JP3025056B2 - Method for producing 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性をもつ７−Ｏ
−（２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン又は７−Ｏ−（２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）
アドリアマイシノンあるいはこれらの１４−Ｏ−アシル
化誘導体の合成用に原料として有用である２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース又はその誘
導体の新規な製造法に関する。The present invention relates to 7-O having antitumor activity.
-(2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) daunomycinone or 7-O- (2,6-
Dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl)
The present invention relates to a novel method for producing 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose or a derivative thereof useful as a raw material for synthesizing adriamycinone or a 14- O-acylated derivative thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】下記の一
般式（Ａ）で表わされる７−Ｏ−（２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイ
シノン（化合物ａ）および７−Ｏ−（２，６−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）アドリア
マイシノン（化合物ｂ）は、本発明者らにより合成され
た顕著な抗腫瘍性と低い毒性を有する新規なアンスラサ
イクリン誘導体である（特開昭６２−１４５０９７号及
び欧州特願公開第０２３００１３号参照）。 〔式中、Ｒは化合物ａの場合に水素原子であり、また化
合物ｂの場合には水酸基である〕。2. Description of the Related Art 7-O- (2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) daunomycinone (compound a) represented by the following general formula (A): 7-O- (2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranosyl) adriamycinone (compound b) is a novel antitumor and low toxicity synthetic compound synthesized by the present inventors. It is an anthracycline derivative (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-145097 and European Patent Application No. 02300013). [Wherein, R is a hydrogen atom in the case of compound a and a hydroxyl group in the case of compound b].

【０００３】本発明者らは、さらに一般式（Ａ）のアン
スラサイクリン誘導体の１４−Ｏ−アシル誘導体とし
て、下記の一般式（Ｂ）で表わされるアンスラサイクリ
ン誘導体を合成し、該誘導体がさらに改善された抗腫瘍
性と、向上された水溶解性を有し、従って注射剤として
用いやすくなることを見いだした（特開昭６３−１４１
９２２号及び欧州特願公開第０２７５４３１号参照）。 〔式中、Ｒは基−（ＣＨ_２）_ｍＨ（但しｍは０又は１〜
６の整数である）又は基−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ（但し
ｎは０又は１〜１０の整数である）を表わす〕。The present inventors further synthesized an anthracycline derivative represented by the following general formula (B) as a 14-O-acyl derivative of the anthracycline derivative represented by the general formula (A), and the derivative was further improved. It has been found that it has improved antitumor properties and improved water solubility, and is therefore easier to use as an injection (JP-A-63-141).
922 and European Patent Application No. 0275431). [Wherein, R represents a group — (CH ₂ ) _m H (where m is 0 or 1 to
6) or a group — (CH ₂ ) _n COOH (where n is 0 or an integer of 1 to 10)].

【０００４】これらの一般式（Ａ）又は（Ｂ）の抗腫瘍
性アンスラサイクリン誘導体は、次式（Ｃ） 〔式中、Ｒ′は水素又は水酸基、あるいはＲ′は基−
（ＣＨ_２）_ｍＨ（但しｍは０又は１〜６の整数である）
又は基−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ（但しｎは０又は１〜１
０の整数である）を表わす〕で示されるダウノマイシノ
ンまたはアドリアマイシノンまたはこれの１４−Ｏ−ア
シル誘導体に対して、２，６−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−Ｌ−タロピラノースまたはピラノシド構造を有する
下記の式（Ｄ）又は（Ｄ′）で表わされる糖化合物、あ
るいはこれの保護誘導体を縮合させることにより合成さ
れる。 若しくは、平面式に書き換えると、 〔式中、Ａは水素原子又はヒドロキシル保護基、特にア
シル基、例えばアセチル基の如き低級アルカノイル基又
はベンゾイル基の如きアロイル基であり、Ｘは水酸基、
又はアルコキシ基又はアシルオキシ基あるいは塩素，臭
素又は沃素原子である〕。The antitumor anthracycline derivatives represented by the general formula (A) or (B) are represented by the following formula (C) [Wherein, R ′ is hydrogen or a hydroxyl group, or R ′ is a group-
(CH ₂ ) _m H (where m is 0 or an integer of 1 to 6)
Or a group — (CH ₂ ) _n COOH (where n is 0 or 1-1)
Which has an 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose or pyranoside structure with respect to daunomycinone or adriamycinone or a 14-O-acyl derivative thereof represented by the following formula: By synthesizing a sugar compound represented by the formula (D) or (D ') or a protected derivative thereof. Or, if you rewrite it as a plane formula, Wherein A is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group, in particular an acyl group, for example an aroyl group such as a lower alkanoyl group such as an acetyl group or a benzoyl group, X is a hydroxyl group,
Or an alkoxy group or an acyloxy group or a chlorine, bromine or iodine atom].

【０００５】従って上記の式（Ｄ）の糖化合物の合成が
上記の一般式（Ａ）および（Ｂ）の抗腫瘍性アンスラサ
イクリン誘導体の合成に不可欠である。この式（Ｄ）の
糖化合物すなわち２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
Ｌ−タロピース又はその誘導体は、本発明者らによって
初めて合成された新規な糖化合物であり、これまでにＬ
−フコースを出発物質とする合成法を発表した（特開昭
６２−１４５０９７号及び特開昭６３−１４１９９２号
公報参照）。しかし、Ｌ−フコースは高価な糖であり且
つ大量入手が難かしいので、大量合成される必要のある
抗腫瘍剤化合物の製造に用いる出発物質としては問題が
ある。従って、Ｌ−フコースより安価で且つ大量入手が
可能な糖を出発物質として使用できる式（Ｄ）の糖化合
物の新合成法の開発が要望されている。今回、本発明者
らは安価で大量に入手可能なＤ−フラクトースを出発物
質として使用できる２，６−ジデオキシ−２−フルオロ
−Ｌ−タロピラノース又はこれの保護体の新合成ルート
を開発することに成功した。なお、Ｌ−フコースの市販
価格はＤ−フラクトースの約２００倍以上が普通であ
り、これらの価格差は市場の状況により勿論、変動す
る。しかも、Ｄ−フラクトースは極めて安価であり大量
入手が可能であるが、Ｌ−フコースの市場供給量には限
りがある。Therefore, the synthesis of the sugar compound of the formula (D) is indispensable for the synthesis of the antitumor anthracycline derivatives of the general formulas (A) and (B). This sugar compound of the formula (D), that is, 2,6-dideoxy-2-fluoro-
L-talopease or a derivative thereof is a novel sugar compound synthesized for the first time by the present inventors,
-A synthetic method using fucose as a starting material was announced (see JP-A-62-145097 and JP-A-63-141992). However, since L-fucose is an expensive sugar and is difficult to obtain in large quantities, it is problematic as a starting material used in the production of antitumor compounds that need to be synthesized in large quantities. Therefore, there is a need for the development of a new method for synthesizing the sugar compound of the formula (D), which can use as a starting material a sugar that is inexpensive and can be obtained in large quantities than L-fucose. Now, the present inventors have developed a new synthetic route for 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose or its protected form, which can use D-fructose, which is inexpensive and available in large quantities, as a starting material. succeeded in. The commercial price of L-fucose is generally about 200 times or more that of D-fructose, and these price differences fluctuate depending on market conditions. In addition, D-fructose is extremely inexpensive and can be obtained in large quantities, but the market supply of L-fucose is limited.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】２，６−ジデオキシ−２
−フルオロ−Ｌ−タロピラノースの新合成ルートを開発
に当って行った本発明者らの合成計面について次に述べ
る。Ｄ−フラクトースを鎖状構造式で表わすと、下記の
式（Ｅ）で示される。この構造式（Ｅ）は紙面上で１８
０°回転させ、下記の式（Ｅ′）で表わしてもよい。 目的とする２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロースは、その骨格を鎖状構造式で表わすと、下記の式
（Ｄ″）で示される。 構造式（Ｅ′）と構造式（Ｄ″）を比較すると明らかで
あるように、Ｄ−フラクトースから出発する２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロース（目的化合物）
の合成には、最少でも下記の５つの変換が必要不可欠で
ある。 変換（１）：Ｄ−フラクトースの６位（目的化合物の１
位に相当する）のヒドロキシメチル基を酸化し、アルデ
ヒド基とする； 変換（２）：Ｄ−フラクトースの５位（目的化合物の２
位に相当する）の水酸基を脱離し、立体配置の反転を伴
なってフッ素原子を導入する； 変換（３）：Ｄ−フラクトースの４位（目的化合物の３
位に相当する）の水酸基の立体配置を反転する； 変換（４）：Ｄ−フラクトースの２位（目的化合物の５
位に相当する）のカルボニル基を還元し、水酸基とす
る。その際、生成する２種のエピマーのうちからＳ配置
（Ｌ−配置）を有するエピマーを分離して回収する； 変換（５）：Ｄ−フラクトースの１位（目的化合物の６
位に相当する）をデオキシ化してメチル基とする。SUMMARY OF THE INVENTION 2,6-Dideoxy-2
Next, a description will be given of a synthetic measurement surface of the present inventors who conducted the development of a new synthetic route for -fluoro-L-talopyranose. When D-fructose is represented by a chain structural formula, it is represented by the following formula (E). This structural formula (E) is 18
It may be rotated by 0 ° and expressed by the following equation (E ′). The target 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talose is represented by the following formula (D ″) when its skeleton is represented by a chain structural formula. As is clear from the comparison of the structural formulas (E ') and (D "), 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talose (the target compound) starting from D-fructose
At least the following five conversions are indispensable for the synthesis of Conversion (1): 6-position of D-fructose (1 of target compound)
Conversion (2): 5-position of D-fructose (2 of the target compound)
), And a fluorine atom is introduced with inversion of the configuration. Conversion (3): 4-position of D-fructose (3 of the target compound)
Conversion (4): 2-position of D-fructose (5
Is reduced to a hydroxyl group. At that time, an epimer having an S configuration (L-configuration) is separated and recovered from the two types of generated epimers; conversion (5): 1-position of D-fructose (6 of the target compound)
Is deoxylated to a methyl group.

【０００７】上記の５つの変換により、Ｄ−フラクトー
スの１位（頭）が目的化合物の６位（尾）になるように
して、２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロー
スの基本骨格（Ｄ″）が合成される。式（Ｄ″）の化合
物のアルデヒド基と５位水酸基の間でヘミアセタールを
形成させれば閉環が起りピラノース環となる。前記の各
変換に当って水酸基の保護等の化学変換を適宜行なえ
ば、目的化合物、すなわち２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−Ｌ−タロピラノースを合成できる計画が立つの
である。By the above five conversions, the 1-position (head) of D-fructose becomes the 6-position (tail) of the target compound, and the basic skeleton of 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talose is obtained. When a hemiacetal is formed between the aldehyde group and the 5-position hydroxyl group of the compound of the formula (D ″), ring closure occurs to form a pyranose ring. If chemical conversion such as protection of a hydroxyl group is appropriately performed in each of the above conversions, there is a plan to synthesize the target compound, that is, 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose.

【０００８】次に、実際に上記の５つの変換を、本発明
者らはどのように合成過程に組み入れることによって、
前記の式（Ｄ）の２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
Ｌ−タロピラノース及びその誘導体の一例としての１，
３−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−α−Ｌ−タロピラノース（化合物１９ａ；後記の
実施例１６参照）の合成を行なったかを下記の合成過程
チャート１及び後記の実施例１〜１１、並びに後記の合
成過程チャート３及び実施例１２〜１８を参照して説明
していく。 [0008] Next, by actually incorporating the above five transformations into the synthesis process by the present inventors,
2,6-dideoxy-2-fluoro- of the above formula (D)
1, as an example of L-talopyranose and its derivatives,
Whether the synthesis of 3-di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose (compound 19a; see Example 16 below) was performed was determined by the following synthesis process chart 1 and the following description. A description will be given with reference to Examples 1 to 11, a synthesis process chart 3 described later, and Examples 12 to 18.

【０００９】上記の合成過程チャート１及び後記の合成
過程チャート２及び３並びに実施例における略号は次の
通りである。 Ａｃ：アセチル基−ＣＯＣＨ_３ Ｂｎ：ベンジル基−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５ Ｂｚ：ベンゾイル基−ＣＯＣ_６Ｈ_５ The above synthesis process chart 1 and the synthesis described later
Abbreviations in the process charts 2 and 3 and the examples are as follows:
It is on the street. Ac: acetyl group -COCH₃  Bn: benzyl group -CH₂C₆H₅  Bz: benzoyl group-COC₆H₅ 

【００１０】上記の合成過程チャート１について、出発
化合物としてＤ−フラクトースが用いられる。このＤ−
フラクトースより既知の方法〔Ｒｏｂｅｒｔ Ｆ．Ｂｒ
ａｄｙ，Ｊｒ．，「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ」１５巻，３５〜４０頁（１９７０年）〕で
イソプロピリデン基の導入（工程１）により１，２：
４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクト
ピラノース（化合物１）を得る。この化合物１の３位水
酸基をベンジル基で保護（工程２）して３−Ｏ−ベンジ
ル−１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−
Ｄ−フラクトピラノース（化合物２）を得る。その後、
８０％酢酸水溶液で化合物２を処理する脱離処理（工程
３）により、２つのイソプロピリデン基のうちの４，５
−Ｏ−イソプロピリデン基を選択的に除去すると、３−
Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ
−フラクトピラノース（化合物３）を得る。ついで化合
物３の２つの水酸基のうち、５位水酸基をベンゾイル基
で選択的に保護するアシル化（工程４）により、５−Ｏ
−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−フラクトピラノース（化合物４）
を得る。化合物４の４位水酸基をテトラヒドロピラニル
基で保護（工程５）して５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−
ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−β−Ｄ−フラクトピラノース（化
合物５）を生成する。この化合物５のベンゾイル基を脱
離（工程６）することにより、５位水酸基のみが遊離し
た生成物としての３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソ
プロピリデン−４−Ｏ−テトラヒドロピラニル−β−Ｄ
−フラクトピラノース（化合物６）を得た。化合物６を
ジエチルアミノサルファートリフルオライドと反応させ
る工程７により、立体配置の反転を伴なってフッ素が導
入された生成物として３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ
−５−フルオロ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４−
Ｏ−テトラヒドロピラニル−α−Ｌ−ソルボピラノース
（化合物７）を得る。本反応（工程７）により、先に述
べた５つの変換のうちの変換（２）が先づなされたこと
になる。[0010] In the above synthesis process chart 1, D-fructose is used as a starting compound. This D-
A method known from fructose [Robert F. et al. Br
dy, Jr. , "Carbohydrate Res
earch ", vol. 15, p. 35-40 (1970)] by introducing an isopropylidene group (step 1).
4,5-Di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 1) is obtained. The 3-position hydroxyl group of compound 1 is protected with a benzyl group (step 2) to give 3-O-benzyl-1,2,4,5-di-O-isopropylidene-β-.
D-fructopyranose (compound 2) is obtained. afterwards,
The elimination treatment (step 3) of treating compound 2 with an 80% aqueous acetic acid solution allows 4,5 of the two isopropylidene groups
The selective removal of the -O-isopropylidene group gives 3-
O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-β-D
-To obtain fructopyranose (compound 3). Next, of the two hydroxyl groups of the compound 3, acylation (step 4) for selectively protecting the 5-position hydroxyl group with a benzoyl group gave 5-O
-Benzoyl-3-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (Compound 4)
Get. The 4-position hydroxyl group of compound 4 is protected with a tetrahydropyranyl group (step 5) to give 5-O-benzoyl-3-O-
Produces benzyl-1,2-O-isopropylidene-4-O-tetrahydropyranyl-β-D-fructopyranose (Compound 5). By removing the benzoyl group of this compound 5 (step 6), 3-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-4-O-tetrahydropyranyl as a product from which only the 5-position hydroxyl group is released -Β-D
-Fructopyranose (compound 6) was obtained. By the step 7 in which the compound 6 is reacted with diethylaminosulfur trifluoride, 3-O-benzyl-5-deoxy-5-fluoro-1,2-O- Isopropylidene-4-
O-tetrahydropyranyl-α-L-sorbopyranose (compound 7) is obtained. By this reaction (step 7), conversion (2) of the five conversions described above has been performed first.

【００１１】更に、化合物７をメタノール中、強酸性陽
イオン交換樹脂で処理することからなる工程８により、
酸に不安定なイソプロピリデン基とテトラヒドロピラニ
ル基が共に脱離し且つグリコシド結合が形成された生成
物として化合物８、すなわちメチル ３−Ｏ−ベンジル
−５−デオキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボピラノ
シドが得られる。化合物８の遊離した２つの水酸基のう
ちの１級水酸基である１位水酸基を、トリフェニルホス
フィンおよび四臭化炭素により選択的に臭素化する工程
９により、メチル ３−Ｏ−ベンジル−１−ブロモ−
１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボピ
ラノシド（化合物９）を得る。化合物９を水素化トリブ
チルスズを用いて還元する工程１０により、１位がメチ
ル基となった生成物としてのメチル ３−Ｏ−ベンジル
−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボ
ピラノシド（化合物１０）を得る。これにより、先に述
べた５つの変換のうち変換（５）がなされたことにな
る。Further, step 8 comprises treating compound 7 with a strongly acidic cation exchange resin in methanol.
Compound 8 as a product in which both an acid-labile isopropylidene group and a tetrahydropyranyl group are eliminated and a glycosidic bond is formed, ie, methyl 3-O-benzyl-5-deoxy-5-fluoro-α-L- Sorbopyranoside is obtained. The step 9 of selectively brominating the 1-position hydroxyl group, which is the primary hydroxyl group of the two hydroxyl groups released from the compound 8, with triphenylphosphine and carbon tetrabromide gives methyl 3-O-benzyl-1-bromo. −
1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside (compound 9) is obtained. According to the step 10 of reducing the compound 9 with tributyltin hydride, methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside (Methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside) Compound 10) is obtained. This means that the conversion (5) among the five conversions described above has been performed.

【００１２】ついで化合物１０の４位水酸基を酸化する
工程１１により、メチル３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジ
デオキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−エリスロ−２，４−
ヘキソジウロピラノシド（化合物１１）を得る。この化
合物１１を還元する工程１２により、４位水酸基の立体
配置が反転した生成物としてメチル ３−Ｏ−ベンジル
−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−プシコ
ピラノシド（化合物１２）を得る。これにより、先に述
べた５つの変換のうちの変換（３）がなされたことにな
る。Then, in step 11 of oxidizing the 4-position hydroxyl group of compound 10, methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-erythro-2,4-
Hexodiuropyranoside (compound 11) is obtained. By the step 12 of reducing the compound 11, methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside (compound 12) is obtained as a product in which the configuration of the 4-position hydroxyl group is inverted. . This means that the conversion (3) among the five conversions described above has been performed.

【００１３】なお、合成過程チャート１に示した化合物
３から化合物８へ至る一連の工程に比べて、短縮された
工程数で化合物８を合成できる別の経路を下記の合成過
程チャート２に示す。 The following synthesis process chart 2 shows another route by which compound 8 can be synthesized in a reduced number of steps as compared with the series of steps from compound 3 to compound 8 shown in synthesis process chart 1.

【００１４】すなわち、上記の合成過程チャート２並び
に後記の実施例１２，１３及び実施例７，Ｂ方法につい
て説明するに、化合物３に対しピリジン中で３級ブチル
ジメチルシリルクロライドを反応させる工程１３（実施
例１２参照）を行うと、４位が選択的にシリル化された
３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−３級ブチルジメチルシリル
−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクトピ
ラノース（化合物１３）が得られる。化合物１３をジエ
チルアミノサルファートリフルオライドを用いてフッ素
化する工程１４（実施例１３参照）を行うと、３−Ｏ−
ベンジル−４−Ｏ−３級ブチルジメチルシリル−５−デ
オキシ−５−フルオロ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｌ−ソルボピラノ−ス（化合物１４）が得られ
る。化合物１４をメタノール中で強酸性陽イオン交換樹
脂で処理する工程１５（実施例７，Ｂ方法，参照）を行
うことにより酸に不安定な３級ブチルジメチルシリル基
とテトラヒドロピラニル基を脱離すると共に、グリコシ
ド結合が生成して、所望の化合物８が得られる。上記の
経路では、合成過程チャート１に示した場合に比べ、化
合物３から化合物８への合成工程を２工程短縮できたこ
とになる。That is, in order to explain the above-mentioned synthesis process chart 2 and the methods of Examples 12 and 13 and Examples 7 and B described later, the step of reacting compound 3 with tertiary butyldimethylsilyl chloride in pyridine (13) (See Example 12) to give 3-O-benzyl-4-O-tert- butyldimethylsilyl- 1,2-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose in which the 4-position is selectively silylated. (Compound 13) is obtained. Step 14 (see Example 13) of fluorinating compound 13 using diethylaminosulfur trifluoride gave 3-O-
Benzyl-4-O-tert-butyldimethylsilyl-5-deoxy-5-fluoro-1,2-O-isopropylidene-α-L-sorbopyranoose (Compound 14) is obtained. The acid-labile tertiary butyldimethylsilyl group and tetrahydropyranyl group are eliminated by performing step 15 (see Example 7, Method B) of treating compound 14 with a strongly acidic cation exchange resin in methanol. At the same time, a glycosidic bond is formed, and the desired compound 8 is obtained. In the above route, the synthesis process from compound 3 to compound 8 can be shortened by two processes as compared with the case shown in synthesis process chart 1.

【００１５】更に、前記の合成過程チャート１に示され
た方法で得られた前記の化合物１２を用い、これから適
当な脱保護法により３−Ｏ−ベンジル基を脱離させ、ま
たアグリコンをなすメチル基を加水分解により脱離する
と、次式 の化合物が生成できる。この式（Ｆ）の化合物の２位水
酸基をメチル基又はエチル基でアルキル化してプシコピ
ラノシドとした後に、更に３位水酸基に改めて、適当な
保護基、例えばベンジル基、あるいはアリル（ａｌｌｙ
ｌ）基、低級アルカノイル基（例えばアセチル基）又は
ベンゾイル基を導入すると、次の一般式（Ｉ）： ［式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基であり、
Ｒ² はメチル基又はエチル基である］で表わされるメチ
ル又はエチル ３−０−保護−１，５−ジデオキシ−５
−フルオロ−α−Ｌ−プシコピラノシドを調製できる。Further, using the above-mentioned compound 12 obtained by the method shown in the above-mentioned synthesis process chart 1, a 3-O-benzyl group is eliminated therefrom by an appropriate deprotection method, and methyl which forms an aglycone is removed. When the group is eliminated by hydrolysis, the following formula is obtained. Can be formed. After the 2-position hydroxyl group of the compound of formula (F) is alkylated with a methyl group or an ethyl group to give psicopyranoside, the compound is further converted to a 3-position hydroxyl group, and is then appropriately protected with a protecting group such as a benzyl group or an allyl group.
l) When a group, lower alkanoyl group (for example, acetyl group) or benzoyl group is introduced, the following general formula (I): Wherein, Me is a methyl group, R ¹ is benzyl group, an allyl group, a lower alkanol Lee group or a benzoyl group,
R ² is a methyl group or an ethyl group.] Methyl or ethyl 3-0-protected-1,5-dideoxy-5
-Fluoro-α-L-psicopyranoside can be prepared.

【００１６】 この一般式（Ｉ）の化合物から、更に
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノー
ス骨格を形成するまでの過程を下記の合成過程チャート
３並びに後記の実施例１４〜１６を参照して以下に説明
する。 The process from the formation of the compound of the formula (I) to the formation of a 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose skeleton is shown in the following synthesis process chart 3 and in Examples 14 to 16 described below. This will be described below with reference to FIG.

【００１７】合成過程チャート３について、一般式
（Ｉ）の化合物（Ｉ）を酸加水分解する工程Ａによりグ
リコシド結合を切断させると、すなわちアグリコン基
（Ｒ_２）が脱離されると、ヘミアセタール型となった化
合物（ＩＩ）、例えば３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−５−フルオロ−Ｌ−プシコピラノース（化合物
１５；実施例１４参照）が得られる。この化合物１５は
α−Ｌおよびβ−Ｌのアノマーの混合物の形である。ま
た、ヘミアセタールが開環して鎖状構造となった化合物
も平衡混合物として微量に存在する。化合物（ＩＩ）を
還元する工程Ｂにより、鎖状構造を有するヘキシトール
誘導体として、化合物（ＩＩＩ）、例えば４−Ｏ−ベン
ジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリト
ール（化合物１６ａ）が主生成物として生成され、また
化合物（ＩＩＩ′）、例えば４−Ｏ−ベンジル−２，６
−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトール（化合物
１６ｂ）〔但し化合物１６以降の化合物の位置番号は、
最終目的の化合物に準拠してつけてあり、化合物１５以
前とは異なる；すなわち化合物１５以前と化合物１６以
降では、同じ炭素原子に対して異なった位置番号が与え
られている〕が副生成物として生成される（後記の実施
例１５参照）。これにより、先に述べた５つの変換のう
ちの３つに続いて、変換（４）がなされたことになる。
ただし、上記の２種のエピマーのうち５Ｓ配置を有する
エピマー（化合物１６ａにあたる）を分離することはこ
の段階ではできなかった。In the synthesis process chart 3, when the glycosidic bond is cleaved in the step A of acid-hydrolyzing the compound (I) of the general formula (I), that is, when the aglycone group (R ₂ ) is eliminated, the hemiacetal type (II), for example, 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-L-psicopyranose (Compound 15; see Example 14). This compound 15 is in the form of a mixture of α-L and β-L anomers. In addition, a small amount of a compound in which the hemiacetal is ring-opened to form a chain structure also exists as an equilibrium mixture. By the step B of reducing the compound (II), the compound (III), for example, 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (compound 16a) is obtained as a hexitol derivative having a chain structure. It is formed as the main product and is also a compound (III ') such as 4-O-benzyl-2,6
-Dideoxy-2-fluoro-D-allitol (compound 16b) [where the position number of the compound after compound 16 is
Are different from those before compound 15; that is, different position numbers are assigned to the same carbon atom before compound 15 and after compound 16). Generated (see Example 15 below). This means that conversion (4) has been performed following three of the five conversions described above.
However, it was not possible at this stage to separate an epimer having the 5S configuration (corresponding to compound 16a) from the above two types of epimers.

【００１８】合成過程チャート３に示されたＬ−タリト
ール誘導体（ＩＩＩ）とＤ−アリトール誘導体（ＩＩ
Ｉ′）との混合物を、３つの水酸基が遊離したままで１
位のヒドロキシメチル基を特定の酸化剤で選択的に酸化
する工程Ｃにかけると、該ヒドロキシメチル基がアルデ
ヒド基になる。Synthesis Process L-talitol derivative (III) and D-allitol derivative (II) shown in Chart 3
The mixture with I ') is reacted with 1
When the hydroxymethyl group at position 1 is subjected to step C in which it is selectively oxidized with a specific oxidizing agent, the hydroxymethyl group becomes an aldehyde group.

【００１９】すなわち、例えば前記の化合物１６ａと化
合物１６ｂの混合物を、水酸基が３つ遊離したままにベ
ンゼン中で、トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニ
ウム（ＩＩ）クロライドで酸化する（工程Ｃ）と、１位
のヒドロキシメチル基のみが選択的に酸化されてアルデ
ヒド基となる〔ここで変換（１）が行われる〕。That is, for example, a mixture of the compound 16a and the compound 16b is oxidized with tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride in benzene while leaving three hydroxyl groups free (step C). Only the hydroxymethyl group at the position is selectively oxidized to an aldehyde group (where conversion (1) is performed).

【００２０】ついで、得られたアルデヒド化合物はその
アルデヒド基と５位水酸基との間にヘミアセタール環を
形成するので、４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース（化合物１７ａ）
とその５−エピマー（化合物１７ｂ）との相互分離でき
ない混合物が得られる。一般的には、合成過程チャート
３に示された化合物（IV）と化合物（IV’）の混合物が
得られる。この混合物をアシル化（アシル基Ｒ³ 、例え
ばアセチル基の導入）する工程Ｄを行い、しかもクロマ
トグラフィー分離法、例えばシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより分離精製を行なうと、一般式（Ｖ）の
化合物、例えば１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベ
ンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロ
ピラノース（化合物１８）を得ることができる。例え
ば、この化合物１８は、夫々にα−Ｌ−アノマーおよび
β−Ｌ−アノマーである１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４
−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
α−Ｌ−タロピラノース（化合物１９ａ）と１，３−ジ
−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキ
シ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノース（化合物１
９ｂ）との混成物である。この混成物から分離された化
合物１９ａからベンジル基を除去すると、１，３−ジ−
Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノース（化合物２０ａ）が得られ、つい
でこれをアセチル化すると、本発明者らによりすでに合
成された１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース（化
合物２１ａ）を得る。化合物２１ａは前出の式（Ａ）又
は式（Ｂ）の抗腫瘍性アンスラサイクリン誘導体の合成
の中間体として実際に用いられた化合物である（特開昭
６２−１４５０９７号参照）。別に分離されたβ−Ｌ−
アノマーとしての化合物１９ｂも、化合物１９ａの場合
と同様の反応により、１，３，４−トリ−Ｏ−アセチル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピ
ラノース（化合物２１ｂ）に導くことができた。この化
合物２１ｂも本発明者らによりすでに合成された化合物
〔Ｋ．ＯＫ，Ｙ．Ｔａｋａｇｉ，Ｔ．Ｔｓｕｃｈｉｙ
ａ，Ｓ．Ｕｍｅｚａｗａ，及び Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ
「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１６
９巻，６９−８１頁（１９８７年）〕であり、化合物２
１ａと同様に、抗腫瘍性アンスラサイクリン誘導体の合
成用の中間体として使用ができる。Then, since the obtained aldehyde compound forms a hemiacetal ring between the aldehyde group and the 5-position hydroxyl group, 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose is used. (Compound 17a)
And a 5-epimer thereof (compound 17b) is obtained. Generally, a mixture of the compound (IV) and the compound (IV ′) shown in the synthesis process chart 3 is obtained. The mixture is acylated (acyl group R ³ , for example, introduction of an acetyl group) Step D is performed, and separation and purification are performed by a chromatographic separation method, for example, silica gel column chromatography. 1,3-Di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (compound 18) can be obtained. For example, this compound 18 has 1,3-di-O-acetyl-4, an α-L-anomer and a β-L-anomer, respectively.
—O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-
α-L-talopyranose (compound 19a) and 1,3-di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-β-L-talopyranose (compound 1
9b). Removal of the benzyl group from compound 19a isolated from this hybrid gives 1,3-di-
O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α
-L-talopyranose (compound 20a) is obtained, which is then acetylated to give the 1,3,4-tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro already synthesized by the inventors. -Α-L-talopyranose (compound 21a) is obtained. Compound 21a is a compound actually used as an intermediate in the synthesis of the above-mentioned antitumor anthracycline derivative of the formula (A) or (B) (see JP-A-62-145097). Β-L- separated separately
Compound 19b as anomers also by the same reaction as in the case of compound 19a, 1, 3,4-tri -O- acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-beta-L-allopyranose (Compound 21b) I was able to lead. This compound 21b is also a compound already synthesized by the present inventors [K. OK, Y. Takagi, T .; Tsuchiy
a, S. Umezawa, and H.M. Umezawa
"Carbohydrate Research" 16
9, 69-81 (1987)].
As in 1a, it can be used as an intermediate for the synthesis of antitumor anthracycline derivatives.

【００２１】このようにして、前記の合成過程チャート
１及び３に示された合成ルートをふむことにより、Ｄ−
フラクトースを出発物質として目的の２，６−ジデオキ
シ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース化合物を得るこ
とができることを、今回、本発明者らは知見したのであ
る。In this way, by taking into account the synthesis routes shown in the synthesis process charts 1 and 3, the D-
The present inventors have now found that the intended 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose compound can be obtained using fructose as a starting material.

【００２２】なお、前記の合成過程チャート３に示され
た化合物（Ｖ）の処理を一般的に説明すると、この化合
物（Ｖ）の１位及び３位のＯ−アシル基（Ｒ_３）を常法
で加水分解又はアルコリシスにより脱離する工程Ｅを行
うと、化合物（ＶＩ）、すなわち４−Ｏ−保護−２，６
−ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノ
ースを生成する。この化合物（ＶＩ）から、４位水酸基
の保護基（Ｒ_１）を常法で脱離する工程Ｆを行うと、化
合物（ＶＩＩ）、すなわち２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースが生成される。他
方、化合物（ＶＩ）について、４位のＯＨ基の保護基
（Ｒ_１）の脱離と、新しいヒドロキシル保護基（Ａ）の
導入と、１位ＯＨ基のハロゲン化（ハロ基Ｘの導入）
と、アグリコンの導入（例えばメチル基Ｘ′の導入）と
を含む工程Ｇを行うと、２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの誘導体としての化
合物（ＶＩ′）に転化できる。Incidentally, the treatment of the compound (V) shown in the above-mentioned synthesis process chart 3 will be generally described. The O-acyl groups (R ₃ ) at the 1-position and 3-position of the compound (V) are usually used. When Step E of elimination by hydrolysis or alcoholysis is carried out by the method, compound (VI), that is, 4-O-protected-2,6
-To produce dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose. The compound (VII), that is, 2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-, was obtained from this compound (VI) by performing Step F of removing the protecting group (R ₁ ) for the hydroxyl group at the 4-position in a conventional manner. L-talopyranose is produced. On the other hand, with respect to compound (VI), elimination of the protecting group (R ₁ ) of the 4-position OH group, introduction of a new hydroxyl-protecting group (A), and halogenation of the 1-position OH group (introduction of halo group X)
And the introduction of an aglycone (for example, introduction of a methyl group X '), the compound (VI') as a derivative of 2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose is obtained. Can be converted to

【００２３】なおまた、合成過程チャート３に示された
化合物（Ｖ）、すなわち１，３−ジ−Ｏ−アシル−４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノースは、これから４位水酸基の保護基（Ｒ_１）
を常法で脱離する工程Ｑにかけると、下記に示す化合物
（ＶＩａ）、すなわち１，３−ジ−Ｏ−アシル−２，６
−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノースを生
成する。この工程（Ｑ）は次の反応式で表わされる。 The compound (V) shown in the synthesis process chart 3, that is, 1,3-di-O-acyl-4-
The O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose is now a 4-hydroxyl protecting group (R ₁ ).
Is subjected to a step Q for elimination of the compound (VIa) shown below, that is, 1,3-di-O-acyl-2,6
To produce -dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose. This step (Q) is represented by the following reaction formula.

【００２４】 この工程（Ｑ）の反応は、後記の実施例
１７において１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベン
ジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タ
ロピラノース（化合物１９ａ）を接触還元により脱ベン
ジルして１，３−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース（化合物２
０ａ）を得る例によって例示される。The reaction of this step (Q) was carried out according to Example 17, which will be described later, by using 1,3-di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose. (Compound 19a) is debenzylated by catalytic reduction to give 1,3-di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose (compound 2
0a) is illustrated by way of example.

【００２５】別途に、前記の合成過程チャート３に示さ
れたＬ−タリトール誘導体（化合物ＩＩＩ）とＤ−アリ
トール誘導体（化合物ＩＩＩ′）の混合物を用い、これ
から２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−
タロピラノース（化合物ＶＩＩ）を合成できる第２のル
ートも、本発明者らが発明したので、この第２ルートを
下記の合成過程チャート４並びに後記の実施例２０〜２
３を参照して以下に説明する。 Separately, a mixture of the L-talitol derivative (compound III) and the D-allitol derivative (compound III ') shown in the above-mentioned synthesis process chart 3 was used, and 2,6-dideoxy-2-fluoro- α, β-L-
The present inventors have also invented a second route capable of synthesizing talopyranose (compound VII).
3 will be described below.

【００２６】この合成過程チャート４について、Ｌ−タ
リトール誘導体（ＩＩＩ）とＤ−アリトール誘導体（Ｉ
ＩＩ′）との混合物、例えば前記の具体的な化合物１６
ａと化合物１６ｂの混合物の遊離している３つの水酸基
のうち１級水酸基である１位水酸基は、これのみを、３
級ブチルジメチルシリル基、一般にはトリアルキルシリ
ル基で選択的に保護することが可能であることを本発明
者らは今回の研究で発見した。The chart 4 of the synthesis process shows that the L-talitol derivative (III) and the D-allitol derivative (I
II ′), for example the specific compound 16
Of the three free hydroxyl groups of the mixture of compound a and compound 16b, the primary hydroxyl group, which is the primary hydroxyl group, is only 3
The present inventors have discovered in this study that they can be selectively protected with a tert-butyldimethylsilyl group, generally a trialkylsilyl group.

【００２７】すなわち、化合物(III）と化合物(III’）
の１位水酸基を特別な保護基としてのトリアルキルシリ
ル基（Ｒ⁴ ）で選択的に保護し、得られた保護生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかける工程Ｈを行う
と、５Ｓ配置を有する化合物（VIII）として、１，４−
ジ−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ
−タリトール、例えば４−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−３級
ブチルジメチルシリル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−Ｌ−タリトール（化合物２２ａ）を、対応する５
Ｒエピマー（化合物２２ｂ）よりシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー法により分離することができる（実施例
２０参照）。次に、化合物（VIII）、例えば化合物２２
ａの遊離している３位及び５位の２つの水酸基を２価の
ヒドロキシル保護基（Ｒ⁵ ）、例えばイソプロピリデン
基で保護する工程Ｉを行うと、化合物（IX）、例えば４
−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−第３級ブチルジメチルシリル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−３，５−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｌ−タリトール（化合物２３）が得ら
れる（実施例２１参照）。ついでトリアルキルシリル基
（Ｒ⁵ ）を脱離する工程Ｊを行う（実施例２２参照）
と、１位水酸基のみが遊離した化合物（Ｘ）、例えば４
−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
３，５−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−タリトール（化合
物２４）を得た。化合物（Ｘ）の１位水酸基を酸化する
工程Ｋを行うと、アルデヒド化合物（XI）を得る。この
化合物から、実施例２３の如く酸加水分解による２価ヒ
ドロキシル保護基（Ｒ⁵ ）、例えばイソプロピリデン基
の脱離とヘミアセタール環の形成を含む工程Ｌを行う
と、化合物（VI）、例えば４−Ｏ−ベンジル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノースをα−
Ｌ−およびβ−Ｌ−アノマーの混合物として得る（実施
例２３参照）。That is, compound (III) and compound (III ')
Is selectively protected with a trialkylsilyl group (R ⁴ ) as a special protecting group, and the obtained protected product is subjected to silica gel chromatography in Step H to give a compound having a 5S configuration ( VIII)
Di-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L
-Talitol, such as 4-O-benzyl-1-O-tert-butyldimethylsilyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (compound 22a), is reacted with the corresponding 5
It can be separated from the R epimer (compound 22b) by silica gel column chromatography (see Example 20). Next, compound (VIII), for example, compound 22
When Step I of protecting two free hydroxyl groups at the 3- and 5-positions of a with a divalent hydroxyl protecting group (R ⁵ ), for example, an isopropylidene group, the compound (IX), for example, 4
-O-benzyl-1-O-tert-butyldimethylsilyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-O-isopropylidene-L-talitol (compound 23) is obtained (see Example 21). ). Next, Step J for removing the trialkylsilyl group (R ⁵ ) is performed (see Example 22).
And a compound (X) in which only the 1-position hydroxyl group is released, for example, 4
-O-benzyl-2,6 - dideoxy-2-fluoro-
3,5-O-isopropylidene-L-talitol (Compound 24) was obtained. When the step K of oxidizing the 1-position hydroxyl group of the compound (X) is performed, an aldehyde compound (XI) is obtained. From this compound, acid hydrolysis with divalent hydroxyl-protecting group as in Example 23 (R ^5), for example, a step L including elimination and formation of the hemiacetal ring of isopropylidene group, the compound (VI), e.g. 4-O-benzyl-2,6-
Dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose was converted to α-
Obtained as a mixture of L- and β-L-anomer (see Example 23).

【００２８】 この段階で、前記の５つの変換のうちの
変換（１）が合成過程チャート４の場合には達成された
ことになり、目的とする２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−Ｌ−タロピラノースの基本骨格が到達できたこと
になる。At this stage, the conversion (1) among the above five conversions has been achieved in the case of the synthesis process chart 4, and the desired 2,6-dideoxy-2-fluoro-L- This means that the basic skeleton of talopyranose has been reached.

【００２９】なお更に、前記の合成過程チャート３に示
されたＬ−タリトール誘導体（化合物ＩＩＩ）とＤ−ア
リトール誘導体（化合物ＩＩＩ′）の混合物を用い、こ
れから２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ
−タロピラノース（化合物ＶＩＩ）を合成できる第３の
ルートも本発明者らが発明した。この第３のルートを下
記の合成過程チャート５、並びに後記の実施例２５及び
２６を参照して以下に説明する。 Further, a mixture of the L-talitol derivative (compound III) and the D-allitol derivative (compound III ') shown in the above synthesis process chart 3 was used. α, β-L
A third route through which talopyranose (compound VII) can be synthesized was also invented by the inventors. The third route will be described below with reference to the following synthesis process chart 5 and Examples 25 and 26 described later.

【００３０】上記の合成過程チャート５について説明す
るに、合成過程チャート３に示されたＬ−タリトール誘
導体（化合物ＩＩＩ）とＤ−アリトール誘導体（化合物
ＩＩＩ′）との混合物は、これに十分量のクロロトリメ
チルシランを反応させると、化合物（ＩＩＩ）と化合物
（ＩＩＩ′）の未保護の水酸基のすべてがトリメチルシ
リル基（Ｙ）で保護（工程Ｍ）されて化合物（ＩＩＩ）
及び（ＩＩＩ′）の夫々の１，３，５−トリ−Ｏ−トリ
メチルシリル誘導体、すなわち化合物（ＸＩＩ）及び化
合物（ＸＩＩ′）の混成物が得られる。この混成物は、
次の一般式 〔式中、Ｒ_１は前記の意味をもち、Ｙはトリメチルシリ
ル基である〕で示される化合物である。この化合物（Ｘ
ＩＩａ）の１位にある１級トリメチルシリルオキシ基を
もつメチル基（−ＣＨ_２ＯＹ）は、これを三酸化クロム
（ＣｒＯ_３）で処理すると、選択的に酸化されてアルデ
ヒド基に転化され得るが、他の位置のトリメチルシリル
オキシ基は酸化を受けないことが本発明者により発見さ
れた。従って、化合物（ＸＩＩａ）を三酸化クロムで選
択的酸化すると、次式 のアルデヒド化合物の相互分離できない混成物が生成さ
れる。この混成物は次の一般式 〔式中、Ｒ^１及びＹは前記と同じ意味をもつ〕のアルデ
ヒド化合物である。このアルデヒド化合物（ＸＩＩＩ
ａ）から、３位及び５位のトリメチルシリル基（Ｙ）を
酸処理により脱離すると、ピラノース環の形成を伴う工
程Ｏにより、４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−Ｌ−タロピラノース（化合物ＩＶ）と、その
５−エピマー体（化合物ＩＶ′）とが相互分離できない
混成物として生成される。この化合物（ＩＶ）と化合物
（ＩＶ′）との混成物は、これを前出の合成過程チャー
ト３について説明した通り、該化合物の１位及び３位水
酸基のアシル化（アシル基Ｒ^３の導入）後にクロマトグ
ラフィー法で分離することを含む工程Ｄにかけると、
１，３−ジ−Ｏ−アシル−４−Ｏ−保護−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース（すなわち
化合物Ｖ）を収得できる。Referring to the synthesis process chart 5, the mixture of the L-talitol derivative (compound III) and the D-allitol derivative (compound III ') shown in the synthesis process chart 3 has a sufficient amount. When chlorotrimethylsilane is reacted, all of the unprotected hydroxyl groups of compound (III) and compound (III ′) are protected with a trimethylsilyl group (Y) (step M) to give compound (III)
And (III '), the respective 1,3,5-tri-O-trimethylsilyl derivatives, that is, a hybrid of the compound (XII) and the compound (XII') is obtained. This hybrid
The following general formula [Wherein, R ₁ has the above-mentioned meaning, and Y is a trimethylsilyl group]. This compound (X
The methyl group having a primary trimethylsilyloxy group at the 1-position of IIa) (—CH ₂ OY) can be selectively oxidized and converted to an aldehyde group by treating it with chromium trioxide (CrO ₃ ). It has been discovered by the present inventors that the trimethylsilyloxy groups at other positions do not undergo oxidation. Therefore, when the compound (XIIa) is selectively oxidized with chromium trioxide, the following formula can be obtained. A non-separable hybrid of the aldehyde compounds is formed. This hybrid has the general formula Wherein R ¹ and Y have the same meanings as described above. This aldehyde compound (XIII
From a), the trimethylsilyl groups (Y) at the 3- and 5-positions are eliminated by acid treatment, resulting in 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-
Fluoro-L-talopyranose (compound IV) and its 5-epimer (compound IV ') are produced as a hybrid that cannot be separated from each other. This compound of compound (IV) and compound (IV ′) is obtained by acylating the hydroxyl groups at the 1- and 3-positions of the compound (introducing the acyl group R ³ ), as described in the above-mentioned synthesis process chart 3. )) After step D, which involves separation by chromatography,
1,3-Di-O-acyl-4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (i.e. compound V) can be obtained.

【００３１】次に、この化合物（Ｖ）を、合成過程チャ
ート３の合成ルートの場合と同様に、化合物（Ｖ）から
の１位及び３位のＯ−アシル基（Ｒ^３）の加水分解又は
アルコリシスによる脱離の工程Ｅにかけると、４−Ｏ−
保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ
−タロピラノース（化合物ＶＩ）を生成する。また、こ
の化合物（ＶＩ）を、４位水酸基（Ｒ^１）の脱離の工程
Ｆにかけると、２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ
−タロピラノース（化合物ＶＩＩ）が生成される。他
方、前記の化合物（Ｖ）を、これから、４位水酸基の保
護基（Ｒ^１）の脱離の工程Ｑにかけると、１，３−ジ−
Ｏ−アシル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−
タロピラノース（化合物ＶＩａ）を生成できる。Next, the compound (V) is hydrolyzed or hydrolyzed to the 1- and 3-position O-acyl groups (R ³ ) from the compound (V) in the same manner as in the synthesis route of the synthesis process chart 3. When subjected to the desorption step E by alcoholysis, 4-O-
Protection-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L
-To produce talopyranose (compound VI). Further, when this compound (VI) is subjected to the step F of elimination of the 4-position hydroxyl group (R ¹ ), 2,6-dideoxy-2-fluoro-L
-Talopyranose (Compound VII) is produced. On the other hand, when the above compound (V) is subjected to the step Q of elimination of the protecting group (R ¹ ) for the hydroxyl group at the 4-position, 1,3-di-
O-acyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-
Talopyranose (Compound VIa) can be produced.

【００３２】前述した如く、本発明者らによって、Ｄ−
フラクトースから出発して、種々のルートで２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α，β−又は−α−Ｌ−タロ
ピラノース構造をもつ糖化合物を合成できる幾つかの新
規な方法が開発された。As described above, the present inventors have proposed that D-
Starting from fructose, several new methods have been developed which allow the synthesis of sugar compounds with a 2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β- or -α-L-talopyranose structure by various routes. .

【００３３】前記の合成過程チャート３に示された合成
ルートに関連して、第１の本発明によると、次の製造法
が提供される。すなわち次式 ［式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基であり、
Ｒ² はメチル基又はエチル基である］のメチル又はエチ
ル ３−０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ
−α−Ｌ−プシコピラノシドを酸加水分解して次式 ［式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ］の３−
０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，β
−Ｌ−プシコピラノースを生成する工程（Ａ）と、式
（II）の化合物をアルカリ金属ボロハイドライド、リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド及びジアルキルアルミ
ニウム・ハイドライドから選ばれる還元剤で還元するこ
とにより開環して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
リトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成された立体異性体混合物を生成する
工程（Ｂ）と、式(III）の化合物及び式(III’）の化合
物の１位ヒドロキシメチル基（−ＣＨ₂ ＯＨ）を酸化剤
としてトリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム
（II）ハライドで酸化し、これによりアルデヒド基（−
ＣＨＯ）に転化し且つこれと同時に該アルデヒド基と５
位水酸基との間のヘミアセタール環の形成反応による環
化を伴って、次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノースと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
ロピラノースとから混成された立体異性体混合物を生成
する工程（Ｃ）と、該混合物中の式（IV）の化合物及び
式（IV’）の化合物の夫々の１位水酸基及び３位水酸基
を低級アルカノイル基又はベンゾイル基でアシル化し、
そして、得られた式（IV）の化合物のアシル化生成物と
式（IV’）の化合物のアシル化生成物との混合物からク
ロマトグラフィー分離法により次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｒ³ は
使用された低級アルカノイル基及びベンゾイル基から選
ばれるアシル基である〕の４−Ｏ−保護−１，３−ジ−
Ｏ−アシル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，
β−Ｌ−タロピラノースを単離する工程（Ｄ）と、式
（Ｖ）の化合物を加水分解又はアルコリシスにかけて式
（Ｖ）の化合物からアシル基（Ｒ³ ）を又はアシル基
（Ｒ³ ）及びアシル基の時の基Ｒ¹ の両方を脱離させ、
これにより次式 〔式中、Ｍｅはメチル基でありＲ^1aはＲ¹ と同じかまた
は水素である〕の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノース
を生成する工程（Ｅ）とから成ることを特徴とする、式
（VI）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの製造法
が提供される。In connection with the synthesis route shown in the synthesis process chart 3, according to the first invention, the following production method is provided. That is, Wherein, Me is a methyl group, R ¹ is benzyl group, an allyl group, a lower alkanol Lee group or a benzoyl group,
R ² is a methyl group or an ethyl group.] The methyl or ethyl 3-0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside is subjected to acid hydrolysis to give the following formula: [Wherein Me and R ¹ have the same meanings as described above]
0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β
(A) for producing -L-psicopyranose; and ring opening by reducing the compound of formula (II) with a reducing agent selected from alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride and dialkylaluminum hydride. formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(B) producing a stereoisomer mixture hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, and the step of reacting the compound of formula (III) and the compound of formula (III ') Oxidation with tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) halide using the 1-position hydroxymethyl group (—CH ₂ OH) as an oxidizing agent, whereby the aldehyde group (—
CHO) and simultaneously with the aldehyde group
With the cyclization by the formation reaction of the hemiacetal ring with the hydroxyl group, the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose and the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(C) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allopyranose; ') Acylating the respective 1- and 3-position hydroxyl groups of the compound with a lower alkanoyl group or a benzoyl group;
Then, from the obtained mixture of the acylated product of the compound of the formula (IV) and the acylated product of the compound of the formula (IV ′), the following formula is obtained by a chromatographic separation method. Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and R ³ is an acyl group selected from lower alkanoyl and benzoyl groups used.
O-acyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α,
(D) isolating β-L-talopyranose, and subjecting the compound of formula (V) to hydrolysis or alcoholysis to obtain an acyl group (R ³ ) or an acyl group (R ³ ) from the compound of formula (V). When both groups R ^{1 in} the case of an acyl group are eliminated,
This gives Wherein Me is a methyl group and R ^1a is the same as R ¹ or hydrogen. (E) forming a pyranose. 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose A manufacturing method is provided.

【００３４】この第１の本発明の方法においては、式
（Ｉ）の化合物を酸で加水分解して式（ＩＩ）の化合物
を生成させる工程Ａは、具体的には後記の実施例１４に
示す如く実施できるけれども、一般的には、８０％酢酸
水溶液または０．１規定〜１規定塩酸水溶液または０．
０５規定〜１規定硫酸水溶液中で加水分解できる。水溶
液の代わりに、ジオキサン−水溶液またはテトラヒドロ
フラン水溶液を用いてもよい。反応温度は３０°〜８０
°であることができる。In the first method of the present invention, the step A of hydrolyzing the compound of the formula (I) with an acid to produce the compound of the formula (II) is specifically described in Example 14 described later. In general, an 80% aqueous acetic acid solution or a 0.1N to 1N aqueous hydrochloric acid solution or a 0.1% aqueous hydrochloric acid solution can be used as shown in the drawings.
It can be hydrolyzed in an aqueous solution of 05N to 1N sulfuric acid. Instead of the aqueous solution, an aqueous solution of dioxane or an aqueous solution of tetrahydrofuran may be used. Reaction temperature is 30 ° -80
° could be.

【００３５】次に、式（ＩＩ）の化合物を還元剤で還元
して開環された式（ＩＩＩ）のＬ−タリトール誘導体と
式（ＩＩＩ′）のＤ−アリトール誘導体との混合物を生
成する工程Ｂは、具体的には後記の実施例１５に示す如
く実施できるけれども、一般的には、式（ＩＩ）の化合
物から式（ＩＩＩ）のＬ−タリトール誘導体を主生成物
として与える還元剤を選ぶことが重要なポイントとな
る。好ましい還元剤はリチウムボロハイドライドまたは
ソジウムボロハイドライドまたはソジウムボロハイドラ
イドに塩化リチウムを加えた系、またはリチウムアルミ
ニウムハイドライドまたはポタシウムボロハイドライド
である。他方、還元剤としてジイソブチルアルミニウム
ハイドライドを用いると、望ましくないＤ−アリトール
誘導体が主生成物となる場合がある。反応の溶媒として
はジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
またはジグライム等、還元剤としてリチウムボロハイド
ライド、ソジウムボロハイドライド、ポタシウムボロハ
イドライドを用いる際は、エタノール、２−プロパノー
ル、またはそれらの含水溶媒も使用できる。反応温度は
−３０℃〜＋５０℃の範囲である。Next, a step of reducing the compound of formula (II) with a reducing agent to form a mixture of the ring-opened L-talitol derivative of formula (III) and the D-allitol derivative of formula (III ') B can be specifically carried out as shown in Example 15 below, but in general, a reducing agent which gives the L-talitol derivative of the formula (III) as a main product from the compound of the formula (II) is selected. This is an important point. Preferred reducing agents are lithium borohydride or sodium borohydride or a system obtained by adding lithium chloride to sodium borohydride, or lithium aluminum hydride or potassium borohydride. On the other hand, when diisobutylaluminum hydride is used as a reducing agent, an undesired D-allitol derivative may be a main product. When a solvent for the reaction is dimethoxyethane, tetrahydrofuran, dioxane or diglyme, and when lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride is used as a reducing agent, ethanol, 2-propanol, or a water-containing solvent thereof can also be used. Reaction temperatures range from -30C to + 50C.

【００３６】次に、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ′）の化合物の混合物の１位ヒドロキシメチル基を酸
化してアルデヒド基に転化し且つ還化も行わせて式（Ｉ
Ｖ）の２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース誘導体と式
（ＩＶ′）の２−フルオロ−Ｄ−アロピラノース誘導体
との混合物を生成させる工程Ｃは、具体的には後記の実
施例１６に示す如く実施できるが、一般的には、無水ベ
ンゼン又はトルエン中で室温で温和な酸化剤としてトリ
ス（トリスフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）・
ハライド、好ましくはトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ルテニウム（ＩＩ）・クロライドを用いて酸化する
方法で実施できる。Next, the compound of the formula (III) and the compound of the formula (II)
The 1-hydroxymethyl group at the 1-position of the mixture of compounds of the formula I ') is oxidized to an aldehyde group and also subjected to reduction to give a compound of the formula (I')
Step C of producing a mixture of the 2-fluoro-L-talopyranose derivative of V) and the 2-fluoro-D-allopyranose derivative of the formula (IV ') is carried out specifically as shown in Example 16 below. It can be carried out, but generally, tris (trisphenylphosphine) ruthenium (II). As a mild oxidizing agent in anhydrous benzene or toluene at room temperature.
Oxidation using a halide, preferably tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride.

【００３７】工程Ｃで生成された式（ＩＶ）の化合物と
式（ＩＶ′）の化合物（相互に分離できない）の１位及
び３位水酸基をアシル化する工程（工程Ｄの一部）は、
後記の実施例１６及び実施例２６（ハ）に示す如く実施
できるけれども、一般的には、無水の有機溶媒例えば無
水ピリジン中でアシル化剤として無水酢酸、塩化アセチ
ル又は塩化プロピオニル又は塩化ベンゾイル等を用いて
実施できる。反応は溶媒としてはピリジンの外に、４−
ジメチルアミノピリジン−ジクロロメタン等を用いるこ
とができ、１０℃−８０℃の反応温度で行いうる。The step of acylating the 1-position and 3-position hydroxyl groups of the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (IV ') (which cannot be separated from each other) produced in the step C (part of the step D) comprises:
Although it can be carried out as shown in Examples 16 and 26 (c) below, generally, acetic anhydride, acetyl chloride or propionyl chloride or benzoyl chloride or the like is used as an acylating agent in an anhydrous organic solvent such as anhydrous pyridine. Can be implemented. The reaction was carried out in addition to pyridine as the solvent,
Dimethylaminopyridine-dichloromethane or the like can be used, and the reaction can be performed at a reaction temperature of 10 ° C to 80 ° C.

【００３８】このアシル化反応で生成したアシル化生成
物としての次式（Ｖ） の化合物と次式 の化合物とはクロマトグラフィー分離法（工程Ｄの一
部）により、例えば展開溶媒としてトルエン−酢酸エチ
ル混合系を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により相互に分離でき、式（Ｖ）の２−フルオロ−Ｌ−
タロピラノース保護誘導体を単離、回収できる。The following formula (V) is used as an acylation product produced by this acylation reaction. And a compound of the formula Can be separated from each other by a chromatography separation method (part of the step D), for example, by silica gel column chromatography using a toluene-ethyl acetate mixed system as a developing solvent, and the 2-fluoro-L-
The protected derivative of talopyranose can be isolated and recovered.

【００３９】上記の工程Ｄから得られた式（Ｖ）の化合
物は、これが有する４位の保護基（Ｒ^１）及び（又は）
１位、３位のアシル基（Ｒ^３）を常法の脱保護法で化合
物（Ｖ）から脱離できる。例えば、式（Ｖ）の化合物か
らアシル基（Ｒ^３）と、アシル基である場合の４位の保
護基（Ｒ^１）とは、化合物（Ｖ）を例えばメタノール中
で室温で水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドの
存在下に常法で加水分解又はアルコリシスする工程Ｅを
行うことにより一緒に脱離できる。所望に応じて、式
（Ｖ）の化合物から１位，３位のアシル基（Ｒ^３）を脱
離させ、次いで４位の保護基（Ｒ^１）を脱離することが
でき、若しくは逆の順序で４位の保護基（Ｒ^１）を脱離
してから、１位，３位の２つのアシル基（Ｒ^３）脱離さ
せることも可能である。The compound of the formula (V) obtained from the above step D has the 4-position protecting group (R ¹ ) and / or
The 1- and 3-position acyl groups (R ³ ) can be eliminated from the compound (V) by a conventional deprotection method. For example, from the compound of the formula (V), the acyl group (R ³ ) and the 4-position protecting group (R ¹ ) when the compound is an acyl group can be obtained by converting the compound (V) into sodium hydroxide or By performing Step E of hydrolysis or alcoholysis in the usual manner in the presence of sodium methoxide, they can be eliminated together. If desired, the 1- and 3-position acyl groups (R ³ ) can be eliminated from the compound of formula (V) and then the 4-position protecting group (R ¹ ) can be eliminated, or vice versa. The protecting group (R ¹ ) at the 4-position may be eliminated in this order, and then the two acyl groups (R ³ ) at the 1- and 3-positions may be eliminated.

【００４０】第１の本発明の方法における前述の工程Ｅ
は、式（Ｖ）の化合物を加水分解又はアルコリシスにか
け、これにより１位，３位の２つのアシル基（Ｒ^３）を
脱離し、４位の保護基（Ｒ^１）がアセチル基やベンゾイ
ル基のようなアシル型の保護である場合には、このアシ
ル型の基（Ｒ^１）も同時に脱離して、４位の保護されて
ない場合の式（ＶＩ）の化合物を本法の最終生成物とし
て生成する。しかし式（Ｖ）の化合物の４位の保護基
（Ｒ^１）がアシル型の基でない場合には、すなわち基Ｒ
^１がベンジル基又はアリル基である場合には、前記の工
程Ｅの加水分解又はアルコリシスにより脱離できないか
ら、残留して式（ＶＩ）で基Ｒ^１ａがベンジル基又はア
リル基であるような式（ＶＩ）の化合物を生成する。こ
のような式（ＶＩ）の化合物は、合成過程チャート３に
示す工程Ｆにおける如く４位水酸基の保護のベンジル又
はアリル基（Ｒ^１）を常法で脱離させると、２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース（化合物
ＶＩＩ）を生成できる。この工程Ｆにおいて、４位の水
酸基を保護する基Ｒ^１としてベンジル基又はアリル基を
脱離させる反応としての脱Ｏ−ベンジル化又は脱Ｏ−ア
リル化は、脱保護法で通常用いる反応手段及び条件で実
施できる。たとえば、脱Ｏ−ベンジル化は、含水ジオキ
サンや含水テトラヒドロフラン中にてパラジウム黒やパ
ラジウム−活性炭触媒を用い、必要に応じて酢酸や塩酸
等の酸の存在下に、水素添加を行って達成できる（後記
の実施例１９参照）。また、脱Ｏ−アリル化は、含水エ
タノール中でジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの
存在下にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム・
クロライドを反応させた後に酸加水分解を行って達成で
きる。The aforementioned step E in the first method of the present invention.
Is obtained by subjecting the compound of the formula (V) to hydrolysis or alcoholysis, thereby removing two acyl groups (R ³ ) at the 1- and 3-positions and converting the protecting group (R ¹ ) at the 4-position to an acetyl group or a benzoyl group. In the case of acyl-type protection as described above, the acyl-type group (R ¹ ) is also eliminated at the same time, and the compound of the formula (VI) in the case of unprotected at the 4-position is converted to the final product of the present method. Generate as However, when the 4-position protecting group (R ¹ ) of the compound of the formula (V) is not an acyl group,
^{When 1} is a benzyl group or an allyl group, it cannot be eliminated by the hydrolysis or alcoholysis in the above-mentioned step E, so that the compound represented by the formula (VI) in which the group R ^1a is a benzyl group or an allyl group remains. To produce the compound of (VI). Such a compound of the formula (VI) can be prepared by removing a benzyl or allyl group (R ¹ ) for protecting the hydroxyl group at the 4-position in a conventional manner as in Step F shown in Chart 3 of the synthesis process. 2-Fluoro-L-talopyranose (Compound VII) can be produced. In this step F, de-O- benzylated or de O- allylation as a reaction desorbing benzyl or allyl group as group R ¹ which protects the 4-position of the hydroxyl group, and reaction means used usually deprotection methods It can be implemented under conditions. For example, de-O-benzylation can be achieved by hydrogenation in aqueous dioxane or aqueous tetrahydrofuran using palladium black or a palladium-activated carbon catalyst, if necessary, in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid ( See Example 19 below). The de-O-allylation is carried out by adding tris (triphenylphosphine) rhodium in aqueous ethanol in the presence of diazabicyclo [2.2.2] octane.
This can be achieved by reacting the chloride followed by acid hydrolysis.

【００４１】第１の本発明の方法においては、式（Ｖ）
の化合物の１位及び３位のＯ−アシル基（Ｒ³ ）を加水
分解又はアルコリシスにより脱離して式（VI）の化合物
を生成する工程Ｅを行うが、この工程Ｅの代りに、式
（Ｖ）の化合物の４位水酸基を保護するベンジル又はア
リル型の保護基（Ｒ¹ ）を前記の要領で脱離させる先に
述べた工程Ｑを行うことにより、前出の式(VIa）の化合
物、すなわち１，３−ジ−Ｏ−アシル−２，６−ジデオ
キシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピラノースを生成するよ
うに方法を改変できる（後記の実施例１６及び１７参
照）。別に式（Ｖ）の化合物の１位のアシルオキシ基
（ＯＲ³ ）を、ハロゲンに変換させる反応は、ジクロロ
メタン及び酢酸エチル混合溶媒中で四ハロゲン化チタ
ン、例えば四臭化、四塩化又は四沃化チタンを反応させ
るか、若しくは酢酸中で臭化水素又は塩化水素を作用さ
せることによって行いうる（特開昭６２−１４５０９６
号，実施例３参照）。In the first method of the present invention, the formula (V)
Step E of producing a compound of the formula (VI) by removing the O-acyl group (R ³ ) at the 1-position and 3-position of the compound of the formula by hydrolysis or alcoholysis is performed. V) The benzyl or allyl type protecting group (R ¹ ) for protecting the hydroxyl group at the 4-position of the compound of the compound V) is eliminated in the manner described above, whereby the compound of the formula (VIa) That is, the method can be modified to produce 1,3-di-O-acyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (see Examples 16 and 17 below). Separately, the reaction for converting the acyloxy group (OR ³ ) at the 1-position of the compound of the formula (V) into a halogen is carried out by a titanium tetrahalide such as tetrabromide, tetrachloride or tetraiodide in a mixed solvent of dichloromethane and ethyl acetate. The reaction can be carried out by reacting titanium or by reacting hydrogen bromide or hydrogen chloride in acetic acid (JP-A-62-145096).
No., Example 3).

【００４２】更に、前記の合成過程チャート３に示され
た合成ルートの一部と合成過程チャート４に示された合
成ルートの組合わせに関連して、第２の本発明による
と、下記の製造法が提供される。すなわち、次式 Further, in connection with a combination of a part of the synthesis route shown in the synthesis process chart 3 and the synthesis route shown in the synthesis process chart 4, according to the second invention, the following manufacturing method A law is provided. That is,

【００４３】［式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^１はベ
ンジル基、アリル基、低級アルカノル基又はベンゾイル
基であり、Ｒ^２はメチル基又はエチル基である］のメチ
ル又はエチル ３−０−保護−１，５−ジデオキシ−５
−フルオロ−α−Ｌ−プシコピラノシドを酸加水分解し
て次式 Wherein Me is a methyl group, R ¹ is a benzyl group, an allyl group, a lower alkanol group or a benzoyl group, and R ² is a methyl group or an ethyl group. -Protection-1,5-dideoxy-5
-Fluoro-α-L-psicopyranoside is subjected to acid hydrolysis to give the following formula:

【００４４】［式中、Ｍｅ及びＲ^１は前記と同じ意味を
もつ］の３−０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フル
オロ−α，β−Ｌ−プシコピラノースを生成する工程
（Ａ）と、式（ＩＩ）の化合物をアルカリ金属ボロハイ
ドライド、リチウムアルミニウム・ハイドライド及びジ
アルキルアルミニウム・ハイドライドから選ばれる還元
剤で還元することにより開環して次式 Wherein Me and R ¹ have the same meanings as described above, and a step (A) for producing 3-0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β-L-psicopyranose ) And the compound of formula (II) is reduced by a reducing agent selected from alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride and dialkyl aluminum hydride to open the ring to give the following formula

【００４５】〔式中、Ｍｅ及びＲ^１は前記と同じ意味を
もつ〕の４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−Ｌ−タリトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成された立体異性体混合物を生成する
工程（Ｂ）と、該混合物中の式（ＩＩＩ）の化合物及び
式（ＩＩＩ′）の化合物の１位ヒドロキシメチル基（−
ＣＨ_２ＯＨ）中の水酸基を３級ブチルージ（低級）アル
キルシリル基又は３級ブチル−ジフェニルシリル基で選
択的に保護して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ^１は前記と同じ意味をもち、Ｒ^４は
３級ブチル−ジ（低級）アルキルシリル基又は３級ブチ
ル−ジフェニルシリル基である〕で表わされる１−Ｏ−
保護−４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−Ｌ−タリトールと１−Ｏ−保護−４−Ｏ−保護−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトールか
ら混成された立体異性体混合物を生成させ、次いで該混
合物からクロマトグラフィー分離法により次式 Wherein Me and R ¹ have the same meanings as defined above, and 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(B) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, and the compound of formula (III) and the compound of formula (III ') in said mixture. 1) hydroxymethyl group (-
The hydroxyl group in CH ₂ OH) is selectively protected with a tertiary butyl di (lower) alkylsilyl group or a tertiary butyl-diphenylsilyl group to obtain the following formula: [Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and R ⁴ is a tertiary butyl-di (lower) alkylsilyl group or a tertiary butyl-diphenylsilyl group].
Protection-4-O-protection-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and 1-O-protection-4-O-protection-
A mixture of stereoisomers hybridized from 2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol is formed and then separated from the mixture by chromatographic separation according to the formula:

【００４６】〔式中、Ｍｅ，Ｒ^１及びＲ^４は前記と同じ
意味をもつ〕の１−Ｏ−保護−４−Ｏ−保護−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトールを単離する
工程（Ｈ）と、式（ＶＩＩＩ）の化合物の３位水酸基及
び５位水酸基を同時に２価のヒドロキシル保護基として
のアルキリデン基、シクロアルキリデン基又はベンジリ
デン基又はテトラヒドロピラニリデン基で保護して次式 [Wherein Me, R ¹ and R ⁴ have the same meanings as described above], 1-O-protected-4-O-protected-2,6-
(D) isolating dideoxy-2-fluoro-L-talitol; Protected with a benzylidene group or a tetrahydropyranylidene group,

【００４７】〔式中、Ｍｅ，Ｒ^１及びＲ^４は前記と同じ
意味をもち、Ｒ^５はアルキリデン基、シクロアルキリデ
ン基又はベンジリデン基又はテトラヒドロピラニリデン
基である〕の４−Ｏ−保護−１−Ｏ−トリアルキルシリ
ル（又はアルキルジフェニルシリル）−２，６−ジデオ
キシ−２−フルオロ−３，５−Ｏ−保護−Ｌ−タリトー
ルを生成する工程（Ｉ）と、式（ＩＸ）の化合物を弗化
テトラブチルアンモニウム又は塩化テトラブチルアンモ
ニウムと弗化カリウムとの混合物と反応させて１位水酸
基の保護基（Ｒ^４）を選択的に脱離させ、これにより次
式 Wherein Me, R ¹ and R ⁴ have the same meaning as described above, and R ⁵ is an alkylidene group, a cycloalkylidene group or a benzylidene group or a tetrahydropyranylidene group. A step (I) for producing -O-trialkylsilyl (or alkyldiphenylsilyl) -2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-O-protected-L-talitol, and a compound of formula (IX) By reacting with tetrabutylammonium fluoride or a mixture of tetrabutylammonium chloride and potassium fluoride, the protecting group (R ⁴ ) for the 1-position hydroxyl group is selectively eliminated, thereby obtaining the following formula:

【００４８】〔式中、Ｍｅ，Ｒ^１及びＲ^５は前記と同じ
意味をもつ〕の４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２
−フルオロ−３，５−Ｏ−保護−Ｌ−タリトールを生成
する工程（Ｊ）と、式（Ｘ）の化合物の１位のヒドロキ
シメチル基（−ＣＨ_２ＯＨ）をアルデヒド基（−ＣＨ
Ｏ）に酸化して次式 Wherein Me, R ¹ and R ⁵ have the same meaning as described above.
- a step of producing a fluoro -3,5-O-protected -L- talitol (J), 1-position of the hydroxymethyl group _(-CH 2 OH) aldehyde group of the compound of formula (X) (-CH
O) to oxidize to

【００４９】〔式中、Ｍｅ，Ｒ^１及びＲ^５は前記と同じ
意味をもつ〕のアルデヒド化合物を生成する工程（Ｋ）
と、式（ＸＩ）の化合物を加水分解してヒドロキシル保
護基（Ｒ^５）を又は基Ｒ^５及び基Ｒ^１を脱離させ且つこ
れと同時に１位アルデヒド基と脱保護された５位水酸基
との間のヘミアセタール環の形成反応による環化を伴っ
て、次式 〔式中、Ｍｅはメチル基でありＲ^１ａはＲ^１と同じかま
たは水素である〕の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノー
スを生成する工程（Ｌ）とから成ることを特徴とする、
式（ＶＩ）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの製
造法が提供される。Wherein Me, R ¹ and R ⁵ have the same meanings as described above (K)
To hydrolyze the compound of formula (XI) to remove the hydroxyl protecting group (R ⁵ ) or the groups R ⁵ and R ¹ , and at the same time simultaneously to the 1-position aldehyde group and the deprotected 5-position hydroxyl group. With the cyclization due to the formation reaction of the hemiacetal ring during Wherein Me is a methyl group and R ^1a is the same as R ¹ or hydrogen.
(L) producing dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose.
A process is provided for preparing 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose of formula (VI).

【００５０】この第２の本発明の方法においては、工程
Ａ及び工程Ｂは第１の本発明の方法の場合と全く同様に
実施できる。In the second method of the present invention, steps A and B can be carried out in exactly the same manner as in the first method of the present invention.

【００５１】第２の本発明の方法における次の工程Ｈで
は、その工程Ｈ中の前半段階において、式（ＩＩＩ）の
Ｌ−タリトール誘導体と式（ＩＩＩ′）のＤ−アリトー
ル誘導体の１位水酸基を、特定のトリ置換シリル基（Ｒ
^４）の選択的な導入により保護するのであり、具体的に
は、例えば後記の実施例２０に示す如く行われる。一般
的には、前記のトリ置換シリル基（Ｒ^４）の選択的な導
入は、反応試薬として、３級ブチル−ジメチルシリル・
クロライド、３級ブチル−ジメチルシリル・トリフルオ
ロメタンスルホネート又は３級ブチル−ジフェニルシリ
ル・クロライド等を用い且つ塩基としてイミダゾール、
４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン又は
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の存在下に溶媒
例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドピリジン又はジク
ロロメタン等の中で０℃〜＋５０℃の反応温度で実施で
きる。In the next step H of the second method of the present invention, in the first half of the step H, the hydroxyl group at the 1-position of the L-talitol derivative of the formula (III) and the D-allitol derivative of the formula (III ') Is a specific tri-substituted silyl group (R
^The protection is carried out by selective introduction of ⁴ ), specifically, for example, as shown in Example 20 below. Generally, the selective introduction of the tri-substituted silyl group (R ⁴ ) is performed by using a tertiary butyl-dimethylsilyl.
Chloride or tertiary butyl-dimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or tertiary butyl-diphenylsilyl chloride or the like and imidazole as a base;
The reaction can be carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide pyridine or dichloromethane in the presence of 4-dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine or N, N-diisopropylethylamine or the like at a reaction temperature of 0 ° C. to + 50 ° C.

【００５２】これにより、式（ＶＩＩＩ）の１−Ｏ−保
護−Ｌ−タリトール誘導体と、これに対応する１−Ｏ−
保護−Ｄ−アリトール誘導体との相互分離できない混合
物が生成される。該混合物からクロマトグラフィー分離
法で式（ＶＩＩＩ）のＬ−タリトール誘導体を単離させ
る工程Ｈの後半段階は、例えば展開溶媒としてヘキサン
−酢酸エチル混合系を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより前記の混合物を分離にかけることによ
り実施できる（後記の実施例２０参照）。前記の工程Ｈ
から得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物は、これの３位水
酸基及び５位水酸基を、２価のヒドロキシル保護基（Ｒ
^５）の一個の導入により保護する工程Ｉにかける。この
工程Ｉは、式（ＶＩＩＩ）の化合物に反応させるべきヒ
ドロキシル保護基（Ｒ^５）の導入用の試薬として、２，
２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、シク
ロヘキサノンジメチルアセタール、ベンツアルデヒド又
はベンツアルデヒドジメチルアセタール等を用い且つ触
媒としてピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのよう
な弱酸性塩、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、
硫酸のような無機酸又は三フッ化ホウ素や塩化亜鉛のよ
うなルイス酸の存在下に溶媒例えばジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の中で２０℃〜８０℃の温度で実施できる。Thus, the 1-O-protected-L-talitol derivative of the formula (VIII) and the corresponding 1-O-
An inseparable mixture with the protected-D-allitol derivative is formed. In the latter half of the step H of isolating the L-talitol derivative of the formula (VIII) from the mixture by a chromatographic separation method, the mixture is separated by, for example, silica gel column chromatography using a hexane-ethyl acetate mixed system as a developing solvent. (See Example 20 described later). Step H above
The compound of the formula (VIII) obtained from the above has a hydroxyl group at the 3-position and a 5-position at its 3-position and a hydroxyl-protecting group (R
⁵ ) Subject to Step I of protection by single introduction. This step I comprises, as a reagent for the introduction of the hydroxyl protecting group (R ⁵ ) to be reacted with the compound of formula (VIII), 2,
A weakly acidic salt such as pyridinium p-toluenesulfonate, an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, using 2-dimethoxypropane, 2-methoxypropene, cyclohexanone dimethyl acetal, benzaldehyde or benzaldehyde dimethyl acetal or the like as a catalyst;
In the presence of an inorganic acid such as sulfuric acid or a Lewis acid such as boron trifluoride or zinc chloride, a solvent such as dichloromethane,
It can be carried out in 1,2-dichloroethane or N, N-dimethylformamide or the like at a temperature of 20C to 80C.

【００５３】上記の工程Ｉから得られた式（ＩＸ）の化
合物は、次の工程Ｊにおいて、式（ＩＸ）の化合物の１
位水酸基の保護のトリ置換シリル基（Ｒ^４）の選択的な
脱離のための処理を受ける。この工程Ｊの選択的な脱保
護処理は、例えば後記の実施例２２に示す如く行われる
けれども、一般的には、式（ＩＸ）の化合物に対して、
処理剤としてフッ化テトラブチルアンモニウム、または
塩化テトラブチルアンモニウムとフッ化カリウムとの混
合物を溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又
はアセトニトリル等中で−１０℃〜５０℃の温度で作用
させて実施できる。In the next step J, the compound of formula (IX) obtained from the above step I
The protective hydroxyl group undergoes a treatment for the selective elimination of the trisubstituted silyl group (R ⁴ ). This selective deprotection treatment in Step J is carried out, for example, as shown in Example 22 below, but generally, the compound of the formula (IX)
The treatment can be carried out by using tetrabutylammonium fluoride or a mixture of tetrabutylammonium chloride and potassium fluoride as a treating agent in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile at a temperature of -10 ° C to 50 ° C.

【００５４】次に、工程Ｊで得られた式（Ｘ）のＬ−タ
リトール保護誘導体は、該化合物の１位ヒドロキシメチ
ル基を酸化してアルデヒド基に転化して式（XI）のアル
デヒド化合物を生成する工程Ｋにかける。この工程Ｋに
おける酸化反応は、例えば後記の実施例２３に示される
通り行いうるけれども、一般的には、一級ヒドロキシメ
チル基を酸化してアルデヒド基とする通常の有機化学反
応に用いられる酸化剤を用いて実施できる。たとえば酸
化剤としてジメチルスルホキシドを用い、反応促進剤と
してジシクロヘキシルカルボジイミド−ピリジニウムト
リフルオロアセテート、または五酸化リン、またはオキ
ザリルクロライド−トリエチルアミンを用い、溶媒とし
てベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジク
ロロメタンの中で実施できる。あるいは、酸化剤として
ピリジニウム・クロロクロメートを用い、場合によって
はモレキュラーシーブスを共存させ、溶媒としてジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン等の中で実施でき
る。若しくは、酸化剤として三酸化クロムを用い、ピリ
ジンの存在下にジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン等の溶媒中で反応を行なう。反応温度は上記の各反応
条件に応じ−７０℃〜＋５０℃の範囲であることができ
る。Next, the L-talitol-protected derivative of the formula (X) obtained in the step J is converted into an aldehyde group by oxidizing the 1-hydroxymethyl group of the compound to give the aldehyde compound of the formula (XI). It is subjected to a process K for generation. The oxidation reaction in this step K can be performed, for example, as shown in Example 23 below, but generally, an oxidizing agent used in a general organic chemical reaction that oxidizes a primary hydroxymethyl group to an aldehyde group is used. Can be implemented. For example, dimethyl sulfoxide is used as an oxidizing agent, dicyclohexylcarbodiimide-pyridinium trifluoroacetate, or phosphorus pentoxide or oxalyl chloride-triethylamine is used as a reaction accelerator, and benzene, N, N-dimethylformamide or dichloromethane is used as a solvent. Can be implemented. Alternatively, using pyridinium chlorochromate as the oxidizing agent, if allowed to coexist leakage queue Rashibusu some, be carried dichloromethane, in 1,2-dichloroethane as a solvent. Alternatively, the reaction is performed in a solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane using chromium trioxide as an oxidizing agent in the presence of pyridine. The reaction temperature can be in the range of -70 ° C to + 50 ° C depending on the above reaction conditions.

【００５５】上記の工程Ｋから得られた式（ＸＩ）のア
ルデヒド化合物は、次に、保護基（Ｒ^５）の脱離とピラ
ノース環の閉成を行う工程Ｌにかける。この工程Ｌでは
式（ＸＩ）のアルデヒド化合物を例えば後記の実施例２
３の後段の如く処理して実施できるけれども、一般的に
は、式（ＸＩ）のアルデヒド化合物を８０％酢酸水溶液
または０．１〜１規定塩酸水溶液または０．０５〜１規
定硫酸水溶液で処理して実施できる。しかし、水溶液の
代わりにジオキサン−水溶液、テトラヒドロフラン−水
溶液を用いても良い。この反応は２０℃〜１００℃の範
囲の温度で実施できる。この工程Ｌによって、式（Ｖ
Ｉ）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオキシ−
２−フルオロ−Ｌ−タロピラノースが目的生成物として
生成される。The aldehyde compound of formula (XI) obtained from the above step K is then subjected to a step L for elimination of the protecting group (R ⁵ ) and closure of the pyranose ring. In this step L, the aldehyde compound of the formula (XI) is prepared, for example, in Example 2 described below.
In general, the aldehyde compound of formula (XI) is treated with an 80% acetic acid aqueous solution, a 0.1-1N hydrochloric acid aqueous solution, or a 0.05-1N sulfuric acid aqueous solution, although it can be carried out by treating as in the latter stage of Step 3. Can be implemented. However, an aqueous solution of dioxane or an aqueous solution of tetrahydrofuran may be used instead of the aqueous solution. The reaction can be carried out at a temperature in the range from 20C to 100C. By this step L, the expression (V
I) 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-
2-Fluoro-L-talopyranose is produced as the desired product.

【００５６】更にまた、前出の合成過程チャート３に示
した合成ルートの一部及び合成過程チャート５に示した
合成ルートの組合わせに関連して、第３の本発明による
と、次の方法が提供される。すなわち、第３の本発明に
おいては、次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基であり、
Ｒ² はメチル基又はエチル基である］のメチル又はエチ
ル ３−０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ
−α−Ｌ−プシコピラノシドを酸加水分解して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ］の３−
０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，β
−Ｌ−プシコピラノースを生成する工程（Ａ）と、式
（II）の化合物をアルカリ金属ボロハイドライド、リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド及びジアルキルアルミ
ニウム・ハイドライドから選ばれる還元剤で還元するこ
とにより開環して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
リトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成された立体異性体混合物を生成する
工程（Ｂ）と、該混合物中の式(III）の化合物及び式(I
II’）の化合物の１位ヒドロキシメチル基（−ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ）中の水酸基と３位水酸基と５位水酸基とをトリメチ
ルシリル基又はトリエチルシリル基で保護して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｙはト
リメチルシリル基又はトリエチルシリル基である〕の４
−Ｏ−保護−１，３，５−トリ−Ｏ−シリル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕の４−Ｏ
−保護−１，３，５−トリ−Ｏ−シリル−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトールとから混成され
た立体異性体混合物を生成する工程（Ｍ）と、該混合物
中の式(XII）の化合物と式(XII’）の化合物を三酸化ク
ロム（ＣｒＯ₃ ）−ピリジン錯体と反応させて式(XII）
及び(XII’）の各化合物の１位のトリメチルシリルオキ
シメチル基又は１位のトリエチルシリルオキシメチル基
をアルデヒド基（−ＣＨＯ）に酸化し、これにより次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
表わされる４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，５−ジ−Ｏ−シリル−アルデヒド−Ｌ−タ
ロースと次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
表わされる４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，５−ジ−Ｏ−シリル−アルデヒド−Ｄ−ア
ロースとから混成された立体異性体混合物を生成する工
程（Ｎ）と、該混合物中の式（XIII）の化合物及び式
（XIII’）の化合物を酸加水分解してそれら化合物から
トリメチルシリル基又はトリエチルシリル基（Ｙ）を脱
離させ且つこれと同時に１位アルデヒド基と脱保護され
た５位水酸基との間のヘミアセタール環の形成を伴っ
て、次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノースと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
ロピラノースとから混成された立体異性体混合物を生成
する工程（Ｏ）と、該混合物中の式（IV）の化合物及び
式（IV’）の化合物の夫々の１位水酸基及び３位水酸基
を低級アルカノイル基又はベンゾイル基でアシル化し、
そして、得られた式（IV）の化合物のアシル化生成物と
式（IV’）の化合物のアシル化生成物との混合物からク
ロマトグラフィー分離法により次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｒ³ は
使用された低級アルカノイル基及びベンゾイル基から選
ばれるアシル基である〕の４−Ｏ−保護−１，３−ジ−
Ｏ−アシル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，
β−Ｌ−タロピラノースを単離する工程（Ｄ）と、式
（Ｖ）の化合物を加水分解又はアルコリシスにかけて式
（Ｖ）の化合物からアシル基（Ｒ³ ）を又はアシル基
（Ｒ³ ）及びアシル基の時の基Ｒ¹ の両方を脱離させ、
これにより次式 〔式中、Ｍｅはメチル基でありＲ^1aはＲ¹ と同じかまた
は水素である〕の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノース
を生成する工程（Ｅ）とから成ることを特徴とする、式
（VI）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの製造法
が提供される。Further, in connection with a part of the synthesis route shown in the synthesis process chart 3 and the combination of the synthesis route shown in the synthesis process chart 5, according to the third invention, the following method is used. Is provided. That is, in the third aspect of the present invention, Wherein, Me is a methyl group, R ¹ is benzyl group, an allyl group, a lower alkanol Lee group or a benzoyl group,
R ² is a methyl group or an ethyl group.] The methyl or ethyl 3-0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside is subjected to acid hydrolysis to give the following formula: [Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above]
0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β
(A) for producing -L-psicopyranose; and ring opening by reducing the compound of formula (II) with a reducing agent selected from alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride and dialkylaluminum hydride. formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(B) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, and the compound of formula (III) and the compound of formula (I)
II ′) 1-hydroxymethyl group (—CH ₂ O)
The hydroxyl group, 3-position hydroxyl group and 5-position hydroxyl group in H) are protected with a trimethylsilyl group or a triethylsilyl group to obtain the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and Y is a trimethylsilyl group or a triethylsilyl group.
-O-protected-1,3,5-tri-O-silyl-2,6-
Dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and Y have the same meaning as described above.
(M) producing a stereoisomer mixture hybridized with the protected-1,3,5-tri-O-silyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol; The compound of formula (XII) is reacted with a compound of formula (XII ′) with chromium trioxide (CrO ₃ ) -pyridine complex to form a compound of formula (XII)
And (XII ′), the 1-position trimethylsilyloxymethyl group or the 1-position triethylsilyloxymethyl group is oxidized to an aldehyde group (—CHO). [Wherein Me, R ¹ and Y have the same meanings as described above] represented by the formula: 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-di-O-silyl-aldehyde-L -Tarose and the following equation [Wherein Me, R ¹ and Y have the same meanings as described above], represented by the formula: 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-di-O-silyl-aldehyde-D -Step (N) of producing a stereoisomer mixture hybridized with allose, and a compound of formula (XIII) and a compound of formula (XIII ') in the mixture by acid hydrolysis to form a trimethylsilyl group or With the elimination of the triethylsilyl group (Y) and simultaneously with the formation of a hemiacetal ring between the aldehyde group at the 1-position and the deprotected hydroxyl group at the 5-position, Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose and the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(O) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allopyranose, the compound of formula (IV) and the compound of formula (IV) in the mixture. ') Acylating the respective 1- and 3-position hydroxyl groups of the compound with a lower alkanoyl group or a benzoyl group;
Then, from the obtained mixture of the acylated product of the compound of the formula (IV) and the acylated product of the compound of the formula (IV ′), the following formula is obtained by a chromatographic separation method. Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and R ³ is an acyl group selected from lower alkanoyl and benzoyl groups used.
O-acyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α,
(D) isolating β-L-talopyranose, and subjecting the compound of formula (V) to hydrolysis or alcoholysis to obtain an acyl group (R ³ ) or an acyl group (R ³ ) from the compound of formula (V). When both groups R ^{1 in} the case of an acyl group are eliminated,
This gives Wherein Me is a methyl group and R ^1a is the same as R ¹ or hydrogen. (E) forming a pyranose. 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose A manufacturing method is provided.

【００５７】この第３の本発明の方法においては、工程
Ａ及び工程Ｂは第１の本発明の方法の場合と全く同様に
実施できる。工程Ｂから得られた式（ＩＩＩ）のＬ−タ
リトール誘導体と式（ＩＩＩ′）のＤ−アリトール誘導
体の混合物は、次にそれら誘導体中に存在するすべての
水酸基をトリメチルシリル基又はトリエチルシリル基で
保護させる工程Ｍにかける。この工程Ｍは、トリメチル
シリル基の導入用試薬として、若しくはトリエチルシリ
ル基の導入用試薬として、トリメチルシリル・クロライ
ド又はトリメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネ
ート、若しくはトリエチルシリル・クロライド又はトリ
エチルシリル・トリフルオロメタンスルホネートを用い
る以外は、適当な塩基の存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジン等の溶媒中で０〜５０℃の温度で前
述の第２の本発明の方法の工程Ｈの前半段階と同じ要領
で実施できる。この工程Ｍで行われるトリ−Ｏ−トリメ
チル（又はトリエチル）シリル化反応によって、式（Ｘ
ＩＩ）のＬ−タリトール誘導体と式（ＸＩＩ′）のＤ−
アリトール誘導体との混合物が生成される。In the third method of the present invention, steps A and B can be carried out in exactly the same manner as in the first method of the present invention. The mixture of the L-talitol derivative of the formula (III) obtained from step B and the D-allitol derivative of the formula (III ′) is then protected with all trihydroxy or triethylsilyl groups present in those derivatives. The process M is performed. In this step M, as a reagent for introducing a trimethylsilyl group, or as a reagent for introducing a triethylsilyl group, except that trimethylsilyl chloride or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, or triethylsilyl chloride or triethylsilyl trifluoromethanesulfonate is used. It can be carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine or the like in the presence of an appropriate base at a temperature of 0 to 50 ° C. in the same manner as in the first half of Step H of the above-mentioned second method of the present invention. By the tri-O-trimethyl (or triethyl) silylation reaction performed in this step M, the compound represented by the formula (X)
II) L-talitol derivative and D-formula (XII ′)
A mixture with the allitol derivative is formed.

【００５８】次の工程Ｎにおいては、式（ＸＩＩ）及び
式（ＸＩＩ′）の化合物の混合物は、直ちに、酸化剤と
しての三酸化クロム−ピリジン錯体での酸化反応にかけ
る。これにより、選択的に１位のトルメチル（又はエチ
ル）シリルオキシメチル基（−ＣＨ_２ＯＹ）のみがアル
デヒド基に酸化されて、式（ＸＩＩＩ）のアルデヒド化
合物（混成体）を生成する。この酸化反応は、例えば後
記の実施例２６（イ）に示す通りに実施できるけれど
も、一般的には、酸化剤として特に選択された三酸化ク
ロム−ピリジン錯体を用いる必要がある以外は、第２の
本発明の方法の工程Ｋと同じ要領で実施できる。この第
３の本発明の方法は、第２の本発明の方法の工程Ｊにお
けるように、トリ置換シリル（Ｒ^４）を式（ＩＸ）の化
合物から脱離させる段階を必要としない点で工程数を減
少できた利点がある。In the next step N, the mixture of the compounds of the formulas (XII) and (XII ') is immediately subjected to an oxidation reaction with a chromium trioxide-pyridine complex as an oxidizing agent. Accordingly, selectively only 1-position of Torumechiru (or ethyl) silyl oxymethyl groups (-CH 2 _OY) is oxidized to an aldehyde group, to produce an aldehyde compound of formula (XIII) and (hybrid). This oxidation reaction can be carried out, for example, as shown in Example 26 (a) below, but in general, except that it is necessary to use a chromium trioxide-pyridine complex selected as an oxidizing agent. Can be carried out in the same manner as in step K of the method of the present invention. This third method of the invention does not require the step of eliminating the trisubstituted silyl (R ⁴ ) from the compound of formula (IX) as in step J of the method of the second invention. There is an advantage that the number can be reduced.

【００５９】次の工程Ｏにおいては、工程Ｎで生成され
た式（ＸＩＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ′）のアルデヒド化
合物（混成物の形）から、トリメチル（又はエチル）シ
リル基（Ｙ）を脱離させるために、酸加水分解を行う。
この工程Ｏでの酸加水分解の反応は、前述の第２の本発
明の方法の工程Ｌと同じ要領で実施できる。上記の工程
Ｏで得られた式（ＩＶ）のＬ−タロピラノース誘導体と
式（ＩＶ′）のＤ−アロピラノース誘導体（混合物の
形）は、次に、該誘導体の１位及び３位の２個の水酸基
をアシル化する反応、並びに得られた１，３−ジ−Ｏ−
アシル化生成物から式（Ｖ）の化合物をクロマトグラフ
ィー分離法で単離する工程Ｄにかけられる。この工程Ｄ
は、第１の本発明の方法の工程Ｄと全く同じ要領で実施
できる。In the next step O, the trimethyl (or ethyl) silyl group (Y) is eliminated from the aldehyde compound of the formula (XIII) and the formula (XIII ′) (hybrid form) produced in the step N. For this purpose, acid hydrolysis is carried out.
The acid hydrolysis reaction in Step O can be carried out in the same manner as in Step L of the above-mentioned second method of the present invention. The L-talopyranose derivative of the formula (IV) and the D-allopyranose derivative of the formula (IV ′) obtained in the above step O (in the form of a mixture) are then converted to the 2- and 3-positions of the derivatives. Reaction for acylating two hydroxyl groups, and the resulting 1,3-di-O-
The compound of formula (V) is subjected to a step D of isolating it from the acylation product by chromatographic separation. This step D
Can be performed in exactly the same manner as in step D of the first method of the present invention.

【００６０】最後に、工程Ｄで得た式（Ｖ）の化合物
は、加水分解又はアルコリシスを行う工程Ｅにかけられ
て、式（ＶＩ）の目的化合物、すなわち４−Ｏ−保護−
又は非保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−
タロピラノースを生成する。この工程Ｅは、第１の本発
明の方法の工程Ｅと全く同じ要領で実施できる。Finally, the compound of formula (V) obtained in step D is subjected to step E for hydrolysis or alcoholysis to give the desired compound of formula (VI), ie, 4-O-protected
Or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-
Produces Talopyranose. This step E can be carried out in exactly the same manner as step E of the first method of the present invention.

【００６１】なお、この第３の本発明の方法において
も、上記の工程Ｅを省略して、その代りに、式（Ｖ）の
化合物から、直ちにそれの４位水酸基の保護基（Ｒ^１）
を脱離する工程Ｑ（第１の本発明の方法に関連して前述
した）を行うように方法を改変することが可能である。
更に、第１の本発明の方法において、式（ＩＩ）のＬ−
プシコピラノース誘導体を還元剤で還元し、これにより
式（ＩＩＩ）のＬ−タリトール誘導体と式（ＩＩＩ′）
のＤ−アリトール誘導体を生成させる工程Ｂの方法につ
いて研究を重ねたが、その結果、還元剤としてリチウム
ボロハイドライド、ソジウムボロアイドライド、あるい
はソジウムボロハイドライドと塩化リチウムとの混合
物、あるいはリチウムアルミニウムハイドライドを選択
し且つ有機溶剤、例えばジメトキシメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジグライム中でマイナス３０℃
〜プラス５０℃の反応温度で還元反応を行うと、所望と
される式（ＩＩＩ）のＬ−タリトール誘導体が所望でな
い式（ＩＩＩ′）のＤ−アリトール誘導体に比べて優先
的に高い割合で生成され得ることを発見した。In the third method of the present invention, the above-mentioned step E is omitted, and instead, the protecting group (R ¹ ) for the 4-hydroxyl group of the compound of the formula (V) is immediately substituted therefrom.
Can be modified to perform step Q (described above in connection with the first method of the present invention).
Further, in the first method of the present invention, the compound represented by the formula (II):
The psicopyranose derivative is reduced with a reducing agent, whereby the L-talitol derivative of the formula (III) and the formula (III ')
The method of Step B for producing a D-allitol derivative of the following was repeated. As a result, lithium borohydride, sodium borohydride, a mixture of sodium borohydride and lithium chloride, or lithium aluminum was used as a reducing agent. Hydride and in an organic solvent such as dimethoxymethane, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme at -30 ° C
When the reduction reaction is carried out at a reaction temperature of プ ラ ス + 50 ° C., the desired L-talitol derivative of the formula (III) is formed in a preferentially higher proportion than the undesired D-allitol derivative of the formula (III ′) I discovered that it could be.

【００６２】従って、第４の本発明によると、下記の方
法が提供される。すなわち、第４の本発明では、次式 Therefore, according to the fourth invention, the following method is provided. That is, in the fourth invention, the following equation

【００６３】〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^１ベン
ジル基、アリル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル
基である〕の１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，
β−Ｌ−プシコピラノースを、不反応性の有機溶剤中で
−３０℃〜５０℃の温度でリチウムボロハイドライド又
はソジウムボロハイドライド又はポタシウムボロハイド
ライド又はソジウムボロハイドライドと塩化リチウムと
の両者又はリチウムアルミニウムハイドロライドで還元
することから成ることを特徴とする、次式 Wherein Me is a methyl group and R ^{1 is a} benzyl group, an allyl group, a lower alkanoyl group or a benzoyl group;
β-L-psicopyranose is converted into lithium borohydride or sodium borohydride or potassium borohydride or both sodium borohydride and lithium chloride in an unreactive organic solvent at a temperature of -30 ° C to 50 ° C. Characterized in that it consists of reduction with aluminum hydride,

【００６４】〔式中、Ｍｅ及びＲ^１は前記と同じ意味を
もつ〕の４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−Ｌ−タリトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ^１は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成され且つ式（ＩＩＩ）の化合物を式
（ＩＩＩ′）の化合物より３倍以上の割合で含有する立
体異性体混合物の製造方法が提供される。Wherein Me and R ¹ have the same meanings as described above, and 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
Of a stereoisomer mixture hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol and containing the compound of formula (III) in a proportion of at least three times that of the compound of formula (III ') A manufacturing method is provided.

【００６５】更にまた、前述の第１，第２又は第３の本
発明の方法において、工程Ａで得られた式（ＩＩＩ）の
化合物と式（ＩＩＩ′）の化合物とは相互に分離できな
い立体異性体混合物であって、一つの化合物とみなし得
るものであり、また本発明の方法で目的化合物を合成す
る上の重要な中間体である。それ故、第５の本発明にお
いては、次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒは水素、ベンジル
基、アリル基、アセチル基又はベンゾイル基である〕の
４−Ｏ−保護又は未保護−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−Ｌ−タリトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲは前記と同じ意味をもつ〕の４−Ｏ
−保護又は未保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ
−Ｄ−アリトールとから混成された相互に分離不能な立
体異性体混合物であって、次の一般式 〔式中、Ｍｅ及びＲは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れるヘキシトール誘導体が提供される。本化合物（ＩＩ
Ｉｃ）の例は後記の実施例２７に示される。Furthermore, in the above-mentioned first, second or third method of the present invention, the compound of the formula (III) and the compound of the formula (III ′) obtained in the step A are inseparable from each other. A mixture of isomers, which can be regarded as one compound, and is an important intermediate in synthesizing the target compound by the method of the present invention. Therefore, in the fifth invention, the following equation Wherein Me is a methyl group and R is hydrogen, benzyl, allyl, acetyl or benzoyl; 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L -Taritol and the following formula Wherein Me and R have the same meanings as described above.
A mixture of non-separable stereoisomers hybridized with protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, having the general formula [Wherein Me and R have the same meanings as described above]. Compound (II)
An example of Ic) is shown in Example 27 below.

【００６６】以下に、本発明を実施例について説明す
る。 実施例１ ３−Ｏ−ベンジル−１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−フラクトピラノース（化合物２）の
製造 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples. Example 1 Production of 3-O-benzyl-1,2: 4,5-di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (Compound 2)

【００６７】１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデ
ン−β−Ｄ−フラクトピラノース（化合物１）〔Ｒｏｂ
ｅｒｔ Ｆ．Ｂｒａｄｙ，Ｊｒ．，「Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」１５巻，３５−４０頁，
（１９７０年）記載の方法に従って合成〕の４ｇを無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２３ｍｌに溶解し、窒素
雰囲気下に水素化ナトリウム（油性，６０％）７００ｍ
ｇを加え室温で３０分間攪拌した後、臭化ベンジル１．
９２ｍｌを加え室温でさらに１時間攪拌して２位水酸基
のベンジル化を行なった。反応液に水を加えた後、クロ
ロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄した後に無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行なった。1,2,4,5-di-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 1) [Rob
ert F. er. Brady, Jr. , "Carbohyd
rate Research, Vol. 15, p. 35-40,
(Synthesized according to the method described in (1970)) was dissolved in 23 ml of anhydrous N, N-dimethylformamide, and 700 ml of sodium hydride (oil-based, 60%) was dissolved in a nitrogen atmosphere.
g, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
92 ml was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour to benzylate the 2-position hydroxyl group. After water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

【００６８】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，２０：
１）で精製し、表題化合物をシロップとして５．３３ｇ
（９９％）得た。 ［α］_Ｄ ²³ −８９°（ｃ２，クロロホルム） 元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｏ₆ として 理論値：Ｃ，６５．１３； Ｈ，７．４８％ 分析値：Ｃ，６５．３７； Ｈ，７．４７％。 なお、本化合物はＨ．Ｓｔｅｉｎｌｉｎ，Ｌ．Ｃａｍａ
ｒｄａ及びＡ．Ｖａｓｅｌｌａ「Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ
Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ」６２巻，３７８−３９０頁
（１９７９年）の実験の部に簡単に記載されているが、
データについての記述はない。The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, 20 :
1 ) Purification and 5.33 g of the title compound as a syrup
(99%). [Α] _D ²³ -89 ° (c2, chloroform) Elemental analysis As C ₁₉ H ₂₆ O ₆ Theoretical value: C, 65.13; H, 7.48% Analytical value: C, 65.37; H, 7. 47%. In addition, this compound is H.-H. Steinlin, L .; Cama
rda and A.R. Vasella "Helvetica
Chimica Acta, Vol. 62, pp. 378-390 (1979).
There is no description about the data.

【００６９】実施例２ ３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β
−Ｄ−フラクトピラノース（化合物３）の製造 Example 2 3-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-β
Production of -D-fructopyranose (Compound 3)

【００７０】３−Ｏ−ベンジル−１，２：４，５−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクトピラノース
（化合物２）１．０４ｇを８０％酢酸水溶液３０ｍｌに
溶解させ室温にて１５時間放置して加水分解により、イ
ソプロピリデン基１個を脱離した。反応液を減圧濃縮し
た後に残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィー（展
開系；ヘキサン−アセトン，２：１）で精製し、表題化
合物の結晶を８２７ｍｇ（９０％）得た。 ［α］Ｄ^２３−１１５°（ｃ１．５，クロロホルム） 融点 ９９−１０１℃ なお本化合物は実施例１の項に記した文献〔「Ｈｅｌｖ
ｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ」６２巻，３７
８−３９０頁（１９７９年）〕にデーターも含めて記載
があるが、その比旋光度は＋１１３．２°（ｃ１．１，
クロロホルム）であり、本例で得られた化合物と符号が
反対になっている。3-O-benzyl-1,2: 4,5-di-
1.04 g of O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (Compound 2) was dissolved in 30 ml of an 80% aqueous acetic acid solution, and left standing at room temperature for 15 hours to hydrolyze one isopropylidene group. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing system; hexane-acetone, 2: 1) to obtain 827 mg (90%) of the title compound as crystals. [Α] D ²³ -115 ° (c1.5, chloroform) Melting point 99-101 ° C. This compound is described in the literature described in the section of Example 1 [“Helv
etica Chimica Acta ”Vol. 62, 37
8-390 (1979)], the specific rotation of which is + 113.2 ° (c1.1,
Chloroform), the sign of which is opposite to that of the compound obtained in this example.

【００７１】実施例３ ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクトピラノース（化合
物４）の製造 Example 3 5-O-benzoyl-3-O-benzyl-1,2-O-
Preparation of isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 4)

【００７２】３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−フラクトピラノース（化合物３）４
５３ｍｇを無水ジクロロメタン１５ｍｌと無水ピリジン
０．３５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、−７８℃に冷却し
た後に塩化ベンゾイル０．１８ｍｌを加え、同温度で１
時間放置して５位水酸基のベンゾイル化を行った。反応
液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、抽出液を２
０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。3-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 3) 4
53 mg was dissolved in a mixed solvent of 15 ml of anhydrous dichloromethane and 0.35 ml of anhydrous pyridine, cooled to -78 ° C, and 0.18 ml of benzoyl chloride was added.
After standing for 5 hours, benzoylation of the 5-position hydroxyl group was performed. After water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with chloroform.
After washing successively with a 0% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

【００７３】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，（１０：
１）で分離精製し、表題化合物をシロップとして４５４
ｍｇ（７５％）得た。 ［α］_Ｄ ²⁴ −１５５°（ｃ１，クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３） ４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４） ５．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−５） ７．２５−８．１（１０Ｈ，ｍ，Ｃ₆ Ｈ₅ ×２）。The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, ( 10 :
The compound was separated and purified in 1), and the title compound was used as a syrup in 454
mg (75%). [Α] _D ²⁴ -155 ° (c1, chloroform) ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 3.79 (1H, d, H-3) 4.31 (1H, dd, H-4) 42 (1H, dt, H- 5) 7.25-8.1 (10H, m, C 6 H 5 × 2).

【００７４】実施例４ ５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−４−Ｏ−テトラヒドロピラニル−β
−Ｄ−フラクトピラノース（化合物５）の製造 Example 4 5-O-benzoyl-3-O-benzyl-1,2-O-
Isopropylidene-4-O-tetrahydropyranyl-β
Production of -D-fructopyranose (compound 5)

【００７５】５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクトピラ
ノース（化合物４）４１６ｍｇを無水ジクロロメタン５
ｍｌに溶解させ、これに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン０．２８ｍｌおよびピリジニウム ｐ−トルエンスル
ホネート２５ｍｇを加え、室温で４時間反応させた（４
−Ｏ−テトラヒドロピラニル基の導入）。反応液にクロ
ロホルムを加えて希釈した後に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮し表題化合物をシロップとして５０
０ｍｇ（定量的）得た。本化合物はテトラヒドロピラニ
ル基の立体異性にもとづく２種類のジアステレオマーの
混合物として得られた。 元素分析 Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｏ₈ として 理論値：Ｃ，６７．４５；Ｈ，６．８７％ 分析値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．８９％。5-O-benzoyl-3-O-benzyl-
416 mg of 1,2-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 4) was added to anhydrous dichloromethane 5
was dissolved in ml, which in the 3,4-dihydro -2H- pyran 0.28ml and pyridinium p- preparative Le ene sulfonate 25mg was added and reacted at room temperature for 4 hours (4
-O-tetrahydropyranyl group). The reaction mixture was diluted with chloroform, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a syrup.
0 mg (quantitative) was obtained. This compound was obtained as a mixture of two diastereomers based on the stereoisomerism of the tetrahydropyranyl group. Theory as elemental analysis _{C 28 H 34 O 8: C} , 67.45; H, 6.87% Analysis values: C, 67.22; H, 6.89 %.

【００７６】実施例５ ３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４
−Ｏ−テトラヒドロピラニル−β−Ｄ−フラクトピラノ
ース（化合物６）の製造 Example 5 3-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-4
Production of —O-tetrahydropyranyl-β-D-fructopyranose (compound 6)

【００７７】５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−
４−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−β−Ｄ−フラクトピラノース（化合物５）４
９０ｍｇを無水メタノール４ｍｌに溶解させ、これに２
８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．０６ｍ
ｌを加えた後室温で４時間放置した（５−Ｏ−ベンゾイ
ル基の脱離）。反応液に炭酸ガスを導入した後減圧濃縮
した。残渣にクロロホルムを加え、クロロホルム溶液を
水で洗浄後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開系；ヘキサン−アセトン，３：１）により精
製し、表題化合物をシロップとして３６９ｍｇ（９５
％）得た。本化合物はテトラヒドロピラニル基の立体異
性にもとづく２種類のジアステレオマーの混合物として
得られる Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ４．０４（ｄｄ，１つのジアステレオマーのＨ−
４） ４．２７（ｄｄ，他方のジアステレオマーのＨ−４） ４．０９（ｍ，両方のジアステレオマーのＨ−５）。5-O-benzoyl-3-O-benzyl-
4-O-tetrahydropyranyl-1,2-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 5) 4
90 mg was dissolved in 4 ml of anhydrous methanol, and 2 mg
8% sodium methoxide-methanol solution 0.06 m
After adding l, the mixture was allowed to stand at room temperature for 4 hours (elimination of 5-O-benzoyl group). After introducing carbon dioxide gas into the reaction solution, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Chloroform was added to the residue, and the chloroform solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-acetone, 3: 1), and the title compound was converted into syrup (369 mg, 95%).
%)Obtained. 1 H-NMR spectrum (deuterated chloroform) obtained as a mixture of two diastereomers based on the stereoisomerism of the tetrahydropyranyl group: δ 4.04 (dd, H- of one diastereomer)
4) 4.27 (dd, H-4 of the other diastereomer) 4.09 (m, H-5 of both diastereomers).

【００７８】実施例６ ３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−５−フルオロ−１，
２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−α−Ｌ−ソルボピラノース（化合物７）の製造 Example 6 3-O-benzyl-5-deoxy-5-fluoro-1,
Production of 2-O-isopropylidene-4-O-tetrahydropyranyl-α-L-sorbopyranose (Compound 7)

【００７９】３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−４−Ｏ−テトラヒドロピラニル−β−Ｄ−フ
ラクトピラノース（化合物６）２２４ｍｇを無水ベンゼ
ン３ｍｌと無水ピリジン０．４ｍｌの混液に溶解し、こ
の溶液に氷冷下でジエチルアミノサルファートリフルオ
ライド０．２８ｍｌを加えた後６５℃で７時間反応させ
た（５−フルオロ基の導入）。反応液を室温まで冷却し
た後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し
た。酢酸エチルで抽出を行ない、抽出液を２０％硫酸水
素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。224 mg of 3-O-benzyl-1,2-O-isopropylidene-4-O-tetrahydropyranyl-β-D-fructopyranose (compound 6) was added to a mixture of 3 ml of anhydrous benzene and 0.4 ml of anhydrous pyridine. After dissolving, 0.28 ml of diethylaminosulfur trifluoride was added to this solution under ice-cooling, followed by reaction at 65 ° C. for 7 hours (introduction of 5-fluoro group). After the reaction solution was cooled to room temperature, it was added dropwise to an ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water in that order, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

【００８０】得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，２０：
１）で精製し、表題化合物をシロップとして１５８ｍｇ
（７０％）得た。本化合物はテトラヒドロピラニル基の
立体異性に基づく２種類のジアステレオマーの混合物と
して得られる。^１９ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，ＣＦＣｌ
_３内部標準）： δ −１９７．４（ｄｄｄ，１つのジアステレオマーの
Ｆ） Ｊ_{Ｆ，Ｈ−５} ５０，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−４} １４．５，Ｊ
_{Ｆ，Ｈ−６ａｘ}４Ｈｚ δ −１９６．５（ｂｒｏａｄ ｄｄ，他方のジアステ
レオマーのＦ） Ｊ_{Ｆ，Ｈ−５} ５０．５，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−４} １４．５Ｈｚ 元素分析 Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＯ_６として 理論値：Ｃ，６３．６２；Ｈ，７．３７；Ｆ，４．７９
％ 分析値：Ｃ，６３．７４；Ｈ，７．３３；Ｆ，４．９９
％。The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, 20:
Purification in 1), and 158 mg of the title compound as a syrup
(70%). The compound is obtained as a mixture of two diastereomers based on the stereoisomers of the tetrahydropyranyl group. ¹⁹ F-NMR spectrum (deuterated chloroform, CFCl
₃ internal standard): [delta] -197.4 (ddd, F of one diastereomer) JF _{, H-} 550, JF _{, H-4} 14.5, J
_{F, H-6ax} 4 Hz δ-196.5 (broad dd, F of the other diastereomer) JF _{, H-5} 50.5, JF _{, H-4} 14.5 Hz Elemental analysis C ₂₁ H ₂₉ FO ₆ Theory: C, 63.62; H, 7.37; F, 4.79
% Analysis: C, 63.74; H, 7.33; F, 4.99.
%.

【００８１】実施例７ メチル ３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−５−フルオ
ロ−α−Ｌ−ソルボピラノシド（化合物８）の製造 Example 7 Preparation of methyl 3-O-benzyl-5-deoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside (compound 8)

【００８２】方法Ａ ３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−５−フルオロ−１，
２−Ｏ−イソプロピリデン−４−Ｏ−テトラヒドロピラ
ニル−α−Ｌ−ソルボピラノース（化合物７）６７ｍｇ
を無水メタノール０．５ｍｌに溶解し、これに乾燥した
ダウエックス５０Ｗ×１（Ｈ^＋型）樹脂８０ｍｇを加え
室温で２４時間攪拌した。イオン交換樹脂をろ過して除
いた後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，
３：１）で精製し表題化合物の結晶を３４ｍｇ（７１
％）得た。 融点 ９７．５−９８．５℃ ［α］_Ｄ ²² −３７°（ｃ１．３，クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ １．８０（１Ｈ，ｄｄ，ＯＨ−１） ２．３５（１Ｈ，ｄ，ＯＨ−４） ３．３２（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ） １９Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム ＣＦＣｌ
₃ 内部標準）： δ −２００．４（ｄｄｄ）Ｊ_F,H-5 ５０．５， Ｊ
_F,H-4 １５．５ Ｊ_F,H-6ax ４．５Ｈｚ Method A 3-O-benzyl-5-deoxy-5-fluoro-1,
67 mg of 2-O-isopropylidene-4-O-tetrahydropyranyl-α-L-sorbopyranose (Compound 7)
Was dissolved in 0.5 ml of anhydrous methanol, and 80 mg of a dried Dowex 50W × 1 (H ⁺ type) resin was added thereto, followed by stirring at room temperature for 24 hours. After removing by filtration the ion exchange resin, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (developer solvent: toluene - acetic et Chi le,
3: 1) to give 34 mg (71 mg) of crystals of the title compound.
%)Obtained. Melting point 97.5-98.5 ° C [α] _D ²² -37 ° (c1.3, chloroform) ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 1.80 (1H, dd, OH-1) 2.35 (1H, d, OH-4 ) 3.32 (3H, s, OCH 3) 19F-NMR spectrum (heavy chloroform CFCl
₃ internal standard): δ-200.4 (ddd) J _{F, H-5} 50.5, J
_{F, H-4} 15.5 J _{F, H-6ax} 4.5Hz

【００８３】方法Ｂ 後記の実施例１３で得られた３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ
−タ−シャリ−ブチルジメチルシリル−５−デオキシ−
５−フルオロ−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ
−ソルボピラノース（化合物１４）の３９６ｍｇを上記
の方法Ａと同様の条件で、無水メタノール中ダウエック
ス５０Ｗ×１（Ｈ^＋型）樹脂を用いて反応させ、後処理
を行なって表題化合物の結晶２０１ｍｇ（７６％）を得
た。融点、旋光度およびスペクトルデーターは方法Ａで
得られた化合物の値と一致した。 Method B 3-O-benzyl-4-O obtained in Example 13 described later
-Tert-butyldimethylsilyl-5-deoxy-
5-fluoro-1,2-O-isopropylidene-α-L
396 mg of sorbopyranose (Compound 14) was reacted with Dowex 50W × 1 (H ⁺ type) resin in anhydrous methanol under the same conditions as in Method A described above, followed by post-treatment to give 201 mg of crystals of the title compound. (76%). Melting points, optical rotations and spectral data were consistent with the values for the compound obtained in Method A.

【００８４】実施例８ メチル ３−Ｏ−ベンジル−１−ブロモ−１，５−ジデ
オキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボピラノシド（化
合物９）の製造 Example 8 Preparation of methyl 3-O-benzyl-1-bromo-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside (compound 9)

【００８５】メチル ３−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ
−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボピラノシド（化合物
８）４．３９ｇを無水ピリジン２７０ｍｌに溶解させ、
これにトリフェニルホスフィン９．３ｇおよび四臭化炭
素５．８５ｇを加え１００℃で８時間反応させた（ブロ
ム化）。反応液を室温まで冷却した後メタノール４０ｍ
ｌを加え１０分間攪拌し、ついで減圧濃縮した。得られ
た残渣にクロロホルムを加え、クロロホルム溶液を２０
％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，１０：１）で分
離精製し表題化合物をシロップとして３．０１ｇ（５６
％）得た。 ［α］Ｄ^２２ −２８°（ｃ３．３，クロロホルム） 元素分析 Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＦＯ_４として 理論値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，５．２０；Ｂｒ，２２．
８８；Ｆ，５．４４％ 分析値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，５．２２；Ｂｒ，２２．
７１；Ｆ，５．７２％4.39 g of methyl 3-O-benzyl-5-deoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside (compound 8) was dissolved in 270 ml of anhydrous pyridine.
To this, 9.3 g of triphenylphosphine and 5.85 g of carbon tetrabromide were added and reacted at 100 ° C. for 8 hours (bromination). After cooling the reaction solution to room temperature, methanol 40m
and stirred for 10 minutes, and then concentrated under reduced pressure. Chloroform was added to the obtained residue, and the chloroform solution was added for 20 minutes.
% Potassium hydrogensulfate aqueous solution, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
It was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, 10: 1), and 3.01 g (56) of the title compound was obtained as a syrup.
%)Obtained. [Α] D ²² -28 ° (c3.3, chloroform) Elemental analysis: C ₁₄ H ₁₈ BrFO ₄ Theoretical value: C, 48.15; H, 5.20; Br, 22.
88; F, 5.44% Analytical value: C, 47.93; H, 5.22; Br, 22.
71; F, 5.72%

【００８６】実施例９ メチル ３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−５−
フルオロ−α−Ｌ−ソルボピラノシド（化合物１０）の
製造 Example 9 Methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5
Production of Fluoro-α-L-sorbopyranoside (Compound 10)

【００８７】メチル ３−Ｏ−ベンジル−１−ブロモ−
１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボピ
ラノシド（化合物９）２．９２ｇを無水ジオキサン７６
ｍｌに溶解し、水素化トリブチルスズ１３．５ｍｌと
α，α’−アゾビスイソブチロニトリル２７５ｍｇを加
え、８０℃で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開系；クロロホルム−酢酸エチル，４０：１）で
精製し、表題化合物をシロップとして１．６６ｇ（７３
％）得た。 ［α］_Ｄ ²¹ −４２°（ｃ３．６，クロロホルム） １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ １．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ） δ ３．２４（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ） δ ４．１６（３Ｈ，ｄｄｔ，Ｈ−４）Ｊ_4,F １６，
Ｊ_3,4 ９．５ Ｊ_4,5 ８．５， Ｊ_4,OH ３Ｈｚ。Methyl 3-O-benzyl-1-bromo-
2.92 g of 1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-sorbopyranoside (compound 9) was added to anhydrous dioxane 76.
Then, 13.5 ml of tributyltin hydride and 275 mg of α, α′-azobisisobutyronitrile were added and reacted at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-ethyl acetate, 40: 1) to give 1.66 g (73) of the title compound as a syrup.
%)Obtained. [Α] _D ²¹ −42 ° (c 3.6, chloroform) 1H-NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 1.31 (3H, s, CH ₃ ) δ 3.24 (1 H, s, OCH ₃ ) δ 4 .16 (3 H, ddt, H -4) J 4, F 16,
J _3,4 9.5 J _4,5 8.5, J _{4, OH} 3 Hz.

【００８８】メチル ３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−エリスロ−２，４−ヘ
キソジウロピラノシド（化合物１１）の製造 Preparation of methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-erythro-2,4-hexodiuropyranoside (compound 11)

【００８９】メチル ３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−ソルボピラノシド（化
合物１０）１．３５ｇを無水ベンゼン１０ｍｌに溶解さ
せ、これにジメチルスルホキシド１．４ｍｌ，ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド１．５５ｇ、ピリジニウムトリ
フルオロアセテート０．２５ｇを加え、室温にて３時間
攪拌して酸化反応を行った。反応液に飽和シュウ酸−メ
タノール溶液を加えた後、不溶物をろ過して除き、ベン
ゼンで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、２０％硫酸水素カリウム水溶液、水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開系；トルエン−酢酸エチル，１５：１）で精製
し表題化合物を結晶として１．０７ｇ（８０％）得た。 融点 １３９．５−１４０℃ ［α］_Ｄ ²² ＋４４°（ｃ０．７，クロロホルム） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）： １７５０ｃｍ^-1（Ｃ＝０）[0089] Methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-.alpha.-L-Sorubopiranoshido (Compound 10) 1.35 g was dissolved in anhydrous Ben Ze emissions 10 ml, which in dimethyl sulfoxide 1.4 ml, 1.55 g of dicyclohexylcarbodiimide and 0.25 g of pyridinium trifluoroacetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours to perform an oxidation reaction. After a saturated oxalic acid-methanol solution was added to the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the mixture was washed with benzene. The filtrate and the washing were combined, washed sequentially with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, a 20% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene-ethyl acetate, 15: 1) to give 1.07 g (80%) of the title compound as crystals. Melting point 139.5-140 ° C [α] _D ²² + 44 ° (c0.7, chloroform) IR spectrum (KBr): 1750 cm ^-1 (C = 0)

【００９０】実施例１１ メチル ３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−５−
フルオロ−α−Ｌ−プシコピラノシド（化合物１２）の
製造 Example 11 Methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5
Production of Fluoro-α-L-psicopyranoside (Compound 12)

【００９１】メチル ３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−エリスロ−２，４−ヘ
キソジウロピラノシド（化合物１１）４３ｍｇを無水テ
トラヒドロフラン１ｍｌに溶解させ、−７８℃に冷却
し、この溶液に水素化アルミニウムリチウム１２ｍｇを
加え、同温度で１時間攪拌して還元反応を行った。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、不溶物を
ろ過して除き、クロロホルムで洗浄した。ろ液と洗液を
合わせたクロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開系；トルエン−酢酸エ
チル，１０：１）で精製し表題化合物を結晶として４１
ｍｇ（９５％）得た。 融点 ６６．５−６７．５℃ ［α］Ｄ^２２ ＋２４°（ｃ０．８，クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム＋重水）： δ ３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３）Ｊ_３，４ ３，Ｊ
_３，Ｆ １．５Ｈｚ４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）Methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-erythro-2,4-hexodiuropyranoside (compound 11) (43 mg) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml). After cooling to 78 ° C., 12 mg of lithium aluminum hydride was added to the solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to perform a reduction reaction. After a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, insolubles were removed by filtration, and the mixture was washed with chloroform. The chloroform solution obtained by combining the filtrate and the washing solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene-ethyl acetate, 10: 1) to give the title compound as crystals.
mg (95%). Melting point 66.5-67.5 ° C [α] D ²² + 24 ° (c0.8, chloroform) ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform + deuterated water): δ 3.16 (1H, dd, H-3) J _{3. , 4} 3, J
_{3, F} 1.5Hz 4.47 (1H, m, H-4)

【００９２】実施例１２ ３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−３級ブチルジメチルシリル
−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクトピ
ラノース（１３）の製造 Manufacture of fractionation topics La North (13) - [0092] Example 12 3-O-benzyl--4-O-3 tert-butyldimethylsilyl -1, 2-O-isopropylidene-.beta.-D

【００９３】実施例２で得られた３−Ｏ−ベンジル−
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フラクトピラ
ノース（化合物３）の３８８ｍｇをピリジン２．６ｍｌ
に溶解し塩化３級ブチルジメチルシリル２４５ｍｇを加
え８０℃で１５時間反応した〔３級ブチルジメチルシリ
ル基（ＴＢＤＭＳと略す）の導入〕。反応液を室温まで
冷却した後、少量の水を加え過剰の試薬を分解し、つい
で酢酸エチルで希釈した。この溶液を２０％硫酸水素カ
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；トルエン−酢酸エチル，１０：１）で分離精
製し、表題化合物をシロップとして２９３ｍｇ（５５
％）得た。^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ０．０９および０．１３（それぞれ３Ｈ，ｓ，Ｓｉ
−ＣＨ_３） ０．９４ （９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ−ＣＨ_３×３） １．４１および１．４８（それぞれ３Ｈ，ｓ，イソプロ
ピリデン基のＣＨ_３） ３．８２ （１Ｈ，ｍ，Ｈ−５） ４．１０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４）The 3-O-benzyl- obtained in Example 2
388 mg of 1,2-O-isopropylidene-β-D-fructopyranose (compound 3) was added to 2.6 ml of pyridine.
And 245 mg of tertiary butyldimethylsilyl chloride was added and reacted at 80 ° C. for 15 hours [introduction of tertiary butyldimethylsilyl group (abbreviated as TBDMS)]. After the reaction solution was cooled to room temperature, a small amount of water was added to decompose excess reagent, and then diluted with ethyl acetate. The solution was washed sequentially with a 20% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, 10: 1), and 293 mg (55%) of the title compound was obtained as a syrup.
%)Obtained. ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 0.09 and 0.13 (3H, s, Si, respectively)
_{-CH 3) 0.94 (9H, s} , Si-C-CH 3 × 3) 1.41 and 1.48 (each 3H, s, _CH 3 of isopropylidene) 3.82 (1H, m, H -5) 4.10 (1H, dd, H-4)

【００９４】実施例１３ ３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−３級ブチルジメチルシリル
−５−デオキシ−５−フルオロ−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｌ−ソルボピラノース（１４）の製造 Example 13 Preparation of 3-O-benzyl-4-O-tert-butyldimethylsilyl-5-deoxy-5-fluoro-1,2-O-isopropylidene-α-L-sorbopyranose (14)

【００９５】３−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−３級ブチルジ
メチルシリル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ
−フラクトピラノース（化合物１３）の３８０ｍｇを無
水ベンゼン６．６ｍｌ、無水ピリジン０．３６ｍｌの混
液に溶解させ、氷浴にてジエチルアミノサルファートリ
フルオライド０．２７ｍｌを加えた。その後に反応液を
６０℃で５時間放置した（フルオロ基の導入）。反応液
を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて攪拌した。有機層を２０％硫酸水素カ
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；トルエン−酢酸エチル，３０：１）で精製し
表題化合物をシロップとして２２９ｍｇ（６０％）得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ４．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ−４） ４．３７（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｈ−５）Ｊ_５，Ｆ ５０，
Ｊ_５，４ ８．５， Ｊ_{５，６ｅｑ} ６．５，
Ｊ_{５，６ａｘ} １０．５Ｈｚ^１９ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，ＣＦＣｌ
_３内部標準）： δ −１９５．８（ｂｒ．ｄｄ）3-O-benzyl-4-O-tert-butyldimethylsilyl-1,2-O-isopropylidene-β-D
-380 mg of fructopyranose (compound 13) was dissolved in a mixture of 6.6 ml of anhydrous benzene and 0.36 ml of anhydrous pyridine, and 0.27 ml of diethylaminosulfur trifluoride was added in an ice bath. Thereafter, the reaction solution was left at 60 ° C. for 5 hours (introduction of a fluoro group). The reaction solution was cooled to room temperature, and ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, followed by stirring. The organic layer was washed successively with a 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene-ethyl acetate, 30: 1) to give 229 mg (60%) of the title compound as a syrup. ¹ H-NMR spectrum (deuterochloroform): δ 4.09 (1H, dt , H-4) 4.37 (1H, dddd, H-5) J 5, F 50,
J _5,4 8.5, J _5,6eq 6.5,
J _{5,6ax 10.5} Hz ¹⁹ F-NMR spectrum (deuterated chloroform, CFCl
₃ internal standard): δ-195.8 (br.dd)

【００９６】実施例１４ 次式（ＩＩ′）の３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキ
シ−５−フルオロ−Ｌ−プシコピラノース（化合物１
５）の製造 Example 14 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-L-psicopyranose of the following formula (II ') (compound 1
5) Manufacturing

【００９７】メチル ３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデ
オキシ−５−フルオロ−α−Ｌ−プシコピラノシド（化
合物１２）の４０ｍｇを８０％酢酸水容液４ｍｌに溶解
させ、５０℃で４時間反応させて加水分解（工程Ａ）を
行った。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，２：
１）で精製し、表題化合物の結晶をα−Ｌおよびβ−Ｌ
のアノマーおよび微量の鎖状化合物の平衡混合物として
３３ｍｇ（８７％）得た。 元素分析 Ｃ_１３Ｈ_１７ＦＯ_４として 理論値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，６．６９；Ｆ，７．４１
％ 分析値：Ｃ，６０．６２；Ｈ，６．６０；Ｆ，７．１１
％ 上記の鎖状化合物は次式 を有する。40 mg of methyl 3-O-benzyl-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside (compound 12) was dissolved in 4 ml of 80% aqueous acetic acid and reacted at 50 ° C. for 4 hours. To perform hydrolysis (step A). The reaction solution was concentrated under reduced pressure and subjected to silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, 2:
After purification in 1), the crystals of the title compound were converted to α-L and β-L
33 mg (87%) as an equilibrium mixture of the anomeric and trace amounts of linear compound. Elemental analysis: C ₁₃ H ₁₇ FO ₄ Theoretical: C, 60.93; H, 6.69; F, 7.41
% Analytical value: C, 60.62; H, 6.60; F, 7.11
% The above chain compound has the following formula Having.

【００９８】実施例１５ 次式（ＩＩＩ−１）の４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトール（化合物１６
ａ）および次式（ＩＩＩ′−１）の４−Ｏ−ベンジ−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトール
（化合物１６ｂ）の製造 Example 15 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol of the following formula (III-1) (compound 16
a) and 4-O-benzyl- of the following formula (III'-1):
Preparation of 2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol (compound 16b)

【００９９】３−Ｏ−ベンジル−１，５−ジデオキシ−
５−フルオロ−Ｌ−プシコピラノース（化合物１５）の
１９６ｍｇをテトラヒドロフラン７．４ｍｌに溶解さ
せ、０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム３３ｍｇを加
え、同温度で１時間攪拌して還元（工程Ｂ）を行った。
反応液に２規定塩酸を加えてｐＨ６とした後に不溶物を
ろ過して除いた。ろ液を減圧濃縮し、残渣にメタノール
とシリカゲルを加え、２時間室温にて攪拌することによ
り、反応中に生じたキレート化合物を分解した。ろ過
し、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチ
ル，１：２）で精製し、表題化合物の混合物をシロップ
として１７５ｍｇ（８９％）得た。この混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで分離することはできな
かったが、Ｌ−タリトール誘導体とＤ−アリトール誘導
体の存在比率は３．２：１であることが¹⁹Ｆ−ＮＭＲス
ペクトルより判明した。¹⁹ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム、ＣＦＣｌ₃ 内部標準）： δ −１９８．２（ｂｒ． ｄｄｄｄ，Ｌ−タリトール誘導体） Ｊ_F,H-1 ２６， Ｊ_F,H-１’２３， Ｊ_F,H-2 ４８， Ｊ_F,H-3 ８．５Ｈｚ −１９７．５（ｄｄｄｄ，Ｄ−アリトール誘導体） Ｊ_F,H-1 ２６， Ｊ_F,H-１’２３， Ｊ_F,H-2 ４６， Ｊ_F,H-3 １２Ｈｚ3-O-benzyl-1,5-dideoxy-
196 mg of 5-fluoro-L-psicopyranose (compound 15) was dissolved in 7.4 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C., added with 33 mg of lithium borohydride, and stirred at the same temperature for 1 hour for reduction (step B). Was done.
After 2N hydrochloric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 6, insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, methanol and silica gel were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to decompose the chelate compound generated during the reaction. After filtration, the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene-ethyl acetate, 1: 2) to give 175 mg (89%) of a mixture of the title compounds as a syrup. While the mixture could not be separated by silica gel column chromatography, L- existence ratio of talitol derivative and D- allitol derivative 3.2: It has been found from the ¹⁹ F-NMR spectrum is 1. ¹⁹ F-NMR spectrum (heavy chloroform, CFCl ₃ internal standard): δ -198.2 (. Br dddd , L- talitol _{derivative) J F, H-1 26} , J F, H-1 '23, J F, _{H-2 48, J F,} H-3 8.5Hz -197.5 (dddd, D- allitol _{derivative) J F, H-1 26} , J F, H-1 '23, J F, H-2 46 , JF _{, H-3} 12Hz

【０１００】実施例１６ １級ヒドロキシメチル基の選択的酸化反応による次式
（Ｖ−１）の１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベン
ジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タ
ロピラノース（化合物１９ａ）の製造 Example 16 1,3-Di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro of the following formula (V-1) by a selective oxidation reaction of a primary hydroxymethyl group Production of -α-L-talopyranose (compound 19a)

【０１０１】実施例１５で得られた４−Ｏ−ベンジル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトール
（化合物１６ａ）および４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトール（化合物１６
ｂ）の混合物１０１ｍｇを無水ベンゼン８ｍｌに溶解
し、これに酸化剤としてトリス（トリフェニルホスフィ
ン）ルテニウム（ＩＩ）クロライド２６２ｍｇを加え、
室温で３日間攪拌して酸化（工程Ｃ）を行った。反応液
にエーテルを加え、不溶部をろ過して除き、ろ液を減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開系；ヘキサン−酢酸エチル，１：１）で
分離精製すると、式（ＩＶ）の化合物に属する４−Ｏ−
ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノース（化合物１７ａ）と、式（ＩＶ′）の化合
物に属する、化合物１７ａの５−エピマー（化合物１７
ｂ）とからなる混合物２０ｍｇを得た。この混合物を無
水ピリジン０．６ｍｌに溶解し、無水酢酸０．０７５ｍ
ｌを加え室温で１５時間放置することにより１位および
３位水酸基のアセチル化（工程Ｄの一部）を行なうと、
式（Ｖ）の化合物に属する１，３−ジ−Ｏ−アセチル−
４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ
−α，β−Ｌ−タロピラノース（化合物１８）が生成し
た。そのアセチル化生成物を含む反応液に少量の水を加
え放置した後、酢酸エチルで希釈しこの溶液を２０％硫
酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開系；トルエン−酢酸エチル，２０：
１）で分離精製（工程Ｄの一部）すると、式（Ｖ）の化
合物に属する表題の化合物１９ａの１３ｍｇ（化合物１
６ａと１６ｂの混合物からの収率、１０％）を得た。得
られた化合物の融点、旋光度、^１Ｈおよび^１９Ｆ−ＮＭ
Ｒスペクトルは後記の実施例２４で得られた化合物１９
ａのそれらの値と一致した。4-O-benzyl- obtained in Example 15
2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (compound 16a) and 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol (compound 16
101 mg of the mixture of b) was dissolved in 8 ml of anhydrous benzene, and 262 mg of tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) chloride as an oxidizing agent was added thereto.
Oxidation (step C) was performed by stirring at room temperature for 3 days. Ether was added to the reaction solution, the insoluble portion was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate, 1: 1) to give 4-O-
Benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (compound 17a) and the 5-epimer of compound 17a belonging to the compound of formula (IV ') (compound 17
20 mg of a mixture consisting of b) were obtained. This mixture was dissolved in 0.6 ml of anhydrous pyridine, and
acetylation of the hydroxyl groups at the 1- and 3-positions (part of step D) by leaving the mixture at room temperature for 15 hours,
1,3-di-O-acetyl- belonging to the compound of the formula (V)
4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose (Compound 18) was formed. A small amount of water is added to the reaction solution containing the acetylated product, and the mixture is left to stand. The mixture is diluted with ethyl acetate, and the solution is washed successively with a 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. And concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing system; toluene-ethyl acetate, 20:
After separation and purification (part of step D) in 1), 13 mg of the title compound 19a belonging to the compound of the formula (V) (compound 1
Yield from a mixture of 6a and 16b, 10%). Melting point, optical rotation, ¹ H and ¹⁹ F-NM of the obtained compound
The R spectrum was measured for compound 19 obtained in Example 24 described later.
a with those values of a.

【０１０２】なお、上記の化合物１９ａをメタノールに
とかし、ナトリウム−メトキシドを加え室温で放置する
と、脱アセチル化（工程Ｅ）が起り、４−Ｏ−ベンジル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タ
ロピラノース〔式（ＶＩ）の化合物に属する〕がシロッ
プ又は固体として得られた。The above compound 19a was dissolved in methanol, sodium methoxide was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. α, β-L-talopyranose [belonging to the compound of formula (VI)] was obtained as syrup or solid.

【０１０３】実施例１７ １，３−ジ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース（化合物２０ａ）の
製造 Example 17 1,3-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-
Preparation of Fluoro-α-L-talopyranose (Compound 20a)

【０１０４】実施例１６で得られた１，３−ジ−Ｏ−ア
セチル−４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース（化合物１９ａ）の
３１ｍｇをジオキサン−酢酸−水（１０：１：１）の混
液０．９ｍｌに溶解し、パラジウム黒の存在下に常圧に
て接触還元を行ないベンジル基を除去した。反応液をろ
過しろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物２０ａ
を固いシロップとして２１ｍｇ（９２％）得た。 ［α］Ｄ^２１ −１０３°（ｃ２，クロロホルム）The 1,3-di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2- obtained in Example 16
31 mg of fluoro-α-L-talopyranose (compound 19a) is dissolved in 0.9 ml of a mixture of dioxane-acetic acid-water (10: 1: 1), and catalytic reduction is performed at normal pressure in the presence of palladium black. The benzyl group was removed. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound 20a.
As a hard syrup, 21 mg (92%). [Α] D ²¹ -103 ° (c2, chloroform)

【０１０５】実施例１８ １，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース（化合物２１
ａ）の製造 Example 18 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose (compound 21
Production of a)

【０１０６】実施例１７で得た１，３−ジ−Ｏ−アセチ
ル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロ
ピラノース（化合物２０ａ）の２０ｍｇを無水ピリジン
０．３ｍｌに溶解し、無水酢酸０．０４ｍｌを加え室温
にて１５時間放置してアセチル化を行った。反応液に少
量の水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、この溶液を２
０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
に減圧濃縮することにより表題の化合物２１ａを結晶と
して２３ｍｇ（９７％）得た。 融点 １０１−１０２°［文献値¹⁾ １０２−１０３
°］ ［α］_Ｄ ²³ −１０８°（ｃ０．６，クロロホルム）
［文献値^１） −１１１°（ｃ１，クロロホルム）］ 文献１）（ａ）Ｋ．Ｏｋ，Ｙ．Ｔａｋａｇｉ，Ｔ．Ｔｓ
ｕｃｈｉｙａ，Ｓ．Ｕｍｅｚａｗａ ａｎｄ Ｈ． Ｕ
ｍｅｚａｗａ，「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ．」，１６９巻，６９−８１頁、１９８７年 （ｂ）特開昭６２−１４５０９７号明細書参考例２−
（１）^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲスペクトル
も上記文献１）に記載のスペクトルと完全に一致した。20 mg of 1,3-di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose (compound 20a) obtained in Example 17 was dissolved in 0.3 ml of anhydrous pyridine. Then, 0.04 ml of acetic anhydride was added, and the mixture was left at room temperature for 15 hours to perform acetylation. After adding a small amount of water to the reaction solution, the mixture is diluted with ethyl acetate, and the solution is diluted with 2 portions.
The extract was washed successively with a 0% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 23 mg (97%) of the title compound 21a as crystals. Melting point 101-102 ° [Literature value ¹⁾ 102-103
°] [α] _D ²³ -108 ° (c0.6, chloroform)
[Literature values ¹⁾ - 111 ° (c1, chloroform)] Document 1) (a) K. Ok, Y. Takagi, T .; Ts
uchiya, S .; Umezawa and H.M. U
mezawa, "Carbohydrate Rese
arch. 169, 69-81, 1987. (b) Reference Example 2 of JP-A-62-145097.
(1) The ¹ H-NMR spectrum and the ¹⁹ F-NMR spectrum were completely identical to the spectra described in the above-mentioned reference 1).

【０１０７】実施例１９ １，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノース（化合物２１
ｂ）の製造 Example 19 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-β-L-talopyranose (compound 21
b) Manufacturing

【０１０８】後記の実施例２４で得られた１，３−ジ−
Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノース（化合物１９
ｂ）の４８ｍｇを実施例１７に記載したのと同様の条件
で接触還元を行ない、１，３−ジ−Ｏ−アセチル−２，
６−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｌ−タロピラノー
ス（２０ｂ）を３４ｍｇ得た。この化合物を実施例１８
に記載したのと同様の条件でアセチル化し表題の化合物
２１ｂを固体として３６ｍｇ（化合物１９ｂからの収率
８７％）得た。得られた化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルは実施例１８の文献１（ａ）に記載のスペクトルと完
全に一致した。The 1,3-di-amino compound obtained in Example 24 described later was used.
O-acetyl-4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-β-L-talopyranose (compound 19
48 mg of b) was subjected to catalytic reduction under the same conditions as described in Example 17 to give 1,3-di-O-acetyl-2,
34 mg of 6-dideoxy-2-fluoro-β-L-talopyranose (20b) was obtained. This compound was prepared in Example 18
Acetylation was performed under the same conditions as described in (1) to obtain 36 mg of the title compound 21b as a solid (87% yield from the compound 19b). The ¹ H-NMR spectrum of the obtained compound completely matched the spectrum described in Reference 1 (a) of Example 18.

【０１０９】実施例２０ ４−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−３級ブチルジメチルシリル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトール
（化合物２２ａ）の製造 Example 20 Preparation of 4-O-benzyl-1-O-tert-butyldimethylsilyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (Compound 22a)

【０１１０】実施例１５で得られた４−Ｏ−ベンジル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトール
（化合物１６ａ）および−Ｄ−アリトール（化合物１６
ｂ）の（３．２：１）混合物１６１ｍｇを無水ジクロロ
メタン２ｍｌと無水ピリジン０．２ｍｌの混液に溶解
し、この溶液に塩化３級ブチルジメチルシリル１１３ｍ
ｇとＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン３８ｍｇを加え、
室温で１５時間反応させて第３級ブチルジチルシリル基
の導入工程（工程Ｈによる）を行った。反応液に少量の
水を加えた後に減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開系；ヘキサン−酢酸エチ
ル，３：１）にかけることにより、表題の化合物２２ａ
と、対応するＤ−アリトール誘導体とを分離し、表題の
化合物２２ａをシロップとして１５２ｍｇ（６６％）得
た。［α］Ｄ^２２ −６°（ｃ０．７，クロロホルム）^１９ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，ＣＦＣｌ
_３内部標準）： δ −１９６．２（ｄｄｄｄ）Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１} ３０．
５，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１′} ２３，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−２} ４６．５，
Ｊ_{Ｆ，Ｈ−３} ９Ｈｚ元素分析 Ｃ_１９Ｈ_３３ＦＳｉＯ_４として 理論値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，８．９５；Ｆ，５．１１
％ 分析値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，８．８６；Ｆ，５．５４
％4-O-benzyl- obtained in Example 15
2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (compound 16a) and -D-allitol (compound 16
161 mg of the (3.2: 1) mixture of b) is dissolved in a mixture of 2 ml of anhydrous dichloromethane and 0.2 ml of anhydrous pyridine.
g and N, N-dimethylaminopyridine 38 mg,
The reaction was carried out at room temperature for 15 hours to perform a step of introducing a tertiary butylditylsilyl group (according to step H). The residue obtained by adding a small amount of water to the reaction solution and concentrating under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (developing system; hexane-ethyl acetate, 3: 1) to give the title compound 22a.
And the corresponding D-allitol derivative were separated to give 152 mg (66%) of the title compound 22a as a syrup. [Α] D ²² −6 ° (c0.7, chloroform) ¹⁹ F-NMR spectrum (deuterated chloroform, CFCl
₃ internal standard): δ-196.2 (dddd) JF _{, H-1} 30.
_{5, J F, H-1} '23, J F, H-2 46.5,
J _{F, H-3} 9Hz elemental analysis C ₁₉ H ₃₃ FSiO ₄ theoretically: C, 61.42; H, 8.95 ; F, 5.11
% Analysis: C, 61.44; H, 8.86; F, 5.54.
%

【０１１１】実施例２１ ４−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−３級ブチルジメチルシリル
−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−３，５−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｌ−タリトール（化合物２３）の製造 Example 21 Preparation of 4-O-benzyl-1-O-tert-butyldimethylsilyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-O-isopropylidene-L-talitol (Compound 23)

【０１１２】４−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−３級ブチルジ
メチルシリル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ
−タリトール（化合物２２ａ）の１８８ｍｇを無水１，
２−ジクロロエタン５ｍｌに溶解させ、これに２，２−
ジメトキシプロパン０．２５ｍｌとピリジニウム ｐ−
トルエンスルホネート３８ｍｇを加え、６０℃で１．５
時間放置してイソプロピリデン基の導入（工程Ｉによ
る）を行った。反応液を室温まで冷却した後、クロロホ
ルムを加え、クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物２００ｍｇ
（９６％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ０．０６（６Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ_３×２ ０．９０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ−ＣＨ_３×３ １．２５（３Ｈ，ｄ，ＣＨ_３−６ １．３２および１．３９（それぞれ３Ｈ，ｓ，イソプロ
ピリデン基のＣＨ_３）4-O-benzyl-1-O-tert-butyldimethylsilyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L
188 mg of talitol (compound 22a) in anhydrous 1,
Dissolve in 5 ml of 2-dichloroethane and add 2,2-
0.25 ml of dimethoxypropane and pyridinium p-
38 mg of toluenesulfonate was added, and 1.5
After allowing to stand for a time, introduction of an isopropylidene group (according to step I) was performed. After cooling the reaction solution to room temperature, chloroform was added, the chloroform solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (200 mg).
(96%). ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 0.06 (6H, s, Si—CH ₃ × 2 0.90 (9H, s, Si—C—CH ₃ × 3 1.25 (3H, d, CH) _3-6 1.32 and 1.39 (each 3H, s, _CH 3 of isopropylidene)

【０１１３】実施例２２ ４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ
−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−タリトール（化
合物２４）の製造 Example 22 Preparation of 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-O-isopropylidene-L-talitol (Compound 24)

【０１１４】４−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ターシャリ−
ブチルジメチルシリル−２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−タリトール
（化合物２３）の２０３ｍｇをテトラヒドロフラン２．
６ｍｌに溶解させ、０℃にて１モル濃度のフッ化テトラ
ブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液０．６ｍ
ｌを加え、同温度で１時間放置すると、ＴＢＤＭＳ基の
脱離（工程Ｊによる）が行われた。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
系；トルエン−酢酸エチル，５：１）で精製して表題の
化合物２４を結晶として１１９ｍｇ（８１％）得た。 融点 ８２−８３℃ ［α］Ｄ^２３ −１９°（ｃ０．９，クロロホルム）4-O-benzyl-1-O-tert-
203 mg of butyldimethylsilyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-O-isopropylidene-L-talitol (compound 23) was added to tetrahydrofuran 2.
Dissolved in 6 ml, 0.6 m solution of 1 molar tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran at 0 ° C.
1 was added, and the mixture was allowed to stand at the same temperature for 1 hour, so that the TBDMS group was eliminated (from Step J). The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: toluene-ethyl acetate, 5: 1) to obtain 119 mg (81%) of the title compound 24 as crystals. Mp ^{82-83 ℃ [α] D 23 -19} ° (c0.9, chloroform)

【０１１５】実施例２３ ４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ
−Ｌ−タロピラノース（化合物２５）の製造 Example 23 Preparation of 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (Compound 25)

【０１１６】実施例２２で得た４−Ｏ−ベンジル−２，
６−ジデオキシ−２−フルオロ−３，５−Ｏ−イソプロ
ピリデン−Ｌ−タリトール（化合物２４）１０３ｍｇを
無水ベンゼン１．８ｍｌと無水ピリジン０．１５ｍｌの
混液に溶解させ、これにジメチルスルホキシド０．４ｍ
ｌ，ジシクロヘキシルカルボジイミド２１４ｍｇ，ピリ
ジニウムトリフルオロアセテート３３ｍｇを加え、室温
で１時間撹拌し１位のヒドロキシメチル基の酸化（工程
Ｋによる）を行なった。生成されたアルデヒド化合物
（XI’）を含む反応液にシュウ酸９０ｍｇのジオキサン
溶液０．５ｍｌを加えて過剰のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを分解した後不溶物をろ過して除き、ベンゼン
で洗浄した。ろ液と洗液を合わせたベンゼン溶液を１０
％硫酸水素カリウム水溶液および１０％塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
濃縮した。The 4-O-benzyl-2,2 obtained in Example 22
103 mg of 6-dideoxy-2-fluoro-3,5-O-isopropylidene-L-talitol (compound 24) was dissolved in a mixture of 1.8 ml of anhydrous benzene and 0.15 ml of anhydrous pyridine, and 0.4 ml of dimethyl sulfoxide was added thereto.
l, dicyclohexylcarbodiimide 214 mg, pyridinium trifluoroacetate 33mg was added, and subjected to oxidation of the hydroxymethyl group of the 1 hour撹拌 and # 1 at room temperature (according to step K). To the reaction solution containing the generated aldehyde compound (XI ′) was added 0.5 ml of a dioxane solution containing 90 mg of oxalic acid to decompose excess dicyclohexylcarbodiimide. Then, insolubles were removed by filtration, and the mixture was washed with benzene. The benzene solution containing the filtrate and washing solution
The extract was washed successively with a 10% aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and a 10% aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

【０１１７】残渣に硫酸８０ミリモル濃度の水−ジオキ
サン（１：５．５）混液１．７ｍｌを加え、７０℃で１
時間反応させイソプロピリデン基を脱離すると同時にピ
ラノースへの環化を行なった（工程Ｌによる）。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開系；クロロホルム−
酢酸エチル，２：１）で分離精製し、表題の化合物２５
のシロップを、α−Ｌ−アノマーおよびβ−Ｌ−アノマ
ーの混合物として６２ｍｇ（７０％）得た。 ^１ Ｈ −ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ １．３３（ｄ，α−Ｌ−アノマーのＣＨ₃ −６） １．３８（ｄ，β−Ｌ−アノマーのＣＨ₃ −６） ５．４５（ｄｄｄ，α−Ｌ−アノマーのＨ−１） Ｊ_1,2 １．５， Ｊ_1,OH ４， Ｊ_1,F ９Ｈｚ 元素分析 Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＦＯ₄ として 理論値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，６．６８；Ｆ，７．４１％ 分析値：Ｃ，６０．６９；Ｈ，６．６４；Ｆ，７．５０％To the residue, 1.7 ml of a water-dioxane (1: 5.5) mixed solution having a concentration of 80 mmol of sulfuric acid was added.
The reaction was allowed to proceed for an hour to remove the isopropylidene group, and at the same time, cyclization to pyranose was carried out (according to step L). The reaction solution was neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and then extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing system; chloroform-
The residue was purified with ethyl acetate (2: 1) to give the title compound 25
Of syrup was obtained as a mixture of α-L-anomer and β-L-anomer in 62 mg (70%). ¹ H- NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 1.33 (d, α ₃ -anomer CH ₃ -6) 1.38 (d, β-L-anomer CH ₃ -6) 5.45 (ddd) , Α-L-anomer H-1) J _1,2 1.5, J _{1, OH} 4, J _{1, F} 9 Hz Elemental analysis C ₁₃ H ₁₇ FO ₄ Theoretical value: C, 60.93; 6.68; F, 7.41% Analytical values: C, 60.69; H, 6.64; F, 7.50%

【０１１８】更に、この化合物２５を実施例１７と同様
に接触還元により４−Ｏ−ベンジル基の脱離を行うと、
目的の２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タロピ
ラノース（化合物ＶＩＩ）が得られた。Further, the compound 25 was subjected to catalytic reduction in the same manner as in Example 17 to eliminate the 4-O-benzyl group.
The desired 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (compound VII) was obtained.

【０１１９】実施例２４ １，３−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−２，６
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース
（化合物１９ａ）および１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４
−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
β−Ｌ−タロピラノース（化合物１９ｂ）の製造 Example 24 1,3-Di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,6
-Dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose (compound 19a) and 1,3-di-O-acetyl-4
—O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-
Production of β-L-talopyranose (compound 19b)

【０１２０】４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ−
２−フルオロ−Ｌ−タロピラノース（化合物２５）の６
２ｍｇを無水ピリジン２ｍｌに溶解し、無水酢酸０．２
３ｍｌを加え室温で１５時間放置してアセチル化を行な
った。少量の水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、この
溶液を２０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開系；ヘキサン−アセ
トン，４：１）により分離し、表題化合物のα−Ｌ−ア
ノマー（化合物１９ａ）を結晶として６４ｍｇ（７８
％）を得ると共に、β−Ｌ−アノマー（化合物１９ｂ）
を固体として１２ｍｇ（１５％）得た。α−Ｌ−アノマー （化合物１９ａ）： 融点 １０１〜１０１．５℃ ［α］Ｄ^２１−９０°（ｃ２．８，クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１） ４．５８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｈ−２）^１９ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，ＣＦＣｌ
_３内部標準）： δ −２０１．９（ｄｄｄ）Ｊ_{Ｆ，Ｈ−２} ４９，Ｊ
_{Ｆ，Ｈ−３} ３１．５，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１} ８．５Ｈｚβ−Ｌ−アノマー （化合物１９ｂ）： ［α］Ｄ^２１ −１０°（ｃ１，クロロホルム）^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム）： δ ５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−１） ４．７４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｈ−２）^１９ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム，ＣＦＣｌ
_３内部標準）： δ −２１８．７（ｄｄｄ）Ｊ_{Ｆ，Ｈ−２} ５１．５Ｊ
_{Ｆ，Ｈ−３}３０．５，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１} １９．５Ｈｚ4-O-benzyl-2,6-dideoxy-
6 of 2-fluoro-L-talopyranose (compound 25)
2 mg was dissolved in 2 ml of anhydrous pyridine, and 0.2 mg of acetic anhydride was dissolved.
3 ml was added, and the mixture was left at room temperature for 15 hours to perform acetylation. After adding a small amount of water, the mixture was diluted with ethyl acetate, and the solution was washed successively with a 20% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (eluent: hexane-acetone, 4: 1), and the α-L-anomer of the title compound (compound 19a) as crystals was 64 mg (78%).
%) And the β-L-anomer (compound 19b)
To give 12 mg (15%) as a solid. α-L-anomer (compound 19a): melting point 101 to 101.5 ° C. [α] D ²¹ −90 ° (c2.8, chloroform) ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform): δ 6.33 (1H, dd) , H-1) 4.58 (1H, dddd, H-2) ¹⁹ F-NMR spectrum (deuterated chloroform, CFCl
₃ internal standard): δ-201.9 (ddd) JF _{, H-} 249, J
_{F, H-3} 31.5, JF _{, H-1} 8.5 Hz β-L-anomer (compound 19b): [α] D ²¹ −10 ° (c1, chloroform) ¹ H-NMR spectrum (deuterated chloroform) : Δ 5.69 (1H, dd, H-1) 4.74 (1H, brd, H-2) ¹⁹ F-NMR spectrum (deuterated chloroform, CFCl
₃ internal standard): δ-218.7 (ddd) JF _{, H-2} 51.5J
_{F, H-3} 30.5, JF _{, H-1} 19.5 Hz

【０１２１】実施例２５ ４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジデオキシ，２−フルオロ
−Ｌ−タリトール（化合物１６ａ）および−Ｄ−アリト
ール（化合物１６ｂ）の１，３，５−トリ−Ｏ−トリメ
チルシリル化反応 Example 25 1,3,5-Tri-O-trimethylsilyl of 4-O-benzyl-2,6-dideoxy, 2-fluoro-L-talitol (compound 16a) and -D-allitol (compound 16b) Chemical reaction

【０１２２】実施例１５で得られたＬ−タリトール誘導
体（化合物１６ａ）とＤ−アリトール誘導体（化合物１
６ｂ）の混合物２０１ｍｇを無水ピリジン４．６ｍｌに
溶解し、これに氷冷下でクロロトリメチルシラン０．８
９ｍｌおよび４−ジメチルアミノピリジン４８ｍｇを加
えた後、室温で１５時間反応（工程Ｍ）させた。反応液
を氷冷し、水を加えた後に酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、
１，３，５−トリ−Ｏ−トリメチルシリル体である化合
物（２６ａ）と化合物（２６ｂ）の混合物をシロップと
して得た。The L-talitol derivative (compound 16a) obtained in Example 15 and the D-allitol derivative (compound 1
201 mg of the mixture of 6b) was dissolved in 4.6 ml of anhydrous pyridine, and 0.8 ml of chlorotrimethylsilane was added thereto under ice cooling.
After addition of 9 ml and 48 mg of 4-dimethylaminopyridine, the mixture was reacted at room temperature for 15 hours (step M). The reaction solution was ice-cooled, added with water, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried using anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure,
A mixture of the compound (26a) which is a 1,3,5-tri-O-trimethylsilyl compound and the compound (26b) was obtained as a syrup.

【０１２３】実施例２６ 化合物（２６ａ）及び（２６ｂ）の１級トリメチルシリ
ルオキシメチル基の選択的酸化反応及び後の酸処理よる
１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−２，６
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノース
（化合物１９ａ）の製造 Example 26 Selective oxidation reaction of primary trimethylsilyloxymethyl group of compounds (26a) and (26b) and 1,3-di-O-acetyl-4-O-benzyl-2,2 by acid treatment 6
Production of -dideoxy-2-fluoro-α-L-talopyranose (compound 19a)

【０１２４】（イ）実施例２５で得られた化合物（２６
ａ）、化合物（２６ｂ）の混合物の１級トリメチルシリ
ルオキシメチル基の選択的酸化反応を行なった。すなわ
ち三酸化クロム４６８ｍｇおよびピリジン０．７６ｍｌ
を無水ジクロロメタン１５．５ｍｌに加え、室温で３０
分間攪拌した後の懸濁液に、上記の化合物（２６ａ），
（２６ｂ）の混合物を無水ジクロロメタン１．３ｍｌに
溶解した溶液を氷冷下にて加えた。氷冷下にて１時間攪
拌して１位のトリメチルシリルオキシメチル基の酸化反
応（工程Ｎ）を行った後、生成された２種のアルデヒド
化合物（２７ａ）及び（２７ｂ）を含む反応液をシリカ
ゲルのベッドの上に注ぎ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮す
ることにより、１位がアルデヒド基に変換されたアルデ
ヒド化合物（２７ａ）及び（２７ｂ）〔式（ＸＩＩ
Ｉ），式（ＸＩＩＩ′）の化合物に属する〕を主成分と
して含むシロップが得られた。(A) Compound (26) obtained in Example 25
The mixture of a) and compound (26b) was subjected to a selective oxidation reaction of a primary trimethylsilyloxymethyl group. That is, 468 mg of chromium trioxide and 0.76 ml of pyridine
Was added to 15.5 ml of anhydrous dichloromethane, and 30
After stirring for minutes, the above compound (26a),
A solution of the mixture of (26b) in 1.3 ml of anhydrous dichloromethane was added under ice-cooling. After stirring for 1 hour under ice-cooling to carry out the oxidation reaction of the 1-position trimethylsilyloxymethyl group (Step N), the reaction solution containing the two kinds of aldehyde compounds (27a) and (27b) is subjected to silica gel. Poured onto the bed and filtered. By concentrating the filtrate under reduced pressure, the aldehyde compounds (27a) and (27b) in which the 1-position was converted to an aldehyde group [Formula (XII)
I), belonging to the compound of the formula (XIII ')].

【０１２５】（ロ）このシロップを硫酸８０ミリモル濃
度の水−ジオキサン（１：５．５）混液４ｍｌに溶解
し、７０℃で１時間反応させることにより酸処理をし
て、トリメチルシリル基を脱離させると共にピラノース
環への環化を行なった（工程Ｏ）。生成された４−Ｏ−
ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノース（化合物１７）を含む反応液を室温まで冷
却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
した。クロロホルムで抽出した後、クロロホルム層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して４−Ｏ
−ベンジル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−
タロピラノース（化合物１７ａ）およびその５−エピマ
ー（化合物１７ｂ）を主成分として含むシロップを得
た。(B) This syrup was dissolved in 4 ml of a mixture of 80 mmol of sulfuric acid and water-dioxane (1: 5.5) and reacted at 70 ° C. for 1 hour to carry out an acid treatment to remove the trimethylsilyl group. And cyclization to a pyranose ring (Step O). Generated 4-O-
The reaction solution containing benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose (compound 17) was cooled to room temperature, and then neutralized by adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After extraction with chloroform, the chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4-O.
-Benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-
A syrup containing talopyranose (compound 17a) and its 5-epimer (compound 17b) as a main component was obtained.

【０１２６】（ハ）このシロップを無水ピリジン３．６
ｍｌに溶解させ無水酢酸０．７４ｍｌを加え室温で１５
時間放置してアセチル化を行った（工程Ｄの一部）。生
成されたアセチル化された糖を含む反応液に水を加えた
後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を２０％硫酸水素カリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開系；ヘキサン−酢酸エチル，３：１）で分離精製
し、表題の化合物１９ａの９４ｍｇ（化合物１６ａと１
６ｂの混合物からの収率３６％）を得た。得られた化合
物１９ａの物理定数およびＮＭＲスペクトルは実施例２
４で得られた化合物１９ａのそれらの値と一致した。(C) This syrup was treated with anhydrous pyridine 3.6
and added with 0.74 ml of acetic anhydride.
Acetylation was performed by allowing to stand for a time (part of step D). Water was added to the reaction solution that contains the generated acetylated sugars, extracted with acetic et Chi le, extract 20% aqueous potassium bisulfate solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed successively with water, anhydrous It was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate, 3: 1) to give 94 mg of the title compound 19a (compounds 16a and 1).
6b from the mixture of 6b). The physical constant and NMR spectrum of the obtained compound 19a are shown in Example 2.
4. These values were consistent with those of compound 19a obtained in Example 4.

【０１２７】本実施例は、実施例１６に比べ全体収率は
３倍以上になっている。また化合物１６ａおよび１６ｂ
の混合物を用い、実施例２０，２１，２２，２３，２４
（合成過程チャート４のルートによる）を経て化合物１
９ａを合成する場合に比べ、工程数は少なくかつ全体収
率も向上していた。In the present example, the overall yield is three times or more as compared with Example 16. Compounds 16a and 16b
Examples 20, 21, 22, 23, 24 using a mixture of
Compound 1 via the route of Synthesis Process Chart 4
Compared with the case of synthesizing 9a, the number of steps was smaller and the overall yield was improved.

【０１２８】実施例２７ ２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトール
（化合物２８ａ）および２，６−ジデオキシ−２−フル
オロ−Ｄ−アリトール（化合物２８ｂ）の混成物の製造 Example 27 Preparation of a hybrid of 2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (compound 28a) and 2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol (compound 28b)

【０１２９】実施例１５で得られた４−Ｏ−ベンジル−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトール
（化合物１６ａ）および４−Ｏ−ベンジル−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトール（化合物１６
ｂ）の混合物４１ｍｇをジオキサン−酢酸−水（１０：
１：１）の混液４ｍｌに溶解し、パラジウム黒の存在下
に常圧にて水素ガスによる接触還元を３時間行ない、ベ
ンジル基を除去した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮
することにより表題化合物の混成物をシロップとして２
３ｍｇ（８７％）得た。この混成物は、その成分異性体
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離すること
はできなかったので、前出の式（ＩＩＩｃ）で表わされ
る単一の化合物であるヘキシトール誘導体とみることが
できた。^１ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール）： δ １．２１（ｄ，Ｌ−タリトール誘導体のＭｅ） Ｊ_５，６６．５Ｈｚ δ １．２０（ｄ，Ｄ−アリトール誘導体のＭｅ） Ｊ_５，６ ６．５Ｈｚ^１９ Ｆ−ＮＭＲスペクトル（重メタノール，ＣＦＣｌ_３
内部標準）： δ −１９８．０（ｄｄｄｄ，Ｌ−タリトール誘導体） Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１} ２５， Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１′} ２９Ｈｚ，Ｊ
_{Ｆ，Ｈ−２}４８．５， Ｊ_{Ｆ，Ｈ−３} １４．５Ｈｚ −１９７．２（ｄｄｄｄ，Ｄ−アリトール誘導体） Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１} ２６，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−１′} ２７，Ｊ
_{Ｆ，Ｈ−２} ４８，Ｊ_{Ｆ，Ｈ−３} １４．５ＨｚThe 4-O-benzyl- obtained in Example 15
2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol (compound 16a) and 4-O-benzyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol (compound 16
41 mg of the mixture of b) was treated with dioxane-acetic acid-water (10:
The mixture was dissolved in 4 ml of a mixed solution of 1: 1) and subjected to catalytic reduction with hydrogen gas at normal pressure in the presence of palladium black for 3 hours to remove benzyl groups. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a hybrid of the title compound as a syrup.
3 mg (87%) were obtained. Since this composite product could not be separated into its component isomers by silica gel column chromatography, it could be regarded as a single compound represented by the above formula (IIIc), that is, a hexitol derivative. ¹ H-NMR spectrum (deuterated methanol): δ 1.21 (d, L- talitol derivative _{Me) J 5,6 6.5Hz δ 1.20 (} d, of D- allitol derivative _{Me) J 5,6} 6 .5 Hz ¹⁹ F-NMR spectrum (deuterated methanol, CFCl ₃
Internal standard): [delta] -198.0 (dddd, L-talitol derivative) JF _{, H-} 125, JF _{, H-1 '} 29Hz, J
_{F, H-2 48.5, J} F, H-3 14.5Hz -197.2 (dddd, D- allitol _{derivative) J F, H-1 26} , J F, H-1 '27, J
_{F, H-2} 48, JF _{, H-3} 14.5 Hz

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高木 泰 神奈川県横浜市戸塚区川上町412番地１ シーアイマンション東戸塚326号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 5/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (72) Inventor Yasushi Takagi 412-1, Kawakami-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa-ken C-I-Mansion Higashi-Totsuka 326 (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07H 5/02 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基であり、
Ｒ² はメチル基又はエチル基である］のメチル又はエチ
ル ３−０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ
−α−Ｌ−プシコピラノシドを酸加水分解して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の３−
０−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，β
−Ｌ−プシコピラノースを生成する工程（Ａ）と、式
（II）の化合物をアルカリ金属ボロハイドライド、リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド及びジアルキルアルミ
ニウム・ハイドライドから選ばれる還元剤で還元するこ
とにより開環して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
リトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成された立体異性体混合物を生成する
工程（Ｂ）と、式(III) の化合物及び式(III’）の化合
物の１位ヒドロキシメチル基（−ＣＨ₂ ＯＨ）を酸化剤
としてトリス（トリフエニルホスフィン）ルテニウム
（II）ハライドで酸化し、これによりアルデヒド基（−
ＣＨＯ）に転化し且つこれと同時に該アルデヒド基と５
位水酸基との間のヘミアセタール環の形成反応による環
化を伴って、次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノースと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
ロピラノースとから混成された立体異性体混合物を生成
する工程（Ｃ）と、該混合物中の式（IV）の化合物及び
式（IV’）の化合物の夫々の１位水酸基及び３位水酸基
を低級アルカノイル基又はベンゾイル基でアシル化し、
そして、得られた式（IV）の化合物のアシル化生成物と
式（IV’）の化合物のアシル化生成物との混合物からク
ロマトグラフィー分離法により次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｒ³ は
使用された低級アルカノイル基及びベンゾイル基から選
ばれるアシル基である〕の４−Ｏ−保護−１，３−ジ−
Ｏ−アシル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，
β−Ｌ−タロピラノースを単離する工程（Ｄ）と、式
（Ｖ）の化合物を加水分解又はアルコリシスにかけて式
（Ｖ）の化合物からアシル基（Ｒ³ ）を又はアシル基
（Ｒ³ ）及びアシル基の時の基Ｒ¹ の両方を脱離させ、
これにより次式 〔式中、Ｍｅはメチル基でありＲ^1aはＲ¹ と同じかまた
は水素である〕の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノース
を生成する工程（Ｅ）とから成ることを特徴とする、式
（VI）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの製造
法。1. The following equation Wherein, Me is a methyl group, R ¹ is benzyl group, an allyl group, a lower alkanol Lee group or a benzoyl group,
R ² is a methyl group or an ethyl group.] The methyl or ethyl 3-0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside is subjected to acid hydrolysis to give the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
0-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β
(A) for producing -L-psicopyranose; and ring opening by reducing the compound of formula (II) with a reducing agent selected from alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride and dialkylaluminum hydride. formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(B) forming a mixture of stereoisomers hybridized from O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, and the compound of formula (III) and the compound of formula (III ') Oxidation with tris (triphenylphosphine) ruthenium (II) halide using the 1-position hydroxymethyl group (—CH ₂ OH) as an oxidizing agent, whereby the aldehyde group (—
CHO) and simultaneously with the aldehyde group
With the cyclization by the formation reaction of the hemiacetal ring with the hydroxyl group, the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose and the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(C) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allopyranose; ') Acylating the respective 1- and 3-position hydroxyl groups of the compound with a lower alkanoyl group or a benzoyl group;
Then, from the obtained mixture of the acylated product of the compound of the formula (IV) and the acylated product of the compound of the formula (IV ′), the following formula is obtained by a chromatographic separation method. Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and R ³ is an acyl group selected from lower alkanoyl and benzoyl groups used.
O-acyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α,
(D) isolating β-L-talopyranose, and subjecting the compound of formula (V) to hydrolysis or alcoholysis to obtain an acyl group (R ³ ) or an acyl group (R ³ ) from the compound of formula (V). When both groups R ^{1 in} the case of an acyl group are eliminated,
This gives Wherein Me is a methyl group and R ^1a is the same as R ¹ or hydrogen; and 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-taro (E) forming a pyranose, wherein 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose of formula (VI) Manufacturing method. 【請求項２】 次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基であり、
Ｒ² はメチル基又はエチル基である〕のメチル又はエチ
ル ３−Ｏ−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ
−α−Ｌ−プシコピラノシドを酸加水分解して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の３−
Ｏ−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，β
−Ｌ−プシコピラノースを生成する工程（Ａ）と、式
（II）の化合物をアルカリ金属ボロハイドライド、リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド及びジアルキルアルミ
ニウム・ハイドライドから選ばれる還元剤で還元するこ
とにより開環して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
リトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成された立体異性体混合物を生成する
工程（Ｂ）と、該混合物中の式(III) の化合物及び式(I
II’) の化合物の１位ヒドロキシメチル基（−ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ）中の水酸基を３級ブチルージ（低級）アルキルシリ
ル基又は３級ブチル−ジフェニルシリル基で選択的に保
護して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｒ⁴ は
３級ブチル−ジ（低級）アルキルシリル基又は３級ブチ
ル−ジフェニルシリル基である〕で表わされる１−Ｏ−
保護−４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−Ｌ−タリトールと１−Ｏ−保護−４−Ｏ−保護−
２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトールか
ら混成された立体異性体混合物を生成させ、次いで該混
合物からクロマトグラフィー分離法により次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＲ⁴ は前記と同じ意味をもつ〕
の１−Ｏ−保護−４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−
２−フルオロ−Ｌ−タリトールを単離する工程（Ｈ）
と、式（VIII）の化合物の３位水酸基及び５位水酸基を
同時に２価のヒドロキシル保護基としてのアルキリデン
基、シクロアルキリデン基又はベンジリデン基又はテト
ラヒドロピラニリデン基で保護して次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＲ⁴ は前記と同じ意味をもち、
Ｒ⁵ はアルキリデン基、シクロアルキリデン基又はベン
ジリデン基又はテトラヒドロピラニリデン基である〕の
４−Ｏ−保護−１−Ｏ−トリアルキルシリル（又はアル
キルジフェニルシリル）−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，５−Ｏ−保護−Ｌ−タリトールを生成する
工程（Ｉ）と、式（IX）の化合物を弗化テトラブチルア
ンモニウム又は塩化テトラブチルアンモニウムと弗化カ
リウムとの混合物と反応させて１位水酸基の保護基（Ｒ
⁴ ）を選択的に脱離させ、これにより次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＲ⁵ は前記と同じ意味をもつ〕
の４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−
３，５−Ｏ−保護−Ｌ−タリトールを生成する工程
（Ｊ）と、式（Ｘ）の化合物の１位のヒドロキシメチル
基（−ＣＨ₂ ＯＨ）をアルデヒド基（−ＣＨＯ）に酸化
して次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＲ⁵ は前記と同じ意味をもつ〕
のアルデヒド化合物を生成する工程（Ｋ）と、式（XI）
の化合物を加水分解してヒドロキシル保護基（Ｒ⁵ ）を
又は基Ｒ⁵ 及び基Ｒ¹ を脱離させ且つこれと同時に１位
アルデヒド基と脱保護された５位水酸基との間のヘミア
セタール環の形成反応による環化を伴って、次式 〔式中、Ｍｅはメチル基でありＲ^1aはＲ¹ と同じかまた
は水素である〕の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジ
デオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノース
を生成する工程（Ｌ）とから成ることを特徴とする、式
（VI）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオキシ
−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの製造
法。2. The following equation Wherein, Me is a methyl group, R ¹ is benzyl group, an allyl group, a lower alkanol Lee group or a benzoyl group,
R ² is a methyl group or an ethyl group.] Methyl or ethyl 3-O-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside is subjected to acid hydrolysis to give the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β
(A) for producing -L-psicopyranose; and ring opening by reducing the compound of formula (II) with a reducing agent selected from alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride and dialkylaluminum hydride. formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(B) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, and the compound of formula (III) and the compound of formula (I)
II ′) 1-hydroxymethyl group (—CH ₂ O)
H) is selectively protected with a tertiary butyl di (lower) alkylsilyl group or a tertiary butyl-diphenylsilyl group, [Wherein Me and R ¹ have the same meanings as described above, and R ⁴ is a tertiary butyl-di (lower) alkylsilyl group or a tertiary butyl-diphenylsilyl group].
Protection-4-O-protection-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and 1-O-protection-4-O-protection-
A mixture of stereoisomers hybridized from 2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol is formed and then separated from the mixture by chromatographic separation according to the formula: [Wherein, Me, R ¹ and R ⁴ have the same meaning as described above]
1-O-protected-4-O-protected-2,6-dideoxy-
Step (H) of isolating 2-fluoro-L-talitol
And simultaneously protecting the 3-position hydroxyl group and the 5-position hydroxyl group of the compound of the formula (VIII) with an alkylidene group, a cycloalkylidene group, a benzylidene group or a tetrahydropyranidene group as a divalent hydroxyl-protecting group. [Wherein, Me, R ¹ and R ⁴ have the same meaning as described above;
R ⁵ is an alkylidene group, a cycloalkylidene group or benzylidene group or tetrahydropyranyl 4-O-protected -1-O-trialkylsilyl (or alkyl diphenyl silyl) of isopropylidene groups is] -2,6-dideoxy-2-fluoro Step (I) to produce -3,5-O-protected-L-talitol, and reacting the compound of formula (IX) with tetrabutylammonium fluoride or a mixture of tetrabutylammonium chloride and potassium fluoride to give 1 Hydroxyl protecting group (R
⁴ ) is selectively desorbed by the following equation: [Wherein, Me, R ¹ and R ⁵ have the same meaning as described above]
4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-
3, 5-O-protected -L- talitol step of generating a (J), by oxidizing the 1-position of the hydroxymethyl group (-CH ₂ OH) aldehyde groups (-CHO) of the compound of formula (X) Next formula [Wherein, Me, R ¹ and R ⁵ have the same meaning as described above]
(K) for producing an aldehyde compound of the formula (XI)
To hydrolyze the hydroxyl protecting group (R ⁵ ) or the groups R ⁵ and R ¹ , and at the same time simultaneously the hemiacetal ring between the 1-position aldehyde group and the deprotected 5-position hydroxyl group. With the cyclization by the formation reaction of Wherein Me is a methyl group and R ^1a is the same or hydrogen as R ¹ , wherein 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-taro A pyranose-forming step (L), wherein 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose of formula (VI) Manufacturing method. 【請求項３】 次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基であり、
Ｒ² はメチル基又はエチル基である〕のメチル又はエチ
ル ３−Ｏ−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ
−α−Ｌ−プシコピラノシドを酸加水分解して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の３−
Ｏ−保護−１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，β
−Ｌ−プシコピラノースを生成する工程（Ａ）と、式
（II）の化合物をアルカリ金属ボロハイドライド、リチ
ウムアルミニウム・ハイドライド及びジアルキルアルミ
ニウム・ハイドライドから選ばれる還元剤で還元するこ
とにより開環して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
リトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成された立体異性体混合物を生成する
工程（Ｂ）と、該混合物中の式(III）の化合物及び式(I
II’) の化合物の１位ヒドロキシメチル基（−ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ）中の水酸基と３位水酸基と５位水酸基とをトリメチ
ルシリル基又はトリエチルシリル基で保護して次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｙはト
リメチルシリル基又はトリエチルシリル基である〕の４
−Ｏ−保護−１，３，５−トリ−Ｏ−シリル−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タリトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＹは前記と同じ意味をもつ〕の４−Ｏ
−保護−１，３，５−トリ−Ｏ−シリル−２，６−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｄ−アリトールとから混成され
た立体異性体混合物を生成する工程（Ｍ）と、該混合物
中の式(XII）の化合物と式(XII’）の化合物を三酸化ク
ロム（ＣｒＯ₃ ）−ピリジン錯体と反応させて式(XII）
及び(XII’）の各化合物の１位のトリメチルシリルオキ
シメチル基又は１位のトリエチルシリルオキシメチル基
をアルデヒド基（−ＣＨＯ）に酸化し、これにより次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
表わされる４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，５−ジ−Ｏ−シリル−アルデヒド−Ｌ−タ
ロースと次式 〔式中、Ｍｅ，Ｒ¹ 及びＹは前記と同じ意味をもつ〕で
表わされる４−Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−３，５−ジ−Ｏ−シリル−アルデヒド−Ｄ−ア
ロースとから混成された立体異性体混合物を生成する工
程（Ｎ）と、該混合物中の式（XIII）の化合物及び式
（XIII’）の化合物を酸加水分解してそれら化合物から
トリメチルシリル基又はトリエチルシリル基（Ｙ）を脱
離させ且つこれと同時に１位アルデヒド基と脱保護され
た５位水酸基との間のヘミアセタール環の形成を伴っ
て、次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
ロピラノースと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
ロピラノースとから混成された立体異性体混合物を生成
する工程（Ｏ）と、該混合物中の式（IV）の化合物及び
式（IV’）の化合物の夫々の１位水酸基及び３位水酸基
を低級アルカノイル基又はベンゾイル基でアシル化し、
そして、得られた式（IV）の化合物のアシル化生成物と
式（IV’）の化合物のアシル化生成物との混合物からク
ロマトグラフィー分離法により次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもち、Ｒ³ は
使用された低級アルカノイル基及びベンゾイル基から選
ばれるアシル基である〕の４−Ｏ−保護−１，３−ジ−
Ｏ−アシル−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−α，
β−Ｌ−タロピラノースを単離する工程（Ｄ）と、式
（Ｖ）の化合物を加水分解又はアルコリシスにかけて式
（Ｖ）の化合物からアシル基（Ｒ³ ）を又はアシル基
（Ｒ³ ）及びアシル基の時の基Ｒ¹ の両方を脱離させ、
これにより次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ^1aはＲ¹ と同じかま
たは水素である〕の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−
ジデオキシ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノー
スを生成する工程（Ｅ）とから成ることを特徴とする、
式（VI）の４−Ｏ−保護又は非保護−２，６−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α，β−Ｌ−タロピラノースの製造
法。3. The following equation Wherein, Me is a methyl group, R ¹ is benzyl group, an allyl group, a lower alkanol Lee group or a benzoyl group,
R ² is a methyl group or an ethyl group.] Methyl or ethyl 3-O-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α-L-psicopyranoside is subjected to acid hydrolysis to give the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β
(A) for producing -L-psicopyranose; and ring opening by reducing the compound of formula (II) with a reducing agent selected from alkali metal borohydride, lithium aluminum hydride and dialkylaluminum hydride. formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(B) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, and the compound of formula (III) and the compound of formula (I)
II ′) 1-hydroxymethyl group (—CH ₂ O)
The hydroxyl group, 3-position hydroxyl group and 5-position hydroxyl group in H) are protected with a trimethylsilyl group or a triethylsilyl group to obtain the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and Y is a trimethylsilyl group or a triethylsilyl group.
-O-protected-1,3,5-tri-O-silyl-2,6-
Dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and Y have the same meaning as described above.
(M) producing a stereoisomer mixture hybridized with the protected-1,3,5-tri-O-silyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol; The compound of formula (XII) is reacted with a compound of formula (XII ′) with chromium trioxide (CrO ₃ ) -pyridine complex to form a compound of formula (XII)
And (XII ′), the 1-position trimethylsilyloxymethyl group or the 1-position triethylsilyloxymethyl group is oxidized to an aldehyde group (—CHO). [Wherein Me, R ¹ and Y have the same meanings as described above] represented by the formula: 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-di-O-silyl-aldehyde-L -Tarose and the following equation [Wherein Me, R ¹ and Y have the same meanings as described above], represented by the formula: 4-O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-3,5-di-O-silyl-aldehyde-D -Step (N) of producing a stereoisomer mixture hybridized with allose, and a compound of formula (XIII) and a compound of formula (XIII ') in the mixture by acid hydrolysis to form a trimethylsilyl group or With the elimination of the triethylsilyl group (Y) and simultaneously with the formation of a hemiacetal ring between the aldehyde group at the 1-position and the deprotected hydroxyl group at the 5-position, Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose and the following formula: Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
(O) producing a mixture of stereoisomers hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allopyranose, the compound of formula (IV) and the compound of formula (IV) in the mixture. ') Acylating the respective 1- and 3-position hydroxyl groups of the compound with a lower alkanoyl group or a benzoyl group;
Then, from the obtained mixture of the acylated product of the compound of the formula (IV) and the acylated product of the compound of the formula (IV ′), the following formula is obtained by a chromatographic separation method. Wherein Me and R ¹ have the same meaning as described above, and R ³ is an acyl group selected from lower alkanoyl and benzoyl groups used.
O-acyl-2,6-dideoxy-2-fluoro-α,
(D) isolating β-L-talopyranose, and subjecting the compound of formula (V) to hydrolysis or alcoholysis to obtain an acyl group (R ³ ) or an acyl group (R ³ ) from the compound of formula (V). When both groups R ^{1 in} the case of an acyl group are eliminated,
This gives Wherein Me is a methyl group and R ^1a is the same as R ¹ or hydrogen.
(D) producing dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose.
A process for producing 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-α, β-L-talopyranose of formula (VI). 【請求項４】 次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ¹ はベンジル基、ア
リル基、低級アルカノイル基又はベンゾイル基である〕
の１，５−ジデオキシ−５−フルオロ−α，β−Ｌ−プ
シコピラノースを、不反応性の有機溶剤中で−３０℃〜
５０℃の温度でリチウムボロハイドライド又はソジウム
ボロハイドライド又はポタシウムボロハイドライド又は
ソジウムボロハイドライドと塩化リチウムとの両者又は
リチウムアルミニウムハイドライドで還元することから
成ることを特徴とする、次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｌ−タ
リトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲ¹ は前記と同じ意味をもつ〕の４−
Ｏ−保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ア
リトールとから混成され且つ式(III）の化合物を式(II
I’）の化合物より３倍以上の割合で含有する立体異性
体混合物の製造方法。4. The following equation [In the formula, Me is a methyl group, and R ¹ is a benzyl group, an allyl group, a lower alkanoyl group or a benzoyl group.]
Of 1,5-dideoxy-5-fluoro-α, β-L-psicopyranose in an unreactive organic solvent at −30 ° C.
Reduction at a temperature of 50 ° C. with lithium borohydride or sodium borohydride or potassium borohydride or both sodium borohydride and lithium chloride or lithium aluminum hydride, Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L-talitol and the following formula Wherein Me and R ¹ have the same meanings as above.
Compounds of formula (III) hybridized with O-protected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol and of formula (III)
A method for producing a stereoisomer mixture containing the compound of I ') at a ratio of at least three times that of the compound. 【請求項５】 次式 〔式中、Ｍｅはメチル基であり、Ｒは水素、ベンジル
基、アリル基、アセチル基又はベンゾイル基である〕の
４−Ｏ−保護又は未保護−２，６−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−Ｌ−タリトールと次式 〔式中、Ｍｅ及びＲは前記と同じ意味をもつ〕の４−Ｏ
−保護又は未保護−２，６−ジデオキシ−２−フルオロ
−Ｄ−アリトールとから混成された相互に分離不能な立
体異性体混合物であって、次の一般式 〔式中、Ｍｅ及びＲは前記と同じ意味をもつ〕で表わさ
れるヘキシトール誘導体。5. The following equation Wherein Me is a methyl group and R is hydrogen, benzyl, allyl, acetyl or benzoyl; 4-O-protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-L -Taritol and the following formula Wherein Me and R have the same meanings as described above.
A mixture of non-separable stereoisomers hybridized with protected or unprotected-2,6-dideoxy-2-fluoro-D-allitol, having the general formula [Wherein Me and R have the same meanings as described above].