JP3090211B2 - 第４級ｎ−ベンジル−ｎ−｛２−〔２−（（１ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有する製薬学的調剤およびその製造法 - Google Patents
第４級ｎ−ベンジル−ｎ−｛２−〔２−（（１ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有する製薬学的調剤およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［２−
（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト
−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩を含
有する、胃壁／腸壁の周囲領域内での血液循環障害およ
び非ステロイド抗炎症薬の胃毒性用量によって誘発され
る、大型の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷を予
防および／または治療するための製薬学的調剤に関す
る。
（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト
−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩を含
有する、胃壁／腸壁の周囲領域内での血液循環障害およ
び非ステロイド抗炎症薬の胃毒性用量によって誘発され
る、大型の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷を予
防および／または治療するための製薬学的調剤に関す
る。
従来の技術 非ステロイド性消炎剤およびリウマチ治療剤（＝非ス
テロイド抗炎症剤、以下略してNASAIDs（Non−steroida
l anti−inflammatory drugs）とする）には、特に置換
安息香酸誘導体、例えばサリチル酸誘導体、例えばアセ
チルサリチル酸（＝アスピリン ）もしくはサリチルア
ミド；アントラニル酸誘導体、例えばフルフェナム酸；
アリール酢酸誘導体、例えば置換フェニル酢酸誘導体、
例えばジクロフェナック（Diclofenac）もしくはイブフ
ェナック（Ibufenac）、置換インドール酢酸誘導体、例
えばインドメタシンもしくは置換２−フェニルプロピオ
ン酸誘導体、例えばイブプロフェン（Ibuprofen）；キ
ノリンカルボン酸誘導体；ピラゾリンジオン誘導体、例
えばジフェニルピラゾリンジオン誘導体、例えばフェニ
ルブタゾンもしくはオキシフェンブタゾン；フェニルピ
ラゾロン誘導体、例えばフェナゾン、アミノフェナゾン
もしくはプロピフェナゾン；オキシカム誘導体、例えば
ピロキシカム（Piroxicam）もしくはテノキシカム（Ten
oxicam）が属する。
テロイド抗炎症剤、以下略してNASAIDs（Non−steroida
l anti−inflammatory drugs）とする）には、特に置換
安息香酸誘導体、例えばサリチル酸誘導体、例えばアセ
チルサリチル酸（＝アスピリン ）もしくはサリチルア
ミド；アントラニル酸誘導体、例えばフルフェナム酸；
アリール酢酸誘導体、例えば置換フェニル酢酸誘導体、
例えばジクロフェナック（Diclofenac）もしくはイブフ
ェナック（Ibufenac）、置換インドール酢酸誘導体、例
えばインドメタシンもしくは置換２−フェニルプロピオ
ン酸誘導体、例えばイブプロフェン（Ibuprofen）；キ
ノリンカルボン酸誘導体；ピラゾリンジオン誘導体、例
えばジフェニルピラゾリンジオン誘導体、例えばフェニ
ルブタゾンもしくはオキシフェンブタゾン；フェニルピ
ラゾロン誘導体、例えばフェナゾン、アミノフェナゾン
もしくはプロピフェナゾン；オキシカム誘導体、例えば
ピロキシカム（Piroxicam）もしくはテノキシカム（Ten
oxicam）が属する。
NSAIDsがシクロオキシゲナーゼ抑制作用を有し、ひい
ては内在性プロスタグランジン形成に対して抑制作用を
有することは、公知である。プロスタグランジンは、比
較的に高い濃度で胃腸領域の壁内に存在している。この
プロスタグランジンは、胃腸生理において重要な役割を
演じ、かつ胃腸領域の数多くの機能に影響を及ぼす。す
なわち、プロスタグランジンは、例えば酸分泌抑制作用
とともに胃粘膜の血液灌流を促進させかつ粘膜保護する
性質をも示す。
ては内在性プロスタグランジン形成に対して抑制作用を
有することは、公知である。プロスタグランジンは、比
較的に高い濃度で胃腸領域の壁内に存在している。この
プロスタグランジンは、胃腸生理において重要な役割を
演じ、かつ胃腸領域の数多くの機能に影響を及ぼす。す
なわち、プロスタグランジンは、例えば酸分泌抑制作用
とともに胃粘膜の血液灌流を促進させかつ粘膜保護する
性質をも示す。
NSAIDsは、周知のように、殊に長時間の使用の際に、
胃／腸領域の粘膜および壁に重大な損傷、例えば出血な
いし重大な胃出血および病巣を生じうる。
胃／腸領域の粘膜および壁に重大な損傷、例えば出血な
いし重大な胃出血および病巣を生じうる。
潰瘍治療薬としてとにかく成果を収めて使用されるH2
−受容体拮抗作用を有する物質は、胃／腸領域でNSAIDs
によって誘発される損傷を十分な効果をもって阻止する
ことができない。
−受容体拮抗作用を有する物質は、胃／腸領域でNSAIDs
によって誘発される損傷を十分な効果をもって阻止する
ことができない。
発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、胃壁／腸壁の周囲領域内での血液灌
流の損傷ならびに胃壁／腸壁でのNSAIDsの胃毒性用量に
よって誘発される損傷を予防および／または治療するた
めの医薬品を開発することである。
流の損傷ならびに胃壁／腸壁でのNSAIDsの胃毒性用量に
よって誘発される損傷を予防および／または治療するた
めの医薬品を開発することである。
鎮痙性を有する第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［２
−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］−ヘ
プト−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩
は、フランス国特許第2097032号明細書もしくは西ドイ
ツ国特許第2137988号明細書の記載から公知である。前
記特許の範囲内で生じるピナベリウムブロミド（＝Ｎ−
（２−ブロム−4,5−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２
−［２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.
1］ヘプト−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリニ
ウムブロミド）は、例えばジセテル（Dicetel ）の商
品明で鎮痙剤として市販されている。
−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］−ヘ
プト−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩
は、フランス国特許第2097032号明細書もしくは西ドイ
ツ国特許第2137988号明細書の記載から公知である。前
記特許の範囲内で生じるピナベリウムブロミド（＝Ｎ−
（２−ブロム−4,5−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２
−［２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.
1］ヘプト−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリニ
ウムブロミド）は、例えばジセテル（Dicetel ）の商
品明で鎮痙剤として市販されている。
本発明によれば、一般式I: 〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、 X-は薬理学的に認容性の酸の陰イオンを表わす〕で示
される第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［２−（（1S,5
S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト−２−イ
ル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩を含有する、
胃壁／腸壁の周囲領域内での血液循環障害および非ステ
ロイド抗炎症薬の胃毒性用量によって誘発される、大型
の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷を予防および
／または治療するための製薬学的調剤が得られる。
低級アルコキシ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または
低級アルコキシ基を表わし、 X-は薬理学的に認容性の酸の陰イオンを表わす〕で示
される第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［２−（（1S,5
S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト−２−イ
ル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩を含有する、
胃壁／腸壁の周囲領域内での血液循環障害および非ステ
ロイド抗炎症薬の胃毒性用量によって誘発される、大型
の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷を予防および
／または治療するための製薬学的調剤が得られる。
式Ｉの塩の場合には、X-は、生理的に認容性の無機ま
たは有機酸の陰イオンを表わす。無機酸の陰イオンとし
て、例えばハロゲンイオン、殊に臭素イオンおよび塩素
イオンは適当であり、また硫酸イオンまたは燐酸イオン
も適当である。有機酸として、例えば低級脂肪族または
芳香族スルホン酸、殊に低級アルキルスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸または場合によってはベンゼン環中
で低級アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換さ
れたベンゼンスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸
は、適当である。
たは有機酸の陰イオンを表わす。無機酸の陰イオンとし
て、例えばハロゲンイオン、殊に臭素イオンおよび塩素
イオンは適当であり、また硫酸イオンまたは燐酸イオン
も適当である。有機酸として、例えば低級脂肪族または
芳香族スルホン酸、殊に低級アルキルスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸または場合によってはベンゼン環中
で低級アルキル基もしくはハロゲン原子によって置換さ
れたベンゼンスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸
は、適当である。
式Ｉの化合物において置換基R1〜R3が低級アルキル基
またはアルコキシ基を表わす場合には、これらの置換基
は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、１〜４個、
特に１〜２個の炭素原子を有することができ、かつ殊に
メチル基およびメトキシ基を意味することができる。置
換基R1〜R3がハロゲン原子を表わす場合には、弗素原
子、塩素原子または臭素原子、殊に臭素原子が当てはま
る。
またはアルコキシ基を表わす場合には、これらの置換基
は、直鎖状または分枝鎖状であってもよく、１〜４個、
特に１〜２個の炭素原子を有することができ、かつ殊に
メチル基およびメトキシ基を意味することができる。置
換基R1〜R3がハロゲン原子を表わす場合には、弗素原
子、塩素原子または臭素原子、殊に臭素原子が当てはま
る。
殊に、ピナバリウム塩、例えばピナバリウムブロミド
（市販製品Dicetel ）は、適当であることが判明し
た。
（市販製品Dicetel ）は、適当であることが判明し
た。
式Ｉの化合物は、それぞれＲ配置またはＳ配置であっ
てもよい、ビシクロヘプタン環骨格（式Ｉ参照）の１
位、２位および５位にキラール中心を含有する２−（6,
6−ジメチルビシクロ−［3.1.1］−ヘプト−２−イル）
エタノール誘導体である。式Ｉの化合物中に含有されて
いる２−（6,6−ジメチルビシクロ−［3.1.1］ヘプト−
２−イル）エトキシ基は、（−）−、β−ピネン（＝
（1S,5S−（−）−6,6−ジメチル−２−メチレンビシク
ロ［3.1.1］ヘプタン）から誘導されるテルペンアルコ
ールに由来する。このテルペンアルコールの場合、キラ
ール中心は、１位および５位にＳ配置を有する。それに
応じて、２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.
1.1］ヘプト−２−イル）エトキシ］エタノール誘導体
の場合にもキラール中心は、環骨格の１位および５位に
Ｓ配置を有することができ、キラール中心は、２位にＳ
もしくはＲ配置を有することができる。すなわち、式Ｉ
の物質は、２個のジアステレオ異性体の形で存在するこ
とができる。本発明によれば、式Ｉの化合物の個々のス
テレオ異性体の形またはこれらの混合物を使用すること
ができる。
てもよい、ビシクロヘプタン環骨格（式Ｉ参照）の１
位、２位および５位にキラール中心を含有する２−（6,
6−ジメチルビシクロ−［3.1.1］−ヘプト−２−イル）
エタノール誘導体である。式Ｉの化合物中に含有されて
いる２−（6,6−ジメチルビシクロ−［3.1.1］ヘプト−
２−イル）エトキシ基は、（−）−、β−ピネン（＝
（1S,5S−（−）−6,6−ジメチル−２−メチレンビシク
ロ［3.1.1］ヘプタン）から誘導されるテルペンアルコ
ールに由来する。このテルペンアルコールの場合、キラ
ール中心は、１位および５位にＳ配置を有する。それに
応じて、２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.
1.1］ヘプト−２−イル）エトキシ］エタノール誘導体
の場合にもキラール中心は、環骨格の１位および５位に
Ｓ配置を有することができ、キラール中心は、２位にＳ
もしくはＲ配置を有することができる。すなわち、式Ｉ
の物質は、２個のジアステレオ異性体の形で存在するこ
とができる。本発明によれば、式Ｉの化合物の個々のス
テレオ異性体の形またはこれらの混合物を使用すること
ができる。
式Ｉの化合物は、フランス国特許第2097032号明細書
の範囲内で生じる。この式Ｉの化合物は、このフランス
国特許明細書に記載の方法によるかまたはこれと同様に
して得ることができる。例えば、式Ｉの化合物は、自体
公知の方法で、式II: で示される化合物を、式III: ［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記のものを表わ
し、Ｙはハロゲン原子を表わす］で示されるベンジルハ
ロゲン化物を用いて４級化することによって得られる。
の範囲内で生じる。この式Ｉの化合物は、このフランス
国特許明細書に記載の方法によるかまたはこれと同様に
して得ることができる。例えば、式Ｉの化合物は、自体
公知の方法で、式II: で示される化合物を、式III: ［式中、R1、R2およびR3はそれぞれ前記のものを表わ
し、Ｙはハロゲン原子を表わす］で示されるベンジルハ
ロゲン化物を用いて４級化することによって得られる。
式IIの化合物は、自体公知の方法で、例えばフランス
国特許第2097031号明細書に記載の方法によるかまたは
同様にして、式IV: で示される不飽和テルペンアルコールから出発して、こ
れを差当たり式V: の相応する飽和アルコールに水素化し、引続きこの式Ｖ
のアルコールを式VI: ［式中、Ｙは前記のものを表わす］で示されるモルホリ
ンエチルハロゲン化物と反応させることによるか、或い
は式IVのアルコールを差当たり式VIの化合物と反応さ
せ、引続き反応生成物を水素化することにより、得るこ
とができる。
国特許第2097031号明細書に記載の方法によるかまたは
同様にして、式IV: で示される不飽和テルペンアルコールから出発して、こ
れを差当たり式V: の相応する飽和アルコールに水素化し、引続きこの式Ｖ
のアルコールを式VI: ［式中、Ｙは前記のものを表わす］で示されるモルホリ
ンエチルハロゲン化物と反応させることによるか、或い
は式IVのアルコールを差当たり式VIの化合物と反応さ
せ、引続き反応生成物を水素化することにより、得るこ
とができる。
式Ｖの天然（−）−β−ピネンから得られたアルコー
ルおよびその誘導体の場合には、キラール中心は、ビシ
クロヘプタン骨格の１位および５位にＳ配置を有するこ
とができ、キラール中心は、２位にＳまたはＲ配置を有
することができる。式IVの不飽和アルコールまたは化合
物VIとの反応生成物を水素化する場合には、立体異性体
混合物は、キラール中心の２位の配置がＲ配置の化合物
とＳ配置の化合物から成り、この化合物の組成は、水素
化の種類に応じて変動する。この混合物から、個々の立
体異性体は、必要に応じて、常用の分離法により、例え
ば適当な塩を分別結晶させるか、またはクロマトグラフ
ィー法により一方の異性体の含有率を高めたり、或いは
単離することもできる。他の反応の場合には、ビシクロ
ヘプタン骨格での配置はそのまま残存している。すなわ
ち、式Ｉの最終生成物として配置される出発生成物に応
じて立体異性体混合物または立体異性体純粋の物質が得
られる。立体異性体混合物は、必要に応じて自体公知の
方法で分離することができる。
ルおよびその誘導体の場合には、キラール中心は、ビシ
クロヘプタン骨格の１位および５位にＳ配置を有するこ
とができ、キラール中心は、２位にＳまたはＲ配置を有
することができる。式IVの不飽和アルコールまたは化合
物VIとの反応生成物を水素化する場合には、立体異性体
混合物は、キラール中心の２位の配置がＲ配置の化合物
とＳ配置の化合物から成り、この化合物の組成は、水素
化の種類に応じて変動する。この混合物から、個々の立
体異性体は、必要に応じて、常用の分離法により、例え
ば適当な塩を分別結晶させるか、またはクロマトグラフ
ィー法により一方の異性体の含有率を高めたり、或いは
単離することもできる。他の反応の場合には、ビシクロ
ヘプタン骨格での配置はそのまま残存している。すなわ
ち、式Ｉの最終生成物として配置される出発生成物に応
じて立体異性体混合物または立体異性体純粋の物質が得
られる。立体異性体混合物は、必要に応じて自体公知の
方法で分離することができる。
意外なことに、式Ｉの第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２
−［２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.
1］−ヘプト−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリ
ニウム塩は、予め知られた鎮痙作用以外に胃／腸領域中
での血液灌流障害、殊に胃／腸壁の周辺範囲内および微
細血管範囲内での欝血、ならびに血行静止および出血の
発生に拮抗作用し、かつ胃／腸領域内で、医薬品および
別の化学物質、例えば胃／腸壁を損ないうるアルコー
ル、殊に薬理学的作用プロフィールがプロスタグランジ
ン合成の阻害をも包括する医薬品および物質の胃毒性用
量の支障ある影響に対して１つの保護作用を発揮する能
力をも有することが見い出された。従って、式Ｉの塩
は、NSAIDs、例えば前記の消炎剤および抗リウマチ薬に
よって惹起される胃／腸壁の損傷の予防および治療に有
効であることが判明している。
−［２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.
1］−ヘプト−２−イル）エトキシ］エチル｝モルホリ
ニウム塩は、予め知られた鎮痙作用以外に胃／腸領域中
での血液灌流障害、殊に胃／腸壁の周辺範囲内および微
細血管範囲内での欝血、ならびに血行静止および出血の
発生に拮抗作用し、かつ胃／腸領域内で、医薬品および
別の化学物質、例えば胃／腸壁を損ないうるアルコー
ル、殊に薬理学的作用プロフィールがプロスタグランジ
ン合成の阻害をも包括する医薬品および物質の胃毒性用
量の支障ある影響に対して１つの保護作用を発揮する能
力をも有することが見い出された。従って、式Ｉの塩
は、NSAIDs、例えば前記の消炎剤および抗リウマチ薬に
よって惹起される胃／腸壁の損傷の予防および治療に有
効であることが判明している。
胃／腸領域内での出血およびNSAIDsにより誘発された
出血性病変に対する式Ｉの化合物の保護作用は、動物で
の薬理学的標準試験および臨床学的研究で検出すること
ができる。
出血性病変に対する式Ｉの化合物の保護作用は、動物で
の薬理学的標準試験および臨床学的研究で検出すること
ができる。
薬理学的試験の記載。
1.アスピリン（Aspirin ）によって誘発された病変に
対する化合物の抑制作用の測定１回の試験投与量あたり
180〜200gの体重を有する少なくとも６匹の雄のラット
を群の使用する。これらの動物を24時間絶食させ、水を
無制限に与える。試験物質を動物の体重100gあたり懸濁
媒体0.5ml（１％のメチルセルロース溶液）中に懸濁さ
せて経口投与する。動物の対照群には、懸濁媒体の相応
する用量のみを与えておく。試験物質を投与してから１
時間後に、同様に動物の体重100gあたり懸濁媒体0.5ml
中に懸濁させたアセチルサリチル酸200mg/kgを経口投与
する。動物をアスピリンを投与してから５時間後に死亡
させる。胃を取り出し、切開し、粘膜中に形成された病
変の数および大きさを評価する。この評価は、ミュンヒ
オフ（O.Mnchoff）（Arzneim.Forsch.（Drug Res.）
４、341〜344（1954））による方法を変えて行なう。平
均値および標準偏差を計算し、これから対照群に対する
％での試験物質の抑制作用を測定する。
対する化合物の抑制作用の測定１回の試験投与量あたり
180〜200gの体重を有する少なくとも６匹の雄のラット
を群の使用する。これらの動物を24時間絶食させ、水を
無制限に与える。試験物質を動物の体重100gあたり懸濁
媒体0.5ml（１％のメチルセルロース溶液）中に懸濁さ
せて経口投与する。動物の対照群には、懸濁媒体の相応
する用量のみを与えておく。試験物質を投与してから１
時間後に、同様に動物の体重100gあたり懸濁媒体0.5ml
中に懸濁させたアセチルサリチル酸200mg/kgを経口投与
する。動物をアスピリンを投与してから５時間後に死亡
させる。胃を取り出し、切開し、粘膜中に形成された病
変の数および大きさを評価する。この評価は、ミュンヒ
オフ（O.Mnchoff）（Arzneim.Forsch.（Drug Res.）
４、341〜344（1954））による方法を変えて行なう。平
均値および標準偏差を計算し、これから対照群に対する
％での試験物質の抑制作用を測定する。
結果は、次の第Ｉ表に記載されている。
1)立体異性体混合物2) 2位での置換基 ジメチルメチレン基に対してトランス配置3) 2位での置換基 ジメチルメチレン基に体してシス配置 2.ラットの胃腸領域内で化学的有害物質によって誘発さ
れる血管障害、殊に出血性病変に対する物質の保護作用
の測定。
れる血管障害、殊に出血性病変に対する物質の保護作用
の測定。
試験のためには、１回の試験投与量あたり対照群とし
て、160〜200gの体重を有するスプレーグ−ダウレイ（S
prague−Dawley）産のラットそれぞれ３〜４匹の群を使
用する。試験を２回繰返し、結果を測定した。空腹のラ
ットに食塩水中の試験投与量の懸濁液を投与するかない
しは対照に懸濁剤のみを食塩ゾンデを用いて胃内投与す
る。５または30分の時間間隔後ないし１、２または６時
間の時間間隔後、動物にそれぞれ損傷薬剤1ml（100％の
エチルアルコール、0.6N塩酸水溶液または0.2N水酸化ナ
トリウム水溶液）を胃内投与する。損傷薬剤を投与して
から１時間後に、動物を死亡させる。死体解剖の場合
に、胃／腸壁中で起こった病変の程度を評価し、その面
積をコンピューターを用いるプラニメトリー（Planimet
rie）によって測定し、かつ腺の胃面積の百分率として
計算する。
て、160〜200gの体重を有するスプレーグ−ダウレイ（S
prague−Dawley）産のラットそれぞれ３〜４匹の群を使
用する。試験を２回繰返し、結果を測定した。空腹のラ
ットに食塩水中の試験投与量の懸濁液を投与するかない
しは対照に懸濁剤のみを食塩ゾンデを用いて胃内投与す
る。５または30分の時間間隔後ないし１、２または６時
間の時間間隔後、動物にそれぞれ損傷薬剤1ml（100％の
エチルアルコール、0.6N塩酸水溶液または0.2N水酸化ナ
トリウム水溶液）を胃内投与する。損傷薬剤を投与して
から１時間後に、動物を死亡させる。死体解剖の場合
に、胃／腸壁中で起こった病変の程度を評価し、その面
積をコンピューターを用いるプラニメトリー（Planimet
rie）によって測定し、かつ腺の胃面積の百分率として
計算する。
次の第II表には、ピナベリウムブロミドを用いて得ら
れた試験結果が記載されている。
れた試験結果が記載されている。
前記の薬理学的試験結果により、物質は経口投与後
に、胃腸領域内での多数の化学物質の損傷の影響に対し
て強力に迅速に開始される保護作用ならびに長時間維持
される保護作用を発揮し、かつ出血性糜爛の発生を有効
に抑制することができることが明らかになる。
に、胃腸領域内での多数の化学物質の損傷の影響に対し
て強力に迅速に開始される保護作用ならびに長時間維持
される保護作用を発揮し、かつ出血性糜爛の発生を有効
に抑制することができることが明らかになる。
この物質は、胃／腸領域内、殊に胃／腸壁の微細血管
範囲で鎮痙作用と細胞保護作用との組合せによって特徴
付けられ、かつ医薬品、殊にNSAIDsおよび別の化学物質
の胃毒性用量によって誘発される損傷から胃／腸領域を
保護することができる。
範囲で鎮痙作用と細胞保護作用との組合せによって特徴
付けられ、かつ医薬品、殊にNSAIDsおよび別の化学物質
の胃毒性用量によって誘発される損傷から胃／腸領域を
保護することができる。
この物質は、本発明によれば、胃／腸壁の周辺範囲
内、殊に微細血管範囲内での血液循環障害および医薬
品、殊にNSAIDsまたは化学薬品の胃毒性用量によって誘
発される胃／腸壁の損傷を予防しかつ治療する薬理学的
調剤の製造のための作用物質として使用することができ
る。使用すべき投与量は、個別的に異なっていてもよ
く、かつ勿論処理すべき状態および使用される物質の種
類に応じて変動する、一般に、ヒトに経口投与するのに
適当であるが、しかし大型の哺乳動物に対しては、単位
用量あたり作用物質10〜100mg、殊に20〜60mgの作用物
質含量を有する医薬形が適当である。
内、殊に微細血管範囲内での血液循環障害および医薬
品、殊にNSAIDsまたは化学薬品の胃毒性用量によって誘
発される胃／腸壁の損傷を予防しかつ治療する薬理学的
調剤の製造のための作用物質として使用することができ
る。使用すべき投与量は、個別的に異なっていてもよ
く、かつ勿論処理すべき状態および使用される物質の種
類に応じて変動する、一般に、ヒトに経口投与するのに
適当であるが、しかし大型の哺乳動物に対しては、単位
用量あたり作用物質10〜100mg、殊に20〜60mgの作用物
質含量を有する医薬形が適当である。
化合物は、本発明によれば、常用の製薬学的助剤およ
び製薬学的担持剤と一緒に固体または液状の製薬学的調
剤中に含有されていてもよい。固体の経口投与可能な調
剤の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または施糖
衣剤を挙げることができる。この調剤は、製薬学的に常
用の無機担持剤および／または有機担持剤、例えばタル
ク、乳糖または澱粉を、製薬学的に常用の助剤、例えば
滑剤または錠剤崩壊剤を含有することができる。調剤に
は、味覚を隠す被膜を設けるのが好ましい。有利にマイ
クロカプセルの形の作用物質の懸濁液または乳濁液のよ
うな液状調剤、常用の希釈剤、例えば水、油および／ま
たは懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等を含有す
ることができる。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、
矯味剤等を添加することもできる。
び製薬学的担持剤と一緒に固体または液状の製薬学的調
剤中に含有されていてもよい。固体の経口投与可能な調
剤の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または施糖
衣剤を挙げることができる。この調剤は、製薬学的に常
用の無機担持剤および／または有機担持剤、例えばタル
ク、乳糖または澱粉を、製薬学的に常用の助剤、例えば
滑剤または錠剤崩壊剤を含有することができる。調剤に
は、味覚を隠す被膜を設けるのが好ましい。有利にマイ
クロカプセルの形の作用物質の懸濁液または乳濁液のよ
うな液状調剤、常用の希釈剤、例えば水、油および／ま
たは懸濁剤、例えばポリエチレングリコール等を含有す
ることができる。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、
矯味剤等を添加することもできる。
作用物質は、製薬学的助剤および／または製薬学的担
持剤と、自体公知の方法で混合しかつ処方することがで
きる。固体の剤形を得るために、作用物質は、例えば助
剤および／または担持剤と、常法で混合し、かつ湿式ま
たは乾式で造粒することができる。使用される添加剤の
種類に応じて、場合によっては１回の混合によって直接
に打錠可能な粉末を得ることができる。顆粒剤または粉
末剤は、直接にカプセル剤中に詰め込むことができる
か、または常法で錠剤のコアに圧縮することができる。
これらの薬剤は、必要に応じて自体公知の方法で糖衣を
施こすことができる。
持剤と、自体公知の方法で混合しかつ処方することがで
きる。固体の剤形を得るために、作用物質は、例えば助
剤および／または担持剤と、常法で混合し、かつ湿式ま
たは乾式で造粒することができる。使用される添加剤の
種類に応じて、場合によっては１回の混合によって直接
に打錠可能な粉末を得ることができる。顆粒剤または粉
末剤は、直接にカプセル剤中に詰め込むことができる
か、または常法で錠剤のコアに圧縮することができる。
これらの薬剤は、必要に応じて自体公知の方法で糖衣を
施こすことができる。
本発明によれば、物質は、殊にNSAIDsの服用によって
惹起された消化管での出血の予防および治療に使用さ
れ、この場合この出血は、殊に長時間に亘って、例えば
リウマチの治療の範囲内で大量のNSAIDsを摂取するよう
な患者の場合に生命を脅かす胃出血をまねきうる。本発
明によれば、それに応じて、NSAIDsを用いて長時間に亘
って治療する場合に式Ｉの化合物、殊にピナベリウムブ
ロミドを併用することは、有利であることが判明してい
る。NSAIDsを式Ｉの化合物、殊にピナベリウムブロミド
と組み合わせて使用することによって、消化器系に対す
るNSAIDsによる損傷、殊に胃出血を惹起する作用は、抑
制することができ、NSAIDs治療の認容性は、本質的に改
善することができる。NSAIDsの群からの作用物質と、式
Ｉの化合物との量比は、使用したNSAIDsの種類に応じて
変動することができ、かつ例えば2:1〜1:10の間、特に
1:1〜1:3の間にあることができる。NSAIDsと式Ｉの化合
物は、それぞれ別々の製薬学的調製剤の形で投与するこ
とができるか、または合剤としての製薬学的調製剤の形
で調製することができる。
惹起された消化管での出血の予防および治療に使用さ
れ、この場合この出血は、殊に長時間に亘って、例えば
リウマチの治療の範囲内で大量のNSAIDsを摂取するよう
な患者の場合に生命を脅かす胃出血をまねきうる。本発
明によれば、それに応じて、NSAIDsを用いて長時間に亘
って治療する場合に式Ｉの化合物、殊にピナベリウムブ
ロミドを併用することは、有利であることが判明してい
る。NSAIDsを式Ｉの化合物、殊にピナベリウムブロミド
と組み合わせて使用することによって、消化器系に対す
るNSAIDsによる損傷、殊に胃出血を惹起する作用は、抑
制することができ、NSAIDs治療の認容性は、本質的に改
善することができる。NSAIDsの群からの作用物質と、式
Ｉの化合物との量比は、使用したNSAIDsの種類に応じて
変動することができ、かつ例えば2:1〜1:10の間、特に
1:1〜1:3の間にあることができる。NSAIDsと式Ｉの化合
物は、それぞれ別々の製薬学的調製剤の形で投与するこ
とができるか、または合剤としての製薬学的調製剤の形
で調製することができる。
実施例 次の例には、式Ｉの化合物を含有する製薬学的調製剤
の製造が本発明を制限することなしに詳説されている。
の製造が本発明を制限することなしに詳説されている。
例1: ピナベリウムを含有する錠剤 組成物： ピナベリウムブロミド錠剤 製造方法： ピナベリウムブロミド 50部、 微細結晶性セルロース 80部、 トウモロコシ澱粉 17部、 乳糖 18部、 疎水性二酸化珪素 １部、 タルク ３部、 ステアリン酸マグネシウム 1.5部。
ピナベリウムブロミドをセルロース、トウモコシ澱
粉、乳糖および二酸化珪素と混合する。その後に、この
混合物にタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混入
する。こうして得られた物質を170mgの錠剤に圧縮す
る。
粉、乳糖および二酸化珪素と混合する。その後に、この
混合物にタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混入
する。こうして得られた物質を170mgの錠剤に圧縮す
る。
例2: ピナベリウムブロミド被膜錠剤 ピナベリウムブロミド 50部、 微細結晶性セルロース 80部、 トウモロコシ澱粉 17部、 乳糖 18部、 疎水性二酸化珪素 １部、 タルク ８部、 ステアリン酸マグネシウム 1.5部、 アクリル樹脂 4.5部、 ポリエチレングルコール １部。
ピナベリウムブロミドをセルロース、乳糖およびトウ
モコシ澱粉12部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水45部からなるペースト状物と一緒に混練
し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒
の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムを混入し、この混合物を250mgの錠剤に圧
縮する。
モコシ澱粉12部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水45部からなるペースト状物と一緒に混練
し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒
の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムを混入し、この混合物を250mgの錠剤に圧
縮する。
例4: Ｍピナベリウムブロミド被膜錠剤 ピナベリウムブロミド 50部、 微細結晶生成されたセルロース 80部、 トウモコシ澱粉 17部、 乳糖 18部、 疎水性二酸化珪素 １部、 タルク ３部、 ステアリン酸マグネシウム 1.5部、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３部、 ポリエチレングリコール １部。
ピナベリウムブロミドをセルロース、乳糖およびトウ
モコシ澱粉12部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水45部からなるペースト状物と一緒に混練
し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒
の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムを混入し、この混合物を170mgの錠剤に圧
縮する。
モコシ澱粉12部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水45部からなるペースト状物と一緒に混練
し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒
の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムを混入し、この混合物を170mgの錠剤に圧
縮する。
この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
びポリエチレングリコールからなる胃液可溶性被膜を備
えさせる。
びポリエチレングリコールからなる胃液可溶性被膜を備
えさせる。
例5: ピナベリウムブロミドカプセル剤 ピナベリウムブロミド 50部、 微細結晶性セルロース 80部、 トウモコシ澱粉 17部、 乳糖 18部、 疎水性二酸化珪素 １部、 タルク ３部、 ステアリン酸マグネシウム 1.5部。
ピナベリウムブロミドをセルロース、乳糖およびトウ
モコシ澱粉12部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水45部からなるペースト状物と一緒に混練
し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒
の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムを混入し、この混合物を所望の大きさの硬
質ゼラチンカプセル中に詰め込む。
モコシ澱粉12部と混合する。この混合物をトウモコシ澱
粉５部および水45部からなるペースト状物と一緒に混練
し、こうして生成された顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒
の篩分けの後、タルク、二酸化珪素およびステアリン酸
マグネシウムを混入し、この混合物を所望の大きさの硬
質ゼラチンカプセル中に詰め込む。
必要に応じて、顆粒を望ましい単位用量に相応する分
量で１回分の袋（薬袋）中に詰め込む。
量で１回分の袋（薬袋）中に詰め込む。
フロントページの続き (72)発明者 インゼ・フイリイツピ ドイツ連邦共和国ブルクヴエーデル１・ エンテンフアング １ (56)参考文献 特開 昭47−3197（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−2666（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−225344（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/5375 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−〔２−（（１Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３. １．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有 する製薬学的調剤およびその製造法
Claims (6)
- 【請求項１】一般式I: 〔式中、 R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、 R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、 R3は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、 X-は薬理学的に認容性の酸の陰イオンを表わす〕で示さ
れる第４級Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−［２−（（1S,5
S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト−２−イ
ル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩を含有する、
胃壁／腸壁の周囲領域内での血液循環障害および非ステ
ロイド抗炎症薬の胃毒性用量によって誘発される、大型
の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷を予防及び／
又は治療するための製薬学的調剤。 - 【請求項２】X-がハロゲン化水素酸または低級脂肪族も
しくは芳香族スルホン酸の陰イオンである式Ｉの塩を含
有する、請求項１記載の血液循環障害および胃壁／腸壁
の損傷を予防及び／又は治療するための製薬学的調剤。 - 【請求項３】薬理学的に認容性の酸のＮ−（２−ブロム
−4,5−ジメトキシベンジル）−Ｎ−｛２−［２−（（1
S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ［3.1.1］ヘプト−２−
イル）エトキシ］エチル｝モルホリニウム塩である式Ｉ
の塩を含有する、請求項１記載の血液循環障害および胃
壁／腸壁の損傷を予防及び／又は治療するための製薬学
的調剤。 - 【請求項４】ハロゲン化水素酸または低級脂肪酸もしく
は芳香族スルホン酸の塩である式Ｉの塩を含有する、請
求項３記載の血液循環障害および胃壁／腸壁の損傷を予
防及び／又は治療するための製薬学的調剤。 - 【請求項５】ブロミドである式Ｉの塩を含有する、請求
項４記載の血液循環障害および胃壁／腸壁の損傷を予防
するか又は治療するための製薬学的調剤。 - 【請求項６】胃壁／腸壁の周囲領域内での血液循環障害
および非ステロイド抗炎症薬の胃毒性用量によって誘発
される、大型の哺乳動物およびヒトの胃壁／腸壁の損傷
を予防及び／又は治療するための製薬学的調剤を製造す
る方法において、請求項１記載の式ＩのＮ−ベンジル−
Ｎ−｛２−［２−（（1S,5S）−6,6−ジメチルビシクロ
［3.1.1］ヘプト−２−イル）エトキシ］エチル｝モル
ホリニウム塩を常用の製薬学的助剤と一緒にして適当な
医薬の形に変えることを特徴とする、血液循環障害およ
び胃壁／腸壁の損傷を予防及び／又は治療するための製
薬学的調剤を製造する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3922387A DE3922387A1 (de) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | N-benzyl-n-((1s,5s)-6,6-dimethylbicyclo/3.1.1/hept-2-ylaethoxy-aethyl)-morpholinium-salze enthaltende gastroprotektiv wirksame pharmazeutische zubereitungen |
| DE3922387.6 | 1989-07-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344325A JPH0344325A (ja) | 1991-02-26 |
| JP3090211B2 true JP3090211B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
ID=6384504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02175480A Expired - Lifetime JP3090211B2 (ja) | 1989-07-07 | 1990-07-04 | 第４級ｎ−ベンジル−ｎ−｛２−〔２−（（１ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有する製薬学的調剤およびその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0406743B1 (ja) |
| JP (1) | JP3090211B2 (ja) |
| KR (1) | KR0156926B1 (ja) |
| AT (1) | ATE114969T1 (ja) |
| AU (1) | AU633331B2 (ja) |
| CA (1) | CA2020171C (ja) |
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| DK (1) | DK0406743T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| KR100904599B1 (ko) * | 2001-03-08 | 2009-06-25 | 아스트라제네카 아베 | 신규 용도 |
| KR200479194Y1 (ko) | 2014-12-03 | 2015-12-31 | 왕기현 | 원단 해포장치 |
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|---|---|---|---|---|
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| US3845048A (en) * | 1971-07-06 | 1974-10-29 | Berri Balzac | Terpene derivatives |
| GB1438092A (en) * | 1974-01-09 | 1976-06-03 | Science Union & Cie | Benzene-sulphonamides and processes for their preparation |
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1989
- 1989-07-07 DE DE3922387A patent/DE3922387A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-04-23 KR KR1019900005677A patent/KR0156926B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-29 CA CA002020171A patent/CA2020171C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-30 AT AT90112542T patent/ATE114969T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-30 EP EP90112542A patent/EP0406743B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-30 DK DK90112542.7T patent/DK0406743T3/da active
- 1990-06-30 DE DE59007910T patent/DE59007910D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-02 HU HU904054A patent/HU208081B/hu unknown
- 1990-07-04 JP JP02175480A patent/JP3090211B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-06 US US07/548,718 patent/US5232686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-06 AU AU58716/90A patent/AU633331B2/en not_active Expired
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