JP3088791B2 - Method for producing monoepoxy eicosatetraenoic acid - Google Patents
Method for producing monoepoxy eicosatetraenoic acidInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、エイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法に関する。The present invention relates to a process for producing eicosatetraenoic acid monoepoxy.
【０００２】[0002]
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。BACKGROUND OF THE INVENTION Highly unsaturated fatty acids such as arachidonic acid, eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid are metabolized in the living body into various compounds and exhibit various physiological actions in each tissue. For example, as a metabolic system of arachidonic acid, a cyclooxygenase system, a lipoxygenase system, a cytochrome P-450 system, and the like are known, and these systems metabolize many compounds.
【０００３】これらの代謝系のうち、チトクロムＰ−４
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ＋，Ｋ＋−Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。[0003] Among these metabolic systems, cytochrome P-4
In system 50, epoxidation of double bonds of polyunsaturated fatty acids is performed. For example, the monoepoxy compound arachidonic acid occurs are metabolized, 5,6 epoxy eicosapentaenoic <br/> triene acid, 8,9-epoxy eicosapentaenoic triene acid, 1
1,12-epoxy eicosapentaenoic triene acid, 14,15
Include epoxy eicosapentaenoic triene acid, these secretion of many hormones, inhibition of platelet aggregation, Na +, K + -A
It is involved in TPase inhibition and the like, and is an important compound for living organisms. In addition, dihydroxy compounds, which are water adducts of epoxy compounds, exhibit Na + , K + -ATPase activity inhibition and are biochemically important.
【０００４】また、慢性閉塞性動脈硬化症の治療薬とし
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。[0004] Epoxy compounds such as eicosapentaenoic acid used as a therapeutic agent for chronic obstructive atherosclerosis and docosahexaenoic acid, which is said to be effective in improving brain function, and their water adducts are associated with inflammation and inflammation. Immunity,
It is thought to act on brain function, and its function is currently being elucidated.
【０００５】ところで、アラキドン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ（Ｍｉｋｅ ＶａｎＲｏｌｌｉｎｓ，Ｌ
ｉｐｉｄｓ，２５，４１９−５０４，１９９０）により
エイコサペンタエン酸メチルエステルを用いて検討され
ているが、彼らの方法によれば、エポキシ化する際、二
重結合の位置選択性がないことから、モノエポキシ体は
可能な全ての位置異性体の混合物として得られるのみで
ある。また、反応条件によっては、ジエポキシ体、トリ
エポキシ体などのポリエポキシ体が得られることもあ
り、このようにして得られる混合物から目的のモノエポ
キシ体を単離精製することは非常に難しく、しかも、収
率も低いことから、この方法を実用化することは困難で
あった。The simplest method for epoxidizing a double bond in the molecule of a highly unsaturated fatty acid such as arachidonic acid, eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid is a method using meta-chloroperbenzoic acid. Are known. This epoxidation is described in Mike Van Rollins, L.
ipids, 25 , 419-504, 1990), the use of eicosapentaenoic acid methyl ester has been studied. However, according to their method, the epoxidation lacks the regioselectivity of the double bond. Epoxy is only obtained as a mixture of all possible regioisomers. In addition, depending on the reaction conditions, a polyepoxy compound such as a diepoxy compound and a triepoxy compound may be obtained, and it is extremely difficult to isolate and purify the target monoepoxy compound from the mixture thus obtained, and And the yield was low, it was difficult to put this method to practical use.
【０００６】また、高度不飽和脂肪酸のエポキシ体を得
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。As another method for obtaining an epoxy compound of a polyunsaturated fatty acid, an enzyme cytochrome P-450 derived from hepatocyte microsomes or mitochondria can be used, but it is difficult to obtain these enzymes themselves. It cannot be used industrially.
【０００７】一方、コーリーら（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，
Ｈ．Ｎｉｗａ，Ｊ．Ｒ．Ｆａｌｃｋ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１０１，１５８６−１５８９，
１９７９）は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾ
ールに作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ
化することに成功している。しかしながら、エポキシ体
製造に用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難
く、しかも大量に用いるのは危険であるため、実用的な
方法ではなかった。On the other hand, Corey et al. (EJ Corey,
H. Niwa, J .; R. Falck; Am. Che
m. Soc. , Vol. 101, 1586-1589,
1979) succeeded in selectively epoxidizing the double bond at the 14-position by reacting anhydrous hydrogen peroxide with imidazole arachidonic acid. However, anhydrous hydrogen peroxide used for the production of an epoxy compound is generally not available, and is not a practical method because it is dangerous to use it in large quantities.
【０００８】さらに、ビョンクリンら（Ｆ．Ｂｊｏｎｋ
ｌｉｎｇ，Ｓ．Ｅ．Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ，Ｏ．Ｋｉ
ｒｋ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．；１３０１−１３０３，１９９０）は、６０％過酸
化水素とリパーゼを用いて数種の脂肪酸を過酸にし、単
純オレフィンと反応させることによりエポキシ体を得て
いる。しかし、この反応も過酸化水素濃度が６０％とや
はり高いことや、分子間反応であるため高度不飽和脂肪
酸への応用が困難であること、また、エポキシ化反応自
体は非酵素的プロセスであるため立体・位置選択性は期
待できないことなどから、実用的な方法ではなかった。[0008] Furthermore, F. Bjonk et al.
ling, S.M. E. FIG. Godtfredsen, O.M. Ki
rk; Chem. Soc. Chem. Commu
n. ; 1301-1303,1990), the several fatty acids with 60% hydrogen peroxide and lipase peracid, single
An epoxy compound is obtained by reacting with pure olefin . However, this reaction also has a high hydrogen peroxide concentration of 60%, and is difficult to apply to polyunsaturated fatty acids because it is an intermolecular reaction.
Since the body is a non-enzymatic process, stereo- and regioselectivity is critical
It was not a practical method because it was impossible to wait .
【０００９】このように、簡便に高度不飽和脂肪酸の特
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサテト
ラエン酸及びその製造法が望まれていた。As described above, a method for simply selectively epoxidizing only a specific position of a polyunsaturated fatty acid has not yet been established. elucidation of the mechanism of action of metabolites, epoxy eicosapentaenoic Tet that can be used to study
La enoic acid and its preparation has been desired.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば分子内で反応が進行し、エイコサペンタエ
ン酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみ
を選択的にエポキシ化できることを見出し、本発明を完
成した。Under these circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that if eicosapentaenoic acid or a derivative thereof is reacted with hydrogen peroxide in the presence of lipase, the reaction will occur intramolecularly. Has progressed, and it has been found that only a specific position in the double bond of eicosapentaenoic acid or a derivative thereof can be selectively epoxidized, and the present invention has been completed.
【００１１】すなわち、本発明は、式（３）That is, the present invention provides the following formula (3)
【化２】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。Embedded image (Wherein, R represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a fluorine atom), characterized by reacting eicosapentaenoic acid or a derivative thereof with hydrogen peroxide in the presence of a lipase. And a method for producing an eicosatetraenoic acid monoepoxy compound.
【００１２】本発明において、原料として用いられるエ
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸シアノメチ
ルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエン酸ト
リフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これら
の原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化
水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１
〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いら
れる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。In the present invention, eicosapentaenoic acid and its derivative used as a raw material are those represented by the above formula (3). Examples of the derivative include eicosapentaenoic acid methyl ester and eicosapentaenoic acid ethyl ester , Eicosapentaenoic acid cyanometi
And eicosapentaenoic acid trifluoroethyl ester. Eicosapentaenoic acid trifluoroethyl ester is particularly preferred. The reaction is carried out by dissolving these raw materials in an organic solvent, adding lipase and hydrogen peroxide thereto, and heating at 4 to 50 ° C, preferably 25 to 40 ° C.
It is performed by stirring for ２４24 hours. Examples of the organic solvent used here include hexane, diethyl ether, isopropyl ether, toluene, dichloromethane, chloroform, 1,1,1-trichloroethane, carbon tetrachloride and the like. As the lipase, a commercially available lipase can be used.
【００１３】得られたエイコサテトラエン酸のモノエポ
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサテトラエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸を得
ることができる。[0013] monoepoxy body obtained eicosa tetra-enoic acid is subjected to column chromatography, by fractionating, 11,12 epoxy eicosatetraenoic acid and 14,15 epoxy eicosatetraenoic acid Can be obtained.
【００１４】[0014]
【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサテ
トラエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル１０４．７ｍｇをイソプロピルエーテル
１０ｍｌに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃｅｌｌ
に固定化したリパーゼＰ（天野製薬）８９．１ｍｇを加
えて３０℃で攪拌した。これに３０％過酸化水素６３２
μｌを滴下して３時間攪拌し、モノエポキシ体３５．８
ｍｇ（収率約４０％）を得た。得られたエポキシ体を、
シリカゲル６０（ナカライ）２０ｇを担体とするカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテル
（５５：４５）を溶出液として溶出させた。得られた画
分をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キ
ーゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／
エーテル（９３：７）を溶出液とするカラムクロマトグ
ラフィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエ
イコサテトラエン酸メチル及び１４，１５−モノエポキ
シエイコサテトラエン酸メチルを得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．９−
１．０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３（３Ｈ，
ｗｗ，ＣＨ３），１．６−１．８（２Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２），２．０−２．２（２Ｈ，ＣＨ２），２．２−
２．４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４−２．６（４Ｈ，
ＣＨ２），２．８−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ）Ｍ＋：３３２ １４，１５−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．０−
１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３（３Ｈ，
ｔ，ＣＨ３），１．５−１．６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），
１．６−１．８（２Ｈ，ＣＨ２），２．０−２．２（２
Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．２−２．４（４Ｈ，ＣＨ２），
２．７−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．９−３．０
（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２Ｈ，ｗｗ，
ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４−５．６
（４Ｈ）Ｍ＋：３３２Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 11,12 and 14,15 monoepoxy eicosapentaenoic Te
Synthesis Tiger enoic acid: eicosapentaenoic acid trifluoroethyl ester 104.7mg was dissolved in isopropyl ether 10ml, Hyflo super cell
Was added and the mixture was stirred at 30 ° C. 30% hydrogen peroxide 632
μl was added dropwise, and the mixture was stirred for 3 hours.
mg (about 40% yield). The obtained epoxy compound is
The residue was subjected to column chromatography using 20 g of silica gel 60 (Nacalai) as a carrier, and eluted with n-hexane / ether (55:45) as an eluent. After the obtained fraction was subjected to methyl esterification using diazomethane, Kieselgel 60 (Merck) was used as a carrier and n-hexane /
Ether (93: 7) fractionated by column chromatography min to eluate to give 11,12 monoepoxy eicosatetraenoic acid methyl and 14,15 monoepoxy eicosatetraenoic acid methyl . 11,12 mono epoxy eicosatetraenoic acid methylate
Le; H 1 -NMR (CDCl 3) ; δ (ppm) 0.9-
1.0 (3H, t, CH 3 ), 1.2-1.3 (3H,
ww, CH 3), 1.6-1.8 ( 2H, t, C
H 2), 2.0-2.2 (2H, CH 2), 2.2-
2.4 (2H, t, CH 2 ), 2.4-2.6 (4H,
CH 2 ), 2.8-2.9 (2H, t, CH 2 );
9-3.0 (2H, t, CH 2 ), 4.1-4.2 (2
H, ww, CH 2), 5.3-5.4 (4H), 5.4
-5.6 (4H) M +: 332 14,15- mono epoxy eicosatetraenoic acid methylate
Le; H 1 -NMR (CDCl 3) ; δ (ppm) 1.0-
1.1 (3H, t, CH 3 ), 1.2-1.3 (3H,
t, CH 3), 1.5-1.6 ( 2H, t, CH 2),
1.6-1.8 (2H, CH 2), 2.0-2.2 (2
H, t, CH 2), 2.2-2.4 (4H, CH 2),
2.7-2.9 (2H, t, CH 2 ), 2.9-3.0
(2H, t, CH 2) , 4.1-4.2 (2H, ww,
CH 2), 5.3-5.4 (4H) , 5.4-5.6
(4H) M + : 332
【００１５】[0015]
【発明の効果】本発明によれば、簡便に、かつ低コスト
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサテトラエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサテ
トラエン酸を効率よく得ることができる。According to the present invention, the double bond of eicosapentaenoic acid can be selectively epoxidized easily and at low cost, and can be used for immune system diseases, inflammatory diseases, brain diseases,
For the treatment of diseases such as tumors, or reagent used as is the 11,12-epoxy eicosatetraenoic acid and 14,15 epoxy eicosapentaenoic Te for these studies
It can be obtained tiger enoic acid efficiently.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．25，Ｎｏ. ８，ｐ．481−489（1990) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 301/00 - 301/12 C07D 303/00 - 303/38 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on front page (56) References Lipids, Vol. 25, No. 8, p. 481-489 (1990) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07D 301/00-301/12 C07D 303/00-303/38 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (1)
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法。(1) Formula (3) (Wherein, R represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or a fluorine atom), characterized by reacting eicosapentaenoic acid or a derivative thereof with hydrogen peroxide in the presence of a lipase. A method for producing an eicosatetraenoic acid monoepoxy compound.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03219951A JP3088791B2 (en) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | Method for producing monoepoxy eicosatetraenoic acid |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559032A JPH0559032A (en) | 1993-03-09 |
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|---|---|---|---|---|
| US7951831B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-05-31 | The Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to synergize activity of COX and 5-LOX inhibitors |
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1991
- 1991-08-30 JP JP03219951A patent/JP3088791B2/en not_active Expired - Lifetime
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| Title |
|---|
| Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．８，ｐ．４８１−４８９（１９９０） |
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