JP3114073B2 - Angiotensin II antagonist-nitrogen-containing heterocyclic compound - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規含窒素異項環誘導体およびその合成中間体に関す
る。さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシン
ＩＩ拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧病、心
臓病、脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な一
般式BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel nitrogen-containing heterocyclic derivative having excellent pharmacological action and a synthetic intermediate thereof. More specifically, the present invention has a strong angiotensin II antagonistic action and a blood pressure lowering action, and is a general formula useful as a therapeutic agent for circulatory diseases such as hypertension, heart disease and stroke.

【０００２】[0002]

【化３】 ［式中、Ｒ^１はへテロ原子を介して結合していてもよく
また置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ^２お
よびＲ^３はそれぞれ水素、シアノ、ニトロ、式−ＣＯ−
Ｄ（式中、Ｄはアルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは
置換されていてもよいアミノ基を示す）で表わされる基
または置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ま
たＲ^２およびＲ^３は結合して置換基を有していてもよい
ベンゼン環を形成していてもよく、ＹはＮまたはＣＨを
示し、Ｚは式Embedded image [In the formula, R ¹ represents a hydrocarbon residue which may be bonded through a hetero atom or may be substituted, and R ² and R ³ each represent hydrogen, cyano, nitro, a formula —CO—
D represents a group represented by D (wherein D represents an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen or an amino group which may be substituted) or a lower alkyl group which may be substituted, and R ² and R ³ represent a bond To form a benzene ring which may have a substituent, Y represents N or CH, and Z is a group represented by the formula

【０００３】[0003]

【化４】 ［式中、Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはニトロ基を示し、
Ｒ^５は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基
を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原
子鎖２以下のスペーサを介して結合していることを示
し、ｎは１または２の整数を示す）で表わされる基が環
窒素原子を介して環に結合していることを示し、破線は
二重結合が１つ存在することを示す］で表わされる化合
物またはその塩に関する。Embedded image [Wherein R ⁴ represents hydrogen, halogen or a nitro group,
R ⁵ represents a group capable of forming an anion or a group capable of changing to an anion; X represents that a phenylene group and a phenyl group are bonded directly or via a spacer having an atomic chain of 2 or less; Represents an integer of 2), and a dashed line indicates that one double bond is present], or a salt thereof.

【０００４】[0004]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】レニ
ン−アンジオテンシン系はアルドステロン系と相まって
全身血圧、体液量、電解質バランスなどの恒常性調節機
能に関与している。またレニン−アンジオテンシン系と
高血圧症の関係については、強い血管収縮作用を有する
アンジオテンシンＩＩを生成するアンジオテンシンＩＩ
変換酵素の阻害薬（抗ＡＣＥ薬）の開発により明確にさ
れている。アンジオテンシンＩＩは細胞膜上のアンジオ
テンシンＩＩ受容体を介して血圧を上昇させるので、そ
の拮抗薬は抗ＡＣＥ薬と同様アンジオテンシンによって
起る高血圧症の治療に使用できる。これまで多数のアン
ジオテンシンＩＩ類縁体（例えばサララシン、［Ｓａｒ
^１，Ａｌａ^８］ＡＩＩなど）が強力なアンジオテンシン
ＩＩ拮抗作用を有することが報告されている。しかし、
ペプチド性拮抗剤は非経口投与では、作用時間が短く、
経口投与では無効であることが報告されている［Ｍ．
Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ ａｎｄ Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈｍａ
ｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３−８２−９１（１
９７８）］。BACKGROUND OF THE INVENTION The renin-angiotensin system, together with the aldosterone system, is involved in homeostatic functions such as systemic blood pressure, fluid volume, and electrolyte balance. Regarding the relationship between the renin-angiotensin system and hypertension, angiotensin II, which produces angiotensin II having a strong vasoconstrictive action, is described.
This has been clarified by the development of inhibitors of converting enzymes (anti-ACE drugs). Because angiotensin II raises blood pressure via angiotensin II receptors on cell membranes, its antagonists can be used to treat angiotensin-induced hypertension as well as anti-ACE drugs. To date, a number of analogs of angiotensin II (eg, Saralasin, [Sar
¹ , Ala ⁸ ] AII) have been reported to have potent angiotensin II antagonism. But,
Peptide antagonists have a short action time when administered parenterally,
Oral administration has been reported to be ineffective [M.
A. Ondetti and D.S. W. Cushma
n, Annual Reports in Medic
internal Chemistry, 13-82-91 (1
978)].

【０００５】非ペプチド性アンジオテンシンＩＩ拮抗剤
は、特開昭５６−７１０７３，特開昭５６−７１０７
４，特開昭５７−９２２７０，特開昭５８−１５７７６
８，特開昭６２−２４０６８３，特開昭６３−２３８６
８，ＥＰ−０３２３８４１および特開平１−１１７８７
号公報等に、またＡ．Ｔ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１５７，１３（１９８８），
Ｐ．Ｃ．Ｗｏｎｇ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２４７，１（１９８８）およ
びＰ．Ｃ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｏｎ，１３，４８９（１９８９）等にアンジオテン
シンＩＩ拮抗作用を持つイミダゾール誘導体類が開示さ
れている。しかしながら、本出願に含まれる含窒素異項
環誘導体類がアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するこ
とは全く知られていない。[0005] Non-peptide angiotensin II antagonists are disclosed in JP-A-56-71073 and JP-A-56-7107.
4, JP-A-57-92270, JP-A-58-15776.
8, JP-A-62-240683, JP-A-63-2386
8, EP-0323841 and JP-A-1-11787.
And A.I. T. Chiu et al. , E
ur. J. Pharm, 157, 13 (1988),
P. C. Wong et al. , J. et al. Pharmco
l. Exp. Ther. , 247, 1 (1988) and P.M. C. Wong et al. , Hyperten
Sion, 13, 489 (1989) and the like disclose imidazole derivatives having angiotensin II antagonistic activity. However, it is not known at all that the nitrogen-containing heterocyclic derivatives included in the present application have angiotensin II antagonistic activity.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アンジオ
テンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧病、心臓病、脳卒
中などの循環器系疾患治療剤として有用な化合物を鋭意
探索した結果、優れたアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を
有するキナゾリノン誘導体の製造に成功し、さらに研究
を進め本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors diligently searched for a compound having an angiotensin II antagonistic activity and useful as a therapeutic agent for circulatory diseases such as hypertension, heart disease and stroke. A quinazolinone derivative having angiotensin II antagonistic activity was successfully produced, and further research was carried out to complete the present invention.

【０００７】すなわち、本発明はThat is, the present invention provides

【化５】 ［式中、Ｒ^１はヘテロ原子を介して結合していてもよく
置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ^２および
Ｒ^３はそれぞれ水素、シアノ、ニトロ、式−ＣＯ−Ｄ
（式中、Ｄはアルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置
換されていてもよいアミノ基を示す）で表わされる基ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を示し、また
Ｒ^２およびＲ^３は結合して置換基を有していてもよいベ
ンゼン環を形成していてもよく、ＹはＮまたはＣＨを示
し、Ｚは式Embedded image [In the formula, R ¹ represents a hydrocarbon residue which may be bonded through a hetero atom or may be substituted, and R ² and R ³ each represent hydrogen, cyano, nitro, formula -CO-D
(Wherein D represents an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen or an optionally substituted amino group) or an optionally substituted lower alkyl group, and R ² and R ³ are May form a benzene ring which may have a substituent, Y represents N or CH, and Z is a group represented by the formula

【０００８】[0008]

【化６】 （式中、Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはニトロ基を示し、
Ｒ^５は陰イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基
を示し、Ａはフェニレン基とフェニル基が直接または原
子鎖２以下のスペーサを介して結合していることを示
し、ｎは１または２の整数を示す）で表わされる基が環
窒素原子を介して環に結合していることを示し、破線は
二重結合が１つ存在することを示す］で表わされる化合
物またはその塩である。Embedded image (Wherein R ⁴ represents hydrogen, halogen or nitro group,
R ⁵ represents a group capable of forming an anion or a group capable of changing to an anion; A represents that a phenylene group and a phenyl group are bonded directly or via a spacer having an atom chain of 2 or less; ) Indicates that the group is bonded to the ring via a ring nitrogen atom, and the dashed line indicates that one double bond is present.] Or a salt thereof.

【０００９】前記一般式（１）に関して、Ｒ^１としての
ヘテロ原子（例えは、窒素原子、酸素原子および硫黄原
子）を介して結合していてもよい炭化水素残基は、例え
ば炭素数１〜８程度の低級アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，
ｓｅｃ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，ｉ−ペンチ
ル，ヘキシル，ヘプチル，オクチルなど）、炭素数２〜
８程度の低級アルケニル基（例、ビニル，アリル（ａｌ
ｌｙｌ），イソプロペニル，２−ブテニル，１，３−ブ
タジエニル，２−ペンテニル，２−へキセニル，２−オ
クテニルなど）、炭素数２〜８程度の低級アルキニル基
（例、エチニル，２−プロピニル，２−ブチニル，２−
ペンチニル，２−オクチニルなど）などの非環式炭化水
素残基あるいは炭素数３〜８程度の脂環式炭化水素残基
（例、シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，２−シクロヘキセン−１−イル，シクロヘキシル，
２−シクロヘキセン−１−イル，シクロオクチルな
ど）、炭素数６〜１２程度の芳香族炭化水素残基（例、
フェニル，ナフチルなど）などの環式炭化水素残基など
があげられる。With respect to the general formula (1), the hydrocarbon residue which may be bonded via a hetero atom (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) as R ¹ has, for example, 1 to 1 carbon atoms. About 8 lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
sec-butyl, t-butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.)
About 8 lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl (al
lyl), isopropenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl, 2-octenyl and the like, a lower alkynyl group having about 2 to 8 carbon atoms (eg, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 2-
Acyclic hydrocarbon residues such as pentynyl, 2-octynyl, etc.) or alicyclic hydrocarbon residues having about 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2-cyclohexen-1-yl, cyclohexyl) ,
2-cyclohexen-1-yl, cyclooctyl, etc.) and aromatic hydrocarbon residues having about 6 to 12 carbon atoms (eg,
Phenyl, naphthyl, etc.).

【００１０】Ｒ^１としての炭化水素残基は、水酸基、低
級（Ｃ_１−４）アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ
など），低級（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エ
チルなど），ハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど），ニ
トロ、置換されていてもよいアミノ基（例、アミノな
ど），アシルオキシ（例、低級（Ｃ_１−４）アルカノイ
ルオキシ，ベンゾイルオキシなど），フェニル（例、ベ
ンゼン環上の任意の位置にハロゲン，ニトロ，低級（Ｃ
_１−４）アルコキシ，低級（Ｃ_１−４）アルキルなどの
置換基を有していてもよいフェニルなど）などの置換基
を有していてもよい。The hydrocarbon residue as R ¹ is a hydroxyl group, a lower (C _1-4 ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), a lower (C _1-4 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.) , Halogen (eg, F, Cl, Br, etc.), nitro, optionally substituted amino group (eg, amino, etc.), acyloxy (eg, lower (C _1-4 ) alkanoyloxy, benzoyloxy, etc.), phenyl (Eg, halogen, nitro, lower (C
_1-4 ) phenyl which may have a substituent such as alkoxy and lower (C _1-4 ) alkyl).

【００１１】Ｒ^２およびＲ^３は水素，シアノ，ニトロま
たは式−ＣＯ−Ｄで表わされる基を示し、Ｒ^２およびＲ
^３としての式−ＣＯ−Ｄで表わされる基における、Ｄで
示されるアルコキシ基としては低級（Ｃ_１−４）アルコ
キシ基（例、メトキシ，エトキシなど）があげられ、ま
たハロゲンとしてはＣｌ，Ｂｒなどがあげられ、置換さ
れていてもよいアミノ基としては、例えばアミノ，Ｎ−
低級（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（例、メチルアミノ，
エチルアミノ，プロピルアミノ），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ
_１−４）アルキルアミノ（例、ジチメルアミノ，ジエチ
ルアミノなど），Ｎ−アラルキルアミノ（例、ベンジル
アミノ，フェネチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ
（例、アニリノ，Ｎ−メチルアニリノ），脂環式アミノ
（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）などがあげられる。[0011] ^{R 2} and ^{R 3} represents hydrogen, cyano, a group represented by nitro or formula -CO-D, ^{R 2} and R
^{In the} group represented by the formula -CO-D as ³ , the alkoxy group represented by D is a lower (C _1-4 ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), and the halogen is Cl, Br. And the optionally substituted amino group includes, for example, amino, N-
Lower (C _1-4 ) alkylamino (eg, methylamino,
Ethylamino, propylamino), N, N-di-lower (C
_1-4 ) alkylamino (eg, dithimeramino, diethylamino, etc.), N-aralkylamino (eg, benzylamino, phenethylamino, etc.), N-arylamino (eg, anilino, N-methylanilino), alicyclic amino (eg, Morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino, etc.).

【００１２】また、Ｄがハロゲンを示す化合物は、Ｄが
アルコキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示
す化合物の合成原料として有用である。Ｒ^２およびＲ^３
としての低級アルキル基としては、例えば炭素数１〜８
程度の低級アルキル基（例、メチル，エチル、プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチ
ル，ｔ−ブチル，ペンチル，ｉ−ペンチル，へキシル，
ヘプチル，オクチルなど）などがあげられる。A compound in which D represents a halogen is useful as a raw material for synthesizing a compound in which D represents an alkoxy group or an amino group which may be substituted. R ² and R ³
Examples of the lower alkyl group include C 1-8
Lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, i-pentyl, hexyl,
Heptyl, octyl, etc.).

【００１３】Ｒ^２およびＲ^３としての低級アルキル基
は、水酸基，低級（Ｃ_１−４）アルコキシ基（例、メト
キシ，エトキシなど），エステル化されていてもよいカ
ルボキシル基（例、メトキシカルボニルなどの低級（Ｃ
_１−４）アルコキシカルボニルなど），低級
（Ｃ_１−４）アルキル基（例、メチル，エチルなど），
ハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒなど），ニトロ，置換さ
れていてもよいアミノ基（例、アミノなど），アシルオ
キシ（例、低級（Ｃ_１−４）アルカノイルオキシ，ベン
ゾイルオキシなど），フェニル（例、ベンゼン環上の任
意の位置にハロゲン，ニトロ，低級（Ｃ_１−４）アルコ
キシ，低級（Ｃ_１−４）アルキルなどの置換基を有して
いてもよいフェニルなど）などの置換基を有していても
よい。The lower alkyl group as R ² and R ³ includes a hydroxyl group, a lower (C _1-4 ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), a carboxyl group which may be esterified (eg, methoxycarbonyl, etc.) Lower class (C
_1-4 ) alkoxycarbonyl and the like, lower (C _1-4 ) alkyl group (eg, methyl, ethyl and the like),
Halogen (eg, F, Cl, Br, etc.), nitro, optionally substituted amino group (eg, amino, etc.), acyloxy (eg, lower (C _1-4 ) alkanoyloxy, benzoyloxy, etc.), phenyl ( For example, a substituent such as halogen, nitro, phenyl which may have a substituent such as lower (C _1-4 ) alkoxy, lower (C _1-4 ) alkyl or the like at any position on the benzene ring). You may have.

【００１４】Ｒ^２およびＲ^３が結合してベンゼン環を示
す時、ベンゼン環Ａは置換基を有していてもよく、置換
基としては例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒな
ど）、ニトロ，シアノ，置換されていてもよいアミノ基
（例、アミノ，Ｎ−低級（Ｃ_１−４）アルキルアミノ
（例、メチルアミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級
（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（例、ジメチルアミノな
ど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルアミノな
ど）、脂環式アミノ（例、モルホリノ、ピペリジノ、ピ
ペラジノ，Ｎ−フェニルピペラジノなど）など），When R ² and R ³ are bonded to form a benzene ring, the benzene ring A may have a substituent. Examples of the substituent include halogen (eg, F, Cl, Br, etc.). Nitro, cyano, an optionally substituted amino group (eg, amino, N-lower (C _1-4 ) alkylamino (eg, methylamino, etc.), N, N-di-lower (C _1-4 ) alkylamino (Eg, dimethylamino, etc.), N-arylamino (eg, phenylamino, etc.), alicyclic amino (eg, morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino, etc.), etc.

【００１５】式−Ｗ−Ｒ’［式中、Ｗは結合手，−Ｏ−
または−Ｓ−を示し、Ｒ’は水素、置換されていてもよ
い低級（Ｃ_１−４）アルキル基（例、ヒドロキシアルキ
ル、低級（Ｃ_１−４）アルコキシアルキル、ハロゲノア
ルキル、アシルオキシアルキル、アシルアルキル、低級
アルコキシカルボニルアルキル、Ｎ−置換カルバモイル
アルキル、置換されていてもよいアミノアルキル基
（例、アミノアルキル基，Ｎ−低級アルキルアミノアル
キル基（例、メチルアミノアルキルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ
低級（Ｃ_１−４）アルキルアミノアルキル基（例、ジメ
チルアミノアルキルなど）、Ｎ−アリールアミノアルキ
ル基（例、フェニルアミノアルキルなど）、脂環式アミ
ノアルキル基（例、モルホリノアルキル，ピペリジノア
ルキル，ピペラジノアルキル，Ｎ−フェニルピペラジノ
アルキルなど）など）など）、またはアシル基（例、低
級（Ｃ_１−４）アルカノイル、置換されていてもよいア
リール、置換されていてもよいヘテロアリールカルボニ
ル基など）を示す］で表わされる基または式−ＣＯ−
Ｄ’［式中、Ｄ’は上記したような置換されていてもよ
い低級（Ｃ_１−４）アルキル基、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいアルコキシ基（例、
アルキル部分が水酸基，置換されていてもよいアミノ
基，ハロゲン，低級（Ｃ_１−４）アルコキシ基などで置
換されていてもよい低級（Ｃ_１−４）アルコキシな
ど），置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ，Ｎ
−低級（Ｃ_１−４）アルキルアミノ（例、メチルアミノ
など），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_１−４）アルキルアミノ
（例、ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ
（例、フェニルアミノなど），脂環式アミノ（例、モル
ホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラ
ジノなど）など），ハロゲン（例、クロルなど）または
水酸基を示す］で表わされる基などが挙げられる。Formula -WR 'wherein W is a bond, -O-
Or -S-, and R 'is hydrogen, a lower (C _1-4 ) alkyl group which may be substituted (eg, hydroxyalkyl, lower (C _1-4 ) alkoxyalkyl, halogenoalkyl, acyloxyalkyl, acyl Alkyl, lower alkoxycarbonylalkyl, N-substituted carbamoylalkyl, optionally substituted aminoalkyl group (eg, aminoalkyl group, N-lower alkylaminoalkyl group (eg, methylaminoalkyl, etc.), N, N-di Lower (C _1-4 ) alkylaminoalkyl groups (eg, dimethylaminoalkyl), N-arylaminoalkyl groups (eg, phenylaminoalkyl), alicyclic aminoalkyl groups (eg, morpholinoalkyl, piperidino) Alkyl, piperazinoalkyl, N-phenylpiperazinoalkyl, etc.) )) Or an acyl group (eg, lower (C _1-4 ) alkanoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroarylcarbonyl group, etc.) or a group represented by the formula —CO −
D ′ [wherein, D ′ is an optionally substituted lower (C _1-4 ) alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted alkoxy group (eg,
The alkyl moiety by hydroxyl, optionally substituted amino group, a halogen, a lower (C _1-4) such as substituted lower (C _1-4) may be substituted with an alkoxy group alkoxy, etc.), may be substituted Amino groups (eg, amino, N
-Lower (C _1-4 ) alkylamino (eg, methylamino, etc.), N, N-di-lower (C _1-4 ) alkylamino (eg, dimethylamino, etc.), N-arylamino (eg, phenylamino, etc.) ), Alicyclic amino (eg, morpholino, piperidino, piperazino, N-phenylpiperazino, etc.), halogen (eg, chloro, etc.) or a hydroxyl group], and the like.

【００１６】また、ベンゼン環Ａが式−ＣＯ−Ｄで表わ
される基を置換基として有する場合、Ｄがハロゲンを示
す化合物は、Ｄが置換されていてもよいアルコキシ基ま
たは置換されていてもよいアミノ基を示す化合物の合成
原料として有用である。When the benzene ring A has a group represented by the formula -CO-D as a substituent, the compound in which D represents a halogen may be an alkoxy group in which D may be substituted or may be substituted. It is useful as a raw material for synthesizing a compound showing an amino group.

【００１７】Ｙとしては、窒素原子またはメチン基（Ｃ
Ｈ）を示す。Ｚとしての式As Y, a nitrogen atom or a methine group (C
H). Formula as Z

【化７】 で表わされる基において、Ｒ^４は水素，ハロゲン（例、
クロル，ブロムなど）またはニトロ基を示し、これらが
オルト，メタ位のいずれに置換していてもよいが、なか
でもＲ^４としては水素が好ましい。Embedded image In the group represented by, R ⁴ is hydrogen, halogen (eg,
Chloro, bromo, etc.) or a nitro group, which may be substituted at the ortho or meta position. Among them, R ⁴ is preferably hydrogen.

【００１８】Ｒ^５としての陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基としては、例えばカルボキシル，低
級（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル，シアノ，テトラ
ゾリル，トリフルオロメタンスホン酸アミド（−ＮＨＳ
Ｏ_２ＣＦ_３），リン酸，スルホン酸などが挙げられ、生
物学的すなわち生理条件下で、または化学的に陰イオン
を形成しうる基またはそれに変じうる基であればいずれ
でもよく、Ｒ^５はオルト，メタ，パラ位のいずれに置換
していてもよいが、なかでもＲ^５としてはカルボキシ
ル，テトラゾリルが好ましく、Ｒ^５の置換位置としては
オルト位が好ましい。Examples of the group capable of forming an anion or a group capable of changing to an anion as R ⁵ include, for example, carboxyl, lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl, cyano, tetrazolyl, trifluoromethanesulfonamide (—NHS)
O 2 _{CF 3),} phosphoric acid, sulfonic acid and the like, may be any biological i.e. physiological conditions or chemically groups capable of converting thereinto or a group capable of forming an anion,, R ^{5 May} be substituted at any of the ortho, meta and para positions. Among them, R ⁵ is preferably carboxyl or tetrazolyl, and the substitution position of R ⁵ is preferably the ortho position.

【００１９】また、Ｒ^５が化学的に（例えば、酸化，還
元，加水分解などにより）陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基（例えば、シアノなど）である化合
物は、合成中間体として有用である。Compounds in which R ⁵ is a group capable of forming an anion chemically (for example, by oxidation, reduction, hydrolysis or the like) or a group capable of changing to an anion (for example, cyano) are used as synthetic intermediates. Useful.

【００２０】Ｘは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いることを示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、
直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具
体的には低級（Ｃ_１−４）アルキレンX represents that an adjacent phenylene group and a phenyl group are bonded directly or via a spacer having an atom chain of 2 or less.
Any linear chain may be used as long as it is a divalent chain having 1 or 2 atoms, and may have a side chain. Specifically, lower (C _1-4 ) alkylene

【００２１】[0021]

【化８】 などがあげられる。上記式（Ｉ）で表わされる化合物の
なかでも、式Ｉ′Embedded image And so on. Among the compounds represented by the above formula (I), those represented by the formula I ′

【００２２】[0022]

【化９】 ［式中、Ｒ_１はへテロ原子を介して結合していてもよい
また置換されていてもよい低級アルキル基（Ｃ_１Ｃ_４）
を示し、Ｒ^２およびＲ^３は結合して置換基を有していて
もよいベンゼン環を形成し、ＹはＮまたはＣＨを示し、
Ｒ^４は水素、Ｒ^５はテトラゾリル基を示す］で表わされ
る化合物が好ましい。Embedded image [Wherein, R ₁ is a lower alkyl group (C ₁ C ₄ ) which may be bonded via a hetero atom or may be substituted.
R ² and R ³ combine to form an optionally substituted benzene ring, Y represents N or CH,
R ⁴ represents hydrogen and R ⁵ represents a tetrazolyl group].

【００２３】製造法 上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、たとえば以下
に示すような方法によって製造することができる。Production Method The compound represented by the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method.

【００２４】反応（ａ）Reaction (a)

【化１０】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , rings A, X and n are as defined above. ]

【００２５】反応（ｂ）Reaction (b)

【化１１】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , rings A, X and n are as defined above. ]

【００２６】反応（ｃ）Reaction (c)

【化１２】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , rings A, X and n are as defined above. ]

【００２７】反応（ｄ）Reaction (d)

【化１３】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , rings A, X and n are as defined above. ]

【００２８】反応（ｅ）Reaction (e)

【化１４】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と同意
義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , rings A, X and n are as defined above. ]

【００２９】反応（ｆ）Reaction (f)

【化１５】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , rings A, X and n are as defined above. ]

【００３０】反応（ｇ）Reaction (g)

【化１６】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^４，環Ａ，Ｘおよびｎは前記と
同意義、Ｐは保護基。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ⁴ , rings A, X and n are as defined above, and P is a protecting group. ]

【００３１】反応（ｈ）Reaction (h)

【化１７】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , X and n are as defined above. ]

【００３２】反応（ｉ）Reaction (i)

【化１８】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｘおよびｎは
前記と同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X and n are as defined above. ]

【００３３】反応（ｊ）Reaction (j)

【化１９】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X and n are as defined above. ]

【００３４】反応（ｋ）Reaction (k)

【化２０】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびｎは前記と同意
義。Ｒ^７は低級（Ｃ_１−４）アルキル基を示す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are as defined above. R ⁷ represents a lower (C _1-4 ) alkyl group. ]

【００３５】反応（ｌ）Reaction (l)

【化２１】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ａおよびｎは前記と
同意義。Ｒ^８およびＲ^９は水素または炭化水素残基を示
す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , A and n are as defined above. R ⁸ and R ⁹ represent a hydrogen or a hydrocarbon residue. ]

【００３６】反応（ｍ）Reaction (m)

【化２２】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｘおよびｎは前記と
同意義。Ｘはハロゲンを示す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , X and n are as defined above. X represents a halogen. ]

【００３７】反応（ｎ）Reaction (n)

【化２３】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｘ，
Ｘ′およびｎは前記と同意義。］Embedded image [Wherein R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , X,
X 'and n are as defined above. ]

【００３８】反応（ｏ）Reaction (o)

【化２４】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ａおよびｎは
前記と同意義。Ｘ′はハゲンを示す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , A and n are as defined above. X 'represents hagen. ]

【００３９】反応（ｐ）Reaction (p)

【化２５】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｘおよびｎは前記と
同意義。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , X and n are as defined above. ]

【００４０】反応（ｑ）Reaction (q)

【化２６】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，およびｎは前記と同
意義。Ｒ^７は低級（Ｃ_１−４）アルキル基を示す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , and n are as defined above. R ⁷ represents a lower (C _1-4 ) alkyl group. ]

【００４１】反応（ｒ）Reaction (r)

【化２７】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，
Ｘ，およびｎは前記と同意義。Ｒ^７およびＲ^８は炭化水
素残基を示す。］Embedded image [Wherein R ¹ , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ ,
X and n are as defined above. R ⁷ and R ⁸ represent a hydrocarbon residue. ]

【００４２】前記反応（ａ）は、化合物（ＩＩ）と化合
物（ＩＩＩ）を脱水縮合させて化合物（Ｉａ）を得るも
のである。化合物（ＩＩ）１モルに対して化合物（ＩＩ
Ｉ）を１〜２モル程度使用して、無溶媒もしくは不活性
溶媒中（例、トルエン，キシレン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，ジフェニルエーテルなど）で加熱すること
により行う。該反応は通常１００〜２５０℃で１〜２４
時間程度で行う。In the reaction (a), the compound (II) and the compound (III) are dehydrated and condensed to obtain the compound (Ia). Compound (II) is added per mole of compound (II).
I) is carried out by heating about 1 to 2 moles in a solvent-free or inert solvent (eg, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, diphenyl ether, etc.). The reaction is usually carried out at 100 to 250 ° C for 1 to 24
Perform in about an hour.

【００４３】反応（ｂ）は化合物（ＩＶ）と化合物（Ｉ
ＩＩ）を脱水縮合させて化合物（Ｉａ）を得るものであ
る。化合物（ＩＶ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ））
を１〜２モル程度使用して、ポリリン酸中または三塩化
リン，オキシ塩化リンの存在下不活性溶媒中（例、トル
エン，キシレン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジフ
ェニルエーテルなど）で加熱することにより行う。該反
応は通常１００〜２００℃で１〜２４時間程度反応させ
る。Reaction (b) is carried out by reacting compound (IV) with compound (I
The compound (Ia) is obtained by subjecting II) to dehydration condensation. Compound (III) per 1 mol of compound (IV))
Is heated in polyphosphoric acid or in an inert solvent (eg, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, diphenyl ether, etc.) in the presence of phosphorus trichloride or phosphorus oxychloride using about 1 to 2 mol of Do. The reaction is usually carried out at 100 to 200 ° C. for about 1 to 24 hours.

【００４４】反応（ｃ）は化合物（Ｖ）を加熱反応に付
して化合物（Ｉａ）を得るものである。化合物（Ｖ）を
無溶媒もしくは不活性溶媒中（例、トルエン，キシレ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジフェニルエーテ
ルなど）で加熱することにより行う。該反応は通常１０
０〜２５０℃で１〜２４時間程度で反応させる。The reaction (c) is for subjecting the compound (V) to a heating reaction to obtain the compound (Ia). Compound (V) is heated in a solvent-free or inert solvent (eg, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, diphenyl ether, etc.). The reaction is usually 10
The reaction is carried out at 0 to 250 ° C for about 1 to 24 hours.

【００４５】反応（ｄ）は化合物（ＶＩ）を酸化して化
合物（Ｉａ）を得るものである。化合物（ＶＩ）に対し
て酸化剤１〜５モル程度使用し、通常ハロゲン化炭化水
素類（例、クロロホルム，ジクロロメタンなど），エー
テル類（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサンなど），アルコール類（例、メタノール，エタ
ノールなど），ケトン類（例、アセトンなど），芳香族
炭化水素類（例、ベンゼン，トルエンなど）および酢酸
などの溶媒中で行う。Reaction (d) is for oxidizing compound (VI) to obtain compound (Ia). The oxidizing agent is used in an amount of about 1 to 5 mol with respect to the compound (VI), and is usually halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, dichloromethane, etc.), ethers (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (eg, , Methanol, ethanol, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), and solvents such as acetic acid.

【００４６】かかる酸化剤としては、過マンガン酸カリ
ウム，二酸化マンガン，酢酸水銀，酸素，過酸化水素，
酢酸およびクロラニルなどが挙げられる。さらに該反応
は、通常室温〜１００℃程度で１〜１０時間程度反応さ
せる。Examples of the oxidizing agent include potassium permanganate, manganese dioxide, mercury acetate, oxygen, hydrogen peroxide,
Acetic acid and chloranil; Further, the reaction is usually performed at room temperature to about 100 ° C. for about 1 to 10 hours.

【００４７】反応（ｅ）はベンゼン環上に置換したシア
ノ基を種々のアジド化合物と反応させてテトラゾール体
（Ｉｂ）に変換するものである。化合物（ＶＩＩ）１モ
ルに対してアジド化合物１〜１０モル程度使用し、通常
ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，トルエ
ン，ベンゼンなどの溶媒中で行なう。かかるアジド化合
物としてはトリアルキルスズまたはトリフェニルスズア
ジドやアジ化水素酸またはその塩などがあげられる。In the reaction (e), a cyano group substituted on a benzene ring is reacted with various azide compounds to convert the cyano group into a tetrazole compound (Ib). The azide compound is used in an amount of about 1 to 10 mol per 1 mol of the compound (VII), and is usually carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, toluene and benzene. Examples of such azide compounds include trialkyltin or triphenyltin azide, hydrazoic acid and salts thereof.

【００４８】有機スズアジド化合物を用いる時はトルエ
ンやベンゼン中で加熱還流しながら１０〜３０時間程度
反応させる。またアジ化水素酸を反応させる時は、ナト
リウムアジドと塩化アンモンを化合物（ＶＩＩ）に対し
て５倍モル程度用い、ジメチルホルムアミド中１００〜
１３０℃程度で１日〜１０日程度反応させる。この間、
ナトリウムアジドと塩化アンモンを適当量加えることに
よって、反応を促進させるのが好ましい。When an organic tin azide compound is used, the reaction is carried out for about 10 to 30 hours while heating and refluxing in toluene or benzene. When reacting hydrazoic acid, sodium azide and ammonium chloride are used in an amount of about 5 moles per mole of compound (VII), and 100 to 100 moles of dimethylformamide is used.
The reaction is carried out at about 130 ° C. for about 1 to 10 days. During this time,
Preferably, the reaction is promoted by adding appropriate amounts of sodium azide and ammonium chloride.

【００４９】前記反応（ｆ）は化合物（ＶＩＩ１）をア
ルキル化して化合物（Ｉａ）を得るものである。In the reaction (f), the compound (VII1) is alkylated to obtain the compound (Ia).

【００５０】本反応は塩基存在下、アルキル化剤を作用
させてアルキル化を行なうものである。化合物（ＩＩ）
１モルに対して、塩基１〜３モルおよびアルキル化剤１
〜３モル程度使用して、通常ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，アセトニ
トリル，テトラヒドロフラン，アセトン，エチルメチル
ケトンなどの溶媒中で行なう。In this reaction, alkylation is carried out by reacting an alkylating agent in the presence of a base. Compound (II)
For 1 mol, 1 to 3 mol of base and alkylating agent 1
The reaction is usually performed in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, ethyl methyl ketone using about 3 mol.

【００５１】かかる塩基としては水素化ナトリウム，ｔ
−ブトキシカリウム，炭酸セシウム，炭酸カリウムおよ
び炭酸ナトリウムなどを用いる。かかるアルキル化剤と
しては、置換ハロゲン化物（例えば塩化物，臭化物およ
びよう化物など），置換スルホン酸エステル類（例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなど）などを用い
る。As such a base, sodium hydride, t
Using potassium butoxy, cesium carbonate, potassium carbonate and sodium carbonate; As such an alkylating agent, a substituted halide (for example, chloride, bromide and iodide), a substituted sulfonic acid ester (for example, p-toluenesulfonic acid ester) and the like are used.

【００５２】反応条件は用いる塩基，アルキル化剤の組
合せによって異なるが、通常室温〜１００℃程度で１時
間〜４日間程度で行なうのが好ましい。前記反応（ｇ）
は適当に保護された化合物（Ｉｃ）を脱保護して化合物
（Ｉｂ）を得るものである。The reaction conditions vary depending on the combination of the base and the alkylating agent used, but it is usually preferable to carry out the reaction at room temperature to about 100 ° C. for about 1 hour to 4 days. The reaction (g)
Is a compound obtained by deprotecting an appropriately protected compound (Ic) to obtain a compound (Ib).

【００５３】本反応は、用いられる保護基（Ｒ）によっ
て脱保護の条件が異なる。Ｒがトリフェニルメチル，ｔ
ｅｒｔ−ブチル，２−テトラヒドロピラニル，メトキシ
メチルおよびエトキシメチルなどの時、０．５Ｎ〜２Ｎ
程度の塩酸または酢酸を含む含水アルコール類（例、メ
タノール，エタノールなど）中、またはトリフルオロ酢
酸中室温から５０℃程度で１〜１０時間程度反応させる
のが簡便でよい。In this reaction, conditions for deprotection differ depending on the protecting group (R) used. R is triphenylmethyl, t
tert-butyl, 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl and ethoxymethyl;
The reaction may be conveniently carried out in a hydroalcoholic solution containing about hydrochloric acid or acetic acid (eg, methanol, ethanol, etc.) or in trifluoroacetic acid at room temperature to about 50 ° C. for about 1 to 10 hours.

【００５４】前記反応（ｈ）はフェノール誘導体（Ｉ
ｄ）をアルキル化，アシル化することにより、化合物
（Ｉｅ）を得るものである。アルキル化反応について
は、前記反応（ｆ）と同様で行なうのが好ましい。アシ
ル化反応では、塩基存在下有機溶媒中、アシル化剤を作
用させてアシル化を行なうものである。化合物（Ｉｄ）
に対して塩基３〜１０およびアシル化剤１〜３モル程度
使用して行なう。かかる塩基としては、ピリジン，トリ
エチルアミン，炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどを用
いることができる。アシル化剤としては酸無水物，酸ハ
ロゲン化物などが用いられる。The reaction (h) is carried out using the phenol derivative (I
The compound (Ie) is obtained by alkylating and acylating d). The alkylation reaction is preferably performed in the same manner as in the reaction (f). In the acylation reaction, acylation is carried out by reacting an acylating agent in an organic solvent in the presence of a base. Compound (Id)
And about 1 to 3 moles of an acylating agent. As such a base, pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate and the like can be used. Acid anhydrides, acid halides, and the like are used as the acylating agent.

【００５５】通常、ピリジン中アシル化剤を０℃〜５０
℃程度で１〜１０時間程度反応させるのが好ましいま
た、アシル化剤としてイソシアナート等を用いる時はピ
リジン以外にアセトニトリル，ハロゲン化炭化水素類等
の溶媒中、室温〜溶媒の沸点程度で反応させるのが好ま
しい。Usually, the acylating agent in pyridine is added at 0 ° C. to 50 ° C.
When the isocyanate is used as the acylating agent, the reaction is carried out in a solvent such as acetonitrile and halogenated hydrocarbons at room temperature to about the boiling point of the solvent in addition to pyridine. Is preferred.

【００５６】前記反応（ｉ）は酸化剤の存在下化合物
（ＩＸ）を酸化して化合物（Ｉｆ）を得るものである。
化合物（ＩＸ）１モルに対して、酸化剤１〜３モル程度
使用し、通常、ベンゼン，トルエン，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンなどの溶媒中で行う。かかる酸化剤とし
ては２，３−ジクロロー５，６−ジシアノ−１，４−ベ
ンゾキノン（ＤＤＱ），クロラニルなどが挙げられる。
さらに該反応は室温〜１００℃程度で、５分間〜３時間
程度で行うのが好ましい。In the above reaction (i), compound (IX) is oxidized in the presence of an oxidizing agent to obtain compound (If).
The oxidizing agent is used in an amount of about 1 to 3 moles per 1 mole of the compound (IX), and usually in a solvent such as benzene, toluene, tetrahydrofuran, or dioxane. Examples of such oxidizing agents include 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), chloranil, and the like.
Further, the reaction is preferably performed at room temperature to about 100 ° C. for about 5 minutes to 3 hours.

【００５７】反応（ｊ）はベンゼン環上に置換したシア
ノ基を種々のアジド化合物と反応させてテトラゾール体
（Ｉｇ）に変換するものである。該反応は反応（ｅ）と
同様行なうのがよい。In the reaction (j), the cyano group substituted on the benzene ring is reacted with various azide compounds to convert the cyano group into a tetrazole compound (Ig). This reaction is preferably performed in the same manner as in the reaction (e).

【００５８】前記反応（ｋ）はアルカリ存在下エステル
（Ｉｈ）を加水分解してカルボン酸（Ｉｉ）を得るもの
である。化合物（Ｉｈ）１モルに対して、アルカリ１〜
３モル程度を使用して、通常、水を含むアルコール類
（例、メタノール，エタノール，メチルセルソルブな
ど）などの溶媒中で行う。かかるアルカリとしては、水
酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどを用いる。さらに
該反応は室温〜１００℃程度で、５分間〜１０時間程度
で行うのが好ましい。In the above reaction (k), the ester (Ih) is hydrolyzed in the presence of an alkali to obtain a carboxylic acid (Ii). Alkali 1 to 1 mole of compound (Ih)
The reaction is usually carried out in a solvent such as an alcohol containing water (eg, methanol, ethanol, methyl cellosolve, etc.) using about 3 moles. As the alkali, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. Further, the reaction is preferably performed at room temperature to about 100 ° C. for about 5 minutes to about 10 hours.

【００５９】前記反応（１）はアミン類とエステル（Ｉ
ｊ）を反応させてアミド化合物（Ｉｋ）を得るものであ
る。化合物（Ｉｊ）１モルに対してアミン類２〜５０モ
ル程度用い、通常アルコール類（例、メタノール，エタ
ノールなど）等の溶媒中あるいは無溶媒で、室温〜２０
０℃に加熱して行う。かかるアミン類としてはアンモニ
ア，アルキルアミン（例、メチルアミン，エチルアミ
ン，プロピルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミ
ン，ブチルアミンなど），アラルキルアミン（例、ベン
ジルアミン，フェネチルアミンなど），アリールアミン
（例、アニリン，Ｎ−メチルアニリンなど）および脂環
式アミン（例、モルホリン，ピペリジン，ピペラジン，
Ｎ−フェニルピペラジンなど）などが挙げられる。The reaction (1) is carried out by reacting an amine with an ester (I
j) is reacted to obtain an amide compound (Ik). The amines are used in an amount of about 2 to 50 moles per 1 mole of the compound (Ij), and usually in a solvent such as alcohols (eg, methanol, ethanol and the like) or in the absence of a solvent, at room temperature to 20
Heat to 0 ° C. Examples of such amines include ammonia, alkylamines (eg, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, butylamine, etc.), aralkylamines (eg, benzylamine, phenethylamine, etc.), and arylamines (eg, aniline, N-amine). Methylaniline, etc.) and alicyclic amines (eg, morpholine, piperidine, piperazine,
N-phenylpiperazine, etc.).

【００６０】前記反応（ｍ）はカルボン酸（Ｉｌ）をハ
ロゲン化剤によって、酸ハロゲン化物（Ｉｍ）を得るも
のである。化合物（Ｉｌ）１モルに対して、ハロゲン化
剤１〜５モル程度を使用して、通常ハロゲン炭化水素類
（例、ＣＨＣｌ_３，ＣＨ_２Ｃｌ_２，ＣｌＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
ｌ等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン，ジオキ
サンなど）および芳香族類（例、ベンゼン，トルエンな
ど）などの溶媒中で行う。かかるハロゲン化剤として
は、オキサリルクロリド，塩化チオニル，オキシ塩化リ
ン，三塩化リン，五塩化リンなどが挙げられる。更に該
反応は室温〜１００℃程度で、１〜１０時間程度で行う
のが好ましい。The above reaction (m) is for obtaining an acid halide (Im) by using a carboxylic acid (II) with a halogenating agent. About 1 to 5 mol of a halogenating agent is used per 1 mol of the compound (Il) to form a halogenated hydrocarbon (eg, CHCl ₃ , CH ₂ Cl ₂ , ClCH ₂ CH ₂ C).
1), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) and aromatics (eg, benzene, toluene, etc.). Such halogenating agents include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like. Further, the reaction is preferably performed at room temperature to about 100 ° C. for about 1 to 10 hours.

【００６１】前記反応（ｎ）は酸ハロゲン化物（Ｉｎ）
をアミン類と反応させてアミド化合物（Ｉｏ）を得るも
のである。化合物（Ｉｎ）１モルに対してアミン類２〜
５０モル程度用い、通常アルコール類（例、メタノー
ル，エタノールなど）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなど）などの溶媒
中で行う。かかるアミン類としてはアンモニア，アルキ
ルアミン（例，メチルアミン，エチルアミン，プロピル
アミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ブチルアミ
ンなど），アラルキルアミン（ベンジルアミン，フェネ
チルアミンなど），アリールアミン（アニリン，Ｎ−メ
チルアニリンなど）および脂環式アミン（モルホリン，
ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−フェニルピペラジンな
ど）などが挙げられる。The above reaction (n) is carried out with an acid halide (In).
Is reacted with amines to obtain an amide compound (Io). Amines 2 to 1 mole of compound (In)
The reaction is usually performed in a solvent such as alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.) and ethers (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) using about 50 moles. Examples of such amines include ammonia, alkylamine (eg, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, butylamine, etc.), aralkylamine (benzylamine, phenethylamine, etc.), arylamine (aniline, N-methylaniline, etc.). And alicyclic amines (morpholine,
Piperidine, piperazine, N-phenylpiperazine, etc.).

【００６２】前記反応（ｏ）は化合物（ＸＩＩＩ）アル
キル化して化合物（Ｉｐ）を得るものである。本反応は
前記反応（ｆ）と同様に行なうことが好ましい。前記反
応（ｐ）はシアノ体（ＸＩＶ）をテトラゾール体（Ｉ
ｑ）に変換するものである。本反応は前記反応（ｅ）と
同様に行なうことが好ましい。In the reaction (o), the compound (XIII) is alkylated to obtain the compound (Ip). This reaction is preferably performed in the same manner as in the above reaction (f). In the reaction (p), the cyano form (XIV) is converted to the tetrazole form (I
q). This reaction is preferably performed in the same manner as in the above reaction (e).

【００６３】前記反応（ｑ）はアルカリ存在下エステル
（Ｉｐ）を加水分解してカルボン酸（Ｉｑ）を得るもの
である。化合物（ＩＰ）１モルに対して、アルカリ１〜
３モル程度を使用して、通常、水を含むアルコール類
（例、メタノール，エタノール，メチルセルソルブな
ど）などの溶媒中で行う。かかるアルカリとしては、水
酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどを用いる。さらに
該反応は室温〜１００℃程度で、５分間〜１０時間程度
で行うのが好ましい。The above reaction (q) is for obtaining a carboxylic acid (Iq) by hydrolyzing the ester (Ip) in the presence of an alkali. Alkali 1 to 1 mol of compound (IP)
The reaction is usually carried out in a solvent such as an alcohol containing water (eg, methanol, ethanol, methyl cellosolve, etc.) using about 3 moles. As the alkali, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used. Further, the reaction is preferably performed at room temperature to about 100 ° C. for about 5 minutes to about 10 hours.

【００６４】前記反応（ｒ）はアミン類とエステル（Ｉ
ｒ）を反応させてアミド化合物（Ｉｓ）を得るものであ
る。化合物（Ｉｒ）１モルに対してアミン類２〜５０モ
ル程度用い、通常アルコール類（例、メタノール，エタ
ノールなど）等の溶媒中あるいは無溶媒で、室温〜２０
０℃に加熱して行う。The reaction (r) is carried out by reacting an amine with an ester (I
r) to give the amide compound (Is). The amines are used in an amount of about 2 to 50 mol per 1 mol of the compound (Ir), and usually in a solvent such as alcohols (eg, methanol, ethanol and the like) or in the absence of a solvent, at room temperature to 20
Heat to 0 ° C.

【００６５】かかるアミン類としてはアンモニア，アル
キルアミン（例、メチルアミン，エチルアミン，プロピ
ルアミン，ジメチルアミン，ジエチルアミン，ブチルア
ミンなど），アラルキルアミン（例、ベンジルアミン，
フェネチルアミンなど），アリールアミン（例、アニリ
ン，Ｎ−メチルアニリンなど）および脂環式アミン
（例、モルホリン，ピペリジン，ピペラジン，Ｎ−フェ
ニルピペラジンなど）などが挙げられる。Examples of such amines include ammonia, alkylamines (eg, methylamine, ethylamine, propylamine, dimethylamine, diethylamine, butylamine, etc.), aralkylamines (eg, benzylamine,
Phenethylamine, etc.), arylamines (eg, aniline, N-methylaniline, etc.) and alicyclic amines (eg, morpholine, piperidine, piperazine, N-phenylpiperazine, etc.).

【００６６】これら化合物の中、原料化合物（ＩＩ），
（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩ
Ｉ）は例えば １） “Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，１，２９０−２９４（１
９６３）， ２） “Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２４，１６−２０（１９
７９）， ３） “Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，２８，１２７−１８２
（１９８１）， ４） “Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，２４（１９
６７）， ５） Ｔ．Ｈｉｓａｎｏ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ
ｅｄ．Ｉｎｔ．，４，１４５（１９７３）， ６） Ｔ．Ｈｉｓａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２３，１９１０（１９７５）， ７） Ｓ．Ｓ．Ｐａｒｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，１１８２−１１８３（１９６
７）， ８） Ｖ．Ｋ．Ｒａｓｔｏｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，１５，４９７（１
９７８） ９） Ｈ．Ｗ．Ｇｒｉｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａ
ｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６８，５４２（１９４
６） １０） Ｊ．Ｆ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１６１（１９９０） などに記載の方法またはそれらに準じた方法，例えば以
下に示す反応（Ｓ）に従って合成することができる。Among these compounds, starting compounds (II),
(IV), (V), (VI), (VII), (VII)
I) is, for example, 1) “Advanced in Heterocycll”
ic Chemistry ", 1,290-294 (1
963), 2) "Advanced in Heterocycll"
ic Chemistry ", 24, 16-20 (19
79), 3) "Advanced in Heterocycll"
ic Chemistry ", 28, 127-182.
(1981), 4) "The Chemistry of Hete
cyclic Compounds ", 24 (19
67), 5) T.I. Hisano, Org. Prep. Proc
ed. Int. , 4,145 (1973), 6). Hisano, et al. Chem. Ph
arm. Bull. 23, 1910 (1975), 7) S.M. S. Parmar et al. J. Me
d. Chem. , 10, 1182-1183 (196)
7), 8) K. Rastogi et al. , J. et al. H
eterocyclicChem. , 15,497 (1
978) 9) H. W. Grimmel et al. , J. et al. A
mer. Chem. Soc. , 68, 542 (194)
6) 10) J.I. F. Wolfe et al. , J. et al. Me
d. Chem. , 33, 161 (1990) or a method analogous thereto, for example, according to the following reaction (S).

【００６７】[0067]

【化２８】 ［式中、各記号は前記と同意義。］ また、これら化合物の中、原料化合物（ＩＸ）は例えば １１） Ｈ．Ｎａｒｉｔａ，Ｙ．Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｊ．
Ｎｉｔｔａ，Ｈ．Ｎａｇａｋｉ，Ｉ．Ｋｉｔａｙａｍ
ａ，Ｙ．Ｗａｔａｎａｂｅ，ａｎｄ Ｉ．Ｓａｉｋａｗ
ａ，Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，１０６，７７５
（１９８６） １２） Ｈ．Ｎａｒｉｔａ，Ｙ．Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｊ．
Ｎｉｔｔａ，Ｙ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｙ．Ｗａｔａｎ
ａｂｅ，Ｓ．Ｍｉｎａｍｉ，ａｎｄ Ｉ．Ｓａｉｋａｗ
ａ，Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，１０６，７８７
（１９８６） １３） 特開昭５４−１００３８２号公報 １４） 特開昭５４−１５７５６７号公報 １５） Ｅ．Ｅ．Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｃ．
Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，１１４
５（１９７２） などに記載の方法またはそれらに準じた方法、例えば反
応（ｔ）に従って合成することができる。Embedded image [Wherein the symbols are as defined above. Among these compounds, the starting compound (IX) is, for example, 11) H. Narita, Y .; Konishi, J. et al.
Nitta, H .; Nagaki, I .; Kitayama
a, Y. Watanabe, and I. Saikawa
a, Yakugaku Zasshi, 106, 775
(1986) 12) H .; Narita, Y .; Konishi, J. et al.
Nitta, Y .; Kobayashi, Y .; Watan
abe, S .; Minami, and I .; Saikawa
a, Yakugaku Zasshi, 106, 787
(1986) 13) JP-A-54-1003814) JP-A-54-157567 15) E. FIG. Kilbourn, and M.S. C.
See Seidel, J .; Org. Chem. , 37, 114
5 (1972) or a method analogous thereto, for example, according to the reaction (t).

【００６８】反応（ｔ）Reaction (t)

【化２９】 ［式中、各記号は前記と同意義。］ これら化合物の中、原料化合物（ＸＩＩ）は、例えば反
応（ｕ）及び反応（ｖ）に従って合成される。Embedded image [Wherein the symbols are as defined above. Among these compounds, the starting compound (XII) is synthesized, for example, according to the reaction (u) and the reaction (v).

【００６９】反応（ｕ）Reaction (u)

【化３０】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３は前記と同意義。Ｒ^１０は低
級（Ｃ_１−４）アルキル基を示す。］Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , and R ³ are as defined above. R ¹⁰ represents a lower (C _1-4 ) alkyl group. ]

【００７０】反応（ｖ）Reaction (v)

【化３１】 ［式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^１０は前記と同意義。Ｒ
^１１は低級（Ｃ_１−４）アルキル基を示す。］ また、原料化合物（ＸＩ）の中で、ｎが１である化合物
（ＸＩａ）は、特開昭６３−２３８６８，特開平１−１
１７８７６およびＥＰ−０３２３８４１号公報などに記
載の方法で得られるが、市販されている又は文献公知の
方法によって合成した化合物（ＸＩＩ）を反応（ｇ）に
従って、例えばＡ．Ａ．Ｖａｎｓｈｅｉｄｔ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｎａｕｋａ ｉ Ｐｒｏｍ．，２，７
９９（１９５７）などに記載されている方法に準じてハ
ロゲノメチル化することによっても容易に得ることがで
きる。Embedded image [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ and R ¹⁰ are as defined above. R
¹¹ represents a lower (C _1-4 ) alkyl group. Among the starting compound (XI), the compound (XIa) in which n is 1 is described in JP-A-63-23868 and JP-A-1-1-1.
Compound (XII), which is obtained by a method described in, for example, US Pat. No. 17,876 and EP-0323841, is commercially available or synthesized by a method known in the literature. A. Vansheidt et a
l. , Khim. Naukai Prom. , 2,7
99 (1957), etc., and can be easily obtained by halogenomethylation according to the method described, for example.

【００７１】反応（ｗ）Reaction (w)

【化３２】 ［式中、各記号は前記と同意義。］ さらに、原料化合物（ＩＩＩ）の中で、ｎが２である化
合物（ＸＩｂ）は、化合物（ＸＩａ）を反応（ｘ）に従
って反応させて得ることができる。Embedded image [Wherein the symbols are as defined above. Further, among the raw material compounds (III), the compound (XIb) wherein n is 2 can be obtained by reacting the compound (XIa) according to the reaction (x).

【００７２】反応（ｘ）Reaction (x)

【化３３】 ［式中、各記号は前記と同意義］ さらに、原料化合物（ＩＩＩ）の中で、ｎが２である化
合物（ＩＩＩｂ）は、特開昭６３−２３８６８号公報に
記載の方法で得られる化合物（ＸＩａ）を以下に示す反
応（ｙ）に従って反応させて得ることができる。Embedded image [Wherein the symbols have the same meanings as described above] Further, among the starting compound (III), the compound (IIIb) wherein n is 2 is a compound obtained by the method described in JP-A-63-23868. (XIa) can be obtained by reacting according to the following reaction (y).

【００７３】反応（ｙ）Reaction (y)

【化３４】 ［式中、各記号は前記と同意義。Ｙはハロゲンを示
す。］Embedded image [Wherein the symbols are as defined above. Y represents halogen. ]

【００７４】かくして反応（ａ）から反応（ｒ）によっ
て生成する化合物（Ｉ）は、反応液から通常の分離精製
手段、たとえば反応溶媒の留去、水や有機溶媒による抽
出，濃縮，中和，再結晶，蒸留，カラムクロマトグラフ
ィーなどにより容易に結晶又は油状物として単離するこ
とが出来る。The compound (I) thus produced from the reaction (a) by the reaction (r) can be separated from the reaction solution by a usual separation and purification means, for example, distillation of the reaction solvent, extraction with water or an organic solvent, concentration, neutralization, It can be easily isolated as crystals or oil by recrystallization, distillation, column chromatography, or the like.

【００７５】また、これら化合物（Ｉ）は、常法により
生理学的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩など無機酸との塩、化合物によっ
て酢酸塩，ショウ酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩など
の有機酸との塩、ナトリウム塩，カリウム塩などアルカ
リ金属との塩、カルシウム塩などアルカリ土類全属との
塩に導くことができる。These compounds (I) may be used in the usual manner in the form of a salt with a physiologically acceptable acid or base, for example, a salt with an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate or nitrate. Salts, salts with organic acids such as salts, succinates and maleates, salts with alkali metals such as sodium salts and potassium salts, and salts with all alkaline earths such as calcium salts can be derived.

【００７６】かくして製造される化合物（Ｉ）およびそ
の塩は、低毒性でアンジオテンシンＩＩによる血管収縮
および血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳
動物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど）に対
して血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみ
ならず、心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤とし
て有用である。かかる医薬として用いる場合、化合物
（Ｉ）およびその塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学
的に許容される担体，賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，
顆粒，錠剤，カプセル剤，注射剤などの剤型で経口的ま
たは非経口的に投与することができる。The compound (I) and a salt thereof thus produced have low toxicity, strongly suppress the vasoconstriction and blood pressure increasing effects of angiotensin II, and are useful for animals, particularly mammals (eg, humans, dogs, rabbits, rats, etc.). It has an antihypertensive effect on the blood and is useful not only as a therapeutic agent for hypertension but also as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as heart disease and stroke. When used as such a medicament, compound (I) or a salt thereof is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, and powdered.
It can be administered orally or parenterally in dosage forms such as granules, tablets, capsules, and injections.

【００７７】投与量は対象疾患，症状，投与対象，投与
方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療
剤として投与する場合、経口投与では１日量１０〜１０
０ｍｇ、静注では１日量５〜５０ｍｇを２〜３回に分け
て投与するのが好ましい。以下に本発明を実施例，実験
例，製剤例および参考例によりさらに具体的に説明する
が、これらが本発明を制限するものでないことは、云う
までもない。The dosage varies depending on the target disease, symptoms, administration target, administration method and the like. When administered as a therapeutic agent for essential hypertension in adults, the daily oral dose is 10 to 10%.
It is preferable to administer a daily dose of 5 mg to 0 to 50 mg in 2 to 3 divided doses. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Experimental Examples, Formulation Examples, and Reference Examples, but it goes without saying that these do not limit the present invention.

【００７８】参考例１ ２−ｎ−ブチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４
−オン アントラニル酸（２．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）と無水
−ｎ−吉草酸（６．０ｍｌ，３０．３ｍｍｏｌ）の混合
物を１８０℃で２時間加熱した。冷後反応液を減圧下濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュ
カラムクロマトグラフィで精製した。ジクロルメタン−
ヘキサン（１：１〜７：３）で溶出して題記化合物の淡
黄色油状物（２．４７ｇ，８３．３％）を得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，１７５８，１６４２，１
６１０ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，
＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．３７−１．
５５（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＣＨ_３），１．７
５−１．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），７．４６−７．５９，７．７６
−７．８５，８．１８−８．２２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ
Ｈ）． 表Ｉに列挙する化合物は参考例１と同様の方法で調製し
た。Reference Example 1 2-n-butyl-4H-3,1-benzoxazine-4
A mixture of -one anthranilic acid (2.0 g, 14.6 mmol) and -n-valeric anhydride (6.0 ml, 30.3 mmol) was heated at 180 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Dichloromethane-
Elution with hexane (1: 1 to 7: 3) gave the title compound as a pale yellow oil (2.47 g, 83.3%). IR (neat): 2960, 1758, 1642, 1
^{610cm -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 0.97 (3H, t,
_{= 7.2Hz, (CH 2) 3} CH 3), 1.37-1.
_{55 (2H, m, (CH} 2) 2 CH 2 CH 3), 1.7
_{5-1.90 (2H, m, CH 2} CH 2 CH 2 C
_{H 3), 2.70 (2H,} t, J = 7.2Hz, CH 2
_{(CH 2) 2 CH 3)} , 7.46-7.59,7.76
−7.85, 8.18 to 8.22 (4H, m, Ar
H). The compounds listed in Table I were prepared in the same manner as in Reference Example 1.

【００７９】[0079]

【表１】 [Table 1]

【００８０】[0080]

【表２】 [Table 2]

【００８１】[0081]

【表３】 [Table 3]

【００８２】実施例１ ２−ｎ−ブチル−３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−ｎ−ブチル−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４
−オン（１．４ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）と５−（４′−
アミノメチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メトキシメ
チルテトラゾール（２．８５ｇ，ｃａ．９．６５ｍｍｏ
ｌ）をキシレン（５０ｍｌ）に加え、ディーンスターク
装置で水を留去しながら８時間加熱還流した。冷後反応
液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルを用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。クロ
ロホルム−酢酸エチル（１％〜１０％）で溶出して題記
化合物の無色結晶（エタノールから再結晶）を１．４４
ｇ（４３．６％）得た。 融点：１１２−１１２．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６５，１６７３，１５９８，１５
７２ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，
＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．３２−１．
５１（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＣＨ_３），１．６
９−１．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），３．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ_３），５．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＯＣＨ_３），
５．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ａｒ），７．１１（４Ｈ，
ｓ，ＡｒＨ），７．４２−７．７９，８．２６−８．３
１（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） 元素分析Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２ 計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，５．８７；Ｎ，１７．４
９ 実測値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，５．８１；Ｎ，１７．４
２ 表ＩＩに列挙する化合物は、参考例２〜６で得た化合物
から実施例１と同様の方法で調製した。Example 1 2-n-butyl-3-[[2 '-(N-methoxymethyl
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl
4] (3H) -quinazolinone 2-n-butyl-4H-3,1-benzoxazine-4
-One (1.4 g, 6.89 mmol) and 5- (4'-
Aminomethylbiphenyl-2-yl) -N-methoxymeth
Tyltetrazole (2.85 g, ca. 9.65 mmol)
l) was added to xylene (50 ml), and Dean Stark was added.
The mixture was heated under reflux for 8 hours while distilling off water with the apparatus. Reaction after cooling
The solution is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is
Purified by flash column chromatography. Black
Elution with chloroform-ethyl acetate (1% to 10%)
1.44 colorless crystals of the compound (recrystallized from ethanol)
g (43.6%). Melting point: 112-112.5 ° C IR (KBr): 2965,1673,1598,15
72cm^{-1 1} H-NMR (CDCl₃) Δ: 0.92 (3H, t,
= 7.2 Hz, (CH₂)₃CH₃), 1.32-1.
51 (2H, m, (CH₂)₂CH₂CH₃), 1.6
9-1.84 (2H, m, CH₂CH₂CH₂C
H₃), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH₂
(CH₂)₂CH₃), 3.12 (3H, s, CH₂O
CH₃), 5.03 (2H, s, CH₂OCH₃),
5.37 (2H, s, CH₂Ar), 7.11 (4H,
s, ArH), 7.42-7.79, 8.26-8.3.
1 (8H, m, ArH) Elemental analysis C₂₈H₂₈N₆O₂  Calculated: C, 69.98; H, 5.87; N, 17.4.
9 found: C, 69.81; H, 5.81; N, 17.4.
2 Compounds listed in Table II are compounds obtained in Reference Examples 2 to 6.
In the same manner as in Example 1.

【００８３】[0083]

【表４】 [Table 4]

【００８４】[0084]

【表５】 [Table 5]

【００８５】[0085]

【表６】 [Table 6]

【００８６】実施例７ ２−ｎ−ブチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３
Ｈ）−キナゾリノン 実施例１で得た化合物（０．７２１ｇ，１．５０ｍｍｏ
ｌ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）に溶かし５０℃で
５時間かき混ぜた。冷後反応液を減圧下濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロ
マトグラフィで精製した。クロロホルム−メタノール
（１％〜５％）で溶出して題記化合物の無色結晶（酢酸
エチル−イソプロピルエーテルから再結晶）を０．４６
４ｇ（７０．９％）得た。 融点：１８０．５−１８１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６５，１６６８，１５９２ｃｍ
^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，
＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．３３−１．
５２（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＣＨ_３），１．７
０−１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），５．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ａ
ｒ），７．１４（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３６−７．
７８，８．０２−８．０７，８．１４−８．１９（８
Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） 元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ 計算値：Ｃ，７１．５４；Ｈ，５．５４；Ｎ，１９．２
５ 実測値：Ｃ，７１．５１；Ｈ，５．４７；Ｎ，１９．２
５ 表ＩＩＩに列挙する化合物は、実施例２〜５で得た化合
物から実施例７と同様の方法で調製した。Example 7 2-n-butyl-3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3
H) -Quinazolinone The compound obtained in Example 1 (0.721 g, 1.50 mmol)
1) was dissolved in trifluoroacetic acid (15 ml) and stirred at 50 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with chloroform-methanol (1% to 5%) gave 0.46 of the title compound as colorless crystals (recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether).
4 g (70.9%) were obtained. Melting point: 180.5-181.5 ° C IR (KBr): 2965, 1668, 1592 cm
_{^{-1 1 H-NMR (CDCl 3}} ) δ: 0.92 (3H, t,
_{= 7.2Hz, (CH 2) 3} CH 3), 1.33-1.
_{52 (2H, m, (CH} 2) 2 CH 2 CH 3), 1.7
_{0-1.85 (2H, m, CH 2} CH 2 CH 2 C
H ₃ ), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH _{2
(CH 2) 2 CH 3)} , 5.37 (2H, s, CH 2 A
r), 7.14 (4H, s, ArH), 7.36-7.
78, 8.02-8.07, 8.14-8.19 (8
H, m, ArH) Elemental _analysis: C _{26 H} 24 _N 6 O Calculated: C, 71.54; H, 5.54 ; N, 19.2
5 Found: C, 71.51; H, 5.47; N, 19.2.
5 The compounds listed in Table III were prepared from the compounds obtained in Examples 2 to 5 in the same manner as in Example 7.

【００８７】[0087]

【表７】 [Table 7]

【００８８】[0088]

【表８】 [Table 8]

【００８９】[0089]

【表９】 [Table 9]

【００９０】実施例１２ ２−ｎ−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例６で得た化合物（１．１６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）
をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶かし５０℃で３．
５時間かき混ぜた。反応液を減圧下濃縮し、残留物をジ
クロロメタンに溶かして水洗、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し
た。溶媒を減圧下留去して得られた淡黄色粉末をメタノ
ール（１０ｍｌ）に溶かし、これに１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液（５ｍｌ）を加えて４５分間室温でかき混ぜた。
反応液に１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加えた後酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）した後溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を
シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
で精製した。クロロホルム−メタノール（１％〜５％）
で溶出して題記化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．３１−
１．４８（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２ＣＨ_２ＣＨ_３），
１．６７−１．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），５．３４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ａ
ｒ），７．０４−７．１４（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．
２８−７．５９（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（１Ｈ，
ｄ−ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ，ＡｒＨ）Example 12 2-n-butyl-6-hydroxy-3-[[2 '-(1
H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Methyl] -4 (3H) -quinazolinone Compound obtained in Example 6 (1.16 g, 2.0 mmol)
Was dissolved in trifluoroacetic acid (20 ml) at 50 ° C.
Stir for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane, washed with water and dried (MgSO ₄ ). The light yellow powder obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in methanol (10 ml), 1N sodium hydroxide solution (5 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
After adding 1N hydrochloric acid (6 ml) to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated saline solution and dried (MgS
After O ₄ ), the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Chloroform-methanol (1% to 5%)
To give the title compound. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.91 (3H, t,
J = 7.2 Hz, (CH ₂ ) ₃ CH ₃ ), 1.31-
_{1.48 (2H, m, (CH} 2) 2 CH 2 CH 3),
_{1.67-1.82 (2H, m, CH 2} CH 2 CH 2 C
H ₃ ), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH ₂
(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ), 5.34 (2H, s, CH ₂ A
r), 7.04-7.14 (4H, m, ArH), 7.
28-7.59 (5H, m, ArH), 7.63 (1
H, d, J = 2.8 Hz, ArH), 7.80 (1H,
dd, J = 1.8 Hz, 7.2 Hz, ArH)

【００９１】参考例７ ２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［［２′−（Ｎ−メ
トキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリン ２−ブチル−３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
−６−バレリルオキシ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（４．０３ｇ）のメタノール（２０ｍｌ），ＴＨＦ（１
０ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム液（２０ｍｌ）の混
合物中の溶液を室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸液（２
５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機相を水
で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。得られた結晶性生成
物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、無色結晶
（３．１３ｇ，９１％）を得た。 ｍｐ１５７−１５９℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
２（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．５１（２Ｈ，ｍ），
１．６４−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，
ｔ），３．２６（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），
５．６９（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．１
６（２Ｈ，ｄ），７．２６−７．６２（６Ｈ，ｍ），
７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ） 実施例１と同様にして次なる化合物を得た。Reference Example 7 2-butyl-6-hydroxy-3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4
-Yl] methyl] -4 (3H) -quinazoline 2-butyl-3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl]
-6-Valeryloxy-4 (3H) -quinazolinone (4.03 g) in methanol (20 ml), THF (1
0 ml) and 1N sodium hydroxide solution (20 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid solution (2
After addition of 5 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water, dried and concentrated to dryness. The obtained crystalline product was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give colorless crystals (3.13 g, 91%). mp 157-159 ° C ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
2 (3H, t), 1.33-1.51 (2H, m),
1.64-1.84 (2H, m), 2.75 (2H,
t), 3.26 (3H, s), 5.40 (2H, s),
5.69 (2H, s), 7.09 (2H, d), 7.1
6 (2H, d), 7.26-7.62 (6H, m),
7.84-7.89 (2H, m) The following compound was obtained in the same manner as in Example 1.

【００９２】[0092]

【表１０】 [Table 10]

【００９３】参考例１６ ２−ブチル−６−メトキシ−３−［［２′−（Ｎ−メト
キシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イル］−メチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン ナトリウム（２８ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液
に、２−ブチル−６−ヒドロキシ−３−［［２′−Ｎ−
メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル］−メチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（０．６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍ
ｌ）の溶液を０℃で加えた。室温で１時間攪拌した後蒸
発乾固した。残留物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、次に
それにヨウ化メチル（０．１５ｍｌ）を加えた。混合物
を室温で１７時間攪拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出した。抽出物を水で洗い、乾燥し、蒸発乾固した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製
し、結晶性生成物を得た。エーテルヘキサンから再結晶
し、無色結晶（０．４８ｇ，７８％）を得た。 ｍｐ１３０−１３１℃ 元素分析値：Ｃ_２９Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ），１．３４−１．５２（２Ｈ，ｍ），
１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，
ｔ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），
５．４１（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．１
０（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．３２−
７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，
ｍ）Reference Example 16 2-butyl-6-methoxy-3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-
Yl] -methyl] quinazolin-4 (3H) -one To a solution of sodium (28 mg) in methanol (3 ml) was added 2-butyl-6-hydroxy-3-[[2'-N-
Methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-
4-yl] -methyl] quinazolin-4 (3H) -one (0.6 g) in methanol (5 ml) and THF (5 m
The solution of l) was added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was evaporated to dryness. The residue was dissolved in DMF (5 ml), and to it was added methyl iodide (0.15 ml). The mixture was stirred at room temperature for 17 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to dryness.
The residue was purified by silica gel column chromatography to give a crystalline product. Recrystallization from ether hexane gave colorless crystals (0.48 g, 78%). mp 130-131 ° C. Elemental analysis: C ₂₉ H ₃₀ N ₆ O ₃ ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
3 (3H, t), 1.34-1.52 (2H, m),
1.69-1.84 (2H, m), 2.74 (2H,
t), 3.27 (3H, s), 3.92 (3H, s),
5.41 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.1
0 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.32-
7.66 (6H, m), 7.85-7.89 (1H,
m)

【００９４】参考例１７ ２−ブチル−６−メトキシカルボニルメチル−３−
［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］キナゾリン−４
（３Ｈ）−オン 参考例１６の方法に従って６−ヒドロキシ誘導体から９
３％の収率で白色粉末として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．５１（２Ｈ，ｍ），
１．６８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，
ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），
４．７６（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．７
１（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１７（２
Ｈ，ｄ），７．４０−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８５
−７．９０（１Ｈ，ｍ）Reference Example 17 2-butyl-6-methoxycarbonylmethyl-3-
[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] quinazoline-4
(3H) -one From the 6-hydroxy derivative according to the method of Reference Example 16,
The compound was obtained as a white powder with a yield of 3%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
3 (3H, t), 1.33-1.51 (2H, m),
1.68-1.83 (2H, m), 2.74 (2H,
t), 3.28 (3H, s), 3.83 (3H, s),
4.76 (2H, s), 5.40 (2H, s), 5.7
1 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.17 (2
H, d), 7.40-7.66 (6H, m), 7.85.
-7.90 (1H, m)

【００９５】参考例１８ ２−ブチル−５−メトキシメチル−３−［［２′−（Ｎ
−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 参考例１６の方法に従って５−ヒドロキシメチル誘導体
から淡黄色油状物として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．５２（２Ｈ，ｍ），
１．６９−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，
ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），５．７
１（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１７（２
Ｈ，ｄ），７．４０−７．８９（７Ｈ，ｍ）Reference Example 18 2-butyl-5-methoxymethyl-3-[[2 '-(N
-Methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone The compound was obtained as a pale yellow oil from the 5-hydroxymethyl derivative according to the method of Reference Example 16. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
4 (3H, t), 1.33-1.52 (2H, m),
1.69-1.85 (2H, m), 2.75 (2H,
t), 3.28 (3H, s), 3.56 (3H, s),
5.18 (2H, s), 5.36 (2H, s), 5.7
1 (2H, s), 7.08 (2H, d), 7.17 (2
H, d), 7.40-7.89 (7H, m)

【００９６】参考例１９ ２−ブチル−６−（２−クロロエトキシ）３−［［２′
−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イル］ビフ
ェニル−４−イル］メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン 参考例１６の方法に従って２−ブチル−６−ヒドロキシ
−３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−
５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル−４（３Ｈ）
−キナゾリノンから５８％の収率で無色シロップとして
本化合物を得る。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．５２（２Ｈ，ｍ），
１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，
ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ），
４．３６（２Ｈ，ｔ），５．４１（２Ｈ，ｓ），５．７
１（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１７（２
Ｈ，ｄ），７．３６−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８５
−７．９０（１Ｈ，ｍ）Reference Example 19 2-butyl-6- (2-chloroethoxy) 3-[[2 '
-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl-4 (3H) -quinazolinone According to the method of Reference Example 16, 2-butyl-6-hydroxy-3-[[2 '-(N- Methoxymethyltetrazole-
5-yl] biphenyl-4-yl] methyl-4 (3H)
To give the compound as a colorless syrup from quinazolinone in 58% yield. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
3 (3H, t), 1.33-1.52 (2H, m),
1.69-1.84 (2H, m), 2.74 (2H,
t), 3.28 (3H, s), 3.87 (2H, t),
4.36 (2H, t), 5.41 (2H, s), 5.7
1 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.17 (2
H, d), 7.36-7.66 (6H, m), 7.85.
-7.90 (1H, m)

【００９７】参考例２０ ６−（２−アセトキシエトキシ）−２−ブチル−３−
［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリン ２−ブチル−６−（２−クロロエチルオキシ）−３−
［［２′−Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン（０．５９ｇ），ヨウ化ナトリウム（０．１
６ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．８７ｇ）のＤＭＦ（１
５ｍｌ）中の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混
合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水で洗い、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状
物（０．４２ｇ，６８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
３（３Ｈ，ｔ），１．３ ３−１．５２（２Ｈ，ｍ），
１．６９−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，
ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），
４．２１（２Ｈ，ｄｄ），４．４８（２Ｈ，ｄｄ），
５．４１（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．１
０（２Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．３５−
７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，
ｍ）Reference Example 20 6- (2-acetoxyethoxy) -2-butyl-3-
[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazoline 2-butyl-6- (2-chloroethyloxy) -3-
[[2'-N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone (0.59 g), sodium iodide (0.1
6g) and sodium acetate (0.87 g) in DMF (1
5 ml) was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and concentrated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a colorless oil (0.42 g, 68%). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
3 (3H, t), 1.3 3-1.52 (2H, m),
1.69-1.84 (2H, m), 2.12 (3H,
s), 2.74 (2H, t), 3.28 (3H, s),
4.21 (2H, dd), 4.48 (2H, dd),
5.41 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.1
0 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.35-
7.66 (6H, m), 7.85-7.90 (1H,
m)

【００９８】参考例２１ ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−［［２′−（Ｎ
−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン メタノール（３ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＩＮ水酸
化ナトリウム液（１．５ｍｌ）の混合物中の６−（２−
アセトキシエトキシ）３−［［２′−（Ｎ−メトキシメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キナゾリノン
（０．４２ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩
酸液（１．５ｍｌ）を加えてから、酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水で洗い乾燥し、蒸発乾固した。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、白色
粉末を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．９２（２Ｈ，ｍ），
２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ），
３．２７（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０３（２Ｈ，
ｍ），４．２１（２Ｈ，ｄｄ），５．４０（２Ｈ，
ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ），
７．１６（２Ｈ，ｄ），７．３４−７．６７（６Ｈ，
ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ）Reference Example 21 6- (2-hydroxyethoxy) -3-[[2 '-(N
-Methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-propyl-4 (3H) -quinazolinone A mixture of methanol (3 ml), THF (2 ml) and IN sodium hydroxide solution (1.5 ml) 6- (2-
Acetoxyethoxy) 3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
A solution of [methyl] -2-propyl-4 (3H) -quinazolinone (0.42 g) was stirred at room temperature for 1 hour. A 1N hydrochloric acid solution (1.5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a white powder. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
1 (3H, t), 1.73-1.92 (2H, m),
2.07 (1H, brs), 2.72 (2H, t),
3.27 (3H, s), 4.01-4.03 (2H,
m), 4.21 (2H, dd), 5.40 (2H,
s), 5.70 (2H, s), 7.09 (2H, d),
7.16 (2H, d), 7.34-7.67 (6H,
m), 7.84-7.89 (1H, m)

【００９９】参考例２３ ２−ブチル−６−カルボキシメトキシ−３−［［２′−
（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 参考例３１の方法に従ってメトキシカルボニルメチルオ
キシ誘導体から本化合物は得られる。Reference Example 23 2-butyl-6-carboxymethoxy-3-[[2'-
(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone The present compound is obtained from a methoxycarbonylmethyloxy derivative according to the method of Reference Example 31.

【０１００】参考例２４ ６−（２−ベンゾイルオキシエトキシ）−３−［［２′
−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−プロピル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−［［２′−（Ｎ
−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キ
ナゾリノン（０．０９ｇ）のピリジン（２ｍｌ）溶液に
ベンゾイルクロライド（０．０８ｍｌ）を加え、溶液を
室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル−水で抽出
し、有機相を水で洗い、乾燥し、蒸発乾固した。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色油状物を得た。（０．１ｇ，９３％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．９１（２Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．４
４（２Ｈ，ｄｄ），４．７２（２Ｈ，ｄｄ），５．４１
（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．０９（２
Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ） ，７．３６−７．７
２（９Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），
８．０５−８．０９（２Ｈ，ｍ）Reference Example 24 6- (2-benzoyloxyethoxy) -3-[[2 '
-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-propyl-4 (3
H) -Quinazolinone 6- (2-hydroxyethoxy) -3-[[2 '-(N
-Methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-propyl-4 (3H) -quinazolinone (0.09 g) in pyridine (2 ml) was added with benzoyl chloride (0.08 ml). The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate-water, the organic phase was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give a colorless oil. (0.1 g, 93%) ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
1 (3H, t), 1.73-1.91 (2H, m),
2.72 (2H, t), 3.27 (3H, s), 4.4
4 (2H, dd), 4.72 (2H, dd), 5.41
(2H, s), 5.70 (2H, s), 7.09 (2
H, d), 7.16 (2H, d), 7.36-7.7.
2 (9H, m), 7.85-7.89 (1H, m),
8.05-8.09 (2H, m)

【０１０１】参考例２５ ３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−６−（２−
ニコチノイルオキシエチルオキシ−２−プロピル−４
（３Ｈ）−キナゾリノン 参考例２４の方法に従ってヒドロキシエトキシ誘導体か
ら８３％の収率で無色油状物として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．９１（２Ｈ，ｍ），
２．７３（２Ｈ，ｔ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｔ），５．４１（２
Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，
ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ） ，７．３５−７．５９
（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１
Ｈ，ｄ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．３３
（１Ｈ，ｄｔ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ），９．２５
（１Ｈ，ｍ）Reference Example 25 3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -6- (2-
Nicotinoyloxyethyloxy-2-propyl-4
(3H) -Quinazolinone According to the method of Reference Example 24, the present compound was obtained as a colorless oil from the hydroxyethoxy derivative in a yield of 83%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
1 (3H, t), 1.73-1.91 (2H, m),
2.73 (2H, t), 3.27 (3H, s), 4.4
5 (2H, t), 4.76 (2H, t), 5.41 (2
H, s), 5.71 (2H, s), 7.10 (2H,
d), 7.17 (2H, d), 7.35-7.59
(5H, m), 7.62 (1H, d), 7.70 (1
H, d), 7.85-7.89 (1H, m), 8.33.
(1H, dt), 8.77 (1H, dd), 9.25
(1H, m)

【０１０２】参考例２６ ６−［［２′−（４−ジメチルアミノベンゾイルオキ
シ）エトキシ］−３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キナゾリノン 本化合物は参考例２４の方法に従ってヒドロキシエトキ
シ誘導体から５４％の収率で淡黄色粉末として得られ
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ），１．７２−１．９０（２Ｈ，ｍ），
２．７３（２Ｈ，ｔ），３．０７（６Ｈ，ｓ），３．２
７（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．３４（４Ｈ，ｍ），
５．４０（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．９
４（１Ｈ，ｄ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．１６（２
Ｈ，ｄ），７．２７−７．６４（７Ｈ，ｍ），７．８４
−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ），
８．７２（１Ｈ，ｄ）．Reference Example 26 6-[[2 '-(4-Dimethylaminobenzoyloxy) ethoxy] -3-[[2'-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-Propyl-4 (3H) -quinazolinone This compound was obtained as a pale yellow powder from the hydroxyethoxy derivative in a yield of 54% according to the method of Reference Example 24. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
1 (3H, t), 1.72-1.90 (2H, m),
2.73 (2H, t), 3.07 (6H, s), 3.2
7 (3H, s), 3.80-4.34 (4H, m),
5.40 (2H, s), 5.71 (2H, s), 6.9
4 (1H, d), 7.09 (2H, d), 7.16 (2
H, d), 7.27-7.64 (7H, m), 7.84.
−7.89 (1H, m), 8.09 (1H, dd),
8.72 (1H, d).

【０１０３】参考例２７ ６−ベンゾイルオキシ−３−［［２′−（Ｎ−メトキシ
メチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン 実施例２４の方法に従って６−ヒドロキシ誘導体から８
２％の収率で白色粉末として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．９４（２Ｈ，ｍ），
２．７６（２Ｈ，ｔ），３．２８（３Ｈ，ｓ），５．４
１（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０（２
Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．４０−７．９０
（９Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．２０−８．
２５（２Ｈ，ｍ）Reference Example 27 6-Benzoyloxy-3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-propyl-4 (3H) -quinazolinone 8 to 6-hydroxy derivative
The compound was obtained as a white powder with a yield of 2%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
3 (3H, t), 1.75-1.94 (2H, m),
2.76 (2H, t), 3.28 (3H, s), 5.4
1 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.10 (2
H, d), 7.17 (2H, d), 7.40-7.90
(9H, m), 8.11 (1H, d), 8.20-8.
25 (2H, m)

【０１０４】参考例２８ ３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−６−ニコチ
ノイルオキシ−２−プロピル−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン 参考例２４の方法に従って６−ヒドロキシ誘導体から７
８％の収率で白色粉末として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
３（３Ｈ，ｔ），１．７５−１．９４（２Ｈ，ｍ），
２．７６（２Ｈ，ｔ），３．２９（３Ｈ，ｓ），５．４
２（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．１１（２
Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．４１−７．９０
（７Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．４８（１
Ｈ，ｄｔ），８．８９（１Ｈ，ｄｄ），９．４２−９．
４４（１Ｈ，ｍ）Reference Example 28 3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5)
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -6-nicotinoyloxy-2-propyl-4 (3H) -quinazolinone
The compound was obtained as a white powder with a yield of 8%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
3 (3H, t), 1.75-1.94 (2H, m),
2.76 (2H, t), 3.29 (3H, s), 5.4
2 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.11 (2
H, d), 7.18 (2H, d), 7.41-7.90
(7H, m), 8.14 (1H, d), 8.48 (1
H, dt), 8.89 (1H, dd), 9.42-9.
44 (1H, m)

【０１０５】参考例２９ ３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−６−（Ｎ−
プロピルカルバモイルオキシ）−２−プロピル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン ＴＨＦ（５ｍｌ）及びピリジン（２ｍｌ）の混合物中の
６−ヒドロキシ−３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチル
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キナゾリノン（０．
１５ｇ）の混合物を還流下６日間加熱した。反応溶液を
酢酸エチルで希釈し、溶液を１Ｎ塩酸及び水で洗い、乾
燥し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色粉末（０．１４ｇ，７
９％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
６（３Ｈ，ｔ），１．００（３Ｈ，ｔ），１．５１−
１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９１（２Ｈ，
ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ），３．１８−３．２８（２
Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，
ｓ），５．５２（１Ｈ，ｔ），５．７０（２Ｈ，ｓ），
７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．３
９−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１
Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ）Reference Example 29 3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -6- (N-
Propylcarbamoyloxy) -2-propyl-4 (3
H) -Quinazolinone 6-hydroxy-3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2- in a mixture of THF (5 ml) and pyridine (2 ml). Propyl-4 (3H) -quinazolinone (0.
15g) was heated under reflux for 6 days. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the solution was washed with 1N hydrochloric acid and water, dried and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on silica gel to give a pale yellow powder (0.14 g, 7
9%). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
6 (3H, t), 1.00 (3H, t), 1.51-
1.68 (2H, m), 1.72-1.91 (2H,
m), 2.73 (2H, t), 3.18-3.28 (2
H, m), 3.27 (3H, s), 5.39 (2H,
s), 5.52 (1H, t), 5.70 (2H, s),
7.08 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.3
9-7.70 (5H, m), 7.84-7.89 (1
H, m), 7.99 (1H, d)

【０１０６】参考例３０ ３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−６−（Ｎ−
フェニルカルバモイロキシ）−２−プロピル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン 参考例２９の方法に従って６−ヒドロキシ誘導体から９
２％の収率で白色粉末として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ），１．７４−１．９３（２Ｈ，ｍ），
２．７４（２Ｈ，ｔ），３．２７（３Ｈ，ｓ），５．４
１（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），７．０７−
７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．１
７（２Ｈ，ｄ），７．２９−７．７３（１０Ｈ，ｍ），
７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ） ，８．１０（１Ｈ，
ｄ）．Reference Example 30 3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -6- (N-
Phenylcarbamoyloxy) -2-propyl-4 (3
H) -Quinazolinone 9 to 6-hydroxy derivative according to the method of Reference Example 29
The compound was obtained as a white powder with a yield of 2%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
1 (3H, t), 1.74-1.93 (2H, m),
2.74 (2H, t), 3.27 (3H, s), 5.4
1 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.07-
7.18 (1H, m), 7.09 (2H, d), 7.1
7 (2H, d), 7.29-7.73 (10H, m),
7.85-7.89 (1H, m), 8.10 (1H,
d).

【０１０７】参考例３１ ３−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−６−［（１
−モルホリノカルバモイル）メチルオキシ］−２−プロ
ピル−４（３Ｈ）−キナゾリノン メタノール（４ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中
の６−メトキシカルボニルメチルオキシ−３−［［２′
−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−２−プロピル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン（０．４ｇ）の混合物中へ、１Ｎ水
酸化ナトリウム液（４ｍｌ）を加え、混合物を室温で１
５時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えてから、得
られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗
い、乾燥し、濃縮乾固した。得られたシロップ、モルホ
リン（０．０１ｍｌ）及びジエチルホスホロシアニデイ
ト（０．２６ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）の攪拌***液にト
リエチルアミン（０．２ｍｌ）を滴下して加え、反応混
合物を０℃で１時間、そして次に室温で５時間攪拌し
た。溶媒を留去した後、得られたシロップを酢酸エチル
に溶解し、溶液を水で洗い、乾燥し、蒸発乾固した。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精
製し、白色粉末（０．４２ｇ，９７％）を得た。Reference Example 31 3-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -6-[(1
-Morpholinocarbamoyl) methyloxy] -2-propyl-4 (3H) -quinazolinone 6-methoxycarbonylmethyloxy-3-[[2 'in a mixture of methanol (4 ml) and THF (2 ml)
-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-propyl-4 (3
1N sodium hydroxide solution (4 ml) was added to a mixture of H) -quinazolinone (0.4 g), and the mixture was added at room temperature for 1 hour.
Stir for 5 hours. After addition of 1N hydrochloric acid (5 ml), the resulting mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, dried and concentrated to dryness. Triethylamine (0.2 ml) was added dropwise to a stirred and cooled solution of the resulting syrup, morpholine (0.01 ml) and diethylphosphorocyanide (0.26 g) in DMF (4 ml), and the reaction mixture was added at 0 ° C. Stir for 1 hour and then at room temperature for 5 hours. After evaporation of the solvent, the syrup obtained was dissolved in ethyl acetate, the solution was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a white powder (0.42 g, 97%).

【０１０８】^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ），１．７２−１．９１
（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ），３．２８（３
Ｈ，ｓ），３．５３−３．７４（８Ｈ，ｍ），４．８０
（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），５．７１（２
Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，
ｄ），７．３９−７．６６（６Ｈ，ｍ），７．８４−
７．８９（１Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (200 MHz, CDC
l ₃ ) δ: 1.01 (3H, t), 1.72-1.91
(2H, m), 2.72 (2H, t), 3.28 (3
H, s), 3.53-3.74 (8H, m), 4.80.
(2H, s), 5.39 (2H, s), 5.71 (2
H, s), 7.09 (2H, d), 7.16 (2H,
d), 7.39-7.66 (6H, m), 7.84-
7.89 (1H, m)

【０１０９】参考例３２ ６−（Ｎ−ベンジルカルバモイルメチルオキシ−３−
［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−プロピル−
４（３Ｈ）−キナゾリノン 参考例３１の方法に従って９４％の収率で白色粉末とし
て本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
１（３Ｈ，ｔ），１．７２−１．９１（２Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．５
７（２Ｈ，ｄ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．４０（２
Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｔ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｄ），
７．２７−７．６５（１０Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，
ｄ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ）Reference Example 32 6- (N-benzylcarbamoylmethyloxy-3-
[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-propyl-
4 (3H) -Quinazolinone According to the method of Reference Example 31, the compound was obtained as a white powder in a yield of 94%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
1 (3H, t), 1.72-1.91 (2H, m),
2.72 (2H, t), 3.27 (3H, s), 4.5
7 (2H, d), 4.66 (2H, s), 5.40 (2
H, s), 5.70 (2H, s), 6.90 (1H,
t), 7.08 (2H, d), 7.16 (2H, d),
7.27-7.65 (10H, m), 7.69 (1H,
d), 7.84-7.89 (1H, m)

【０１１０】参考例３３ ６−メトキシカルボニルメトキシ−３−［［２′−（Ｎ
−メトキシメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニ
ル］メチル］−２−プロピル−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ン 参考例３１の方法に従って６−ヒドロキシ誘導体から８
６％の収率で白色の粉末として本化合物を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．０
０（３Ｈ，ｔ），１．７２−１．９１（２Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．８
２（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．４０（２
Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，
ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），７．３９−７．６６（６
Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ）Reference Example 33 6-methoxycarbonylmethoxy-3-[[2 '-(N
-Methoxymethyltetrazol-5-yl) -biphenyl] methyl] -2-propyl-4 (3H) -quinazolinone 8 from the 6-hydroxy derivative according to the method of Reference Example 31.
The compound was obtained as a white powder with a yield of 6%. ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.0
0 (3H, t), 1.72-1.91 (2H, m),
2.72 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.8
2 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.40 (2
H, s), 5.70 (2H, s), 7.09 (2H,
d), 7.17 (2H, d), 7.39-7.66 (6
H, m), 7.84-7.89 (1H, m)

【０１１１】参考例３４ ２−プロピル−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，０．３ｇ）
のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の攪拌混合物に、２−プロピル
−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１．０ｇ）を加え、混合
物を室温で１５分間攪拌した。４−［２′−（Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロ
マイド（５．０ｇ）を加えた後、反応混合物を室温で１
９時間攪拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル−水
で抽出し、有機層を水で洗い、乾燥し、濃縮乾固した。
得られたシロップ状物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、無色無提携物（２．３４ｇ，
６６％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．６４（２
Ｈ，ｔ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．８−７．６（２
３Ｈ，ｍ），７．６−８．０（３Ｈ，ｍ），８．３２
（１Ｈ，ｄｄ） 参考例３４の方法に従って次の化合物を得た。Reference Example 34 2-propyl-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4
(3H) -quinazolinone sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 0.3 g)
To a stirred mixture of the above in DMF (50 ml) was added 2-propyl-4 (3H) -quinazolinone (1.0 g) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After adding 4- [2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) phenyl] benzylbromide (5.0 g), the reaction mixture was cooled to room temperature for 1 hour.
The mixture was stirred for 9 hours and concentrated to dryness. The residue was extracted with ethyl acetate-water, the organic layer was washed with water, dried and concentrated to dryness.
The obtained syrup was purified by silica gel column chromatography to obtain a colorless and unaffected product (2.34 g,
66%). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
4 (3H, t), 1.77 (2H, m), 2.64 (2
H, t), 5.31 (2H, s), 6.8-7.6 (2
3H, m), 7.6-8.0 (3H, m), 8.32
(1H, dd) The following compound was obtained according to the method of Reference Example 34.

【０１１２】参考例３５ ２−メチル−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン 無色粉末（収率６０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．４
１（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８−７．
６（２３Ｈ，ｍ），７．６−８．０（３Ｈ，ｍ），８．
３８（１Ｈ，ｄｄ）Reference Example 35 2-methyl-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4
(3H) - quinazolinone colorless powder ^(60% yield) 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ: 2.4
1 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.8-7.
6. (23H, m), 7.6-8.0 (3H, m),
38 (1H, dd)

【０１１３】参考例３６ ２−エチル−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン 無色粉末（収率２０％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２
５（３Ｈ，ｔ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．６１（２
Ｈ，ｑ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．８−７．８（３
０Ｈ，ｍ）Reference Example 36 2-ethyl-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4
(3H) - quinazolinone colorless powder ^(20% yield) 1 H-NMR (200MHz, CDCl 3) δ: 1.2
5 (3H, t), 2.09 (3H, s), 2.61 (2
H, q), 5.15 (2H, s), 6.8-7.8 (3
0H, m)

【０１１４】参考例３７ ２−メチルチオ−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノン 黄色粉末（収率５４％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．５
３（３Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８−７．
６（２３Ｈ，ｍ），７．５５−８．０（３Ｈ，ｍ），
８．２６（１Ｈ，ｄｄ）Reference Example 37 2-methylthio-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl]-
4 (3H) -quinazolinone yellow powder (54% yield) ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 2.5
3 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.8-7.
6 (23H, m), 7.55-8.0 (3H, m),
8.26 (1H, dd)

【０１１５】参考例３８ ２−エチルチオ−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノン 無色粉末（収率３９％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
６（３Ｈ，ｔ），３．２１（２Ｈ，ｑ），５．２７（２
Ｈ，ｓ），６．８−７．５（２３Ｈ，ｍ），７．５−
８．０（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ）Reference Example 38 2-Ethylthio-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl]-
4 (3H) -quinazolinone colorless powder (yield 39%) ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3
6 (3H, t), 3.21 (2H, q), 5.27 (2
H, s), 6.8-7.5 (23H, m), 7.5-
8.0 (3H, m), 8.25 (1H, dd)

【０１１６】参考例３９ ２−エトキシ−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４
（３Ｈ）−キナゾリノン ２−エチルチオ−３−［［２′−（Ｎ−トリチルテトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−
４（３Ｈ）−キナゾリノン（０．５ｇ）及びナトリウム
エトキシド（１８２ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中
の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾
固し、残留物をメチレンクロライドと塩化アンモニウム
水溶液の間で分配した。有機層を水で洗い、乾燥し、蒸
発乾固した。得られたシロップ状物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（７２ｍ
ｇ，２１％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
６（３Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），５．１９（２
Ｈ，ｓ），６．８５−７．５０（２３Ｈ，ｍ），７．５
０−８．００（３Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ）．Reference Example 39 2-ethoxy-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4
(3H) -Quinazolinone 2-ethylthio-3-[[2 '-(N-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl]-
A mixture of 4 (3H) -quinazolinone (0.5 g) and sodium ethoxide (182 mg) in ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was partitioned between methylene chloride and aqueous ammonium chloride. The organic layer was washed with water, dried and evaporated to dryness. The resulting syrup was purified by silica gel column chromatography to give a colorless oil (72 m
g, 21%). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.3
6 (3H, t), 4.47 (2H, q), 5.19 (2
H, s), 6.85-7.50 (23H, m), 7.5.
0-8.00 (3H, m), 8.21 (1H, dd).

【０１１７】参考例４０ １−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル］
−２−エチルキナゾリン−４（１Ｈ）−オン １−［（２′−シアノビフェニル−４−イル）メチル］
イサト酸無水物（０．１５ｇ）及びチオプロピオンアミ
ド（０．１３８ｇ）の混合物を１８０℃で２時間攪拌し
た。冷却後、混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、結晶性生成物を得た。酢酸エチ
ル−エーテルから再結晶し、黄色結晶（８７ｍｇ，５６
％）を得た。 ｍｐ２０７−２０８℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４
１（３Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｑ），５．５１（２
Ｈ，ｓ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８
−７．７９（８Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ）．Reference Example 40 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]
-2-Ethylquinazoline-4 (1H) -one 1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl]
A mixture of isatoic anhydride (0.15 g) and thiopropionamide (0.138 g) was stirred at 180 ° C. for 2 hours. After cooling, the mixture was purified by column chromatography on silica gel to give a crystalline product. Recrystallization from ethyl acetate-ether gave yellow crystals (87 mg, 56 mg).
%). mp 207-208 ° C ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.4
1 (3H, t), 2.86 (2H, q), 5.51 (2
H, s), 7.22-7.30 (3H, m), 7.38.
-7.79 (8H, m), 8.36 (1H, dd).

【０１１８】参考例４１ ２−ブチル−１−［（２′−シアノビフェニル−４−イ
ル）メチル］キナゾリン−４（１Ｈ）−オン 参考例４０の方法に従って黄色結晶（収率５２％）とし
て本化合物を得た。 ｍｐ１４１−１４３℃^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
４（３Ｈ，ｔ），１．３６−１．５５（２Ｈ，ｍ），
１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，
ｔ），５．４８（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（３
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．５５
−７．８１（５Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ）．Reference Example 41 2-Butyl-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] quinazolin-4 (1H) -one This compound was obtained as yellow crystals (yield 52%) according to the method of Reference Example 40. The compound was obtained. mp 141-143 ° C ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
4 (3H, t), 1.36-1.55 (2H, m),
1.82-1.97 (2H, m), 2.84 (2H,
t), 5.48 (2H, s), 7.23-7.26 (3
H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.55
-7.81 (5H, m), 8.41 (1H, dd).

【０１１９】参考例４２ ２−ブチル−５−メトキシカルボニル−３−［［２′−
Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５−イル］−ビフェ
ニル−４−イル］メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例１の方法に従って本化合物を得た。 淡黄色固体（２１％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
２（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．４８（２Ｈ，ｍ），
１．６６−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，
ｔ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），
５．０３（２Ｈ，ｓ），５，３３（２Ｈ，ｓ），７．０
５−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），
７．５０−７．７６（６Ｈ，ｍ）． 実施例７の方法に従って次の化合物を得た。Reference Example 42 2-butyl-5-methoxycarbonyl-3-[[2'-
[N-methoxymethyltetrazol-5-yl] -biphenyl-4-yl] methyl-4 (3H) -quinazolinone This compound was obtained according to the method of Example 1. Pale yellow solid (21%) ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
2 (3H, t), 1.30-1.48 (2H, m),
1.66-1.82 (2H, m), 2.68 (2H,
t), 3.12 (3H, s), 3.99 (3H, s),
5.03 (2H, s), 5, 33 (2H, s), 7.0
5-7.14 (4H, m), 7.41 (1H, dd),
7.50-7.76 (6H, m). The following compound was obtained according to the method of Example 7.

【０１２０】[0120]

【表１１】 [Table 11]

【０１２１】[0121]

【表１２】 [Table 12]

【０１２２】[0122]

【表１３】 [Table 13]

【０１２３】[0123]

【表１４】 [Table 14]

【０１２４】実施例３５ ２−ブチル−８−ヒドロキシ−３−［［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン ２−ブチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−８−バレリ
ロキシ−４（３Ｈ）キナゾリノン（０．３ｇ）のメタノ
ール（５ｍｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム液（２ｍｌ）
の混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えた
後、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗
い、乾燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、結晶性生成物を得た。
酢酸エチル−エーテルから再結晶し、無色結晶（０．２
ｇ，８０％），ｍ．ｐ．２１２−２１４℃を得た。 元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_２ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８５（３Ｈ，ｔ），１．２２−１．４１（２Ｈ，
ｍ），１．６４−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．７２（２
Ｈ，ｔ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．３６
（６Ｈ，ｍ），７．４９−７．７１（５Ｈ，ｍ），９．
４２（１Ｈ，ｓ）Example 35 2-butyl-8-hydroxy-3-[[2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone 2-butyl-3-[[2 '-(1H-tetrazol-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -8-valeryloxy-4 (3H) quinazolinone (0.3 g) in methanol (5 ml) and 1N sodium hydroxide solution (2 ml)
Was stirred at room temperature for 1 hour. After addition of 1N hydrochloric acid, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a crystalline product.
Recrystallization from ethyl acetate-ether gave colorless crystals (0.2
g, 80%), m. p. 212-214 ° C. Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₄ N ₆ O ₂ ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
0.85 (3H, t), 1.22-1.41 (2H,
m), 1.64-1.79 (2H, m), 2.72 (2
H, t), 5.38 (2H, s), 7.04-7.36.
(6H, m), 7.49-7.71 (5H, m), 9.
42 (1H, s)

【０１２５】実施例３６ ２−ブチル−６−（カルボキシメトキシ）−３−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例３５の方法に従ってメトキシカルボニルメチル誘
導体から７２％の収率で無色結晶として本化合物を得
た。 ｍｐ２０５−２０７ 元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８４（３Ｈ，ｔ），１．２３−１．４１（２Ｈ，
ｍ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．７０（２
Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，
ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｄ），
７．４１−７．７１（７Ｈ，ｍ）Example 36 2-butyl-6- (carboxymethoxy) -3-
[[2 ′-(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone According to the method of Example 35, this compound was obtained as colorless crystals from the methoxycarbonylmethyl derivative in a yield of 72%. The compound was obtained. mp205-207 Elemental _{analysis: C 28 H 26 N 6 O} 4 · 0.3H 2 O ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
0.84 (3H, t), 1.23-1.41 (2H,
m), 1.58-1.73 (2H, m), 2.70 (2
H, t), 4.83 (2H, s), 5.38 (2H,
s), 7.06 (2H, d), 7.11 (2H, d),
7.41-7.71 (7H, m)

【０１２６】実施例３７ ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−プロピル−３−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例３５の方法に従ってアセトキシエトキシ誘導体か
ら７５％の収率で無色結晶として本化合物を得た。 ｍｐ１２５−１２７℃ 元素分析値：Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３・０．２５Ｅ_２０Ａ
Ｃ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
１．０１（３Ｈ，ｔ），１．７３−１．９２（２Ｈ，
ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ），４．００（２Ｈ，ｄ
ｄ），４．２０（２Ｈ，ｄｄ），５．３９（２Ｈ，
ｓ），７．０７−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３６−
７．６５（６Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，
ｍ）Example 37 6- (2-Hydroxyethoxy) -2-propyl-3-
[[2 ′-(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone The compound was obtained as colorless crystals from the acetoxyethoxy derivative in a yield of 75% according to the method of Example 35. I got mp 125-127 ° C Elemental analysis: C ₂₇ H ₂₆ N ₆ O ₃ .0.25E ₂₀ A
C ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
1.01 (3H, t), 1.73-1.92 (2H,
m), 2.71 (2H, t), 4.00 (2H, d
d), 4.20 (2H, dd), 5.39 (2H,
s), 7.07-7.17 (4H, m), 7.36-
7.65 (6H, m), 7.76-7.80 (1H,
m)

【０１２７】実施例３８ ２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−［［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例３５の方法に従って無色結晶として本化合物を得
た。 ｍｐ２３０−２３２℃ 元素分析値：Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．８４（３Ｈ，ｔ），１．２２−１．４１（２Ｈ，
ｍ），１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．６９（２
Ｈ，ｔ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，
ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．４７−７．８２（７
Ｈ，ｍ）Example 38 2-butyl-5-hydroxymethyl-3-[[2'-
(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone According to the method of Example 35, the compound was obtained as colorless crystals. mp 230-232 ° C. Elemental analysis: C ₂₇ H ₂₆ N ₆ O ₂ .0.25 H ₂ O ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
0.84 (3H, t), 1.22-1.41 (2H,
m), 1.58-1.73 (2H, m), 2.69 (2
H, t), 5.10 (2H, s), 5.27 (1H, b
rs), 5.35 (2H, s), 7.06 (2H,
d), 7.12 (2H, d), 7.47-7.82 (7
H, m)

【０１２８】実施例３９ ２−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例３５の方法に従って８６％の収率で無色結晶とし
て本化合物を得た。 ｍｐ１５２−１５４℃ 元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９
２（３Ｈ，ｔ），１．３３−１．５２（２Ｈ，ｍ），
１．６９−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，
ｔ），３．９９（２Ｈ，ｄｄ），４．１７（２Ｈ，ｄ
ｄ），５．３６（２Ｈ，ｓ），７．１３（４Ｈ，ｓ），
７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６１
（４Ｈ，ｍ），８．０２−８．０６（１Ｈ，ｍ）Example 39 2-butyl-6- (2-hydroxyethoxy) -3-
[[2 '-(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone According to the method of Example 35, the compound was obtained as colorless crystals in a yield of 86%. Mp152-154 ° C. Elemental _{analysis: C 28 H 28 N 6 O} 3 ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.9
2 (3H, t), 1.33-1.52 (2H, m),
1.69-1.85 (2H, m), 2.75 (2H,
t), 3.99 (2H, dd), 4.17 (2H, d
d), 5.36 (2H, s), 7.13 (4H, s),
7.29-7.41 (2H, m), 7.48-7.61
(4H, m), 8.02-8.06 (1H, m)

【０１２９】実施例４０ ２−プロピル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３
Ｈ）−キナゾリノン ２−プロピル−３−［［２′−（Ｎ−トリテトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］４（３
Ｈ）−キナゾリノン（２００ｍｇ）の水（２ｍｌ）及び
トリフロロ酢酸（６ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪
拌し、水（２０ｍｌ）中に注ぎ入れた。沈澱をろ過し、
水で洗い乾燥し、黄色粉末を得、これをＥｔＯＡＣ−イ
ソプロピルエーテルから再結晶し、無色微細結晶（３６
ｍｇ，２８％）を得た。 ｍｐ１７１−１７２℃ 元素分析値：Ｃ_２５Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
０．９１（３Ｈ，ｔ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．７
１（２Ｈ，ｔ），５．３９（２Ｈ，ｓ），７．０７（２
Ｈ，ｑ），７．１３（２Ｈ，ｑ），７．１５−７．３５
（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．
８４（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ） 実施例４０の方法に従って次の化合物を得た。Example 40 2-propyl-3-[[2 '-(1H-tetrazole-
5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3
H) -Quinazolinone 2-propyl-3-[[2 '-(N-tritetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] 4 (3
A mixture of H) -quinazolinone (200 mg) in water (2 ml) and trifluoroacetic acid (6 ml) was stirred at room temperature for 1 hour and poured into water (20 ml). Filter the precipitate,
Washing with water and drying gave a yellow powder, which was recrystallized from EtOAC-isopropyl ether to give colorless fine crystals (36
mg, 28%). Mp171-172 ° C. Elemental _analysis: C _{25 H} 22 _N 6 O ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
0.91 (3H, t), 1.72 (2H, m), 2.7
1 (2H, t), 5.39 (2H, s), 7.07 (2
H, q), 7.13 (2H, q), 7.15-7.35.
(1H, m), 7.50-7.75 (5H, m), 7.
84 (1H, m), 8.16 (1H, dd) The following compound was obtained according to the method of Example 40.

【０１３０】実施例４１ ２−メチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン ｍｐ２１６−２１８℃（収率５３％） 元素分析値：Ｃ_２３Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ・０．５Ｈ_２Ｏ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
２．４９（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），７．０
７（２Ｈ，ｑ），７．１５（２Ｈ，ｑ），７．４５−
７．７５（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ），
８．１６（１Ｈ，ｄｄ）Example 41 2-methyl-3-[[2 '-(1H-tetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H)
-Quinazolinone mp216-218 ° C (53% yield) Elemental analysis: C ₂₃ H ₁₈ N ₆ O · 0.5H ₂ O ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
2.49 (3H, s), 5.38 (2H, s), 7.0
7 (2H, q), 7.15 (2H, q), 7.45-
7.75 (6H, m), 7.83 (1H, ddd),
8.16 (1H, dd)

【０１３１】実施例４２ ２−エチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）
−キナゾリノン ｍｐ２２５−２２８℃（収率２３％） 元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
１．２０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７６９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３９９（２Ｈ，
ｓ），６．９５−７．２（１Ｈ，ｍ），７．０６７５，
７．１２７（ｅａｃｈ２Ｈ，ＡＢ ｔｙｐｅ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４８−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８３
２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ′＝１．２Ｈ
ｚ），８．１７０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
Ｊ′＝１．４Ｈｚ）Example 42 2-ethyl-3-[[2 '-(1H-tetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H)
-Quinazolinone mp 225-228 ° C (23% yield) Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₀ N ₆ O ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
1.208 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.769
(2H, q, J = 7.4 Hz), 5.399 (2H,
s), 6.95-7.2 (1H, m), 7.0675.
7.127 (each2H, AB type, J = 8.
6 Hz), 7.48-7.73 (5H, m), 7.83
2 (1H, dt, J = 7.2 Hz, J '= 1.2H
z), 8.1705 (1H, dd, J = 8.0 Hz,
J '= 1.4 Hz)

【０１３２】実施例４３ ２−エチルチオ−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３
Ｈ）−キナゾリノン ｍｐ１９６−１９８℃（収率２３％） 元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_６ＯＳ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
１．３４（３Ｈ，ｔ），３．２５（２Ｈ，ｑ），５．３
２（２Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｄ），７．２０（２
Ｈ，ｄ），７．４０−７．７５（６Ｈ，ｍ），７．８２
（１Ｈ，ｔ），８．１２２（１Ｈ，ｄ）Example 43 2-ethylthio-3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3
H) -Quinazolinone mp 196-198 ° C (23% yield) Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₀ N ₆ OS ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
1.34 (3H, t), 3.25 (2H, q), 5.3
2 (2H, s), 7.06 (2H, d), 7.20 (2
H, d), 7.40-7.75 (6H, m), 7.82.
(1H, t), 8.122 (1H, d)

【０１３３】実施例４４ ２−エトキシ−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３
Ｈ）−キナゾリノン ｍｐ２１０−２１２℃ 元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２ ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
１．３１（３Ｈ，ｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），５．１
９（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｑ），７．２１（２
Ｈ，ｑ），７．３０−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．７４
（１Ｈ，ｄｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ）Example 44 2-ethoxy-3-[[2 '-(1H-tetrazole-
5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3
H) - quinazolinone Mp210-212 ° C. Elemental _{analysis: C 24 H 20 N 6 O} 2 ¹ H-NMR (200 MHz, DMSO-d ₆ ) δ:
1.31 (3H, t), 4.47 (2H, q), 5.1
9 (2H, s), 7.05 (2H, q), 7.21 (2
H, q), 7.30-7.65 (6H, m), 7.74
(1H, dd), 8.08 (1H, dd)

【０１３４】実施例４５ ２−ブチル−５−メトキシカルボニル−３−［［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン 実施例７に従って本化合物を得た。 ｍｐ１３３−１４３℃（収率５１％） 元素分析値：Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３・０．３Ｈ_２Ｏ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４（３Ｈ，
ｔ），１．３５−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７３−
１．８８（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），３．９
６（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．１５（４
Ｈ，ｓ），７．３７−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７５
−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０８（１Ｈ，
ｍ）Example 45 2-butyl-5-methoxycarbonyl-3-[[2'-
(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -quinazolinone The compound was obtained according to Example 7. mp 133-143 ° C. (yield 51%) Elemental analysis: C ₂₈ H ₂₆ N ₆ O ₃ .0.3H ₂ O ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.94 (3H,
t), 1.35-1.54 (2H, m), 1.73-
1.88 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.9
6 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.15 (4
H, s), 7.37-7.62 (4H, m), 7.75.
−7.77 (2H, m), 8.03-8.08 (1H,
m)

【０１３５】参考例４３ Ａ：３−オキソ−４−ノネン酸 エチルエステル （３−エトキシカルボニル−２−オキソプロピリデン）
トリフェニルホスホラン（５．０ｇ，１２．８ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ｍｌ）に溶か
し、これに油性水素化ナトリウム（６０％，１．０３
ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）ついでペンタナール（１．１０
ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えてかき混ぜた。反応液に
水（３滴）を加えて４５℃で１時間加熱した。反応液を
希塩酸で処理した後エーテルで抽出し、有機層を飽和重
曹水，飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮
乾固した。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィで精製した。ジクロルメタン−ヘキサ
ン（１：１〜３：２）で溶出して題記化合物を油状物と
して１．０２ｇ（４０．２％）得た。本品の^１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルはケト／エノール異性体（７：６）の混合
物であることを示している。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，１７４２，１６９５，１
６５５，１５９０ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７−０．９４
（３Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．２５−１．４
６（７Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３，ＣＯ_２ＣＨ
_２ＣＨ_３），２．５３−２．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），３．４９（２Ｈ×７／１３，
ｓ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．００（１Ｈ×
６／１３，ｓ，Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ），５．６
２−５．９７，６．１４−６．２３（２Ｈ，ｍ，ｏｌｅ
ｆｉｎ−Ｈ），１２．１（１Ｈ×６／１３，ｄ，Ｊ＝
１．６Ｈｚ，Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ） Ｂ：２−［（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチルアミノメチレン］−３−オキソ−４
−ノネン酸 エチルエステル ３−オキソ−４−ノネン酸 エチルエステル（１．００
ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（０．９４ｍｌ，７．０８ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（１０ｍｌ）に溶かし窒素気流下７０℃
で１．５時間かき混ぜた。冷後反応液に、４−アミノメ
チル−２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル（２．
８６ｇ，ｃａ．１０．１ｍｍｏｌ）を溶かしたテトラヒ
ドロフラン溶液（１５ｍｌ）を加えて室温で２時間かき
混ぜた後、反応液を濃縮乾固した。得られた残留物をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製した。
ジクロルメタン−酢酸エチル（１％〜５％）で溶出して
題記化合物を油状物として１．６５ｇ（６６．６％）得
た。Reference Example 43 A: 3-oxo-4-nonenoic acid ethyl ester (3-ethoxycarbonyl-2-oxopropylidene)
Triphenylphosphorane (5.0 g, 12.8 mmol
l) was dissolved in tetrahydrofuran (THF, 50 ml), and oily sodium hydride (60%, 1.03
g, 25.6 mmol) followed by pentanal (1.10.
g, 12.8 mmol). Water (3 drops) was added to the reaction solution and heated at 45 ° C. for 1 hour. The reaction solution was treated with diluted hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by column chromatography using silica gel. Elution with dichloromethane-hexane (1: 1-3: 2) gave 1.02 g (40.2%) of the title compound as an oil. ¹ H-NM of this product
The R spectrum shows a mixture of keto / enol isomers (7: 6). IR (neat): 2960, 1742, 1695, 1
^{655,1590cm -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 0.87-0.94
_{(3H, m, (CH 2} ) 3 CH 3), 1.25-1.4
6 (7H, m, CH ₂ (CH ₂ ) ₂ CH ₃ , CO ₂ CH
_{2 CH 3), 2.53-2.69 (2H} , m, CH
₂ (CH ₂ ) ₂ CH ₃ ), 3.49 (2H × 7/13,
s, CH ₂ CO ₂ Et), 4.20 (2H, q, J =
7.2 Hz, CO ₂ CH ₂ CH ₃ ), 5.00 (1H ×
6/13, s, C (OH) = CHCO ₂ Et), 5.6
2-5.97, 6.14-6.23 (2H, m, ole
fin-H), 12.1 (1H × 6/13, d, J =
_{1.6Hz, C (OH) = CHCO} 2 Et) B: 2 - [(2'-t- butoxycarbonyl-4-yl) methylamino methylene] -3-oxo-4
-Nonenoic acid ethyl ester 3-oxo-4-nonenoic acid ethyl ester (1.00
g, 5.04 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (0.94 ml, 7.08 mmol)
l) in benzene (10 ml) and 70 ° C under nitrogen flow
For 1.5 hours. After cooling, the reaction mixture was added with 4-aminomethyl-2'-t-butoxycarbonylbiphenyl (2.
86 g, ca. (10.1 mmol) was dissolved in a tetrahydrofuran solution (15 ml), the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the reaction solution was concentrated to dryness. The obtained residue was purified by column chromatography using silica gel.
Elution with dichloromethane-ethyl acetate (1% -5%) gave 1.65 g (66.6%) of the title compound as an oil.

【０１３６】ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８０，２９４０，
１７０９，１６０８ ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７−０．９４
（３Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．２７（９Ｈ，
ｓ，ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３），１．２７−１．５１（７
Ｈ，ｍ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ
_３），２．１８−２．３０，２．４９−２．６１（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），４．１７−４．
２８（２Ｈ，ｍ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），４．５７−
４．６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｐｈ），６．８３−６．９
８，７．２７−７．５４，７．７８−７．８２（１０
Ｈ，ｍ，ｏｌｅｆｉｎ−Ｈ，ＡｒＨ），８．１２−８．
２１（１Ｈ，ｍ，Ｃ＝ＣＨＮＨ），１１．６３（１Ｈ，
ｂｒ，ＮＨ） Ｃ：１−［（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル］−６−ｎ−ブチル−４−オキソ−
１，４，５，６−テトラヒドロニコチン酸 エチルエス
テル ２−［（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４
−イル）メチルアミノメチレン］−３−オキソ−４−ノ
ネン酸 エチルエステル（１．５９ｇ，３．２３ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし４時間加熱還流し
た。冷後反応液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
を用いたクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル−ヘ
キサン（７：３〜８：２）で溶出して題記化合物を油状
物として１．２１ｇ（７６．２％）得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，２９３０，１７３０，１
６５９，１５９２ ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．１７−
１．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），
１．２８（９Ｈ，ｓ，ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３），１．３
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），１．６０−１．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ
_２）_２ＣＨ_３），２．３８（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，Ｃ_５−Ｈ），２．６６（１Ｈ，ｄ
−ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，Ｃ_５−Ｈ），
３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ，Ｃ_６−Ｈ），４．２７
（２Ｈ，ｄ−ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，ＣＯ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３），４．５３，４．６９（２Ｈ，２ｄ，Ｊ
＝１５．２Ｈｚ，ＣＨ_２Ｐｈ），７．２７−７．５６，
７．７９−７．８３（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２８
（１Ｈ，ｓ，Ｃ_２，−Ｈ）IR (neat): 2980, 2940,
^{1709,1608 cm -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 0.87-0.94
(3H, m, (CH ₂ ) ₃ CH ₃ ), 1.27 (9H,
_{s, CO 2 C (CH 3} ) 3), 1.27-1.51 (7
H, m, CO ₂ CH ₂ CH ₃ , CH ₂ (CH ₂ ) ₂ CH
₃ ), 2.18-2.30, 2.49-2.61 (2
_{H, m, CH 2 (CH} 2) 2 CH 3), 4.17-4.
_{28 (2H, m, CO 2} CH 2 CH 3), 4.57-
_{4.61 (2H, m, CH 2} Ph), 6.83-6.9
8, 7.27-7.54, 7.78-7.82 (10
H, m, olefin-H, ArH), 8.12-8.
21 (1H, m, C = CHNH), 11.63 (1H,
br, NH) C: 1-[(2'-tert-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl] -6-n-butyl-4-oxo-
1,4,5,6-tetrahydronicotinic acid ethyl ester 2-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4
-Yl) methylaminomethylene] -3-oxo-4-nonenoic acid ethyl ester (1.59 g, 3.23 mmol
1) was dissolved in DMF (20 ml) and heated under reflux for 4 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel. Elution with ethyl acetate-hexane (7: 3-8: 2) gave 1.21 g (76.2%) of the title compound as an oil. IR (neat): 2960, 2930, 1730, 1
^{659,1592 cm -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 0.89 (3H, t,
_{J = 7.0Hz, (CH 2)} 3 CH 3), 1.17-
_{1.40 (4H, m, CH 2} (CH 2) 2 CH 3),
1.28 (9H, s, CO ₂ C (CH ₃ ) ₃ ), 1.3
4 (3H, t, J = 7.2 Hz, CO ₂ CH ₂ C
_{H 3), 1.60-1.79 (2H,} m, CH 2 (CH
₂ ) ₂ CH ₃ ), 2.38 (1H, dd, J = 6.6)
_{Hz, 16.0Hz, C 5 -H)} , 2.66 (1H, d
−d, J = 2.2 Hz, 16.0 Hz, C ₅ −H),
_{3.45-3.55 (1H, m, C 6} -H), 4.27
(2H, dq, J = 1.2 Hz, 7.2 Hz, CO ₂
CH ₂ CH ₃ ), 4.53, 4.69 (2H, 2d, J
= 15.2 Hz, CH ₂ Ph), 7.27-7.56,
7.79-7.83 (8H, m, ArH), 8.28
_{(1H, s, C 2,} -H)

【０１３７】参考例４４ Ａ：２−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルアミノメチ
レン−３−オキソ−４−ノネン酸 エチルエステル ３−オキソ−４−ノネン酸 エチルエステル（１．４０
ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（１．３２ｍｌ，９．９４ｍｍｏ
ｌ）を、ベンゼン（１５ｍｌ）に溶かし窒素気流下７０
℃で１．５時間かき混ぜた。冷後反応液に５−（４′−
アミノメチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−メトキシメ
チルテトラゾール（２．７２ｇ，ｃａ．９．２１ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を加えて室温で３時間
かき混ぜた。溶媒を滅圧下留去し、得られた残留物をシ
リカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで
精製した。Reference Example 44 A: 2-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methylaminomethylene-3-oxo-4-nonenoic acid ethyl ester 3-oxo- 4-Nonenoic acid ethyl ester (1.40
g, 7.06 mmol) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (1.32 ml, 9.94 mmol)
l) was dissolved in benzene (15 ml),
Stir at 1.5 ° C. for 1.5 hours. After cooling, the reaction mixture was added with 5- (4'-
Aminomethylbiphenyl-2-yl) -N-methoxymethyltetrazole (2.72 g, ca. 9.21 mmol)
1) A benzene solution (15 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel.

【０１３８】ジクロルメタン−酢酸エチル（１％〜５
％）で溶出して題記化合物を油状物として１．０７ｇ
（３０．１％）得た。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９７０，２９３５，１７３８，１
６８０，１６４０，１６００，１５５７ ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．２３−
１．５０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．１９−２．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ
_２）_２ＣＨ_３），３．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ_２
ＣＨ_２ＣＨ_３），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，ＣＨ_２Ａｒ），５．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＯＣＨ
_３），６．７９−６．９５（１Ｈ，ｍ，ｏｌｅｆｉｎ−
Ｈ），７．２０（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２９−７．
６０，７．８８−７．９３（５Ｈ，ｍ，ｏｌｅｆｉｎ−
Ｈ，ＡｒＨ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈ
ｚ，Ｃ＝ＣＨＮＨ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ） Ｂ：６−ｎ−ブチル−１−［［２′−（Ｎ−メトキシメ
チルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ
ニコチン酸 エチルエステル ２−［［２′−（Ｎ−メトキシメチルテトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチルアミノメチレン
−３−オキソ−４−ノネン酸 エチルエステル（１．０
６ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に４時
間加熱還流した。冷後反応液を減圧下濃縮した。得られ
た残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマ
トグラフィで精製した。酢酸エチル−ヘキサン（８：２
〜９：１）で溶出して題記化合物を淡橙色の油状物とし
て０．７ｇ（６６．２％）得た。Dichloromethane-ethyl acetate (1% to 5%)
%) And the title compound as an oil (1.07 g)
(30.1%). IR (neat): 2970, 2935, 1738, 1
^{680,1640,1600,1557 cm -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 0.91 (3H, t,
_{J = 7.2Hz, (CH 2)} 3 CH 3), 1.23-
_{1.50 (4H, m, CH 2} (CH 2) 2 CH 3),
1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz, CO ₂ CH ₂ C
_{H 3), 2.19-2.30 (2H,} m, CH 2 (CH
₂ ) ₂ CH ₃ ), 3.32 (3H, s, CH ₂ OC)
H ₃ ), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz, CO ₂
CH ₂ CH ₃ ), 4.54 (2H, d, J = 6.2H)
z, CH ₂ Ar), 5.74 (2H, s, CH ₂ OCH
₃ ), 6.79-6.95 (1H, m, olefin-).
H), 7.20 (4H, s, ArH), 7.29-7.
60, 7.88-7.93 (5H, m, olefin-
H, ArH), 8.15 (1H, d, J = 13.4H)
z, C = CHNH), 11.58 (1H, br, NH) B: 6-n-butyl-1-[[2 '-(N-methoxymethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]
Methyl] -4-oxo-1,4,5,6-tetrahydronicotinic acid ethyl ester 2-[[2 ′-(N-methoxymethyltetrazole-5
-Yl) biphenyl-4-yl] methylaminomethylene-3-oxo-4-nonenoic acid ethyl ester (1.0
(6 g, 2.10 mmol) was heated to reflux in DMF (20 ml) for 4 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Ethyl acetate-hexane (8: 2
９9: 1) to give 0.7 g (66.2%) of the title compound as a pale orange oil.

【０１３９】ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９６０，２９３５，
１７２０，１６５５，１５９０ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．２１−
１．３７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），
１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），１．５８−１．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ
_２）_２ＣＨ_３），２．３９（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，Ｃ_５−Ｈ），２．６７（１Ｈ，ｄ
−ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．０Ｈｚ，Ｃ_５−Ｈ），
３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_２０ＣＨ_３），３．４３−
３．５４（１Ｈ，ｍ，Ｃ_６−Ｈ），４．２６（２Ｈ，ｄ
−ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．０Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ
_３），４．４９，４．６３（２Ｈ，２ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ，ＣＨ_２Ａｒ），５．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＯＣ
Ｈ_３），７．２４−７．２９，７．４４−７．６３，
７．９０−７．９４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２３
（１Ｈ，ｓ，Ｃ_２−Ｈ） 表ＶＩに列挙する化合物は参考例４４と同様の方法で調
製した。IR (neat): 2960, 2935,
^{1720,1655,1590cm -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 0.88 (3H, t,
_{J = 6.8Hz, (CH 2)} 3 CH 3), 1.21-
_{1.37 (4H, m, CH 2} (CH 2) 2 CH 3),
1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz, CO ₂ CH ₂ C
_{H 3), 1.58-1.78 (2H,} m, CH 2 (CH
₂ ) ₂ CH ₃ ), 2.39 (1H, dd, J = 1.8)
_{Hz, 16.0Hz, C 5 -H)} , 2.67 (1H, d
−d, J = 6.4 Hz, 16.0 Hz, C ₅ −H),
_{3.37 (3H, s, CH 2} 0CH 3), 3.43-
_{3.54 (1H, m, C 6} -H), 4.26 (2H, d
−q, J = 1.2 Hz, 7.0 Hz, CO ₂ CH ₂ CH
₃ ), 4.49, 4.63 (2H, 2d, J = 15.0)
Hz, CH ₂ Ar), 5.75 (2H, s, CH ₂ OC)
H _3), 7.24-7.29,7.44-7.63,
7.90-7.94 (8H, m, ArH), 8.23
(1H, s, C ₂ -H) The compounds listed in Table VI were prepared in the same manner as in Reference Example 44.

【０１４０】[0140]

【表１５】 [Table 15]

【０１４１】[0141]

【表１６】 [Table 16]

【０１４２】[0142]

【表１７】 [Table 17]

【０１４３】[0143]

【表１８】 [Table 18]

【０１４４】実施例４６ Ａ：１［（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−
４−イル）メチル］−６−ｎ−ブチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロニコチン酸 エチルエステル 参考例４３Ｃで得た化合物（１．３９ｇ，２．８３ｍｍ
ｏｌ）のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を８０℃に加熱かく
拌し、これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（０．６５ｇ，２．８
６ｍｏｌ）のベンゼン溶液（３６ｍｌ）を２０分間で滴
下した。さらに３０分間８０℃で反応させた後、不溶物
をろ去した。ろ液を希水酸化ナトリウム溶液，飽和食塩
水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して減圧下濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィで精製した。クロロホルム−メタノール
（１％〜５％）で溶出して題記化合物の白色結晶（エー
テル−ヘキサンから再結晶）を０．９２ｇ（７６．０
％）を得た。Example 46 A: 1 [(2'-tert-butoxycarbonylbiphenyl-
4-yl) methyl] -6-n-butyl-4-oxo-
1,4-dihydronicotinic acid ethyl ester The compound obtained in Reference Example 43C (1.39 g, 2.83 mm)
ol) in benzene (15 ml) was heated and stirred at 80 ° C., and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-
1,4-benzoquinone (DDQ) (0.65 g, 2.8
(6 mol) of a benzene solution (36 ml) was added dropwise over 20 minutes. After further reacting at 80 ° C. for 30 minutes, insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with a dilute sodium hydroxide solution and saturated saline, dried (MgSO ₄ ), and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. 0.92 g (76.0) of white crystals of the title compound (recrystallized from ether-hexane) were eluted with chloroform-methanol (1% to 5%).
%).

【０１４５】融点：８０−８１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７２９，１７１３，１６
３９，１５７９ｃｍ^−１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）
_３ＣＨ_３），１．２８（９Ｈ，ｓ，ＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）
_３），１．２７−１．４３，１．５２−１．６５（４
Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），１．３７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），２．
４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２
ＣＨ_３），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ
_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．１４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ａ
ｒ），６．４６（１Ｈ，ｓ，Ｃ_５−Ｈ），７．０７−
７．１１，７．２７−７．５６，７．７９−７．８４
（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２４（１Ｈ，ｓ，Ｃ_２−
Ｈ） Ｅ１−ＭＳ ｍ／ｅ：４８９（Ｍ^＋） 元素分析値：Ｃ_３０Ｈ_３５Ｎ０_５ 計算値：Ｃ，７３．６０；Ｈ，７．２１；Ｎ，２．
８６ 実測値：Ｃ；７３．６３；Ｈ，７．１２；Ｎ，２．９７ Ｂ：６−ｎ−ブチル−１−［（２′−カルボキシビフェ
ニル−４−イル）メチル］−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロニコチン酸 エチルエステル 実施例４６Ａで得た化合物（０．６８６ｇ，１．４０ｍ
ｍｏｌ）をアニソール（０．７６ｍｌ，７．０ｍｍｏ
ｌ）とトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の混合物に溶かし
０℃で６時間かき混ぜた。溶媒を減圧下留去し、残留物
をエーテルから再結晶して題記化合物の無色結晶を０．
５５２ｇ（９１．０％）得た。Melting point: 80-81 ° C IR (KBr): 2980, 1729, 1713, 16
39,1579cm^-11H-NMR (CDCl₃)
δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz, (CH₂)
₃CH₃), 1.28 (9H, s, CO₂C (CH₃)
₃), 1.27-1.43, 1.52-1.65 (4
H, m, CH₂(CH₂)₂CH₃), 1.37 (3
H, t, J = 7.2 Hz, CO₂CH₂CH₃), 2.
48 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH₂(CH₂)₂
CH₃), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz, CO
₂CH₂CH₃), 5.14 (2H, s, CH₂A
r), 6.46 (1H, s, C₅-H), 7.07-
7.11, 7.27-7.56, 7.79-7.84
(8H, m, ArH), 8.24 (1H, s, C₂−
H) E1-MS m / e: 489 (M⁺) Elemental analysis: C₃₀H₃₅N0₅  Calculated: C, 73.60; H, 7.21; N, 2.
86 found: C; 73.63; H, 7.12; N, 2.97 B: 6-n-butyl-1-[(2'-carboxybiphe
Nyl-4-yl) methyl] -4-oxo-1,4-dihi
Dronicotinic acid ethyl ester The compound obtained in Example 46A (0.686 g, 1.40 m
mol) with anisole (0.76 ml, 7.0 mmol)
l) and trifluoroacetic acid (15 ml)
Stir at 0 ° C. for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was removed.
Was recrystallized from ether to give the title compound as colorless crystals.
552 g (91.0%) were obtained.

【０１４６】融点：２０２−２０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１７２９，１７０２，１６
３５，１５４４ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．２３−
１．５９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），３．５０（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯ_２
Ｈ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＯ_２Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_３），５．１９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ａｒ），
６．５８（１Ｈ，ｓ，Ｃ_５−Ｈ），７．０１−７．０
５，７．２７−７．５７，７．９２−７．９６（８Ｈ，
ｍ，ＡｒＨ），８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｃ_２−Ｈ） 元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_２７ＮＯ_５ 計算値：Ｃ，７２．０４；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．２３ 実測値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．３３Melting point: 202-203 ° C. IR (KBr): 2960, 1729, 1702, 16
^{35,1544cm -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 0.85 (3H, t,
_{J = 7.2Hz, (CH 2)} 3 CH 3), 1.23-
_{1.59 (4H, m, CH 2} (CH 2) 2 CH 3),
1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz, CO ₂ CH ₂ C
H ₃ ), 2.45 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH ₂
(CH ₂ ) ₂ CH ₃ ), 3.50 (1H, br, CO ₂
H), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz, CO ₂ C)
_{H 2 CH 3), 5.19 (} 2H, s, CH 2 Ar),
_{6.58 (1H, s, C 5} -H), 7.01-7.0
5,7.27-7.57, 7.92-7.96 (8H,
m, ArH), 8.38 (1H , s, C 2 -H) Elemental _analysis: C _{26 H} 27 NO ₅ Calculated: C, 72.04; H, 6.28 ; N, 3.23 Found : C, 71.88; H, 6.28; N, 3.33.

【０１４７】実施例４７ Ａ：６−ｎ−ブチル−１−［［２′−（Ｎ−メトキシメ
チルビフェニル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メ
チル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロニコチン酸 エ
チルエステル 参考例４４Ｂで得た化合物（０．７０ｇｌ．３９ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン溶液（１０ｍｌ）を８０℃に加熱かく拌
し、これに２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（０．３１６ｇ，１．３９
ｍｏｌ）のベンゼン溶液（１５ｍｌ）を２０分間で滴下
した。さらに３０分間８０℃で反応させた後、不溶物を
ろ去した。ろ液を希水酸化ナトリウム溶液，飽和食塩水
で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して減圧下濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロ
マトグラフィで精製した。クロロホルム−メタノール
（１％〜５％）で溶出して題記化合物の淡黄色粉末を
０．６０ｇ（８６．０％）得た。Example 47 A: 6-n-butyl-1-[[2 '-(N-methoxymethylbiphenyl-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4-oxo-1,4-dihydro Nicotinic acid ethyl ester The compound obtained in Reference Example 44B (0.70 g, 39 mmol)
l) A benzene solution (10 ml) was heated and stirred at 80 ° C, and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,2 was added thereto.
4-benzoquinone (DDQ) (0.316 g, 1.39
mol) of benzene (15 ml) was added dropwise over 20 minutes. After further reacting at 80 ° C. for 30 minutes, insolubles were removed by filtration. The filtrate was washed with a dilute sodium hydroxide solution and saturated saline, dried (MgSO ₄ ), and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with chloroform-methanol (1% to 5%) gave 0.60 g (86.0%) of a pale yellow powder of the title compound.

【０１４８】ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３０，２９６０，
２９４０，１７２５，１６９０，１６３１，１５７５
ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．２５−
１．６３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），
１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ_３），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ
_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．０９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ａ
ｒ），５．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２ＯＣＨ_３），６．４
４（１Ｈ，ｓ，Ｃ_５−Ｈ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１−７．５９，７．８８−
７．９３（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．２０（１Ｈ，ｓ，
Ｃ_２−Ｈ）Ｂ：６−ｎ−ブチル−４−オキソ−１−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１，４−ジヒドロニコチン酸
エチルエステルIR (neat): 3430, 2960,
2940, 1725, 1690, 1631, 1575
^{cm -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 0.90 (3H, t,
_{J = 7.0Hz, (CH 2)} 3 CH 3), 1.25-
_{1.63 (4H, m, CH 2} (CH 2) 2 CH 3),
1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz, CO ₂ CH ₂ C
H ₃ ), 2.44 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH _{2
(CH 2) 2 CH 3)} , 3.36 (3H, s, CH 2 O
CH ₃ ), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz, CO
₂ CH ₂ CH ₃ ), 5.09 (2H, s, CH ₂ A
_{r), 5.75 (2H, s} , CH 2 OCH 3), 6.4
_{4 (1H, s, C 5} -H), 6.99 (2H, d, J =
8.4 Hz, ArH), 7.24 (2H, d, J = 8.
4 Hz, ArH), 7.41-7.59, 7.88-
7.93 (4H, m, ArH), 8.20 (1H, s,
_{C 2 -H) B: 6-} n- butyl-4-oxo-1-
[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1,4-dihydronicotinic acid ethyl ester

【０１４９】実施例４７Ａで得た化合物（０．４７ｇ，
０．９３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）
に溶かし５０℃で２．５時間かき混ぜた。溶媒を減圧下
留去し、得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィで精製した。クロロホルム−
メタノール（１％〜５％）で溶出して題記化合物の無色
結晶（酢酸エチル−エーテルから再結晶）を０．１９３
ｇ（４５．０％）得た。 融点：１１９−１２０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６０，１７２８，１６３８，１５
６８ｃｍ^{−１ １} Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８１（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３），１．１７−
１．５５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），
１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_２
（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），５．２６（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ_２Ａｒ），６．２９（１Ｈ，ｓ，Ｃ_５−Ｈ），６．
６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５−
７．３９，７．５３−７．５６，７．８７−７．８９
（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），９．０４（１Ｈ，ｓ，Ｃ_２−
Ｈ） 元素分析値：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３・０．１Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ，６７．９９；Ｈ，５．９７；Ｎ，１５．２
５ 実測値：Ｃ，６７．８３；Ｈ，５．９３；Ｎ，１５．１
１ 表ＶＩＩに列挙する化合物は、参考例４５〜４８で得た
化合物から実施例４７と同様の方法で調製した。The compound obtained in Example 47A (0.47 g,
0.937 mmol) in trifluoroacetic acid (10 ml)
And stirred at 50 ° C. for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Chloroform-
Elution with methanol (1% to 5%) gave 0.193 of the title compound as colorless crystals (recrystallized from ethyl acetate-ether).
g (45.0%). Melting point: 119-120 ° C IR (KBr): 2960, 1728, 1638, 15
^{68cm -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 0.81 (3H, t,
_{J = 7.4Hz, (CH 2)} 3 CH 3), 1.17-
_{1.55 (4H, m, CH 2} (CH 2) 2 CH 3),
1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz, CO ₂ CH ₂ C
H ₃ ), 2.29 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH _{2
(CH 2) 2 CH 3)} , 4.15 (2H, q, J = 7.
_{0Hz, CO 2 CH 2 CH 3} ), 5.26 (2H, s,
_{CH 2 Ar), 6.29 (1H} , s, C 5 -H), 6.
68 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.01
(2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 7.35 −
7.39, 7.53-7.56, 7.87-7.89
(4H, m, ArH), 9.04 (1H, s, C 2 -
H) Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₇ N ₅ O ₃ .0.1H ₂ O Calculated: C, 67.99; H, 5.97; N, 15.2
5 found: C, 67.83; H, 5.93; N, 15.1
1 The compounds listed in Table VII were prepared from the compounds obtained in Reference Examples 45 to 48 in the same manner as in Example 47.

【０１５０】[0150]

【表１９】 [Table 19]

【０１５１】[0151]

【表２０】 [Table 20]

【０１５２】[0152]

【表２１】 [Table 21]

【０１５３】[0153]

【表２２】 [Table 22]

【０１５４】参考例４９ Ａ：２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−クロロメチ
ルピリミジン バレリルアミジン塩酸塩（３．０６ｇ，２．２ｍｍｏ
ｌ）と４−クロロアセト酢酸 メチルエステル（２．９
ｍｌ１，２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に
溶かし、氷冷下これにナトリウム（１．１４ｇ）とメタ
ノール（１５ｍｌ）から調製したナトリウムメトキシド
溶液を加え２０時間かき混ぜた。さらに８時間加熱還流
した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロ
マトグラフィで精製した。酢酸エチル／ヘキサン（３：
２）で溶出して題記化合物の白色結晶を１．６６ｇ（３
７％）得た。 融点：１０２−１０４℃ 元素分析値：Ｃ_９Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ 計算値：Ｃ，５３．８７；Ｈ，６．５３；Ｎ，１３．９
６ 実測値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，６．５６；Ｎ，１３．７
４ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６６０，１６１０，１５
７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，
ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３
９（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ） Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシメ
チルピリミジン 参考例４９Ａで得た化合物（１．０１ｇ，０．５０ｍｍ
ｏｌ）とナトリウム（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と
メタノール（５ｍｌ）から調製したナトリウムメトキシ
ド溶液を、メタノール（２５ｍｌ）に加えて２日間加熱
還流した。不溶物をろ去して得られたろ液を滅圧濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル／へキサ
ン（２：１）で溶出して題記化合物の白色結晶を８３０
ｍｇ（８４％）得た。Reference Example 49 A: 2-n-butyl-4-hydroxy-6-chloromethylpyrimidine valerylamidine hydrochloride (3.06 g, 2.2 mmol)
l) and 4-chloroacetoacetic acid methyl ester (2.9)
ml, 2.5 mmol) was dissolved in methanol (20 ml), and a sodium methoxide solution prepared from sodium (1.14 g) and methanol (15 ml) was added thereto under ice cooling, followed by stirring for 20 hours. After heating under reflux for further 8 hours, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Ethyl acetate / hexane (3:
2.66 g (3) of white crystals of the title compound eluted in 2)
7%). Mp: 102-104 ° C. Elemental _analysis: C ₉ H 13 _ClN 2 O Calculated: C, 53.87; H, 6.53 ; N, 13.9
6 found: C, 54.07; H, 6.56; N, 13.7.
4 IR (KBr, cm ^-1 ): 1660, 1610, 15
_{70 NMR (CDCl 3): 0.96} (3H, t, J = 7.
2Hz), 1.40 (2H, m), 1.77 (2H,
m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.3
9 (2H, s), 6.54 (1 H, s) B: 2-n-butyl-4-hydroxy-6-methoxymethylpyrimidine The compound obtained in Reference Example 49A (1.01 g, 0.50 mm)
ol), sodium (250 mg, 1.1 mmol) and methanol (5 ml) were added to methanol (25 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 days. The filtrate obtained by removing the insolubles by filtration was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / hexane (2: 1) gave 830 white crystals of the title compound.
mg (84%).

【０１５５】融点：９６〜９８℃ 元素分析値：Ｃ_１０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２ 計算値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，８．２２；Ｎ，１
４．２７ 実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，８．２８；Ｎ，１４．０
９ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６８５，１６０５，１５
７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，
ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４
８（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．４５（１
Ｈ，ｓ）Melting point: 96-98 ° C. Elemental analysis: C₁₀H₁₆N₂O₂  Calculated values: C, 61.20; H, 8.22; N, 1
4.27 Found: C, 60.97; H, 8.28; N, 14.0.
9 IR (KBr, cm^-1): 1685, 1605, 15
70 NMR (CDCl₃): 0.95 (3H, t, J = 7.
4 Hz), 1.40 (2H, m), 1.76 (2H,
m), 2.68 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.4
8 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.45 (1
H, s)

【０１５６】参考例５０ ２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジン−５−カル
ボン酸 エチルエステル バレリルアミジン塩酸塩（５．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）を
氷冷下エタノール（３０ｍｌ）に加え、ついでナトリウ
ム（１．９ｇ，８３ｍｍｏｌ）とエタノール（３０ｍ
ｌ）から調製したナトリウムエトキシド溶液を加えてか
き混ぜた。析出した白色沈澱をろ去して得られたろ液
を、エトキシメチレンマロン酸 ジエチルエステル
（８．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）を溶かしたエタノール溶液
（２０ｍｌ）に氷冷下滴下した。２０分間かき混ぜた後
６０℃で４０分間反応させた。冷後反応液に４．７Ｎ塩
酸溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮乾固した。得られた
淡黄色固体をエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥して題
記化合物の無色結晶を５．５ｇ（６６％）得た。 融点：１１１ー１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７５０，１７０５，１６
８０，１５８０，１５７０，１４９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，
ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ），８．７４
（１Ｈ，ｓ）Reference Example 50 2-n-butyl-4-hydroxypyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester Valeryl amidine hydrochloride (5.1 g, 37 mmol) was added to ethanol (30 ml) under ice cooling, and then sodium (1.9 g). , 83 mmol) and ethanol (30 m
The sodium ethoxide solution prepared from 1) was added and stirred. The filtrate obtained by filtering off the deposited white precipitate was added dropwise to an ethanol solution (20 ml) of ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester (8.0 g, 37 mmol) dissolved under ice cooling. After stirring for 20 minutes, the mixture was reacted at 60 ° C. for 40 minutes. After cooling, the reaction solution was neutralized by adding a 4.7N hydrochloric acid solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained pale yellow solid was washed with ether / hexane and dried to obtain 5.5 g (66%) of colorless crystals of the title compound. Melting point: 111-114 ° C IR (KBr, cm ^-1 ): 1750, 1705, 16
80, 1580, 1570, 1495 NMR (CDCl ₃ ): 0.96 (3H, t, J = 7.
4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz),
1.3-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (2H,
m), 2.80 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.3
8 (2H, q, J = 7.2, 14.4 Hz), 8.74
(1H, s)

【０１５７】参考例５１ ２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ニトロピリミジ
ン バレリルアミジン塩酸塩（１０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の
エタノール溶液（１０ｍｌ）に氷冷下ナトリウム（３．
６ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）とエタノール（７０ｍｌ）か
ら調製したナトリウムエトキシド溶液を加え、析出した
白色沈澱をろ去した。ろ液を、エトキシメチレンニトロ
酢酸 エチルエステル［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ，２２，３３７（１９８５）］（１３．８
ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を溶かしたエタノール溶液（３０
ｍｌ）に氷冷下滴下し、２０分間かき混ぜた。さらに５
０℃で３０分間かき混ぜた後、反応液を４．７Ｎ塩酸水
溶液で中和し、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／
水で処理し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ_４）して溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシ
リカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで
精製した。酢酸エチル／へキサン（２：１〜４：１）で
溶出して題記化合物の淡黄色結晶（エーテル／ヘキサン
から再結晶）を２．１８ｇ（１５％）得た。Reference Example 51 2-n-butyl-4-hydroxy-5-nitropyrimidine valerylamidine hydrochloride (10 g, 7.3 mmol) in ethanol (10 ml) was added with sodium (3.
A sodium ethoxide solution prepared from 6 g (16.1 mmol) and ethanol (70 ml) was added, and the precipitated white precipitate was filtered off. The filtrate was subjected to ethoxymethylenenitroacetic acid ethyl ester [J. Heterocyclic
Chem, 22, 337 (1985)] (13.8
g, 7.3 mmol) in an ethanol solution (30
ml) under ice cooling and stirred for 20 minutes. 5 more
After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction solution was neutralized with a 4.7N aqueous hydrochloric acid solution and concentrated under reduced pressure. The residue was ethyl acetate /
The organic layer is washed with saturated saline and dried (MgS
O ₄ ) and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / hexane (2: 1 to 4: 1) gave 2.18 g (15%) of pale yellow crystals of the title compound (recrystallized from ether / hexane).

【０１５８】融点：６７−６９℃ 元素分析値：Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_３ 計算値：Ｃ，４８．７３，Ｈ，５．６２，Ｎ，２１．３
１ 実測値：Ｃ，４８．５０，Ｈ，５．６８，Ｎ，２１．１
１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６９０，１５６０，１５
３０，１４８０，１３３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．
９（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）Melting point: 67-69 ° C. Elemental analysis: C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ Calculated: C, 48.73, H, 5.62, N, 21.3
1 Actual value: C, 48.50, H, 5.68, N, 21.1
1 IR (KBr, cm ^-1 ): 1690, 1560, 15
_{30,1480,1335 NMR (CDCl 3): 0.98} (3H, t, J = 7.
2Hz), 1.3-1.6 (2H, m), 1.7-1.
9 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6H
z), 9.00 (1H, s)

【０１５９】参考例５２ ２−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−メトキシカルボ
ニルメチルピリミジン ３−ケトグルタル酸 ジメチルエステル（９．７ｇ，５
６ｍｍｏｌ）とバレリルアミジン塩酸塩（７．６ｇ，５
６ｍｍｏｌ）を溶かしたメタノール溶液（２０ｍｌ）
に、ナトリウムメトキシド溶液（Ｎａ２．７ｇ，０．１
２ｍｏｌ，ＭｅＯＨ４０ｍｌ）を氷冷下加え１４時間か
き混ぜた。ついで６時間加熱還流した後、不溶物をろ去
した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し
た。酢酸エチル／ヘキサン（２：１）〜酢酸エチル／メ
タノール（４：１）で溶出して題記化合物の白色針状晶
を５．０ｇ（４０％）得た。 融点：８３−８５℃ 元素分析値：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_３ 計算値：Ｃ，５８．９１，Ｈ，７．１９，Ｎ，１２．４
９ 実測値：Ｃ，５８．９５，Ｈ，７．２０，Ｎ，１２．５
１ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７４０，１６８０，１６
５０，１６１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．
９（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７４（３
Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ）Reference Example 52 2-n-butyl-4-hydroxy-6-methoxycarbonylmethylpyrimidine 3-ketoglutaric acid dimethyl ester (9.7 g, 5
6 mmol) and valeryl amidine hydrochloride (7.6 g, 5
6 mmol) in methanol (20 ml)
Into a sodium methoxide solution (2.7 g of Na, 0.1
(2 mol, MeOH 40 ml) under ice-cooling and stirring for 14 hours. Then, after heating under reflux for 6 hours, insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / hexane (2: 1) to ethyl acetate / methanol (4: 1) gave 5.0 g (40%) of white needles of the title compound. Mp: 83-85 ° C. Elemental _{analysis: C 11 H 16 N 2 O} 3 Calculated: C, 58.91, H, 7.19 , N, 12.4
9 actual values: C, 58.95, H, 7.20, N, 12.5
1 IR (KBr, cm ^-1 ): 1740, 1680, 16
_{50,1610 NMR (CDCl 3): 0.94} (3H, t, J = 7.
2Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.
9 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.74 (3
H, s), 6.30 (1H, s)

【０１６０】実施例５２ ２−ｎ−ブチル−３−［（２′−シアノビフェニル−４
−イル）メチル］−６−メトキシメチル−４（３Ｈ）−
ピリミドン 参考例４９Ｂで得た化合物（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶かし、これ
に油性水素化ナトリウム（６０％）（４５ｍｇ，１．１
ｍｍｏｌ）と４−（２′−シアノフェニル）ベンジルブ
ロミド（２８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃
で３日間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃
縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシ
ュカラムクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル／ヘ
キサン（２：１）で溶出して題記化合物を油状物として
１７５ｍｇ（４４％）得た。 ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ^−１）：２２１０，１６８０，１
６００，１５４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，
ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５
０（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．３８（２
Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４−７．８（６Ｈ，ｍ）Example 52 2-n-butyl-3-[(2'-cyanobiphenyl-4
-Yl) methyl] -6-methoxymethyl-4 (3H)-
Pyrimidone The compound obtained in Reference Example 49B (200 mg, 1.0 mmol)
l) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and oily sodium hydride (60%) (45 mg, 1.1) was added thereto.
mmol) and 4- (2'-cyanophenyl) benzyl bromide (280 mg, 1.0 mmol) and added at 70 ° C.
And stirred for 3 days. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / hexane (2: 1) gave 175 mg (44%) of the title compound as an oil. IR (Neat, cm ^-1 ): 2210, 1680, ¹
600, 1540 NMR (CDCl ₃ ): 0.90 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.37 (2H, m), 1.67 (2H,
m), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.5
0 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.38 (2
H, s), 6.56 (1H, s), 7.30 (2H,
d, J = 8.0 Hz), 7.4-7.8 (6H, m)

【０１６１】実施例５３ ２−ｎ−ブチル−３−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−６−メ
トキシメチル−４（３Ｈ）−ピリミドン 実施例５２で得た化合物（７８０ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウムアジド（１．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）と
塩化アンモン（１．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（３０ｍｌ）に加え１１０℃で３日間かき混ぜた。さら
にナトリウムアジド（６５０ｍｇ）と塩化アンモン（５
００ｍｇ）を加えて１１０℃で３日間かき混ぜた。反応
液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸、水
で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮乾固した。得られ
た淡黄色固体を酢酸エチル／へキサンで洗浄、乾燥して
題記化合物の無色結晶を４６７ｍｇ（５３％）得た。 融点：１９４−１９７℃ 元素分析値：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２ 計算値：Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．０６；Ｎ，１９．５
２ 実測値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，６．１８；Ｎ，１９．２
７ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６５０，１５４０ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５３（２
Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
３．９４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．２
９（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０９（４
Ｈ，ｓ），７．５−７．７（４Ｈ，ｍ）Example 53 2-n-butyl-3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -6-methoxymethyl-4 (3H) -pyrimidone Compound (780 mg, 2.0 mmol) obtained in Step 52
l), sodium azide (1.3 g, 20 mmol) and ammonium chloride (1.08 g, 20 mmol) in DMF
(30 ml) and stirred at 110 ° C. for 3 days. Further, sodium azide (650 mg) and ammonium chloride (5
00 mg) and stirred at 110 ° C. for 3 days. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained pale yellow solid was washed with ethyl acetate / hexane and dried to obtain 467 mg (53%) of colorless crystals of the title compound. Melting point: 194-197 ° C Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₆ N ₆ O ₂ Calculated: C, 66.99; H, 6.06; N, 19.5
2 Found: C, 67.11; H, 6.18; N, 19.2.
_{^{7 IR (KBr, cm -1)}} : 1650,1540 NMR (d 6 -DMSO): 0.80 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.25 (2H, m), 1.53 (2
H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz),
3.94 (3H, s), 4.25 (2H, s), 5.2
9 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.09 (4
H, s), 7.5-7.7 (4H, m)

【０１６２】実施例５４ ２−ｎ−ブチル−４−オキソ−３−［［２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−３，４−ジヒドロピリミジン−
５−カルボン酸 エチルエステル（５４Ａ）と２−ｎ−
ブチル−４−オキソ−１−［［２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カル
ボン酸エチルエステル（５４Ｂ）Example 54 2-n-butyl-4-oxo-3-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -3,4-dihydropyrimidine −
5-carboxylic acid ethyl ester (54A) and 2-n-
Butyl-4-oxo-1-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester (54B)

【０１６３】参考例５０で得た化合物（２４０ｍｇ，
１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に
溶かし、これに油性水素化ナトリウム（６０％）（４７
ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と４−［２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジ
ルブロミド（６００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えて７
０℃で４日間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧
下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル
／ヘキサン（２：３）〜クロロホルム／メタノール（１
０：１）で溶出して題記化合物（５４Ａ）を白色粉末と
して３１０ｍｇ（４１％）と題記化合物（５４Ｂ）を淡
黄色粉末として７０ｍｇ（９．３％）を得た。The compound obtained in Reference Example 50 (240 mg,
1.1 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml), to which oily sodium hydride (60%) (47%) was added.
mg, 1.2 mmol) and 4- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzylbromide (600 mg, 1.1 mmol).
Stir at 0 ° C. for 4 days. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Ethyl acetate / hexane (2: 3) to chloroform / methanol (1
0: 1) to give 310 mg (41%) of the title compound (54A) as a white powder and 70 mg (9.3%) of the title compound (54B) as a pale yellow powder.

【０１６４】５４Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７４０，１７０５，１６
８０，１５８０，１５１５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ）、１．３９（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，
ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３
９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ），５．２４
（２Ｈ，ｓ），６．９−７．５（２２Ｈ，ｍ），７．９
−８．０（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ） ５４Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７３５，１７００，１６
４０，１５２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ）、１．３６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，
ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，１４．２Ｈｚ），４．９３
（２Ｈ，ｓ），６．８−７．５（２２Ｈ，ｍ），７．９
−８．０（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）54A IR (KBr, cm ^-1 ): 1740, 1705, 16
80, 1580, 1515 NMR (CDCl ₃ ): 0.86 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.2-1.3 (2H, m), 1.39 (3
H, t, J = 7.2 Hz), 1.5-1.7 (2H,
m), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.3
9 (2H, q, J = 7.2, 14.0 Hz), 5.24
(2H, s), 6.9-7.5 (22H, m), 7.9
−8.0 (1H, m), 8.63 (1H, s) 54B IR (KBr, cm ⁻¹ ): 1735, 1700, 16
40,1520 NMR (CDCl ₃ ): 0.85 (3H, t, J = 7.
4 Hz), 1.2-1.3 (2H, m), 1.36 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 1.6-1.8 (2H,
m), 2.52 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.3
2 (2H, q, J = 7.0, 14.2 Hz), 4.93
(2H, s), 6.8-7.5 (22H, m), 7.9
−8.0 (1H, m), 8.01 (1H, s)

【０１６５】実施例５５ ２−ｎ−ブチル−４−オキソ−３−［［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチルエステル 実施例５４で得た化合物５４Ａ（３１０ｍｇ，０．４４
ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）と水（８ｍ
ｌ）の混合物に溶かし室温で６時間かき混ぜた。反応液
にクロロホルムを加え、有機層を水で洗浄、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ_４）して溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を
シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
で精製した。クロロホルム／メタノール（２０：１）で
溶出して題記化合物の淡黄色結晶を１２７ｍｇ（６２
％）得た。Example 55 2-n-butyl-4-oxo-3-[[2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -3,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid
Ethyl ester Compound 54A obtained in Example 54 (310 mg, 0.44
mmol) in trifluoroacetic acid (8 ml) and water (8 m
Dissolved in the mixture of 1) and stirred at room temperature for 6 hours. Chloroform was added to the reaction solution, and the organic layer was washed with water and dried (Mg
(SO ₄ ) and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with chloroform / methanol (20: 1) yielded 127 mg (62 mg) of pale yellow crystals of the title compound.
%)Obtained.

【０１６６】融点：１６８−１７３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７２５，１６５５，１５
２０ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．２７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５−１．６（２
Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，１４．２Ｈｚ），
５．３２（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），
７．５−７．７（４Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ）Melting point: 168-173 ° C IR (KBr, cm ^-1 ): 1725, 1655, 15
20 NMR (d ₆ -DMSO): 0.81 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.2-1.3 (2H, m), 1.27
(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5-1.6 (2
H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz),
4.24 (2H, q, J = 7.0, 14.2 Hz),
5.32 (2H, s), 7.0-7.1 (4H, m),
7.5-7.7 (4H, m), 8.52 (1H, s)

【０１６７】実施例５６ ２−ｎ−ブチル−４−オキソ−１−［［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸
エチルエステル 実施例５４で得た化合物５４Ｂ（７０ｍｇ，０．１０ｍ
ｍｏｌ）から、実施例５５に準じて反応を行い題記化合
物を淡黄色粉末を１２ｍｇ（２６％）得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７３０，１６３５，１６
１５，１５１５ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．３６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，
ｍ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３
７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０，１４．２Ｈｚ），５．３９
（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），７．５−
７．７（４Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ）Example 56 2-n-butyl-4-oxo-1-[[2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid
Ethyl ester Compound 54B obtained in Example 54 (70 mg, 0.10 m
mol), the reaction was carried out according to Example 55 to obtain 12 mg (26%) of the title compound as pale yellow powder. IR (KBr, cm ^-1 ): 1730, 1635, 16
15,1515 NMR (CD ₃ OD): 0.88 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.36 (3
H, t, J = 7.0 Hz), 1.5-1.7 (2H,
m), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.3
7 (2H, q, J = 7.0, 14.2 Hz), 5.39
(2H, s), 7.1-7.3 (4H, m), 7.5-
7.7 (4H, m), 8.74 (1H, s)

【０１６８】実施例５７ ２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−３−［［２′−（Ｎ−ト
リフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−ピリミドン（５７
Ａ）と２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−［［２′−
（Ｎ−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−４（１Ｈ）−ピリミド
ン（５７Ｂ）Example 57 2-n-butyl-5-nitro-3-[[2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -pyrimidone (57
A) and 2-n-butyl-5-nitro-1-[[2'-
(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (1H) -pyrimidone (57B)

【０１６９】参考例５１で得た化合物（３００ｍｇ，
１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、これ
に油性水素化ナトリウム（６０％）（６７ｍｇ，１．７
ｍｍｏｌ）と４−［２′−（Ｎ−トリフェニルメチルテ
トラゾール−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド
（８６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１時
間かき混ぜた。冷後反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮乾固し
た。得られた残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィで精製した。酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：３〜１：１〜３：１）で溶出して題記化合物５
７Ａの淡黄色粉末を７７ｍｇ（７．５％）と題記化合物
５７Ｂの淡橙色粉末を７０ｍｇ（６．８％）得た。The compound obtained in Reference Example 51 (300 mg,
1.5 mmol) in DMF (10 ml), to which oily sodium hydride (60%) (67 mg, 1.7) was added.
mmol) and 4- [2 '-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzyl bromide (860 mg, 1.5 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to dryness. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Elution with ethyl acetate / hexane (1: 3-1: 1-3: 1) gave the title compound 5
77 mg (7.5%) of the pale yellow powder of 7A and 70 mg (6.8%) of the pale orange powder of the title compound 57B were obtained.

【０１７０】５７Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７０５，１５８０，１５
１０，１４４５，１３３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５−１．
８（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８−７．６（２２
Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ），８．８７（１
Ｈ，ｓ） ５７Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６８０，１６４０，１５
１０，１４４０ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．７３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．０−１．３（２Ｈ，ｍ），１．３−
１．５（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．８−７．９（２３
Ｈ，ｍ），９．２３（１Ｈ，ｓ）57A IR (KBr, cm ^-1 ): 1705, 1580, 15
_{10,1445,1330 NMR (CDCl 3): 0.88} (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.
8 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.4H
z), 5.28 (2H, s), 6.8-7.6 (22
H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.87 (1
H, s) 57B IR (KBr, cm ^-1 ): 1680, 1640, 15
_{10,1440 NMR (d 6 -DMSO):} 0.73 (3H, t, J =
7.0 Hz), 1.0-1.3 (2H, m), 1.3-
1.5 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.8
Hz), 5.35 (2H, s), 6.8-7.9 (23
H, m), 9.23 (1H, s)

【０１７１】実施例５８ ２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−３−［［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−４（３Ｈ）−ピリミドン 実施例５７で得た化合物５７Ａ（７７ｍｇ，０．１１ｍ
ｍｏｌ）から、実施例５５に準じて反応を行い題記化合
物の淡黄色粉末を１９ｍｇ（４２％）得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７００，１５１５，１３
３５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ^３）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．
９（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．０−７．７（７Ｈ，
ｍ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．９
０（１Ｈ，ｓ）Example 58 2-n-butyl-5-nitro-3-[[2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -pyrimidone Compound 57A obtained in Example 57 (77 mg, 0.11 m
mol), and the reaction was carried out according to Example 55 to obtain 19 mg (42%) of a pale yellow powder of the title compound. IR (KBr, cm ^-1 ): 1700, 1515, 13
35 NMR (CDCl ³ ): 0.91 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.
9 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.6H
z), 5.32 (2H, s), 7.0-7.7 (7H,
m), 7.90 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.9
0 (1H, s)

【０１７２】実施例５９ ２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−１−［［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−４（１Ｈ）−ピリミドン 実施例５７で得た化合物５７Ｂ（７０ｍｇ，０．１０ｍ
ｍｏｌ）から、実施例５５に準じて反応を行い題記化合
物の淡黄色粉末を１２ｍｇ（２４％）得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１６６０，１５１０，１４
８０，１４５０ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．５＝１．
７（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），７．２−７．８（８Ｈ，
ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）Example 59 2-n-butyl-5-nitro-1-[[2 '-(1H-
Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (1H) -pyrimidone Compound 57B obtained in Example 57 (70 mg, 0.10 m
mol), the reaction was carried out according to Example 55 to obtain 12 mg (24%) of a pale yellow powder of the title compound. IR (KBr, cm ^-1 ): 1660, 1510, 14
_{80,1450 NMR (CD 3 OD):} 0.88 (3H, t, J = 7.
0 Hz), 1.2-1.5 (2H, m), 1.5 = 1.
7 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.4H
z), 5.41 (2H, s), 7.2-7.8 (8H,
m), 9.15 (1H, s)

【０１７３】実施例６０ ２−ｎ−ブチル−６−メトキシカルボニルメチル−３−
［［２′−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−ピ
リミドン 参考例５２で得た化合物（０．８ｇ，３．６ｍｍｏ
ｌ），４−［２′−（トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）フェニル］ベンジルブロミド（２．０ｇ，
３．６ｍｍｏｌ）と油性水素化ナトリウム（１６０ｍ
ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍ
ｌ）に加え５日間加熱還流した。冷後不溶物をろ去し、
得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリ
カゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィで精
製した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３〜１：１〜３：
１）溶出して題記化合物の淡黄色粉末を２９８ｍｇ（１
１％）得た。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７４０，１６８０，１６
００，１５４０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ^３）：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５−１．
７（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．８
−７．５（２２Ｈ，ｍ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ）Example 60 2-n-butyl-6-methoxycarbonylmethyl-3-
[[2 ′-(Triphenylmethyltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -pyrimidone The compound obtained in Reference Example 52 (0.8 g, 3.6 mmol)
l), 4- [2 '-(triphenylmethyltetrazol-5-yl) phenyl] benzylbromide (2.0 g,
3.6 mmol) and oily sodium hydride (160 m
g, 3.9 mmol) in tetrahydrofuran (60 m
In addition to 1), the mixture was heated under reflux for 5 days. After cooling, the insoluble matter is removed by filtration,
The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash column chromatography using silica gel. Ethyl acetate / hexane (1: 3-1: 1-3:
1) 298 mg (1%) of a pale yellow powder of the title compound eluted
1%). IR (KBr, cm ^-1 ): 1740, 1680, 16
00, 1540 NMR (CDCl ³ ): 0.84 (3H, t, J = 7.
2 Hz), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.
7 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0H
z), 3.56 (2H, s), 3.74 (3H, s),
5.18 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.8
-7.5 (22H, m), 7.9-8.0 (1H, m)

【０１７４】実施例６１ ２−ｎ−ブチル−６−メトキシカルボニルメチル−３−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）−ピリミドン 実施例６０で得た化合物（２９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏ
ｌ）から、実施例５５に準じて反応を行い題記化合物の
淡黄色粉末を１２０ｍｇ（６３％）得た。 融点：２１０−２１４℃ 元素分析値：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３・１．３Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，５．７８；Ｎ，１７．４
７ 実測値：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．６３；Ｎ，１７．０
０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：１７４０，１６４０，１５
３５ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．１−１．４（２Ｈ，ｍ），１．４−
１．６（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，
ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），
７．０９（４Ｈ，ｓ），７．５−７．７（４Ｈ，ｍ） 本発明の化合物（Ｉ）を、たとえば高血圧病，心臓病，
脳卒中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、
たとえば次の様な処方によって用いることができる。Example 61 2-n-butyl-6-methoxycarbonylmethyl-3-
[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -pyrimidone The compound obtained in Example 60 (290 mg, 0.41 mmol)
From 1), the reaction was carried out according to Example 55 to obtain 120 mg (63%) of a pale yellow powder of the title compound. Mp: 210-214 ° C. Elemental _{analysis: C 25 H 25 N 6 O} 3 · 1.3H 2 O Calculated: C, 62.44; H, 5.78 ; N, 17.4
7 Found: C, 62.84; H, 5.63; N, 17.0.
0 IR (KBr, cm ^-1 ): 1740, 1640, 15
_{35 NMR (d 6 -DMSO):} 0.79 (3H, t, J =
7.2 Hz), 1.1-1.4 (2H, m), 1.4
1.6 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.8)
Hz), 3.60 (2H, s), 3.64 (3H,
s), 5.27 (2H, s), 6.37 (1H, s),
7.09 (4H, s), 7.5-7.7 (4H, m) Compound (I) of the present invention can be used, for example, for hypertension, heart disease,
When used as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as stroke,
For example, it can be used according to the following formulation.

【０１７５】 １．カプセル剤 （１）２−ｎ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−［［２′−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）− キナゾリノン １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１），（２），（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。[0175] 1. Capsule (1) 2-n-butyl-6- (2-hydroxyethoxy) -3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -Quinazolinone 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Microcrystalline cellulose 70 mg (4) Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 180 mg After mixing 1/2 of (1), (2), (3) and (4), granules Become The remaining (4) is added to this, and the whole is encapsulated in a gelatin capsule.

【０１７６】 ２．錠剤 （１）２−ｎ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−［［２′−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）− キナゾリノン １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１），（２），（３），（４）の２／３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および
（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。[0176] 2. Tablet (1) 2-n-butyl-6- (2-hydroxyethoxy) -3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H)- Quinazolinone 10mg (2) Lactose 35mg (3) Corn starch 150mg (4) Microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 1 tablet 230mg 2/3 of (1), (2), (3), (4) and ( 5)
And then granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

【０１７７】 ３．注射剤 （１）２−ｎ−ブチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−［［２′−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−４（３Ｈ）− キナゾリノン・ナトリウム塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ ３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１），（２），（３）を全量２ｍｌになるように注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。[0177] 3. Injection (1) 2-n-butyl-6- (2-hydroxyethoxy) -3-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -4 (3H) -Quinazolinone sodium salt 10 mg (2) Inosit 100 mg 3) Benzyl alcohol 20 mg 1 ampule 130 mg (1), (2), and (3) are dissolved in distilled water for injection so that the total volume is 2 ml, and sealed in an ampoule. All steps are performed under aseptic conditions.

【０１７８】実験例１ アンジオテンシン受容体への
アンジオテンシン−ＩＩ結合阻害効果 ［実験方法］Ｄｏｕｇｌａｓらの方法［Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ，１０２，６８５−６９６（１９７８）］
を改変してアンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）受容体結
合阻害実験を行なった。ウシ副腎の皮質よりＡ−ＩＩ受
容体膜分画を調製した。本発明化合物（１０^−９−３×
１０^−５Ｍ）および^１２５Ｉ−アンジオテンシンＩＩ（
^１２５Ｉ−ＡＩＩ）（１．８５ｋＢｑ／５０μｌ）を受
容体膜分画に加えて、室温にて１時間インキュベートし
た。結合と遊離の^１２５Ｉ−Ａ−ＩＩをフィルター（Ｗ
ｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂｆｉｌｔｅｒ）により分離し、受
容体に結合した^１２５Ｉ−Ａ−ＩＩの放射活性を計測し
た。Experimental Example 1 Angiotensin-II binding inhibitory effect on angiotensin receptor [Experimental method] The method of Douglas et al. [Endocri]
nology, 102, 685-696 (1978)]
Was modified to perform angiotensin II (A-II) receptor binding inhibition experiment. An A-II receptor membrane fraction was prepared from bovine adrenal cortex. Compound of the present invention ( ^10-9-3 ×
10 ⁻⁵ M) and ¹²⁵ I-angiotensin II (
¹²⁵ I-AII) (1.85 kBq / 50 μl) was added to the receptor membrane fraction and incubated for 1 hour at room temperature. The bound and free ¹²⁵ IA-II are filtered (W
hatman GF / Bfilter), and the radioactivity of ¹²⁵ IA-II bound to the receptor was measured.

【０１７９】［実験結果］本発明化合物に関する実験成
績は表ＶＩＩＩに示す。 実験例２ Ａ−ＩＩ昇圧反応に対する本発明化合物の抑
制効果[Experimental results] The experimental results of the compound of the present invention are shown in Table VIII. Experimental Example 2 Inhibitory effect of the compound of the present invention on A-II pressor reaction

【０１８０】［実験方法］ Ｊｃ１：ＳＤラット（９週令、雄）を用いた。実験前
日、ペントバルビタールＮａ麻酔下に大腿動脈および静
脈に留置カニューレをほどこし、実験直前まで絶食、水
自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動脈カニュー
レを血圧トランスジューサに接続し、平均血圧をポリグ
ラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ−ＩＩ（１
００ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与による昇圧反応を求め
た。薬物を経口投与し、その後各測定点においてＡ−Ｉ
Ｉを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前お
よび投与後の反応を比較して抑制率を求めた。[Experimental Method] Jc1: SD rats (9 weeks old, male) were used. The day before the experiment, the femoral artery and vein were indwelled under a cannula under anesthesia with pentobarbital Na, and the animals were kept under fasting and water-free conditions until immediately before the experiment. On the day of the experiment, the arterial cannula was connected to a blood pressure transducer and the mean blood pressure was recorded on a polygraph. Prior to drug administration, A-II (1
(00 mg / kg) by intravenous administration. The drug was administered orally and then at each measurement point AI
I was administered intravenously, the pressor response was similarly determined, and the response before and after drug administration was compared to determine the inhibition rate.

【０１８１】［実験結果］３９発明化合物に関する実験
成績は表ＶＩＩＩに示す。[Experimental results] The experimental results concerning the 39 compounds of the present invention are shown in Table VIII.

【０１８２】[0182]

【表２３】 [Table 23]

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 213/78 213/78 401/10 401/10 409/04 409/04 // Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｄ 239/36 Ｃ０７Ｄ 239/36 239/88 239/88 (Ｃ０７Ｄ 401/10 211:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 409/04 211:00 333:00） (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/86 C07D 211/90 A61K 31/44 C07D 211/90 C07D 213/78 C07D 401/10 C07D 409/04 A61K 31/505 C07D 239/36 C07D 239/88 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI C07D 211/90 C07D 211/90 213/78 213/78 401/10 401/10 409/04 409/04 // A61K 31/505 A61K 31 / 505 C07D 239/36 C07D 239/36 239/88 239/88 (C07D 401/10 211: 00 257: 00) (C07D 409/04 211: 00 333: 00) (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 211/86 C07D 211/90 A61K 31/44 C07D 211/90 C07D 213/78 C07D 401/10 C07D 409/04 A61K 31/505 C07D 239/36 C07D 239/88 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子１個を介して環に結合してい
てもよい、炭素数１〜８の低級アルキル基、または
（２）５−メチル−２−チエニルを示し、Ｒ²およびＲ³
はそれぞれ水素原子、シアノ、ニトロ、式−ＣＯ−Ｄ
（式中、Ｄはアルコキシ基、水酸基、ハロゲンまたは置
換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基また
は置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ＹはＣ
Ｈを示し、Ｚは式 【化２】 （式中、Ｒ⁴は水素，ハロゲンまたはニトロ基を示し、
Ｒ⁵はカルボキシル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボ
ニル基、シアノ基、テトラゾリル基、トリフルオロメタ
ンスルホン酸アミド基、リン酸基またはスルホン酸基を
示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子
鎖２以下のスペーサーを介して結合していることを示
し、ｎは１または２の整数を示す）で表される基が環窒
素原子を介して環に結合していることを示し、破線は二
重結合が１つ存在することを示す〕で表わされる化合物
またはその塩。(1) Formula (1) [In the formula, R ¹ is (1) a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be bonded to the ring via one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or 2) represents 5-methyl-2-thienyl, and R ² and R ³
Is a hydrogen atom, a cyano, a nitro, a formula -CO-D
(Wherein D represents an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen or an amino group which may be substituted) or a lower alkyl group which may be substituted, and Y represents C
H represents Z, and Z represents the formula (Wherein R ⁴ represents hydrogen, halogen or nitro group,
R ⁵ represents a carboxyl group, a lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl group, a cyano group, a tetrazolyl group, a trifluoromethanesulfonic acid amide group, a phosphoric acid group or a sulfonic acid group; Indicates that the group is bonded via a spacer having an atomic chain of 2 or less, and n is an integer of 1 or 2.) indicates that the group is bonded to the ring via a ring nitrogen atom, Represents that one double bond is present]] or a salt thereof. 【請求項２】Ｒ¹が、窒素原子、酸素原子および硫黄原
子から選ばれたヘテロ原子１個を介して環に結合してい
てもよい、炭素数１〜８の低級アルキル基である請求項
１記載の化合物。2. A method according to claim 1, wherein R ¹ is a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may be bonded to the ring via one hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. 2. The compound according to 1. 【請求項３】Ｒ¹が、（１）炭素数１〜８の低級アルキ
ル基、または（２）５−メチル−２−チエニルである請
求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is (1) a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or (2) 5-methyl-2-thienyl. 【請求項４】Ｒ²およびＲ³がそれぞれ（１）水素原子、
（２）シアノ、（３）ニトロ、（４）式−ＣＯ−Ｄ（式
中、Ｄは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基、水酸基、ハロゲ
ン、アミノ基、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、
Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、ベンジルア
ミノ基、フェネチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル
アニリノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ
基またはＮ−フェニルピペラジノ基を示す）で表される
基または（５）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）低級（Ｃ_1-4）
アルコキシ基、（ｉｉｉ）低級（Ｃ_1-4）アルコキシカ
ルボニル基、（ｉｖ）低級（Ｃ_1-4）アルキル基、
（ｖ）ハロゲン、（ｖｉ）ニトロ、（ｖｉｉ）アミノ、
（ｖｉｉｉ）低級（Ｃ_1-4）アルカノイルオキシ、（ｉ
ｘ）ベンゾイルオキシおよび（ｘ）ベンゼン環上の任意
の位置にハロゲン、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
基または低級（Ｃ_1-4）アルキル基を有していてもよい
フェニルから選ばれた置換基を有していてもよい炭素数
１〜８の低級アルキル基であり；Ｘがフェニレン基とフ
ェニル基が直接結合していることを示すか、または直鎖
部分を構成する原子数が１または２の２価の原子鎖であ
って、低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−，−Ｏ−，
−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ₂−，
−Ｓ−ＣＨ₂−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれた原子
鎖を介して結合していることを示す請求項１記載の化合
物。4. R ² and R ³ are each (1) a hydrogen atom,
(2) cyano, (3) nitro, (4) Formula -CO-D (where D is a lower (C _1-4 ) alkoxy group, hydroxyl group, halogen, amino group, N-lower (C _1-4 ) Alkylamino group,
N, N-di-lower (C _1-4 ) alkylamino group, benzylamino group, phenethylamino group, anilino group, N-methylanilino group, morpholino group, piperidino group, piperazino group or N-phenylpiperazino group Or (5) (i) hydroxyl group, (ii) lower (C _1-4 )
An alkoxy group, (iii) a lower (C _1-4 ) alkoxycarbonyl group, (iv) a lower (C _1-4 ) alkyl group,
(V) halogen, (vi) nitro, (vii) amino,
(Viii) lower (C _1-4 ) alkanoyloxy, (i)
x) selected from benzoyloxy and (x) phenyl optionally having a halogen, nitro, lower (C _1-4 ) alkoxy group or lower (C _1-4 ) alkyl group at any position on the benzene ring. X represents a lower alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have a substituent; X represents that a phenylene group and a phenyl group are directly bonded, or the number of atoms constituting a linear portion is A monovalent divalent atomic chain of 1 or 2, and a lower (C _1-4 ) alkylene, —CO—, —O—,
-S -, - NH -, - CO-NH -, - O-CH 2 -,
-S-CH ₂ - and the compound of claim 1, wherein indicating that the -CH = CH- from via the selected atom chains attached. 【請求項５】Ｒ⁴が水素である請求項１記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein R ⁴ is hydrogen. 【請求項６】Ｒ⁵がカルボキシル基またはテトラゾリル
基である請求項１記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein R ⁵ is a carboxyl group or a tetrazolyl group. 【請求項７】Ｒ⁵の置換位置がオルト位である請求項１
記載の化合物。7. The method according to claim 1, wherein the substitution position of R ⁵ is ortho.
A compound as described. 【請求項８】６−ｎ−ブチル−４−オキソ−１−
〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル〕−１,４−ジヒドロニコチン酸エ
チルエステルまたはその塩である請求項１記載の化合
物。(8) 6-n-butyl-4-oxo-1-
The compound according to claim 1, which is [[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1,4-dihydronicotinic acid ethyl ester or a salt thereof. 【請求項９】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
してなるアンジオテンシンＩＩ拮抗剤。9. An angiotensin II antagonist comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof.