JP3123137B2

JP3123137B2 - 光学活性３−置換−２−ノルボルナノンの製造法

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Publication number: JP3123137B2
Application number: JP23109291A
Authority: JP
Inventors: 尚之吉田; 光代杉浦; 和利宮沢; 靖幸小泉
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1991-08-20
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 2001-01-09
Anticipated expiration: 2016-01-09
Also published as: JPH0551345A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、様々な生理活性物質の
合成中間体として有用な光学活性３−置換−２−ノルボ
ルナノンの製造法に関するものである。例えば、本化合
物を中間体として、血液凝固阻止剤として有用なトロン
ボキサンＡ２受容体アンタゴニストを合成することが出
来る（Ｎａｒｉｓａｄａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，
３１，１８４７（１９８８））。

【０００２】

【従来の技術】近年、生理活性物質を光学活性体として
合成することの必要性が高まってきている。これら物質
に複数の光学異性体が存在する場合、各異性体間でその
活性に差異が認められることが多いが、通常強い活性を
示すのは一異性体であり、それ以外の異性体は活性が弱
いか、しばしば望ましくない毒性を示すことが認められ
ている。従って、生理活性物質を特に医薬品として合成
する場合には、望ましい光学異性体を選択的に合成する
ことが、十分な生理活性を発現させるためのみならず、
安全面からも強く望まれる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の光学活性３−
置換−２−ノルボルナノンを効率よく合成するには、光
学活性２−ノルボルナノンを効率よく取得することが必
要である。光学活性２−ノルボルナノンの合成方法に関
しては、（１）ラセミ体のｅｎｄｏ−またはｅｘｏ−２
−ノルボルナノールをジアステレオマー法により光学分
割する方法（Ｗｉｎｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，７４，１１４７（１９５２），Ｂｅｒｓ
ｏｎら、ｉｂｉｄ．，８３，３９８６（１９６１））、
（２）ラセミ体のｅｘｏ−２−ノルボルナノールまたは
２−ノルボルナノンをウマ肝臓アルコールデヒドロゲナ
ーゼにより不斉酸化または不斉還元する方法（Ｉｒｗｉ
ｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９８，８４７６
（１９７６））等が報告されている。しかしながら、
（１）の方法は、光学純度を向上させるために再結晶を
何度も繰り返す必要があり効率的でない。また、（２）
の方法は、試薬が高価なため実用性に乏しく、不斉収率
も低い。

【０００４】以上のように、いずれの方法も工業的レベ
ルで実用化するには満足のいくものではなかった。以上
のことから、生理活性物質の合成中間体として極めて応
用範囲の広い有用な光学活性３−置換−２−ノルボルナ
ノンの簡便な製造法の開発が強く要望されていた。本発
明者らは、光学活性３−置換−２−ノルボルナノンを効
率よく大量に得るという目的を達成するため鋭意検討し
た結果、前記一般式（ＩＩ）で表される光学活性３−置
換−２−ノルボルナノンを効率よく大量に得る製造法を
見出し本発明に至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は（１）一般式Ｉ

【０００６】

【化９】を示し、該基中のＲ ^２とＲ ^３は各々独立してＣ _１〜Ｃ _６
のアルキル基またはフェニル基、ｎは０または１〜３の
整数を示し、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活
性アクリル酸エステルを溶媒中ルイス酸の存在下かつ−
７８℃〜室温下でシクロペンタジエンと反応させてディ
ールス・アルダー付加物を得、（２）このディールス・
アルダー付加物を溶媒中塩基性条件下かつ０℃〜５０℃
の温度下で加水分解して式（ＶＩ）

【０００７】

【化１０】（式中、Ｍは水素またはリチウム、ナトリウムもしくは
カリウムから選ばれる金属を示す。）で表わされる化合
物とし、（３）この式（ＶＩ）で表わされる化合物を溶
媒中水素添加触媒の存在下かつ０℃〜５０℃の温度下で
接触水素添加して式（ＩＩＩ）

【０００８】

【化１１】（式中、Ｍは水素またはリチウム、ナトリウムもしくは
カリウムから選ばれる金属を示す。）で表わされる化合
物を得、（４）この式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を
過マンガン酸カリウムを用い０℃〜１００℃の温度下で
酸化して式（ＶＩＩ）

【０００９】

【化１２】で表わされる化合物を得、（５）この式（ＶＩＩ）で表
わされる化合物をビスマス酸ナトリウム−燐酸を用い、
溶媒中室温〜６０℃の温度下で酸化的脱炭酸反応に付し
て式（ＩＶ）

【００１０】

【化１３】で表わされる化合物を得、(6)この式(IV)で表わされる
化合物を塩基処理してエノール化し、かくして得られる
エノール化物を溶媒中−78℃〜室温下でハロゲン化アル
キル、ハロゲン化アルケニル、またはハロゲン化アラル
キルから選ばれるハロゲン化炭化水素と反応させること
を特徴とする式(II)

【００１１】

【化１４】（式中、Ｒ ^４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アリール基またはアラルキル基を示す。）で表され
る光学活性３−置換−２−ノルボルナノンの製造法であ
る。また、本発明は、式（ＶＩＩ）

【００１２】

【化１５】で表される化合物を、ビスマス酸ナトリウム−燐酸を用
い溶媒中０℃〜６０℃の温度下酸化的脱炭酸反応に付す
ことを特徴とする式（ＩＶ）

【００１３】

【化１６】で表わされる光学活性２−ノルボルナノンの製造法であ
る。次に本発明について詳細に述べる。本発明の光学活
性３−置換−２−ノルボルナノン（ＩＩ）は、以下の反
応工程にしたがって製造することが出来る。

【００１４】

【化１７】

【００１５】（式中のＲ^１およびＲ^４は上記と同じであ
り、Ｍは水素またはリチウム、ナトリウムもしくはカリ
ウムから選ばれる金属を示す。）本発明の出発物質であ
る（Ｉ）で表される化合物は、（Ｒ）−（−）−、また
は（Ｓ）−（＋）−パントイルラクトン、及び（Ｓ）−
（−）−、または（Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチル−２−ヒ
ドロキシコハク酸イミドをアクリル酸クロリドと反応さ
せることにより、光学純度よく取得することが出来る
（Ｐｏｌｌら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，
３０，５５９５（１９８９）．）。

【００１６】式（Ｖ）で表される化合物（（＋）または
（−）、以下式（ＶＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、
（ＩＶ）および（ＩＩ）において同じ）は、式（Ｉ）で
表される化合物をルイス酸触媒存在下、シクロペンタジ
エンとディールス・アルダー反応させることにより合成
できる。反応に用いられる触媒の例としては四塩化チタ
ン等が挙げられる。反応溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ま
たはこれらとペンタン、ヘキサン、ヘプタン、石油エー
テル等の炭化水素系溶液との混合溶媒を用いることが出
来る。反応温度は−７８℃〜室温が適当であり、特に好
ましくは−２０℃〜０℃である。

【００１７】式（Ｖ）で表される化合物は、塩基性条件
下に加水分解を行うことにより、式（ＶＩ）で表される
化合物に容易に変換することが出来る。反応に用いられ
る塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応溶媒として
は、好ましくは、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒が用いられる。反応温度は０〜５０℃が適当であり、
特に好ましくは、室温付近である。

【００１８】式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物を接触水素添加することにより容
易に得ることが出来る。反応に用いられる触媒の例とし
ては、パラジウム−炭素等が挙げられる。反応溶媒とし
てはメタノール、エタノール、ソルミックス等のアルコ
ール系溶媒を用いることが出来る。反応温度は０〜５０
℃が適当であり、特に好ましくは室温付近である。

【００１９】式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
ＩＩ）で表される化合物を酸化することにより得ること
が出来る。反応に用いられる酸化剤の例としては、過マ
ンガン酸カリウムが挙げられる。反応溶媒としてはペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素
系溶媒と水との二相系を用いることが出来る。反応温度
は０〜１００℃が適当であり、特に好ましくは室温〜７
０℃である。

【００２０】式（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を酸化することにより容易に得る
ことが出来る。反応に用いられる酸化剤の例としては、
ビスマス酸ナトリウム−燐酸、四酢酸鉛、クロム酸−硫
酸等が挙げられる。これらの酸化剤は常法に従って用い
ることが出来るが、例えば、ビスマス酸ナトリウム−燐
酸を酸化剤として用いる場合には、反応溶媒として水を
用いることができ、また反応温度としては室温〜６０℃
が好ましい。

【００２１】式（ＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物をエノール化した後にハロゲン化
アルキルで捕捉することにより容易に得ることができ
る。エノール化に用いられる塩基の例としては、リチウ
ムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド等が挙げられる。またハロゲン
化アルキルの例としては、塩化メチル、臭化メチル、ヨ
ウ化メチル、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化アリル、
塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、塩化ビ
ニル、臭化ビニル、ヨウ化ビニル等が挙げられる。反応
溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を
用いることが出来る。反応温度は−７８℃〜室温が適当
であり、特に好ましくは−２０℃〜０℃である。

【００２２】以上の操作により、光学活性３−置換−２
−ノルボルナノンを製造することが出来る。以上のよう
にして得られる光学活性３−置換−２−ノルボルナノン
のうち代表的なものの名称を以下に示す。（＋）−３−
メチル−２−ノルボルナノン、（＋）−３−エチル−２
−ノルボルナノン、（＋）−３−アリル−２−ノルボル
ナノン、（＋）−３−ビニル−２−ノルボルナノン、
（＋）−３−ベンジル−２−ノルボルナノン、（＋）−
３−フェニル−２−ノルボルナノン、
（−）−３−メチル−２−ノル
ボルナノン、（−）−３−エチル−２−ノルボルナノ
ン、（−）−３−アリル−２−ノルボルナノン、（−）
−３−ビニル−２−ノルボルナノン、（−）−３−ベン
ジル−２−ノルボルナノン、（−）−３−フェニル−２
−ノルボルナノン等である。

【００２３】

【発明の効果】本発明の製造法は、入手容易な不斉源、
安価な原料および試薬を用いて実施でき、また簡便な操
作によって、光学純度の高い生成物を収率良く得ること
が可能である。即ち、本発明の製造法は、生理活性物質
の合成中間体として極めて応用範囲の広い有用な化合物
である光学活性３−置換−２−ノルボルナノンを効率的
に、しかも大量に得ることができる優れた方法である。

【００２４】

【実施例】以下、実施例によって本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限され
るものではない。実施例１（−）−ｅｘｏ−３−アリル−２−ノルボルナノンの製
造工程１（Ｒ）−（−）−パントイルラクトン４６．８ｇ（３６
０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５４．７ｇ（５４１ｍ
ｍｏｌ）、塩化メチレン３００ｍｌの混合物に、−２５
℃にてアクリル酸クロリド４１．２ｇ（４５５ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、−２０〜−２５℃で５時間撹拌した。氷
冷下、反応混合物に０．５Ｎ塩酸５００ｍｌを加えて有
機層を分離し、水層を塩化メチレン（１５０ｍｌ×３）
で抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水、水、飽和食
塩水（各２５０ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、溶媒を濾過、留去し、粗製のアクリ
ル酸エステル６４．５ｇを得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル３：１）により
精製し、（Ｒ）−ジヒドロ−３−アクリロイルオキシ−
４，４−ジメチル−２（３Ｈ）−フラノン６１．３ｇ
（３３３ｍｍｏｌ）を得た。収率９３％。

【００２５】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ １．１（ｓ，３Ｈ），
１．３（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），５．５
（ｓ，１Ｈ），５．９−６．７（ｍ，３Ｈ）。工程２（Ｒ）−ジヒドロ−３−アクリロイルオキシ−４，４−
ジメチル−２（３Ｈ）−フラノン２５．１ｇ（１３６ｍ
ｍｏｌ）を、塩化メチレン−石油エーテル（７：１）混
合溶媒２００ｍｌに溶解し、−１５℃にて四塩化チタン
１．６ｍｌ（１４．６ｍｍｏｌ）（石油エーテル１０ｍ
ｌに溶解）を滴下した。−１０〜−１５℃で３０分間撹
拌した後、用時調製したシクロペンタジエン１１．９ｇ
（１８０ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間同温度で撹拌し
た。炭酸ナトリウム１０水塩１７．３ｇ（６０．４ｍｍ
ｏｌ）の粉末を少量に分けて加えた後除々に昇温し、室
温で３０分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾上物を塩化
メチレン（１００ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を洗浄液
と合わせて留去し、粗製のディールス・アルダー付加体
３４．０ｇを得た。ヘキサン−酢酸エチル（５：３）混
合溶媒（１２５ｍｌ）から再結晶し、ディールス・アル
ダー付加体２７．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）を得た。収率
８１％。

【００２６】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．０−２．２（ｍ，４
Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），２．
８−３．３（ｍ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），５．３
（ｓ，１Ｈ），５．８−６．０（ｍ，１Ｈ），６．２−
６．４（ｍ，１Ｈ）。工程３ディールス・アルダー付加体２７．５ｇ（１１０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン−水（５：２）混合溶媒４２
０ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（８５％）３
０．０ｇ（４５５ｍｍｏｌ）（水１２０ｍｌに溶解）を
加えて室温で２４時間撹拌した。テトラヒドロフランを
留去した後、濃塩酸４０ｍｌで中和し、ヘキサン−塩化
メチレン（９８：２）混合溶媒（１５０ｍｌ×４）で抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、溶媒を濾過、留去して粗製の５−ノルボルネン−２
−カルボン酸１５．７ｇを得た。粗収率１００％。

【００２７】本化合物は¹H-NMRチャート解析により同定
した。¹H-NMR(CDCl₃) のデータを下記に示す。¹ H-NMR: δ 1.1-1.6(m, 3H), 1.7-2.1(m, 1H), 2.7-3.3
(m, 3H), 6.0(dd, 1H), 6.2(dd, 1H), 11.4(brs, 1H) 。工程４粗製の５−ノルボルネン−２−カルボン酸 15.7g(110mm
ol) をエタノール300mlに溶解し、５％パラジウム−カ
−ボン末1.55ｇを加えて水素雰囲気下、室温で24時間撹
拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、粗製の２−
ノルボルナンカルボン酸14.5ｇを得た。粗収率94％。

【００２８】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．１−１．９（ｍ，８
Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−３．０
（ｍ，２Ｈ），１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程５水酸化カリウム（８５％）２４．１ｇ（３６７ｍｍｏ
ｌ）、過マンガン酸カリウム１８．９ｇ（１２０ｍｍｏ
ｌ）を水８４ｍｌに溶解し、氷冷下、粗製の２−ノルボ
ルナンカルボン酸８．３６ｇ（５９．６ｍｍｏｌ）の石
油エーテル溶液８４ｍｌを滴下した。６時間加熱還流し
た後、室温で１８時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を
６Ｎ硫酸１２０ｍｌ中にゆっくりと加えて酸性にした
後、亜硫酸水素ナトリウム１３．０ｇの水溶液６０ｍｌ
を加えて室温で１時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ
×４）で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を濾過、留去し、粗製の２−ヒドロキシ−
２−ノルボルナンカルボン酸８．３４ｇを得た。粗収率
９０％。

【００２９】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．０−２．３（ｍ，１０
Ｈ），７．４（ｂｒｓ，２Ｈ）。工程６粗製の２−ヒドロキシ−２−ノルボルナンカルボン酸
８．２５ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）、ビスマス酸ナトリウ
ム（８０％）１９．５ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）を、水８
５ｍｌに溶解し、リン酸（８５％）１８．０ｇ（１５６
ｍｍｏｌ）を滴下して４５〜５０℃で８時間、室温で１
８時間撹拌した。エーテル（１００ｍｌ×４）で抽出
し、抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水（各１００ｍ
ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。エーテルを常圧下留去した後、蒸留し（−）−２−
ノルボルナノン３．０９ｇ（２８．１ｍｍｏｌ）を得
た。収率５３％。

【００３０】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．２−２．３（ｍ，８
Ｈ），２．５−２．９（ｍ，２Ｈ）。また、物性値は以
下の通りであった。沸点：１７４℃ 比旋光度：−２８．５゜（ｃｌ．５５，ＣＨＣｌ_３）工程７リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン−
ヘキサン２Ｍ溶液３．４ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）に、−
４０℃にて（−）−２−ノルボルナノン５００ｍｇ
（４．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１ｍｌ
を滴下し、−２０℃で１０分間撹拌した。続いて臭化ア
リル５４０ｍｇ（４．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液１ｍｌを滴下し、−２０℃で３０分間撹拌した
後、室温まで昇温し、更に１時間撹拌した。氷冷下、反
応混合物を１Ｎ塩酸２０ｍｌ中に注ぎ、トルエン（５０
ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和
食塩水（各５０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を濾過、留去し、粗製の３−ア
リル−２−ノルボルナノン９８０ｍｇを得た。蒸留によ
り精製し、（−）−ｅｘｏ−３−アリル−２−ノルボル
ナノン５５０ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）を得た。収率８
１％。

【００３１】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．２−２．８（ｍ，１１
Ｈ），４．９−５．３（ｍ，２Ｈ），５．６−６．１
（ｍ，１Ｈ）。また、物性値は以下の通りであった。沸点：７０〜７３℃／３ｍｍＨｇ比旋光度：−８９．１゜（ｃ０．９７２，ＣＨＣｌ_３）実施例２（＋）−ｅｘｏ−３−アリル−２−ノルボルナノンの製
造工程１（Ｓ）−（−）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシコハク酸
イミド６９．５ｇ（５３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン７０．８ｇ（７００ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４００
ｍｌの混合物に、−２５℃にてアクリル酸クロリド６
３．４ｇ（７００ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０〜−２５
℃で４．５時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ塩
酸１７０ｍｌを加えて有機層を分離し、水層を塩化メチ
レン（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて
飽和重曹水、飽和食塩水（各１５０ｍｌ）で順次洗浄し
た。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を濾過して
留去し、粗製のアクリル酸エステル９６．８ｇを得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
より精製し、（Ｓ）−（−）−Ｎ−メチル−３−アクリ
ロイルオキシコハク酸イミド７２．２ｇ（３９４ｍｍｏ
ｌ）を得た。収率７３％。

【００３２】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ ２．６−３．５（ｍ，２
Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），５．５−５．７（ｍ，１
Ｈ），５．８−６．７（ｍ，３Ｈ）。工程２（Ｓ）−（−）−Ｎ−メチル−３−アクリロイルオキシ
コハク酸イミド７２．２ｇ（３９４ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレン−石油エーテル（７：１）混合溶媒５８０ｍｌに
溶解し、−１５℃にて、四塩化チタン４．４ｍｌ（４
０．１ｍｍｏｌ）（石油エーテル３０ｍｌに溶解）を滴
下した。−１０〜−１５℃で３０分間撹拌した後、用時
調製したシクロペンタジエン３２．４ｇ（４９０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、３．５時間同温度で撹拌した。炭酸ナト
リウム１０水塩５０．１ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の粉末を
少量に分けて加えた後、除々に昇温し、室温で１時間撹
拌した。不溶物を濾去し、濾上物を塩化メチレン（２５
０ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を洗浄液と合わせて留去
し、粗製のディールス・アルダー付加体９９．６ｇを得
た。ヘプタン−酢酸エチル（５：３）混合溶媒（６００
ｍｌ）から再結晶し、ディールス・アルダー付加体６
７．０ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を得た。収率６８％。

【００３３】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ δ：１．２−２．２（ｍ，４
Ｈ），２．４−３．４（ｍ，５Ｈ），３．０（ｓ，３
Ｈ），５．３−５．５（ｍ，１Ｈ），５．８−６．０
（ｍ，１Ｈ），６．１−６．３（ｍ，１Ｈ）。工程３ディールス・アルダー付加体６７．０ｇ（２６９ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン−水（５：２）混合溶媒１０
４０ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（８５％）
７０．５ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）（水３００ｍｌに溶
解）を加えて室温で２４時間撹拌した。テトラヒドロフ
ランを留去した後、濃塩酸９４ｍｌで中和し、ヘキサン
−塩化メチレン（９８：２）混合溶媒（２００ｍｌ×
４）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶媒を濾過、留去して粗製の５−ノルボルネ
ン−２−カルボン酸３８．８ｇを得た。粗収率１００
％。

【００３４】本化合物は¹H-NMRチャート解析により同定
した。¹H-NMR(CDCl₃) のデータを下記に示す。¹ H-NMR: δ 1.1-1.6(m, 3H), 1.7-2.1(m, 1H), 2.7-3.3
(m, 3H), 6.0(dd, 1H), 6.2(dd, 1H), 11.4(brs, 1H) 。工程４粗製の５−ノルボルネン−２−カルボン酸38.8ｇ(269mm
ol) を、ソルミックス740ml に溶解し、５％パラジウム
−カ−ボン末1.92ｇを加えて、水素雰囲気下、室温で1
7.5時間撹拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、
粗製の２−ノルボルナンカルボン酸38.0ｇを得た。粗収
率100 ％。

【００３５】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．１−１．９（ｍ，８
Ｈ），２．２−２．４（ｍ，１Ｈ），２．５−３．０
（ｍ，２Ｈ），１１．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程５水酸化カリウム（８５％）１０７ｇ（１．６３ｍｏ
ｌ）、過マンガン酸カリウム８５．７ｇ（５４２ｍｍｏ
ｌ）を水３８０ｍｌに溶解し、氷冷下粗製の２−ノルボ
ルナンカルボン酸３７．９ｇ（２７１ｍｍｏｌ）の石油
エーテル溶液３８０ｍｌを滴下した。８時間加熱還流し
た後、室温で１８時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を
６Ｎ硫酸５４４ｍｌ中にゆっくりと加えて酸性にした
後、亜硫酸水素ナトリウム６２．２ｇの水溶液２７２ｍ
ｌを加えて室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（２００
ｍｌ×４）で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。溶媒を濾過、留去し、粗製の２−ヒドロキ
シ−２−ノルボルナンカルボン酸３８．５ｇを得た。粗
収率９２％。

【００３６】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．０−２．３（ｍ，１０
Ｈ），７．４（ｂｒｓ，２Ｈ）。工程６粗製の２−ヒドロキシ−２−ノルボルナンカルボン酸３
８．５ｇ（２４７ｍｍｏｌ）、ビスマス酸ナトリウム
（８０％）９０．６ｇ（２５９ｍｍｏｌ）を水４００ｍ
ｌに溶解し、リン酸（８５％）８３．９ｇ（７２８ｍｍ
ｏｌ）を滴下して４５℃〜５０℃で６時間、室温で１８
時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ×４）で抽出
し、抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水（各２００ｍ
ｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。酢酸エチルを常圧下留去した後、蒸留し、（＋）−
２−ノルボルナノン１４．８ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を得
た。収率５０％。

【００３７】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．２−２．３（ｍ，８
Ｈ），２．５−２．９（ｍ，２Ｈ）。また、物性値は以
下の通りであった。沸点：１７４℃ 比旋光度：＋２９．０゜（ｃｌ．５１，ＣＨＣｌ_３）工程７リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン−
ヘキサン２Ｍ溶液１９４ｍｌ（３８８ｍｍｏｌ）に、−
４０℃にて（＋）−２−ノルボルナノン３８．９ｇ（３
５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを滴
下し、−２０℃で１０分間撹拌した。続いて臭化アリル
４７．０ｇ（３８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液３０ｍｌを滴下し、−２０℃で３０分間撹拌した後、
室温まで昇温し、更に１時間撹拌した。氷冷下、反応混
合物を２Ｎ塩酸３００ｍｌ中に注ぎ、トルエン（２００
ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を飽和重曹水、水、飽和
食塩水（各２００ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を濾過、留去し、粗製の３−
アリル−２−ノルボルナノン７７．６ｇを得た。蒸留に
より精製し、（＋）−ｅｘｏ−３−アリル−２−ノルボ
ルナノン４２．５ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を得た。収率８
０％。

【００３８】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．２−２．８（ｍ，１１
Ｈ），４．９−５．３（ｍ，２Ｈ），５．６−６．１
（ｍ，１Ｈ）。また、物性値は以下の通りであった。沸点：７１〜７２．５℃／３ｍｍＨｇ比旋光度：＋８７．３゜（ｃｌ．０８，ＣＨＣｌ_３）。

【００３９】実施例３（＋）−５−ノルボルネン−２−カルボン酸の製造工程１（Ｓ）−乳酸エチル５９．０ｇ（４９９ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン５５．７ｇ（５５０ｍｍｏｌ）、ジクロ
ロエタン２００ｍｌの混合物に、−２０℃にてアクリル
酸クロリド４９．８ｇ（５５０ｍｍｏｌ）（ジクロロエ
タン１００ｍｌに溶解）を滴下し、−２０℃で４．５時
間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１Ｎ塩酸を加えて有
機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層
を合わせて飽和重曹水、水で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を濾過、留去し、粗製の
（Ｓ）−エチル２−アクリロイルオキシプロピオン酸７
５．０ｇを得た。

【００４０】工程２粗製の（Ｓ）−エチル２−アクリロイルオキシプロピオ
ン酸６７．５ｇ（３９２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５
０ｍｌに溶解し、−２０℃にて四塩化チタン５．０ｍｌ
（４５．６ｍｍｏｌ）（ヘキサン３０ｍｌに溶解）を滴
下した。−１０℃で３０分間撹拌した後、用時調製した
シクロペンタジエン３１．１ｇ（４７０ｍｍｏｌ）（塩
化メチレン５０ｍｌに溶解）を滴下し、２時間同温度で
撹拌した。炭酸ナトリウム１０水塩２０．０ｇ（６９．
９ｍｍｏｌ）の粉末を少量に分けて加えた後、徐々に昇
温し、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾上物を
塩化メチレンで洗浄した。濾液を洗浄液と合わせて飽和
重曹水、水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で
乾燥後、溶媒を濾過、留去し、粗製のディールス・アル
ダー付加体９５．０ｇを定量的に得た。

【００４１】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．２−１．５（ｍ，１０
Ｈ），２．６−３．１（ｍ，３Ｈ），４．３（ｑ，２
Ｈ），５．１（ｑ，１Ｈ），６．０−６．２（ｍ，２
Ｈ）。工程３ディールス・アルダー付加体９５．０ｇ（３９２ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン９５０ｍｌに溶解し、氷冷
下、水酸化カリウム（８５％）１０３ｇ（１．５７ｍｏ
ｌ）（水７６０ｍｌに溶解）を加えて室温で２４時間撹
拌した。テトラヒドロフランを留去した後、濃塩酸１３
８ｍｌで中和し、ヘキサン−塩化メチレン（９８：２）
混合溶媒（２００ｍｌ×４）で抽出した。抽出液を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を濾過、留去し
て粗製の５−ノルボルネン−２−カルボン酸４５．０ｇ
を得た。粗収率８３％。

【００４２】本化合物は^１Ｈ−ＮＭＲチャート解析によ
り同定した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）のデータを下
記に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．１−１．６（ｍ，３
Ｈ），１．７−２．１（ｍ，１Ｈ），２．７−３．３
（ｍ，３Ｈ），６．０（ｄｄ，１Ｈ），６．２（ｄｄ，
１Ｈ），１１．４（ｂｒｓ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｍ 7:00 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 45/29 C07C 49/433 C07C 49/647 C07C 49/653 C07C 49/67 C07B 53/00 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】 (1)一般式Ｉ【化１】を示し、該基中のR²とR³は各々独立してC₁〜C₆のアルキ
ル基またはフェニル基、ｎは０または１〜３の整数を示
し、＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性アクリ
ル酸エステルを溶媒中ルイス酸の存在下かつ−78℃〜室
温下でシクロペンタジエンと反応させてディールス・ア
ルダー付加物を得、 (2)このディールス・アルダー付加物を溶媒中塩基性条
件下かつ0℃〜50℃の温度下で加水分解して式（VI）【化２】（式中、Ｍは水素またはリチウム、ナトリウムもしくは
カリウムから選ばれる金属を示す。）で表わされる化合
物とし、 (3)この式（VI）で表される化合物を溶媒中水素添加触
媒の存在下0℃〜50℃の温度下で接触水素添加して式（I
II）【化３】（式中、Ｍは水素またはリチウム、ナトリウムもしくは
カリウムから選ばれる金属を示す。）で表わされる化合
物を得、 (4)この式(III)で表わされる化合物を過マンガン酸カリ
ウムを用い0℃〜100℃の温度下で酸化して式(VII) 【化４】で表わされる化合物を得、 (5)この式(VII)で表わされる化合物をビスマス酸ナトリ
ウム−燐酸を用い、溶媒中室温〜60℃の温度下で酸化的
脱炭酸反応に付して式(IV) 【化５】で表わされる化合物を得、 (6)この式(IV)で表わされる化合物を塩基処理してエノ
ール化し、かくして得られるエノール化物を溶媒中−78
℃〜室温下でハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニ
ル、またはハロゲン化アラルキルから選ばれるハロゲン
化炭化水素と反応させることを特徴とする式(II) 【化６】（式中、R⁴はアルキル基、アルケニル基またはアラルキ
ル基を示す。）で表される光学活性３−置換−２−ノル
ボルナノンの製造法。
【請求項２】式(VII) 【化７】で表される化合物を、ビスマス酸ナトリウム−燐酸を用
い溶媒中0℃〜60℃の温度下酸化的脱炭酸反応に付すこ
とを特徴とする式(IV) 【化８】で表わされる光学活性２−ノルボルナノンの製造法。