JP3087325B2 - Optically active compounds and their production - Google Patents
Optically active compounds and their productionInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は生理活性化合物など有用
光学活性化合物の製造において有利な出発物質となりう
る光学活性化合物およびその製造法に関する。 The present invention relates relates to a bioactive compound such as optically active compounds which can be a preferred starting material in the production of useful optically active compounds and their preparation.
【０００２】[0002]
【従来の技術】光学活性３‐ヒドロキシブチロラクトン
は抗ガン剤である（−）‐アブリシスタチン〔Ｈ．Ｍ．
Ｓｈｉｅｈ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２３，４６４３（１９８２）〕、昆虫フェロモンの
１種（−）‐α‐マルチストリアチン〔Ｍ．Ｌａｒｃｈ
ｅｖｅｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，４３，２３０３（１９８７）〕、カルバペネム系抗
生物質の合成における中間体Ｓ‐Ｎ‐ベンジルオキシ‐
４‐アセトキシメチル‐２‐アゼチジノン〔Ｈ．Ｙａｍ
ａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．，
２６，２８４１（１９８７）〕の合成原料に用いられて
いる。さらに光学活性３‐ヒドロキシ‐ブチロラクトン
を還元することにより得られる光学活性１，２，４‐ブ
タントリオールは（＋）‐イブスジエノール〔Ｋ．Ｍｏ
ｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３５，
９３３（１９７９）〕、Ｓ‐３‐ピペリジノール〔Ｒ．
Ｋ．Ｏｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５０，８９６（１９８５）〕、トリパリンＢ
〔Ｃ．Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１１４４（１９８５）〕、
アーバメクチンＢ1a〔Ｓ．Ｈａｎｅｓｓｉａｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，４４２７（１
９８３）〕、ジヒドロキシペンチルウラシル〔Ｈ．Ｈａ
ｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，９５，８７４９（１９７３）〕の合成原料として
有用である。2. Description of the Related Art Optically active 3-hydroxybutyrolactone is an anticancer agent (-)-Abricystatin [H. M.
Shieh. , Tetrahedron Letter
s, 23 , 4643 (1982)], one kind of insect pheromone (-)-α-multistriatin [M. Larch
eveque et al. , Tetrahedro
n, 43 , 2303 (1987)], an intermediate SN-benzyloxy- in the synthesis of carbapenem antibiotics.
4-acetoxymethyl-2-azetidinone [H. Yama
ada et al. , Heterocycles. ,
26 , 2841 (1987)]. Further, optically active 1,2,4-butanetriol obtained by reducing optically active 3-hydroxy-butyrolactone is (+)-ibsdienol [K. Mo
ri et al. , Tetrahedron, 35 ,
933 (1979)], S-3-piperidinol [R.
K. Olsen et al. , J. et al. Org. Che
m. , 50 , 896 (1985)], tripalin B
[C. Papageorgiou et al. , J. et al.
Org. Chem. , 50 , 1144 (1985)],
Arbamectin B 1a [S. Hanesian et
al. , J. et al. Org. Chem. , 48 , 4427 (1
983)], dihydroxypentyluracil [H. Ha
yashi et al. , J. et al. Am. Chem. So
c. , 95 , 8749 (1973)].
【０００３】 以上のように光学活性３‐ヒドロキシブ
チロラクトンは非常に有用な化合物であるにも関わらず
効率的な製造法は知られていない。例えば、一般的には
天然に産出するリンゴ酸、あるいはそのエステル体を原
料に誘導する方法がＫ．Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，３５，９３３（１９７９）、
Ｈ．Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，９５，８７４９（１９７３）、Ｅ．Ｊ．
Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１００，１９４２（１９７８）、Ｓ．Ｊ．Ｓｈｉ
ｕｅｙｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，
１０４０（１９８８）、などに記されているが、この方
法は２つのカルボキシル基あるいはエステル基の一方の
みを選択的に還元する必要があるうえ、対掌体である３
‐ヒドロキシブチロラクトンを得るためには出発原料と
して非天然型のリンゴ酸を使用しなければならないが非
常に高価でとても実用的であるとはいいがたい。このよ
うに従来の方法には多くの問題点があり、これを解決す
る光学活性３‐ヒドロキシブチロラクトンの製造法およ
びその製造過程において有効に活用できる光学活性化合
物が望まれてきた。[0003] As described above, although optically active 3-hydroxybutyrolactone is a very useful compound, no efficient production method is known. For example, a method in which malic acid produced naturally or an ester thereof is generally used as a raw material is described in K. K .; Mori et al. , Te
trahedron. , 35 , 933 (1979),
H. Hayashi et al. , J. et al. Am. Che
m. Soc. , 95 , 8749 (1973); J.
Corey et al. , J. et al. Am. Chem. So
c. , 100 , 1942 (1978); J. Shi
ueyet al. , J. et al. Org. Chem. , 53 ,
1040 (1988), and the like, it is necessary to selectively reduce only one of two carboxyl groups or ester groups, and the enantiomer 3
In order to obtain -hydroxybutyrolactone, unnatural malic acid must be used as a starting material, but it is not very expensive and very practical. As described above, the conventional methods have many problems, and a method for producing optically active 3-hydroxybutyrolactone that solves these problems and an optically active compound that can be effectively utilized in the production process have been desired.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
問題点を解決することであり、光学活性３‐ヒドロキシ
ブチロラクトンの製造法および該製造法に必要な新規な
光学活性化合物を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to solve the above problems, and to provide a method for producing optically active 3-hydroxybutyrolactone and a novel optically active compound necessary for the method. It is.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは２，２‐ジ
メチル‐１，３‐ジオキシ‐６‐（３‐ヒドロキシ‐１
‐プロペニル）‐４‐オンの不斉化エポキシ化、還元、
オゾンによる酸化的開裂による実用的な光学活性ヒドロ
キシブチロラクトンの製造法を見出し本発明を完成する
に至った。Means for Solving the Problems The present inventors have studied 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6- (3-hydroxy-1
Asymmetric epoxidation, reduction of -propenyl) -4-one,
The present inventors have found a practical method for producing optically active hydroxybutyrolactone by oxidative cleavage with ozone, and have completed the present invention.
【０００６】本発明の光学活性３‐ヒドロキシブチロラ
クトンの製造法は、前記式（化１）で示される２，２‐
ジメチル‐１，３‐ジオキシ‐６‐（３‐ヒドロキシ‐
１‐プロペニル）‐４‐オン（以下アリルアルコール体
という）の不斉エポキシ化を行ない式（化２）で示され
る光学活性２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキシ‐６‐
（３‐ヒドロキシ‐１，２‐エポキシプロピル）‐４‐
オン（以下１，２‐エポキシ体という）を得る。つぎに
このエポキシ体を還元することにより式（化３）で示さ
れる光学活性２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキシ‐６
‐（２，３‐ジヒドロキシプロピル）‐４‐オン（以下
ジオール体という）を得る。このジオール体をオゾンに
よりオレフィンの酸化的開裂を行ない式（化４）で示さ
れる光学活性３‐ヒドロキシブチロラクトンを得ること
を特徴とする。The process for producing the optically active 3-hydroxybutyrolactone of the present invention is based on the formula (2)
Dimethyl-1,3-dioxy-6- (3-hydroxy-
An asymmetric epoxidation of 1-propenyl) -4-one (hereinafter referred to as an allyl alcohol compound) is performed, and the optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6- represented by the formula (Formula 2)
(3-hydroxy-1,2-epoxypropyl) -4-
On (hereinafter referred to as 1,2-epoxy compound) is obtained. Next, this epoxy compound is reduced to obtain an optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6 represented by the formula (Formula 3).
-(2,3-dihydroxypropyl) -4-one (hereinafter referred to as diol form) is obtained. The diol is subjected to oxidative cleavage of the olefin with ozone to obtain an optically active 3-hydroxybutyrolactone represented by the formula (4).
【０００７】本発明の光学活性化合物は、前記式（化
３）で表される光学活性光学活性２，２−ジメチル−
１，３−ジオキシン−６−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）−４−オン（ジオール体という）である。この光
学活性化合物の製造法は、前記式（化１）で示される
２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（３−ヒ
ドロキシ−１−プロペニル）−４−オンのエポキシ化を
行い、前記式（化２）で示される光学活性２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキシン−６−（３−ヒドロキシ−
１，２−エポキシプロピル）−４−オンを合成し、つぎ
に該化合物を還元することにより、前記式（化３）で示
される光学活性２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン
−６−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オンを
得ることを特徴とする。また、この製造法における中間
体である前記式（化２）で示される光学活性２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキシン−６−（３−ヒドロキシ−
１，２−エポキシプロピル）−４−オンも本発明の光学
活性化合物の一つである。The optically active compound of the present invention has the formula
Optically active optically active 2,2-dimethyl- represented by 3)
1,3-dioxin-6- (2,3-dihydroxypro
Pyr) -4-one (referred to as a diol form). This light
The method for producing the biologically active compound is represented by the above formula (Formula 1).
2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (3-h
Epoxidation of droxy-1-propenyl) -4-one
The optically active 2,2-dimer represented by the formula (Formula 2)
Cyl-1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-
(1,2-epoxypropyl) -4-one was synthesized, and
By reducing the compound, the compound represented by the above formula (Formula 3)
Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin
-6- (2,3-dihydroxypropyl) -4-one
It is characterized by obtaining. Further, an optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-) represented by the above formula (Formula 2) which is an intermediate in this production method.
1,2-Epoxypropyl) -4-one is also one of the optically active compounds of the present invention.
【０００８】本発明の前記式（化３）で表される光学活
性光学活性２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−６
−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オン（ジオ
ール体という）を、オゾンガスでオレフィンの酸化的開
裂を行なうことにより、式（化４）で示される光学活性
３−ヒドロキシブチロラクトンを得ることができる。ま
た、酸性条件下アセトナイド化することにより式（化
５）で示されるアセトナイド体を得ることができる。The optical activity of the present invention represented by the above formula (Formula 3)
Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6
-(2,3-dihydroxypropyl) -4-one (geo
Oxidative cleavage of olefins with ozone gas.
By performing the cleavage, the optical activity represented by the formula (Formula 4) is obtained.
3-hydroxybutyrolactone can be obtained. Ma
In addition, the formula (Formula)
An acetonide compound represented by 5) can be obtained .
【０００９】本発明の光学活性３‐ヒドロキシブチロラ
クトンの製造法についてさらに具体的に説明する。第一
段としてつぎの化６の反応を行なう。The method for producing the optically active 3-hydroxybutyrolactone of the present invention will be described more specifically. As the first step, the following reaction of Chemical formula 6 is performed.
【化６】 すなわち、テトラ‐アルコキシチタン、酒石酸ジエステ
ルの存在下式（化１）で示されるアリルアルコール体を
ｔ‐ブチルハイドロパーオキサイド（ＴＢＨＰ）に代表
される酸化剤を用いて無水条件下不斉エポキシ化を行う
ことにより式（化２）で示される１，２‐エポキシ体が
得られる。ここで用いるテトラ‐アルコキシチタンとし
ては一般的に用いられているテトラ‐イソプロピルオキ
シチタン〔Ｔｉ（ＯｉＰｒ） 4 〕で充分であり、酒石酸
ジエステルとしては入手容易な酒石酸ジイソプロピル
（ＤＩＰＴ）、酒石酸ジエチル（ＤＥＴ）をもちいてな
んら問題はない。また無水条件下はモリキュラーシーブ
スによって実現されるが脱水効果があればどのような脱
水剤を用いてもよい。また、使用する酒石酸ジエステル
はＤ体とＬ体とを使い分けることによって得られる式
（化２）で示される１，２‐エポキシ体として（＋）
体、（−）体をつくり分けることができる。Embedded image That is, in the presence of tetra-alkoxytitanium and tartaric acid diester, an asymmetric epoxidation of an allyl alcohol compound represented by the formula (Formula 1) under anhydrous conditions using an oxidizing agent represented by t-butyl hydroperoxide (TBHP) is carried out. By performing this, a 1,2-epoxy compound represented by the formula (Formula 2) is obtained. The tetra-alkoxytitanium used here is generally used tetra- isopropyloxy.
Sitanium [Ti (OiPr) 4 ] is sufficient, and there is no problem using diisopropyl tartrate (DIPT) or diethyl tartrate (DET), which are readily available as diester tartrate. The anhydrous condition is realized by molecular sieves, but any dehydrating agent having a dehydrating effect may be used. Further, the tartaric acid diester to be used is (+) as a 1,2-epoxy compound represented by the formula (Chemical Formula 2) obtained by selectively using the D-form and the L-form.
Body and (-) body can be made separately.
【００１０】第二段としてつぎの化７の反応を行なう。In the second step, the following reaction is carried out.
【化７】 すなわち、第一段で得た式（化２）で示される１，２‐
エポキシ体を水素雰囲気下パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）
などを触媒に用い接触還元を行うことにより式（化３）
で示されるジオール体を得ることができる。ここで用い
る触媒としてはパラジウム系触媒の他に白金系触媒等の
汎用品で充分であるし、また、加圧加熱条件下で反応を
行うことにより反応時間の短縮も可能である。また、オ
キシラン環を開環することができる試薬であればそれを
用いて反応することも可能である。この場合用いる試薬
としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、ボランなどがあげられる。Embedded image That is, the 1,2-formula represented by the formula (Formula 2) obtained in the first stage
Epoxy body under hydrogen atmosphere palladium carbon (Pd / C)
By performing catalytic reduction using a catalyst such as
Can be obtained. As the catalyst used here, a general-purpose product such as a platinum-based catalyst in addition to a palladium-based catalyst is sufficient, and the reaction time can be shortened by performing the reaction under pressure and heating conditions. Further, the reaction can be carried out using any reagent capable of opening the oxirane ring. In this case, examples of the reagent used include sodium borohydride, lithium borohydride, borane and the like.
【００１１】第三段としてつぎの化８の反応を行なう。In the third step , the following reaction is carried out.
【化８】 すなわち、式（化３）で示される化合物にオゾンガスを
導入しオレフィンの酸化的開裂を行うことにより目的物
である式（化４）で示される光学活性３−ヒドロキシブ
チロラクトンが製造される。Embedded image That is, an optically active 3-hydroxybutyrolactone represented by the formula (Formula 4) is produced by introducing ozone gas into the compound represented by the formula (Formula 3) and subjecting the compound to the oxidative cleavage of the olefin.
【００１２】本発明の式（化２）で示される光学活性
２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキシ‐６‐（３‐ヒド
ロキシ‐１，２‐エポキシプロピル）‐４‐オン（１，
２‐エポキシ体）は前記化６の反応で得られる。The optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6- (3-hydroxy-1,2-epoxypropyl) -4-one (1,2) of the present invention represented by formula (2)
2-epoxy compound) is obtained by the reaction of the above formula (6).
【００１３】本発明の式（化３）で示される２，２‐ジ
メチル‐１，３‐ジオキシ‐６‐（２，３‐ジヒドロキ
シプロピル）‐４‐オン（ジオール体）は前記化６およ
び化７の反応で得られる。The 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6- (2,3-dihydroxypropyl) -4-one (diol) of the present invention represented by the formula (Formula 3) 7 obtained.
【００１４】本発明の式（化５）で示される光学活性化
合物は次に示す反応で得ることができる。The optically active compound of the present invention represented by the formula (Formula 5) can be obtained by the following reaction.
【化９】 すなわち、前記化７の反応で得られた式（化３）で示さ
れるジオール体を酸性条件下アセトナイド化することに
より式（化５）で示されるアセトナイド体｛６−
（（３,３−ジメチル（２，４−ジオキソラニル））メ
チル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−
オン｝を得ることができる。用いる試薬としては通常ア
セトナイド化にもちいるアセトン、ジメトキシプロパン
などが好適である。また。用いる酸触媒としては実施例
中で使用したか過塩素酸の他に塩酸、硫酸、硝酸などの
鉱酸をｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸
などのスルホン酸類が好適に用いられる。Embedded image That is, it is represented by the formula (Formula 3) obtained by the reaction of the above Formula 7.
The diol form to acetonide under acidic conditions
The acetonide form represented by the formula (Formula 5)6-
((3,3-dimethyl (2,4-dioxolanyl))
Tyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-
on}Can be obtained. Usually, reagents used
Acetone, dimethoxypropane used for setonidation
And the like are preferred. Also. Examples of acid catalysts used
In addition to perchloric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.
Mineral acid is p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid
Sulfonic acids such as are preferably used.
【００１５】本発明の製造法における出発物質である式
（化１）で示される２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキ
シン‐６‐（３‐ヒドロキシ‐１‐プロペニル）‐４‐
オンは、例えば次のような反応経路によって好適に製造
される。The starting material used in the production method of the present invention, 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-1-propenyl) -4-, represented by formula (1)
On is suitably produced, for example, by the following reaction route.
【化１０】 すなわち、（１）式で示される６‐メチル‐１，３‐ジ
オキシン‐４‐オンにジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
に代表される塩基の存在下クロロ酢酸クロリド（２）を
作用し（３）式で示される６‐（２‐オキソ‐３‐クロ
ロプロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐オンに誘導し
たのち水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウムに代表される還元剤を作用することによって
（４）式に示される６‐（２‐ヒドロキシ‐３‐クロロ
プロピル）‐１，３‐ジオキシン‐４‐オンが得られ
る。このものは塩基処理を施すことにより（５）式で示
される２，３‐エポキシ体を経由して容易に式（化１）
で示されるアリルアルコール体へと誘導される。ここで
用いる塩基は水酸化ナトリウムで充分であるが水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、などごく一般的に用いられている塩基性化合物をも
ちいることも可能である。Embedded image That is, diisopropylamide (LDA) is added to 6-methyl-1,3-dioxin-4-one represented by the formula (1).
Chloroacetic acid chloride (2) acts in the presence of a base represented by formula (3) to induce 6- (2-oxo-3-chloropropyl) -1,3-dioxin-4-one of formula (3) By acting a reducing agent represented by sodium borohydride and lithium aluminum hydride, 6- (2-hydroxy-3-chloropropyl) -1,3-dioxin-4-one represented by the formula (4) is obtained. can get. This compound can be easily treated with a base via a 2,3-epoxy compound represented by the formula (5) to give the compound of the formula (1)
To the allyl alcohol form shown by As the base used here, sodium hydroxide is sufficient, but it is also possible to use a basic compound generally used such as potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
【００１６】また、化１１に示したとおり、式（化５）
で示されるアセトナイド体を適当な条件下酸化的に開裂
することによって製造される（６）式で示されるβ‐ケ
トエステル体は還元することによって（７）式で示され
るβ‐ヒドロキシエステル体に変換されるが、このもの
は酸処理を行うことにより容易に（８）式で示される光
学活性４‐ヒドロキシ‐６‐ヒドロキシメチルテトラヒ
ドロ‐２‐ピラノンに誘導される（応用例参照）。Further, as shown in Chemical formula 11, the formula (Formula 5)
The β-ketoester represented by the formula (6), which is produced by oxidative cleavage of the acetonide represented by the formula (1) under appropriate conditions, is converted to the β-hydroxyester represented by the formula (7) by reduction. However, this compound can be easily treated by acid treatment to give an optically active 4- hydroxy -6 - hydroxymethyltetrahine represented by the formula (8).
Induced by dro-2-pyranone (see application example).
【化１１】 Embedded image
【００１７】このものはコンパクチン、メヴィノリンの
活性部位である（Ｓ．Ｔａｋａｎｏｅｔ ａｌ．，Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，５３９（１９８９））。コンパクチ
ン、メヴィノリン（下記化１２参照）はＨＭＧ‐ＣｏＡ
（３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル補酵素Ａ）還
元酵素の強力な桔抗阻害剤としてその有効性が注目され
ている化合物である（Ｇ．Ｅ．Ｓｔｏｋｋｅｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，３４７（１９
８５））。This is the active site of compactin and mevinolin (S. Takano et al., Sy
nthesis, 539 (1989)). Compactin and mevinolin (see Chemical Formula 12 below) are HMG-CoA
(3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) is a compound that is attracting attention as a potent antagonist of reductase (GE Stokker et al.)
al. , J. et al. Med. Chem. , 28 , 347 (19
85)).
【化１２】 Embedded image
【００１８】[0018]
【実施例】以下に、更に本発明を実施例により具体的に
説明する。 （実施例１） ＜第１段＞２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキシ‐６‐
（３‐ヒドロキシ‐１‐プロペニル）‐４‐オン（略し
てアリルアルコール体という）（式（化１）の化合物）
の製造 クロロアルコール体（（４）式の化合物）３．０ｇ
（０．１３６モル）、２Ｎ‐水素化ナトリウム１０ml、
ジエチルエーテル２０mlの混合物を室温で３０分撹拌し
た。１０％塩酸を徐々に加え中和し酢酸エチル抽出無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残査をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル
２：１）に付し２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキシ
‐６‐ヒドロキシアリル‐４‐オン１．７７ｇ（収率７
０％）を得た。各種スペクトルデータはよくその構造を
支持した。 ＭＳ 実測値１８４．０７３５（計算値１８４．０７２
４） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ；１．７３（ｓ，６Ｈ） ２．５２（ｂｒ，１Ｈ） ４．３６（ｄｄ，２Ｈ） ５．３２（ｓ，１Ｈ） ６．１６（ｄ，１Ｈ） ６．６６（ｄｔ，１Ｈ）EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples. (Example 1) <First stage> 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6-
(3-Hydroxy-1-propenyl) -4-one (abbreviated as allyl alcohol) (compound of formula (1))
Production of chloroalcohol compound (compound of formula (4)) 3.0 g
(0.136 mol), 10 ml of 2N sodium hydride,
A mixture of 20 ml of diethyl ether was stirred at room temperature for 30 minutes. 10% hydrochloric acid was gradually added for neutralization, followed by drying with anhydrous magnesium sulfate extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 2: 1) to give 1.77 g of 2,2-dimethyl-1,3-dioxy-6-hydroxyallyl-4-one (yield: Rate 7
0%). Various spectral data well supported the structure. MS found 184.0735 (calculated 184.072).
4) IR (CHCl 3 ) 1730 cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ; 1.73 (s, 6H) 2.52 (br, 1H) 4.36 (dd, 2H) 5.32 (s, 1H) 6 .16 (d, 1H) 6.66 (dt, 1H)
【００１９】＜第２段＞ 式（化２）で示される１，２‐エポキシ体の製造 テトラ‐イソプロピルオキシチタン１．２８ｇ（８．３
５ミリモル）、ジクロロメタン５０mlの混合物に−２０
℃でＤ‐酒石酸ジイソプロピルエステル１．９５ｇ
（８．３５ミリモル）、ジクロロメタン２０mlの混合物
を加えた。このものに第１段で得たアリルアルコール体
１．２８ｇ（６．９６ミリモル）、ジクロロメタン２０
mlの混合液を加え３０分撹拌したのち、ｔ‐ブチルハイ
ドロパーオキサイド（３．０Ｍ ２，２，４‐トリメチ
ルペンタン溶液）５．７ml（１６．７ミリモル）、モレ
キュラーシーブス４Ａの４００mgを加え２０時間撹拌し
た。飽和硫酸ナトリウム水溶液１０ml、ジエチルエーテ
ル４０mlを加え更に室温で５時間撹拌した。反応液をセ
ライト濾過し無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去
した。残査をカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキ
サン：酢酸エチル ３：１）に付し、１，２‐エポキシ
体１．３２ｇ（収率９０％）を得た。各種スペクトルデ
ータはよくその構造を支持した。 ＭＳ 実測値２００．０６８４（計算値２００．０６７
７） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７４５cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ；１．７１（ｓ，６Ｈ） ３．１０（ｂｒ，１Ｈ） ３．２５−３．６０（ｍ，２Ｈ） ３．７７−４．００（ｍ，２Ｈ） ５．５６（ｓ，１Ｈ） 〔α〕 D25 ＋３４．７°（ｃ １．７５，ＣＨＣ
ｌ3 ）<Second stage> Production of 1,2-epoxy compound represented by the formula (Formula 2) 1.28 g (8.3) of tetra-isopropyloxytitanium
-5 in a mixture of 5 mmol) and 50 ml of dichloromethane.
1.95 g of D-tartaric acid diisopropyl ester at ℃
(8.35 mmol) and a mixture of 20 ml of dichloromethane were added. To this was added 1.28 g (6.96 mmol) of the allyl alcohol compound obtained in the first step, dichloromethane 20
After ml mixture was added and stirred for 30 minutes of, t-Buchiruhai
5.7 ml (16.7 mmol) of dropper oxide (3.0 M 2,2,4-trimethylpentane solution) and 400 mg of molecular sieves 4A were added and stirred for 20 hours. 10 ml of a saturated aqueous sodium sulfate solution and 40 ml of diethyl ether were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was filtered through celite, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1) to obtain 1.32 g (yield 90%) of a 1,2-epoxy compound. Various spectral data well supported the structure. MS observed 200.0684 (calculated 200.067)
7) IR (CHCl 3 ) 1745 cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ; 1.71 (s, 6H) 3.10 (br, 1H) 3.25-3.60 (m, 2H) 3.77-4 .00 (m, 2H) 5.56 (s, 1H) [α] D 25 + 34.7 ° (c 1.75, CHC
l 3 )
【００２０】（実施例２）式（化３）で示されるジオー
ル体の製造 実施例１で得た１，２‐エポキシ体６８０mg（３．４ミ
リモル）、酢酸エチル５ml、１０％パラジウム炭素１５
０mgの混合物を水素雰囲気下常温常圧で撹拌した。吸引
濾過により触媒を除去し、減圧下溶媒を留去した。残査
をカラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸
エチル １：２）に付し、ジオール体６５９mg（収率９
６％）を得た。各種スペクトルデータはよくその構造を
支持した 。 ＭＳ 実測値２０３．０２０６（計算値２０３．０
９３６） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３４５０，１７２０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ；１．７４（ｓ，６Ｈ） ２．４０（ｄ，２Ｈ） ２．５０−３．３０（ｂｒ，２Ｈ） ３．６２（ｍ，２Ｈ） ３．９８（ｍ，１Ｈ） ５．３４（ｓ，１Ｈ） 〔α〕 D24 −２２．８°（ｃ １．６３，ＣＨＣ
ｌ3 ）(Example 2) Production of diol compound represented by formula (3) 680 mg (3.4 mmol) of 1,2-epoxy compound obtained in Example 1, 5 ml of ethyl acetate, 10% palladium on carbon 15
0 mg of the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure. The catalyst was removed by suction filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 1: 2) to give 659 mg of the diol (yield 9).
6%). Various spectral data well supported the structure. MS observed 203.0206 (calculated 203.0).
936) IR (CHCl 3 ) 3450, 1720 cm −1 NMR (CDCl 3 ) δ; 1.74 (s, 6H) 2.40 (d, 2H) 2.50-3.30 (br, 2H) 3.62 (M, 2H) 3.98 (m, 1H) 5.34 (s, 1H) [α] D 24 -22.8 ° (c 1.63, CHC
l 3 )
【００２１】（実施例３） （Ｓ）‐３‐ヒドロキシブチロラクトン（式（化４）の
化合物）の製造 実施例２で得たジオール体１８８mg（０．９３ミリモ
ル）、メタノール２０mlの混合物に−７８℃でオゾンガ
スを３時間導入した。反応後酸素を通じ過剰のオゾンを
除去したのちジメチルスルフィド５７７mg（９．３ミリ
モル）を加え３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し残査
をジクロロメタン１０mlに溶解し３滴のトリフルオロ酢
酸を加え２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し残査を
カラムクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン：酢酸エ
チル ２：１）に付し（Ｓ）‐３‐ヒドロキシブチロラ
クトン７３．１mg（収率７７％）を得た。各種スペクト
ルデータはよくその構造を支持した。また、比旋光度は
文献値（Ｋ．Ｃ．Ｌｕｋ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２２
７（１９８８））とよく一致した。 ＭＳ 実測値１０２．０３４９（計算値１０２．０３１
７） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） ３４５０，１７８０５cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ；２．０５（ｄｒ，６Ｈ） ２．４０−２．８０（ｍ，２Ｈ） ４．２０−４．５０（ｍ，２Ｈ） ４．４０−４．９０（ｍ，１Ｈ） 〔α〕 D31 −８３．２° （ｃ ０．４１，ＥｔＯ
Ｈ） （文献値 Ｒ体；〔α〕 D23 ＋７７．３°（ｃ ２．
０，ＥｔＯＨ）Example 3 Preparation of (S) -3-hydroxybutyrolactone (compound of the formula (4)) A mixture of 188 mg (0.93 mmol) of the diol obtained in Example 2 and 20 ml of methanol was added to -78. At 3 ° C., ozone gas was introduced for 3 hours. After the reaction, excess ozone was removed by passing oxygen, and 577 mg (9.3 mmol) of dimethyl sulfide was added, followed by stirring for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 3 drops of trifluoroacetic acid were added, followed by stirring for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give (S) -3 -hydroxybutyrola.
To give lactone 73.1mg (77% yield). Various spectral data well supported the structure. Further, the specific rotation is described in the literature (KC Luk., Synthesis, 22).
7 (1988)). MS observed 102.0349 (calculated 102.031)
7) IR (CHCl 3 ) 3450, 17805 cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ; 2.05 (dr, 6H) 2.40-2.80 (m, 2H) 4.20-4.50 (m, 2H) ) 4.40-4.90 (m, 1H) [α] D 31 -83.2 ° (c 0.41, EtO
H) (literature value R-form; [α] D 23 + 77.3 ° (c 2.
0, EtOH)
【００２２】（実施例４）式（化５）で示されるアセト
ナイド体の製造 実施例２で得たジオール体２３３mg（１．１４ミルモ
ル）、アセトン１０ml、触媒量の過塩素酸（７０％含
有）を２時間撹拌した。アンモニア水で中和したのち溶
媒を減圧下留去し残査をカラムクロマトグラフィー（溶
出液 ヘキサン：酢酸エチル ８：１）に付しアセトナ
イド体２３９mg（収率８６％）を得た。各種スペクトル
データはよくその構造を支持した。 ＭＳ 実測値２４３．１１８４（計算値２４３．０３２
９） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７２５cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ；１．４３（ｓ，３Ｈ） １．５４（ｓ，３Ｈ） １．７４（ｓ，６Ｈ） ２．４０−２．８０（ｍ，２Ｈ） ３．５０−４．６０（ｍ，３Ｈ） ５．４３（ｓ，１Ｈ） 〔α〕 D25 −２３．０° （ｃ ０．８０，ＣＨＣｌ
3 ）(Example 4) Production of an acetonide compound represented by the formula (Formula 5) 233 mg (1.14 mmol) of the diol obtained in Example 2, 10 ml of acetone, catalytic amount of perchloric acid (containing 70%) Was stirred for 2 hours. After neutralization with aqueous ammonia, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 8: 1) to obtain 239 mg of the acetonide (86% yield). Various spectral data well supported the structure. MS found 243.1184 (calculated 243.032).
9) IR (CHCl 3 ) 1725 cm −1 NMR (CDCl 3 ) δ; 1.43 (s, 3H) 1.54 (s, 3H) 1.74 (s, 6H) 2.40-2.80 (m) , 2H) 3.50-4.60 (m, 3H) 5.43 (s, 1H) [α] D 25 -23.0 ° (c 0.80, CHCl
3 )
【００２３】（実施例５）（応用例）β‐ケトエステル
体（化１１の式（６）の化合物の製造） 式（化５）で示されるアセトナイド体２２２mg（０．９
２ミリモル）、メタノール４４mg（１．３８ミリモ
ル）、トルエン８mlの混合物を１３０℃で２時間加熱し
た。溶媒を減圧下留去し残査をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液 ヘキサン：酢酸エチル ２０：１）に付し
β‐ケトエステル（（６）式の化合物）１９８mg（収率
９８％）を得た。各種スペクトルデータはよくその構造
を支持した。 ＭＳ 実測値２１６．０９８０（計算値２１６．０９９
７） ＩＲ（ＣＨＣｌ3 ） １７３５，１７２５cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ；１．３２（ｓ，３Ｈ） １．３８（ｓ，３Ｈ） ２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ） ３．４８（ｓ，２Ｈ） ３．７２（ｓ，３Ｈ） ３．９６−４．７５（ｍ，３Ｈ） 〔α〕 D28 −４．０° （ｃ ２．０８，ＣＨＣ
ｌ3 ）(Example 5) (Application example) β-ketoester (Production of compound of formula (6) of Chemical formula 11) 222 mg of acetonide compound of formula (5) (0.9
A mixture of 2 mmol), 44 mg (1.38 mmol) of methanol and 8 ml of toluene was heated at 130 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 20: 1) to obtain 198 mg (yield 98%) of β-ketoester (compound of the formula (6)). Various spectral data well supported the structure. MS observed 216.0980 (calculated 216.099).
7) IR (CHCl 3 ) 1735, 1725 cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ; 1.32 (s, 3H) 1.38 (s, 3H) 2.70-3.00 (m, 3H) 3.48 (S, 2H) 3.72 (s, 3H) 3.96-4.75 (m, 3H) [α] D 28 -4.0 ° (c 2.08, CHC
l 3 )
【００２４】[0024]
【発明の効果】本発明の製造法は２，２，‐ジメチル‐
１，３‐ジオキシン‐６‐（３‐ヒドロキシ‐１‐プロ
ペニル）‐４‐オンを出発物質として、操作が簡単で光
学純度を損なうことなく収率よく光学活性３‐ヒドロキ
シブチロラクトンが得られる。また、上記製造法におい
て新規な光学活性中間体を提供する。The production method of the present invention provides 2,2-dimethyl-
By using 1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-1-propenyl) -4-one as a starting material, an optically active 3-hydroxybutyrolactone can be obtained in a simple operation and in a high yield without impairing optical purity. The present invention also provides a novel optically active intermediate in the above production method.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ０７Ｄ 407/06 317:00 319:00） (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/33 C07D 317/06 C07D 407/04 - 407/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 identification code FI (C07D 407/06 317: 00 319: 00) (58) Investigated field (Int.Cl. 7 , DB name) C07D 307/33 C07D 317/06 C07D 407/04-407/06 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (6)
−１，３−ジオキシン−６−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−４−オンの不斉エポキシ化を行い、式（化
２）で示される光学活性２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキシン−６−（３−ヒドロキシ−１，２−エポキシプ
ロピル）−４−オンを合成し、つぎに該化合物を還元す
ることにより、式（化３）で示される光学活性２，２−
ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−４−オンとし、最後に該化合物をオ
ゾンガスでオレフィンの酸化的開裂を行うことを特徴と
する式（化４）で示される光学活性３−ヒドロキシブチ
ロラクトンの製造法 【化１】 （＊は不斉素炭素原子を示す。）。An asymmetric epoxidation of 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-1-propenyl) -4-one represented by the formula (Formula 1) Synthesizing optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-1,2-epoxypropyl) -4-one represented by the following formula 2), and then reducing the compound: By the formula, the optically active 2,2-
Dimethyl-1,3-dioxin-6- (2,3-dihydroxypropyl) -4-one, and the compound is finally subjected to oxidative cleavage of olefin with ozone gas. For producing optically active 3-hydroxybutyrolactone (* Indicates an asymmetric carbon atom.)
２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）−４−オン。2. A compound represented by the formula: (* Indicates an asymmetric carbon atom.) Optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (2,3
-Dihydroxypropyl) -4-one.
−１，３−ジオキシン−６−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−４−オンの不斉エポキシ化を行い、式（化
２）で示される光学活性２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキシン−６−（３−ヒドロキシ−１，２−エポキシプ
ロピル）−４−オンを合成し、つぎに該化合物を還元す
ることにより、式（化３）で示される光学活性２，２−
ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−４−オンを得ることを特徴とする光
学活性化合物の製造法 【化３】 （＊は不斉素炭素原子を示す。）。3. A 2,2-dimethyl compound represented by the formula (1)
-1,3-dioxin-6- (3-hydroxy-1-prop)
The asymmetric epoxidation of (ropenyl) -4-one is performed,
Optically active 2,2-dimethyl-1,3-di shown in 2)
Oxin-6- (3-hydroxy-1,2-epoxy)
Ropyl) -4-one is synthesized, and then the compound is reduced.
By doing so, the optically active 2,2-
Dimethyl-1,3-dioxin-6- (2,3-dihydride
Roxypropyl) -4-one
Method for producing biologically active compounds (* Indicates an asymmetric carbon atom.)
活性２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（３
−ヒドロキシ−１，２−エポキシプロピル）−４−オ
ン。4. An optically active 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-6- (3) represented by the formula (2) according to claim 3.
-Hydroxy-1,2-epoxypropyl) -4-one.
ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−４−オンをオゾンガスでオレフィン
の酸化的開裂を行なうことにより、式（化４）で示され
る光学活性３ −ヒドロキシブチロラクトンを得ることを
特徴とする光学活性化合物の製造法 【化４】 （＊は不斉素炭素原子を示す。）。 5. An optically active 2,2- compound represented by the formula (3)
Dimethyl-1,3-dioxin-6- (2,3-dihydride
Roxypropyl) -4-one converted to olefin with ozone gas
By carrying out the oxidative cleavage of
Obtaining optically active 3 -hydroxybutyrolactone
Production method of optically active compounds characterized by (* Indicates an asymmetric carbon atom.)
ジメチル−１，３−ジオキシン−６−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）−４−オンをつぎの式 【化５】 （＊は不斉素炭素原子を示す。）で示すように酸性条件
下アセトナイド化することにより式（化５）で示される
アセトナイド体｛６−（（３,３−ジメチル（２，４−
ジオキソラニル））メチル）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキシン−４−オン｝を得ることを特徴とする光
学活性化合物の製造法。 6. An optically active 2,2-compound represented by the formula (3)
Dimethyl-1,3-dioxin-6- (2,3-dihydride
Roxypropyl) -4-one has the following formula : (* Indicates an asymmetric carbon atom.)
Formula (Formula 5)
Acetonide compound {6-((3,3-dimethyl (2,4-
Dioxolanyl)) methyl) -2,2-dimethyl-1,
Light obtained by obtaining 3-dioxin-4-one｝
For producing biologically active compounds.
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- 1991-02-21 JP JP4728791A patent/JP3087325B2/en not_active Expired - Lifetime
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| Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２４（８），ｐ．１８４５−１８５２（１９９１） |
| Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７（６），ｐ．５７０−５７３ |
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