JP3087293B2 - Sugar-responsive polymer complex - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、糖応答型高分子複合体に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a saccharide-responsive polymer complex.

糖応答型高分子複合体は糖の濃度に応じて、薬物の放
出を制御する糖尿病治療システム、糖センサーなどとし
て利用できる。The sugar-responsive polymer complex can be used as a diabetes treatment system, a sugar sensor, or the like that controls the release of a drug according to the concentration of sugar.

（従来の技術） 従来より、ポリビニルアルコール水溶液中にホウ酸を
加えることにより、ポリビニルアルコールがゲル化を起
こすという事実は知られている。(Prior Art) Conventionally, the fact that polyvinyl alcohol causes gelation by adding boric acid to an aqueous solution of polyvinyl alcohol is known.

また、アガロースゲル中にボロン酸基を導入したもの
としてアミコン社製マトレックス（Matrex、登録商標）
PBA−30（ベンゼンボロン酸−架橋アガロースゲル）が
あり、pH＝8.5の緩衝液中においてボロン酸基とシス−
ジオール基含有糖類とがコンプレックスを形成すること
を利用して、アフィニティークロマトグラフィー用のゲ
ル担体として用いられている。In addition, as a product obtained by introducing a boronic acid group into agarose gel, Matrex (trademark) manufactured by Amicon Co., Ltd.
PBA-30 (benzeneboronic acid-cross-linked agarose gel) is available, and the carboxylic acid group and boronic acid group in a buffer at pH = 8.5.
It is used as a gel carrier for affinity chromatography utilizing the fact that a diol group-containing saccharide forms a complex.

一般に生体内においては、健康な状態では生体内調節
機構（ホメオスタシス）が十分に作用し、例えば各種の
血液中のイオン濃度や血糖値等は常に一定に保たれるよ
うに、種々の高度なフィードバックシステムにより厳密
に調節されている。しかしながら、何らかの原因でこの
調節機構に問題が生じた場合、例えば糖尿病や高血圧症
等のように慢性的な病気に罹った場合、外部からその治
療薬としてインスリンや薬剤等を症状に応じて定期的に
投与する必要がある。その際に投与する薬剤の量および
その時期については、十分考慮して行うべきものであ
る。特に生体内の調節機構のバランスを大きく変化させ
ることは、重大な結果をもたらすことになるため、特に
注意が必要である。これまでのところ、糖尿病の主たる
治療法は、医療が進歩し、様々な医療機器が氾濫する現
在においても、食事療法とインスリンの自己注射であ
る。In general, in a living body, in a healthy state, an in-vivo regulation mechanism (homeostasis) works sufficiently and, for example, various advanced feedbacks such that the ion concentration and the blood glucose level in various blood are always kept constant. Tightly adjusted by the system. However, when a problem occurs in this regulatory mechanism for some reason, for example, when a chronic illness such as diabetes or hypertension occurs, insulin or a drug as an external therapeutic agent is periodically administered according to the symptoms. Need to be administered. The amount and timing of the drug to be administered at that time should be carefully considered. In particular, a great change in the balance of the regulation mechanism in the living body has serious consequences, and thus requires special care. So far, the main treatments for diabetes are diet and self-injection of insulin, even with the advancement of medicine and the proliferation of various medical devices.

このような観点から、必要な時にのみ薬物放出を行
い、正常になると放出が直ちに停止するオートフィード
バック機構を内蔵する糖尿病治療システムの必要性が増
大してきている。From such a viewpoint, there is an increasing need for a diabetes treatment system that incorporates an auto-feedback mechanism that releases a drug only when necessary and stops the release immediately when the drug becomes normal.

エリオットらは、血糖値をブドウ糖検出器で検知し、
これに応じた量のインスリンを、ポンプにより静脈中に
注入する携帯可能な小型の装置を報告している（J.Am.M
ed.Assoc.,241,223（1979））。Elliott and his colleagues detect blood glucose with a glucose detector,
A small portable device that injects a corresponding amount of insulin into a vein by a pump has been reported (J. Am. M.
ed. Assoc., 241, 223 (1979)).

また、他の分野でも糖の一種であるグルコース計測の
必要性が増大してきており、医療、食品、発酵プロセス
などの分野で、グルコースセンサーの開発が盛んに行わ
れている。In other fields, the need for measurement of glucose, which is a kind of sugar, has been increasing, and glucose sensors have been actively developed in fields such as medical treatment, food, and fermentation processes.

（発明が解決しようとする課題） しかし、ポリビニルアルコール水溶液中にホウ酸を加
える方法は、加えるホウ酸が低分子であるために、物質
内の拡散あるいは透過が容易であり、しかも毒性がある
ために医療用への応用には適さなかった。(Problems to be Solved by the Invention) However, in the method of adding boric acid to an aqueous solution of polyvinyl alcohol, since boric acid to be added has a low molecular weight, it is easily diffused or permeated in a substance and is toxic. However, it was not suitable for medical applications.

インスリンの自己注射の方法は、インスリンの注射
量と必要量が一致しない、操作が煩わしい、低血糖
昏睡などの事故の危険がある、患者自身の強い自己制
御力を必要とする、等の欠点があり、より簡便で安全な
インスリン放出制御デバイス（人工膵臓）の開発が待ち
望まれている。The method of self-injection of insulin has disadvantages, such as a mismatch between the required amount of insulin to be injected and the required amount, troublesome operation, risk of accidents such as hypoglycemic coma, and the need for a patient's own strong self-control. There is a need for the development of a simpler and safer insulin release control device (artificial pancreas).

またエリオットらの方法は、ブドウ糖センサーを長期
にわたり患者の血流中に皮膚を通じて接続しているた
め、接続口からの細菌の感染や血栓の発生などの問題が
あり、さらにまた、インスリンの結晶化による注入針の
つまりや、機械的あるいは電子的回路の故障に起因する
トラブル等が予想されるため、安全性および信頼性にお
いて十分なものではない。また、これまでのグルコース
センサーでは酵素を用いるため、その寿命が１週間程度
であるという欠点があった。In addition, the method of Elliott et al. Connects the glucose sensor to the patient's bloodstream for a long time through the skin, causing problems such as bacterial infection and thrombus formation from the connection port, and furthermore, crystallization of insulin. It is not sufficient in terms of safety and reliability because troubles such as clogging of the injection needle due to the failure and mechanical or electronic circuit failure are expected. In addition, since the conventional glucose sensor uses an enzyme, it has a drawback that its life is about one week.

これまでのところ、合成高分子中にボロン酸基を導入
して、糖とのコンプレックス形成により架橋性高分子が
膨潤変化を起こすことを利用したものは報告されていな
い。So far, no report has been reported that utilizes the fact that a boronic acid group is introduced into a synthetic polymer to cause a swelling change of a crosslinkable polymer by forming a complex with a sugar.

本発明では、毒性が低く、成形性が容易な糖応答型高
分子複合体を提供することを目的としている。An object of the present invention is to provide a sugar-responsive polymer complex having low toxicity and easy moldability.

（課題を解決するための手段） 本発明は、ボロン酸基を有する架橋高分子からなるこ
とを特徴とする糖応答型高分子複合体である。(Means for Solving the Problems) The present invention is a saccharide-responsive polymer complex comprising a crosslinked polymer having a boronic acid group.

架橋高分子は、ボロン酸基含有モノマー、多官能モノ
マーを必須成分として含み、必要に応じて共重合可能な
他のモノマーと共重合して得られる。The crosslinked polymer contains a boronic acid group-containing monomer and a polyfunctional monomer as essential components, and can be obtained by copolymerization with another copolymerizable monomer as necessary.

ボロン酸基含有モノマーとしては、例えば、アクリロ
イルアミノベンゼンボロン酸、メタクリロイルアミノベ
ンゼンボロン酸、４−ビニルベンゼンボロン酸などが挙
げられる。Examples of the boronic acid group-containing monomer include acryloylaminobenzeneboronic acid, methacryloylaminobenzeneboronic acid, and 4-vinylbenzeneboronic acid.

多官能モノマーとしては、例えば、ポリエチレングリ
コールジアクリレート、1,6−ヘキサンジオールジアク
リレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ト
リプロピレングリコールジアクリレート、ポリプロピレ
ングリコールジアクリレート、2,2−ビス〔４−（アク
リロキシジエトキシ）フェニル〕プロパン、2,2−ビス
〔４−（アクリロキシポリエトキシ）フェニル〕プロパ
ン、２−ヒドロキシ−１−アクリロキシ−３−メタクリ
ロキシプロパン、2,2−ビス〔４−（アクリロキシポリ
プロポキシ）フェニル〕プロパン、エチレングリコール
ジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレ
ート、トリエチレングリコールジメタクリレート、ポリ
エチレングリコールジメタリレート、1,3−ブチレング
リコールジメタクリレート、1,6−ヘキサンジオールジ
メタクリレート、ネオペンチルグリコールジメタクリレ
ート、ポリプロピレングリコールジメタクリレート、２
−ヒドロキシ−1,3−ジメタクリロキシプロパン、2,2−
ビス〔４−（メタクリロキシエトキシ）フェニル〕プロ
パン、2,2−ビス〔４−（メタクリロキシエトキシジエ
トキシ）フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔４−（メタ
クリロキシエトキシポリエトキシ）フェニル〕プロパ
ン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、テト
ラメチロールメタントリメタクリレート、トリメチロー
ルプロパントリアクリレート、テトラメチロールメタン
トリアクリレート、テトラメチロールメタンテトラアク
リレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレー
ト、N,N′−メチレンビスアクリルアミド、N,N′−メチ
レンビスメタクリルアミド、ジエチレングリコールジア
リルエーテル、ジビニルベンゼンなどが挙げられる。Examples of the polyfunctional monomer include polyethylene glycol diacrylate, 1,6-hexanediol diacrylate, neopentyl glycol diacrylate, tripropylene glycol diacrylate, polypropylene glycol diacrylate, 2,2-bis [4- (acryloxy) Diethoxy) phenyl] propane, 2,2-bis [4- (acryloxypolyethoxy) phenyl] propane, 2-hydroxy-1-acryloxy-3-methacryloxypropane, 2,2-bis [4- (acryloxy Polypropoxy) phenyl] propane, ethylene glycol dimethacrylate, diethylene glycol dimethacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, polyethylene glycol dimethacrylate, 1,3-butylene glycol dimethacrylate, 1,6 Hexanediol dimethacrylate, neopentyl glycol dimethacrylate, polypropylene glycol dimethacrylate, 2
-Hydroxy-1,3-dimethacryloxypropane, 2,2-
Bis [4- (methacryloxyethoxy) phenyl] propane, 2,2-bis [4- (methacryloxyethoxydiethoxy) phenyl] propane, 2,2-bis [4- (methacryloxyethoxypolyethoxy) phenyl] propane , Trimethylolpropane trimethacrylate, tetramethylolmethane trimethacrylate, trimethylolpropane triacrylate, tetramethylolmethane triacrylate, tetramethylolmethanetetraacrylate, dipentaerythritol hexaacrylate, N, N'-methylenebisacrylamide, N, N ' -Methylenebismethacrylamide, diethylene glycol diallyl ether, divinylbenzene and the like.

本発明で用いることのできるボロン酸基含有モノマー
または多官能モノマーと共重合可能なモノマーとして
は、例えば、アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミ
ド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N,N−ジメチルアミ
ノプロピルアクリルアミド、N,N−ジメチルアミノプロ
ピルアクリルアミド各種四級塩、アクリロイルモルホリ
ン、N,N−ジメチルアミノエチルアクリレート各種四級
塩、アクリル酸、各種アルキルアクリレート、メタクリ
ル酸、各種アルキルメタクリレート、２−ヒドロキシエ
チルメタクリレート、グリセロールモノメタクリレー
ト、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリロニトリル、スチレ
ンなどである。Examples of the monomer copolymerizable with the boronic acid group-containing monomer or the polyfunctional monomer that can be used in the present invention include, for example, acrylamide, N-methylacrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N, N-dimethylaminopropylacrylamide, N, N-dimethylaminopropylacrylamide various quaternary salts, acryloylmorpholine, N, N-dimethylaminoethyl acrylate various quaternary salts, acrylic acid, various alkyl acrylates, methacrylic acid, various alkyl methacrylates, 2-hydroxyethyl methacrylate, glycerol Monomethacrylate, N-vinylpyrrolidone, acrylonitrile, styrene and the like.

本発明で用いることのできる架橋型高分子としては、
水酸基、アミノ基およびカルボキシル基などを有する官
能基含有高分子とジイソシアネート、ジアルデヒド、ジ
アミン、ジカルボン酸クロリドなどの架橋剤とを反応さ
せたものである。As the crosslinked polymer that can be used in the present invention,
It is obtained by reacting a functional group-containing polymer having a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group and the like with a crosslinking agent such as diisocyanate, dialdehyde, diamine and dicarboxylic acid chloride.

水酸基を有する高分子は、例えばポリビニルアルコー
ル、ガラクトマンナン、プルラン、デキストラン、アミ
ロースなどが挙げられる。Examples of the polymer having a hydroxyl group include polyvinyl alcohol, galactomannan, pullulan, dextran, and amylose.

アミノ基を有する高分子は、ポリアリルアミンおよび
タンパク質などである。Examples of the polymer having an amino group include polyallylamine and protein.

カルボキシル基を有する高分子は、アクリル酸、マレ
イン酸、フマル酸、イタコン酸などを重合させたもので
ある。The polymer having a carboxyl group is obtained by polymerizing acrylic acid, maleic acid, fumaric acid, itaconic acid, or the like.

本発明の高分子複合体の製造方法を以下に例示するこ
とができる。The method for producing the polymer composite of the present invention can be exemplified below.

一段目でボロン酸基含有モノマーと多官能モノマーと
を共重合させた後に、二段目で多官能モノマーと多価水
酸基含有モノマーとを含浸させてから共重合させて合成
することが出来る。In the first step, the boronic acid group-containing monomer and the polyfunctional monomer are copolymerized, and then in the second step, the polyfunctional monomer and the polyvalent hydroxyl group-containing monomer are impregnated and then copolymerized.

また、一段目で多官能モノマーと多価水酸基含有モノ
マーとを共重合させた後、二段目でボロン酸基含有モノ
マーと多官能モノマーとを含浸させてから共重合させて
合成することも出来る。In addition, it is also possible to synthesize by copolymerizing the polyfunctional monomer and the polyvalent hydroxyl group-containing monomer in the first step, and then impregnating the boronic acid group-containing monomer and the polyfunctional monomer in the second step and then copolymerizing. .

また一方、官能基含有高分子を適当な架橋剤で架橋さ
せた後、ボロン酸基含有モノマーと多官能モノマーとを
含浸させてから共重合させて合成することも出来る。On the other hand, it is also possible to synthesize by cross-linking the functional group-containing polymer with a suitable cross-linking agent, impregnating the boronic acid group-containing monomer with the polyfunctional monomer, and then copolymerizing.

さらに、本発明で用いることのできる架橋型高分子
は、多官能モノマーと不飽和カルボン酸とを共重合させ
たポリマーを一級アミノ基を有する多価水酸基化合物、
例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどと
の縮合反応によって合成することもできる。Further, the crosslinked polymer that can be used in the present invention is a polymer obtained by copolymerizing a polyfunctional monomer and an unsaturated carboxylic acid, a polyvalent hydroxyl compound having a primary amino group,
For example, it can be synthesized by a condensation reaction with tris (hydroxymethyl) aminomethane or the like.

また、一級アミノ基を含む重合可能なモノマー、例え
ば、アミノスチレン、ビニルベンジルアミンなどを重合
または共重合して得られるポリマー中のアミノ基を、カ
ルボン酸基を有する多価水酸基化合物、例えば、プロト
カテク酸、ガリック酸、トリシン、2,2−（ジヒドロキ
シメチル）プロピオン酸などとアミド反応して得られる
ポリマーであってもよい。Further, a polymerizable monomer containing a primary amino group, for example, aminostyrene, vinyl benzylamine and the like obtained by polymerizing or copolymerizing a polymer obtained by converting the amino group into a polyvalent hydroxyl compound having a carboxylic acid group, for example, It may be a polymer obtained by an amide reaction with an acid, gallic acid, tricine, 2,2- (dihydroxymethyl) propionic acid, or the like.

ボロン酸基を有するモノマーの使用量としては全モノ
マー中、0.1〜90モル％の範囲で用いられるが、好まし
くは0.5〜30モル％の範囲で用いる。The amount of the monomer having a boronic acid group is used in the range of 0.1 to 90 mol%, preferably 0.5 to 30 mol%, based on all monomers.

多官能モノマーの使用量としては全モノマー中、0.01
〜50モル％の範囲で用いられる。The amount of the polyfunctional monomer used is 0.01% of all monomers.
It is used in the range of 5050 mol%.

共重合可能なモノマーの使用量としては全モノマー
中、0.1〜98モル％の範囲で用いられる。The amount of the copolymerizable monomer to be used is in the range of 0.1 to 98 mol% based on all the monomers.

本発明のポリマーは、ラジカル重合法による公知の溶
液、塊状、乳化、逆相懸濁重合で、重合温度０〜100
℃、重合時間10分〜48時間で得ることが出来る。ここで
用いる重合開始剤としては、過酸化ベンゾイル、ジイソ
プロピルペルオキシジカーボネート、ターシャリブチル
ペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、ターシャリブ
チルペルオキシビバレート、ターシャリブチルペルオキ
シジイソブチレート、過酸化ラウロイル、アゾビスイソ
ブチロニトリル、2,2′−アゾビス（2,4−ジメチルバレ
ロニトリル）、あるいは各種レドックス開始剤系などの
群から選ばれる１種または２種以上を用いることがで
き、0.01〜5.0重量％で使用される。The polymer of the present invention is a known solution by a radical polymerization method, bulk, emulsification, reverse phase suspension polymerization, polymerization temperature 0-100.
And a polymerization time of 10 minutes to 48 hours. Examples of the polymerization initiator used herein include benzoyl peroxide, diisopropyl peroxydicarbonate, tertiary butyl peroxy-2-ethylhexanoate, tertiary butyl peroxyvivalate, tertiary butyl peroxydiisobutyrate, lauroyl peroxide, and azoyl peroxide. One or more selected from the group of bisisobutyronitrile, 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), and various redox initiator systems can be used, and 0.01 to 5.0 weight Used in%.

本発明の高分子複合体は糖濃度に応じて、糖が複合体
中のボロン酸基と結合することにより、複合体中のボロ
ンが負電荷を有し、その反発力によって膨潤し、糖濃度
が低下することによって複合体が収縮を起こす糖応答型
高分子複合体である。また、複合体中に形成したボロン
酸基と多価水酸基とのコンプレックス形成後、糖の添加
によって、糖が複合体中のボロン酸基と結合することに
より、複合体中の多価水酸基がボロン酸基から解離し
て、反発力によって膨潤し、糖濃度が低下することによ
って再びボロン酸基と多価水酸基とのコンプレックス形
成が促進されて収縮を起こす糖応答型高分子複合体であ
る。In the polymer complex of the present invention, the sugar is bonded to the boronic acid group in the complex according to the sugar concentration, so that the boron in the complex has a negative charge and swells due to the repulsive force, and the sugar concentration is increased. Is a saccharide-responsive polymer complex in which the complex shrinks due to a decrease in the molecular weight. In addition, after the complex between the boronic acid group formed in the complex and the polyvalent hydroxyl group is formed, the sugar is added to the boronic acid group in the complex by adding the sugar, so that the polyvalent hydroxyl group in the complex becomes boron. It is a sugar-responsive polymer complex that dissociates from the acid group, swells due to repulsive force, reduces the sugar concentration, promotes the complex formation between the boronic acid group and the polyvalent hydroxyl group, and causes shrinkage.

すなわち本発明の複合体は、糖の濃度に応じて、架橋
した高分子自体が膨潤変化を起こし、複合体内の物質拡
散あるいは透過が容易になり、糖濃度の低下により収縮
を起こして複合体内の物質拡散が抑制される糖応答型高
分子複合体となる。That is, in the complex of the present invention, the crosslinked polymer itself undergoes a swelling change in accordance with the sugar concentration, which facilitates the diffusion or permeation of the substance in the complex, and causes the shrinkage due to the decrease in the sugar concentration to cause shrinkage in the complex. It becomes a sugar-responsive polymer complex in which substance diffusion is suppressed.

本発明の複合体は水系の媒体中、あるいは、50％以下
の有機溶媒を含む水系の媒体中で使用され、望ましくは
緩衝液を用いて使う。その緩衝液としては、リン酸ナト
リウム緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、ｏ−クロロフェ
ノール緩衝液、砒酸ナトリウム緩衝液、炭酸ナトリウム
緩衝液、ヘペス緩衝液、チェス緩衝液などを用いること
ができる。又、この際のpH値は6.0以上が特に好まし
い。本複合体は、１〜50℃の温度で用いられる。The complex of the present invention is used in an aqueous medium or an aqueous medium containing 50% or less of an organic solvent, and is preferably used using a buffer. As the buffer, a sodium phosphate buffer, a sodium acetate buffer, an o-chlorophenol buffer, a sodium arsenate buffer, a sodium carbonate buffer, a Hepes buffer, a chess buffer and the like can be used. In this case, the pH value is particularly preferably 6.0 or more. The composite is used at a temperature of 1 to 50C.

本発明の高分子複合体が応答する糖は、例えばグルコ
ース、ガラクトース、フルクトースおよびマンノースな
どである。Sugars to which the polymer complex of the present invention responds include, for example, glucose, galactose, fructose, and mannose.

本発明の複合体は糖濃度0.1mg/dl以上で応答するが、
好ましくは１〜10000mg/dlの糖濃度で用いるのがよい。Although the complex of the present invention responds at a sugar concentration of 0.1 mg / dl or more,
Preferably, the sugar concentration is from 1 to 10,000 mg / dl.

本複合体は、薬物を放出制御するための透過膜として
用いることにより、糖応答性の薬物放出体としても用い
られる。例えば、薬物としてインスリンを用いた場合に
は、糖尿病におけるインスリン投与などのように食後、
血糖値の増加に応じて服用されることが望まれる薬物の
投与に用いられる種々の製剤、あるいは糖尿病治療シス
テムとして利用される。本複合体に応用可能な薬物とし
ては、水溶液に可溶な全ての薬物が使用可能であり、特
に、インスリン、グルカゴン、ソマトスタチン、副腎皮
質ホルモンなどが有効である。また、これらの薬物２種
以上を組み合わせて用いることもできる。The complex is also used as a sugar-responsive drug releaser by using it as a permeable membrane for controlling drug release. For example, when insulin is used as a drug, after eating such as insulin administration in diabetes,
It is used as various preparations used for administration of drugs that are desired to be taken in response to an increase in blood sugar level, or as a diabetes treatment system. As the drug applicable to the complex, any drug soluble in an aqueous solution can be used, and particularly, insulin, glucagon, somatostatin, corticosteroid, and the like are effective. Also, two or more of these drugs can be used in combination.

また、本発明の高分子複合体と分光学的に測定可能な
物質、例えば、染色剤などと用いることにより、糖セン
サーとしても利用される。この場合、好ましくは１〜10
000mg/dlの糖濃度で用いるのがよい。Further, by using the polymer complex of the present invention and a substance spectroscopically measurable, for example, a stain, it can be used as a sugar sensor. In this case, preferably 1 to 10
It is recommended to use a sugar concentration of 000 mg / dl.

（発明の効果） 本発明の複合体は、グルコースをはじめとする糖濃度
に応答して膨潤変化し、内部に保持した薬物の放出を制
御するというオートフィードバック機構を有するもので
あり、糖尿病治療のためのデバイスや糖センサーとして
用いることができる。また、高分子化ホウ素を使用して
いるので毒性が極めて低い。(Effect of the Invention) The conjugate of the present invention has an auto-feedback mechanism that swells and changes in response to the concentration of glucose such as glucose and controls the release of a drug retained therein, and is used for the treatment of diabetes. Device and a sugar sensor. In addition, toxicity is extremely low because high molecular boron is used.

（実施例） 次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。(Examples) Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples.
The present invention is not limited to these examples.

参考例１ ３−メタクリロイルアミノベンゼンボロン酸2.05g（1
0mmol）と２−ヒドロキシエチルメタクリレート11.7g
（90mmol）に架橋剤としてエチレングリコールジメタク
リレート0.099g（0.5mmol）を加え、開始剤としてター
シャリブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート0.
07gを加えて、20分間窒素置換した後に製膜用の容器に
流し込んで製膜した。Reference Example 1 3-methacryloylaminobenzeneboronic acid 2.05 g (1
0 mmol) and 11.7 g of 2-hydroxyethyl methacrylate
0.099 g (0.5 mmol) of ethylene glycol dimethacrylate as a crosslinking agent was added to (90 mmol), and tert-butyl peroxy-2-ethylhexanoate was used as an initiator.
After adding 07 g and purging with nitrogen for 20 minutes, the mixture was poured into a container for film formation to form a film.

製膜は、２枚のガラス板上にポリエチレンテレフタレ
ートフィルム（厚さ:100μｍ）を貼り、その間にモノマ
ー溶液を流し込むための枠（テフロン、厚さ:0.1〜1.0m
m）を作り、モノマー溶液を流し込んだ後でポリエチレ
ンテレフタレートフィルムを貼ったガラス板で挟んで、
オーブン中（60℃、12時間、窒素気流下）で重合するこ
とにより行った。得られた複合体からフェニルボロン酸
基が放出していないかどうかについては、UV（254nm）
測定により確認したところ、蒸留水中あるいは緩衝液中
に10日間浸した後でも検出されなかった。For film formation, a polyethylene terephthalate film (thickness: 100 μm) is stuck on two glass plates, and a frame (Teflon, thickness: 0.1 to 1.0 m) for pouring a monomer solution therebetween.
m), and after pouring the monomer solution, sandwich it with a glass plate on which a polyethylene terephthalate film is stuck.
Polymerization was performed in an oven (60 ° C., 12 hours, under a nitrogen stream). To determine whether phenylboronic acid groups have been released from the resulting complex, see UV (254 nm).
As confirmed by the measurement, it was not detected even after immersion in distilled water or a buffer solution for 10 days.

得られた複合体は、37℃の緩衝液中において糖存在下
と不存在下での膨潤変化について調べた。その結果を表
１に示す。The swelling of the obtained complex was examined in a buffer at 37 ° C. in the presence and absence of sugar. Table 1 shows the results.

実施例１ 一段目として重合度500のポリビニルアルコール５重
量％水溶液20ml、2.5％グルタルアルデヒド水溶液0.95m
l、及び10％硫酸水溶液1.0mlを加えてフラッタシャーレ
に入れ、室温で24時間放置して架橋した後、蒸留水中に
入れ、３回蒸留水を変えて未反応物を除去後、二段目で
３−メタクリロイルアミノベンゼンボロン酸0.41g（2mm
ol）、N,N−ジメチルアクリルアミド9.72g（98mmol）、
N,N′−メチレンビスアクリルアミド0.385g（2.5mmo
l）、及び蒸留水95mlを加え、開始剤として過硫酸アン
モニウム0.5gを加えた水溶液に48時間浸した後、２〜３
時間窒素置換した後に、オーブン中（80℃、12時間、窒
素気流下）で重合することにより行った。Example 1 As a first step, 20 ml of a 5% by weight aqueous solution of polyvinyl alcohol having a polymerization degree of 500, and 0.95 m of a 2.5% aqueous solution of glutaraldehyde
l and 10% sulfuric acid aqueous solution (1.0 ml), put in a flutter Petri dish, leave at room temperature for 24 hours to crosslink, put in distilled water, change distilled water three times to remove unreacted substances, 0.41g of 3-methacryloylaminobenzeneboronic acid (2mm
ol), 9.72 g (98 mmol) of N, N-dimethylacrylamide,
0.385 g of N, N'-methylenebisacrylamide (2.5 mmo
l) and 95 ml of distilled water, and immersed in an aqueous solution containing 0.5 g of ammonium persulfate as an initiator for 48 hours.
After purging with nitrogen for an hour, polymerization was carried out in an oven (80 ° C., 12 hours, under a nitrogen stream).

得られた複合体は蒸留水中に入れ、３回蒸留水を変え
て未反応物を除去した後使用した。合成した後の複合体
からのボロン酸基の放出についての確認は参考例１と同
様にして行い、蒸留水中あるいは緩衝液中に10日間浸し
た後でも検出されなかった。The obtained composite was put in distilled water, and used three times by changing distilled water to remove unreacted substances. The release of the boronic acid group from the composite after synthesis was confirmed in the same manner as in Reference Example 1, and was not detected even after immersion in distilled water or a buffer for 10 days.

得られた複合体は、37℃の緩衝液中において糖存在下
と不存在下での膨潤変化について調べた。その結果は表
１に示す。The swelling of the obtained complex was examined in a buffer at 37 ° C. in the presence and absence of sugar. The results are shown in Table 1.

実施例２ 一段目として重合度500のポリビニルアルコール５重
量％ジメチルスルホキシド溶液20ml、トリイソシアネー
トであるコロネートHL（日本ポリウレタン工業株式会社
製）0.2gを加えてフラットシャーレに入れ、80℃のオー
ブン中に72時間入れ架橋した後、ジメチルスルホキシド
中に入れ、３回ジメチルスルホキシドを変えて、未反応
物を除去後、二段目で３−メタクリロイルアミノベンゼ
ンボロン酸1.025g（5mmol）、N,N−ジメチルアクリルア
ミド9.418g（95mmol）、エチレングリコールジメタクリ
レート0.495g（2.5mmol）、及びジメチルスルホキシド9
8.4mlを加え、開始剤としてターシャリブチルペルオキ
シ−２−エチルヘキサノエート0.55gを加えた溶液に48
時間浸した後、２〜３時間窒素置換した後に、オーブン
中（60℃、12時間、窒素気流下）で重合することにより
行った。Example 2 As a first step, 20 ml of a 5% by weight solution of polyvinyl alcohol having a polymerization degree of 500 in dimethyl sulfoxide and 0.2 g of coronate HL (manufactured by Nippon Polyurethane Industry Co., Ltd.), which is a triisocyanate, were added to a flat petri dish and placed in an oven at 80 ° C. After cross-linking for 72 hours, put in dimethylsulfoxide, change dimethylsulfoxide three times to remove unreacted substances, and in the second step, 1.025 g (5 mmol) of 3-methacryloylaminobenzeneboronic acid, N, N-dimethyl Acrylamide 9.418 g (95 mmol), ethylene glycol dimethacrylate 0.495 g (2.5 mmol), and dimethyl sulfoxide 9
8.4 ml, and added to the solution containing 0.55 g of tertiary butyl peroxy-2-ethylhexanoate as an initiator.
After immersion for 2 hours, the atmosphere was replaced with nitrogen for 2 to 3 hours, and then polymerization was performed in an oven (60 ° C., 12 hours, under a nitrogen stream).

得られた複合体はジメチルスルホキシド中に入れ、３
回ジメチルスルホキシドを変えて未反応物を除去した
後、徐々に蒸留水に置換して、完全に蒸留水に置換した
ものを使用した。合成した後の複合体からのボロン酸基
の放出についての確認は参考例１と同様にして行い、蒸
留水中あるいは緩衝液中に10日間浸した後でも検出され
なかった。The resulting complex is placed in dimethyl sulfoxide,
The unreacted substances were removed by changing the dimethyl sulfoxide twice, and then gradually replaced with distilled water, and the one completely replaced with distilled water was used. The release of the boronic acid group from the composite after synthesis was confirmed in the same manner as in Reference Example 1, and was not detected even after immersion in distilled water or a buffer for 10 days.

得られた複合体は、37℃の緩衝液中において糖存在下
と不存在下での膨潤変化について調べた。その結果を表
１に示す。The swelling of the obtained complex was examined in a buffer at 37 ° C. in the presence and absence of sugar. Table 1 shows the results.

膨潤度について参考例１と実施例1,2をまとめて表１
に示した。Table 1 summarizes Reference Example 1 and Examples 1 and 2 for the degree of swelling.
It was shown to.

膨潤度は複合体1g当たりに含まれる溶媒の量で表して
いる。The degree of swelling is represented by the amount of the solvent contained per 1 g of the composite.

表１の測定に用いた溶液は、A:リン酸生理緩衝液（pH
＝7.4）、B:ヘペス緩衝液（pH＝8.5）、C:ヘペス緩衝液
（pH＝8.5）、グルコース100mg/dl、D:ヘペス緩衝液（p
H＝8.5）、グルコース1000mg/dl、E:ヘペス緩衝液（pH
＝8.5）、ガラクトース1000mg/dlをそれぞれ用いた。The solution used for the measurement in Table 1 was A: phosphate physiological buffer (pH
B: Hepes buffer (pH = 8.5), C: Hepes buffer (pH = 8.5), glucose 100 mg / dl, D: Hepes buffer (p
H = 8.5), glucose 1000mg / dl, E: Hepes buffer (pH
= 8.5), and galactose 1000 mg / dl was used, respectively.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−244031（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ．第109巻 要約番号225417 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/30 A61K 47/32 A61L 31/00 A61M 1/36 565 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (56) References JP-A-4-244031 (JP, A) Chemical Abstracts. Vol. 109, Abstract No. 225417 (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) A61K 47/30 A61K 47/32 A61L 31/00 A61M 1/36 565

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一段目でボロン酸基含有モノマーと多官能
モノマーとを共重合させた後に、二段目で多官能モノマ
ーと多価水酸基含有モノマーとを含浸させてから共重合
させて合成する、または、一段目で多官能モノマーと多
価水酸基含有モノマーとを共重合させた後、二段目でボ
ロン酸基含有モノマーと多官能モノマーとを含浸させて
から共重合させて合成する架橋高分子からなることを特
徴とする糖応答型高分子複合体。(1) In the first step, a boronic acid group-containing monomer and a polyfunctional monomer are copolymerized, and in the second step, the polyfunctional monomer and the polyvalent hydroxyl group-containing monomer are impregnated and then copolymerized. Or, in the first step, after copolymerizing the polyfunctional monomer and the polyvalent hydroxyl group-containing monomer, in the second step, impregnating the boronic acid group-containing monomer and the polyfunctional monomer, and then copolymerizing and synthesizing the crosslinked polymer. A saccharide-responsive polymer complex comprising a molecule. 【請求項２】一段目でボロン酸基含有モノマーと多官能
モノマーとを共重合させた後に、二段目で多官能モノマ
ーと多価水酸基含有モノマーとを含浸させてから共重合
させて合成する、または、一段目で多官能モノマーと多
価水酸基含有モノマーとを共重合させた後、二段目でボ
ロン酸基含有モノマーと多官能モノマーとを含浸させて
から共重合させて合成する架橋高分子と薬物からなるこ
とを特徴とする糖応答型高分子複合体。2. Synthesizing by copolymerizing a boronic acid group-containing monomer and a polyfunctional monomer in a first step, impregnating the polyfunctional monomer and a polyvalent hydroxyl group-containing monomer in a second step, and then copolymerizing. Or, in the first step, after copolymerizing the polyfunctional monomer and the polyvalent hydroxyl group-containing monomer, in the second step, impregnating the boronic acid group-containing monomer and the polyfunctional monomer, and then copolymerizing and synthesizing the crosslinked polymer. A sugar-responsive polymer complex comprising a molecule and a drug.