JP3098558B2 - 下痢予防又は治療剤 - Google Patents
下痢予防又は治療剤Info
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- JP3098558B2 JP3098558B2 JP03064837A JP6483791A JP3098558B2 JP 3098558 B2 JP3098558 B2 JP 3098558B2 JP 03064837 A JP03064837 A JP 03064837A JP 6483791 A JP6483791 A JP 6483791A JP 3098558 B2 JP3098558 B2 JP 3098558B2
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- diarrhea
- acid
- diglyceride
- lipase
- fatty acid
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は下痢予防又は治療剤に関
し、更に詳細には胆汁酸の分泌を抑制し、下痢の発生を
防止するための医薬に関する。
し、更に詳細には胆汁酸の分泌を抑制し、下痢の発生を
防止するための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】下痢には、病原体、食物、水等を原因と
する原発性下痢；及び種々の疾病に羅患した後に発生す
る続発性下痢がある。原発性下痢の予防又は治療は、そ
の原因物質を除去すればよいが、続発性下痢の場合には
原因疾病が治療されるまで治癒しないことが多い。特に
術後患者等においては消化・吸収機能が回復していない
場合、脂質の摂取等により胆汁の分泌が促進され、下痢
が生ずる。このような脂質の摂取に伴なう下痢において
は、脂質の摂取又は投与を中止すれば摂取エネルギーが
不足し、原疾患の治癒が遅延し、脂質の摂取は下痢を生
起するという憂慮すべき状況となる。
する原発性下痢；及び種々の疾病に羅患した後に発生す
る続発性下痢がある。原発性下痢の予防又は治療は、そ
の原因物質を除去すればよいが、続発性下痢の場合には
原因疾病が治療されるまで治癒しないことが多い。特に
術後患者等においては消化・吸収機能が回復していない
場合、脂質の摂取等により胆汁の分泌が促進され、下痢
が生ずる。このような脂質の摂取に伴なう下痢において
は、脂質の摂取又は投与を中止すれば摂取エネルギーが
不足し、原疾患の治癒が遅延し、脂質の摂取は下痢を生
起するという憂慮すべき状況となる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、原発
性下痢はもちろん、重篤な原疾患の存する続発性下痢に
対しても有効な下痢予防又は治療剤を提供することにあ
る。
性下痢はもちろん、重篤な原疾患の存する続発性下痢に
対しても有効な下痢予防又は治療剤を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる課題
を解決すべく鋭意研究してきた結果、ジグリセリドはト
リグリセリドのように胆汁酸の分泌を促進させず、下
痢、特に脂質摂取による下痢の予防又は治療剤として有
用であることを見出し、本発明を完成した。
を解決すべく鋭意研究してきた結果、ジグリセリドはト
リグリセリドのように胆汁酸の分泌を促進させず、下
痢、特に脂質摂取による下痢の予防又は治療剤として有
用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は下記の（１）式で表わ
されるジグリセリドを有効成分とする下痢予防又は治療
剤を提供するものである。
されるジグリセリドを有効成分とする下痢予防又は治療
剤を提供するものである。
【０００６】本発明の下痢予防又は治療剤に用いられる
ジグリセリドは次の一般式（１）で表わされる。
ジグリセリドは次の一般式（１）で表わされる。
【０００７】
【化２】
【０００８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうち２個はオ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸及びドコサヘキサエン酸から選ばれるアシル基を示
し、残余は水素原子を示す〕
レイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸及びドコサヘキサエン酸から選ばれるアシル基を示
し、残余は水素原子を示す〕
【０００９】かかるジグリセリドの製造法は、特に制限
されないが、例えば油脂とグリセリンの混合物をアルカ
リ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下
でエステル交換反応させるか、あるいは脂肪酸又は脂肪
酸エステルとグリセリンとの混合物にリパーゼを作用さ
せてエステル化反応を行うことにより製造される。エス
テル交換反応の具体例を挙げれば、リノール酸高含有ト
リグリセリド１００部とリノレン酸高含有トリグリセリ
ド１００部との混合物に精製グリセリン３０〜１００部
（好ましくは約５０部）を配合し、触媒としてCa(OH)2
を0.2 部添加し、窒素気流減圧下で２３０℃、３０分間
攪拌を続けてランダムエステル交換反応を行う。冷却後
脱グリセリンし、薄膜式分子蒸留にてモノグリセリドを
除去する。蒸留残渣物として濃度８５％のジグリセリド
を得る。本製造で用いるリノール酸高含有トリグリセリ
ドとしてサフラワー油、大豆油、トウモロコシ油等が挙
げられるが、特にサフラワー油が好ましい。またリノレ
ン酸高含有トリグリセリドとしてアマニ油、シソ油、ト
ウハゼ状油、エノ油等が挙げられるが、特にアマニ油が
好ましい。
されないが、例えば油脂とグリセリンの混合物をアルカ
リ金属及び／又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下
でエステル交換反応させるか、あるいは脂肪酸又は脂肪
酸エステルとグリセリンとの混合物にリパーゼを作用さ
せてエステル化反応を行うことにより製造される。エス
テル交換反応の具体例を挙げれば、リノール酸高含有ト
リグリセリド１００部とリノレン酸高含有トリグリセリ
ド１００部との混合物に精製グリセリン３０〜１００部
（好ましくは約５０部）を配合し、触媒としてCa(OH)2
を0.2 部添加し、窒素気流減圧下で２３０℃、３０分間
攪拌を続けてランダムエステル交換反応を行う。冷却後
脱グリセリンし、薄膜式分子蒸留にてモノグリセリドを
除去する。蒸留残渣物として濃度８５％のジグリセリド
を得る。本製造で用いるリノール酸高含有トリグリセリ
ドとしてサフラワー油、大豆油、トウモロコシ油等が挙
げられるが、特にサフラワー油が好ましい。またリノレ
ン酸高含有トリグリセリドとしてアマニ油、シソ油、ト
ウハゼ状油、エノ油等が挙げられるが、特にアマニ油が
好ましい。
【００１０】また、リパーゼによるエステル化反応の具
体例を挙げれば、グリセリン１モルに対し脂肪酸又は脂
肪酸エステル1.5 モル以上を添加した混合物に、リパー
ゼを脂肪酸又は脂肪酸エステル１ｇに対し２００〜1000
0units添加し、４０℃で２１時間攪拌を続けてエステル
化反応を行う。反応終了物よりリパーゼをろ別後、未反
応脂肪酸又は脂肪酸エステル及びモノグリセリドを分子
蒸留にて除去することにより、ジグリセリドを得る。使
用する脂肪酸は、目的とするジグリセリドに応じて選択
すればよい。また、脂肪酸エステルとしては、炭素数１
〜３の低級アルコール類とのエステルが好ましい。ここ
で炭素数１〜３の低級アルコールとしては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
などが挙げられる。これらの脂肪酸又は脂肪酸エステル
は単独又は２種以上混合して用いることができる。ま
た、リパーゼとしては、固定化又は菌体内１，３−位選
択的リパーゼが挙げられる。固定化１，３−位選択的リ
パーゼは１，３−位選択的リパーゼを公知の方法で固定
化することにより得られる。固定化のための公知の方法
は、例えば「固定化酵素」千畑一郎編集、講談社刊、９
〜８５頁及び「固定化生体触媒」千畑一郎編、講談社
刊、１２〜１０１頁に記載されているが、イオン交換樹
脂により固定する方法が好ましいものとして例示され
る。固定化に用いられる１，３−位選択的リパーゼとし
ては、リゾプス（Rhizopus）属、アスペルギルス(Asper
gillus) 属、ムコール(Mucor) 属等の微生物由来のリパ
ーゼ、膵臓リパーゼ等がある。例えばリゾプス・デレマ
ー(Rhizopus delemar)、リゾプス・ジャポニカス(Rhizo
pus japonicus)、リゾプス・ニベウス(Rhizopus niveu
s) 、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger) 、
ムコール・ジャパニカス(Mucor javanicus) 、ムコール
・ミーハイ(Mucor miehei)などを起源とするリパーゼを
使用することができる。市販の固定化１，３−位選択的
リパーゼとしては、ノボ・インダストリーＡ．Ｓ．社製
の商品名「Lipozyme 3A 」がある。菌体内１，３−位選
択的リパーゼは、微生物菌体に１，３−位選択的リパー
ゼが吸着又は結合したもので、市販品としては、大阪細
菌研究所製の商品名「オリパーゼ」がある。これらのう
ち、イオン交換樹脂で固定化したリパーゼを用いるのが
特に好ましい。得られたジグリセリド粗生成物中のジグ
リセリド含量は、蒸留法又はケイ酸カラムクロマトグラ
フ法等により増加させることができる。
体例を挙げれば、グリセリン１モルに対し脂肪酸又は脂
肪酸エステル1.5 モル以上を添加した混合物に、リパー
ゼを脂肪酸又は脂肪酸エステル１ｇに対し２００〜1000
0units添加し、４０℃で２１時間攪拌を続けてエステル
化反応を行う。反応終了物よりリパーゼをろ別後、未反
応脂肪酸又は脂肪酸エステル及びモノグリセリドを分子
蒸留にて除去することにより、ジグリセリドを得る。使
用する脂肪酸は、目的とするジグリセリドに応じて選択
すればよい。また、脂肪酸エステルとしては、炭素数１
〜３の低級アルコール類とのエステルが好ましい。ここ
で炭素数１〜３の低級アルコールとしては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール
などが挙げられる。これらの脂肪酸又は脂肪酸エステル
は単独又は２種以上混合して用いることができる。ま
た、リパーゼとしては、固定化又は菌体内１，３−位選
択的リパーゼが挙げられる。固定化１，３−位選択的リ
パーゼは１，３−位選択的リパーゼを公知の方法で固定
化することにより得られる。固定化のための公知の方法
は、例えば「固定化酵素」千畑一郎編集、講談社刊、９
〜８５頁及び「固定化生体触媒」千畑一郎編、講談社
刊、１２〜１０１頁に記載されているが、イオン交換樹
脂により固定する方法が好ましいものとして例示され
る。固定化に用いられる１，３−位選択的リパーゼとし
ては、リゾプス（Rhizopus）属、アスペルギルス(Asper
gillus) 属、ムコール(Mucor) 属等の微生物由来のリパ
ーゼ、膵臓リパーゼ等がある。例えばリゾプス・デレマ
ー(Rhizopus delemar)、リゾプス・ジャポニカス(Rhizo
pus japonicus)、リゾプス・ニベウス(Rhizopus niveu
s) 、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger) 、
ムコール・ジャパニカス(Mucor javanicus) 、ムコール
・ミーハイ(Mucor miehei)などを起源とするリパーゼを
使用することができる。市販の固定化１，３−位選択的
リパーゼとしては、ノボ・インダストリーＡ．Ｓ．社製
の商品名「Lipozyme 3A 」がある。菌体内１，３−位選
択的リパーゼは、微生物菌体に１，３−位選択的リパー
ゼが吸着又は結合したもので、市販品としては、大阪細
菌研究所製の商品名「オリパーゼ」がある。これらのう
ち、イオン交換樹脂で固定化したリパーゼを用いるのが
特に好ましい。得られたジグリセリド粗生成物中のジグ
リセリド含量は、蒸留法又はケイ酸カラムクロマトグラ
フ法等により増加させることができる。
【００１１】これらのジグリセリドのラットにおける経
口急性毒性は１０ｇ／kg体重以上であり、安全性の高い
ものである。
口急性毒性は１０ｇ／kg体重以上であり、安全性の高い
ものである。
【００１２】本発明の下痢予防又は治療剤は、経口、非
経口の何れの方法によっても投与することができ、経口
投与用の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与用
の剤型としては注射剤、経腸用製剤等が挙げられる。こ
れらの調製には通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。
経口の何れの方法によっても投与することができ、経口
投与用の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与用
の剤型としては注射剤、経腸用製剤等が挙げられる。こ
れらの調製には通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤などが用いられる。
【００１３】賦形剤としてはブドウ糖、乳糖などが、崩
壊剤としてはデンプン、アルギン酸ナトリウムなどが、
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、硫酸パラフ
ィン、タルクなどが、結合剤としてはジメチルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。投与量は通常成人においてジグリセリドとして１日
１ｇ〜７０ｇであるが、年齢、症状等により増減するこ
とができる。また、本発明においては、通常の食事成
分、栄養剤中のトリグリセリドをジグリセリドに置き換
えることによっても投与することができる。この場合、
脂質の５０重量％以上がジグリセリドであることが望ま
しい。
壊剤としてはデンプン、アルギン酸ナトリウムなどが、
滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、硫酸パラフ
ィン、タルクなどが、結合剤としてはジメチルセルロー
ス、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。投与量は通常成人においてジグリセリドとして１日
１ｇ〜７０ｇであるが、年齢、症状等により増減するこ
とができる。また、本発明においては、通常の食事成
分、栄養剤中のトリグリセリドをジグリセリドに置き換
えることによっても投与することができる。この場合、
脂質の５０重量％以上がジグリセリドであることが望ま
しい。
【００１４】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。
が、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】参考例１：ジグリセリドの製造 なたね油（ヨウ素価１６８）３７５ｇにグリセリン１２
５ｇを配合し、全系に対して0.1 重量％の水酸化カルシ
ウムを添加して、窒素雰囲気下、２３０℃で３０分間攪
拌を続けてランダムエステル交換反応を行った。冷却
後、反応物を分液ロートに移して分層後、下層を除去し
た。更に１０％クエン酸水溶液５００ml加えて攪拌し、
放置分離後、上層部を脱水ろ過し、粗なたね油脂肪酸組
成ジグリセリドを得た。更に粗なたね油脂肪酸組成ジグ
リセリドを１９０℃、0.01mmHgの条件下で薄膜式分子蒸
留器に通して本発明に適するジグリセリドを含有する反
応生成物を１６５ｇ得た。得られた反応生成物の脂肪酸
組成及び含有分子種を表１及び表２にそれぞれ示す。な
お、これらの表中にはトリグリセリドとしてなたね油に
ついての分析結果も併せて示す。
５ｇを配合し、全系に対して0.1 重量％の水酸化カルシ
ウムを添加して、窒素雰囲気下、２３０℃で３０分間攪
拌を続けてランダムエステル交換反応を行った。冷却
後、反応物を分液ロートに移して分層後、下層を除去し
た。更に１０％クエン酸水溶液５００ml加えて攪拌し、
放置分離後、上層部を脱水ろ過し、粗なたね油脂肪酸組
成ジグリセリドを得た。更に粗なたね油脂肪酸組成ジグ
リセリドを１９０℃、0.01mmHgの条件下で薄膜式分子蒸
留器に通して本発明に適するジグリセリドを含有する反
応生成物を１６５ｇ得た。得られた反応生成物の脂肪酸
組成及び含有分子種を表１及び表２にそれぞれ示す。な
お、これらの表中にはトリグリセリドとしてなたね油に
ついての分析結果も併せて示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】実施例１ （実験方法）Wistar系雄性ラット（１群７匹）に表１の
組成の食餌１日１回一時間のMealfe-eding 法で２週間
飼育した。
組成の食餌１日１回一時間のMealfe-eding 法で２週間
飼育した。
【００１９】
【表３】
【００２０】飼育最終日に餌摂食１時間後に総胆管より
胆汁を採集し、流速及び胆汁酸含量を測定した。 （結果）得られた結果を表４に示す。
胆汁を採集し、流速及び胆汁酸含量を測定した。 （結果）得られた結果を表４に示す。
【００２１】
【表４】
【００２２】表４より胆汁流量、胆汁酸量ともにジグリ
セリドはトリグリセリドに比較して、有意な低値を示し
た。また、ジグリセリド投与群には下痢の発生は全く観
察されなかった。
セリドはトリグリセリドに比較して、有意な低値を示し
た。また、ジグリセリド投与群には下痢の発生は全く観
察されなかった。
【００２３】実施例２ 軟カプセル剤皮組成 ゼラチン 70.0％ グリセリン 22.9％ パラオキシ安息香酸メチル 0.15％ パラオキシ安息香酸プロピル 0.15％水 適量 計 100 ％ 上記成分からなる軟カプセル剤皮の中に参考例１の製造
物５００mg（ジグリセリドとして３９５mg含有）を常法
により充填し、軟カプセル剤を製造した。
物５００mg（ジグリセリドとして３９５mg含有）を常法
により充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００２４】
【発明の効果】本発明の下痢予防又は治療剤は、胆汁酸
分泌抑制作用を有し、特に脂質の摂取に伴なう下痢の予
防に有用であり、安全性も高いものである。
分泌抑制作用を有し、特に脂質の摂取に伴なう下痢の予
防に有用であり、安全性も高いものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大辻 一也 栃木県宇都宮市平松本町466−14 (56)参考文献 特開 昭56−18939（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/231 A61K 31/232 A61P 1/00 A61P 1/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3のうち２個はオレイン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコ
サヘキサエン酸から選ばれるアシル基を示し、残余は水
素原子を示す〕で表わされるジグリセリドを有効成分と
する下痢予防又は治療剤。 - 【請求項２】 請求項１記載のジクリセリドを有効成分
とする胆汁酸分泌抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03064837A JP3098558B2 (ja) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | 下痢予防又は治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03064837A JP3098558B2 (ja) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | 下痢予防又は治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04300827A JPH04300827A (ja) | 1992-10-23 |
| JP3098558B2 true JP3098558B2 (ja) | 2000-10-16 |
Family
ID=13269756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03064837A Expired - Lifetime JP3098558B2 (ja) | 1991-03-28 | 1991-03-28 | 下痢予防又は治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3098558B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4179842B2 (ja) * | 2002-10-11 | 2008-11-12 | 花王株式会社 | ペットフード |
| JP2004331510A (ja) * | 2003-04-30 | 2004-11-25 | Sansho Pharmaceutical Co Ltd | カプセル |
| WO2021065659A1 (ja) * | 2019-10-01 | 2021-04-08 | サントリーホールディングス株式会社 | アクアポリン３の発現調節を介した腸機能改善用組成物及びその使用 |
-
1991
- 1991-03-28 JP JP03064837A patent/JP3098558B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04300827A (ja) | 1992-10-23 |
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