JP3102908B2 - ３−フェニルプロペナール誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は３−フェニルプロペナー
ル誘導体を有効成分とする新規な抗潰瘍剤に関する。

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従来
より数多くの抗潰瘍剤が開発されてきたが、新規かつ有
用な抗潰瘍剤は常に求められている。ケイヒは漢方薬、
生薬製剤のみならず香辛料として世界中で用いられてい
る生薬である。また、代表的な芳香性健胃薬であるにも
かかわらず、その消化器系に対する薬理学的な研究報告
は少ない。ケイヒの水抽出エキスおよびケイヒに含まれ
るシンナムアルデヒドにストレス潰瘍モデルに対し有効
であることが報告されている[Planta medica,52,440(19
86),Chem.Pharm.Bull.23,941(1975)]が、他の抗潰瘍作
用成分に関する報告はない。ケイヒに含まれている３−
(２−メトキシフェニール)プロペナール[慣用名 o−メ
トキシシンナムアルデヒド( o−methoxycinnamaldehyd
e)、以下この慣用名でいう]に抗カビ作用をもつとの報
告がなされている[真菌誌,19,172(1978)]。しかし、こ
のものに抗潰瘍作用をもつことは従来知られていなかっ
た。

【課題を解決するための手段】本発明者らは天然物の中
に、医薬品として開発可能な素材を見い出すことを目的
として、実験動物を用いた種々の病態モデルにおいてス
クリーニング試験を行ってきた。この過程において、抗
潰瘍実験モデルに対しケイヒに含まれる o−メトキシシ
ンナムアルデヒドに著明な抗潰瘍作用のあることを見い
出し、本発明を完成した。すなわち本発明は o−メトキ
シシンナムアルデヒドを有効成分として含有する抗潰瘍
剤に関する。o−メトキシシンナムアルデヒドは化学式

【化１】 を有する化合物である。ケイヒからの o−メトキシシン
ナムアルデヒドの単離は、まず低級アルキルケトン、低
級アルコール、低級脂肪酸エステル、低級脂肪族エーテ
ル等の有機溶剤で抽出し、ついでこの抽出液の濃縮物を
シリカゲル、アルミナ等を吸着剤とするカラムクロマト
グラフィーに付すことにより行うことができる。低級ア
ルキルケトンとしては例えばアセトン、メチルエチルケ
トン等が、低級アルコールとしては例えばメタノール、
エタノール等が、低級脂肪酸エステルとしては、例えば
酢酸エチル等が、低級脂肪族エーテルとしては例えばエ
チルエーテル、イソプロピルエーテル等が用いられる。
なお、有機溶剤による抽出操作にかえて、水蒸気蒸留に
よっても達成できる。ケイヒからの抽出分離例を参考例
に示す。本発明の抗潰瘍剤は o−メトキシシンナムアル
デヒドを有効成分として含有する。抗潰瘍剤の剤形は限
定的でなく、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤または
経口的もしくは非経口的投与用の無菌溶液もしくは懸濁
液のような液状製剤の形であることができる。錠剤、顆
粒剤、粉末剤は必要に応じて本発明の有効成分を経口投
与するのに適しており、顆粒剤、粉末剤は必要に応じて
カプセル剤として投与形態とすることができる。経口投
与用固形剤は慣用の製剤添加剤、例えば賦形剤(無水ケ
イ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンスター
チ、微結晶セルロース等)、結合剤(アラビアゴム、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセル
ロース等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、無水ケイ酸等)、崩壊剤(コーンスターチ、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム等)等を含有することが
できる。錠剤は常法に従ってコーティングしてもよい。
経口用液状製剤は水性もしくは油性の懸濁液、溶液、シ
ロップ等の形態にすればよいが、また使用に先だって適
当な溶剤で再溶解し得る乾燥物であってもよい。このよ
うな液状製剤は普通に用いられる製剤添加剤、例えば
水、乳化剤(レシチン、ソルビタンモノオレート等)、分
散安定剤(カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼ
ラチン等)、非水性溶剤(ココナッツ油、落花生油等)、
酸化防止剤、着色剤、香味料等を含有することができ
る。非経口投与に用いるために o−メトキシシンナムア
ルデヒドを無菌溶剤中に溶解もしくは懸濁させて液状製
剤を得てもよい。溶液には常用の緩衝剤、等張化剤、溶
解補助剤などを含有させ得る。本発明の o−メトキシシ
ンナムアルデヒドを有効成分とする抗潰瘍剤はヒトおよ
び動物の潰瘍、特に消化性潰瘍の治療および予防に有効
である。該化合物の有効量または投与量は潰瘍の程度、
患者の体質等の因子に応じて変動するが、一般にいえば
投与量は成人一人当たり１０〜５００mgの範囲が適当で
ある。

【実施例】ケイヒからの o−メトキシシンナムアルデヒ
ドの抽出分離を参考例に、 o−メトキシシンナムアルデ
ヒドの抗潰瘍作用、急性毒性試験及び製剤例を実施例に
示す。参考例 （ケイヒからの抽出分離例） ケイヒ５ｋｇをアセトン２５lに浸漬し、時々振り混ぜ
ながら３日間放置した。抽出液を減圧濃縮してエキス２
３０ｇを得た。これを５ｋｇのシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[シリカゲル６０、メルク社製、展開溶
媒：ベンゼン／アセトン＝１１／１(容量比)]に付して
分画した。目的物を含有する分画を合わせて濃縮し、再
クロマトグラフィーを行うことにより o−メトキシシン
ナムアルデヒドを得た。物理恒数および機器分析の結果
より、得られた成分は o−メトキシシンナムアルデヒド
であることを確認した。実施例１ （抗潰瘍活性(ＨＣｌ／エタノール潰瘍)） ２４時間絶食したＷistar系雄性ラット(体重２５０〜２
８０ｇ)に６０％エタノールと１５０mＭ ＨＣｌからな
るＨＣｌ/エタノール溶液をラット一匹当たり１.５ml経
口投与し、１時間後エーテル致死せしめた。胃を摘出し
て２％ホルマリン１０mlを胃内に入れて１５分間固定し
た後、大弯にそって切り開き損傷の長さ(mm)を測定し
た。一匹当たりの損傷の長さの合計を潰瘍係数とした。
検体は５％アラビアゴム末で懸濁液とし、それぞれをＨ
Ｃｌ／エタノール投与の１時間前に経口投与した。コン
トロール群と検体投与群との潰瘍係数の差をコントロー
ル群の潰瘍係数で除して抑制率を算出した。結果を表１
に示す。

【表１】 ─────────────────────────────────── 検体 用量 動物数 潰瘍係数¹⁾ 抑制率 備考 (mg/kg) (匹) (％) ─────────────────────────────────── コントロール − 6 132.7±12.2 − o−メトキシシンナムアルテ゛ヒト゛ 25 5 6.8±1.7* 94.9 本発明 50 6 0.0±0.0* 100.0 本発明 塩酸セトラキサート²⁾ 300 5 5.5±2.2* 95.9 比較例 ─────────────────────────────────── *p＜0.01 1)数値は１群の平均値±標準誤差を示す。 2)塩酸セトラキサート(cetraxate hydrochloride)

【化２】 は代表的抗潰瘍剤である。実施例２ （急性毒性） ｄｄ−Ｙ系雄マウス(体重２３〜２７ｇ)１群１０匹を用
いて単回経口投与による急性毒性試験を行った。本発明
の有効成分である o−メトキシシンナムアルデヒドのＬ
Ｄ₅₀値は２０００mg/kgより大であり、有効量にくらべ
て高い安全性が確認された。実施例３ （経口投与に適した薬剤(錠剤)） 以下の成分を混和し、得られた混合物を打錠器で形成す
ることにより錠剤を製造する。 錠剤当たりの量(mg) o−メトキシシンナムアルデヒド ２５ コーンスターチ ２０ ヒドロキシプロピルセルロース ３ ステアリン酸マグネシウム ２ 乳糖 適量 ─────────────────────── 計 １５０実施例４ （経口投与に適した薬剤(顆粒剤)） 以下の成分をとり、常法に従って顆粒剤を製造する。

【発明の効果】従来、抗潰瘍作用が知られていなかった
o−メトキシシンナムアルデヒドを有効成分とする抗潰
瘍剤を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷口 久美子 大阪府吹田市桃山台３−15−７ (72)発明者 北川 知津子 奈良県奈良市学園朝日元町２−529−３ エクセルハイツＢ104 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/11 A61P 1/04 A61K 35/78 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−(２−メトキシフェニール)プロペナ
   ールを有効成分として含有する抗潰瘍剤。