250及び500mg錠剤とし
て現在市販されている。錠剤投与形からのプロブボール
の生物利用可能性は、２−８％と推定される［J.F.ヒー
グ及びH.タチザワ、Nouv.Presse Med.,9,2990−2994（1
980）］。この生物利用性が悪いことはプロブコールの
極端な疎水性によって生じている可能性が最も強い。水
溶性が悪い薬剤の生物利用性を改良する幾つかの方法が
文献に報告されている。薬剤は水溶液として投与された
ときに胃腸管から最も迅速に吸収される。しかし、油溶
液からの薬剤の吸収速度は、もしも油が消化可能である
ならば強められ得る。従ってプロブコールの生物利用性
を改良する方法の一つとして、硬質ゼラチンカプセル中
に充填されたプロブコールの油溶液処方剤を開発するこ
とが適していることが考えられた。そのような処方剤を
開発するにあたって、生物利用性を増加するそのような
処方の一つが意外にも、処方剤が投与される患者群中の
プロブコールの血漿中薬剤水準の減少した変動を生じる
ことが発見された。
レルコ（登録商標）（Loreloco）250及び500mg錠剤とし
て現在市販されている。錠剤投与形からのプロブボール
の生物利用可能性は、２−８％と推定される［J.F.ヒー
グ及びH.タチザワ、Nouv.Presse Med.,9,2990−2994（1
980）］。この生物利用性が悪いことはプロブコールの
極端な疎水性によって生じている可能性が最も強い。水
溶性が悪い薬剤の生物利用性を改良する幾つかの方法が
文献に報告されている。薬剤は水溶液として投与された
ときに胃腸管から最も迅速に吸収される。しかし、油溶
液からの薬剤の吸収速度は、もしも油が消化可能である
ならば強められ得る。従ってプロブコールの生物利用性
を改良する方法の一つとして、硬質ゼラチンカプセル中
に充填されたプロブコールの油溶液処方剤を開発するこ
とが適していることが考えられた。そのような処方剤を
開発するにあたって、生物利用性を増加するそのような
処方の一つが意外にも、処方剤が投与される患者群中の
プロブコールの血漿中薬剤水準の減少した変動を生じる
ことが発見された。
発明のまとめ ３つの新規なプロブコールの製薬投与形が製造され、
人に於いて相対的な生物利用性が評価された。３つの投
与形の一つは、硬質ゼラチンカプセルに充填されたカプ
テックス（Captex）（登録商標）200中のプロブコール
の溶液であって、これは（外挿法により）約1/6の投与
量でロレルコ（Lorelco）（登録商標）500錠剤とおよそ
等しいことが発見された。プロブコールの溶解度を幾つ
かの天然の及び誘導化された植物油中で測定した。脂肪
酸のカプリル酸（C8）及びカプリン酸（C10）のプロピ
レングリコールエステルを含有している植物油であるカ
プテックス（Captex）（登録商標）200はプロブコール
に対する最も高い溶解度を提供し、従って改良されたプ
ロブコール処方の為の好ましい賦形剤として選択され
た。また予想外にもカプテックス（登録商標）200処方
剤では、プロブコールの血漿中の薬剤水準における変動
が有意義により少なかった。カプテックス（登録商標）
200処方中で投与されるときにプロブコールの生物利用
性が増加されること、及びプロブコールの血漿中水準に
おける変動の予想外の減少に鑑みて、この処方剤がこの
出願の主題である。
人に於いて相対的な生物利用性が評価された。３つの投
与形の一つは、硬質ゼラチンカプセルに充填されたカプ
テックス（Captex）（登録商標）200中のプロブコール
の溶液であって、これは（外挿法により）約1/6の投与
量でロレルコ（Lorelco）（登録商標）500錠剤とおよそ
等しいことが発見された。プロブコールの溶解度を幾つ
かの天然の及び誘導化された植物油中で測定した。脂肪
酸のカプリル酸（C8）及びカプリン酸（C10）のプロピ
レングリコールエステルを含有している植物油であるカ
プテックス（Captex）（登録商標）200はプロブコール
に対する最も高い溶解度を提供し、従って改良されたプ
ロブコール処方の為の好ましい賦形剤として選択され
た。また予想外にもカプテックス（登録商標）200処方
剤では、プロブコールの血漿中の薬剤水準における変動
が有意義により少なかった。カプテックス（登録商標）
200処方中で投与されるときにプロブコールの生物利用
性が増加されること、及びプロブコールの血漿中水準に
おける変動の予想外の減少に鑑みて、この処方剤がこの
出願の主題である。
発明の詳細な記載 プロブコールは式Ｉに従う化合物、即ち2,2′−ビス
（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）プロパンである。
（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）プロパンである。
式Ｉの化合物は参照によりここで取入れる米国特許第
3,576,883、3,786,100、3,862,332、3,987,500及び4,90
0,757に記載されるように製造することができる。より
詳しくは2,2′−ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）プロパンは、これも参照により取
入れる米国特許第5,756,883に記載されるように製造で
きる。別の方法としてこの化合物は、参照によりここに
取入れる米国特許第4,734,527（クラウス）又は4,861,4
43（バンエッフェン）中に述べられる方法に従って製造
することができる。プロブコールの適応は、原発性の過
コレステリン血症である。動物における最近の研究によ
ってプロブコールがコレステロール低下と独立にアテロ
ーム性動脈硬化症に対する有益な効果を有することが示
されている。
3,576,883、3,786,100、3,862,332、3,987,500及び4,90
0,757に記載されるように製造することができる。より
詳しくは2,2′−ビス（3,5−ジ−第三ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルチオ）プロパンは、これも参照により取
入れる米国特許第5,756,883に記載されるように製造で
きる。別の方法としてこの化合物は、参照によりここに
取入れる米国特許第4,734,527（クラウス）又は4,861,4
43（バンエッフェン）中に述べられる方法に従って製造
することができる。プロブコールの適応は、原発性の過
コレステリン血症である。動物における最近の研究によ
ってプロブコールがコレステロール低下と独立にアテロ
ーム性動脈硬化症に対する有益な効果を有することが示
されている。
本発明はCxH2xO2によって表わされ、ｘが４、６、
８、10、12、14、16である脂肪酸からなる群から選ばれ
る、脂肪酸のプロピレングリコールエステル中に溶解さ
れたプロブゴールの製剤組成物に関するものである。特
定的にはこの群には酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カ
プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸
が含まれる。本発明の最も好ましい具体例は、プロピレ
ングリコールジカプリレート／ジカプレートとして知ら
れるカプリン酸及びカプリル酸のプロピレングリコール
エステルである。カプテックス（登録商標）200はプロ
ピレングリコールジカプリレート／ジカプレートに対す
る特定の商品名であって、43216−0569オハイオ州コロ
ンバス、ピーオーボックス569、カールシャムンス リ
ピッド スペシャルティーズUSAによって提供されてい
る。カプテックス（登録商標）200と呼ぶときは、制限
的に解釈されるべきではなく、カプテックス200と呼ぶ
ときは、全てのプロピレングリコールジカプリレート類
／ジカプレート類を包括的に含むものと解釈すべきであ
る。プロピレグリコールジカプリレート／ジカプレート
はまた、ニュージャージー州07607メイウッド ハンタ
ーアベニュー100W.のステファンカンパニー,PVOデパー
トメントによって供給されているネオビー20（Neobee）
として、そしてニュージャージー州08855−0456ピスカ
タウェイ、ピーオーボックス456ハルスアメリカによっ
て供給されているミグリオール840としても知られてい
る。カプテックス300及びカプムル（Capmul）MCMもカー
ルシャムスリピッドスペシャリティーズUSAによって供
給されている。
８、10、12、14、16である脂肪酸からなる群から選ばれ
る、脂肪酸のプロピレングリコールエステル中に溶解さ
れたプロブゴールの製剤組成物に関するものである。特
定的にはこの群には酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カ
プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸
が含まれる。本発明の最も好ましい具体例は、プロピレ
ングリコールジカプリレート／ジカプレートとして知ら
れるカプリン酸及びカプリル酸のプロピレングリコール
エステルである。カプテックス（登録商標）200はプロ
ピレングリコールジカプリレート／ジカプレートに対す
る特定の商品名であって、43216−0569オハイオ州コロ
ンバス、ピーオーボックス569、カールシャムンス リ
ピッド スペシャルティーズUSAによって提供されてい
る。カプテックス（登録商標）200と呼ぶときは、制限
的に解釈されるべきではなく、カプテックス200と呼ぶ
ときは、全てのプロピレングリコールジカプリレート類
／ジカプレート類を包括的に含むものと解釈すべきであ
る。プロピレグリコールジカプリレート／ジカプレート
はまた、ニュージャージー州07607メイウッド ハンタ
ーアベニュー100W.のステファンカンパニー,PVOデパー
トメントによって供給されているネオビー20（Neobee）
として、そしてニュージャージー州08855−0456ピスカ
タウェイ、ピーオーボックス456ハルスアメリカによっ
て供給されているミグリオール840としても知られてい
る。カプテックス300及びカプムル（Capmul）MCMもカー
ルシャムスリピッドスペシャリティーズUSAによって供
給されている。
溶解度測定 プロブコールの溶解度はオリーブ油、サフラワー油、
ピーナツ油、植物油、コーン油、カプテックス200及び3
00及び、カプムルMCM油中で測定された。カプテックス2
00はある種のココナツ油脂肪酸の分別によって得られる
カプリル（C8）及びカプリン（C10）脂肪酸のプロピレ
ングリコールエステルであり、プロピレングリコールジ
カプリレート／ジカプレートとして包括的に知られてい
る。カプテックス300はココナツ油の分別とその後のエ
ステル化によって得られるカプリル及びカプリン酸のト
リグリセリドであり、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリドとして包括的に知られている。カプムルMCMは、
カプリル酸及びカプリン酸のモノ及びジグリセリドであ
る。
ピーナツ油、植物油、コーン油、カプテックス200及び3
00及び、カプムルMCM油中で測定された。カプテックス2
00はある種のココナツ油脂肪酸の分別によって得られる
カプリル（C8）及びカプリン（C10）脂肪酸のプロピレ
ングリコールエステルであり、プロピレングリコールジ
カプリレート／ジカプレートとして包括的に知られてい
る。カプテックス300はココナツ油の分別とその後のエ
ステル化によって得られるカプリル及びカプリン酸のト
リグリセリドであり、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリドとして包括的に知られている。カプムルMCMは、
カプリル酸及びカプリン酸のモノ及びジグリセリドであ
る。
各油8gをテフロン内張のねじきり蓋を有するガラス試
験管に移し、2.5gのプロブコールを各ガラス試験管に加
えた。これらの試験管に蓋をし、プロブコール粒が湿る
まで手で振盪した。試験管を次に試験管回転装置上で少
なくとも48時間回転させた。プロブコールの溶解度を高
性能液体クロマトグラフィ（HPLC）検定手順を使用して
測定した。
験管に移し、2.5gのプロブコールを各ガラス試験管に加
えた。これらの試験管に蓋をし、プロブコール粒が湿る
まで手で振盪した。試験管を次に試験管回転装置上で少
なくとも48時間回転させた。プロブコールの溶解度を高
性能液体クロマトグラフィ（HPLC）検定手順を使用して
測定した。
種々の油中でのプロブコールの溶解度値（w/v％）を
表Ｉに示す。
表Ｉに示す。
カプテックス200油中で最高の溶解度が観測された。5
0mgのプロブコールの投与量を考慮し、そしてカプセル
の大きさとその充填容量の制限を考慮するとカプテック
ス200をさらに研究するために選択した。ココナツ油は
血清コレステロール水準を増加することが知られている
が、カプテックス油についての文献は、この油中に存在
する中鎖脂肪酸がコレステロール水準の増加に寄与しな
いことが示されている。さらにこれらの酸が門脈系を通
じて吸収され［V.K.ババヤン、Lipids,22,417−420（19
87）］そして実際コレステロール水準を下げるという証
拠がある［J.W.スチュワート、K.D.ウィガース、N.L.ジ
ャコブソン、P.J.,バーガー、Journal of Nutrition,10
8,561−566（1978）及びD.キルチェブスカー、S.A.テッ
パー、Journal of Nutrition,86,67−72（1965）］。プ
ロブコールの作用の正確な機構は完全には理解されてい
ないが、その主要作用機作は肝臓中であるという推測が
存在する。カプテックス200中に存在する脂肪酸の門脈
吸収は、プロブコールが主として肝臓中でその作用を行
なうのならば利点であり得る。
0mgのプロブコールの投与量を考慮し、そしてカプセル
の大きさとその充填容量の制限を考慮するとカプテック
ス200をさらに研究するために選択した。ココナツ油は
血清コレステロール水準を増加することが知られている
が、カプテックス油についての文献は、この油中に存在
する中鎖脂肪酸がコレステロール水準の増加に寄与しな
いことが示されている。さらにこれらの酸が門脈系を通
じて吸収され［V.K.ババヤン、Lipids,22,417−420（19
87）］そして実際コレステロール水準を下げるという証
拠がある［J.W.スチュワート、K.D.ウィガース、N.L.ジ
ャコブソン、P.J.,バーガー、Journal of Nutrition,10
8,561−566（1978）及びD.キルチェブスカー、S.A.テッ
パー、Journal of Nutrition,86,67−72（1965）］。プ
ロブコールの作用の正確な機構は完全には理解されてい
ないが、その主要作用機作は肝臓中であるという推測が
存在する。カプテックス200中に存在する脂肪酸の門脈
吸収は、プロブコールが主として肝臓中でその作用を行
なうのならば利点であり得る。
プロブコールの溶解度が油中に無水エタノールを取組
むことによって強められ得るかどうかを測定する為に、
３つの２成分系、即ちサフラワー油：エタノール（90:1
0）、プロピレングリコール（PEG）400:エタノール（9
0:10、80:20、70:30）及びカプテックス200:エタノール
（95:5、90:10、85:15、80:20及び75:25）を評価した。
表IIに示された溶解度データーは各場合においてプロブ
コールの溶解度がエタノールの存在下で増加することを
示している。
むことによって強められ得るかどうかを測定する為に、
３つの２成分系、即ちサフラワー油：エタノール（90:1
0）、プロピレングリコール（PEG）400:エタノール（9
0:10、80:20、70:30）及びカプテックス200:エタノール
（95:5、90:10、85:15、80:20及び75:25）を評価した。
表IIに示された溶解度データーは各場合においてプロブ
コールの溶解度がエタノールの存在下で増加することを
示している。
生物利用性及び血清中の変動試験 プロブコールの実験的な処方の生物利用性を評価する
ためにさらに試験を行なった。２つの試験を処理群当り
12人の対象を用いて、オープンなランダム化された平行
した実験として実施した。参照処方剤としてロレルコ
（Lorelco）500mg錠剤を使用し、プロブコールを各々50
mg含有している、それぞれシェラー（Scherer）軟質ゼ
ラチンカプセル（プロブコールＡ）及びカプテックス油
溶液及びPEG（プロピレグリコール）8000共溶融物（コ
メルト）（プロブコールＢ）と比較した。
ためにさらに試験を行なった。２つの試験を処理群当り
12人の対象を用いて、オープンなランダム化された平行
した実験として実施した。参照処方剤としてロレルコ
（Lorelco）500mg錠剤を使用し、プロブコールを各々50
mg含有している、それぞれシェラー（Scherer）軟質ゼ
ラチンカプセル（プロブコールＡ）及びカプテックス油
溶液及びPEG（プロピレグリコール）8000共溶融物（コ
メルト）（プロブコールＢ）と比較した。
ロレルコの現在の処方はトウモロコシ澱粉、エチルセ
ルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、酸化
鉄、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロー
ス、ポリスルベート80、滑石及び二酸化チタンと混合し
た500mgのプロブコールである。PEG8000共溶融物（コメ
ルト）はプロブコールとポリエチレングリコール8000
（PEG8000はこの分野で知られている）の混合物であ
る。サイズ２のゼラチンカプセルに、100mgの50:50プロ
ブコール:PEG8000共溶融物であって、50mgのプロブコー
ル投与量に対応するものを充填した。シラ−軟質ゲルは
50mgのプロブコール、208mgのカプテックス200、26mgの
ポリソルベート80及び26mgのイムウィター（Imwitor）7
42（カプリル／カプリン酸グリセリド類−HULSアメリ
カ）からなる310mgの充填重量の混合物である。
ルロース、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、酸化
鉄、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロー
ス、ポリスルベート80、滑石及び二酸化チタンと混合し
た500mgのプロブコールである。PEG8000共溶融物（コメ
ルト）はプロブコールとポリエチレングリコール8000
（PEG8000はこの分野で知られている）の混合物であ
る。サイズ２のゼラチンカプセルに、100mgの50:50プロ
ブコール:PEG8000共溶融物であって、50mgのプロブコー
ル投与量に対応するものを充填した。シラ−軟質ゲルは
50mgのプロブコール、208mgのカプテックス200、26mgの
ポリソルベート80及び26mgのイムウィター（Imwitor）7
42（カプリル／カプリン酸グリセリド類−HULSアメリ
カ）からなる310mgの充填重量の混合物である。
投与補正薬物動力学（ファーマコカイネティック）パ
ラメーターに対する統計のまとめ（平均、標準偏差、及
び分散係数）を、それぞれプロトコルＢ及びＡにつき、
表IIIとIV中に挙げる。
ラメーターに対する統計のまとめ（平均、標準偏差、及
び分散係数）を、それぞれプロトコルＢ及びＡにつき、
表IIIとIV中に挙げる。
投与量補正平均AUC（曲線下の面積）及びCmax（最大
濃度）値に基づいて、プロトコルＢについては、カプテ
ックス油溶液、及びPEG8000共溶融物の両方がレロルコ5
00mg錠剤よりも５倍以上生物利用性があることが評価さ
れる（表III）。Tmax値は全ての３つの処方について同
様である。試験処方剤（カプテックス油溶液及びPEG共
溶融物）及び参照処方剤（ロレルコ500mg錠剤）の変動
の公正な比較を行なうためにカプテックス油溶液及びPE
G8000共溶融物についてのAUCとCmax値をそれぞれ1.76及
び1.65倍した（これらの寸法因子は全ての処方剤が同じ
AUC値を有するように使用した）。これらの外挿値（表
Ｖ）の標準偏差及び生の値（III）の分散係数に基づい
てカプテックス油溶液のAUC値はおよそそれぞれロレル
コ錠剤及びPEG8000処理よりも25及び７倍変動が少な
く、カプテックス油溶液のCmax値はおよそそれぞれロレ
ルコ錠剤及びPEG8000処理よりも９及び2.3倍変動が少な
い。PEG8000共溶融物の変動性は、ロレルコ500mg錠剤と
同様である。
濃度）値に基づいて、プロトコルＢについては、カプテ
ックス油溶液、及びPEG8000共溶融物の両方がレロルコ5
00mg錠剤よりも５倍以上生物利用性があることが評価さ
れる（表III）。Tmax値は全ての３つの処方について同
様である。試験処方剤（カプテックス油溶液及びPEG共
溶融物）及び参照処方剤（ロレルコ500mg錠剤）の変動
の公正な比較を行なうためにカプテックス油溶液及びPE
G8000共溶融物についてのAUCとCmax値をそれぞれ1.76及
び1.65倍した（これらの寸法因子は全ての処方剤が同じ
AUC値を有するように使用した）。これらの外挿値（表
Ｖ）の標準偏差及び生の値（III）の分散係数に基づい
てカプテックス油溶液のAUC値はおよそそれぞれロレル
コ錠剤及びPEG8000処理よりも25及び７倍変動が少な
く、カプテックス油溶液のCmax値はおよそそれぞれロレ
ルコ錠剤及びPEG8000処理よりも９及び2.3倍変動が少な
い。PEG8000共溶融物の変動性は、ロレルコ500mg錠剤と
同様である。
プロトコルＡについて同じ手順を使用した。投与補正
値に基づいて、シェラー軟質ゲル処理は、ロレルコ500m
g錠剤よりも3.7倍生物利用性が大きいと評価された（表
IV）。両方の処方剤についてTmaxは類似であった。シェ
ラー軟質ゲル処理の変動性はロレルコ500mg錠剤と同様
であった（表Ｖ）。
値に基づいて、シェラー軟質ゲル処理は、ロレルコ500m
g錠剤よりも3.7倍生物利用性が大きいと評価された（表
IV）。両方の処方剤についてTmaxは類似であった。シェ
ラー軟質ゲル処理の変動性はロレルコ500mg錠剤と同様
であった（表Ｖ）。
実施例１ プロブコール（50.0mg）をカプリル酸／カプリン酸の
プロピレングリコールエステル［カプテックス200とし
て、オハイオ州43216−0569コロンバス ピーオーボッ
クス569カルシャムンス リピッド スペシャリディー
ズUSAによって製造供給されている］（283.0mg）中に溶
解した。そして透明な溶液が得られるまで攪拌した。生
じる透明溶液を硬質ゼラチンカプセルに充填した（白色
不透明ゼラチンカプセル、寸法番号１、73mg）。各カプ
セルがおよそ333.0mgの溶液重量を含有するように充填
した。
プロピレングリコールエステル［カプテックス200とし
て、オハイオ州43216−0569コロンバス ピーオーボッ
クス569カルシャムンス リピッド スペシャリディー
ズUSAによって製造供給されている］（283.0mg）中に溶
解した。そして透明な溶液が得られるまで攪拌した。生
じる透明溶液を硬質ゼラチンカプセルに充填した（白色
不透明ゼラチンカプセル、寸法番号１、73mg）。各カプ
セルがおよそ333.0mgの溶液重量を含有するように充填
した。
カプセル充填前にプロブコールについてバルク溶液を
検定し、プロブコールの50mg投与量を提供する溶液中の
プロブコールの実際のパーセントに従って充填重量を調
節した。カプセルバンディング装置を使用して、ゼラチ
ン（0.647mg）、ポリソルベート80（0.027mg）及び純水
（2.076mg）の溶液を適用してカプセルのキャップを本
体に密封した。ゼラチンバンドを次に硬化させた。
検定し、プロブコールの50mg投与量を提供する溶液中の
プロブコールの実際のパーセントに従って充填重量を調
節した。カプセルバンディング装置を使用して、ゼラチ
ン（0.647mg）、ポリソルベート80（0.027mg）及び純水
（2.076mg）の溶液を適用してカプセルのキャップを本
体に密封した。ゼラチンバンドを次に硬化させた。
フロントページの続き (72)発明者 ディーパック， ファドケ エス. アメリカ合衆国 45256 インディアナ 州 インディアナ ポリス ジニーロッ ク ドライブ 8827 (72)発明者 ネダーメイヤー， メリッサ ピー. アメリカ合衆国 46255 インディアナ 州 インディアナポリス ジニーロック ドライブ 5427 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/10 A61K 9/08 A61K 47/14 A61P 3/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】脂肪酸のプロピレングリコールエステル中
に溶解されたプロブコールの治療上有効量を含み、該脂
肪酸がｘが４、６、８、10、12、14、16であるCXH2xO2
によって表わされる脂肪酸からなる群から選択される、
患者群中の血漿中プロブコール水準の変動を減少しつつ
プロブコールの生物利用性を増強するプロブコールの製
剤組成物。 - 【請求項２】ｘが６、８、10、12であるCXH2xO2によっ
て表わされる脂肪酸からなる群から脂肪酸が選択される
請求項１に記載の製剤組成物。 - 【請求項３】脂肪酸がカプリン酸及びカプリル酸からな
る群から選択される請求項１に記載の製剤組成物。 - 【請求項４】血清中のコレステロール水準を下げるため
の、請求項１〜３のいずれか一に記載の製剤組成物。
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