JP3033783B2 - ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物 - Google Patents
ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物Info
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Description
【０００１】本発明は、ビスホスホン酸の結晶性及び非
結晶性の非水溶性カルシウム塩、それらの製造工程、そ
れらを含有する医薬組成物、及び骨吸収をともなう疾
患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム
血症及び転移性骨疾患の治療と予防におけるそれらの使
用方法に関する。
結晶性の非水溶性カルシウム塩、それらの製造工程、そ
れらを含有する医薬組成物、及び骨吸収をともなう疾
患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム
血症及び転移性骨疾患の治療と予防におけるそれらの使
用方法に関する。
【０００２】ある種のビスホスホン酸、たとえばメチレ
ンビスホスホン酸、ジクロロメチレンビスホスホン酸、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸、（２−
アミノエチリデン）ビスホスホン酸、（３−アミノ−１
−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸及び（４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸
は、カルシウム代謝異常によって特徴づけられる疾患、
くわしくは骨吸収をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ペー
ジェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の
治療に有用である。長年にわたり、ビスホスホン酸の薬
剤特性の向上が必要だと考えられている。薬剤として用
いる場合のビスホスホン酸の重大な欠点は、筋肉内又は
皮下注射後に組織の損傷、局部痛及び炎症をひき起こす
場合があるということである。他の欠点は、静脈内注射
後の血中のビスホスホン酸のレベルが２、３時間以内に
ピークに達し、注射後５時間以内にピーク値の１０％未
満に減少することである。その結果、多くのビスホスホ
ン酸は、相当な量が肝臓に取り込まれ、あるいは腎臓か
ら***される。経口投与の場合、ビスホスホン酸は生物
学的利用能が低いという問題があり、さらに、治療効果
をもたらすのに必要とされる多量の経口投与では特に、
消化管に副作用を起こす場合がある。したがって、ビス
ホスホン酸の薬剤としての特性はそれほど望ましいもの
ではない。
ンビスホスホン酸、ジクロロメチレンビスホスホン酸、
（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸、（２−
アミノエチリデン）ビスホスホン酸、（３−アミノ−１
−ヒドロキシプロピリデン）ビスホスホン酸及び（４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）ビスホスホン酸
は、カルシウム代謝異常によって特徴づけられる疾患、
くわしくは骨吸収をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ペー
ジェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の
治療に有用である。長年にわたり、ビスホスホン酸の薬
剤特性の向上が必要だと考えられている。薬剤として用
いる場合のビスホスホン酸の重大な欠点は、筋肉内又は
皮下注射後に組織の損傷、局部痛及び炎症をひき起こす
場合があるということである。他の欠点は、静脈内注射
後の血中のビスホスホン酸のレベルが２、３時間以内に
ピークに達し、注射後５時間以内にピーク値の１０％未
満に減少することである。その結果、多くのビスホスホ
ン酸は、相当な量が肝臓に取り込まれ、あるいは腎臓か
ら***される。経口投与の場合、ビスホスホン酸は生物
学的利用能が低いという問題があり、さらに、治療効果
をもたらすのに必要とされる多量の経口投与では特に、
消化管に副作用を起こす場合がある。したがって、ビス
ホスホン酸の薬剤としての特性はそれほど望ましいもの
ではない。
【０００３】１９８６年１１月４日発行のＲosiniとＳt
aibanoによる米国特許第４，６２１，０７７号に、（４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビス
ホスホン酸（ＡＢＰ）あるいはその水溶性の（ナトリウ
ム、アニリン又はリジンとの）塩を含む薬剤混合物が開
示されている。しかし、不溶性のＡＢＰのカルシウム塩
については述べていない。１９８４年５月１日発行のＳ
unbergとＢenedictによる米国特許第４，４４６，０５
２号に、水中のジ［（３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
ピリデン）−１，１−ビスホスホン酸］トリカルシウム
塩から成るゲルが開示されている。そのゲルが温血動物
のある種のカルシウム代謝障害の治療に役立つことが述
べられている。しかし、不溶性塩を含有する薬剤混合物
を、好ましくない性質、たとえばゲルの形成、ケーキン
グ、粒子径の成長、比較的大きい粘性あるいは注射器で
の扱いにくさ等をなくすように修飾することができるこ
とは言われていない。ゲルの形態では皮下又は筋肉内注
射が非常に困難であり、したがっ使用は避けるべきだと
いうのは重要なことである。本発明の懸濁液は、ゲルの
形態にともなうこのような問題を克服する。
aibanoによる米国特許第４，６２１，０７７号に、（４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビス
ホスホン酸（ＡＢＰ）あるいはその水溶性の（ナトリウ
ム、アニリン又はリジンとの）塩を含む薬剤混合物が開
示されている。しかし、不溶性のＡＢＰのカルシウム塩
については述べていない。１９８４年５月１日発行のＳ
unbergとＢenedictによる米国特許第４，４４６，０５
２号に、水中のジ［（３−アミノ−１−ヒドロキシプロ
ピリデン）−１，１−ビスホスホン酸］トリカルシウム
塩から成るゲルが開示されている。そのゲルが温血動物
のある種のカルシウム代謝障害の治療に役立つことが述
べられている。しかし、不溶性塩を含有する薬剤混合物
を、好ましくない性質、たとえばゲルの形成、ケーキン
グ、粒子径の成長、比較的大きい粘性あるいは注射器で
の扱いにくさ等をなくすように修飾することができるこ
とは言われていない。ゲルの形態では皮下又は筋肉内注
射が非常に困難であり、したがっ使用は避けるべきだと
いうのは重要なことである。本発明の懸濁液は、ゲルの
形態にともなうこのような問題を克服する。
【０００４】（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）とカルシウム
のモル比が１：１、２：１、又はおよそ３：４である３
種のＡＢＰの不溶性のカルシウム塩（以後それぞれ（Ａ
ＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2 Ｃａそして（ＡＢＰ）3Ｃａ4
と呼ぶ）は、ｐＨ約６ないし７．５の水性薬剤混合物中
の懸濁液として、それぞれ、ＡＢＰの水溶性ナトリウム
塩に非常に似た薬理特性を持つが、筋肉内又は皮下注射
後の組織損傷、痛み、そして炎症を起こす傾向はずっと
小さい。さらに、（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又
は（ＡＢＰ）3Ｃａ4 を含む本発明の医薬組成物は、
（懸濁液のケーキングあるいはゲル化がないことからわ
かるように）非常によい物理的安定性を有する。カルシ
ウム塩からのＡＢＰの全身への放出はゆっくりであり、
その結果としてナトリウム塩とくらべて肝臓によるＡＢ
Ｐの取り込みは少ない。このゆっくりとした全身への放
出が溶液中のＡＢＰの望ましい濃度をもたらし、骨吸収
をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性
高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療、及び予防を
含めた多くのＡＢＰの治療的使用に有益である。したが
って本発明の目的は、不溶性のＡＢＰのカルシウム塩の
水性懸濁液を提供することである。さらに本発明の目的
は、カルシウムに対するＡＢＰのモル比が１：１、２：
１あるいはおよそ３：４の不溶性のＡＢＰのカルシウム
塩の水性懸濁液を含む医薬組成物を提供することであ
る。さらに本発明の目的は、筋肉内又は皮下注射後の組
織の損傷、痛みそして刺激という副作用がほとんどな
い、カルシウム障害の治療方法を提供することである。
最後に、本発明はゆっくりとしたＡＢＰの全身への放出
を必要とするカルシウム障害の治療方法を提供する。
ン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）とカルシウム
のモル比が１：１、２：１、又はおよそ３：４である３
種のＡＢＰの不溶性のカルシウム塩（以後それぞれ（Ａ
ＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2 Ｃａそして（ＡＢＰ）3Ｃａ4
と呼ぶ）は、ｐＨ約６ないし７．５の水性薬剤混合物中
の懸濁液として、それぞれ、ＡＢＰの水溶性ナトリウム
塩に非常に似た薬理特性を持つが、筋肉内又は皮下注射
後の組織損傷、痛み、そして炎症を起こす傾向はずっと
小さい。さらに、（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又
は（ＡＢＰ）3Ｃａ4 を含む本発明の医薬組成物は、
（懸濁液のケーキングあるいはゲル化がないことからわ
かるように）非常によい物理的安定性を有する。カルシ
ウム塩からのＡＢＰの全身への放出はゆっくりであり、
その結果としてナトリウム塩とくらべて肝臓によるＡＢ
Ｐの取り込みは少ない。このゆっくりとした全身への放
出が溶液中のＡＢＰの望ましい濃度をもたらし、骨吸収
をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性
高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療、及び予防を
含めた多くのＡＢＰの治療的使用に有益である。したが
って本発明の目的は、不溶性のＡＢＰのカルシウム塩の
水性懸濁液を提供することである。さらに本発明の目的
は、カルシウムに対するＡＢＰのモル比が１：１、２：
１あるいはおよそ３：４の不溶性のＡＢＰのカルシウム
塩の水性懸濁液を含む医薬組成物を提供することであ
る。さらに本発明の目的は、筋肉内又は皮下注射後の組
織の損傷、痛みそして刺激という副作用がほとんどな
い、カルシウム障害の治療方法を提供することである。
最後に、本発明はゆっくりとしたＡＢＰの全身への放出
を必要とするカルシウム障害の治療方法を提供する。
【０００５】本発明は、［（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシ
ウム塩（（ＡＢＰ）Ｃａ）、ジ［（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノ
カルシウム塩（（ＡＢＰ）2Ｃａ）、又はトリ［（４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］テトラカルシウム塩（（ＡＢＰ）3Ｃａ4）を
約０．０５％から３％含む水性懸濁液に関する。ＡＢＰ
の水溶性のナトリウム塩にくらべて、これらの不溶性の
ＡＢＰのカルシウム塩は、ゆっくりしたＡＢＰの全身へ
の放出をし、筋肉内又は皮下投与に際しての組織の損
傷、痛み、そして刺激をいちじるしく軽減する。さらに
詳しく言えば本発明は、（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2
Ｃａ又は（ABP）3Ｃａ4を含有する医薬組成物、及び通
常ビスホスホン酸を用いて有効に治療できる疾患のより
良い治療方法を目的としており、その方法は、罹患した
ヒトまたは温血動物に対して不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、
（ＡＢＰ）2Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩を全身に投
与する処置を特徴とする。
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシ
ウム塩（（ＡＢＰ）Ｃａ）、ジ［（４−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノ
カルシウム塩（（ＡＢＰ）2Ｃａ）、又はトリ［（４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］テトラカルシウム塩（（ＡＢＰ）3Ｃａ4）を
約０．０５％から３％含む水性懸濁液に関する。ＡＢＰ
の水溶性のナトリウム塩にくらべて、これらの不溶性の
ＡＢＰのカルシウム塩は、ゆっくりしたＡＢＰの全身へ
の放出をし、筋肉内又は皮下投与に際しての組織の損
傷、痛み、そして刺激をいちじるしく軽減する。さらに
詳しく言えば本発明は、（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2
Ｃａ又は（ABP）3Ｃａ4を含有する医薬組成物、及び通
常ビスホスホン酸を用いて有効に治療できる疾患のより
良い治療方法を目的としており、その方法は、罹患した
ヒトまたは温血動物に対して不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、
（ＡＢＰ）2Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩を全身に投
与する処置を特徴とする。
【０００６】ここに言う「［（４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカル
シウム塩」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が
１：１であって、一水和物であってもよい、（４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸のカルシウム塩である。「ジ［（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モ
ノカルシウム」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル
比が２：１である（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸のカルシウム塩であ
る。「トリ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩」
は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が４：５から
２：３の範囲にあって、望ましくは約３：４である（４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビス
ホスホン酸のカルシウム塩である。ここに言う「不溶
性」とは、上澄み層の（遊離酸としての）ＡＢＰ混合物
の濃度が１．０mg／ml以下のことである。水溶液のＡＢ
Ｐの塩（たとえば（ＡＢＰ）Ｎａ、すなわち（４−アミ
ノ−１，１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］モノナトリウム塩）及びＡＢＰ自身とくらべ
て、これらの不溶性のＡＢＰのカルシウム塩（（ＡＢ
Ｐ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4 ）
は、ヒト及び他の温血動物に筋肉内又は皮下投与した時
にひきおこす組織の損傷、痛み、そして炎症が少ない。
特に、（ＡＢＰ）Ｃａの塩は本来ｐＨが中性であって、
筋肉内又は皮下投与と、それに続く薬剤の拡散の後にも
比較的刺激のないままである。加えて、水溶性のＡＢＰ
の塩やＡＢＰ自身とくらべて、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃ
ａ、（ＡＢＰ）2 Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩は、ゆ
っくりした全身への放出を特徴とする。それにもかかわ
らず、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩は、水溶性のＡＢＰ塩やＡＢＰ自
身と同様の生物学的特性を有する。これらの特性のため
に、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ及び
（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩は、従来の多くのビスホスホン酸
が薬剤として使用される例において、非常に有用であ
る。本発明の不溶性カルシウム塩の懸濁液から成る医薬
組成物は、筋肉内又は皮下注射で投与された場合、非経
口投与の利点である良好な生物学的利用能を保ったま
ま、静脈内投与の不便さを避けることができる。
キシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカル
シウム塩」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が
１：１であって、一水和物であってもよい、（４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸のカルシウム塩である。「ジ［（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モ
ノカルシウム」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル
比が２：１である（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸のカルシウム塩であ
る。「トリ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩」
は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が４：５から
２：３の範囲にあって、望ましくは約３：４である（４
−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビス
ホスホン酸のカルシウム塩である。ここに言う「不溶
性」とは、上澄み層の（遊離酸としての）ＡＢＰ混合物
の濃度が１．０mg／ml以下のことである。水溶液のＡＢ
Ｐの塩（たとえば（ＡＢＰ）Ｎａ、すなわち（４−アミ
ノ−１，１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホ
スホン酸］モノナトリウム塩）及びＡＢＰ自身とくらべ
て、これらの不溶性のＡＢＰのカルシウム塩（（ＡＢ
Ｐ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4 ）
は、ヒト及び他の温血動物に筋肉内又は皮下投与した時
にひきおこす組織の損傷、痛み、そして炎症が少ない。
特に、（ＡＢＰ）Ｃａの塩は本来ｐＨが中性であって、
筋肉内又は皮下投与と、それに続く薬剤の拡散の後にも
比較的刺激のないままである。加えて、水溶性のＡＢＰ
の塩やＡＢＰ自身とくらべて、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃ
ａ、（ＡＢＰ）2 Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩は、ゆ
っくりした全身への放出を特徴とする。それにもかかわ
らず、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩は、水溶性のＡＢＰ塩やＡＢＰ自
身と同様の生物学的特性を有する。これらの特性のため
に、不溶性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ及び
（ＡＢＰ）3Ｃａ4の塩は、従来の多くのビスホスホン酸
が薬剤として使用される例において、非常に有用であ
る。本発明の不溶性カルシウム塩の懸濁液から成る医薬
組成物は、筋肉内又は皮下注射で投与された場合、非経
口投与の利点である良好な生物学的利用能を保ったま
ま、静脈内投与の不便さを避けることができる。
【０００７】本来中性である不溶性のＡＢＰのカルシウ
ム塩（ＡＢＰ）Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ−
１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸
の塩もしくはＡＢＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ６以上で水
溶性のカルシウム塩の溶液と混合することによって得ら
れる。このような水溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢ
Ｐモノナトリウムが、そして水溶性のカルシウム塩の例
としてはＣａＣｌ2 が適当である。望ましくは、混合す
る量は当量（すなわち、ＡＢＰとＣａの比が１：１）が
よい。混合前に無機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を
加えて、水溶性のＡＢＰの塩又はＡＢＰの遊離酸の溶液
のｐＨを約９に調整し、反応し易くするために溶液を
（５０〜１００℃に）加熱する。水溶性ＡＢＰ塩と水溶
性カルシウム塩の溶液を混合してすぐ後に結晶化が始ま
る。室温まで冷却して結晶化が完了した後、（ＡＢＰ）
Ｃａの結晶を濾過して集める。次に（ＡＢＰ）Ｃａの結
晶を微粉化し（もしくは粒子サイズを小さくして）、適
当な懸濁剤（水溶液中のナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースと塩化ナトリウムの混合物等）を含んだ適当な
等張の賦形剤に懸濁させ、そして投与前に滅菌する。
ム塩（ＡＢＰ）Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ−
１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸
の塩もしくはＡＢＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ６以上で水
溶性のカルシウム塩の溶液と混合することによって得ら
れる。このような水溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢ
Ｐモノナトリウムが、そして水溶性のカルシウム塩の例
としてはＣａＣｌ2 が適当である。望ましくは、混合す
る量は当量（すなわち、ＡＢＰとＣａの比が１：１）が
よい。混合前に無機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を
加えて、水溶性のＡＢＰの塩又はＡＢＰの遊離酸の溶液
のｐＨを約９に調整し、反応し易くするために溶液を
（５０〜１００℃に）加熱する。水溶性ＡＢＰ塩と水溶
性カルシウム塩の溶液を混合してすぐ後に結晶化が始ま
る。室温まで冷却して結晶化が完了した後、（ＡＢＰ）
Ｃａの結晶を濾過して集める。次に（ＡＢＰ）Ｃａの結
晶を微粉化し（もしくは粒子サイズを小さくして）、適
当な懸濁剤（水溶液中のナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースと塩化ナトリウムの混合物等）を含んだ適当な
等張の賦形剤に懸濁させ、そして投与前に滅菌する。
【０００８】不溶性のＡＢＰのカルシウム塩（ＡＢＰ）
2 Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸又はＡＢＰの
遊離酸の溶液を、ｐＨ約１．５ないし２．５で水溶性の
カルシウム塩の溶液と混合して得られる。このような水
溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウム
が、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣｌ
2 が適当である。望ましくは、混合量は当量（すなわ
ち、ＡＢＰとＣａの比が２：１）がよい。混合前に無機
又は有機の強酸を加えて、水溶性のＡＢＰの塩又はＡＢ
Ｐの遊離酸の溶液のｐＨを約１．５ないし２．５に調整
し、反応し易くするために溶液を（５０〜９０℃）に加
熱する。水溶性のＡＢＰの塩と水溶性カルシウム塩の溶
液を混合したすぐ後に結晶化が始まる。室温まで冷却し
結晶化が完了した後、（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を濾過し
て集める。次に（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を微粉にし（も
しくは粒子の大きさを小さくし）、滅菌して、投与前に
適当な懸濁剤と緩衝剤（水溶液中のナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウ
ム等）を含んだ適当な等張賦形剤に懸濁させる。
2 Ｃａの結晶は、水溶性の（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸又はＡＢＰの
遊離酸の溶液を、ｐＨ約１．５ないし２．５で水溶性の
カルシウム塩の溶液と混合して得られる。このような水
溶性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウム
が、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣｌ
2 が適当である。望ましくは、混合量は当量（すなわ
ち、ＡＢＰとＣａの比が２：１）がよい。混合前に無機
又は有機の強酸を加えて、水溶性のＡＢＰの塩又はＡＢ
Ｐの遊離酸の溶液のｐＨを約１．５ないし２．５に調整
し、反応し易くするために溶液を（５０〜９０℃）に加
熱する。水溶性のＡＢＰの塩と水溶性カルシウム塩の溶
液を混合したすぐ後に結晶化が始まる。室温まで冷却し
結晶化が完了した後、（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を濾過し
て集める。次に（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を微粉にし（も
しくは粒子の大きさを小さくし）、滅菌して、投与前に
適当な懸濁剤と緩衝剤（水溶液中のナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウ
ム等）を含んだ適当な等張賦形剤に懸濁させる。
【０００９】非結晶性で不溶性のＡＢＰのカルシウム塩
（ＡＢＰ）3Ｃａ4の溶液は、水溶性の（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸又
はＡＢＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ約９ないし１３で水溶
性のカルシウム塩と混合して得られる。そのような水溶
性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウムが、
そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣｌ2 が
適当である。望ましくは、混合する量は当量（すなわち
ＡＢＰとＣａの比がおよそ３：４）がよい。混合前に無
機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を加えて水溶性のＡ
ＢＰの塩の溶液のｐＨを約９ないし１３に調整し、適当
な緩衝剤（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオール、トリス等）を加えて溶液を緩衝す
る。水溶性のＡＢＰ塩と水溶性のカルシウム塩の溶液を
混合するとただちに沈殿が始まる。一定の体積まで希釈
して滅菌した後、非結晶性の（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁
液は投与できる。
（ＡＢＰ）3Ｃａ4の溶液は、水溶性の（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸又
はＡＢＰの遊離酸の溶液を、ｐＨ約９ないし１３で水溶
性のカルシウム塩と混合して得られる。そのような水溶
性のＡＢＰの塩の例としてはＡＢＰモノナトリウムが、
そして水溶性のカルシウム塩の例としてはＣａＣｌ2 が
適当である。望ましくは、混合する量は当量（すなわち
ＡＢＰとＣａの比がおよそ３：４）がよい。混合前に無
機又は有機の強塩基（ＮａＯＨ等）を加えて水溶性のＡ
ＢＰの塩の溶液のｐＨを約９ないし１３に調整し、適当
な緩衝剤（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３
−プロパンジオール、トリス等）を加えて溶液を緩衝す
る。水溶性のＡＢＰ塩と水溶性のカルシウム塩の溶液を
混合するとただちに沈殿が始まる。一定の体積まで希釈
して滅菌した後、非結晶性の（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁
液は投与できる。
【００１０】上に示したように、本発明の不溶性の（Ａ
ＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2 Ｃａ及び（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩
（とくに（ＡＢＰ）Ｃａ）の懸濁液は、筋肉内又は皮下
投与に際して従来のビスホスホン酸より、痛み、刺激及
び損傷を起こす傾向がきわめて低い。また本発明の不溶
性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ及び（ＡＢＰ）3
Ｃａ4 塩懸濁液は、ゆっくりとＡＢＰを全身に放出する
ことが知られている。このことはＡＢＰ自体の肝臓及び
腎臓への毒性をいちじるしく軽減する。たとえばＡＢＰ
ナトリウム溶液を静脈内投与した直後、血流中に高レベ
ルの薬物が存在する。生体は薬物を肝臓に蓄積してまた
かなりの量の薬物を腎臓から***してこれに対応する。
しかし、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩、又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩のいずれかの薬剤形態で皮下投与
する場合には、不溶性の塩は注射部位にとどまり、ゆっ
くりとしか血流中に放出しない。したがって、血流中の
薬物のレベルが非常に高くなることはなく、その結果と
して水溶性のＡＢＰナトリウム溶液の場合よりも、肝臓
による取り込みや腎臓による***が少ない。治療するべ
き状態に応じて、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2 Ｃａ
塩、又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁液を含む薬剤は、筋
肉内又は皮下投与のいずれかで投与される。安全で有効
な量の（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2 Ｃａ塩、又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩を投与して治療を行なってもよい状
態の例には、カルシウム又はリン酸塩の代謝にかかわる
障害、くわしくは骨吸収をともなう疾患、とくに骨粗鬆
症、ページェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性
骨疾患の治療及び予防がある。骨吸収をともなう疾患
（とくに骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム
血症及び転移性骨疾患）の治療と予防における有用性に
加えて、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩の懸濁液は、歯周疾患の治療、抜
歯後の歯槽内の歯槽骨欠損を最小にくいとめること、皮
膚と軟部組織の石灰化の予防等のゆっくりとしたビスホ
スホン酸の放出を必要とする適応症、及び、全身又は局
所へのビスホスホン酸の適用が望ましい他の治療にも役
立つ。
ＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2 Ｃａ及び（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩
（とくに（ＡＢＰ）Ｃａ）の懸濁液は、筋肉内又は皮下
投与に際して従来のビスホスホン酸より、痛み、刺激及
び損傷を起こす傾向がきわめて低い。また本発明の不溶
性の（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ及び（ＡＢＰ）3
Ｃａ4 塩懸濁液は、ゆっくりとＡＢＰを全身に放出する
ことが知られている。このことはＡＢＰ自体の肝臓及び
腎臓への毒性をいちじるしく軽減する。たとえばＡＢＰ
ナトリウム溶液を静脈内投与した直後、血流中に高レベ
ルの薬物が存在する。生体は薬物を肝臓に蓄積してまた
かなりの量の薬物を腎臓から***してこれに対応する。
しかし、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩、又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩のいずれかの薬剤形態で皮下投与
する場合には、不溶性の塩は注射部位にとどまり、ゆっ
くりとしか血流中に放出しない。したがって、血流中の
薬物のレベルが非常に高くなることはなく、その結果と
して水溶性のＡＢＰナトリウム溶液の場合よりも、肝臓
による取り込みや腎臓による***が少ない。治療するべ
き状態に応じて、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2 Ｃａ
塩、又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁液を含む薬剤は、筋
肉内又は皮下投与のいずれかで投与される。安全で有効
な量の（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2 Ｃａ塩、又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩を投与して治療を行なってもよい状
態の例には、カルシウム又はリン酸塩の代謝にかかわる
障害、くわしくは骨吸収をともなう疾患、とくに骨粗鬆
症、ページェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性
骨疾患の治療及び予防がある。骨吸収をともなう疾患
（とくに骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム
血症及び転移性骨疾患）の治療と予防における有用性に
加えて、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩の懸濁液は、歯周疾患の治療、抜
歯後の歯槽内の歯槽骨欠損を最小にくいとめること、皮
膚と軟部組織の石灰化の予防等のゆっくりとしたビスホ
スホン酸の放出を必要とする適応症、及び、全身又は局
所へのビスホスホン酸の適用が望ましい他の治療にも役
立つ。
【００１１】（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩及び
（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩は、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）
2Ｃａ塩又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩と適当な薬剤用担体を
含む注射用懸濁液として投与される。これらの注射用懸
濁液は、適当な無毒性の非経口に吸収できる希釈剤又は
溶剤、たとえば１，２−プロパンジオール、水、リンゲ
ル液、デキストロース水溶液もしくは生理食塩水等を用
いて、既知の方法で処方することができる。これらの注
射用懸濁液は、さらに水性懸濁液を作製するのに適当な
結合剤を含んでもよい。そのような結合剤は： （１）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤； （２）以下の分散剤又は浸潤剤、すなわち （ａ）レシチン等の天然フォスファチド、 （ｂ）たとえばステアリン酸ポリオキシセタノールのよ
うな、アルキレン酸化物と脂肪酸の縮合生成物、 （ｃ）たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノールの
ような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの
縮合生成物、 （ｄ）ポリオキシエチレンソルビタールモノオレエート
等の、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステ
ルとヘキシトールとの縮合生成物、あるいは （ｅ）たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート等の、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エ
ステルと無水ヘキシトール酸との縮合生成物。これらの
懸濁液はさらに、体積を大きくするための微結晶セルロ
ースや、粘性増強剤としてメチルセルロースを含んでも
よい。また水性懸濁液はさらに、たとえばエチル−ｐ−
ベンゼン酸塩又はｎ−プロピル−ｐ−ベンゼン酸塩等の
１つあるいはそれ以上の防腐剤を含んでもよいし、必要
ならば酸化防止剤等を混合してもよい。さらに必要であ
れば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナト
リウム又はトリス等を加えて生理的に適したｐＨに緩衝
してもよい。水性懸濁液の製造には分散可能な粉末及び
顆粒が適当である。それらは活性成分を、分散剤又は浸
潤剤、懸濁剤及び１つかそれ以上の防腐剤との混合物と
して与える。適当な分散又は浸潤剤及び懸濁剤の例はす
でに述べた。他にも賦形剤はあるであろう。活性成分
を、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココや
し油等の植物油あるいは流動パラフィン等の鉱物油に懸
濁させて油性懸濁液を処方できる。油性懸濁液は、たと
えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の濃
化剤を含んでもよい。これらの混合物にアスコルビン酸
等の酸化防止剤を加えて調製しともよい。投与に際して
の刺激を最小にするために、酢酸ナトリウム、乳酸ナト
リウム、安息香酸ナトリウム又はトリス等の適当な緩衝
剤を加えて、（ＡＢＰ）2 Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4の
水性懸濁液と薬剤用担体の混合物のｐＨを5.5〜7.5に緩
衝するのが望ましい。薬剤用担体を含んだ水性懸濁剤中
では、（ＡＢＰ）Ｃａは本来中性ｐＨであるために緩衝
剤を加える必要はない。一投与単位の形態の医薬組成物
は、（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又は（ＡＢＰ）3
Ｃａ4を約０．０１mg／mlないし３００mg／ml、望まし
くは約０．１mg／mlないし３０mg／mlを含む。
（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩は、（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）
2Ｃａ塩又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩と適当な薬剤用担体を
含む注射用懸濁液として投与される。これらの注射用懸
濁液は、適当な無毒性の非経口に吸収できる希釈剤又は
溶剤、たとえば１，２−プロパンジオール、水、リンゲ
ル液、デキストロース水溶液もしくは生理食塩水等を用
いて、既知の方法で処方することができる。これらの注
射用懸濁液は、さらに水性懸濁液を作製するのに適当な
結合剤を含んでもよい。そのような結合剤は： （１）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤； （２）以下の分散剤又は浸潤剤、すなわち （ａ）レシチン等の天然フォスファチド、 （ｂ）たとえばステアリン酸ポリオキシセタノールのよ
うな、アルキレン酸化物と脂肪酸の縮合生成物、 （ｃ）たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノールの
ような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの
縮合生成物、 （ｄ）ポリオキシエチレンソルビタールモノオレエート
等の、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステ
ルとヘキシトールとの縮合生成物、あるいは （ｅ）たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート等の、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エ
ステルと無水ヘキシトール酸との縮合生成物。これらの
懸濁液はさらに、体積を大きくするための微結晶セルロ
ースや、粘性増強剤としてメチルセルロースを含んでも
よい。また水性懸濁液はさらに、たとえばエチル−ｐ−
ベンゼン酸塩又はｎ−プロピル−ｐ−ベンゼン酸塩等の
１つあるいはそれ以上の防腐剤を含んでもよいし、必要
ならば酸化防止剤等を混合してもよい。さらに必要であ
れば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナト
リウム又はトリス等を加えて生理的に適したｐＨに緩衝
してもよい。水性懸濁液の製造には分散可能な粉末及び
顆粒が適当である。それらは活性成分を、分散剤又は浸
潤剤、懸濁剤及び１つかそれ以上の防腐剤との混合物と
して与える。適当な分散又は浸潤剤及び懸濁剤の例はす
でに述べた。他にも賦形剤はあるであろう。活性成分
を、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココや
し油等の植物油あるいは流動パラフィン等の鉱物油に懸
濁させて油性懸濁液を処方できる。油性懸濁液は、たと
えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の濃
化剤を含んでもよい。これらの混合物にアスコルビン酸
等の酸化防止剤を加えて調製しともよい。投与に際して
の刺激を最小にするために、酢酸ナトリウム、乳酸ナト
リウム、安息香酸ナトリウム又はトリス等の適当な緩衝
剤を加えて、（ＡＢＰ）2 Ｃａ又は（ＡＢＰ）3Ｃａ4の
水性懸濁液と薬剤用担体の混合物のｐＨを5.5〜7.5に緩
衝するのが望ましい。薬剤用担体を含んだ水性懸濁剤中
では、（ＡＢＰ）Ｃａは本来中性ｐＨであるために緩衝
剤を加える必要はない。一投与単位の形態の医薬組成物
は、（ＡＢＰ）Ｃａ、（ＡＢＰ）2Ｃａ又は（ＡＢＰ）3
Ｃａ4を約０．０１mg／mlないし３００mg／ml、望まし
くは約０．１mg／mlないし３０mg／mlを含む。
【００１２】全身への放出がゆっくりであるため、（Ａ
ＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2 Ｃａ塩又は（ＡＢＰ）3Ｃ
ａ4の懸濁液を含む医薬組成物は、ごく少量の投与量で
効果がある。組織の損傷をおこす傾向が少ないので、深
刻な副作用なしにかなり多量の投与ができる。一日の投
与量は約０．００１mg／kgないし１０mg／kg、望ましく
は約０．０１mg／kgないし１．０mg／kgである。投与量
は患者の体重１kgあたりのＡＢＰのmg数で表わしてい
る。また（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩を含んだ薬剤処方は、断続的に投
与してもよい。骨吸収をともなう疾患の治療と予防のた
めの筋肉内又は皮下への初期の一日当りの投与量は、一
般的に約０．００１mg／kgないし１０mg／kgの範囲であ
るが、約１日〜９０日にわたって投与してよい。その後
必要ならば、ほぼ初期の投与量に等しい維持的な投与量
を週１回、週２回、月２回、月１回、２ケ月に１回、年
４回、年２回、１年１回あるいは２年に１回の間隔で投
与してもよい。投与量は患者の体重１kgあたりのＡＢＰ
のmg数で表わしている。以下の例は本発明を説明するた
めのものであり、本発明の範囲又は主旨を制限するもの
ではない。
ＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2 Ｃａ塩又は（ＡＢＰ）3Ｃ
ａ4の懸濁液を含む医薬組成物は、ごく少量の投与量で
効果がある。組織の損傷をおこす傾向が少ないので、深
刻な副作用なしにかなり多量の投与ができる。一日の投
与量は約０．００１mg／kgないし１０mg／kg、望ましく
は約０．０１mg／kgないし１．０mg／kgである。投与量
は患者の体重１kgあたりのＡＢＰのmg数で表わしてい
る。また（ＡＢＰ）Ｃａ塩、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩又は
（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩を含んだ薬剤処方は、断続的に投
与してもよい。骨吸収をともなう疾患の治療と予防のた
めの筋肉内又は皮下への初期の一日当りの投与量は、一
般的に約０．００１mg／kgないし１０mg／kgの範囲であ
るが、約１日〜９０日にわたって投与してよい。その後
必要ならば、ほぼ初期の投与量に等しい維持的な投与量
を週１回、週２回、月２回、月１回、２ケ月に１回、年
４回、年２回、１年１回あるいは２年に１回の間隔で投
与してもよい。投与量は患者の体重１kgあたりのＡＢＰ
のmg数で表わしている。以下の例は本発明を説明するた
めのものであり、本発明の範囲又は主旨を制限するもの
ではない。
【００１３】実施例１ （４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−
ビスホスホン酸モノカルシウム塩の３水和物の製造 １０
ｇ（３７．４mmol）の（４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）を２５
℃ではげしく攪拌しながら蒸留脱イオン水３００mlに懸
濁させた。ｐＨは２．２７であり、７．５ml（３７．４
mmol）の５規定水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し
てｐＨを４．３ないし４．４にして、透明な溶液を得
た。この透明な溶液を中程度の目穴の焼結グラスフィル
ターで濾過して、不溶物質をすべて取りのぞいた。濾液
の２０％（〜６０ｍｌ）に、９５％エタノール４００ml
を２０〜２５℃ではげしく攪拌しながら５分間かけて加
えて、１時間熟成させた。残りの水溶液２４０mlを１５
分かけて加えて、混合物を２０〜２５℃で２時間熟成さ
せた。白色のナトリウム塩を濾過して集めて、１００ml
のエタノール・水混合液（エタノール：水＝２：１）で
洗浄して、４０℃で風乾すると、１１．２５ｇ（９３
％）の（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−
１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩の３水和物を
生じた。本化合物は、また、Kieczy Kowski らによる１
９９０年５月１日発行の米国特許第４，９２２，００７
号に記されているように製造してもよい。
ビスホスホン酸モノカルシウム塩の３水和物の製造 １０
ｇ（３７．４mmol）の（４−アミノ−１−ヒドロキシブ
チリデン）−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）を２５
℃ではげしく攪拌しながら蒸留脱イオン水３００mlに懸
濁させた。ｐＨは２．２７であり、７．５ml（３７．４
mmol）の５規定水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し
てｐＨを４．３ないし４．４にして、透明な溶液を得
た。この透明な溶液を中程度の目穴の焼結グラスフィル
ターで濾過して、不溶物質をすべて取りのぞいた。濾液
の２０％（〜６０ｍｌ）に、９５％エタノール４００ml
を２０〜２５℃ではげしく攪拌しながら５分間かけて加
えて、１時間熟成させた。残りの水溶液２４０mlを１５
分かけて加えて、混合物を２０〜２５℃で２時間熟成さ
せた。白色のナトリウム塩を濾過して集めて、１００ml
のエタノール・水混合液（エタノール：水＝２：１）で
洗浄して、４０℃で風乾すると、１１．２５ｇ（９３
％）の（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−
１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩の３水和物を
生じた。本化合物は、また、Kieczy Kowski らによる１
９９０年５月１日発行の米国特許第４，９２２，００７
号に記されているように製造してもよい。
【００１４】（ＡＢＰ）Ｃａ塩の１水和物の結晶の製造 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１
−ビスホスホン酸］モノナトリウム塩の３水和物（３．
２５ｇ、０．０１mmol）を５０mlの水に懸濁させた。こ
の水溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０mlを加えた。
ＮａｏＨを加えるとすぐに完全な溶解が起こった。この
溶液に１．０Ｍ ＣａＣｌ2 水溶液１０mlを攪拌しなが
ら加えた。ＣａＣｌ2 を加えるとただちに非結晶性の
（ＡＢＰ）Ｃａ塩の多量の沈殿が見られた。この泥状懸
濁液を約２時間およそ９０℃に加熱して完全に結晶化さ
せた。生成した結晶を濾過して分離し、水洗いして風乾
すると、２．７４ｇ（収率８９．８％）の（ＡＢＰ）Ｃ
ａの結晶が１水和物として得られた。 Ｃ4Ｈ13ＮＯ8Ｐ2Ｃａ・Ｈ2Ｏに関する理論上の計算値
（分子量３０５．１８）：Ｃ，１５．７４；Ｈ，４．２
９；Ｎ，４．５９；Ｐ，２０．３０；Ｃａ，１３．１
３； 測定値：Ｃ，１５．７９；Ｈ，４．１４；Ｎ，４．５
２；Ｐ，２０．３２；Ｃａ，１３．３０．
−ビスホスホン酸］モノナトリウム塩の３水和物（３．
２５ｇ、０．０１mmol）を５０mlの水に懸濁させた。こ
の水溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０mlを加えた。
ＮａｏＨを加えるとすぐに完全な溶解が起こった。この
溶液に１．０Ｍ ＣａＣｌ2 水溶液１０mlを攪拌しなが
ら加えた。ＣａＣｌ2 を加えるとただちに非結晶性の
（ＡＢＰ）Ｃａ塩の多量の沈殿が見られた。この泥状懸
濁液を約２時間およそ９０℃に加熱して完全に結晶化さ
せた。生成した結晶を濾過して分離し、水洗いして風乾
すると、２．７４ｇ（収率８９．８％）の（ＡＢＰ）Ｃ
ａの結晶が１水和物として得られた。 Ｃ4Ｈ13ＮＯ8Ｐ2Ｃａ・Ｈ2Ｏに関する理論上の計算値
（分子量３０５．１８）：Ｃ，１５．７４；Ｈ，４．２
９；Ｎ，４．５９；Ｐ，２０．３０；Ｃａ，１３．１
３； 測定値：Ｃ，１５．７９；Ｈ，４．１４；Ｎ，４．５
２；Ｐ，２０．３２；Ｃａ，１３．３０．
【００１５】実施例３ （ＡＢＰ）Ｃａ塩の結晶の懸濁液の簡易な製造 微粉化した（ＡＢＰ）Ｃａの結晶を、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース（蒸留脱イオン水中に１０ｇ／
ｌ）及び塩化ナトリウム（８．８ｇ／ｌ）の混合物であ
る適当な賦形剤に懸濁させた。
キシメチルセルロース（蒸留脱イオン水中に１０ｇ／
ｌ）及び塩化ナトリウム（８．８ｇ／ｌ）の混合物であ
る適当な賦形剤に懸濁させた。
【００１６】実施例４ （ＡＢＰ）2Ｃａ塩の結晶の製造 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１
−ビスホスホン酸］モノナトリウム塩の３水和物（３．
２５ｇ，０．０１mmol）を、（約８０℃に）加熱しなが
ら０．０１Ｍ ＨＣｌ １００mlに溶解した。この溶液
に、攪拌しながら１．０ＭのＣａＣｌ2 溶液５mlを加え
た。加熱をやめて１０〜３０分の間をおいて結晶化が始
まり、混合物は室温まで放置冷却させた。結晶化が完了
した後、（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を濾過して集め、少量
の冷水で洗浄して数時間風乾させた。ジ［（４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］モノカルシウム塩（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶の収率は
８０％より大きかった。結晶した塩のストイキオメトリ
ーを、総元素分析及び単結晶Ｘ線分析で確認した。
−ビスホスホン酸］モノナトリウム塩の３水和物（３．
２５ｇ，０．０１mmol）を、（約８０℃に）加熱しなが
ら０．０１Ｍ ＨＣｌ １００mlに溶解した。この溶液
に、攪拌しながら１．０ＭのＣａＣｌ2 溶液５mlを加え
た。加熱をやめて１０〜３０分の間をおいて結晶化が始
まり、混合物は室温まで放置冷却させた。結晶化が完了
した後、（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を濾過して集め、少量
の冷水で洗浄して数時間風乾させた。ジ［（４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］モノカルシウム塩（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶の収率は
８０％より大きかった。結晶した塩のストイキオメトリ
ーを、総元素分析及び単結晶Ｘ線分析で確認した。
【００１７】実施例５ （ＡＢＰ）2Ｃａ塩の結晶の懸濁液の簡便な製造 微粉化した（ＡＢＰ）2 Ｃａの結晶を、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース（脱イオン蒸留水中に０．５〜
１．０％）、塩化ナトリウム（４．５ｇ／ｌ）及び酢酸
ナトリウム（６．３ｇ／ｌ）の混合物である適当な賦形
剤に懸濁させた。
ボキシメチルセルロース（脱イオン蒸留水中に０．５〜
１．０％）、塩化ナトリウム（４．５ｇ／ｌ）及び酢酸
ナトリウム（６．３ｇ／ｌ）の混合物である適当な賦形
剤に懸濁させた。
【００１８】実施例６ 非結晶の（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁液の製造 工程Ａ：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−
１，１−ビスホスホン酸の緩衝溶液の製造 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１
−ビスホスホン酸］モノナトリウム塩３水和物１３．０
５ｇ、水酸化ナトリウム２．６０ｇ、塩化ナトリウム
２．５０ｇ及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオール（トリス）の混合物を５００
mlの脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を０.２２
μｍのミリポアフィルターで濾過した。工程Ｂ：塩化カルシウム水溶液の製造 塩化カルシウムの２水和物（８．１０ｇ）を３００mlの
脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を０．２２μｍ
ミリポアフィルターで濾過した。工程Ｃ：非結晶性の（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁液の製造 工程Ａで製造した（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸の溶液を、工程Ｂで製
造した塩化カルシウム溶液にはげしく攪拌しながら加え
た。混合中に、非結晶性のトリ［４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラ
カルシウム塩（ＡＢＰ）3Ｃａ4が沈殿し、細分された羊
毛状の懸濁液を形成した。全体積を１ｌにして、溶液を
いくつかに分け、オートクレーブで滅菌した。非結晶性
塩を構成する物質の量を、既知の出発物質の濃度と沈殿
後の上澄み層の濃度から逆算して決定した。
１，１−ビスホスホン酸の緩衝溶液の製造 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１
−ビスホスホン酸］モノナトリウム塩３水和物１３．０
５ｇ、水酸化ナトリウム２．６０ｇ、塩化ナトリウム
２．５０ｇ及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオール（トリス）の混合物を５００
mlの脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を０.２２
μｍのミリポアフィルターで濾過した。工程Ｂ：塩化カルシウム水溶液の製造 塩化カルシウムの２水和物（８．１０ｇ）を３００mlの
脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を０．２２μｍ
ミリポアフィルターで濾過した。工程Ｃ：非結晶性の（ＡＢＰ）3Ｃａ4塩の懸濁液の製造 工程Ａで製造した（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸の溶液を、工程Ｂで製
造した塩化カルシウム溶液にはげしく攪拌しながら加え
た。混合中に、非結晶性のトリ［４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラ
カルシウム塩（ＡＢＰ）3Ｃａ4が沈殿し、細分された羊
毛状の懸濁液を形成した。全体積を１ｌにして、溶液を
いくつかに分け、オートクレーブで滅菌した。非結晶性
塩を構成する物質の量を、既知の出発物質の濃度と沈殿
後の上澄み層の濃度から逆算して決定した。
【００１９】薬理試験 局部刺激試験／ラットの前肢舐め反応テスト 一群のラットに試験化合物を懸濁液として（（ＡＢＰ）
2 Ｃａについてはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、水溶性塩化ナトリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中
の懸濁液として、（ＡＢＰ）3Ｃａ4については水溶性の
塩化ナトリウム及びトリス緩衝液中の懸濁液として、そ
して（ＡＢＰ）Ｎａ塩については等張塩の緩衝剤中の水
溶液として）濃度を変えて前肢に皮下投与した。表１に
示したようにこの試験では、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩と（Ａ
ＢＰ）3Ｃａ4 塩のどちらの懸濁液も、ひきおこした反
応の回数は（ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液より少なく、耐容
性に優れていた。
2 Ｃａについてはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、水溶性塩化ナトリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中
の懸濁液として、（ＡＢＰ）3Ｃａ4については水溶性の
塩化ナトリウム及びトリス緩衝液中の懸濁液として、そ
して（ＡＢＰ）Ｎａ塩については等張塩の緩衝剤中の水
溶液として）濃度を変えて前肢に皮下投与した。表１に
示したようにこの試験では、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩と（Ａ
ＢＰ）3Ｃａ4 塩のどちらの懸濁液も、ひきおこした反
応の回数は（ＡＢＰ）Ｎａ塩の水溶液より少なく、耐容
性に優れていた。
【表１】 ＊正の反応を示したラットの数。 カッコ内の数字はラット１個体あたりの平均反応回数。
（濃度は１mlあたりのmgのＡＢＰで表わされる）
（濃度は１mlあたりのmgのＡＢＰで表わされる）
【００２０】不動化にともなう骨損欠の予防効果（試験１） 体重およそ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群
に試験化合物の懸濁液を、（ＡＢＰ）2 Ｃａについては
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化ナ
トリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、
（ＡＢＰ）3 Ｃａ4 塩については水溶性塩化ナトリウム
とトリス緩衝剤中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ）Ｎ
ａ塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１．０
mg／mlの濃度のものを、手術前の４日前とさらにまた３
日前、１回の投与でそれぞれ１．０mg／kgもしくは０．
１mg／kg皮下投与した（投与量は被験体の体重１kgあた
りのＡＢＰのmg数で表わす）。（ＡＢＰ）2Ｃａ塩の懸
濁液と（ＡＢＰ）3Ｃａ4 の懸濁液は、（ＡＢＰ）Ｎａ
塩の水溶液にくらべて、注射部位に炎症をひきおこす傾
向が小さいことが認められた。第０日に全ラットの手術
を行ない、右後肢の座骨神経を切断した。不動化手術の
１０日後にラットを屠殺し、後肢を切りはなした。大腿
骨の肉を取りのぞき、両側大腿骨の最長値を測定した
後、７００℃で２４時間マッフル炉に入れた。灰の重量
を決定し、データーを表２にまとめた。表２に示すよう
に、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩もしくは（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩の
いずれかの懸濁液で処置したラットの群は、（ＡＢＰ）
Ｎａ塩で処置した被験動物にくらべて、骨損失のパーセ
ンテージが低かった。
に試験化合物の懸濁液を、（ＡＢＰ）2 Ｃａについては
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化ナ
トリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、
（ＡＢＰ）3 Ｃａ4 塩については水溶性塩化ナトリウム
とトリス緩衝剤中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ）Ｎ
ａ塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１．０
mg／mlの濃度のものを、手術前の４日前とさらにまた３
日前、１回の投与でそれぞれ１．０mg／kgもしくは０．
１mg／kg皮下投与した（投与量は被験体の体重１kgあた
りのＡＢＰのmg数で表わす）。（ＡＢＰ）2Ｃａ塩の懸
濁液と（ＡＢＰ）3Ｃａ4 の懸濁液は、（ＡＢＰ）Ｎａ
塩の水溶液にくらべて、注射部位に炎症をひきおこす傾
向が小さいことが認められた。第０日に全ラットの手術
を行ない、右後肢の座骨神経を切断した。不動化手術の
１０日後にラットを屠殺し、後肢を切りはなした。大腿
骨の肉を取りのぞき、両側大腿骨の最長値を測定した
後、７００℃で２４時間マッフル炉に入れた。灰の重量
を決定し、データーを表２にまとめた。表２に示すよう
に、（ＡＢＰ）2Ｃａ塩もしくは（ＡＢＰ）3Ｃａ4 塩の
いずれかの懸濁液で処置したラットの群は、（ＡＢＰ）
Ｎａ塩で処置した被験動物にくらべて、骨損失のパーセ
ンテージが低かった。
【表２】 ｎ＝５／群 mg差＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量の差 ｓｅ＝平均値の標準誤差 ％骨損失＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量
の差を未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの
の差を未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの
【００２１】不動化にともなう骨損失の予防効果（試験
ＩＩ） 体重およそ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群
に、試験化合物の懸濁液を、（ＡＢＰ）Ｃａ塩について
はナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化
ナトリウム及びトリス緩衝剤中の懸濁液として、（ＡＢ
Ｐ）2 Ｃａについては水溶性塩化ナトリウムと水溶性酢
酸ナトリウム中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ）Ｎａ
塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１．０mg
／mlの濃度のものを、不動化手術前の２日前と、さらに
また１日前に、１回の投与でそれぞれ０．１mg／kg、
０．０１mg／kg、０．００１mg／kg又は０．０００１mg
／kg皮下投与した（投与量は被験体の体重１kgあたりの
ＡＢＰのmg数で表わす）。片側後肢の座骨神経切除によ
り不動化した。手術の１０日後にラットを屠殺し、後肢
を切り取って、大腿骨を７００℃、２４時間で灰化し
た。灰重量を決定し、未処置の脚と不動化した脚の灰重
量の差をとってmg差で表わした。差のパーセンテージ
を、未処置及び不動化した脚の灰重量のパーセント差と
して計算した。表３に示すように、（ＡＢＰ）Ｃａ塩あ
るいは（ＡＢＰ）2 Ｃａ塩いずれかの懸濁液で処置した
ラット群の骨損失のパーセンテージは、（ＡＢＰ）Ｎａ
塩の水溶液で処置した被験動物群の骨損失のパーセンテ
ージとほぼ同じであった。
ＩＩ） 体重およそ２５０グラムの５匹のオスのＳＤラットの群
に、試験化合物の懸濁液を、（ＡＢＰ）Ｃａ塩について
はナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化
ナトリウム及びトリス緩衝剤中の懸濁液として、（ＡＢ
Ｐ）2 Ｃａについては水溶性塩化ナトリウムと水溶性酢
酸ナトリウム中の懸濁液として、そして（ＡＢＰ）Ｎａ
塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、１．０mg
／mlの濃度のものを、不動化手術前の２日前と、さらに
また１日前に、１回の投与でそれぞれ０．１mg／kg、
０．０１mg／kg、０．００１mg／kg又は０．０００１mg
／kg皮下投与した（投与量は被験体の体重１kgあたりの
ＡＢＰのmg数で表わす）。片側後肢の座骨神経切除によ
り不動化した。手術の１０日後にラットを屠殺し、後肢
を切り取って、大腿骨を７００℃、２４時間で灰化し
た。灰重量を決定し、未処置の脚と不動化した脚の灰重
量の差をとってmg差で表わした。差のパーセンテージ
を、未処置及び不動化した脚の灰重量のパーセント差と
して計算した。表３に示すように、（ＡＢＰ）Ｃａ塩あ
るいは（ＡＢＰ）2 Ｃａ塩いずれかの懸濁液で処置した
ラット群の骨損失のパーセンテージは、（ＡＢＰ）Ｎａ
塩の水溶液で処置した被験動物群の骨損失のパーセンテ
ージとほぼ同じであった。
【表３】 ｎ＝５／群 mg差＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量の差 ｓｅ＝平均値の標準偏差 ％骨損失＝未処置の大腿骨と不動化した大腿骨の灰重量
の差を、未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの 以上の明細書は、説明の目的のために設けられた実施例
とともに、本発明の原理を開示するものであるが、発明
の実施は上記請求項及びその同等物の範囲にある、上述
の工程及びプロトコールの通常の変法、応用、修正、削
除又は付加をも含むものである。
の差を、未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの 以上の明細書は、説明の目的のために設けられた実施例
とともに、本発明の原理を開示するものであるが、発明
の実施は上記請求項及びその同等物の範囲にある、上述
の工程及びプロトコールの通常の変法、応用、修正、削
除又は付加をも含むものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドレイゼン オストヴィク アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァ ニア，ハットフィールド，メイプル ア ヴェニュー，ナンバーエーエッチ２−11 (56)参考文献 特開 平２−6409（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−48627（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−500754（ＪＰ，Ａ) ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｖ ｏｌ．47，Ｎｏ．23，（1987），ｐ. 6193−6197 ＡＲＣＨ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．, Ｖｏｌ．147，Ｎｏ．９，（1987），ｐ. 1629−1633 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/663 A61K 9/107 A61P 3/14 A61P 9/10 C07F 9/38 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 ０．０５ないし３％の［（４−アミノ−
１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］モノカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項２】 ０．０５ないし３％のジ［（４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］モノカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項３】 ０．０５ないし３％のトリ［（４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホ
ン酸］テトラカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項４】 有効量の［（４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシ
ウム塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を含む、カルシウム
代謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療または予防
のための医薬組成物。 - 【請求項５】 有効量のジ［（４−アミノ−１−ヒドロ
キシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカル
シウム塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を含む、カルシウ
ム代謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療または予
防のための医薬組成物。 - 【請求項６】 有効量のトリ［（４−アミノ−１−ヒド
ロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］テトラ
カルシウム塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を含む、カル
シウム代謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療また
は予防のための医薬組成物。 - 【請求項７】 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリ
デン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシウム塩； ジ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，
１−ビスホスホン酸］モノカルシウム塩； トリ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−
１，１−ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩からなる
グループから選択した塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を
含む、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬組成物。 - 【請求項８】 薬理的に有効量の［（４−アミノ−１−
ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］モ
ノカルシウム塩の水性懸濁液の投与を特徴とする、ヒト
以外の哺乳動物のカルシウム代謝障害あるいはカルシウ
ム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項９】 薬理的に有効量のジ［（４−アミノ−１
−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］
モノカルシウム塩の水性懸濁液の投与を特徴とする、ヒ
ト以外の哺乳動物のカルシウム代謝障害あるいはカルシ
ウム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項１０】 薬理的に有効量のトリ［（４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン
酸］テトラカルシウム塩の水性懸濁液の投与を特徴とす
る、ヒト以外の哺乳動物のカルシウム代謝障害あるいは
カルシウム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項１１】 ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン）−１，１−ビスホスホン酸］モノカルシウム
塩； ジ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，
１−ビスホスホン酸］モノカルシウム塩； トリ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−
１，１−ビスホスホン酸］テトラカルシウム塩からなる
グループから選択した薬理的に有効量の塩の水性懸濁液
の投与を特徴とする、ヒト以外の哺乳動物の骨粗鬆症の
治療又は予防方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47298790A | 1990-01-31 | 1990-01-31 | |
| US472987 | 1990-01-31 | ||
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| US561026 | 1990-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=27043979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| EP0824341A4 (en) * | 1995-05-12 | 1999-07-07 | Merck & Co Inc | PREVENTING TOOTH LOSS THROUGH ADMINISTRATION OF ALENDRONATE OR ITS SALTS |
| AU744146B2 (en) | 1996-09-26 | 2002-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody against human parathormone related peptides |
| DE69837707T2 (de) | 1997-05-15 | 2008-01-10 | Chugai Seiyaku K.K. | Heilmittel für kachexie |
| IT1296495B1 (it) * | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| TWI255718B (en) | 1999-07-02 | 2006-06-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Ameliorative agent for low vasopressin concentration |
| WO2001002012A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedes contre l'hypercalcemie chimio-resistante |
| US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| ATE420661T1 (de) | 2000-04-28 | 2009-01-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Zellproliferation-inhibitoren |
| WO2001085217A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts |
| CA2438208A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Durect Corporation | Devices and methods for management of bone density |
| US20080287400A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080286359A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
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-
1991
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- 1991-01-30 EP EP91300740A patent/EP0449405B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-30 DE DE69129953T patent/DE69129953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 JP JP3010556A patent/JP3033783B2/ja not_active Expired - Lifetime
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|---|
| ＡＲＣＨ．ＩＮＴＥＲＮ．ＭＥＤ．，Ｖｏｌ．１４７，Ｎｏ．９，（１９８７），ｐ．１６２９−１６３３ |
| ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．２３，（１９８７），ｐ．６１９３−６１９７ |
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