JP3099317B2 - Method for producing (±) -nor umbrenolide - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】この発明は、煙草の香喫改良剤と
して、また、優れたアンバー香を有するデカヒドロ−３
ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−（３ａα，５ａβ，
９ａα，９ｂβ）−（±）−ナフト［２，１−ｂ］フラ
ン（慣用名、アンブロックス）の合成中間体として有用
な式（１）のデカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラ
メチル−（３ａα，５ａβ，９ａα，９ｂβ）−（±）
−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オン（慣
用名、（±）−ノルアンブレノリド）の製造方法に関す
る。The present invention relates to a decahydro-3 having an excellent amber scent as a cigarette odor enhancer.
a, 6,6,9a-tetramethyl- (3aα, 5aβ,
9aα, 9bβ)-(±) -Naphtho [2,1-b] furan (common name, Ambrox) decahydro-3a, 6,6,9a-tetramethyl- of formula (1) useful as a synthetic intermediate (3aα, 5aβ, 9aα, 9bβ)-(±)
The present invention relates to a method for producing naphtho [2,1-b] furan-2 (1H) -one (common name, (±) -norambrenolide).

【０００２】[0002]

【化１２】 Embedded image

【０００３】[0003]

【従来の技術】ノルアンブレノリドは、葉巻タバコから
単離同定された成分であり［Ｈ．ＫＡＮＥＫＯ，Ａｇ
ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３５，１４６１（１９７
１）］、その縮合環を形成する部分がトランスの立体配
置を有する化合物である。ノルアンブレノリドは、タバ
コに快い木様の香りを付与し、刺激を抑える効果を有す
るタバコ香喫改良剤として知られている（米国特許第２
９０５５７６号明細書）ばかりでなく、優れたアンバー
香を有するアンブロックスの合成中間体としても知られ
ている。2. Description of the Related Art Norambrenolide is a component isolated and identified from cigar tobacco [H. KANEKO, Ag
r. Biol. Chem. , 35, 1461 (197
1)], wherein the portion forming the condensed ring has a trans configuration. Nora umbrenolide is known as a tobacco flavor improver that imparts a pleasant woody scent to tobacco and has an effect of suppressing irritation (US Pat. No. 2
905576) as well as ambrox synthetic intermediates having excellent amber scent.

【０００４】このノルアンブレノリドの従来の製造方法
としては： ａ） スクラレオールを出発原料とし、酸化剤としてク
ロム酸を用いる方法［Ｌ．Ｒｕｚｉｃｋａ，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，１４，５７０
（１９３１）； ｂ） β−ヨノンを部分水添して得られるジヒドロ−β
−ヨノンとβ−カルボキシエチルトリフェニルホスホニ
ウムクロリドとのウィティヒ反応により誘導されるβ−
モノシクロホモファルネシル酸を酸触媒で環化する方法
（特開昭５７−１４５８６９号公報）；そして ｃ） 全トランス体のファルネソールをＰＢｒ３で臭素
化し、ついでシアン化ナトリウムと反応させてシアン化
物に変換した後にアルカリ加水分解してホモファルネシ
ル酸とし、最後に酸触媒で環化する方法（特開昭６０−
１２３４８３号公報）が提案されている。[0004] Conventional methods for producing this norambrenolide include: a) a method using sclareol as a starting material and chromic acid as an oxidizing agent [L. Ruzika, et a
l. , Helv. Chim. Acta. , 14,570
(1931); b) dihydro-β obtained by partially hydrogenating β-ionone
Β-induced by the Wittig reaction of yonone with β-carboxyethyltriphenylphosphonium chloride
A method of cyclizing monocyclohomofarnesylic acid with an acid catalyst (Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-145869); and c) bromination of all-trans farnesol with PBr3 followed by reaction with sodium cyanide to convert to cyanide Followed by alkali hydrolysis to homofarnesylic acid and finally cyclization with an acid catalyst (JP-A-60-1985).
123483) has been proposed.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
ような従来のノルアンブレノリドの製造方法には、次に
述べるような問題がある。However, the above-mentioned conventional method for producing norumbrenolide has the following problems.

【０００６】即ち、上記方法ａ）Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ．，１４，５７０（１９３１）に記載された方
法には、出発原料のスクラレオールが高価な天然物であ
り、しかも天然物であるためにその品質が一定せず、ま
た原料供給が安定しないという欠点がある。更に有害な
クロム酸を使用するという欠点もある。That is, the method a) Helv. Chim.
Acta. , 14, 570 (1931) have the disadvantage that the starting material, sclareol, is an expensive natural product, and since it is a natural product, its quality is not constant and the raw material supply is not stable. is there. There is also the disadvantage of using harmful chromic acid.

【０００７】また、上記方法ｂ）特開昭５７−１４５８
６９号公報に記載された方法には、β−モノシクロホモ
ファルネシル酸の環化反応の収率や立体選択性には優れ
ているが、β−モノシクロホモファルネシル酸を合成す
る際のウィティヒ反応に使用するトリフェニルホスフィ
ンが比較的高価な試薬であり、またウィティヒ反応の際
に大量のトリフェニルホスフィンオキシドが副生してし
まうという欠点がある。Further, the above method b) JP-A-57-1458
The method described in JP-A No. 69 is excellent in the yield and stereoselectivity of the cyclization reaction of β-monocyclohomofarnesic acid, but the Wittig reaction when synthesizing β-monocyclohomofarnesic acid is excellent. Is a relatively expensive reagent, and a large amount of triphenylphosphine oxide is by-produced during the Wittig reaction.

【０００８】また、上記方法ｃ）特開昭６０−１２３４
８３号公報に記載された方法には、出発原料の全トラン
ス体のファルネソールが非常に高価であり、しかも有害
なシアン化合物を使用し、更にホモファルネシル酸の環
化反応の収率や立体選択性が低いという欠点がある。The above method c) is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-1234.
No. 83 discloses a method in which all-trans-form farnesol as a starting material is very expensive, uses a harmful cyanide compound, and furthermore, the yield and stereoselectivity of the cyclization reaction of homofarnesylic acid. Has the disadvantage of being low.

【０００９】本発明は以上のような従来技術の問題点を
解決しようとするものであり、（±）−ノルアンブレノ
リドを低コストで且つ工業的に効率よく製造できるよう
にすることを目的としている。An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and an object of the present invention is to make it possible to produce (±) -norambrenolide at low cost and industrially efficiently. And

【００１０】[0010]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的が、出発原料として安価で商業的に入手容易なβ−ヨ
ノンもしくはジヒドロ−β−ヨノンから容易に得られる
ジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸エステルを用い、
パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素挿入反応を利用し
てβ−モノシクロホモファルネシル酸を製造し、それを
環化して（±）−ノルアンブレノリドを合成することに
より達成できることを見出し、この発明を完成させるに
至った。SUMMARY OF THE INVENTION The present inventors have attained that the above objects can be easily obtained from inexpensive and commercially available β-ionone or dihydro-β-yonone as a starting material.
Using a carbonate of dihydro-β-vinylionol ,
The present inventors have found that β-monocyclohomofarnesylic acid can be produced by utilizing a carbon monoxide insertion reaction in the presence of a palladium catalyst, and can be cyclized to synthesize (±) -norambrenolide. The invention has been completed.

【００１１】即ち、本発明は式（５）のジヒドロ−β−
ビニルヨノールの炭酸エステルThat is, the present invention provides a dihydro-β-formula of the formula (5)
Carbonic acid ester of vinyl Ruyo Nord

【００１２】[0012]

【化１３】 Embedded image

【００１３】をパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と
反応させて式（６）のβ−モノシクロホモファルネシル
酸を形成し、Is reacted with carbon monoxide in the presence of a palladium catalyst to form β-monocyclohomofarnesylic acid of formula (6)

【００１４】[0014]

【化１４】 Embedded image

【００１５】更に酸性化合物の存在下に環化させること
を特徴とする式（１）Cyclization in the presence of an acidic compound;

【００１６】[0016]

【化１５】 Embedded image

【００１７】の（±）−ノルアンブレノリドの製造方法
を提供する。The present invention also provides a method for producing (±) -nor umbrenolide.

【００１８】また、この発明においては、ジヒドロ−β
−ビニルヨノールの炭酸エステルとしては、安価で商業
的に入手容易な式（２）のβ−ヨノンIn the present invention, dihydro-β
- The carbonic esters of vinyl Ruyo Nord, inexpensive commercially readily available formula (2) beta-ionone

【００１９】[0019]

【化１６】 Embedded image

【００２０】をニッケルケイソウ土触媒の存在下で水添
して、式（３）のジヒドロ−β−ヨノンIs hydrogenated in the presence of a nickel diatomaceous earth catalyst to give a dihydro-β-ionone of formula (3)

【００２１】[0021]

【化１７】 Embedded image

【００２２】を形成し、更に式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＸ（式
中Ｘはハロゲンである）で示されるビニルグリニヤール
試薬を反応させた後に加水分解して式（４）のジヒドロ
−β−ビニルヨノール A vinyl Grignard of the formula CH ₂ ＣＨCHMgX (where X is a halogen)
Dihydro -β- vinyl Ruyo Nord of formula (4) is hydrolyzed after reacting a reagent

【００２３】[0023]

【化１８】 Embedded image

【００２４】を形成し、更に式ＸＣＯ₂Ｒ（式中Ｘはハ
ロゲンであり、Ｒは脂肪族アルキル基である）で示され
る化合物を反応させることにより得られたものを使用す
ることが好ましい。[0024] is formed, further wherein XCO ₂ R (wherein X is halogen, R represents a is aliphatic alkyl group) represented by
It is preferable to use those obtained by reacting the above compounds .

【００２５】また、上述のように得られた（±）−ノル
アンブレノリド粗生成物に対し、水酸化アルカリによる
簡便な加水分解処理を施して精製することが好ましい。Further, it is preferable that the crude product (±) -norambrenolide obtained as described above is purified by a simple hydrolysis treatment with an alkali hydroxide.

【００２６】以下、この発明の（±）−ノルアンブレノ
リドの製造方法を詳細に説明する。Hereinafter, the method for producing (±) -norambrenolide of the present invention will be described in detail.

【００２７】β−ヨノンから式（５）のジヒドロ−β−
ビニルヨノールの炭酸エステルを経て目的化合物である
（±）−ノルアンブレノリドを合成するルートは以下の
通りである。From β -ionone , dihydro- β- of formula (5)
The route for synthesizing the target compound (±) -norambrenolide via vinylonol carbonate is as follows.
It is on the street .

【００２８】[0028]

【化１９】 Embedded image

【００２９】工程Ａ まず、式（２）のβ−ヨノンを式（３）のジヒドロ−β
−ヨノンに還元する。この場合、カルボニル基のα，β
位の二重結合のみを選択的に還元するためには、種々の
還元法を適用できるが操作の容易性、コストの点から、
好ましくはβ−ヨノンをニッケルケイソウ土触媒の存在
下で溶媒中で水添する。この場合、ニッケルケイソウ土
触媒は、β−ヨノンに対して０．５〜５０重量％、好ま
しくは０．８〜５重量％、より好ましくは１重量％で使
用する。 Step A First, β-ionone of the formula (2) is converted to dihydro-β of the formula (3).
-Reduced to yonone. In this case, α, β of the carbonyl group
In order to selectively reduce only the double bond at the position, various reduction methods can be applied, but from the viewpoint of operability and cost,
Preferably, β-ionone is hydrogenated in a solvent in the presence of a nickel diatomaceous earth catalyst. In this case, the nickel diatomaceous earth catalyst is used in an amount of 0.5 to 50% by weight, preferably 0.8 to 5% by weight, more preferably 1% by weight based on β-ionone.

【００３０】また、この還元反応においては溶媒を使用
することが好ましいが、このための溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール等の脂肪族アル
コール、特にエタノールを使用することが好ましい。な
お、その他にテトラハイドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル化合物なども使用することができる。このような
溶媒の使用量は、溶媒の種類により異なるが、一般には
β−ヨノンに対して好ましくは２０〜９０重量％、より
好ましくは３０〜５０重量％で使用する。In this reduction reaction, it is preferable to use a solvent. As a solvent for this, it is preferable to use an aliphatic alcohol such as methanol, ethanol or n-propanol, particularly ethanol. In addition, ether compounds such as tetrahydrofuran and dioxane can also be used. The amount of such a solvent used varies depending on the type of the solvent, but is generally preferably 20 to 90% by weight, more preferably 30 to 50% by weight, based on β-ionone.

【００３１】この還元反応における水添の際の水素圧力
も、使用する触媒の量、溶媒の種類、反応温度等により
異なるが、通常１〜１００気圧、好ましくは５〜２０気
圧、より好ましくは８〜１２気圧であり、反応温度も通
常２０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃、より好
ましくは７５〜８５℃である。反応時間もやはり、使用
する溶媒の種類や、水素の圧力により異なるが、好まし
くは１０〜２０時間である。このようにして、β−ヨノ
ンをニッケルケイソウ土触媒存在下で接触水添すること
によりジヒドロ−β−ヨノンを高収率（通常８５〜９５
％）で得ることができる。The hydrogen pressure at the time of hydrogenation in this reduction reaction also varies depending on the amount of catalyst used, type of solvent, reaction temperature and the like, but is usually 1 to 100 atm, preferably 5 to 20 atm, more preferably 8 atm. To 12 atm, and the reaction temperature is usually 20 to 150 ° C, preferably 60 to 100 ° C, more preferably 75 to 85 ° C. The reaction time also varies depending on the type of solvent used and the pressure of hydrogen, but is preferably 10 to 20 hours. In this way, by subjecting β-ionone to catalytic hydrogenation in the presence of a nickel diatomaceous earth catalyst, dihydro-β-ionone can be obtained in a high yield (usually 85 to 95).
%).

【００３２】工程Ｂ 工程Ａで得られたジヒドロ−β−ヨノン又は商業的に入
手したジヒドロ−β−ヨノンを溶媒中でわずかに過剰当
量の式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＸ（式中Ｘは塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子である）で示されるビニルグリニヤ
ール試薬と反応させて式（４）のジヒドロ−β−ビニル
ヨノールを形成する。この際溶媒としては、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフランを使用する。反応は、使用する溶媒の種類
等により異なるが、通常０〜１００℃、好ましくは約１
５〜２５℃で１〜５時間行う。その後、反応液を氷冷却
下で塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液にあけ、常法により有
機層を抽出分離、処理することによりジヒドロ−β−ビ
ニルヨノールをジヒドロ−β−ヨノンに対して高収率
（約８５％）で得ることができる。 Step B Dihydro-β-ionone obtained in Step A or commercially available dihydro-β-ionone is added in a solvent in a slight excess equivalent of the formula CH ₂ ＣＨCHMgX (where X is a chlorine atom, bromine original
Which is a halogen atom such as a halogen atom )
It is reacted with Lumpur reagent dihydro -β- vinyl Le of formula (4)
To form a Yo Nord. In this case, an ether solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether, or the like, preferably tetrahydrofuran is used as the solvent. The reaction varies depending on the type of the solvent to be used and the like, but is usually 0 to 100 ° C, preferably about 1 ° C.
Perform at 5-25 ° C for 1-5 hours. Then, hydrochloric acid and the reaction mixture under ice-cooling, poured into an aqueous solution of a mineral acid such as sulfuric acid in a usual manner extracted and the organic layer separated, bi-dihydro -β- by treating <br/> two Ruyo Nord dihydro -β -Can be obtained in high yield (about 85%) relative to yonone.

【００３３】なお、溶媒として低沸点の溶媒、例えばテ
トラヒドロフランを使用した場合には、式ＣＨ₂＝ＣＨ
ＭｇＸで示されるビニルグリニヤール試薬をジヒドロ−
β−ヨノンに作用させた後に、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素系溶媒、好ましくはトルエン
を反応容器に加え、徐々に加熱し、テトラヒドロフラン
を留去させることが好ましい。反応容器を１００℃にま
で加熱して大部分のテトラヒドロフランを留去させた後
に、反応液を室温まで冷却し、氷冷却下で塩酸、硫酸等
の鉱酸の水溶液にあけることにより、水を含まない状態
でテトラヒドロフランを回収することができる。When a low-boiling solvent such as tetrahydrofuran is used as the solvent, the formula CH ₂ ＣＨCH
A vinyl Grignard reagent represented by MgX was converted to dihydro-
After allowed to act on β- ionone, benzene, toluene, aromatic hydrocarbon solvents such as xylene, preferably added to the reaction vessel toluene was gradually heated, it is preferable distilled off tetrahydrofuran. The reaction vessel was heated to 100 ° C. after by distilling off most of the tetra human Dorofuran, the reaction solution was cooled to room temperature, hydrochloric acid under ice cooling, by drilling an aqueous solution of a mineral acid such as sulfuric acid, water Can be recovered in a state containing no.

【００３４】工程Ｃ 工程Ｂで得られたジヒドロ−β−ビニルヨノールから、
その水酸基をクロロギ酸エチル等のハロゲン化ギ酸エス
テルで炭酸エステル化することにより式（５）のジヒド
ロ−β−ビニルヨノールの炭酸エステル（式中Ｒはメチ
ル、エチル等の脂肪族アルキル基である）を形成する。
この場合、炭酸エステル化前に、ジヒドロ−β−ビニル
ヨノールの水酸基をアルカリ金属の水素化物、例えば水
素化ナトリウム等でナトリウムアルコシキドとした後
に、クロロギ酸エステル等を反応させることが好まし
い。[0034] From dihydro -β- vinyl Ruyo Nord obtained in Step C step B,
The dihydro -β- vinyl Ruyo carbonate (wherein R Nord of formula (5) an aliphatic alkyl group of methyl, ethyl, and the like by carbonic esterification with halogen formate ester such as ethyl chloroformate and the hydroxyl group ) Is formed.
In this case, before carbonic esterification, dihydro -β- vinyl Le
Hydroxyl alkali metal hydrides Yo Nord, for example after the sodium alkoxycarbonyl de sodium hydride, etc., it is preferable to react the chloroformate or the like.

【００３５】即ち、ジヒドロ−β−ビニルヨノールをテ
トラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒もし
くはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、好ま
しくはトルエン中で、わずかに過剰当量の水素化ナトリ
ウムと水素ガスが生じなくなるまで還流下で反応させ、
０〜５℃に冷却する。その後にハロゲン化ギ酸エステル
を反応液に添加し、室温まで昇温して反応を完了させ、
この反応液を氷冷下で水にあけて炭化水素系溶媒で抽出
し、常法により分離、処理することによりジヒドロ−β
−ビニルヨノールの炭酸エステルがほぼ定量的に得られ
る。[0035] That is, a dihydro -β- vinyl Ruyo Nord Te <br/> tiger arsenide Dorofuran ether solvent or benzene and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, preferably toluene, a slight excess equivalent is reacted under reflux until sodium hydride and hydrogen gas does not occur,
Cool to 0-5 ° C. Thereafter, a halogenated formate is added to the reaction solution, and the temperature is raised to room temperature to complete the reaction,
The reaction solution is poured into water under ice-cooling, extracted with a hydrocarbon solvent, separated and treated by a conventional method to obtain dihydro-β.
- carbonic ester vinyl Ruyo Nord is obtained almost quantitatively.

【００３６】工程Ｄ 工程Ｃで得られた式（５）のジヒドロ−β−ビニルヨノ
ールの炭酸エステルに一酸化炭素ガスをパラジウム触媒
の存在下で反応させて式（６）のβ−モノシクロホモフ
ァルネシル酸を形成する。使用するパラジウム触媒の種
類としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウムなどの２
価の塩類や、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムなどの０価の錯体、パラジウムカーボン、パラ
ジウムアルミナなどの担体付触媒が使用できる。中で
も、工業的に回収操作の容易なパラジウムカーボンが好
ましい。パラジウム触媒の使用量は、触媒の種類により
異なるが、ジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸エステ
ルに対し一般に０．０１〜５０重量％、好ましくは２〜
１０重量％，より好ましくは４〜６重量％である。[0036] The step D dihydro -β- vinyl Ruyo Roh <br/> Lumpur carbon monoxide gas into carbon ester of Step obtained expressions C (5) are reacted in the presence of a palladium catalyst (6 ) To form β-monocyclohomofarnesylic acid. Examples of the type of palladium catalyst used include palladium acetate and palladium chloride.
Valable salts, zero-valent complexes such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and supported catalysts such as palladium carbon and palladium alumina can be used. Among them, palladium carbon, which is industrially easy to recover, is preferable. The amount of palladium catalyst may vary depending on the type of catalyst, generally 0.01 to 50% by weight based on the carbonate of dihydro -β- vinyl Ruyo Nord, preferably 2 to
It is 10% by weight, more preferably 4 to 6% by weight.

【００３７】また、パラジウムのリガンドとなる化合物
として、無置換あるいは置換トリアリールホスフィン
類、トリアルキルホスフィン類、ビスジフェニルホスフ
ィノエタンなどの２座配位型の化合物を使用することが
でき、好ましくはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを使用
することができる。このような化合物の使用量は、使用
するパラジウム触媒の種類により異なるが、触媒として
パラジウムカーボンを使用した場合に、パラジウムカー
ボンに担持されている金属パラジウム１モルに対して
０．５〜１０グラム当量、好ましくは３〜５グラム当量
である。As a compound serving as a ligand for palladium, bidentate compounds such as unsubstituted or substituted triarylphosphines, trialkylphosphines, and bisdiphenylphosphinoethane can be used. Tri (o-tolyl) phosphine can be used. The amount of such a compound varies depending on the type of palladium catalyst used, but when palladium carbon is used as the catalyst, 0.5 to 10 gram equivalents per mole of metal palladium supported on palladium carbon. , Preferably 3-5 gram equivalents.

【００３８】また、この工程Ｄにおいては溶媒を使用す
ることが好ましく、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の脂肪族低級アルコール、好ましくは
イソプロパノールを使用する。このような溶媒の使用量
は、一般にはジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸エス
テルに対して重量で０．５〜１０倍、好ましくは３〜７
倍程度である。In this step D, it is preferable to use a solvent, for example, an aliphatic lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, preferably isopropanol. The amount of such solvents is generally 0.5 to 10 times by weight with respect to the carbonic ester-dihydro -β- vinyl Ruyo Nord preferably 3-7
It is about twice.

【００３９】反応操作としては、まず一酸化炭素をガス
圧力１〜１００気圧、好ましくは４０〜６０気圧で反応
容器に導入し、反応温度３０〜１００℃、好ましくは４
０〜６０℃で式（５）のジヒドロ−β−ビニルヨノール
の炭酸エステルと約５時間反応させる。反応終了後、触
媒を濾別する。濾液に過剰量の水酸化ナトリウム等のア
ルカリ金属水酸化物の１０〜５０％，好ましくは３０％
水溶液を加え、２０〜８０℃、好ましくは約３０〜５０
℃に加温して加水分解を行い、常法に従ってβ−モノシ
クロホモファルネシル酸をジヒドロ−β−ビニルヨノー
ルの炭酸エステルに対し高収率（６５〜７５％）で得る
ことができる。As a reaction operation, first, carbon monoxide is introduced into a reaction vessel at a gas pressure of 1 to 100 atm, preferably 40 to 60 atm, and a reaction temperature of 30 to 100 ° C., preferably 4 to 100 atm.
A dihydro-β-vinylyonol of the formula (5) at 0 to 60 ° C.
For about 5 hours. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off. The filtrate contains 10 to 50%, preferably 30%, of an excess amount of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide.
Add an aqueous solution and add 20 to 80 ° C, preferably about 30 to 50 ° C.
The mixture is heated to ℃ C for hydrolysis, and β-monocyclohomofarnesylic acid can be obtained in a high yield (65 to 75%) based on the carbonate of dihydro-β-vinylyonol according to a conventional method.

【００４０】工程Ｅ 工程Ｄで得られたβ−モノシクロホモファルネシル酸を
酸性化合物の存在下で環化させて式（１）の（±）−ノ
ルアンブレノリドを形成する。使用する酸性化合物とし
ては、塩酸、硫酸等の鉱酸類、塩化第２スズ、ボロント
リフルオロエーテレート等のルイス酸、パラトルエンス
ルホン酸、フルオロスルホン酸、クロルスルホン酸等の
スルホン酸類などを使用することができる。中でも、コ
スト、安全性、環化収率等の点から、酸性化合物として
はクロルスルホン酸が好ましい。 Step E The β-monocyclohomofarnesylic acid obtained in Step D is
Cyclization in the presence of an acidic compound forms (±) -norambrenolide of formula (1). Examples of the acidic compound used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, stannic chloride, Lewis acids such as boron trifluoroetherate, and sulfones such as paratoluenesulfonic acid, fluorosulfonic acid, and chlorosulfonic acid. Acids and the like can be used. Among them, chlorosulfonic acid is preferred as the acidic compound from the viewpoint of cost, safety, cyclization yield and the like.

【００４１】また、このような酸性化合物は、β−モノ
シクロホモファルネシル酸に対して通常１〜５倍モル、
好ましくは１．５〜２．５倍モルの量で使用する。Further, such an acidic compound is usually used in an amount of 1 to 5 times the molar amount of β-monocyclohomofarnesylic acid,
It is preferably used in an amount of 1.5 to 2.5 moles.

【００４２】このような酸性化合物の存在下、環化反応
は、ニトロメタン、ニトロプロパン等のニトロアルカン
類、ジクロロメタン、トリクロロメタン等の塩素化炭化
水素類、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類或いはアセトニトリルなどの溶媒、好まし
くはジクロロメタン中で、反応温度−１００〜０℃、好
ましくは−８０〜−３０℃の温度で約０．１〜１時間、
好ましくは０．４〜０．６時間行う。In the presence of such an acidic compound , the cyclization reaction is carried out by nitroalkanes such as nitromethane and nitropropane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane and trichloromethane, ethers such as isopropyl ether and tetrahydrofuran, and acetonitrile. In a solvent, preferably dichloromethane, at a reaction temperature of -100 to 0 ° C, preferably at a temperature of -80 to -30 ° C for about 0.1 to 1 hour,
Preferably, it is performed for 0.4 to 0.6 hours.

【００４３】反応終了後、反応液を氷水に注ぎ，ジクロ
ロメタン等の溶媒で有機層を抽出し、常法に従って処理
して得られる粗生成物をｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等
の炭化水素系溶媒を用いて再結晶することにより（±）
−ノルアンブレノリドを高収率（約８５％）で得ること
ができる。この場合、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブ
レノリドが副生する。両者の生成比率は、β−モノシク
ロホモファルネシル酸のカルボン酸のβ，γ位の２重結
合の立体化学に依存し、トランス体から（±）−ノルア
ンブレノリド、シス体から（±）−９−ｅｐｉ−ノルア
ンブレノリドが生成する。一般に両者の比率は（±）−
ノルアンブレノリドが６０〜６５％、（±）−９−ｅｐ
ｉ−ノルアンブレノリドが３５〜４０％である。After completion of the reaction, the reaction solution is poured into ice water, an organic layer is extracted with a solvent such as dichloromethane, and the crude product obtained by treating the organic layer in a conventional manner is subjected to a hydrocarbon solvent such as n-hexane, n-heptane or the like. By recrystallization using (±)
-Normbrenolide can be obtained in high yield (about 85%). In this case, (±) -9-epi-nor umbrenolide is by-produced. The formation ratio of both depends on the stereochemistry of the double bond at the β and γ positions of the carboxylic acid of β-monocyclohomofarnesylic acid, and is (±) -norambrenolide from the trans form and (±) from the cis form. -9-epi-nor umbrenolide is produced. Generally, the ratio of both is (±) −
Norebrenolide is 60-65%, (±) -9-ep
The i-nor umbrenolide is 35 to 40%.

【００４４】（±）−ノルアンブレノリドと（±）−９
−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドとの分離は、分別再結晶
法やカラムクロマトグラフィー法などにより行うことが
できる。また、本発明者らは両者の混合物を単にアルカ
リ加水分解することにより（±）−ノルアンブレノリド
のみが加水分解されることを見出し、これを応用して両
者の混合物から純度の高い（±）−ノルアンブレノリド
を得る方法を完成させた。 (±) -nor umbrenolide and (±) -9
-Epi- Bruno separation between Ruan blur laver de can <br/> be carried out by such as fractional recrystallization or column chromatography. In addition, the present inventors have found that only (±) -norambrenolide is hydrolyzed by simply hydrolyzing a mixture of the two, and by applying this, both are hydrolyzed.
A method for obtaining highly pure (±) -norambrenolide from the mixture of the above was completed .

【００４５】即ち、（±）−ノルアンブレノリドと
（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドとの混合物を
１〜２０重量倍、好ましくは５重量倍のメタノール、エ
タノール等の脂肪族低級アルコールに溶解させた後に、
過剰モル量、好ましくは２〜５倍モルの水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の１０〜
５０％，好ましくは３０％水溶液を加えて、好ましくは
６０〜７０℃或いは還流条件下で約５時間加水分解を行
う。この条件下では、（±）−ノルアンブレノリドが選
択的に加水分解されて式（８）のヒドロキシカルボン酸
の塩となるが、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリ
ドはこの条件ではほとんど加水分解されない。この後は
常法に従って両者を分離すればよい。例えば、加水分解
後の反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプ
タン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル等の脂肪族エーテル類などの抽出溶媒を加え
未反応の（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドを抽
出する。残った水層に氷冷下で硫酸、塩酸等の鉱酸の水
溶液を加えて酸性化し、フリーのヒドロキシカルボン酸
とし、脂肪族炭化水素類、脂肪族エーテル類、酢酸エス
テル類等の溶媒で抽出して、常法により処理することに
より純度の高い式（８）のヒドロキシカルボン酸が得ら
れる。[0045] That is, (±) - Noruanbureno Li de and (±) -9-epi- Roh mixture 20 times by weight with Ruan blur glue de, preferably 5 times by weight of methanol, aliphatic such as ethanol a lower alcohol After dissolving in
Molar excess, preferably sodium hydroxide 2 to 5 times molar, 10 of alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide
A 50%, preferably 30% aqueous solution is added and hydrolysis is carried out, preferably at 60-70 ° C. or under reflux for about 5 hours. Under these conditions, (±) -norambrenolide is selectively hydrolyzed to the hydroxycarboxylic acid salt of the formula (8). Is hardly hydrolyzed. Thereafter, both may be separated according to a conventional method. For example, the reaction solution after the hydrolysis is cooled to room temperature, and an extraction solvent such as hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane, and aliphatic ethers such as diethyl ether and diisopropyl ether is added, and unreacted (±) is added. Extract -9-epi-norambrenolide. The remaining aqueous layer is acidified by adding an aqueous solution of a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid under ice-cooling to form a free hydroxycarboxylic acid, and extracted with a solvent such as an aliphatic hydrocarbon, an aliphatic ether, or an acetic ester. Then, the hydroxycarboxylic acid of the formula (8) having a high purity can be obtained by a conventional treatment.

【００４６】次にこのヒドロキシカルボン酸を常法によ
り（±）−ノルアンブレノリドに変換する。例えば、３
〜１０重量倍、好ましくは５重量倍のトルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、好ましくはトルエン中に溶解
して還流させ、生成する水を除去しながら約５時間程攪
拌を続けてラクトン化する。その後にトルエンを留去す
ると、（±）−ノルアンブレノリドの高純度の結晶が得
られる。Next, the hydroxycarboxylic acid is converted into (±) -norambrenolide by a conventional method. For example, 3
Dissolve in 10 to 10 times by weight, preferably 5 times by weight aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, preferably in toluene, reflux the solution, and continue stirring for about 5 hours while removing generated water for lactonization. I do. Thereafter, when toluene is distilled off, high-purity crystals of (±) -norambrenolide are obtained.

【００４７】この方法により、純度の高い（±）−ノル
アンブレノリドを得るために、工業的な分離方法として
不向きなクロマトグラフィー法を使用する従来法（Ａ．
Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，７２９（１９８３））が不要となる。また、
β−モノシクロホモファルネシル酸の段階でそのシス体
とトランス体とを予め収率の悪い精密蒸留により分離す
るという従来法（Ｍ．Ｍａｔｓｕｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，５０，１４７５（１
９８６））を適用することなく簡便で低コスト、且つ工
業的に高純度の（±）−ノルアンブレノリドを製造する
ことができる。[0047] By way of this, high purity (±) - To obtain Roh Ruan blur laver de, industrial conventional method using unsuitable chromatographic methods as the separation method (A.
Sato et al. , Chemistry Let
ters, 729 (1983)) becomes unnecessary. Also,
A conventional method (M. Matsui, et al., A) in which the cis-form and the trans-form are separated in advance at the stage of β-monocyclohomofarnesic acid by precision distillation with low yield.
gric. Biol. Chem. , 50, 1475 (1
986)) can be easily and simply manufactured at low cost, and industrially high purity (±) -norambrenolide can be produced.

【００４８】[0048]

【作用】本発明の（±）−ノルアンブレノリドの製造方
法によれば、安価で安定的に入手可能な出発原料と反応
試薬を用いるので低コストで（±）−ノルアンブレノリ
ドを製造可能となる。しかも、この製造方法において
は、パラジウム触媒の存在下で一酸化炭素挿入反応を利
用してβ−モノシクロホモファルネシル酸を経るので、
効率よく（±）−ノルアンブレノリドを製造することが
可能となる。[Action] of the present invention (±) - According to the Noruanbureno method for producing Li de, since use of the reaction reagents and inexpensive stably available starting materials at a low cost (±) - Noruanbureno Li <br/> de Can be manufactured. Moreover, in this production method, β-monocyclohomofarnesylic acid is passed through a carbon monoxide insertion reaction in the presence of a palladium catalyst.
Efficiently (±) - Noruanbureno it is possible to produce re-de.

【００４９】また、本発明の製造方法によって得られる
粗（±）−ノルアンブレノリドには、（±）−９−ｅｐ
ｉ−ノルアンブレノリドが含まれているが、水酸化アル
カリ金属の水溶液で処理することにより、（±）−ノル
アンブレノリドを選択的に加水分解でき、簡便に両者を
分離することが可能となる。[0049] Further, <br/> crude obtained by the production method of the present invention (±) - Noruanbureno the Li de is, (±) -9-ep
i- Noruanbureno contains Li de but, by treatment with alkali metal hydroxide in aqueous solution, (±) - it is possible to Noruanbureno Li de can be selectively hydrolyze, conveniently separate them that .

【００５０】[0050]

【実施例】以下、この発明を実施例により具体的に説明
する。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be specifically described below with reference to embodiments.

【００５１】参考例１ 攪拌装置を備えた３００ｍｌのオートクレーブに、触媒
として１．２ｇのニッケルケイソウ土（Ｎ−１１３、日
揮化学製）と８０ｇのエタノールとを仕込み、水素圧１
０気圧、１５０℃で３時間という条件で還元処理を施し
た後に、１２０ｇのβ−ヨノンを添加し、水素圧１０気
圧、温度８０℃で５時間、水素添加反応を行った。 Reference Example 1 In a 300 ml autoclave equipped with a stirrer, 1.2 g of nickel diatomaceous earth (N-113, manufactured by Nikki Chemical) and 80 g of ethanol were charged as a catalyst, and a hydrogen pressure of 1 g was added.
After performing a reduction treatment under the conditions of 0 atm and 150 ° C. for 3 hours, 120 g of β-yonone was added, and a hydrogenation reaction was performed at a hydrogen pressure of 10 atm and a temperature of 80 ° C. for 5 hours.

【００５２】反応終了後、触媒を濾別し、濾液から溶媒
を留去した残油を減圧蒸留することによりジヒドロ−β
−ヨノンを１１５．６ｇ得た（沸点７０〜７２℃／０．
４Ｔｏｒｒ、純度９４．０％、収率８９．６％）。ま
た、その¹Ｈ−ＮＭＲと¹³Ｃ−ＮＭＲのデ−タは以下の
通りである。After completion of the reaction, the catalyst was separated by filtration, and the residue obtained by distilling off the solvent from the filtrate was distilled under reduced pressure to obtain dihydro-β.
115.6 g of -yonone was obtained (boiling point 70-72 ° C / 0.
4 Torr, purity 94.0%, yield 89.6%). The ¹ H - NMR and ¹³ C - NMR data are as follows.

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．８８５（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．２８〜
１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．４７３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ₃），１．４２〜１．５２（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ₂），１．８０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ₂），２．０４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．１０〜
２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂），２．３６〜２．４４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂）。 ¹ H - NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.885 (s, 6H, 2 × CH ₃ ), 1.28-
1.35 (m, 2H, CH ₂ ), 1.473 (s, 3
_{H, CH 3), 1.42~1.52 (} m, 2H, C
H ₂ ), 1.806 (t, J = 6.0 Hz, 2H, C
_{H 2), 2.045 (s,} 3H, CH 3), 2.10~
_{2.20 (m, 2H, CH 2} ), 2.36~2.44
_{(M, 2H, CH 2)} .

【００５４】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １９．２（ｔ），１９．５（ｑ），２２．０
（ｔ）．２８．２（２×ｑ），２９．５（ｑ），３２．
５（ｔ），３４．８（ｓ），３９，５（ｔ），４４．３
（ｔ），１２７．５（ｓ），１３５．７（ｓ），２０
８．４（ｓ）。 ¹³ C - NMR (75.5 MHz, CDCl
₃ ) δ: 19.2 (t), 19.5 (q), 22.0
(T). 28.2 (2 × q), 29.5 (q), 32.
5 (t), 34.8 (s), 39,5 (t), 44.3
(T), 127.5 (s), 135.7 (s), 20
8.4 (s).

【００５５】参考例２ テトラヒドロフラン８００ｍｌ中にビニルマグネシウム
クロライド４５．５７ｇ（０．５２５モル）を含む溶液
を氷冷し、窒素雰囲気下で参考例１で得られたジヒドロ
−β−ヨノン１０３．２ｇ（純度９４．０％、０．５０
モル）を１５〜２０℃の温度範囲で約１時間に亘って滴
下した。 Reference Example 2 A solution containing 45.57 g (0.525 mol) of vinylmagnesium chloride in 800 ml of tetrahydrofuran was ice-cooled, and 103.2 g of the dihydro-β-yonone obtained in Reference Example 1 under a nitrogen atmosphere (103.2 g). Purity 94.0%, 0.50
Mol) was added dropwise over a period of about 1 hour in a temperature range of 15-20 ° C.

【００５６】滴下後、トルエン１０００ｍｌを反応液に
加え、徐々に加熱し、テトラヒドロフランを留去しなが
ら、反応液の温度が１００℃になるまで加熱を続け、大
部分のテトラヒドロフランを回収した後、室温まで反応
液を冷却し、氷冷した５％硫酸水溶液６００ｇの中へ反
応混合物を注ぎ入れ、トルエンで抽出した。トルエン層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、更に水層が中性
になるまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、常法に
従ってトルエンを留去し、残渣を減圧蒸留しジヒドロ−
β−ビニルヨノ−ル９９．３ｇ（沸点８２〜８３℃／
０．４Ｔｏｒｒ、純度９５．０％、収率８５．０％）を
得た。また、その¹Ｈ−ＮＭＲと¹³Ｃ−ＮＭＲのデ−タ
は以下の通りである。[0056] After the dropwise addition, the toluene 1000ml added to the reaction solution, was gradually heated while distilling off tetra human Dorofuran, heating continued until the temperature of the reaction solution is 100 ° C., was recovered most of the tetrahydrofuran The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into 600 g of an ice-cooled 5% aqueous sulfuric acid solution, and extracted with toluene. The toluene layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, further washed with water until the aqueous layer became neutral, and finally washed with a saturated saline solution, toluene was distilled off according to a conventional method, and the residue was distilled under reduced pressure to give dihydro-.
β- vinyl Ruyo Roh - Le 99.3g (boiling point 82~83 ℃ /
0.4 Torr, purity 95.0%, yield 85.0%). The ¹ H - NMR and ¹³ C - NMR data are as follows.

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．９４４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．２６２
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．３２〜１．４０（ｍ，２
Ｈ），１．５３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．４５〜
１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ₂），１．９０〜２．１０（ｍ，２
Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
２０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）。 ¹ H - NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.944 (s, 6H, 2 × CH ₃ ), 1.262
_{(S, 3H, CH 3)} , 1.32~1.40 (m, 2
H), 1.538 (s, 3H , CH 3), 1.45~
1.60 (m, 4H), 1.852 (t, J = 6.0H)
_{z, 2H, CH 2),} 1.90~2.10 (m, 2
H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.
20 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.91 (d
d, J = 10.8, 17.3 Hz, 1H) .

【００５８】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １９．４（ｔ），１９．６（ｑ），２２．６
（ｔ），２７．３（ｑ），２８．５（２×ｑ），３２．
６（ｔ），３４．９（ｓ），３９．７（ｔ），４２．２
（ｔ），７３．３（ｓ），１１１．６（ｔ），１２６．
７（ｓ），１３６．５（ｓ），１４４．８（ｄ）。 ¹³ C - NMR (75.5 MHz, CDCl
₃ ) δ: 19.4 (t), 19.6 (q), 22.6
(T), 27.3 (q), 28.5 (2 × q), 32.
6 (t), 34.9 (s), 39.7 (t), 42.2
(T), 73.3 (s), 111.6 (t), 126.
7 (s), 136.5 (s), 144.8 (d).

【００５９】参考例３ トルエン８００ｍｌ中に窒素雰囲気下で水素化ナトリウ
ム１６．８ｇ（６０％、０．４２モル）を加え、次に参
考例２で得られたジヒドロ−β−ビニルヨノール９３．
５ｇ（純度９５％、０．４０モル）を室温で加え、還流
下１０時間反応させた。[0059] Sodium hydride 16.8g (60%, 0.42 mol) was added under a nitrogen atmosphere in Reference Example 3 Toluene 800 ml, then ginseng
Dihydro -β- vinyl Ruyo Nord 93 obtained in Reference Example 2.
5 g (purity 95%, 0.40 mol) was added at room temperature and reacted under reflux for 10 hours.

【００６０】次に０〜５℃でクロルギ酸メチル３９．７
ｇ（０．４２モル）を加えた後に、更に室温で２時間攪
拌した。この反応液を氷冷下、水１０００ｍｌに注ぎ入
れた後、有機層をトルエンで抽出し、水層が中性になる
まで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を
除去し、ジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸メチルエ
ステル１１３．５ｇ（純度９５％、収率９６．３％）を
得た。また、その¹Ｈ−ＮＭＲのデ−タは以下の通りで
ある。Then, at 0-5 ° C., 39.7 parts of methyl chloroformate were obtained.
After adding g (0.42 mol), the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was poured into 1000 ml of water under ice-cooling, the organic layer was extracted with toluene, washed with water until the aqueous layer became neutral, and finally washed with saturated saline, and then the solvent was removed. methyl carbonate ester dihydro -β- vinyl Ruyo Nord 113.5 g (purity 95%, yield 96.3%) was obtained. The ¹ H - NMR data is as follows.

【００６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．９７３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．３７〜
１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），１．６０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．５０〜
１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜２．０５（ｍ，４
Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４
（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１
１，１８Ｈｚ，１Ｈ）。 ¹ H - NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.973 (s, 6H, 2 × CH ₃ ), 1.37-
1.43 (m, 2H), 1.572 (s, 3H, C
_{H 3), 1.602 (s,} 3H, CH 3), 1.50~
1.60 (m, 2H), 1.80 to 2.05 (m, 4
H), 5.20 (d, J = 11 Hz, 1H), 5.24
(D, J = 18 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 1
1,18 Hz, 1H).

【００６２】実施例１ ３００ｍｌのオートクレーブに参考例３で得られたジヒ
ドロ−β−ビニルヨノールの炭酸メチルエステル５８．
９ｇ（純度９５％、０．２モル）、パラジウムカーボン
０．８５ｇ（５％担持品、０．４ミリモル）、トリ（ｏ
−トリル）ホスフィン０．４８７ｇ（１．６ミリモ
ル）、及びイソプロパノール１２０ｇを仕込み、５０〜
６０℃の温度範囲、一酸化炭素圧５０気圧という条件で
５時間攪拌した。[0062] Example 1 methyl carbonate ester autoclave dihydro -β- vinyl Ruyo Nord obtained in Reference Example 3 300 ml 58.
9 g (purity 95%, 0.2 mol), palladium carbon 0.85 g (5% supported, 0.4 mmol), tri (o )
-Tolyl ) phosphine (0.487 g, 1.6 mmol) and isopropanol (120 g) were charged.
The mixture was stirred for 5 hours under the conditions of a temperature range of 60 ° C. and a carbon monoxide pressure of 50 atm.

【００６３】反応終了後、反応混合物をオートクレーブ
より取り出し、触媒を濾別し、濾液に３０％水酸化ナト
リウム水溶液６０ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。
その後、反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（１０
０ｍｌ×２回）で中性成分を抽出した。次いで氷冷下、
５％硫酸水溶液５００ｇを加えて酸性化した後、ｎ−ヘ
キサン（２００ｍｌ×２回）を加えて抽出した。ｎ−ヘ
キサン層を水層が中性になるまで水洗し、最後に飽和食
塩水で洗浄し、溶媒を留去してβ−モノシクロホモファ
ルネシル酸３５．６ｇ（収率７１．２％）を得た。After the completion of the reaction, the reaction mixture was taken out of the autoclave, the catalyst was filtered off, 60 g of a 30% aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours.
Thereafter, the reaction solution was cooled to room temperature, and n-hexane (10
(0 ml × 2 times) to extract neutral components. Then under ice cooling,
After adding 500 g of a 5% aqueous sulfuric acid solution to acidify the mixture, n-hexane (200 ml × 2 times) was added for extraction. The n-hexane layer was washed with water until the aqueous layer became neutral, and finally washed with saturated saline, and the solvent was distilled off to obtain 35.6 g of β-monocyclohomofarnesylic acid (yield: 71.2%). Obtained.

【００６４】なお、得られたβ−モノシクロホモファル
ネシル酸のカルボキシル基のβ，γ位の２重結合に基づ
く異性体の比率はＮＭＲ分析によれは、シス体：トラン
ス体＝３３：６７であった。The ratio of the isomers based on the double bond at the β and γ positions of the carboxyl group of the obtained β-monocyclohomofarnesic acid was determined by NMR analysis to be cis: trans = 33: 67. there were.

【００６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ₃）：トランス体に特徴的なシグナル；δ：０．９９
６（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．６０６（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ₃），１．６８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．０８
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 ¹ H - NMR (300 MHz, CDC
l _3): characteristic signals to the trans-isomer; [delta]: of 0.99
6 (s, 6H, 2 × CH ₃ ), 1.606 (s, 3H,
CH ₃ ), 1.682 (s, 3H, CH ₃ ), 3.08
(D, J = 7 Hz, 2H), 5.35 (t, J = 7H
z, 1H) .

【００６６】シス体に特徴的なシグナル；δ：１．０１
４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），１．６４４（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ₃），１．８０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．１２
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ）。 [0066] characteristic signals in cis-form; [delta]: 1.01
4 (s, 6H, 2 × CH ₃ ), 1.644 (s, 3H,
CH ₃ ), 1.805 (s, 3H, CH ₃ ), 3.12
(D, J = 7 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 7H
z, 1H) .

【００６７】その他のシグナル；１．３８〜１．４６
（ｍ，２Ｈ），１．５２〜１．６２（ｍ，２Ｈ），１．
８６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２．１０
（ｍ，４Ｈ）。Other signals: 1.38 to 1.46
(M, 2H), 1.52 to 1.62 (m, 2H), 1.
86-1.96 (m, 2H), 2.05-2.10
(M, 4H).

【００６８】実施例２ 実施例１で得られたβ−モノシクロホモファルネシル酸
２５．０ｇ（０．１０モル）のジクロロメタン５０ｍｌ
溶液を、窒素雰囲気下において、−６０〜−７０℃に冷
却したクロロスルホン酸２３．３ｇ（０．２モル）とジ
クロロメタン２００ｍｌとの溶液に滴下した。滴下終了
後、２０分間攪拌した後、反応液を氷５００ｇに注ぎ、
ジクロロメタンで有機層を抽出した。ジクロロメタン層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層が中性にな
るまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去
し粗−ノルアンブレノリドを得、更にｎ−ヘキサンで再
結晶することにより２０．８ｇのノルアンブレノリド
（収率８３．２％）の結晶を得た。なお、結晶は、
（±）−ノルアンブレノリドと（±）−９−ｅｐｉ−ノ
ルアンブレノリドとの混合物であった（６７：３３）。Example 2 25.0 g (0.10 mol) of β-monocyclohomofarnesylic acid obtained in Example 1 in 50 ml of dichloromethane
The solution was dropped into a solution of 23.3 g (0.2 mol) of chlorosulfonic acid and 200 ml of dichloromethane cooled to -60 to -70 ° C under a nitrogen atmosphere. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 20 minutes, and the reaction solution was poured into 500 g of ice.
The organic layer was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water until the aqueous layer became neutral, and finally washed with a saturated saline solution, and the solvent was distilled off to obtain crude-nor-ambrenolide, which was further washed with n-hexane. By recrystallization, 20.8 g of a crystal of norambrenolide (yield: 83.2%) was obtained. The crystal is
It was a mixture of (±) -nor umbrenolide and (±) -9-epi-nor ambrenolide (67:33).

【００６９】次に、この混合結晶をメタノール１００ｍ
ｌに溶解し、３０％水酸化ナトリウム３０ｇを加え、還
流条件下で加水分解した。これにより（±）−ノルアン
ブレノリドが選択的に加水分解され水層に移行した。室
温まで冷却した反応液から加水分解されなかった（±）
−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドをｎ−ヘキサン（１
００ｍｌ×３回）で抽出分離し、残った水性反応液に、
氷冷下、５％硫酸水溶液２５０ｇを加え酸性化した後
に、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出し、水層が
中性になるまで水洗し、最後に飽和食塩水で洗浄し、溶
媒を留去し（±）−ノルアンブレノリドのラクトン環が
開環した（±）−ヒドロキシカルボン酸［ＩＵＰＡＣ
名、（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−
（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリン］の結
晶１３．３ｇを得た。Next, this mixed crystal was treated with 100 m of methanol.
and 30 g of 30% sodium hydroxide was added thereto, followed by hydrolysis under reflux conditions. This selectively hydrolyzed (±) -norambrenolide and transferred to the aqueous layer. Not hydrolyzed from the reaction solution cooled to room temperature (±)
-9-epi-nor umbrenolide is converted to n-hexane (1
(00 ml × 3 times), and the remaining aqueous reaction solution was
Under ice cooling, 250 g of a 5% aqueous sulfuric acid solution was added for acidification, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml × 3 times), washed with water until the aqueous layer became neutral, and finally washed with saturated saline, and the solvent was removed. (±) -Hydroxycarboxylic acid [IUPAC] in which the lactone ring of (±) -norambrenolide was opened.
Name, (±) -2,5,5,8a-tetramethyl-1-
(Carboxymethyl) -2-hydroxydecalin] (13.3 g) was obtained.

【００７０】得られた（±）−ヒドロキシカルボン酸の
結晶をトルエン３００ｍｌに溶解し、生成する水を除去
しながら５時間還流させた。その後トルエンを留去する
ことにより（±）−ノルアンブレノリドの結晶１３．３
ｇ（純度９５％）を得た。The obtained crystals of (±) -hydroxycarboxylic acid were dissolved in 300 ml of toluene and refluxed for 5 hours while removing generated water. Thereafter, toluene was distilled off to obtain (±) -nor umbrenolide crystal 13.3.
g (purity 95%).

【００７１】なお、（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレ
ノリドのｎ−ヘキサン溶液からは、常法にしたがって
６．８０ｇの（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド
（純度９６％）が得られた。これらの化合物の物理化学
的性質は以下の通りである。From a n-hexane solution of (±) -9-epi-norambrenolide, 6.80 g of (±) -9-epi-norambrenolide (purity: 96%) was obtained according to a conventional method. was gotten. The physicochemical properties of these compounds are as follows.

【００７２】（±）−ヒドロキシカルボン酸［ＩＵＰＡ
Ｃ名、（±）−２，５，５，８ａ−テトラメチル−１−
（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシデカリン］ 融点：７３〜７５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．７９９（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ₃），０．８８６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．１７２（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），０．９４〜１．７５（ｍ，１０Ｈ），１．８３
５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝
３，１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４，１６
Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ）。 (±) -Hydroxycarboxylic acid [IUPA
C name, (±) -2,5,5,8a-tetramethyl-1-
(Carboxymethyl) -2-hydroxydecalin] Melting point: 73-75 ° C ¹ H - NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.799 (s, 6H, 2 × CH ₃ ), 0.886
(S, 3H, CH ₃ ), 1.172 (s, 3H, C
_{H 3), 0.94~1.75 (m,} 10H), 1.83
5 (t, J = 6 Hz, 1H), 1.95 (dt, J =
3,13 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 4, 16
Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 6, 16 Hz) .

【００７３】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １５．８（ｑ），１８．８（ｔ），２０．８
（ｔ），２１．８（ｑ），２３．５（ｑ），３０．５
（ｔ），３３．６（ｓ），３３．７（ｑ），３８．９
（ｓ），３９．６（ｔ），４２．１（ｔ），４４．７
（ｔ），５６．２（ｄ），５８．０（ｄ），７７．９
（ｓ），１８０．５（ｓ）。 ¹³ C - NMR (75.5 MHz, CDCl
₃ ) δ: 15.8 (q), 18.8 (t), 20.8
(T), 21.8 (q), 23.5 (q), 30.5
(T), 33.6 (s), 33.7 (q), 38.9
(S), 39.6 (t), 42.1 (t), 44.7
(T), 56.2 (d), 58.0 (d), 77.9
(S), 180.5 (s).

【００７４】（±）−ノルアンブレノリド 融点：１１５〜１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．８２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．８７６
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９０４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），１．３２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９４〜
１．９１（ｍ，１０Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝６，１
４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，
１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ），
２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４，１６Ｈｚ，１Ｈ）。 (±) -Norhambrenolide Melting point: 115-116 ° C. ¹ H - NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.829 (s, 3H, CH ₃ ), 0.876
(S, 3H, CH ₃ ), 0.904 (s, 3H, C
_{H 3), 1.326 (s,} 3H, CH 3), 0.94~
1.91 (m, 10H), 1.96 (dd, J = 6.1
4 Hz, 1 H), 2.07 (dt, J = 3, 12 Hz,
1H), 2.22 (dd, J = 6, 16 Hz, 1H),
2.40 (dd, J = 14, 16 Hz, 1H) .

【００７５】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １５．０（ｑ），１８．０（ｔ），２０．５
（ｔ），２０．９（ｑ），２１．５（ｑ），２８．７
（ｔ），３３．０（ｓ），３３．１（ｑ），３６．０
（ｓ），３８．７（ｔ），３９．４（ｔ），４２．１
（ｔ），５６．６（ｄ），５９．０（ｄ），８６．３
（ｓ），１７６．８（ｓ）。 ¹³ C - NMR (75.5 MHz, CDCl
₃ ) δ: 15.0 (q), 18.0 (t), 20.5
(T), 20.9 (q), 21.5 (q), 28.7
(T), 33.0 (s), 33.1 (q), 36.0
(S), 38.7 (t), 39.4 (t), 42.1
(T), 56.6 (d), 59.0 (d), 86.3
(S), 176.8 (s).

【００７６】（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド 融点：９３〜９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ： ０．８２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），０．９０８
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．１０１（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃），１．５４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），１．０２〜
１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．９５〜２．０５（ｍ，２
Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝８，１７Ｈｚ，１Ｈ），
２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４，１７Ｈｚ，１Ｈ）。 (±) -9-epi-norambrenolide Melting point: 93-94 ° C. ¹ H - NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 0.823 (s, 3H, CH ₃ ), 0.908
(S, 3H, CH ₃ ), 1.101 (s, 3H, C
_{H 3), 1.546 (s,} 3H, CH 3), 1.02~
1.68 (m, 10H), 1.95 to 2.05 (m, 2
H), 2.40 (dd, J = 8, 17 Hz, 1H),
2.62 (dd, J = 14, 17 Hz, 1H) .

【００７７】¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
₃）δ： １８．０（ｔ），１９．１（ｔ），２１．７
（ｑ），２２．７（ｑ），２７．２（ｑ），３２．５
（ｔ），３２．７（ｓ），３３．３（ｑ），３５．８
（ｓ），３６．９（ｔ），３８．１（ｔ），４１．８
（ｔ），４６．４（ｄ），５６．７（ｄ），８５．９
（ｓ），１７５．５（ｓ）。 ¹³ C - NMR (75.5 MHz, CDCl
₃ ) δ: 18.0 (t), 19.1 (t), 21.7
(Q), 22.7 (q), 27.2 (q), 32.5
(T), 32.7 (s), 33.3 (q), 35.8
(S), 36.9 (t), 38.1 (t), 41.8
(T), 46.4 (d), 56.7 (d), 85.9
(S), 175.5 (s).

【００７８】[0078]

【発明の効果】 この発明によれば、効率よく低コスト
で（±）−ノルアンブレノリドを製造できる。According to the present invention, (±) -norambrenolide can be efficiently produced at low cost.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｘ (56)参考文献 特開 昭60−239481（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ ｓ，1985，ｐ．1259−1262 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ ｓ，1981，ｐ．757−760 Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．, 50（６），ｐ．1475−1480（1986) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 307/92 C07C 69/96 C07B 61/00 300 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI // C07B 61/00 300 C07B 61/00 300 C11B 9/00 C11B 9/00 X (56) References JP-A-60-239481 (JP, A) Chemistry Letters, 1985, p. 1259-1262 Chemistry Letters, 1981, p. 757-760 Agric. Biol. Chem. , 50 (6), p. 1475-1480 (1986) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 307/92 C07C 69/96 C07B 61/00 300 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 式（５） 【化１】 のジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸エステルをパラ
ジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させて式（６） 【化２】 のβ−モノシクロホモファルネシル酸を形成し、更に酸
性化合物の存在下に環化させることを特徴とする式
（１） 【化３】 の（±）−ノルアンブレノリドの製造方法。(1) Formula (5) Is reacted with carbon monoxide in the presence of a palladium catalyst to give a compound of formula (6) Wherein β-monocyclohomofarnesic acid of formula (1) is further cyclized in the presence of an acidic compound. Production method of (±) -nor umbrenolide. 【請求項２】 酸性化合物としてクロルスルホン酸を使
用する請求項１記載の（±）−ノルアンブレノリドの製
造方法。2. The method according to claim 1, wherein chlorosulfonic acid is used as the acidic compound. 【請求項３】 式（１） 【化４】 の（±）−ノルアンブレノリドと式（７） 【化５】 の（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドとの混合物
から（±）−ノルアンブレノリドを製造する方法におい
て、該混合物をアルカリ水溶液で処理することにより
（±）−ノルアンブレノリドを選択的に加水分解するこ
とによってヒドロキシカルボン酸とし、未反応の（±）
−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドを分離した後、該ヒ
ドロキシカルボン酸を式（１）の（±）−ノルアンブレ
ノリドに変換することを特徴とする（±）−ノルアンブ
レノリドの製造方法。3. The formula (1) (±) -nor umbrenolide and the formula (7) In the method for producing (±) -norambrenolide from a mixture with (±) -9-epi-norambrenolide, the mixture is treated with an aqueous alkali solution to obtain (±) -norambrenolide. Selective hydrolysis to form hydroxycarboxylic acid, unreacted (±)
-9-epi- Bruno after separation of Ruan blur glue de, the hydroxy carboxylic acid formula (1) (±) - and converting the Bruno Luan shake glue de (±) - preparation of Bruno Luan shake glue de Method. 【請求項４】 式（５） 【化６】 のジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸エステルをパラ
ジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させることを特
徴とする式（６） 【化７】 のβ−モノシクロホモファルネシル酸の製造方法。4. Formula (5) Reacting carbonic acid ester of dihydro-β-vinylionol with carbon monoxide in the presence of a palladium catalyst. The method for producing β-monocyclohomofarnesylic acid of the above. 【請求項５】 式（５） 【化８】 のジヒドロ−β−ビニルヨノールの炭酸エステルをパラ
ジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させて式（６） 【化９】 のβ−モノシクロホモファルネシル酸を形成し、更に酸
性化合物の存在下に環化させて式（１） 【化１０】 の（±）−ノルアンブレノリドと式（７） 【化１１】 の（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリド混合物を形
成し、その混合物をアルカリ水溶液で処理することによ
り（±）−ノルアンブレノリドを選択的に加水分解する
ことによってヒドロキシカルボン酸とし、未反応の
（±）−９−ｅｐｉ−ノルアンブレノリドを分離した
後、該ヒドロキシカルボン酸を式（１）の（±）−ノル
アンブレノリドに変換することを特徴とする（±）−ノ
ルアンブレノリドの製造方法。 Wherein formula (5) embedded image Dihydro-β-vinylionol carbonate
In the presence of indium catalyst is reacted with carbon monoxide (6) embedded image To form β-monocyclohomofarnesylic acid,
By cyclizing in the presence of sexual compounds formula (1) embedded image Of (±) - Bruno Luang shake glue soil and formula (7) [of 11] Of the (±) -9-epi-nor umbrenolide mixture
And treating the mixture with an aqueous alkaline solution.
Selectively hydrolyzes (±) -nor umbrenolide
And the unreacted hydroxycarboxylic acid
(±) -9-epi-nor umbrenolide was separated
Thereafter, the hydroxycarboxylic acid is converted to (±) -nor of formula (1).
(±) -no characterized by conversion to umbrenolide
A method for producing luam brenolide.