JP3033783B2 - ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物 - Google Patents
ビスホスホン酸の不溶性塩を含有する薬剤組成物Info
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Description
結晶性の非水溶性カルシウム塩、それらの製造工程、そ
れらを含有する医薬組成物、及び骨吸収をともなう疾
患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム
血症及び転移性骨疾患の治療と予防におけるそれらの使
用方法に関する。
ンビスホスホン酸、ジクロロメチレンビスホスホン酸、
(1−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸、(2−
アミノエチリデン)ビスホスホン酸、(3−アミノ−1
−ヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸及び(4−
アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)ビスホスホン酸
は、カルシウム代謝異常によって特徴づけられる疾患、
くわしくは骨吸収をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ペー
ジェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性骨疾患の
治療に有用である。長年にわたり、ビスホスホン酸の薬
剤特性の向上が必要だと考えられている。薬剤として用
いる場合のビスホスホン酸の重大な欠点は、筋肉内又は
皮下注射後に組織の損傷、局部痛及び炎症をひき起こす
場合があるということである。他の欠点は、静脈内注射
後の血中のビスホスホン酸のレベルが2、3時間以内に
ピークに達し、注射後5時間以内にピーク値の10%未
満に減少することである。その結果、多くのビスホスホ
ン酸は、相当な量が肝臓に取り込まれ、あるいは腎臓か
ら***される。経口投与の場合、ビスホスホン酸は生物
学的利用能が低いという問題があり、さらに、治療効果
をもたらすのに必要とされる多量の経口投与では特に、
消化管に副作用を起こす場合がある。したがって、ビス
ホスホン酸の薬剤としての特性はそれほど望ましいもの
ではない。
aibanoによる米国特許第4,621,077号に、(4
−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビス
ホスホン酸(ABP)あるいはその水溶性の(ナトリウ
ム、アニリン又はリジンとの)塩を含む薬剤混合物が開
示されている。しかし、不溶性のABPのカルシウム塩
については述べていない。1984年5月1日発行のS
unbergとBenedictによる米国特許第4,446,05
2号に、水中のジ[(3−アミノ−1−ヒドロキシプロ
ピリデン)−1,1−ビスホスホン酸]トリカルシウム
塩から成るゲルが開示されている。そのゲルが温血動物
のある種のカルシウム代謝障害の治療に役立つことが述
べられている。しかし、不溶性塩を含有する薬剤混合物
を、好ましくない性質、たとえばゲルの形成、ケーキン
グ、粒子径の成長、比較的大きい粘性あるいは注射器で
の扱いにくさ等をなくすように修飾することができるこ
とは言われていない。ゲルの形態では皮下又は筋肉内注
射が非常に困難であり、したがっ使用は避けるべきだと
いうのは重要なことである。本発明の懸濁液は、ゲルの
形態にともなうこのような問題を克服する。
ン)−1,1−ビスホスホン酸(ABP)とカルシウム
のモル比が1:1、2:1、又はおよそ3:4である3
種のABPの不溶性のカルシウム塩(以後それぞれ(A
BP)Ca、(ABP)2 Caそして(ABP)3Ca4
と呼ぶ)は、pH約6ないし7.5の水性薬剤混合物中
の懸濁液として、それぞれ、ABPの水溶性ナトリウム
塩に非常に似た薬理特性を持つが、筋肉内又は皮下注射
後の組織損傷、痛み、そして炎症を起こす傾向はずっと
小さい。さらに、(ABP)Ca、(ABP)2Ca又
は(ABP)3Ca4 を含む本発明の医薬組成物は、
(懸濁液のケーキングあるいはゲル化がないことからわ
かるように)非常によい物理的安定性を有する。カルシ
ウム塩からのABPの全身への放出はゆっくりであり、
その結果としてナトリウム塩とくらべて肝臓によるAB
Pの取り込みは少ない。このゆっくりとした全身への放
出が溶液中のABPの望ましい濃度をもたらし、骨吸収
をともなう疾患、特に骨粗鬆症、ページェット病、悪性
高カルシウム血症及び転移性骨疾患の治療、及び予防を
含めた多くのABPの治療的使用に有益である。したが
って本発明の目的は、不溶性のABPのカルシウム塩の
水性懸濁液を提供することである。さらに本発明の目的
は、カルシウムに対するABPのモル比が1:1、2:
1あるいはおよそ3:4の不溶性のABPのカルシウム
塩の水性懸濁液を含む医薬組成物を提供することであ
る。さらに本発明の目的は、筋肉内又は皮下注射後の組
織の損傷、痛みそして刺激という副作用がほとんどな
い、カルシウム障害の治療方法を提供することである。
最後に、本発明はゆっくりとしたABPの全身への放出
を必要とするカルシウム障害の治療方法を提供する。
シブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モノカルシ
ウム塩((ABP)Ca)、ジ[(4−アミノ−1−ヒ
ドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モノ
カルシウム塩((ABP)2Ca)、又はトリ[(4−
アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホ
スホン酸]テトラカルシウム塩((ABP)3Ca4)を
約0.05%から3%含む水性懸濁液に関する。ABP
の水溶性のナトリウム塩にくらべて、これらの不溶性の
ABPのカルシウム塩は、ゆっくりしたABPの全身へ
の放出をし、筋肉内又は皮下投与に際しての組織の損
傷、痛み、そして刺激をいちじるしく軽減する。さらに
詳しく言えば本発明は、(ABP)Ca、(ABP)2
Ca又は(ABP)3Ca4を含有する医薬組成物、及び通
常ビスホスホン酸を用いて有効に治療できる疾患のより
良い治療方法を目的としており、その方法は、罹患した
ヒトまたは温血動物に対して不溶性の(ABP)Ca、
(ABP)2Ca又は(ABP)3Ca4の塩を全身に投
与する処置を特徴とする。
キシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モノカル
シウム塩」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が
1:1であって、一水和物であってもよい、(4−アミ
ノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホ
ン酸のカルシウム塩である。「ジ[(4−アミノ−1−
ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モ
ノカルシウム」は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル
比が2:1である(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリ
デン)−1,1−ビスホスホン酸のカルシウム塩であ
る。「トリ[(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデ
ン)−1,1−ビスホスホン酸]テトラカルシウム塩」
は、ビスホスホン酸とカルシウムのモル比が4:5から
2:3の範囲にあって、望ましくは約3:4である(4
−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビス
ホスホン酸のカルシウム塩である。ここに言う「不溶
性」とは、上澄み層の(遊離酸としての)ABP混合物
の濃度が1.0mg/ml以下のことである。水溶液のAB
Pの塩(たとえば(ABP)Na、すなわち(4−アミ
ノ−1,1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホ
スホン酸]モノナトリウム塩)及びABP自身とくらべ
て、これらの不溶性のABPのカルシウム塩((AB
P)Ca、(ABP)2Ca又は(ABP)3Ca4 )
は、ヒト及び他の温血動物に筋肉内又は皮下投与した時
にひきおこす組織の損傷、痛み、そして炎症が少ない。
特に、(ABP)Caの塩は本来pHが中性であって、
筋肉内又は皮下投与と、それに続く薬剤の拡散の後にも
比較的刺激のないままである。加えて、水溶性のABP
の塩やABP自身とくらべて、不溶性の(ABP)C
a、(ABP)2 Ca又は(ABP)3Ca4の塩は、ゆ
っくりした全身への放出を特徴とする。それにもかかわ
らず、不溶性の(ABP)Ca、(ABP)2Ca又は
(ABP)3Ca4の塩は、水溶性のABP塩やABP自
身と同様の生物学的特性を有する。これらの特性のため
に、不溶性の(ABP)Ca、(ABP)2Ca及び
(ABP)3Ca4の塩は、従来の多くのビスホスホン酸
が薬剤として使用される例において、非常に有用であ
る。本発明の不溶性カルシウム塩の懸濁液から成る医薬
組成物は、筋肉内又は皮下注射で投与された場合、非経
口投与の利点である良好な生物学的利用能を保ったま
ま、静脈内投与の不便さを避けることができる。
ム塩(ABP)Caの結晶は、水溶性の(4−アミノ−
1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸
の塩もしくはABPの遊離酸の溶液を、pH6以上で水
溶性のカルシウム塩の溶液と混合することによって得ら
れる。このような水溶性のABPの塩の例としてはAB
Pモノナトリウムが、そして水溶性のカルシウム塩の例
としてはCaCl2 が適当である。望ましくは、混合す
る量は当量(すなわち、ABPとCaの比が1:1)が
よい。混合前に無機又は有機の強塩基(NaOH等)を
加えて、水溶性のABPの塩又はABPの遊離酸の溶液
のpHを約9に調整し、反応し易くするために溶液を
(50〜100℃に)加熱する。水溶性ABP塩と水溶
性カルシウム塩の溶液を混合してすぐ後に結晶化が始ま
る。室温まで冷却して結晶化が完了した後、(ABP)
Caの結晶を濾過して集める。次に(ABP)Caの結
晶を微粉化し(もしくは粒子サイズを小さくして)、適
当な懸濁剤(水溶液中のナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースと塩化ナトリウムの混合物等)を含んだ適当な
等張の賦形剤に懸濁させ、そして投与前に滅菌する。
2 Caの結晶は、水溶性の(4−アミノ−1−ヒドロキ
シブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸又はABPの
遊離酸の溶液を、pH約1.5ないし2.5で水溶性の
カルシウム塩の溶液と混合して得られる。このような水
溶性のABPの塩の例としてはABPモノナトリウム
が、そして水溶性のカルシウム塩の例としてはCaCl
2 が適当である。望ましくは、混合量は当量(すなわ
ち、ABPとCaの比が2:1)がよい。混合前に無機
又は有機の強酸を加えて、水溶性のABPの塩又はAB
Pの遊離酸の溶液のpHを約1.5ないし2.5に調整
し、反応し易くするために溶液を(50〜90℃)に加
熱する。水溶性のABPの塩と水溶性カルシウム塩の溶
液を混合したすぐ後に結晶化が始まる。室温まで冷却し
結晶化が完了した後、(ABP)2 Caの結晶を濾過し
て集める。次に(ABP)2 Caの結晶を微粉にし(も
しくは粒子の大きさを小さくし)、滅菌して、投与前に
適当な懸濁剤と緩衝剤(水溶液中のナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、塩化ナトリウム及び酢酸ナトリウ
ム等)を含んだ適当な等張賦形剤に懸濁させる。
(ABP)3Ca4の溶液は、水溶性の(4−アミノ−1
−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸又
はABPの遊離酸の溶液を、pH約9ないし13で水溶
性のカルシウム塩と混合して得られる。そのような水溶
性のABPの塩の例としてはABPモノナトリウムが、
そして水溶性のカルシウム塩の例としてはCaCl2 が
適当である。望ましくは、混合する量は当量(すなわち
ABPとCaの比がおよそ3:4)がよい。混合前に無
機又は有機の強塩基(NaOH等)を加えて水溶性のA
BPの塩の溶液のpHを約9ないし13に調整し、適当
な緩衝剤(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3
−プロパンジオール、トリス等)を加えて溶液を緩衝す
る。水溶性のABP塩と水溶性のカルシウム塩の溶液を
混合するとただちに沈殿が始まる。一定の体積まで希釈
して滅菌した後、非結晶性の(ABP)3Ca4塩の懸濁
液は投与できる。
BP)Ca、(ABP)2 Ca及び(ABP)3Ca4塩
(とくに(ABP)Ca)の懸濁液は、筋肉内又は皮下
投与に際して従来のビスホスホン酸より、痛み、刺激及
び損傷を起こす傾向がきわめて低い。また本発明の不溶
性の(ABP)Ca、(ABP)2Ca及び(ABP)3
Ca4 塩懸濁液は、ゆっくりとABPを全身に放出する
ことが知られている。このことはABP自体の肝臓及び
腎臓への毒性をいちじるしく軽減する。たとえばABP
ナトリウム溶液を静脈内投与した直後、血流中に高レベ
ルの薬物が存在する。生体は薬物を肝臓に蓄積してまた
かなりの量の薬物を腎臓から***してこれに対応する。
しかし、(ABP)Ca塩、(ABP)2Ca塩、又は
(ABP)3Ca4 塩のいずれかの薬剤形態で皮下投与
する場合には、不溶性の塩は注射部位にとどまり、ゆっ
くりとしか血流中に放出しない。したがって、血流中の
薬物のレベルが非常に高くなることはなく、その結果と
して水溶性のABPナトリウム溶液の場合よりも、肝臓
による取り込みや腎臓による***が少ない。治療するべ
き状態に応じて、(ABP)Ca塩、(ABP)2 Ca
塩、又は(ABP)3Ca4塩の懸濁液を含む薬剤は、筋
肉内又は皮下投与のいずれかで投与される。安全で有効
な量の(ABP)Ca塩、(ABP)2 Ca塩、又は
(ABP)3Ca4塩を投与して治療を行なってもよい状
態の例には、カルシウム又はリン酸塩の代謝にかかわる
障害、くわしくは骨吸収をともなう疾患、とくに骨粗鬆
症、ページェット病、悪性高カルシウム血症及び転移性
骨疾患の治療及び予防がある。骨吸収をともなう疾患
(とくに骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム
血症及び転移性骨疾患)の治療と予防における有用性に
加えて、(ABP)Ca塩、(ABP)2Ca塩又は
(ABP)3Ca4 塩の懸濁液は、歯周疾患の治療、抜
歯後の歯槽内の歯槽骨欠損を最小にくいとめること、皮
膚と軟部組織の石灰化の予防等のゆっくりとしたビスホ
スホン酸の放出を必要とする適応症、及び、全身又は局
所へのビスホスホン酸の適用が望ましい他の治療にも役
立つ。
(ABP)3Ca4塩は、(ABP)Ca塩、(ABP)
2Ca塩又は(ABP)3Ca4 塩と適当な薬剤用担体を
含む注射用懸濁液として投与される。これらの注射用懸
濁液は、適当な無毒性の非経口に吸収できる希釈剤又は
溶剤、たとえば1,2−プロパンジオール、水、リンゲ
ル液、デキストロース水溶液もしくは生理食塩水等を用
いて、既知の方法で処方することができる。これらの注
射用懸濁液は、さらに水性懸濁液を作製するのに適当な
結合剤を含んでもよい。そのような結合剤は: (1)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカ
ントゴム及びアカシアゴム等の懸濁剤; (2)以下の分散剤又は浸潤剤、すなわち (a)レシチン等の天然フォスファチド、 (b)たとえばステアリン酸ポリオキシセタノールのよ
うな、アルキレン酸化物と脂肪酸の縮合生成物、 (c)たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノールの
ような、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールの
縮合生成物、 (d)ポリオキシエチレンソルビタールモノオレエート
等の、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エステ
ルとヘキシトールとの縮合生成物、あるいは (e)たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
ート等の、酸化エチレンと脂肪酸から誘導された部分エ
ステルと無水ヘキシトール酸との縮合生成物。これらの
懸濁液はさらに、体積を大きくするための微結晶セルロ
ースや、粘性増強剤としてメチルセルロースを含んでも
よい。また水性懸濁液はさらに、たとえばエチル−p−
ベンゼン酸塩又はn−プロピル−p−ベンゼン酸塩等の
1つあるいはそれ以上の防腐剤を含んでもよいし、必要
ならば酸化防止剤等を混合してもよい。さらに必要であ
れば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、安息香酸ナト
リウム又はトリス等を加えて生理的に適したpHに緩衝
してもよい。水性懸濁液の製造には分散可能な粉末及び
顆粒が適当である。それらは活性成分を、分散剤又は浸
潤剤、懸濁剤及び1つかそれ以上の防腐剤との混合物と
して与える。適当な分散又は浸潤剤及び懸濁剤の例はす
でに述べた。他にも賦形剤はあるであろう。活性成分
を、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココや
し油等の植物油あるいは流動パラフィン等の鉱物油に懸
濁させて油性懸濁液を処方できる。油性懸濁液は、たと
えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール等の濃
化剤を含んでもよい。これらの混合物にアスコルビン酸
等の酸化防止剤を加えて調製しともよい。投与に際して
の刺激を最小にするために、酢酸ナトリウム、乳酸ナト
リウム、安息香酸ナトリウム又はトリス等の適当な緩衝
剤を加えて、(ABP)2 Ca又は(ABP)3Ca4の
水性懸濁液と薬剤用担体の混合物のpHを5.5〜7.5に緩
衝するのが望ましい。薬剤用担体を含んだ水性懸濁剤中
では、(ABP)Caは本来中性pHであるために緩衝
剤を加える必要はない。一投与単位の形態の医薬組成物
は、(ABP)Ca、(ABP)2Ca又は(ABP)3
Ca4を約0.01mg/mlないし300mg/ml、望まし
くは約0.1mg/mlないし30mg/mlを含む。
BP)Ca塩、(ABP)2 Ca塩又は(ABP)3C
a4の懸濁液を含む医薬組成物は、ごく少量の投与量で
効果がある。組織の損傷をおこす傾向が少ないので、深
刻な副作用なしにかなり多量の投与ができる。一日の投
与量は約0.001mg/kgないし10mg/kg、望ましく
は約0.01mg/kgないし1.0mg/kgである。投与量
は患者の体重1kgあたりのABPのmg数で表わしてい
る。また(ABP)Ca塩、(ABP)2Ca塩又は
(ABP)3Ca4 塩を含んだ薬剤処方は、断続的に投
与してもよい。骨吸収をともなう疾患の治療と予防のた
めの筋肉内又は皮下への初期の一日当りの投与量は、一
般的に約0.001mg/kgないし10mg/kgの範囲であ
るが、約1日〜90日にわたって投与してよい。その後
必要ならば、ほぼ初期の投与量に等しい維持的な投与量
を週1回、週2回、月2回、月1回、2ケ月に1回、年
4回、年2回、1年1回あるいは2年に1回の間隔で投
与してもよい。投与量は患者の体重1kgあたりのABP
のmg数で表わしている。以下の例は本発明を説明するた
めのものであり、本発明の範囲又は主旨を制限するもの
ではない。
ビスホスホン酸モノカルシウム塩の3水和物の製造 10
g(37.4mmol)の(4−アミノ−1−ヒドロキシブ
チリデン)−1,1−ビスホスホン酸(ABP)を25
℃ではげしく攪拌しながら蒸留脱イオン水300mlに懸
濁させた。pHは2.27であり、7.5ml(37.4
mmol)の5規定水酸化ナトリウム水溶液を徐々に滴下し
てpHを4.3ないし4.4にして、透明な溶液を得
た。この透明な溶液を中程度の目穴の焼結グラスフィル
ターで濾過して、不溶物質をすべて取りのぞいた。濾液
の20%(〜60ml)に、95%エタノール400ml
を20〜25℃ではげしく攪拌しながら5分間かけて加
えて、1時間熟成させた。残りの水溶液240mlを15
分かけて加えて、混合物を20〜25℃で2時間熟成さ
せた。白色のナトリウム塩を濾過して集めて、100ml
のエタノール・水混合液(エタノール:水=2:1)で
洗浄して、40℃で風乾すると、11.25g(93
%)の(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−
1,1−ビスホスホン酸モノナトリウム塩の3水和物を
生じた。本化合物は、また、Kieczy Kowski らによる1
990年5月1日発行の米国特許第4,922,007
号に記されているように製造してもよい。
−ビスホスホン酸]モノナトリウム塩の3水和物(3.
25g、0.01mmol)を50mlの水に懸濁させた。こ
の水溶液に1.0M NaOH水溶液10mlを加えた。
NaoHを加えるとすぐに完全な溶解が起こった。この
溶液に1.0M CaCl2 水溶液10mlを攪拌しなが
ら加えた。CaCl2 を加えるとただちに非結晶性の
(ABP)Ca塩の多量の沈殿が見られた。この泥状懸
濁液を約2時間およそ90℃に加熱して完全に結晶化さ
せた。生成した結晶を濾過して分離し、水洗いして風乾
すると、2.74g(収率89.8%)の(ABP)C
aの結晶が1水和物として得られた。 C4H13NO8P2Ca・H2Oに関する理論上の計算値
(分子量305.18):C,15.74;H,4.2
9;N,4.59;P,20.30;Ca,13.1
3; 測定値:C,15.79;H,4.14;N,4.5
2;P,20.32;Ca,13.30.
キシメチルセルロース(蒸留脱イオン水中に10g/
l)及び塩化ナトリウム(8.8g/l)の混合物であ
る適当な賦形剤に懸濁させた。
−ビスホスホン酸]モノナトリウム塩の3水和物(3.
25g,0.01mmol)を、(約80℃に)加熱しなが
ら0.01M HCl 100mlに溶解した。この溶液
に、攪拌しながら1.0MのCaCl2 溶液5mlを加え
た。加熱をやめて10〜30分の間をおいて結晶化が始
まり、混合物は室温まで放置冷却させた。結晶化が完了
した後、(ABP)2 Caの結晶を濾過して集め、少量
の冷水で洗浄して数時間風乾させた。ジ[(4−アミノ
−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン
酸]モノカルシウム塩(ABP)2 Caの結晶の収率は
80%より大きかった。結晶した塩のストイキオメトリ
ーを、総元素分析及び単結晶X線分析で確認した。
ボキシメチルセルロース(脱イオン蒸留水中に0.5〜
1.0%)、塩化ナトリウム(4.5g/l)及び酢酸
ナトリウム(6.3g/l)の混合物である適当な賦形
剤に懸濁させた。
1,1−ビスホスホン酸の緩衝溶液の製造 [(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1
−ビスホスホン酸]モノナトリウム塩3水和物13.0
5g、水酸化ナトリウム2.60g、塩化ナトリウム
2.50g及び2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−
1,3−プロパンジオール(トリス)の混合物を500
mlの脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を0.22
μmのミリポアフィルターで濾過した。工程B:塩化カルシウム水溶液の製造 塩化カルシウムの2水和物(8.10g)を300mlの
脱イオン蒸留水に溶かし、得られた溶液を0.22μm
ミリポアフィルターで濾過した。工程C:非結晶性の(ABP)3Ca4塩の懸濁液の製造 工程Aで製造した(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリ
デン)−1,1−ビスホスホン酸の溶液を、工程Bで製
造した塩化カルシウム溶液にはげしく攪拌しながら加え
た。混合中に、非結晶性のトリ[4−アミノ−1−ヒド
ロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]テトラ
カルシウム塩(ABP)3Ca4が沈殿し、細分された羊
毛状の懸濁液を形成した。全体積を1lにして、溶液を
いくつかに分け、オートクレーブで滅菌した。非結晶性
塩を構成する物質の量を、既知の出発物質の濃度と沈殿
後の上澄み層の濃度から逆算して決定した。
2 Caについてはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、水溶性塩化ナトリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中
の懸濁液として、(ABP)3Ca4については水溶性の
塩化ナトリウム及びトリス緩衝液中の懸濁液として、そ
して(ABP)Na塩については等張塩の緩衝剤中の水
溶液として)濃度を変えて前肢に皮下投与した。表1に
示したようにこの試験では、(ABP)2Ca塩と(A
BP)3Ca4 塩のどちらの懸濁液も、ひきおこした反
応の回数は(ABP)Na塩の水溶液より少なく、耐容
性に優れていた。
(濃度は1mlあたりのmgのABPで表わされる)
に試験化合物の懸濁液を、(ABP)2 Caについては
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化ナ
トリウム及び水溶性酢酸ナトリウム中の懸濁液として、
(ABP)3 Ca4 塩については水溶性塩化ナトリウム
とトリス緩衝剤中の懸濁液として、そして(ABP)N
a塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、1.0
mg/mlの濃度のものを、手術前の4日前とさらにまた3
日前、1回の投与でそれぞれ1.0mg/kgもしくは0.
1mg/kg皮下投与した(投与量は被験体の体重1kgあた
りのABPのmg数で表わす)。(ABP)2Ca塩の懸
濁液と(ABP)3Ca4 の懸濁液は、(ABP)Na
塩の水溶液にくらべて、注射部位に炎症をひきおこす傾
向が小さいことが認められた。第0日に全ラットの手術
を行ない、右後肢の座骨神経を切断した。不動化手術の
10日後にラットを屠殺し、後肢を切りはなした。大腿
骨の肉を取りのぞき、両側大腿骨の最長値を測定した
後、700℃で24時間マッフル炉に入れた。灰の重量
を決定し、データーを表2にまとめた。表2に示すよう
に、(ABP)2Ca塩もしくは(ABP)3Ca4 塩の
いずれかの懸濁液で処置したラットの群は、(ABP)
Na塩で処置した被験動物にくらべて、骨損失のパーセ
ンテージが低かった。
の差を未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの
II) 体重およそ250グラムの5匹のオスのSDラットの群
に、試験化合物の懸濁液を、(ABP)Ca塩について
はナトリウムカルボキシメチルセルロース、水溶性塩化
ナトリウム及びトリス緩衝剤中の懸濁液として、(AB
P)2 Caについては水溶性塩化ナトリウムと水溶性酢
酸ナトリウム中の懸濁液として、そして(ABP)Na
塩については等張塩緩衝剤中の水溶液として、1.0mg
/mlの濃度のものを、不動化手術前の2日前と、さらに
また1日前に、1回の投与でそれぞれ0.1mg/kg、
0.01mg/kg、0.001mg/kg又は0.0001mg
/kg皮下投与した(投与量は被験体の体重1kgあたりの
ABPのmg数で表わす)。片側後肢の座骨神経切除によ
り不動化した。手術の10日後にラットを屠殺し、後肢
を切り取って、大腿骨を700℃、24時間で灰化し
た。灰重量を決定し、未処置の脚と不動化した脚の灰重
量の差をとってmg差で表わした。差のパーセンテージ
を、未処置及び不動化した脚の灰重量のパーセント差と
して計算した。表3に示すように、(ABP)Ca塩あ
るいは(ABP)2 Ca塩いずれかの懸濁液で処置した
ラット群の骨損失のパーセンテージは、(ABP)Na
塩の水溶液で処置した被験動物群の骨損失のパーセンテ
ージとほぼ同じであった。
の差を、未処置の大腿骨の灰重量で割ったもの 以上の明細書は、説明の目的のために設けられた実施例
とともに、本発明の原理を開示するものであるが、発明
の実施は上記請求項及びその同等物の範囲にある、上述
の工程及びプロトコールの通常の変法、応用、修正、削
除又は付加をも含むものである。
Claims (11)
- 【請求項1】 0.05ないし3%の[(4−アミノ−
1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン
酸]モノカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項2】 0.05ないし3%のジ[(4−アミノ
−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン
酸]モノカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項3】 0.05ないし3%のトリ[(4−アミ
ノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホ
ン酸]テトラカルシウム塩を含む水性懸濁液。 - 【請求項4】 有効量の[(4−アミノ−1−ヒドロキ
シブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モノカルシ
ウム塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を含む、カルシウム
代謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療または予防
のための医薬組成物。 - 【請求項5】 有効量のジ[(4−アミノ−1−ヒドロ
キシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モノカル
シウム塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を含む、カルシウ
ム代謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療または予
防のための医薬組成物。 - 【請求項6】 有効量のトリ[(4−アミノ−1−ヒド
ロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]テトラ
カルシウム塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を含む、カル
シウム代謝障害あるいはカルシウム代謝疾患の治療また
は予防のための医薬組成物。 - 【請求項7】 [(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリ
デン)−1,1−ビスホスホン酸]モノカルシウム塩; ジ[(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,
1−ビスホスホン酸]モノカルシウム塩; トリ[(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−
1,1−ビスホスホン酸]テトラカルシウム塩からなる
グループから選択した塩の水性懸濁液及び薬剤用担体を
含む、骨粗鬆症の治療または予防のための医薬組成物。 - 【請求項8】 薬理的に有効量の[(4−アミノ−1−
ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]モ
ノカルシウム塩の水性懸濁液の投与を特徴とする、ヒト
以外の哺乳動物のカルシウム代謝障害あるいはカルシウ
ム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項9】 薬理的に有効量のジ[(4−アミノ−1
−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン酸]
モノカルシウム塩の水性懸濁液の投与を特徴とする、ヒ
ト以外の哺乳動物のカルシウム代謝障害あるいはカルシ
ウム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項10】 薬理的に有効量のトリ[(4−アミノ
−1−ヒドロキシブチリデン)−1,1−ビスホスホン
酸]テトラカルシウム塩の水性懸濁液の投与を特徴とす
る、ヒト以外の哺乳動物のカルシウム代謝障害あるいは
カルシウム代謝疾患の治療又は予防の方法。 - 【請求項11】 [(4−アミノ−1−ヒドロキシブチ
リデン)−1,1−ビスホスホン酸]モノカルシウム
塩; ジ[(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−1,
1−ビスホスホン酸]モノカルシウム塩; トリ[(4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン)−
1,1−ビスホスホン酸]テトラカルシウム塩からなる
グループから選択した薬理的に有効量の塩の水性懸濁液
の投与を特徴とする、ヒト以外の哺乳動物の骨粗鬆症の
治療又は予防方法。
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