JP3038018B2 - 新規ｎ―アミノアルキル―２―アントラセンカルボキサミド；新規ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド - Google Patents
新規ｎ―アミノアルキル―２―アントラセンカルボキサミド；新規ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 この発明は、大脳ドーパミン受容体サブタイプに選択
的に結合するアントラセンカルボキサミド誘導体に関す
る。さらに特定すれば、本発明は、Ｎ−アミノアルキル
−２−アントラセンカルボキサミド及びこのような化合
物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、様々な
神経精神障害、例えば精神***病、及びその他の中枢神
経系疾病の治療又は予防への、このような化合物の使用
に関する。
的に結合するアントラセンカルボキサミド誘導体に関す
る。さらに特定すれば、本発明は、Ｎ−アミノアルキル
−２−アントラセンカルボキサミド及びこのような化合
物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、様々な
神経精神障害、例えば精神***病、及びその他の中枢神
経系疾病の治療又は予防への、このような化合物の使用
に関する。
関連技術の説明 神経弛緩剤として知られている通常の抗精神病剤の治
療効果は、一般に、ドーパミン受容体の遮断を通じて及
ぼされると考えられている。しかしながら神経弛緩剤
は、望ましくない錯体外路への副作用（EPS）及び晩期
ジスキネジーの原因であることが多い。これは大脳の線
条体部位におけるD2受容体の遮断が原因とされる。ドー
パミンD3受容体サブタイプは、最近同定された（Sokolo
ffら、ネイチャー（Nature）、第347巻、146頁（1990
年））。大脳縁部へのその独特な局在、及び様々な抗精
神病剤のその区別的認識は、D3受容体が、精神***病の
病因学において大きな役割を果たす可能性を示唆してい
る。選択的D3拮抗薬は、通常の神経弛緩剤によって現れ
る神経への副作用を伴なわない、効率的な抗精神病剤に
なりうる。本発明の化合物は、D3受容体サブタイプへの
結合において、高い親和性と選択性を示す。これらは、
精神***病、精神的うつ病、及び躁病の治療への利用の
可能性のあるものである。その他のドーパミン媒介疾
病、例えばパーキンソン症候群及び晩期ジスキネジー
も、D3受容体の調整（modulation）によって直接的又は
間接的に治療しうる。
療効果は、一般に、ドーパミン受容体の遮断を通じて及
ぼされると考えられている。しかしながら神経弛緩剤
は、望ましくない錯体外路への副作用（EPS）及び晩期
ジスキネジーの原因であることが多い。これは大脳の線
条体部位におけるD2受容体の遮断が原因とされる。ドー
パミンD3受容体サブタイプは、最近同定された（Sokolo
ffら、ネイチャー（Nature）、第347巻、146頁（1990
年））。大脳縁部へのその独特な局在、及び様々な抗精
神病剤のその区別的認識は、D3受容体が、精神***病の
病因学において大きな役割を果たす可能性を示唆してい
る。選択的D3拮抗薬は、通常の神経弛緩剤によって現れ
る神経への副作用を伴なわない、効率的な抗精神病剤に
なりうる。本発明の化合物は、D3受容体サブタイプへの
結合において、高い親和性と選択性を示す。これらは、
精神***病、精神的うつ病、及び躁病の治療への利用の
可能性のあるものである。その他のドーパミン媒介疾
病、例えばパーキンソン症候群及び晩期ジスキネジー
も、D3受容体の調整（modulation）によって直接的又は
間接的に治療しうる。
米国特許第5,395,835号は、ドーパミンD3受容体に親
和性を有するＮ−アミノアルキル−２−ナフタルアミド
について開示している。本発明の化合物は、次の点にお
いてこの先行技術とははっきりと異なる。すなわちこれ
らがアントラセンカルボキサミドサブ構造を有するとい
う点である。
和性を有するＮ−アミノアルキル−２−ナフタルアミド
について開示している。本発明の化合物は、次の点にお
いてこの先行技術とははっきりと異なる。すなわちこれ
らがアントラセンカルボキサミドサブ構造を有するとい
う点である。
Murrayらは、Bioorg.Med.Chem.Let.第５巻、219頁（1
995年）において、ドーパミンD3受容体に親和性を有す
ると言われている４−カルボキサミド−ビフェニルにつ
いて記載している。
995年）において、ドーパミンD3受容体に親和性を有す
ると言われている４−カルボキサミド−ビフェニルにつ
いて記載している。
発明の概要 この発明は、ドーパミン受容体サブタイプと相互作用
を行なう、式Ｉの新規化合物を提供する。従って本発明
は、様々な神経精神障害の治療及び／又は予防に用いる
ことができる、一般式Ｉの化合物を提供する。この発明
はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも提供する。
を行なう、式Ｉの新規化合物を提供する。従って本発明
は、様々な神経精神障害の治療及び／又は予防に用いる
ことができる、一般式Ｉの化合物を提供する。この発明
はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも提供する。
本発明はさらに、このような化合物及び組成物の、感
情障害、例えば精神***病、うつ病、アルツハイマー
病、及びいくつかの運動障害、例えばパーキンソン症候
群及びジストニーの治療への使用に関する。この発明の
化合物はまた、通常の神経弛緩剤の使用と関連した、錯
体外路への副作用の治療にも用いることができる。さら
には本発明の化合物は、ドーパミン作用性遮断に反応す
るその他の障害、例えば物質濫用、及び強迫障害の治療
に用いることができる。
情障害、例えば精神***病、うつ病、アルツハイマー
病、及びいくつかの運動障害、例えばパーキンソン症候
群及びジストニーの治療への使用に関する。この発明の
化合物はまた、通常の神経弛緩剤の使用と関連した、錯
体外路への副作用の治療にも用いることができる。さら
には本発明の化合物は、ドーパミン作用性遮断に反応す
るその他の障害、例えば物質濫用、及び強迫障害の治療
に用いることができる。
ドーパミンD3受容体は、認識及び感情を制御する縁系
（Taubes、サイエンス（Science）、第265巻、1034頁
（1994年））に集中しているので、これらの受容体と相
互作用を行なう化合物はまた、認識障害の治療にも役に
立つ。このような障害には、精神***病のマイナスの症
状（社会的隠遁、無反応）の大きな要素である認識の欠
如が含まれている。記憶障害、注意欠如障害に関するそ
の他の障害も、この発明の化合物で治療することができ
る。これらの化合物は、ドーパミンD3受容体サブタイプ
と特異的に相互作用を行なう。
（Taubes、サイエンス（Science）、第265巻、1034頁
（1994年））に集中しているので、これらの受容体と相
互作用を行なう化合物はまた、認識障害の治療にも役に
立つ。このような障害には、精神***病のマイナスの症
状（社会的隠遁、無反応）の大きな要素である認識の欠
如が含まれている。記憶障害、注意欠如障害に関するそ
の他の障害も、この発明の化合物で治療することができ
る。これらの化合物は、ドーパミンD3受容体サブタイプ
と特異的に相互作用を行なう。
さらにはこの発明の化合物は、D3受容体の調整によっ
て、うつ病、記憶障害、又はアルツハイマー病の治療に
用いることができる。このD3受容体は、感情及び認識機
能を制御するものとして知られている縁部に選択的に存
在するものである。本発明の化合物はまた、ドーパミン
作用性遮断に反応するその他の障害、例えば物質濫用
（Caine及びKoob、サイエンス、第260巻、1814頁（1993
年））、及び強迫障害（Goodmanら、Clin.Psychopharma
col.第７巻、35頁（1992年））の治療にも用いられる。
本発明の化合物とドーパミン受容体サブタイプとの相互
作用は次に示されている。この相互作用の結果として、
これらの化合物の薬理活性が生じる。
て、うつ病、記憶障害、又はアルツハイマー病の治療に
用いることができる。このD3受容体は、感情及び認識機
能を制御するものとして知られている縁部に選択的に存
在するものである。本発明の化合物はまた、ドーパミン
作用性遮断に反応するその他の障害、例えば物質濫用
（Caine及びKoob、サイエンス、第260巻、1814頁（1993
年））、及び強迫障害（Goodmanら、Clin.Psychopharma
col.第７巻、35頁（1992年））の治療にも用いられる。
本発明の化合物とドーパミン受容体サブタイプとの相互
作用は次に示されている。この相互作用の結果として、
これらの化合物の薬理活性が生じる。
従って、本発明の幅広い実施態様は、式Ｉの化合物： 又は医薬的に許容しうるこれの酸付加塩を対象とする： ここで、 R1〜R9は、同一又は異なっており、水素、C1〜C6アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜
C6アルコキシ、−O2CR′、−NHCOR′、−COR′、−SO
mR′を表わし、ここでＲ′はC1〜C6アルキルであり、ｍ
は０、１、又は２であり；あるいは R1〜R9は、独立して−CONR′Ｒ″、又は−NR′Ｒ″で
あり、ここでＲ′及びＲ″は独立して水素又はC1〜C6ア
ルキルを表わし； R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり；かつ Ｒはアミノアルキル基を表わす。
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1〜
C6アルコキシ、−O2CR′、−NHCOR′、−COR′、−SO
mR′を表わし、ここでＲ′はC1〜C6アルキルであり、ｍ
は０、１、又は２であり；あるいは R1〜R9は、独立して−CONR′Ｒ″、又は−NR′Ｒ″で
あり、ここでＲ′及びＲ″は独立して水素又はC1〜C6ア
ルキルを表わし； R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり；かつ Ｒはアミノアルキル基を表わす。
従って本発明は、精神***病、躁病、痴呆、うつ病、
不安、強迫的行動、物質濫用、記憶障害、認識欠如、パ
ーキンソン様運動障害、及び神経弛緩剤の使用と関連し
た運動障害を含む（但しこれらに限定されるわけではな
い）、神経精神障害の治療及び／又は予防における、式
Ｉの化合物の使用に関する。
不安、強迫的行動、物質濫用、記憶障害、認識欠如、パ
ーキンソン様運動障害、及び神経弛緩剤の使用と関連し
た運動障害を含む（但しこれらに限定されるわけではな
い）、神経精神障害の治療及び／又は予防における、式
Ｉの化合物の使用に関する。
発明の詳細な説明 前記一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は一般式I A
の化合物をも包含する： ここで、 R1〜R10は、前記と同じであり；かつ Ｒは、次式のアミノアルキル基を表わし： ここで、 Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１
つ又はそれ以上のアルキル基で置換された炭素原子数２
〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； R11及びR12は、同一又は異なって、水素又はC1〜C6ア
ルキルを表わすか；あるいは R11及びR12は、これらが結合されている６員環と共
に、５〜８員環を形成し；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ）ナフチル、又は４−（1,2−ジヒドロ）インデ
ニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、キノ
リニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これ
らの各々は、場合によっては、独立して、ハロゲン、C1
〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリ
フルオロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換され
ている。
の化合物をも包含する： ここで、 R1〜R10は、前記と同じであり；かつ Ｒは、次式のアミノアルキル基を表わし： ここで、 Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１
つ又はそれ以上のアルキル基で置換された炭素原子数２
〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； R11及びR12は、同一又は異なって、水素又はC1〜C6ア
ルキルを表わすか；あるいは R11及びR12は、これらが結合されている６員環と共
に、５〜８員環を形成し；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ）ナフチル、又は４−（1,2−ジヒドロ）インデ
ニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、キノ
リニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これ
らの各々は、場合によっては、独立して、ハロゲン、C1
〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリ
フルオロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換され
ている。
式I Aの好ましい化合物は、R1〜R9が水素であり、Ａ
が炭素原子数３〜５のアルキレンであるような化合物を
含む。
が炭素原子数３〜５のアルキレンであるような化合物を
含む。
前記一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は、一般式I
Bの化合物をも包含する： ここで、 R1〜R12は前記と同じであり；かつ Ａ、Ｚ、及びＷは前記と同じである。
Bの化合物をも包含する： ここで、 R1〜R12は前記と同じであり；かつ Ａ、Ｚ、及びＷは前記と同じである。
本発明はさらに、式IIの化合物をも包含する： ここで、R1〜R12、Ａ、及びＷは、前記と同じであ
る。
る。
式IIの好ましい化合物は、R1〜R9が水素であり;AがC3
〜C5アルキレンであり;Wが、場合によっては、独立し
て、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、チ
オアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つま
での基で置換されているナフチル又はフェニルであるよ
うな化合物である。式IIのより好ましい化合物は、R1〜
R10が水素であり;AがC3〜C5アルキレンであり;Wが、場
合によっては２位及び／又は３位及び／又は６位（ピペ
ラジン環へのフェニル基の結合点に対して）において２
つまでの基で置換されているナフチル又はフェニルであ
り、これらの基は、独立してハロゲン、C1〜C4アルキ
ル、及びC1〜C4アルコキシから選ばれるような化合物で
ある。式IIの特に好ましい化合物は、R1〜R10が水素で
あり;AがC4アルキレンであり;Wが、場合によっては２位
及び／又は３位及び／又は６位（ピペラジン環へのフェ
ニル基の結合点に対して）において２つまでの基で置換
されているナフチル又はフェニルであり、これらの基
は、独立してクロロ、メチル、及びメトキシから選ばれ
るような化合物である。
〜C5アルキレンであり;Wが、場合によっては、独立し
て、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシ、チ
オアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つま
での基で置換されているナフチル又はフェニルであるよ
うな化合物である。式IIのより好ましい化合物は、R1〜
R10が水素であり;AがC3〜C5アルキレンであり;Wが、場
合によっては２位及び／又は３位及び／又は６位（ピペ
ラジン環へのフェニル基の結合点に対して）において２
つまでの基で置換されているナフチル又はフェニルであ
り、これらの基は、独立してハロゲン、C1〜C4アルキ
ル、及びC1〜C4アルコキシから選ばれるような化合物で
ある。式IIの特に好ましい化合物は、R1〜R10が水素で
あり;AがC4アルキレンであり;Wが、場合によっては２位
及び／又は３位及び／又は６位（ピペラジン環へのフェ
ニル基の結合点に対して）において２つまでの基で置換
されているナフチル又はフェニルであり、これらの基
は、独立してクロロ、メチル、及びメトキシから選ばれ
るような化合物である。
さらに、本発明は、式IIIの化合物をも包含する： ここで、R1〜R12、Ａ及びＷは、前記と同じである。
式IIIの好ましい化合物は、R1〜R10が水素であり;Aが
C3〜C5アルキレンであり、より好ましくはブチレンであ
り;Wが、場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオ
ロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換されている
ナフチル又はフェニルであるような化合物である。式II
Iの特に好ましい化合物は、R1〜R10が水素であり;AがC3
〜C5アルキレンであり、より好ましくはブチレンであ
り;Wが、ナフチル又はフェニルであるような化合物であ
る。
C3〜C5アルキレンであり、より好ましくはブチレンであ
り;Wが、場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6ア
ルキル、C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオ
ロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換されている
ナフチル又はフェニルであるような化合物である。式II
Iの特に好ましい化合物は、R1〜R10が水素であり;AがC3
〜C5アルキレンであり、より好ましくはブチレンであ
り;Wが、ナフチル又はフェニルであるような化合物であ
る。
また、本発明は式IVの化合物をも提供する： ここで、 R10は、水素又はC1〜C4アルキルであり； Ａは、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、窒素又は炭素であり；かつ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々
は、場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメ
トキシから選ばれる３つまでの基で置換されている。
は、場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6アルキ
ル、C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメ
トキシから選ばれる３つまでの基で置換されている。
式IVの好ましい化合物は、R10が水素であり、ＡがC3
〜C5アルキレンであるような化合物である。式IVのより
好ましい化合物は、R10が水素であり;AがC4アルキレン
であり;Zが窒素であり;Wが場合によっては２位及び／又
は３位及び／又は６位（６員の窒素含有環へのフェニル
基の結合点に対して）において２つまでの基で置換され
ているナフチル又はフェニルであり、これらの基は、独
立してハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキ
シから選ばれるような化合物である。
〜C5アルキレンであるような化合物である。式IVのより
好ましい化合物は、R10が水素であり;AがC4アルキレン
であり;Zが窒素であり;Wが場合によっては２位及び／又
は３位及び／又は６位（６員の窒素含有環へのフェニル
基の結合点に対して）において２つまでの基で置換され
ているナフチル又はフェニルであり、これらの基は、独
立してハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキ
シから選ばれるような化合物である。
本発明はまた、式Ｖの化合物も提供する： ここで、 R10は、水素又はC1〜C4アルキルであり； Ａは、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし；か
つ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は
場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6アルキル、
C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキ
シから選ばれる３つまでの基で置換されている。
つ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は
場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6アルキル、
C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキ
シから選ばれる３つまでの基で置換されている。
式Ｖの好ましい化合物は、R10が水素であり、ＡがC3
〜C5アルキレンであるような化合物である。式Ｖのより
好ましい化合物は、R10が水素であり;AがC4アルキレン
であり;Wが場合によっては２位及び／又は３位及び／又
は６位（６員の窒素含有環へのフェニル基の結合点に対
して）において２つまでの基で置換されているナフチル
又はフェニルであり、これらの基は、独立してハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選ばれ
るような化合物である。
〜C5アルキレンであるような化合物である。式Ｖのより
好ましい化合物は、R10が水素であり;AがC4アルキレン
であり;Wが場合によっては２位及び／又は３位及び／又
は６位（６員の窒素含有環へのフェニル基の結合点に対
して）において２つまでの基で置換されているナフチル
又はフェニルであり、これらの基は、独立してハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選ばれ
るような化合物である。
本発明はまた、式VIの化合物をも提供する： ここで、 R10は、水素又はC1〜C4アルキルであり； Ａは、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし；か
つ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は
場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6アルキル、
C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキ
シから選ばれる３つまでの基で置換されている。
つ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は
場合によっては、独立してハロゲン、C1〜C6アルキル、
C1〜C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキ
シから選ばれる３つまでの基で置換されている。
式VIの好ましい化合物は、R10が水素であり、ＡがC3
〜C5アルキレンであるような化合物である。式VIのより
好ましい化合物は、R10が水素であり;AがC4アルキレン
であり;Wが、場合によっては２位及び／又は３位及び／
又は６位（６員の窒素含有環へのフェニル基の結合点に
対して）において２つまでの基で置換されているナフチ
ル又はフェニルであり、これらの基が、独立してハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選ばれ
るような化合物である。
〜C5アルキレンであるような化合物である。式VIのより
好ましい化合物は、R10が水素であり;AがC4アルキレン
であり;Wが、場合によっては２位及び／又は３位及び／
又は６位（６員の窒素含有環へのフェニル基の結合点に
対して）において２つまでの基で置換されているナフチ
ル又はフェニルであり、これらの基が、独立してハロゲ
ン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシから選ばれ
るような化合物である。
本発明の化合物が、鏡像体混合物として得られる場
合、これらの鏡像体は所望であれば、通常の方法、例え
ば分解剤の存在下における結晶化、又はキラルHPLCカラ
ムを用いるクロマトグラフィによって分離してもよい。
合、これらの鏡像体は所望であれば、通常の方法、例え
ば分解剤の存在下における結晶化、又はキラルHPLCカラ
ムを用いるクロマトグラフィによって分離してもよい。
式Ｉによって包含される本発明の代表的化合物には、
表１の化合物及びこれらの医薬的に許容しうる塩類が含
まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明は
また、式Ｉの化合物のプロドラッグ（prodrug）、例え
ばアセチル化プロドラッグをも包含する。当業者なら、
式Ｉによって包含される化合物の医薬的に許容しうる非
毒性付加塩及びプロドラッグを調製するために用いるこ
とができる、様々な合成方法が分かるであろう。
表１の化合物及びこれらの医薬的に許容しうる塩類が含
まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明は
また、式Ｉの化合物のプロドラッグ（prodrug）、例え
ばアセチル化プロドラッグをも包含する。当業者なら、
式Ｉによって包含される化合物の医薬的に許容しうる非
毒性付加塩及びプロドラッグを調製するために用いるこ
とができる、様々な合成方法が分かるであろう。
式Ｉによって包含される本発明の代表的化合物には、
表１の化合物及びこれらの医薬的に許容しうる塩類が含
まれるが、これらに限定されるわけではない。医薬的に
許容しうる非毒性塩類には、酸、例えば塩酸、燐酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（alka
noic）、例えば酢酸、HOOC−（CH2）ｎ−COOH（ここ
で、ｎは０〜４である）等の塩類が含まれる。当業者な
ら、非常に多様な医薬的に許容しうる非毒性付加塩が分
かるであろう。
表１の化合物及びこれらの医薬的に許容しうる塩類が含
まれるが、これらに限定されるわけではない。医薬的に
許容しうる非毒性塩類には、酸、例えば塩酸、燐酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、
酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（alka
noic）、例えば酢酸、HOOC−（CH2）ｎ−COOH（ここ
で、ｎは０〜４である）等の塩類が含まれる。当業者な
ら、非常に多様な医薬的に許容しうる非毒性付加塩が分
かるであろう。
本発明の化合物のアントラセンカルボキサミド部分に
おける位置を識別するために、次の番号付けシステムが
用いられる： 「アルキル」及び「低級アルキル」は、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖及び枝分かれ鎖アルキル基、例えば
C1〜C6アルキルを意味する。
おける位置を識別するために、次の番号付けシステムが
用いられる： 「アルキル」及び「低級アルキル」は、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖及び枝分かれ鎖アルキル基、例えば
C1〜C6アルキルを意味する。
「低級アルコキシ」及び「アルコキシ」とは、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖及び枝分かれ鎖アルコキシ
基、例えばC1〜C6アルコキシを意味する。
個の炭素原子を有する直鎖及び枝分かれ鎖アルコキシ
基、例えばC1〜C6アルコキシを意味する。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意
味する。
味する。
前記のＲで示されたアミノアルキル基のアミノ部分
は、式Ｑで表わされる基を含む： ここでＷは前記と同じである。
は、式Ｑで表わされる基を含む： ここでＷは前記と同じである。
式Ｑは、飽和ヘテロ環式環系、例えばピペリジニル及
びピペラジニルを表わし、かつ不飽和ヘテロ環式環系、
例えば1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを表わす。好ま
しいＱ基は次のものである： ここで、Ｗは前記と同じである。
びピペラジニルを表わし、かつ不飽和ヘテロ環式環系、
例えば1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを表わす。好ま
しいＱ基は次のものである： ここで、Ｗは前記と同じである。
本発明の特に好ましいＷ基は、場合によっては、独立
してハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシ
から選ばれる２つまでの置換基で置換されているフェニ
ルである。これらの任意のフェニル置換基は好ましく
は、６員の窒素含有環へのフェニル基の結合点に対し
て、フェニル基の２位及び／又は３位及び／又は６位に
ある。
してハロゲン、C1〜C4アルキル、及びC1〜C4アルコキシ
から選ばれる２つまでの置換基で置換されているフェニ
ルである。これらの任意のフェニル置換基は好ましく
は、６員の窒素含有環へのフェニル基の結合点に対し
て、フェニル基の２位及び／又は３位及び／又は６位に
ある。
本発明によるＮ−アミノアルキルアントラセンカルボ
キサミドの代表的な例を、下記表１に示す。各化合物の
下にある番号は、その化合物番号である。これらの化合
物の各々は、下記の一般的反応図式Ｉに従って調製する
ことができる。
キサミドの代表的な例を、下記表１に示す。各化合物の
下にある番号は、その化合物番号である。これらの化合
物の各々は、下記の一般的反応図式Ｉに従って調製する
ことができる。
表１の化合物は、次の一般式Ａを有する： ここで、Ｒ及びR10は表において定義されている。
本発明による特定の化合物には、次のものが含まれ
る： Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド
塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド
塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミ
ド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド
塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカル
ボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（1,2,3,6
−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラ
センカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニル）］
ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 本発明はまた、神経精神障害の治療における一般式Ｉ
の化合物の使用にも関する。この発明の化合物の医薬的
有用性は、ドーパミン受容体サブタイプ親和性に関する
次のアッセイによって示されている。
る： Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニ
ル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド
塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド
塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミ
ド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−ピペ
ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド
塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカル
ボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（1,2,3,6
−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラ
センカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニル）］
ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 本発明はまた、神経精神障害の治療における一般式Ｉ
の化合物の使用にも関する。この発明の化合物の医薬的
有用性は、ドーパミン受容体サブタイプ親和性に関する
次のアッセイによって示されている。
D2及びD3受容体結合活性に関するアッセイ アフリカグリーンサルの組み換えによって生じたD2及
びD3受容体を含むCOS細胞のペレットを、これらのアッ
セイに使用した。４℃、pH7.4において、100容量（w/vo
l）の0.05MトリスHCl緩衝液中で、サンプルを均質化し
た。ついでサンプルを、30,000×ｇで遠心分離し、再懸
濁し、再び均質化した。ついでサンプルを、記載のよう
に遠心分離し、最終組織サンプルを、使用するまで凍結
する。組織は、100mMのNaClを含む0.05MトリスHCl緩衝
液中で1:20（wt/vol）に再懸濁される。
びD3受容体を含むCOS細胞のペレットを、これらのアッ
セイに使用した。４℃、pH7.4において、100容量（w/vo
l）の0.05MトリスHCl緩衝液中で、サンプルを均質化し
た。ついでサンプルを、30,000×ｇで遠心分離し、再懸
濁し、再び均質化した。ついでサンプルを、記載のよう
に遠心分離し、最終組織サンプルを、使用するまで凍結
する。組織は、100mMのNaClを含む0.05MトリスHCl緩衝
液中で1:20（wt/vol）に再懸濁される。
48℃でインキュベーションを実施するが、これには組
織サンプル0.4ml、0.5nM3H−YM09151−２が含まれてお
り、該化合物はインキュベーション全体で1.0mlであ
る。非特異的結合は、1mMのスピペロンの存在下に見ら
れる結合として規定される。そのほかの添加を行なわな
い場合、非特異的結合は、総結合の20％より少ない。D2
及びD3受容体サブタイプに関する本発明の代表的化合物
の結合特性を、ラット線条（striatal）ホモジネートに
ついて、表２に示す。
織サンプル0.4ml、0.5nM3H−YM09151−２が含まれてお
り、該化合物はインキュベーション全体で1.0mlであ
る。非特異的結合は、1mMのスピペロンの存在下に見ら
れる結合として規定される。そのほかの添加を行なわな
い場合、非特異的結合は、総結合の20％より少ない。D2
及びD3受容体サブタイプに関する本発明の代表的化合物
の結合特性を、ラット線条（striatal）ホモジネートに
ついて、表２に示す。
一般式Ｉの化合物は、通常の医薬的に許容しうる非毒
性担体、補助剤、及び賦形剤を含む投与量単位調合物と
して、経口的、局所的、非経口的に、吸入、噴霧によっ
て、あるいは直腸から投与することができる。ここで用
いられている非経口的という用語は、皮下注射、静脈、
筋肉内、胸骨内（intrasternal）注射あるいはインフュ
ージョン技術を含む。さらには、一般式Ｉの化合物と医
薬的に許容しうる担体とを含む医薬調合物が提供され
る。一般式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物は、１つ又は
それ以上の医薬的に許容しうる非毒性担体及び／又は希
釈剤及び／又は補助剤、及び所望であればその他の活性
成分と組合わせて含まれていてもよい。一般式Ｉの化合
物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば
タブレット、トローチ剤、甘味入り錠剤（lozenges）、
水性又は油性懸濁液、分散性粉末又はグラニュール、エ
マルジョン、ハードカプセル又はソフトカプセル、ある
いはシロップ又はエリキシル剤であってもよい。
性担体、補助剤、及び賦形剤を含む投与量単位調合物と
して、経口的、局所的、非経口的に、吸入、噴霧によっ
て、あるいは直腸から投与することができる。ここで用
いられている非経口的という用語は、皮下注射、静脈、
筋肉内、胸骨内（intrasternal）注射あるいはインフュ
ージョン技術を含む。さらには、一般式Ｉの化合物と医
薬的に許容しうる担体とを含む医薬調合物が提供され
る。一般式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物は、１つ又は
それ以上の医薬的に許容しうる非毒性担体及び／又は希
釈剤及び／又は補助剤、及び所望であればその他の活性
成分と組合わせて含まれていてもよい。一般式Ｉの化合
物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば
タブレット、トローチ剤、甘味入り錠剤（lozenges）、
水性又は油性懸濁液、分散性粉末又はグラニュール、エ
マルジョン、ハードカプセル又はソフトカプセル、ある
いはシロップ又はエリキシル剤であってもよい。
経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のため
の、この技術で知られたあらゆる方法によって製造する
ことができ、このような組成物は、医薬的に上品で口あ
たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色
料、及び保存料から成る群から選ばれる１つ又はそれ以
上の薬品を含んでいてもよい。タブレットは、タブレッ
トの製造に適した、医薬的に許容しうる非毒性賦形剤
（excipients）と混合して、活性成分を含んでいる。こ
れらの補形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム、リン酸ナトリウム；グラニュール化剤及び崩壊剤、
例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば
スターチ、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクで
あってもよい。タブレットはコーティングされていなく
てもよく、あるいはこれらは、崩壊及び胃腸管への吸収
を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用
を与えるために、既知の技術によってコーティングされ
ていてもよい。たとえば遅延物質、例えばモノステアリ
ン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いて
もよい。
の、この技術で知られたあらゆる方法によって製造する
ことができ、このような組成物は、医薬的に上品で口あ
たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色
料、及び保存料から成る群から選ばれる１つ又はそれ以
上の薬品を含んでいてもよい。タブレットは、タブレッ
トの製造に適した、医薬的に許容しうる非毒性賦形剤
（excipients）と混合して、活性成分を含んでいる。こ
れらの補形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウ
ム、リン酸ナトリウム；グラニュール化剤及び崩壊剤、
例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば
スターチ、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクで
あってもよい。タブレットはコーティングされていなく
てもよく、あるいはこれらは、崩壊及び胃腸管への吸収
を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用
を与えるために、既知の技術によってコーティングされ
ていてもよい。たとえば遅延物質、例えばモノステアリ
ン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いて
もよい。
また、経口使用のための調合物は、活性成分が不活性
固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプ
セル、あるいは活性成分が水又は油性媒質、例えばピー
ナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されて
いるソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプ
セル、あるいは活性成分が水又は油性媒質、例えばピー
ナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されて
いるソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した補形剤と混
合されて活性物質を含んでいる。このような補形剤は、
懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム、及びアカシアゴムである；分散剤又は
湿潤剤は、自然界に生じるホスホチド、例えばレシチ
ン、あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、
例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいは酸化
エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例え
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいは酸化
エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールから生じた部分エ
ステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエート、あるいは酸化エチレンと、脂
肪酸及びヘキシトール無水物から生じた部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレ
エートであってもよい。また、水性懸濁液は、１つ又は
それ以上の保存料、例えばエチル、あるいはｎ−プロピ
ル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ又はそれ以上の
着色剤、１つ又はそれ以上の香料、及び１つ又はそれ以
上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んで
いてもよい。
合されて活性物質を含んでいる。このような補形剤は、
懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム、及びアカシアゴムである；分散剤又は
湿潤剤は、自然界に生じるホスホチド、例えばレシチ
ン、あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、
例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいは酸化
エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例え
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいは酸化
エチレンと、脂肪酸及びヘキシトールから生じた部分エ
ステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソル
ビトールモノオレエート、あるいは酸化エチレンと、脂
肪酸及びヘキシトール無水物から生じた部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレ
エートであってもよい。また、水性懸濁液は、１つ又は
それ以上の保存料、例えばエチル、あるいはｎ−プロピ
ル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ又はそれ以上の
着色剤、１つ又はそれ以上の香料、及び１つ又はそれ以
上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んで
いてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばピーナッ
ツ油、オリーブ油、ゴマ油、あるいはココナツ油中に、
あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて調
合してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろ
う、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含んでい
てもよい。例えば前記のような甘味料、及び香料を添加
して、口あたりのよい経口製剤を提供してもよい。これ
らの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添
加によって保存することができる。
ツ油、オリーブ油、ゴマ油、あるいはココナツ油中に、
あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁させて調
合してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろ
う、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含んでい
てもよい。例えば前記のような甘味料、及び香料を添加
して、口あたりのよい経口製剤を提供してもよい。これ
らの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添
加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末
及びグラニュールは、分散剤又は湿潤剤、懸濁液、及び
１つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分を提供
する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、既に前
記されたものによって例が示されている。添加補形剤、
例えば甘味料、香料、及び着色料が含まれていてもよ
い。
及びグラニュールは、分散剤又は湿潤剤、懸濁液、及び
１つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分を提供
する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、既に前
記されたものによって例が示されている。添加補形剤、
例えば甘味料、香料、及び着色料が含まれていてもよ
い。
また、本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの
形態であってもよい。この油相は、植物油、例えばオリ
ーブ油又はピーナッツ油であってもよく、あるいは鉱油
例えば液体パラフィンであってもよく、あるいはこれら
の混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然界に生
じるゴム、例えばアカシアゴム、又はトラガカントゴ
ム、自然界に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチ
ン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から生じるエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエー
ト、及び部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、
例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートで
あってもよい。エマルジョンはまた、甘味料及び香料を
含んでいてもよい。
形態であってもよい。この油相は、植物油、例えばオリ
ーブ油又はピーナッツ油であってもよく、あるいは鉱油
例えば液体パラフィンであってもよく、あるいはこれら
の混合物であってもよい。適切な乳化剤は、自然界に生
じるゴム、例えばアカシアゴム、又はトラガカントゴ
ム、自然界に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチ
ン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から生じるエス
テル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエー
ト、及び部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、
例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートで
あってもよい。エマルジョンはまた、甘味料及び香料を
含んでいてもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はス
クロースと共に調合されてもよい。このような調合物は
また、粘滑剤、保存料、香料、及び着色料を含んでいて
もよい。医薬組成物は、注射しうる水性又は油性の滅菌
懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記の適
切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の技
術に従って調合されてもよい。また、注射しうる滅菌製
剤は、非経口的に許容しうる非毒性希釈剤又は溶剤中の
注射しうる滅菌溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジ
オール溶液であってもよい。用いることができる許容し
うる賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル液、及び等
張性塩化ナトリウム溶液がある。さらには滅菌固定油
は、通常、溶剤又は懸濁媒質として用いられる。この目
的のために、あらゆるブランドの固定油、例えば合成モ
ノ又はジグリセリドを用いることができる。さらには脂
肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に用いられ
る。
ロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はス
クロースと共に調合されてもよい。このような調合物は
また、粘滑剤、保存料、香料、及び着色料を含んでいて
もよい。医薬組成物は、注射しうる水性又は油性の滅菌
懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記の適
切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の技
術に従って調合されてもよい。また、注射しうる滅菌製
剤は、非経口的に許容しうる非毒性希釈剤又は溶剤中の
注射しうる滅菌溶液又は懸濁液、例えば1,3−ブタンジ
オール溶液であってもよい。用いることができる許容し
うる賦形剤及び溶剤としては、水、リンゲル液、及び等
張性塩化ナトリウム溶液がある。さらには滅菌固定油
は、通常、溶剤又は懸濁媒質として用いられる。この目
的のために、あらゆるブランドの固定油、例えば合成モ
ノ又はジグリセリドを用いることができる。さらには脂
肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に用いられ
る。
また、一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために
座薬形態で投与することもできる。これらの組成物は、
薬剤と、適切な非刺激性補形剤とを混合することによっ
て調製することができる。この補形剤は、常温で固体で
あるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶け
て、薬を放出するものである。このような物質は、カカ
オバター及びポリエチレングリコールである。
座薬形態で投与することもできる。これらの組成物は、
薬剤と、適切な非刺激性補形剤とを混合することによっ
て調製することができる。この補形剤は、常温で固体で
あるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶け
て、薬を放出するものである。このような物質は、カカ
オバター及びポリエチレングリコールである。
一般式Ｉの化合物は、滅菌媒質中で非経口的に投与す
ることができる。薬剤は、用いられる賦形剤及び濃度に
よって、賦形剤中に懸濁されるか、あるいは溶解されう
る。有利には、補助剤、例えば局部麻酔剤、保存料、及
び緩衝剤を、賦形剤に溶解することができる。
ることができる。薬剤は、用いられる賦形剤及び濃度に
よって、賦形剤中に懸濁されるか、あるいは溶解されう
る。有利には、補助剤、例えば局部麻酔剤、保存料、及
び緩衝剤を、賦形剤に溶解することができる。
体重1kgあたり１日約0.1mg〜約140mg程度の用量レベ
ルを、前記条件の治療に用いることができる（１日あた
り患者ひとりにつき約0.5mg〜約7g）。単一用量形態を
作るために担体物質と組合わせることができる活性成分
の量は、治療を受ける人に依って、及び特定の投与方法
に依って様々である。用量単位形態は一般に、活性成分
約1mg〜約500mgを含む。
ルを、前記条件の治療に用いることができる（１日あた
り患者ひとりにつき約0.5mg〜約7g）。単一用量形態を
作るために担体物質と組合わせることができる活性成分
の量は、治療を受ける人に依って、及び特定の投与方法
に依って様々である。用量単位形態は一般に、活性成分
約1mg〜約500mgを含む。
しかしながら、ある特定の患者に関する特定の用量レ
ベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、
全体的な健康、性別、食餌療法、投与時間、投与経路、
及び排出率、薬剤の組合わせ、及び治療を受けている特
定の病気の重症度を含む、様々な要因に依るであろう。
ベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、
全体的な健康、性別、食餌療法、投与時間、投与経路、
及び排出率、薬剤の組合わせ、及び治療を受けている特
定の病気の重症度を含む、様々な要因に依るであろう。
Ｎ−アミノアルキルアントラセンカルボキアミドの調製 式Ｉの化合物、及びこの医薬的に許容しうる酸付加塩
は、下記図式Ｉに示された反応に従って調製することが
できる。
は、下記図式Ｉに示された反応に従って調製することが
できる。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10、R11、R12、Ａ、Ｚ及びＷは、式I Aについて前記さ
れたものと同じである。
R10、R11、R12、Ａ、Ｚ及びＷは、式I Aについて前記さ
れたものと同じである。
示されているように、式VIIの化合物は、溶剤、例え
ばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中の1,1′−
カルボニルジイミダゾール（CDI）又は塩化チオニル（S
OCl2）等によって室温で活性化されてもよい。結果とし
て生じた活性化種は、ついで式VIIIの必要とされている
化合物と反応させられ、所望の生成物として式Ｉの化合
物を生じる。
ばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中の1,1′−
カルボニルジイミダゾール（CDI）又は塩化チオニル（S
OCl2）等によって室温で活性化されてもよい。結果とし
て生じた活性化種は、ついで式VIIIの必要とされている
化合物と反応させられ、所望の生成物として式Ｉの化合
物を生じる。
式VIIの化合物は商品として入手することはできない
が、文献の手順に従って、あるいは文献に記載されたも
のに類似した手順に従って調製することができる。式VI
IIの化合物は、この技術で知られた様々な方法によっ
て、既知であるか、あるいは調製することができる。
が、文献の手順に従って、あるいは文献に記載されたも
のに類似した手順に従って調製することができる。式VI
IIの化合物は、この技術で知られた様々な方法によっ
て、既知であるか、あるいは調製することができる。
当業者なら、次の実施例によって示されているよう
に、本発明によって包含される化合物を生じるために
は、出発物質が様々であってもよく、追加工程を用いて
もよいことが分かるであろう。いくつかの場合には、前
記変換のいくつかを得るために、いくつかの反応性官能
基の保護が必要であろう。一般にこのような保護基の必
要性、及びこのような基を結合させるため及び除去する
ために必要な条件は、有機合成技術の業者には明白であ
ろう。
に、本発明によって包含される化合物を生じるために
は、出発物質が様々であってもよく、追加工程を用いて
もよいことが分かるであろう。いくつかの場合には、前
記変換のいくつかを得るために、いくつかの反応性官能
基の保護が必要であろう。一般にこのような保護基の必
要性、及びこのような基を結合させるため及び除去する
ために必要な条件は、有機合成技術の業者には明白であ
ろう。
特許を含むすべての論文及び参考文献のこの出願にお
ける開示は、参照してここに組込まれる。
ける開示は、参照してここに組込まれる。
本発明はさらに下記実施例によって例証されるが、こ
れらの実施例は、範囲又は精神において、本発明を、こ
こに記載された特定の手順に限定すると考えられるべき
ではない。これらの実施例は、本発明の化合物の現在好
ましいとされている調製方法を示す。
れらの実施例は、範囲又は精神において、本発明を、こ
こに記載された特定の手順に限定すると考えられるべき
ではない。これらの実施例は、本発明の化合物の現在好
ましいとされている調製方法を示す。
実施例 １ Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド 無水テトラヒドロフラン10mL中の２−アントラセンカ
ルボン酸（100mg、0.45mmol）と1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（82mg、0.5mmol）との混合物を、８時間撹
拌する。テトラヒドロフラン1mL中の４−［４−（2,3−
ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−アミノ
ブタン（150mg、0.5mmol）溶液を添加し、生じた混合物
を30分間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水の間
で分ける。有機層を水性Na2CO3で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、真空濃縮すると、表題の化合物が生じる（183m
g、80％）。遊離塩基を酢酸エチル−HClで処理して、塩
酸塩を調製する。表題の化合物の塩酸塩は、融点が245
〜247℃である。
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド 無水テトラヒドロフラン10mL中の２−アントラセンカ
ルボン酸（100mg、0.45mmol）と1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（82mg、0.5mmol）との混合物を、８時間撹
拌する。テトラヒドロフラン1mL中の４−［４−（2,3−
ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−アミノ
ブタン（150mg、0.5mmol）溶液を添加し、生じた混合物
を30分間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水の間
で分ける。有機層を水性Na2CO3で洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、真空濃縮すると、表題の化合物が生じる（183m
g、80％）。遊離塩基を酢酸エチル−HClで処理して、塩
酸塩を調製する。表題の化合物の塩酸塩は、融点が245
〜247℃である。
実施例 ２ 式Ｉの下記化合物を、本質的には前記実施例Ｉに示さ
れた手順に従って調製する。
れた手順に従って調製する。
（ａ）Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラ
ジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩
酸塩（融点236〜238℃） （ｂ）Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニル）−
１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボ
キサミド塩酸塩（融点244〜246℃） （ｃ）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩（融点213〜215℃） （ｄ）Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩（融点218〜220℃） （ｅ）Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキ
サミド二塩酸塩（dihydrochloride）（融点253〜255
℃） （ｆ）Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド二塩酸塩（融点235〜237℃） （ｇ）Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩（融点248〜250℃） （ｈ）Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセ
ンカルボキサミド二塩酸塩（融点247〜249℃） （ｉ）Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（1,2,
3,6−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アン
トラセンカルボキサミド塩酸塩（融点233〜236℃） （ｊ）Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニ
ル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸
塩（融点225〜227℃）
ジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩
酸塩（融点236〜238℃） （ｂ）Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニル）−
１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボ
キサミド塩酸塩（融点244〜246℃） （ｃ）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩（融点213〜215℃） （ｄ）Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩（融点218〜220℃） （ｅ）Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキ
サミド二塩酸塩（dihydrochloride）（融点253〜255
℃） （ｆ）Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド二塩酸塩（融点235〜237℃） （ｇ）Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩（融点248〜250℃） （ｈ）Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセ
ンカルボキサミド二塩酸塩（融点247〜249℃） （ｉ）Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（1,2,
3,6−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アン
トラセンカルボキサミド塩酸塩（融点233〜236℃） （ｊ）Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニ
ル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸
塩（融点225〜227℃）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 25/30 25/30 (72)発明者 チェン、 サイ アメリカ合衆国 06513 コネティカッ ト州 ニュー ヘイヴン オールド フ ォックソン ロード 288 アパートメ ント 72 (56)参考文献 特開 平５−331135（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (16)
- 【請求項１】次式の化合物： 又は医薬的に許容しうるこの酸付加塩：ここで、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異
なって、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、C1〜C6アルコキシ、−O2CR′、−
NHCOR′、−COR′、−SOmR′を表わし、ここでＲ′はC1
〜C6アルキルであり、ｍは０、１又は２であるか；ある
いは R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、独立して−
CONR′Ｒ″、又は−NR′Ｒ″を表わし、ここで、Ｒ′及
びＲ″は、独立して水素又はC1〜C6アルキルを表わし； R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり；かつ Ｒはアミノアルキル基を表わす。 - 【請求項２】次式の化合物： ここで、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異
なって、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、C1〜C6アルコキシ、−O2CR′、−
NHCOR′、−COR′、−SOmR′を表わし、ここでＲ′はC1
〜C6アルキルであり、ｍは０、１又は２であるか；ある
いは R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、独立して−
CONR′Ｒ″、又は−NR′Ｒ″であり、ここで、Ｒ′及び
Ｒ″は、独立して水素又はC1〜C6アルキルを表わし； R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり；かつ Ｒは、次式のアミノアルキル基を表わし： ここで、 Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上の
アルキル基で任意に置換された、炭素原子数２〜６のア
ルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； R11及びR12は、同一又は異なって、水素又はC1〜C6アル
キルを表わすか；あるいは R11及びR12は、これらが結合されている６員環と共に、
５〜８員環を形成し；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ）ナフチル、又は４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
ル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、キノリ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これら
の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜
C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシか
ら選ばれる３つまでの基で任意に置換されている。 - 【請求項３】次式の化合物： ここで、 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、同一又は異
なって、水素、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、C1〜C6アルコキシ、−O2CR′、−
NHCOR′、−COR′、−SOmR′を表わし、ここでＲ′はC1
〜C6アルキルであり、ｍは０、１又は２であるか；ある
いは R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、独立して−
CONR′Ｒ″、又は−NR′Ｒ″を表わし、ここで、Ｒ′及
びＲ″は、独立して水素又はC1〜C6アルキルを表わし； R10は、水素又はC1〜C6アルキルであり；かつ Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１つ
又はそれ以上のアルキル基で置換された、炭素原子数２
〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； R11及びR12は、同一又は異なって、水素又はC1〜C6アル
キルを表わすか；あるいは R11及びR12は、これらが結合されている６員環と共に、
５〜８員環を形成し；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ）ナフチル、又は４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
ル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これら
の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜
C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシか
ら選ばれる３つまでの基で任意に置換されている。 - 【請求項４】次式のものである請求項１に記載の化合
物： ここで、 R11及びR12は、同一又は異なって、水素又はC1〜C6アル
キルを表わすか；あるいは R11及びR12は、これらが結合されている６員環と共に、
５〜８員環を形成し；かつ Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１つ
又はそれ以上のアルキル基で置換された、炭素原子数２
〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ）ナフチル、又は４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
ル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジル、イソキノリ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これら
の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜
C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシか
ら選ばれる３つまでの基で任意に置換されている。 - 【請求項５】次式のものである請求項１に記載の化合
物： ここで、 R11及びR12は、同一又は異なって、水素又はC1〜C6アル
キルを表わすか；あるいは R11及びR12は、これらが結合されている６員環と共に、
５〜８員環を形成し；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上の
アルキル基で任意に置換された、炭素原子数２〜６のア
ルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ）ナフチル、又は４−（1,2−ジヒドロ）インデニ
ル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これら
の各々は、独立して、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜
C4アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシか
ら選ばれる３つまでの基で任意に置換されている。 - 【請求項６】Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項７】Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−
ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサ
ミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】Ｎ−｛４−［４−（2,3−ジメチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項９】Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）
−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカル
ボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１１】Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１２】Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニ
ル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセン
カルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１３】Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−ア
ントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項１４】Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（1,2,
3,6−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アン
トラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項１５】Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１
−（1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−
２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項１６】Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペ
リジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミ
ド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US619,351 | 1996-03-21 | ||
| US08/619,351 | 1996-03-21 | ||
| US08/619,351 US5703235A (en) | 1996-03-21 | 1996-03-21 | N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| PCT/US1997/004418 WO1997034884A1 (en) | 1996-03-21 | 1997-03-20 | Novel n-aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11507064A JPH11507064A (ja) | 1999-06-22 |
| JP3038018B2 true JP3038018B2 (ja) | 2000-05-08 |
Family
ID=24481526
Family Applications (1)
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