JP3024013B2 - Fluoroethyl camptothecin derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍活性を有する新規
化合物及びその製造法に関する。The present invention relates to a novel compound having antitumor activity and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【発明の背景と従来の技術】カンプトテシン(camptothe
cin)は、カンプトテカ アクミナタ（Camptothecaacumi
nata)の樹皮、根、果実及び葉などから単離された５環
性のアルカロイドで（Wallら，J.Am.Chem.Soc.,88,3888
〜3890(1966)）、核酸合成を阻害することによって、抗
腫瘍活性を示すことが知られている（Lownら，Biochem.
Pharmacol.,29,905〜915 (1980)）。しかしながら米国
で実施された臨床試験の結果、毒性面で問題があり医薬
品としての開発は中止された。BACKGROUND OF THE INVENTION AND PRIOR ART Camptothecin (camptothecin)
cin) is Camptothecaacumi
nata) is a pentacyclic alkaloid isolated from the bark, roots, fruits, leaves, etc. (Wall et al., J. Am. Chem. Soc., 88 , 3888).
~ 3890 (1966)), and is known to exhibit antitumor activity by inhibiting nucleic acid synthesis (Lown et al., Biochem.
Pharmacol., 29 , 905-915 (1980)). However, as a result of clinical trials conducted in the United States, toxicity was a problem, and development as a drug was discontinued.

【０００３】その後、毒性の軽減や活性の増強を目的と
した誘導体の研究が世界的に進められているが、今なお
臨床的に満足のいく結果を与える誘導体は報告されてい
ない。[0003] Thereafter, studies on derivatives for the purpose of reducing toxicity and enhancing the activity have been carried out worldwide, but no derivatives which give clinically satisfactory results have yet been reported.

【０００４】今日までに報告されたカンプトテシン誘導
体の多くは、ラクトン環４位のアルキル基がエチル基の
ものである。わずかに菅沢ら（J.Med.Chem.,19 ,675 〜
679(1975) ）により、アリル基，プロパギル基およびベ
ンジル基などの置換基でも活性を示すことが報告されて
いるが、毒性面，吸収性などの体内動態面での改善はな
されていない。Many of the camptothecin derivatives reported to date have an alkyl group at the 4-position of the lactone ring which is an ethyl group. Sugazawa et al. (J. Med. Chem., 19 , 675-
679 (1975)), it has been reported that the substituents such as an allyl group, a propargyl group and a benzyl group show activity, but no improvement in pharmacokinetic aspects such as toxicity and absorption has been made.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】このような実状におい
て本発明者らは、作用が優れ、より安全性が高く、さら
に、吸収性等の体内動態面が改善されたカンプトテシン
誘導体を得るべく鋭意研究を行った結果、上記ラクトン
環４位のアルキル基が２−フルオロエチル基に変換され
た化合物が、カンプトテシンを凌駕する特性を示すこと
を見い出し、本発明を完成した。Under such circumstances, the present inventors have intensively studied to obtain a camptothecin derivative having an excellent action, higher safety, and improved pharmacokinetic aspects such as absorbability. As a result, the present inventors have found that a compound in which the alkyl group at the 4-position of the lactone ring has been converted to a 2-fluoroethyl group exhibits properties superior to camptothecin, and completed the present invention.

【０００６】従って本発明の目的は次の一般式 (Ｉ)Accordingly, an object of the present invention is to provide the following general formula (I)

【０００７】[0007]

【化１３】 Embedded image

【０００８】（式中Ｒ¹ は水素原子，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアル
キル基，ヒドロキシメチル基，アシルオキシメチル基，
ホルミル基を意味し、Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁴ はそれぞれ独立して
水素原子，ヒドロキシル基，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル基，
Ｃ₂〜Ｃ₆ のアルケニル基，Ｃ₂〜Ｃ₆ のアルキニル基，
Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルコキシル基，ハロゲン原子，アミノ
基，Ｃ₂〜Ｃ₇のアシルアミノ基，Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルア
ミノ基，ＮＲ⁵(Ｒ⁶)（Ｒ⁵，Ｒ⁶ は同一又は異なってい
てもよく、Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル基を示すか、又はそれ
に結合している窒素原子と一緒になって、またさらに環
構成員としてＯ，Ｓ，Ｎ−Ｒ⁷（Ｒ⁷ は水素原子，Ｃ₁〜
Ｃ₆ のアルキル基又はアミノ基の保護基を意味する）の
原子を含むことができ、そして随時環構成炭素がＣ₁〜
Ｃ₃ のアルキル基，アミノ基又はアミノメチル基で置換
されていてもよい５員環，６員環を構成することができ
る），フェニル基，ナフチル基，ピリジル基を意味し、
さらにまたＲ¹ とＲ² はそれらが一緒になって-(CH₂)_m-
Z-(CH₂)_n- （ＺはＯ，Ｓ，ＣＨ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ は水素原子
またはＣ₁〜Ｃ₆ のアルキル基を意味する）又はＮ−
Ｒ⁷'（Ｒ⁷'は水素原子，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル基，また
はアミノ基の保護基を意味する）を示し、ｍ及びｎはそ
れぞれ０，１または２を意味するが、ただしｍ，ｎが同
時に０ではない）で示される架橋構造を形成してもよ
い）で表わされる化合物及びその塩を提供することにあ
る。Wherein R ¹ is a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a hydroxymethyl group, an acyloxymethyl group,
R ² , R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C ₁ -C ₆ alkyl group,
A C ₂ -C ₆ alkenyl group, a C ₂ -C ₆ alkynyl group,
C ₁ -C ₆ alkoxyl group, halogen atom, amino group, C ₂ -C ₇ acylamino group, C ₁ -C ₆ alkylamino group, NR ⁵ (R ⁶ ) (R ⁵ and R ⁶ are the same or different And represents a C ₁ -C ₆ alkyl group or together with a nitrogen atom bonded thereto, and further as a ring member O, S, NR ⁷ (R ⁷ is hydrogen Atom, C _1-
Can contain atoms means a protecting group of an alkyl group or an amino group of the C _6), and optionally ring-constituting carbons C ₁ ~
Alkyl C _3, amino or aminomethyl which do also be 5-membered ring optionally substituted with a group, it is possible to construct a 6-membered ring), a phenyl group, a naphthyl group, refers to a pyridyl group,
Furthermore, R ¹ and R ² together form-(CH ₂ ) _{m-
Z- (CH 2) n - (} Z is ^{O, S, CH-R 8} (R 8 is a hydrogen atom or an alkyl group of C ₁ -C ₆₎ or N-
R ⁷ ′ (R ⁷ ′ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, or a protecting group for an amino group), and m and n each represent 0, 1 or 2; , N may not be 0 at the same time), and a salt thereof.

【０００９】または本発明の他の目的は上記式 (Ｉ) で
表わされる化合物の製造方法を提供することにある。Another object of the present invention is to provide a method for producing the compound represented by the above formula (I).

【００１０】上記式 (Ｉ) で表わされる化合物の定義
中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁷ 及びＲ⁸ のアルキル
基，アルケニル基，アルキニル基及びこれらの置換基の
他の官能基や置換基とを組み合わせてできる置換基中の
対応する部分の炭素数は１〜６であり、アルキル基とし
ては特にメチル基，エチル基等が望ましい。アミノ基の
保護基としてはホルミル，アセチル，トリチル，第三級
ブトキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル等が挙げられる。In the definition of the compound represented by the above formula (I), the alkyl, alkenyl, alkynyl and other substituents of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ⁸ may be used. The corresponding portion in the substituent formed by combining the functional group and the substituent has 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is particularly preferably a methyl group, an ethyl group, or the like. Examples of the amino-protecting group include formyl, acetyl, trityl, tertiary butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl and the like.

【００１１】更に具体的なＲ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³及びＲ⁴ の
例を挙げれば、メチル，エチル，ヒドロキシル，メトキ
シル，フッ素，塩素，臭素，ニトロ，アミノ，ジメチル
アミノ，３−アミノ−１−ピロリジニル，３−アミノメ
チル−１−ピロリジニル，１−ピペラジニル，３−メチ
ル−１−ピペラジニル，４−メチル−１−ピペラジニ
ル，４−モルホリニル，フェニル，１−ナフチル，３−
ピリジル等がある。More specific examples of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ include methyl, ethyl, hydroxyl, methoxyl, fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, dimethylamino and 3-amino-1. -Pyrrolidinyl, 3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl, 1-piperazinyl, 3-methyl-1-piperazinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-morpholinyl, phenyl, 1-naphthyl, 3-
Pyridyl and the like.

【００１２】また式 (Ｉ) においてラクトン環の不斉炭
素に関する配位はＳ型である化合物が作用について好ま
しい。In the formula (I), a compound having an S-type configuration is preferred for the function of the asymmetric carbon of the lactone ring.

【００１３】本発明化合物は例えば、次の反応式に例示
する方法によって製造することができる。The compound of the present invention can be produced, for example, by the method illustrated in the following reaction formula.

【００１４】[0014]

【化１４】 Embedded image

【００１５】（式中Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同
じ）すなわちアミノケトン化合物（Ｖ）とピラノインド
リジン化合物 (II₁)をフリードレンダー反応（Organic
Reactions, 28,37〜202,John Wiley & Sons Inc,New Y
ork (1982)）によって縮合することにより化合物 (Ｉ)
が得られる。(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as described above), that is, the aminoketone compound (V) and the pyranoindolizine compound (II ₁ ) are subjected to a Friedlander reaction (Organic
Reactions, 28 , 37-202, John Wiley & Sons Inc, New Y
ork (1982)) to give compound (I)
Is obtained.

【００１６】アミノケトン（Ｖ）は公知であるか、公知
方法に準じて容易に調製される化合物である。The aminoketone (V) is a known compound or a compound easily prepared according to a known method.

【００１７】化合物（Ｖ）と (II₁)との縮合閉環反応の
条件は、酸または塩基の存在下で、常温ないし、加熱す
る条件から適宜選択することが適当である。The conditions for the condensation ring-closing reaction between compound (V) and (II ₁ ) are suitably selected from the conditions of ordinary temperature and heating in the presence of an acid or a base.

【００１８】使用できる溶媒としては、反応に対して不
活性であれば特に限定されないが、例えばベンゼン，ト
ルエン，キシレン等の芳香族炭化水素、クロロホルム，
ジクロロメタン，１,１−ジクロロエタン，１,２−ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン，エ
チレングリコールジメチルエーテル，エチレングリコー
ルジエチルエーテル，ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル類、メタノール，エタノール，プロ
パノール，第三級ブタノール等の低級アルコール類、ア
セトアミド，ジメチルアセトアミド，Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド類、酢酸等を挙げることができ
る。好ましくはベンゼン，トルエン，酢酸である。The solvent that can be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, chloroform, and the like.
Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,1-dichloroethane and 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, propanol; Examples thereof include lower alcohols such as tertiary butanol, amides such as acetamide, dimethylacetamide, and N, N-dimethylformamide, and acetic acid. Preferred are benzene, toluene and acetic acid.

【００１９】使用できる酸は、無機酸，有機酸のいずれ
でもよいが、例えば無機酸としては塩酸，硫酸等を例示
できる。有機酸としてはメタンスルホン酸，トリフルオ
ロメタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸等のカルボン酸類
を例示できるが、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸あ
るいは酢酸で、酢酸の場合は溶媒を兼ねさせることもで
きる。The acid which can be used may be either an inorganic acid or an organic acid. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid and sulfuric acid. Examples of the organic acid include sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and carboxylic acids such as acetic acid. Preferably, p-toluenesulfonic acid or acetic acid is used. In such a case, it can also serve as a solvent.

【００２０】使用できる塩基は、無機塩基，有機塩基の
いずれでも良いが、例えば無機塩基としては水酸化リチ
ウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸リチウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩，炭酸水素塩等又は水素化ナトリウムを挙げること
ができる。有機塩基としてはナトリウムメトキシド，ナ
トリウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のア
ルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン，Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アルキルアミン
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン，Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリ
ン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族第三ア
ミン類や、ピリジン，１,８−ジアザビシクロウンデセ
ン等を例示することができるが、無機塩基としては炭酸
カリウムが、また有機塩基としてはトリエチルアミンが
好ましい。The base that can be used may be either an inorganic base or an organic base. Examples of the inorganic base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and carbonate. Examples thereof include hydroxides, carbonates, hydrogencarbonates and the like of alkali metals such as potassium hydrogen and sodium hydride. Examples of the organic base include alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, triethylamine, N, N
Tertiary alkylamines such as -diisopropylethylamine, aromatic tertiary amines such as N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline, N, N-dimethylaminopyridine, and pyridine, 1,8-diaza Bicycloundecene and the like can be exemplified, but potassium carbonate is preferable as the inorganic base, and triethylamine is preferable as the organic base.

【００２１】反応温度は、２０〜１５０℃の範囲で通常
は実施され、好ましくは８０〜１２０ ℃の範囲であ
る。The reaction temperature is usually carried out in the range of 20 to 150 ° C., preferably in the range of 80 to 120 ° C.

【００２２】反応時間は１〜４８時間の範囲で良く、通
常は１〜２４時間で完結する。代表的な条件としては、
例えば酢酸中で加熱還流するか、ｐ−トルエンスルホン
酸の存在下ベンゼン又はトルエン中で加熱還流する方法
を挙げることができる。なおＲ¹,Ｒ²,Ｒ³ 及びＲ⁴ 等
が、保護基を有するアミノ基の場合には通常使用される
方法で保護基を除去でき、例えば酸やアルカリによる加
水分解又は還元反応によって保護基を除去することがで
きる。The reaction time may be in the range of 1 to 48 hours, and is usually completed in 1 to 24 hours. Typical conditions include:
For example, there can be mentioned a method of heating to reflux in acetic acid or a method of heating to reflux in benzene or toluene in the presence of p-toluenesulfonic acid. When R ¹ , R ² , R ^3, R ^4, etc. are amino groups having a protecting group, the protecting group can be removed by a commonly used method. For example, the protecting group can be removed by hydrolysis or reduction with an acid or alkali. Can be removed.

【００２３】またアルコキシル基を有する化合物は、ト
ルエンやベンゼン等の不活性な溶媒中で、塩化アルミニ
ウム，臭化アルミニウム等で処理するか、臭化水素酸溶
液中で加熱することによって、対応するヒドロキシ化合
物に導くことができる。The compound having an alkoxyl group is treated with aluminum chloride, aluminum bromide or the like in an inert solvent such as toluene or benzene, or heated in a hydrobromic acid solution to give the corresponding hydroxy group. Can lead to compounds.

【００２４】アジド基又はニトロ基を有する化合物は、
白金やパラジウム等を用いて接触還元することにより対
応するアミノ化合物とするとができる。アミノ基を有す
る化合物は、酸性溶媒中で低温下、亜硝酸ナトリウム等
でジアゾ化し、得られたジアゾニウム塩溶液を加水分解
することで対応するヒドロキシ化合物に導くことができ
る。The compound having an azide group or a nitro group is
The corresponding amino compound can be obtained by catalytic reduction using platinum, palladium, or the like. The compound having an amino group can be diazotized with sodium nitrite or the like in an acidic solvent at low temperature, and the resulting diazonium salt solution can be hydrolyzed to a corresponding hydroxy compound.

【００２５】また、アミノ基を有する化合物を上記と同
じ方法で、ジアゾニウム塩に導き、次いでザンドマイヤ
ー反応を行うことにより、対応するハロゲン化合物に導
くことができる。Further, a compound having an amino group can be converted to a diazonium salt in the same manner as described above, and then subjected to a Sandmeyer reaction to obtain a corresponding halogen compound.

【００２６】ザンドマイヤー反応は、一般に用いられる
条件で塩化第一銅や臭化第一銅を用いて行えばよい。The Sandmeyer reaction may be performed using cuprous chloride or cuprous bromide under generally used conditions.

【００２７】一方、ピラノインドリジン化合物（II₁)は
新規化合物であり、化合物（IV) から下記の製造法によ
り製造される。On the other hand, pyranoindolizine compound (II ₁ ) is a novel compound and is produced from compound (IV) by the following production method.

【００２８】[0028]

【化１５】 Embedded image

【００２９】（式中Ｒ¹⁰は、ホルミル基，アセチル基，
ベンゾイル基又は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニル) プ
ロリル基を示す）。(Wherein R ¹⁰ is a formyl group, an acetyl group,
A benzoyl group or (R) -1- (p-toluenesulfonyl) prolyl group).

【００３０】すなわちフルオロエチル化は、化合物（I
V) を、例えば水素化ナトリウム，カリウム第三ブトキ
シド等の塩基とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド，１,２−
ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒中で反応さ
せた後、臭化フルオロエチル，ヨウ化フルオロエチル等
のフルオロエチルハライドあるいはフルオロエチルトル
エンスルホネート等のフルオロエタノールのスルホン酸
エステルを加えることにより、化合物（III₃)を得るこ
とができる。特にＲ¹⁰が（Ｒ）−1 −（ｐ−トルエンス
ルホニル）プロリル基の場合は優先的にＳ体を得ること
ができる。反応は通常−７８〜１５０℃、好ましくは０
〜８０℃で、１０分間〜４８時間、好ましくは１〜２４
時間で行なわれる。That is, the fluoroethylation is carried out with the compound (I
V) is reacted with a base such as sodium hydride, potassium tert-butoxide and N, N-dimethylformamide, 1,2-
After reacting in a solvent that does not participate in the reaction such as dimethoxyethane, the compound (F) is added with a fluoroethyl halide such as fluoroethyl bromide or fluoroethyl iodide or a sulfonate of fluoroethanol such as fluoroethyltoluenesulfonate to give the compound ( III ₃ ) can be obtained. In particular, when R ¹⁰ is a (R) -1- (p-toluenesulfonyl) prolyl group, the S-isomer can be preferentially obtained. The reaction is usually carried out at -78 to 150 ° C, preferably at 0 ° C.
８０80 ° C. for 10 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24
Done in time.

【００３１】シアノ基の還元は、化合物（III₃)を無水
酢酸の存在下水素気流中で、ラネーニッケルを用い、要
すればタングステンランプを照射しながら反応させるこ
とにより、化合物（III₂)を製造することができる。反
応は通常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で１
０分間〜８時間、好ましくは３０分間〜５時間で行われ
る。The reduction of the cyano group can be carried out by reacting the compound (III ₃ ) in the presence of acetic anhydride in a hydrogen stream using Raney nickel, optionally irradiating a tungsten lamp, to produce the compound (III ₂ ). can do. The reaction is usually carried out at 10 to 100 ° C, preferably
The reaction is performed for 0 minute to 8 hours, preferably for 30 minutes to 5 hours.

【００３２】ニトロソ経由転位反応は、化合物（III₂)
を無水酢酸および酢酸の混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム
等のニトロソ化剤と０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃
で３０分間〜１５時間、好ましくは１〜５時間反応さ
せ、次いで得られるニトロソ体を５０〜１２０℃、好ま
しくは６０〜９０℃で３０分間〜１２時間、好ましくは
１時間〜５時間加熱、撹拌することにより化合物（II
I₁)を得ることができる。The rearrangement reaction via nitroso is carried out by reacting the compound (III ₂ )
With a nitrosating agent such as sodium nitrite in a mixed solvent of acetic anhydride and acetic acid at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
For 30 minutes to 15 hours, preferably 1 to 5 hours, and then heat and stir the obtained nitroso form at 50 to 120 ° C., preferably 60 to 90 ° C. for 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 5 hours. The compound (II
I ₁ ) can be obtained.

【００３３】閉環反応は、化合物（III₁)をエタノール
等のアルコール類，ジオキサン等の反応に関与しない溶
媒中で、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウム等のアルカリ水溶液を用いて加水分解後、酢
酸，クエン酸，塩酸等を用いて調製した酸性溶媒中で処
理することにより、化合物（II₂)を得ることができる。
加水分解は、０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃で５
分間〜５時間、好ましくは１０分間〜３時間で行われ、
酸性溶媒中での反応は０〜７０℃、好ましくは１０〜４
０℃で１時間〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間で
行われる。The ring-closure reaction is carried out by hydrolyzing compound (III ₁ ) using an aqueous alkali solution such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent not involved in the reaction such as alcohols such as ethanol and dioxane. Thereafter, the compound (II ₂ ) can be obtained by treating in an acidic solvent prepared using acetic acid, citric acid, hydrochloric acid or the like.
The hydrolysis is carried out at 0 to 50 ° C, preferably at 20 to 40 ° C for 5 hours.
Minutes to 5 hours, preferably 10 minutes to 3 hours,
The reaction in the acidic solvent is carried out at 0 to 70 ° C, preferably 10 to 4 ° C.
The reaction is performed at 0 ° C. for 1 hour to 72 hours, preferably 12 to 24 hours.

【００３４】脱ケタール化反応は、化合物（II₂)を塩
酸，硫酸，トリフルオロ酢酸等を用いて調製した酸性溶
媒中で処理することにより、化合物（II₁)を得ることが
できる。反応は通常０〜１００℃、好ましくは１０〜４
０℃で１０分間〜２４時間、好ましくは１０分間〜５時
間で行なわれる。In the deketalization reaction, compound (II ₁ ) can be obtained by treating compound (II ₂ ) in an acidic solvent prepared using hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like. The reaction is usually performed at 0 to 100 ° C, preferably 10 to 4 ° C.
The reaction is carried out at 0 ° C. for 10 minutes to 24 hours, preferably for 10 minutes to 5 hours.

【００３５】本発明化合物（Ｉ）中のあるものは、所望
によりアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化
物等を用いてそれらの塩に変換し、あるいはアミノ基を
有する塩基性化合物は、塩酸，硫酸，燐酸等の無機酸又
はギ酢，酢酸等の有機酸の塩に変換して、生理学的に許
容される塩とすることができる。Certain of the compounds (I) of the present invention may be converted to their salts by using an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or the like, if desired. , Sulfuric acid, phosphoric acid or the like or a salt of an organic acid such as formic vinegar or acetic acid to obtain a physiologically acceptable salt.

【００３６】本発明により提供される新規なフルオロエ
チルカンプトテシン誘導体は、抗腫瘍性物質として医薬
ならびにその中間体の用途に有用な化合物である。The novel fluoroethylcamptothecin derivative provided by the present invention is a compound useful as an antitumor substance for use as a drug and an intermediate thereof.

【００３７】抗腫瘍剤としての投与法は、静脈内注射，
筋肉注射，皮下注射等の各種注射剤として、あるいは経
口投与等の種々の方法によって投与することができる。The method of administration as an antitumor agent includes intravenous injection,
It can be administered as various injections such as intramuscular injection and subcutaneous injection, or by various methods such as oral administration.

【００３８】[0038]

【実施例】次に実施例を挙げ本発明をさらに詳しく説明
する。Next, the present invention will be described in more detail by way of examples.

【００３９】実施例１６−シアノ−１，１−（エ チレンジオキシ）−α−（ ２
−フルオロエチル）−α −［（Ｒ）−１−（ｐ−ト ルエ
ンスルホニル）ピロリ ジン−２−イルカルボニル オキ
シ］−５−オキソ−１ ,２,３,５−テトラ ヒドロインド
リジン−７− 酢酸エチルの合成 ６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを、ジメチルホルムア
ミド７ｍｌに懸濁した溶液中に、６−シアノ−１，１−
（エチレンジオキシ）−α−［（Ｒ）−１ −（ｐ−ト
ルエンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニルオ
キシ］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイ
ンドリジン−７−酢酸エチル９２０ｍｇを加え、室温で
１時間撹拌した。この溶液に２−フルオロエチルブロミ
ド２．２６ｇを加え、アルゴン気流下、室温で４時間、
６０℃で２時間さらに８０℃で２時間撹拌した。反応液
を濃縮し、残渣をクロロホルム６０ｍｌに溶解し、水次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム）で
精製し、黄色油状の粗生成物を７５０ｍｇ 得た。この
粗生成物を再度、シリカゲルカラム（溶出溶媒；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝７：３）及びプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）で精製
し、淡黄色樹脂状の目的物（化１７）３３５ｍｇを得
た。Embodiment 16-cyano-1,1- (d Tylenedioxy) -α- ( 2
-Fluoroethyl) -α -[(R) -1- (p-to Rue
Nsulfonyl) pyrroli Zin-2-ylcarbonyl Oki
[S] -5-oxo-1 , 2,3,5-tetra Hydroindo
Lysine-7- Synthesis of ethyl acetate 80 mg of 60% sodium hydride was added to dimethylforma
In a solution suspended in 7 ml of amide, 6-cyano-1,1-
(Ethylenedioxy) -α-[(R) -1- (p-to
Ruensulfonyl) pyrrolidin-2-ylcarbonylo
[Xy] -5-oxo-1,2,3,5-tetrahydroi
920 mg of dendridin-7-ethyl acetate was added, and the mixture was added at room temperature.
Stir for 1 hour. To this solution is added 2-fluoroethyl bromide.
2.26 g were added, and the mixture was added at room temperature for 4 hours under a stream of argon.
The mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours and at 80 ° C for 2 hours. Reaction liquid
And the residue was dissolved in chloroform (60 ml).
The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
The residue is purified on a silica gel column (eluent: chloroform).
Purification gave 750 mg of a crude product as a yellow oil. this
The crude product is again passed through a silica gel column (elution solvent: Benze
7: 3) and preparative TLC
(Developing solvent; benzene: ethyl acetate = 7: 3)
Then, 335 mg of the target compound (Chem. 17) was obtained as a pale yellow resin.
Was.

【００４０】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【００４１】[0041]

【化１６】 Embedded image

【００４２】[0042]

【化１７】 Embedded image

【００４３】実施例２６−（アセチルアミノメチ ル）−１，１−（エチレン ジ
オキシ）−α−（２−フ ルオロエチル）−α−［（ Ｒ）
−１−（ｐ−トルエン スルホニル）ピロリジン− ２−イ
ルカルボニルオキシ ］−５−オキソ−１,２,３,５−テ
トラヒドロ インドリジン−７−酢酸エ チルの合成 ラネーニッケル合金１１２０ｍｇより調整したラネーニ
ッケルＷ−２触媒を含む無水酢酸１１ｍｌ及び酢酸３ｍ
ｌの混合物に，実施例１で得た化合物２８０ｍｇを加
え，水素気流下室温で２時間、さらにタングステンラン
プ照射下で１時間撹拌した。反応液の触媒を濾去し、濾
液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、
無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製し、黄色油状の目的物（化１９）３１８ｍｇを得
た。[0043] Example 2 6- (acetylamino methylation) -1,1 (ethylenedioxy
Oxy)-.alpha.-(2-off Ruoroechiru) -α - [(R)
-1- (p-toluenesulfonyl ) pyrrolidine- 2-i
Carbonyloxy ] -5-oxo-1,2,3,5-te
Torahidoro indolizine-7-ethyl acetate synthetic Raney nickel alloy 1120mg than adjusted Raney nickel W-2 acetic anhydride containing a catalytic 11ml and acetic 3m
To the mixture (1), 280 mg of the compound obtained in Example 1 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen stream and further for 1 hour under irradiation with a tungsten lamp. The catalyst in the reaction solution was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. Dissolve the residue in chloroform, wash with water,
After drying over anhydrous sodium sulfate, the mixture was concentrated. The residue was purified by a silica gel column (eluent; chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 318 mg of the desired product (Chem. 19) as a yellow oil.

【００４４】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp)
m)

【００４５】[0045]

【化１８】 Embedded image

【００４６】[0046]

【化１９】 Embedded image

【００４７】実施例３６−（アセトキシメチル） −１，１−（エチレンジオ キ
シ）−α−（２−フルオ ロエチル）−α−［（Ｒ） −１
−（ｐ−トルエンスル ホニル）ピロリジン−２− イルカ
ルボニルオキシ］− ５−オキソ−１,２,３,５−テトラ
ヒドロイン ドリジン−７−酢酸エチル の合成 実施例２で得た化合物３１８ｍｇを無水酢酸３．２ｍ
ｌ、酢酸１ｍｌの混液に溶解し、食塩−氷浴中で冷却し
ながら亜硝酸ナトリウム１４０ｍｇを徐々に加え、同温
度で５．５時間（２時間、及び４時間の時点で亜硝酸ナ
トリウムをそれぞれ１４０ｍｇ追加）、さらに室温で３
０分間撹拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を濃縮
した。残渣に四塩化炭素８ｍｌを加え、４時間加熱還流
した。反応液にクロロホルム４０ｍｌを加えて希釈し、
水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製し無色油状の目的物
（化２１）１８９ｍｇを得た。[0047] Example 3 6- (acetoxymethyl) -1,1 (ethylene dioxabicycloctane
Shi)-.alpha.-(2-fluoride Roechiru) -α - [(R) -1
- (p-toluenesulfonyl Honiru) pyrrolidin-2 Dolphin
Rubonyloxy] -5 -oxo- 1,2,3,5- tetra
Hidoroin Dorijin -7 compound 318mg acetic anhydride 3.2m obtained in Synthesis Example 2 of ethyl acetate
dissolved in a mixture of 1 ml of acetic acid and 1 ml of acetic acid, and 140 mg of sodium nitrite was gradually added thereto while cooling in a saline-ice bath, and sodium nitrite was added at the same temperature for 5.5 hours (2 hours and 4 hours, respectively). 140 mg added)
Stirred for 0 minutes. The insoluble matter of the reaction solution was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. 8 ml of carbon tetrachloride was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was diluted by adding 40 ml of chloroform,
The extract was washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by a silica gel column (eluent; chloroform: methanol = 50: 1) to obtain 189 mg of the target compound (Chemical Formula 21) as a colorless oil.

【００４８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp)
m)

【００４９】[0049]

【化２０】 Embedded image

【００５０】[0050]

【化２１】 Embedded image

【００５１】実施例４６，６−（エチレンジオキ シ）−４−（２−フルオロ エ
チル）−１,４,７,８−テトラヒドロ−４− ヒドロキシ
ピラノ［３，４ −ｆ］インドリジン−３， １０（６Ｈ）
−ジオンの合 成 実施例３で得た化合物３．５ｍｇをエタノール０．１
ｍｌ，水０．０５ｍｌの混液に溶解し、水酸化リチウム
・１水和物１．０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、残渣に水０．３ｍｌ，塩化メチレン
１．０ｍｌ及び酢酸０．２ｍｌを加え、室温で１８時間
撹拌した。塩化メチレン層を分取し、水層は塩化メチレ
ン１ｍｌで２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、飽
和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮した。残渣を
プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２５：１）で精製し、白色油状の目的物（化２
３）０．８９ｍｇを得た。[0051] Example 4 6,6 (Echirenjioki Shi) -4- (2-fluoro-d
Tyl) -1,4,7,8-tetrahydro-4- hydroxy
Pyrano [3,4- f] indolizine- 3,10 (6H)
- Ethanol 0.1 Compound 3.5mg obtained in synthesis Example 3 dione
The mixture was dissolved in a mixture of 0.1 ml of water and 0.05 ml of water, and 1.0 mg of lithium hydroxide monohydrate was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour.
The reaction solution was concentrated, and 0.3 ml of water, 1.0 ml of methylene chloride and 0.2 ml of acetic acid were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The methylene chloride layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 1 ml of methylene chloride. The methylene chloride layers were combined, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1) to give the target compound as a white oil (Chemical Formula 2).
3) 0.89 mg was obtained.

【００５２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp)
m)

【００５３】[0053]

【化２２】 Embedded image

【００５４】[0054]

【化２３】 Embedded image

【００５５】実施例５４−（２−フルオロエチル ）−１,４,７,８− テトラヒ
ドロ−４−ヒドロ キシピラノ［３，４−ｆ］ インドリジ
ン−３,６, １０−トリオンの合成 実施例４で得た化合物０．８９ｍｇを８０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液０．１ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室
温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し、赤色油状の目的物（化２５）０．
５５ｍｇを得た。[0055] Example 5 4- (2-fluoroethyl) -1,4,7,8- Tetorahi
Mud-4- hydro Kishipirano [3,4-f] Indoriji
Synthesis of 3,3,6,10- trione 0.89 mg of the compound obtained in Example 4 was dissolved in 0.1 ml of an 80% aqueous trifluoroacetic acid solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a stream of argon. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol =
10: 1) to give a red oily target compound (Chemical Formula 25).
55 mg were obtained.

【００５６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【００５７】[0057]

【化２４】 Embedded image

【００５８】[0058]

【化２５】 Embedded image

【００５９】実施例６１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−メトキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３,１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例５で得た化合物２．０３ｍｇ、及び２−アミノ−
５−メトキシプロピオフェノン１．１２ｍｇをトルエン
０．６ｍｌに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝４：１）で精製し、白色結晶の目的物（化２
７）１．３２ｍｇを得た。Embodiment 611-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9-methoxy- 1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indian Ligi No [1,2-b] quinoline -3,14
Synthesis of (4H, 12H) -dione 2.03 mg of the compound obtained in Example 5 and 2-amino-
1.12 mg of 5-methoxypropiophenone in toluene
Dissolved in 0.6 ml, and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid
Was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Preparative TLC (developing solvent; ethyl acetate: n-f
Purified with hexane = 4: 1) to give the target compound as white crystals (Chemical Formula 2)
7) 1.32 mg was obtained.

【００６０】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ⁺） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐｍ）Mass m / z = 424 (M ⁺ ) H-NMR (in CDCl ₃ .δ.ppm)

【００６１】[0061]

【化２６】 Embedded image

【００６２】[0062]

【化２７】 Embedded image

【００６３】実施例７１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ［ ３',４'：６,７］ インドリジノ
［１，２−ｂ ］ キノリン−３，１４（ ４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの 合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
プロピオフェノン２．２ｍｇ，トルエン０．５ｍｌ及び
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１．５時間加
熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴ
ＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し、淡黄色結晶の目的物（化２９）２．７ｍ
ｇを得た。[0063] Example 7 11-Ethyl-4- (2-fluoroethyl) -4-arsenide de
Roxy-1H-pyrano [ 3 ', 4': 6,7] indolizino
[1,2-b ] quinoline-3,14 ( 4H, 12H)
- Compound 5.0mg obtained in Synthesis Example 4-dione was dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.5 ml, under an argon gas stream and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 2.2 mg of 2-aminopropiophenone, 0.5 ml of toluene and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture is concentrated, and the residue is prepared by preparative T
LC (developing solvent; chloroform: methanol = 25:
Purification in 1), 2.7m of the target compound (Chemical Formula 29) as pale yellow crystals
g was obtained.

【００６４】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ⁺） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐｍ）Mass m / z = 394 (M ⁺ ) H-NMR (in CDCl ₃ .δ.ppm)

【００６５】[0065]

【化２８】 Embedded image

【００６６】[0066]

【化２９】 Embedded image

【００６７】実施例８１１−エチル−９−フルオ ロ−４−（２−フルオロエ チ
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮した。残渣に２−アミノ−５−
フルオロプロピオフェノン２．５ｍｇ、トルエン０．５
ｍｌ及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、１．
５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、淡黄色結晶の目的物（化３１）
３．３ｍｇを得た。Embodiment 811-ethyl-9-fluoro B-4- (2-fluoroe H
Ru) -4-hydroxy- 1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indian Ligi No [1,2-b] quinoline −3,14
(4H, 12H Synthesis of) -dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
And washed with water and concentrated. 2-Amino-5 in the residue
2.5 mg of fluoropropiophenone, 0.5 of toluene
Add ml and catalytic amount of p-toluenesulfonic acid.
The mixture was refluxed for 5 hours. Concentrate the reaction mixture and prepare the residue
TIV TLC (developing solvent; chloroform: methanol =
25: 1) to give the target compound as pale yellow crystals (Chemical Formula 31)
3.3 mg were obtained.

【００６８】Ｍａｓｓ ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ⁺） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐｍ）Mass m / z = 412 (M ⁺ ) 1 H-NMR (in CDCl ₃ .δ.ppm)

【００６９】[0069]

【化３０】 Embedded image

【００７０】[0070]

【化３１】 Embedded image

【００７１】実施例９９−クロロ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−クロロプロピオフェノン２．８ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、淡褐
色結晶の目的物（化３２）３．２ｍｇを得た。Embodiment 99-chloro-11-ethyl -4- (2-fluoroethyl
Ru) -4-hydroxy-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline- 3,14
(4H, 12H) -Synthesis of dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
2.8 mg of -5-chloropropiophenone, p in catalytic amount
-Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene are added,
The mixture was refluxed for 1 hour. Concentrate the reaction mixture and prepare the residue
Purified by TIV (developing solvent: ethyl acetate)
There were obtained 3.2 mg of the target compound (Chemical Formula 32) as color crystals.

【００７２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｃ₁₁−ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１７（３Ｈ，ｑ，Ｃ₁₁−ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.41 (3H, t, C 11 -CH 2 C H 3) 2.21~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.17 (3H, q, C 11 -C _{H 2 CH 3) 4.58~4.82 (2H} , m, CH 2 C H 2 F) 5.27 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 (2H, ABq, C _{1 -H) 7.66 (1H, s} , C 5 -H) 7.75 (1H, dd, C 8 -H) 8.08 (1H, d, C 10 -H) 8.16 (1H, d , C ₇ -H)

【００７３】[0073]

【化３２】 Embedded image

【００７４】実施例１０９−ブロモ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ブロモプロピオフェノン３．４ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｇを加え、
１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホル
ム：メタノール＝１０：１）で精製し、赤色油状の目的
物（化３３）３．７ｍｇを得た。Embodiment 109-bromo-11-ethyl -4- (2-fluoroethyl
Ru) -4-hydroxy-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline- 3,14
(4H, 12H) -Synthesis of dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
3.4 mg of -5-bromopropiophenone, catalytic amount of p
-Add toluene sulfonic acid and 0.5 mg of toluene,
The mixture was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture is concentrated, and the residue is
Kagel column (elution solvent: chloroform → chloroform)
(Methanol = 10: 1) to give a red oil
3.7 mg of the compound (Formula 33) was obtained.

【００７５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，Ｃ₁₁−ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．１７〜２．３３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｃ₁₁−ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２７（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.41 (3H, t, C 11 -CH 2 C H 3) 2.17~2.33 (2H, m, -C H 2 CH 2 F) 3.16 (2H, q, C 11 - _{C H 2 CH 3) 4.59~4.82 (} 2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.27 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 (2H, ABq, _{C 1 -H) 7.66 (1H,} s, C 5 -H) 7.87 (1H, dd, C 8 -H) 8.09 (1H, d, C 7 -H) 8.26 (1H, d, C ₁₀ -H)

【００７６】[0076]

【化３３】 Embedded image

【００７７】実施例１１１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−メチル−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メチルプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化
３４）３．０ｍｇを得た。Embodiment 1111-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9-methyl-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,7]
Indolizino [1,2-b] quinoline- 3, 14 (4
H, 12H) -Synthesis of dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
2.5 mg of -5-methylpropiophenone, catalytic amount of p
-Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene are added,
The mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture is concentrated and the residue is silica gel
Column (elution solvent: chloroform → chloroform:
(25: 1), and the target compound (yellow crystal)
34) 3.0 mg was obtained.

【００７８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｃ₁₁−ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．１７〜２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．６２（３Ｈ，ｓ，Ｃ₉ −ＣＨ₃ ） ３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｃ₁₁−ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５７〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.40 (3H, t, C 11 -CH 2 C H 3) 2.17~2.34 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.62 (3H, s, C 9 -CH _{3) 3.18 (2H, q,} C 11 -C H 2 CH 3) 4.57~4.82 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.24 (1H, s, C 12 -H ) 5.34,5.79 (2H, ABq, C 1 -H) 7.64 (1H, dd, C 8 -H) 7.64 (1H, s, C 5 -H) 7.86 (1H, _{d, C 10 -H) 8.11 (} 1H, d, C 7 -H)

【００７９】[0079]

【化３４】 Embedded image

【００８０】実施例１２１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−フェニル− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４−
（４Ｈ，１２ Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−フェニルプロピオフェノン３．４ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加
え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、目的物（化３
６）５．２ｍｇを得た。Embodiment 1211-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9-phenyl- 1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indian Ligi No [1,2-b] quinoline −3,14−
(4H, 12 Synthesis of H) -dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
3.4 mg of -5-phenylpropiophenone, catalytic amount
Add 0.5 ml of p-toluenesulfonic acid and toluene.
Then, the mixture was heated and refluxed for 1.5 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Silica gel column (elution solvent: chloroform → chloropho
(Methanol = 25: 1) to give the desired product (Chemical Formula 3).
6) 5.2 mg were obtained.

【００８１】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【００８２】[0082]

【化３５】 Embedded image

【００８３】[0083]

【化３６】 Embedded image

【００８４】実施例１３１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（１−ナフ チル）−１Ｈ−ピラノ［３ ',
４':６,７］イ ンドリジノ［１，２−ｂ］ キノリン−
３，１４（４Ｈ ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（１−ナフチル）プロピオフェノン４．１ｍｇ、
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍ
ｌを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し黄色油状
の目的物（化３８）４．２ｍｇを得た。Embodiment 1311-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9- (1-naph Chill) -1H-pyrano [3 ',
4 ': 6,7] Ndridino [1,2-b] Quinoline
3, 14 (4H Synthesis of (12H) -dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
4.1 mg of -5- (1-naphthyl) propiophenone,
A catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and toluene 0.5 m
was added and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Concentrate the reaction,
The residue is purified on a silica gel column (eluent: chloroform →
Purified with roloform: methanol = 25: 1), yellow oil
4.2 mg of the desired product (Chemical Formula 38) was obtained.

【００８５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【００８６】[0086]

【化３７】 Embedded image

【００８７】[0087]

【化３８】 Embedded image

【００８８】実施例１４１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（２−フェ ニルエテニル）−１Ｈ−ピ ラノ
［３',４':６,７］インドリジノ［１， ２−ｂ］キノリ
ン−３，１ ４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオ ンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メ
チレンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−ア
ミノ−５−（２−フェニルエテニル）プロピオフェノン
３．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトル
エン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒；クロロホ
ルム→クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し、目的物（化４０）４．６ｍｇを得た。[0088] EXAMPLE 14 11- ethyl-4- (2-fluoroethyl) -4-arsenide de
Proxy-9- (2-Fe Nirueteniru)-1H-pin Rano
[3 ', 4': 6,7] Indolizino [ 1,2-b] quinoli
Emissions -3,1 4 (4H, 12H) - Compound 5.0mg obtained in Synthesis Example 4 of geo down was dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.5 ml, under an argon gas stream, at room temperature for 1.5 hours Stirred. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 3.6 mg of 2-amino-5- (2-phenylethenyl) propiophenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by a silica gel column (elution solvent: chloroform → chloroform: methanol = 25: 1) to obtain 4.6 mg of the desired product (Chemical Formula 40).

【００８９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【００９０】[0090]

【化３９】 Embedded image

【００９１】[0091]

【化４０】 Embedded image

【００９２】実施例１５９−シアノ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−シアノプロピオフェノン２．６ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物
（化４１）２．５ｍｇを得た。Embodiment 159-cyano-11-ethyl -4- (2-fluoroethyl
Ru) -4-hydroxy-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline- 3,14
(4H, 12H) -Synthesis of dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
2.6 mg of 5-cyanopropiophenone, p in catalytic amount
-Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene are added,
The mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is silica gel
Column (elution solvent: chloroform → chloroform:
Purified with ethanol (10: 1) to give the target compound as pale brown crystals
(Formula 41) 2.5 mg was obtained.

【００９３】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２５〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．２２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５４〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２７，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.44 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.25~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.22 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.54~4.84 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.27,5.81 (2H, ABq, C 1 -H) 5.30 (2H, s, C 12 -H) 7. _{65 (1H, s, C 5} -H) 7.95 (1H, dd, C 8 -H) 8.32 (1H, d, C 7 -H) 8.52 (1H, d, C 10 -H)

【００９４】[0094]

【化４１】 Embedded image

【００９５】実施例１６１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−ニトロ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ニトロプロピオフェノン２．９ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製し、目的物（化４２）３．
１ｍｇを得た。Embodiment 1611-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9-nitro-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,7]
Indolizino [1,2-b] quinoline- 3, 14 (4
H, 12H) -Synthesis of dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
2.9 mg of -5-nitropropiophenone, catalytic amount of p
-Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene are added,
The mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated and the residue is silica gel
Column (elution solvent: chloroform → chloroform:
(50: 1), and the desired product (Chemical formula 42).
1 mg was obtained.

【００９６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．３０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．６３〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．３３（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．７３（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.47 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.30 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.63~4.81 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.33 (2H, s, C 12 -H) 5.35,5.81 (2H, ABq, C 1 -H) 7. _{73 (1H, s, C 5} -H) 8.37 (1H, d, C 7 -H) 8.57 (1H, dd, C 8 -H) 9.08 (1H, d, C 10 -H)

【００９７】[0097]

【化４２】 Embedded image

【００９８】実施例１７９−アミノ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２，５−ジ
アミノプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間
加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブ
ＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、褐色結晶の目的物（化４３）１．１ｍｇ
を得た。Embodiment 179-amino-11-ethyl -4- (2-fluoroethyl
Ru) -4-hydroxy-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline- 3,14
(4H, 12H) -Synthesis of dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2,5-di to the residue
Aminopropiophenone 2.5 mg, catalytic amount of p-toluene
Add enesulfonic acid and 0.5 ml of toluene for 1 hour
Heated to reflux. Concentrate the reaction mixture and prep the residue.
TLC (developing solvent, chloroform: methanol = 10:
Purified in 1), 1.1 mg of the desired product (Formula 43) as brown crystals
I got

【００９９】ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ⁺ ） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） １．３７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．０９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５５〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２０（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３３，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．５７（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）[0099] MS m / z = 409 (M +) H-NMR (in CDCl 3, δ, ppm) 1.37 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.38 (2H, m _{, C H 2 CH 2 F)} 3.09 (2H, q, C H 2 CH 3) 4.55~4.84 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.20 (2H, s, C _{12 -H) 5.33,5.79 (2H, ABq} , C 1 -H) 7.14 (1H, d, C 10 -H) 7.24 (1H, dd, C 8 -H) 7.57 _{(1H, s, C 5 -H} ) 8.03 (1H, d, C 7 -H)

【０１００】[0100]

【化４３】 Embedded image

【０１０１】実施例１８１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ− ピラ
ノ［３',４':６,７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノ
リン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン
２．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトル
エン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応液を
濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄褐色結
晶の目的物（化４４）２．５ｍｇを得た。[0102] EXAMPLE 18 11- ethyl-4- (2-fluoroethyl) -4-arsenide de
Roxy-9- (N, N- dimethylamino) -1H- pyra
No [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2 -b] quino
Phosphorus -3, 14 (4H, 12H) - Compound 5.0mg obtained in Synthesis Example 4 di-on was dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.5 ml, was stirred under an argon gas stream at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 2.6 mg of 2-amino-5- (N, N-dimethylamino) propiophenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 2.5 mg of the target compound (yield 44) as yellow-brown crystals.

【０１０２】ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ⁺ ） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） １．３８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２０〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ３．１７（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂ ） ４．５４〜４．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３３，５．７８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．５７（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）[0102] MS m / z = 437 (M +) H-NMR (in CDCl 3, δ, ppm) 1.38 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.20~2.32 (2H, m _{, C H 2 CH 2 F)} 3.11 (2H, q, C H 2 CH 3) 3.17 (6H, s, N (C H 3) 2) 4.54~4.84 (2H, m, _{CH 2 C H 2 F) 5.19} (2H, s, C 12 -H) 5.33,5.78 (2H, ABq, C 1 -H) 7.14 (1H, d, C 10 -H) _{7.24 (1H, dd, C 8} -H) 7.57 (1H, s, C 5 -H) 8.03 (1H, d, C 7 -H)

【０１０３】[0103]

【化４４】 Embedded image

【０１０４】実施例１９１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）− １Ｈ
−ピラノ［３',４':６,７］インドリジ ノ［１，２−
ｂ］キノリン −３，１４（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピオフェ
ノン３．８ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及び
トルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反応
液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、黄褐
色結晶の目的物（化４５）１．１ｍｇを得た。Embodiment 1911-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9- (4-methyl Ru-1-piperazinyl)- 1H
-Pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizy No [1,2-
b] Quinoline -3, 14 (4H, 12H )-Dione
Success 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
-5- (4-methyl-1-piperazinyl) propiofe
3.8 mg non-catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and
0.5 ml of toluene was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. reaction
The solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent;
Purified with chloroform: methanol = 10: 1), yellow brown
1.1 mg of the desired product (Chemical Formula 45) as colored crystals was obtained.

【０１０５】ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ⁺ ） Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐｍ） １．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２０〜２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．４３（３Ｈ，ｓ，＞ＮＣＨ ₃ ） ２．７３（４Ｈ，ｍ，ピペラジン−Ｈ） ３．０６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ３．４２（４Ｈ，ｍ，ピペラジン−Ｈ） ４．５５〜４．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．１６（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．２７，５．７３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．５８（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₂−Ｈ）[0105] MS m / z = 492 (M +) H-NMR (in CDCl 3, δ, ppm) 1.18 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.20~2.36 (2H, m _{, C H 2 CH 2 F)} 2.43 (3H, s,> NC H 3) 2.73 (4H, m, piperazine -H) 3.06 (2H, q, C H 2 CH 3) 3.42 (4H, m, piperazine -H) 4.55~4.85 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.16 (2H, s, C 12 -H) 5.27,5.73 (2H _{, ABq, C 1 -H) 7.22} (1H, d, C 10 -H) 7.56 (1H, dd, C 8 -H) 7.58 (1H, s, C 5 -H) 8.08 _{(1H, d, C 12 -H} )

【０１０６】[0106]

【化４５】 Embedded image

【０１０７】実施例２０１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−９−（３−（Ｎ ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−１−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラノ［３', ４':６,
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−
ピロリジニル）プロピオフェノン４．１ｍｇ、及び酢酸
０．２ｍｌを加え９０℃で３時間攪拌した。反応液を濃
縮し、残渣に塩化メチレン及び水を加え濃アンモニア水
で中和後、塩化メチレン層を分取した。塩化メチレン層
は水洗後濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し黄
赤色結晶の目的物（化４７）３．２ｍｇを得た。Embodiment 2011-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-9- (3- (N , N-dimethylaminomethyl)
-1-pyrrolidinyl) -1H-pyrano [3 ', 4 ': 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline-3,14
Synthesis of (4H, 12H) -dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
-5- (3- (N, N-dimethylaminomethyl) -1-
Pyrrolidinyl) propiophenone 4.1 mg and acetic acid
0.2 ml was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. Concentrate the reaction solution
Methylene chloride and water to the residue
After neutralization with, the methylene chloride layer was separated. Methylene chloride layer
Is concentrated after washing with water and the residue is prepared by preparative TLC
Medium: chloroform: methanol = 10: 1)
There were obtained 3.2 mg of the desired product (Chemical Formula 47) as red crystals.

【０１０８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【０１０９】[0109]

【化４６】 Embedded image

【０１１０】[0110]

【化４７】 Embedded image

【０１１１】実施例２１３−ベンジル−９−（２− フルオロエチル）−１，２ −
ジヒドロ−９−ヒドロキ シ−４−メトキシ−３Ｈ， １２
Ｈ−ピラノ［３',４':６,７］インドリ ジノ［１，２−
ｃ］ベンゾ ［ｉ，ｊ］［２，７］ナフ チリジン−１０，
１３（９ Ｈ，１５Ｈ）−ジオンの合 成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に５−アミノ
−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−
メトキシ−４−キノリノン４．２ｍｇ、触媒量のｐ−ト
ルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１．
５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラム（溶出溶媒；クロロホルム→クロロホルム：メ
タノール＝２５：１→１０：１）で精製し黄色結晶の目
的物（化４９）１．８ｍｇを得た。[0111] Example 21 3-Benzyl-9- (2-fluoroethyl) -1,2 -
Dihydro-9-hydroxy Shi-4-methoxy-3H, 12
H- pyrano [3 ', 4': 6,7] Indri Gino [1,2
c] benzo [i, j] [2,7] naphthoquinone tilidine -10,
13 (9 H, 15H) - dissolving a compound 5.0mg obtained in synthesis example 4-dione in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.5 ml, was stirred under an argon gas stream at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 5-amino-1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-8- was added to the residue.
4.2 mg of methoxy-4-quinolinone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added.
The mixture was refluxed for 5 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by a silica gel column (elution solvent: chloroform → chloroform: methanol = 25: 1 → 10: 1) to obtain 1.8 mg of the target compound (yield: 49) as yellow crystals.

【０１１２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃．δ．ｐｐ
ｍ）H-NMR (in CDCl ₃ .δ.pp
m)

【０１１３】[0113]

【化４８】 Embedded image

【０１１４】[0114]

【化４９】 Embedded image

【０１１５】実施例２２９−（２−フルオロエチル ）−１，２−ジヒドロ−９ −
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１２Ｈ−チイノ［４,３,２
−ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ンの合成 実施例４で得た化合物４．３ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に５−アミノ
−８−メトキシ−４−チオクロマノン３．６ｍｇ、触媒
量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを
加え、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプ
レパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化５
０）０．８ｍｇを得た。[0115] Example 22 9- (2-fluoroethyl) -1,2-dihydro-9 -
Hydroxy-4-methoxyethanol -12H- Chiino [4,3,2
-De] pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,
2-b] quinoline-10,13 (9H, 15H) -geo
Compound 4.3mg obtained in Synthesis Example 4 emissions were dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.5 ml, was stirred under an argon gas stream at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 3.6 mg of 5-amino-8-methoxy-4-thiochromanone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1) to give the target compound as yellow crystals (Chemical Formula 5).
0) 0.8 mg was obtained.

【０１１６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．２０〜２．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．２１，３．４５（２Ｈ×２，ｔ×２，Ｃ₁ Ｃ₂ −
Ｈ） ４．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ） ４．５０〜４．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．１７（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₅−Ｈ） ５．３２，５．７４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁₂−Ｈ） ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．６３（１Ｈ，ｓ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.20~2.34 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.21,3.45 (2H × 2, t × 2, C 1 C 2 -
H) 4.05 (3H, s, OC H 3) 4.50~4.80 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.17 (2H, s, C 15 -H) 5.32, _{5.74 (2H, ABq, C 12} -H) 7.51 (1H, d, C 5 -H) 7.63 (1H, s, C 8 -H) 7.98 (1H, d, C 6 - H)

【０１１７】[0117]

【化５０】 Embedded image

【０１１８】実施例２３９−（２−フルオロエチル ）−１，２−ジヒドロ−９ −
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１２Ｈ−ピラノ［４,３,２
−ｄｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリジノ［１，
２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオ
ンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に５−アミノ−８
−メトキシ−４−クロマノン４．３ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し、黄色結晶の目的物（化５１）１．６
ｍｇを得た。[0118] Example 23 9- (2-fluoroethyl) -1,2-dihydro-9 -
Hydroxy-4-methoxyethanol -12H- pyrano [4,3,2
-De] pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,
2-b] quinoline-10,13 (9H, 15H) -geo
Compound 7.0mg obtained in Synthesis Example 4 emissions were dissolved in 80% aqueous trifluoroacetic acid 0.7 ml, and stirred at room temperature for 1 hour under an argon gas stream. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness. 5-amino-8 in the residue
4.3 mg of methoxy-4-chromanone, catalytic amount of p-
Toluenesulfonic acid and 0.7 ml of toluene were added, and 1
Heated to reflux for an hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 2).
5: 1), and the desired product (yield 51) 1.6 as yellow crystals was obtained.
mg was obtained.

【０１１９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１８〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｃ₁ −Ｈ） ４．０７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ） ４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｃ₂ −Ｈ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₅−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁₂−Ｈ） ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.18~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.32 (2H, t, C 1 -H) 4.07 (3H, s, OCH 3) 4.59 (2H _{, t, C 2 -H) 4.59~4.81} (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.19 (2H, s, C 15 -H) 5.34,5.79 (2H, _{ABq, C 12 -H) 7.60 (} 1H, d, C 5 -H) 7.64 (1H, s, C 8 -H) 7.85 (1H, d, C 6 -H)

【０１２０】[0120]

【化５１】 Embedded image

【０１２１】実施例２４４−クロロ−９−（２−フ ルオロエチル）−２，３− ジ
ヒドロ−９−ヒドロキシ −１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ ｄ，
ｅ］ピラノ［３',４':６,７］インドリ ジノ［１，２−
ｂ］キノリ ン−１０，１３（９Ｈ，１ ５Ｈ）−ジオンの
合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−５
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レノン３．０ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及
びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。反
応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し赤
色結晶の目的物（化５２）３．２ｍｇを得た。[0121] Example 24 4-Chloro-9- (2-off Ruoroechiru) -2,3-
Hydro- 9-hydroxy- 1H, 12H-benzo [ d,
e] pyrano [3 ', 4': 6,7] Indri Gino [1,2
b] reluctant emissions -10,13 (9H, 1 5H) - dione
5.0 mg of the compound obtained in Synthesis Example 4 was dissolved in 0.5 ml of an 80% aqueous trifluoroacetic acid solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon stream. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness. 8-Amino-5 in the residue
3.0 mg of -chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 3.2 mg of the desired product as red crystals (Chemical Formula 52).

【０１２２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１９〜２．４１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ，Ｃ₂
−Ｈ） ３．１３，３．２２（２Ｈ×２，ｔ×２，Ｃ₁ ，Ｃ₃ −
Ｈ） ４．５６〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２０（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₅−Ｈ） ５．３２，５．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁₂−Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.19~2.41 (4H, m, C H 2 CH 2 F, C 2
−H) 3.13, 3.22 (2H × 2, t × 2, C ₁ , C ₃ −
H) 4.56~4.79 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.20 (2H, s, C 15 -H) 5.32,5.75 (2H, ABq, C 12 -H ) 7.66 (1H, s, C 8 -H) 7.73 (1H, d, C 5 -H) 7.97 (1H, d, C 6 -H)

【０１２３】[0123]

【化５２】 Embedded image

【０１２４】実施例２５９，１１−ジエチル−４− （２−フルオロエチル）− ４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ピ ラノ［３',４':６,７］インド
リジノ［１， ２−ｂ］キノリン−３，１ ４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオ ンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−エチルプロピオフェノン３．９ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加え、
２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し淡褐色結晶の目的物（化５３）３．
８ｍｇを得た。[0124] Example 25 9,11-diethyl-4- (2-fluoroethyl) - 4
- hydroxy -1H- pin Rano [3 ', 4': 6,7] India
Lysino [1,2 -b] quinoline-3,14 (4H, 12
H) - The compounds 7.0mg obtained in Synthesis Example 4 of geo down was dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.7 ml, it was stirred under an argon gas stream at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 3.9 mg of 2-amino-5-ethylpropiophenone was added to the residue and a catalytic amount of p was added.
-Toluenesulfonic acid and 0.7 ml of toluene are added,
The mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol =
25: 1) and purified as a light brown crystal.
8 mg were obtained.

【０１２５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３７〜１．４３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ×２） ２．１８〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｃ₉ −ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｃ₁₁−ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.37~1.43 (6H, m, CH 2 C H 3 × 2) 2.18~2.33 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.92 (2H, q, C _{9 -C H 2 CH 3) 3.20} (2H, q, C 11 -C H 2 CH 3) 4.58~4.82 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.25 (2H, _{s, C 12 -H) 5.34,5.80 (} 2H, ABq, C 1 -H) 7.66 (1H, s, C 5 -H) 7.68 (1H, dd, C 8 -H) _{7.87 (1H, d, C 10} -H) 8.15 (1H, d, C 7 -H)

【０１２６】[0126]

【化５３】 Embedded image

【０１２７】実施例２６９−エトキシ−１１−エチ ル−４−（２−フルオロエ チ
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−エトキシプロピオフェノン４．３ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｌを加
え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
４）３．６ｍｇを得た。Embodiment 269-ethoxy-11-ethyl Le-4- (2-fluoroe H
Ru) -4-hydroxy- 1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indian Ligi No [1,2-b] quinoline −3,14
(4H, 12H Synthesis of) -dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolved in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, room temperature under argon stream
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
-5-ethoxypropiophenone 4.3 mg, catalytic amount
Add 0.7 ml of p-toluenesulfonic acid and toluene.
And heated under reflux for 2 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Parative TLC (developing solvent; chloroform: methanol)
= 25: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 5).
4) 3.6 mg was obtained.

【０１２８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） １．５４（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１３（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．２２（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５７〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３３，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．６０（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.39 (3H, t, CH 2 C H 3) 1.54 (3H, t, OCH 2 C H 3) 2.21~2.32 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3 .13 (2H, q, C H 2 CH 3) 4.22 (2H, q, OC H 2 CH 3) 4.57~4.81 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.23 ( _{2H, s, C 12 -H)} 5.33,5.79 (2H, ABq, C 1 -H) 7.30 (1H, d, C 10 -H) 7.46 (1H, dd, C 8 - H) 7.60 (1H, s, C 5 -H) 8.12 (1H, d, C 7 -H)

【０１２９】[0129]

【化５４】 Embedded image

【０１３０】実施例２７１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−８−メチル−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,７］
インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４（４
Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物６．１ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−メチルプロピオフェノン３．１ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１
時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラテ
ィブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５５）２．
９ｍｇを得た。Embodiment 2711-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-8-methyl-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,7]
Indolizino [1,2-b] quinoline- 3, 14 (4
H, 12H) -Synthesis of dione 6.1 mg of the compound obtained in Example 4
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and at room temperature under argon stream
Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was methylene chloride.
, Washed with water and concentrated to dryness. 2-amino-
3.1 mg of 4-methylpropiophenone, catalytic amount of p-
Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added, and 1
Heated to reflux for an hour. Concentrate the reaction mixture and prepare the residue.
Live TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 2
5: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 55).
9 mg were obtained.

【０１３１】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２３〜２．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃ ） ３．１８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．６５（１Ｈ，Ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．００〜８．０３（２Ｈ，ｍ，Ｃ₇ ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.40 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.23~2.30 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.61 (3H, s, C H 3) 3.18 _{(2H, q, C H 2} CH 3) 4.59~4.81 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.24 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 _{(2H, ABq, C 1 -H} ) 7.51 (1H, dd, C 9 -H) 7.65 (1H, S, C 5 -H) 8.00~8.03 (2H, m, C 7 , C ₁₀ -H)

【０１３２】[0132]

【化５５】 Embedded image

【０１３３】実施例２８１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−８−メトキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−メトキシプロピオフェノン２．５ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加
え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
６）４．４ｍｇを得た。Embodiment 2811-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-8-methoxy- 1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indian Ligi No [1,2-b] quinoline −3,14
(4H, 12H Synthesis of) -dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and at room temperature under argon stream
Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was methylene chloride.
, Washed with water and concentrated to dryness. 2-amino-
2.5 mg of 4-methoxypropiophenone, catalytic amount of p
-Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added.
And refluxed for 3 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Parative TLC (developing solvent; chloroform: methanol)
= 25: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 5).
6) 4.4 mg were obtained.

【０１３４】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ） ４．５８〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ７．６５（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.39 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.32 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.17 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.01 (3H, s, OCH 3} ) 4.58~4.83 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.23 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 ( _{2H, ABq, C 1 -H)} 7.33 (1H, dd, C 9 -H) 7.54 (1H, d, C 7 -H) 7.65 (1H, s, C 5 -H) 8. _{01 (1H, d, C 10} -H)

【０１３５】[0135]

【化５６】 Embedded image

【０１３６】実施例２９１１−エチル−８−フルオ ロ−４−（２−フルオロエ チ
ル）−４−ヒドロキシ− １Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリジ ノ［１，２−ｂ］キノリン −３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−４−フルオロプロピオフェノン３．７ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．７ｍｌを加
え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
７）３．７ｍｇを得た。Embodiment 2911-ethyl-8-fluoro B-4- (2-fluoroe H
Ru) -4-hydroxy- 1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indian Ligi No [1,2-b] quinoline −3,14
(4H, 12H Synthesis of) -dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolved in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, room temperature under argon stream
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
3.7 mg of -4-fluoropropiophenone, catalytic amount
Add p-toluenesulfonic acid and 0.7 ml of toluene.
Then, the mixture was heated and refluxed for 6 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Parative TLC (developing solvent; chloroform: methanol)
= 25: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 5).
7) 3.7 mg was obtained.

【０１３７】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．２０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２６（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．４７（１Ｈ，ｄ，ｄ，ｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.41 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.33 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.20 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.59~4.81 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.26 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 (2H, ABq, C 1 -H) 7. 47 (1H, d, d, d, C 9 -H) 7.66 (1H, s, C 5 -H) 7.84 (1H, dd, C 7 -H) 8.13 (1H, dd, C ₁₀ -H)

【０１３８】[0138]

【化５７】 Embedded image

【０１３９】実施例３０８−クロロ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−クロロプロピオフェノン４．１ｍｇ、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸及び、トルエン０．７ｍｌを加え、
６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５８）
３．７ｍｇを得た。Embodiment 308-chloro-11-ethyl -4- (2-fluoroethyl
Ru) -4-hydroxy-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline- 3,14
(4H, 12H) -Synthesis of dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolve in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, and
Stir for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was methylene chloride.
, Washed with water and concentrated to dryness. 2-amino-
4.1 mg of 4-chloropropiophenone, catalytic amount of p-
Toluenesulfonic acid and 0.7 ml of toluene were added,
The mixture was refluxed for 6 hours. Concentrate the reaction mixture and prepare the residue
TIV TLC (developing solvent; chloroform: methanol =
25: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 58).
3.7 mg were obtained.

【０１４０】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.40 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.33 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.19 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.59~4.81 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.25 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 (2H, ABq, C 1 -H) 7. _{61 (1H, dd, C 9} -H) 7.64 (1H, s, C 5 -H) 8.05 (1H, d, C 10 -H) 8.20 (1H, d, C 7 -H)

【０１４１】[0141]

【化５８】 Embedded image

【０１４２】実施例３１８−ブロモ−１１−エチル −４−（２−フルオロエチ
ル）−４−ヒドロキシ−１ Ｈ−ピラノ［３',４' :６,
７］インドリジノ ［１，２−ｂ］キノリン− ３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ） −ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−４−ブロモプロピオフェノン５．０ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．７ｍｌを加
え、６時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化５
９）４．３ｍｇを得た。Embodiment 318-bromo-11-ethyl -4- (2-fluoroethyl
Ru) -4-hydroxy-1 H-pyrano [3 ', 4' : 6,
7] Indolizino [1,2-b] quinoline- 3,14
(4H, 12H) -Synthesis of dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolved in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, room temperature under argon stream
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
-4-bromopropiophenone 5.0 mg, catalytic amount of p
-Toluenesulfonic acid and 0.7 ml of toluene were added.
Then, the mixture was heated and refluxed for 6 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Parative TLC (developing solvent; chloroform: methanol)
= 25: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 5).
9) 4.3 mg were obtained.

【０１４３】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５９〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．７４（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.40 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.33 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.19 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.59~4.81 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.24 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.79 (2H, ABq, C 1 -H) 7. _{64 (1H, s, C 5} -H) 7.74 (1H, d, d, C 9 -H) 7.98 (1H, d, C 10 -H) 8.39 (1H, d, C 7 - H)

【０１４４】[0144]

【化５９】 Embedded image

【０１４５】実施例３２１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−８−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−１Ｈ− ピラ
ノ［３',４':６,７］インドリジノ［１ ，２−ｂ］キノ
リン−３， １４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジ オンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン２．
７ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン
０．５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、橙色結晶の目
的物（化６０）３．４ｍｇを得た。[0145] EXAMPLE 32 11- ethyl-4- (2-fluoroethyl) -4-arsenide de
Roxy-8- (N, N- dimethylamino) -1H- pyra
No [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2 -b] quino
Phosphorus -3, 14 (4H, 12H) - Compound 5.0mg obtained in Synthesis Example 4 di-on was dissolved in 80% aqueous trifluoroacetic acid 0.5 ml, and stirred at room temperature for 1 hour under an argon gas stream. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 2-amino-
4- (N, N-dimethylamino) propiophenone
7 mg, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1) to obtain 3.4 mg of the desired product as orange crystals (Chemical Formula 60).

【０１４６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２２〜２．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１２（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ３．１６（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ） ４．５６〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．１８（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３２，５．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．６２（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.37 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.22~2.31 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.12 (2H, q, C H 2 CH 3) 3 .16 (6H, s, N ( CH 3) 2) 4.56~4.79 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.18 (2H, s, C 12 -H) 5.32, _{5.79 (2H, ABq, C 1} -H) 7.23 (1H, d, C 7 -H) 7.27 (1H, dd, C 9 -H) 7.62 (1H, s, C 5 - H) 7.95 (1H, d, C 10 -H)

【０１４７】[0147]

【化６０】 Embedded image

【０１４８】実施例３３１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−１０−メトキシ −１Ｈ−ピラノ［３',４':６,
７］インドリ ジノ［１，２−ｂ］キノリ ン−３，１４
（４Ｈ，１２ Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−６−メトキシプロピオフェノン３．９ｍｇ、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸及び、トルエン０．５ｍｌを加
え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の目的物（化６
１）４．２ｍｇを得た。Embodiment 3311-ethyl-4- (2- Fluoroethyl) -4-h Do
Roxy-10-methoxy -1H-pyrano [3 ', 4': 6,
7] Indri Zino [1,2-b] kinori N-3,14
(4H, 12 Synthesis of H) -dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolved in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, room temperature under argon stream
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
3.9 mg of -6-methoxypropiophenone, catalytic amount
Add 0.5 ml of p-toluenesulfonic acid and toluene.
And heated to reflux for 5 hours. Concentrate the reaction mixture and remove the residue.
Parative TLC (developing solvent; chloroform: methanol)
= 25: 1) to give the target compound as pale brown crystals (Chemical Formula 6).
1) 4.2 mg was obtained.

【０１４９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．３６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．３５〜３．４３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．０３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ） ４．５７〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２５（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．６３（１Ｈ，Ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.36 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.32 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.35~3.43 (2H, m, C H 2 _{CH 3) 4.03 (3H, s} , OCH 3) 4.57~4.83 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.25 (2H, s, C 12 -H) 5.34, _{5.80 (2H, ABq, C 1} -H) 6.90 (1H, dd, C 9 -H) 7.63 (1H, S, C 5 -H) 7.68 (1H, t, C 8 - H) 7.80 (1H, dd, C 7 -H)

【０１５０】[0150]

【化６１】 Embedded image

【０１５１】実施例３４１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４−ヒ ド
ロキシ−１０−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）−１Ｈ −ピ
ラノ［３',４': ６,７］インドリジノ［ １，２−ｂ］キ
ノリン−３ ，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ−
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオフェノン４．
２ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及びトルエン
０．７ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を濃縮
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し、淡褐色結晶の
目的物（化６２）４．４ｍｇを得た。[0151] EXAMPLE 34 11- ethyl-4- (2-fluoroethyl) -4-arsenide de
Roxy-10- (N, N -dimethylamino) -1H -pi
Rano [3 ', 4': 6,7] Indolizino [ 1,2-b] ki
Synthesis of Norin-3,14 (4H, 12H) -dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was dissolved in an 80% aqueous solution of trifluoroacetic acid (0.7 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a stream of argon. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 2-amino-
6- (N, N-dimethylamino) propiophenone
2 mg, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.7 ml of toluene were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1) to obtain 4.4 mg of the desired product (compound 62) as pale brown crystals.

【０１５２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．２３（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２１〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．７８，２．７９（３Ｈ×２，ｓ×２，Ｎ（ＣＨ ₃ ）
₂） ３．５２〜３．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．３０（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₉ −Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.23 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.21~2.33 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.78,2.79 (3H × 2, s × 2 , N (C H _{3)
2) 3.52~3.60 (2H, m,} C H 2 CH 3) 4.58~4.82 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.30 (2H, s, C 12 - H) 5.34,5.81 (2H, ABq, C 1 -H) 7.41 (1H, dd, C 9 -H) 7.64 (1H, s, C 5 -H) 7.69 (1H _{, dd, C 8 -H) 7.95} (1H, dd, C 7 -H)

【０１５３】[0153]

【化６２】 Embedded image

【０１５４】実施例３５４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−９− メ
トキシ−１１−メチル− １Ｈ−ピラノ［３',４':６，
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メトキシアセトフェノン２．８ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加
え、１時間加熱還流した。残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６３）３．８ｍｇを得
た。Embodiment 354- (2-fluoroethyl ) -4-Hydroxy-9- Me
Toxi-11-methyl- 1H-pyrano [3 ', 4': 6
7] Indolizino [1,2-b] quinoline-3,14
Synthesis of (4H, 12H) -dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane
Dissolve in 0.5 ml of acetic acid aqueous solution, and under an argon stream, room temperature
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
2.8 mg of p-methoxyacetophenone, catalytic amount of p
-Toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added.
For 1 hour. Preparative TLC of residue
(Developing solvent: chloroform: methanol = 10: 1)
Purification yielded 3.8 mg of the desired product (Chemical Formula 63) as pale brown crystals.
Was.

【０１５５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１７〜２．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃ ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ） ４．５８〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２１（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.17~2.33 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.76 (3H, s, C H 3) 4.01 (3H, s, OC H 3) 4.58~4 _{.81 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.21 (2H, s, C 12 -H) 5.35,5.81 (2H, ABq, C 1 -H) 7.28 (1H, _{d, C 10 -H) 7.48 (} 1H, dd, C 8 -H) 7.61 (1H, s, C 5 -H) 8.13 (1H, d, C 7 -H)

【０１５６】[0156]

【化６３】 Embedded image

【０１５７】実施例３６４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−９− メ
トキシ−１１−プロピル −１Ｈ−ピラノ［３',４':６，
７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４
（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−メトキシブチロフェノン４．３ｍｇ、触媒量のｐ
−トルエンスルホン酸及びトルエン０．７ｍｇを加え、
３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラ
ティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
２５：１）で精製し、黄褐色結晶の目的物（化６４）
４．２ｍｇを得た。Embodiment 364- (2-fluoroethyl ) -4-Hydroxy-9- Me
Toxi-11-propyl -1H-pyrano [3 ', 4': 6
7] Indolizino [1,2-b] quinoline-3,14
Synthesis of (4H, 12H) -dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolved in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, room temperature under argon stream
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
After washing with water, the mixture was concentrated to dryness. 2-amino in the residue
4.3 mg of -5-methoxybutyrophenone, catalytic amount of p
-Toluenesulfonic acid and toluene 0.7 mg were added,
The mixture was heated under reflux for 3 hours. Concentrate the reaction mixture and prepare the residue
TIV TLC (developing solvent; chloroform: methanol =
25: 1) to give the target compound as yellow-brown crystals.
4.2 mg were obtained.

【０１５８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．０９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） １．８１〜１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ２．２１〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ） ４．００（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃ ） ４．５７〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２４（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３３，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ７．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₇ −Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.09 (3H, t, CH 2 CH 2 C H 3) 1.81~1.87 (2H, m, CH 2 C H 2 CH 3) 2.21~2.32 (2H, m, _{C H 2 CH 2 F) 3.11} (2H, t, C H 2 CH 2 CH 3) 4.00 (3H, s, OC H 3) 4.57~4.81 (2H, m, CH 2 C _{H 2 F) 5.24 (2H,} s, C 12 -H) 5.33,5.80 (2H, ABq, C 1 -H) 7.30 (1H, d, C 10 -H) 7.46 _{(1H, dd, C 8 -H} ) 7.61 (1H, s, C 5 -H) 8.13 (1H, d, C 7 -H)

【０１５９】[0159]

【化６４】 Embedded image

【０１６０】実施例３７４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ −
ピラノ［３',４': ６,７］インドリジノ［ １，２−ｂ］
キノリン−３ ，１４（４Ｈ，１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例４で得た化合物３１．５ｍｇを８０％トリフルオ
ロ酢酸水溶液１．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に２−アミノベ
ンズアルデヒド１１．８ｍｇ、及び酢酸１．５ｍｌを加
え１００℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を
アセトニトリルに懸濁して濾取し、淡褐色結晶の目的物
（化６５）１３．９ｍｇを得た。濾液はプレパラティブ
ＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、目的物をさらに６．５ｍｇ得た。Example 37 4- (2 -Fluoroethyl) -4-hydroxy-1H −
Pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizino [ 1,2-b]
Synthesis of quinoline- 3,14 (4H, 12H) -dione 31.5 mg of the compound obtained in Example 4 was dissolved in 1.5 ml of an 80% aqueous trifluoroacetic acid solution, and stirred at room temperature for 1 hour under a stream of argon. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness. 11.8 mg of 2-aminobenzaldehyde and 1.5 ml of acetic acid were added to the residue, and the mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was suspended in acetonitrile and collected by filtration to obtain 13.9 mg of the desired product (compound 65) as pale brown crystals. The filtrate was prepared by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 10:
Purification was performed in 1) to obtain a further 6.5 mg of the desired product.

【０１６１】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．３１（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｃ₈ ｏｒＣ₉ −Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｃ₈ ｏｒＣ₉ −Ｈ） ７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₇ ｏｒＣ₁₀−Ｈ） ８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₇ ｏｒＣ₁₀−Ｈ） ８．４１（１Ｈ，ｓ，Ｃ₁₁−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.22~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 4.59~4.82 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.31 (2H, s, C 12 -H) 5.35,5.81 (2H, ABq, C 1 -H) 7.68 (1H, ddd, C 8 orC 9 -H) 7.70 (1H, s, C 5 -H) 7. _{84 (1H, ddd, C 8} orC 9 -H) 7.94 (1H, dd, C 7 orC 10 -H) 8.24 (1H, dd, C 7 orC 10 -H) 8.41 (1H, s , C ₁₁ -H)

【０１６２】[0162]

【化６５】 Embedded image

【０１６３】実施例３８４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１１ −
ヒドロキシメチル−１Ｈ −ピラノ［３',４': ６,７］イ
ンドリジノ［ １，２−ｂ］キノリン−３ ，１４（４Ｈ，
１２Ｈ）− ジオンの合成 実施例３７で得た化合物２０．０ｍｇをメタノール０．
６ｍｌに懸濁し、７５％硫酸０．５ｍｌ及び水０．５ｍ
ｌを加えて溶解させ、硫酸第一鉄・７水和物１５．３ｍ
ｇを加えた。氷冷下で３５％過酸化水素水０．１ｍｌを
ゆっくり加えた後、室温で５時間攪拌しさらに１夜放置
した。反応液に氷水を加え析出した結晶を濾取し、水洗
後減圧乾燥して淡褐色結晶の目的物（化６６）１３．３
ｍｇを得た。[0163] Example 38 4- (2-fluoroethyl) -4-hydroxy-11 -
Hydroxymethyl-1H -pyrano [3 ', 4': 6,7] i
Ndridino [ 1,2-b] quinoline- 3,14 (4H,
Synthesis of 12H) -dione 20.0 mg of the compound obtained in Example 37 was dissolved in methanol 0.1%.
Suspended in 6 ml, 0.5 ml of 75% sulfuric acid and 0.5 m of water
1 to dissolve and ferrous sulfate heptahydrate 15.3m
g was added. After slowly adding 0.1 ml of 35% aqueous hydrogen peroxide under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and left overnight. Ice water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product as light brown crystals (Chemical Formula 66) 13.3.
mg was obtained.

【０１６４】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，
ｐｐｍ） ２．２９（２Ｈ，ｄ，ｔ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ４．４９〜４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２８，５．４３，５．４７（２Ｈ×３，ｓ×３，Ｃ
Ｈ ₂ ＯＨ，Ｃ₁ −Ｈ，Ｃ₁₂−Ｈ） ７．３６（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．７１，７．８６（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ₈ ，Ｃ
₉ −Ｈ） ８．１６〜８．２０（２Ｈ，ｍ，Ｃ₇ ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in DMSO-d ₆ , δ,
ppm) 2.29 (2H, d, t, C H 2 CH 2 F) 4.49~4.73 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.28,5.43,5.47 ( 2H × 3, s × 3, C
_{H 2 OH, C 1 -H,} C 12 -H) 7.36 (1H, s, C 5 -H) 7.71,7.86 (1H × 2, ddd × 2, C 8, C
_{9 -H) 8.16~8.20 (2H, m} , C 7, C 10 -H)

【０１６５】[0165]

【化６６】 Embedded image

【０１６６】実施例３９４−（２−フルオロエチル ）−１１−ホルミル−４− ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ピラノ ［３',４':６，７］インドリジ
ノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの合成 実施例３８で得た化合物８．３ｍｇを酢酸４ｍｌに懸濁
し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をプレ
パラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製した。得られた黄色結晶を氷水約
１ｍｌに懸濁し、濃塩酸０．６ｍｌを加え室温で１０時
間さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残
渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝１０：１）で精製し黄色結晶の目的物（化
６７）３．１ｍｇを得た。Example 39 4- (2-fluoroethyl ) -11-formyl-4- h
Droxy-1H-pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizy
No [1,2-b] quinoline-3,14 (4H, 12H)
Synthesis of -dione 8.3 mg of the compound obtained in Example 38 was suspended in 4 ml of acetic acid and heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1). The obtained yellow crystals were suspended in about 1 ml of ice water, 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours and further at 50 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform:
Purification with methanol (10: 1) yielded 3.1 mg of the target compound (yield 67) as yellow crystals.

【０１６７】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ） ２．２２〜２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ４．６０〜４．８１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．３５，５．８２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ５．６２（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．８７，７．９３（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ₈ ，Ｃ
₉ −Ｈ） ８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₇ −Ｈ） ８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） １１．２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）[0167] _{H-NMR (in CDCl 3)} 2.22~2.36 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 4.60~4.81 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5 _{.35,5.82 (2H, ABq, C 1} -H) 5.62 (2H, s, C 12 -H) 7.70 (1H, s, C 5 -H) 7.87,7.93 ( 1H × 2, ddd × 2, C ₈ , C
_{9 -H) 8.37 (1H, dd} , C 7 -H) 8.77 (1H, dd, C 10 -H) 11.2 (1H, s, C H O)

【０１６８】[0168]

【化６７】 Embedded image

【０１６９】実施例４０１１−アセトキシメチル− ４−（２−フルオロエチル ）
−４−ヒドロキシ−１Ｈ −ピラノ［３',４': ６，７］イ
ンドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，
１２Ｈ）−ジオンの合成 実施例３８で得た化合物９．４ｍｇをピリジン１ｍｌ及
びジメチルホルムアミド１ｍｌの混液に懸濁し、無水酢
酸２０μｌを加え、内容物を加熱溶解後室温で１時間攪
拌した。無水酢酸１０μｌを加えてさらに１時間攪拌
後、反応液を濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６８）１．９ｍｇを得
た。Example 40 11-acetoxymethyl- 4- (2-fluoroethyl )
-4-Hydroxy-1H -pyrano [3 ', 4': 6,7] i
Ndridino [1,2-b] quinoline-3,14 (4H,
Synthesis of 12H) -dione 9.4 mg of the compound obtained in Example 38 was suspended in a mixture of 1 ml of pyridine and 1 ml of dimethylformamide, 20 μl of acetic anhydride was added, and the contents were heated and dissolved, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After adding 10 μl of acetic anhydride and further stirring for 1 hour, the reaction solution was concentrated. Preparative TLC of residue
(Developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 1.9 mg of the target compound (Chemical Formula 68) as pale brown crystals.

【０１７０】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ ₃ ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ４．５９〜４．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ５．４７（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．７３（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₁ＣＨ ₂ ＯＡｃ） ７．５４（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．７２，７．８５（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ₈ ，Ｃ
₉ −Ｈ） ８．１４，８．２６（１Ｈ×２，ｄ，Ｃ₇ ，Ｃ₁₀−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.19 (3H, s, COC H 3) 2.22~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 4.59~4.83 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.34,5.80 (2H, ABq, C 1 -H) 5.47 (2H, s, C 12 -H) 5.73 (2H, s, C 11 C H 2 OAc) 7.54 _{(1H, s, C 5 -H} ) 7.72,7.85 (1H × 2, ddd × 2, C 8, C
₉₋ H) 8.14, 8.26 (1H × 2, d, C ₇ , C ₁₀ −H)

【０１７１】[0171]

【化６８】 Embedded image

【０１７２】実施例４１４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１１ −
メチル−１Ｈ−ピラノ［ ３',４':６，７］インドリジノ
［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−
ジオンの合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
アセトフェノン１．９ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し、淡褐色結晶の目的物（化６９）４．６ｍｇを得
た。[0172] Example 41 4- (2-fluoroethyl) -4-hydroxy-11 -
Methyl-1H-pyrano [ 3 ', 4': 6,7] indolizino
[1,2-b] quinoline-3,14 (4H, 12H)-
Synthesis of Dione 5.0 mg of the compound obtained in Example 4 was dissolved in 0.5 ml of an 80% aqueous trifluoroacetic acid solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon stream. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 1.9 mg of 2-aminoacetophenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC.
(Developing solvent; chloroform: methanol = 25: 1) to obtain 4.6 mg of the target compound (Chemical formula 69) as pale brown crystals.

【０１７３】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ２．８３（３Ｈ，ｓ，Ｃ₁₁−ＣＨ ₃ ） ４．５９〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２８（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３５，５．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．７０，７．８３（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ₈ ，Ｃ
₉ −Ｈ） ８．１３，８．２３（１Ｈ×２，ｄｄ×２，Ｃ₇ ，Ｃ₁₀
−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 2.22~2.35 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.83 (3H, s, C 11 -C H 3) 4.59~4.82 (2H, m, CH 2 _{C H 2 F) 5.28 (2H} , s, C 12 -H) 5.35,5.81 (2H, ABq, C 1 -H) 7.68 (1H, s, C 5 -H) 7. 70, 7.83 (1H × 2, ddd × 2, C ₈ , C
₉₋ H) 8.13, 8.23 (1H × 2, dd × 2, C ₇ , C ₁₀₎
-H)

【０１７４】[0174]

【化６９】 Embedded image

【０１７５】実施例４２４−（２−フルオロエチル ）−４−ヒドロキシ−１１ −
プロピル−１Ｈ−ピラノ ［３',４':６,７ ］インドリジ
ノ［１，２− ｂ］キノリン−３，１４（ ４Ｈ，１２Ｈ）
−ジオンの 合成 実施例４で得た化合物５．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．５ｍｌに溶解し、アルゴン気流下室温で
１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン
に溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノブ
チロフェノン２．６ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸、及びトルエン０．５ｍｌを加え、２時間加熱還流
した。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し、黄色結晶の目的物（化７０）３．５ｍｇを得
た。[0175] Example 42 4- (2-fluoroethyl) -4-hydroxy-11 -
Propyl-1H-pyrano [3 ', 4': 6,7 ] indolizy
No [1,2- b] quinoline-3,14 ( 4H, 12H)
- Compound 5.0mg obtained in Synthesis Example 4-dione was dissolved in 80% aqueous trifluoroacetic acid 0.5 ml, and stirred at room temperature for 1 hour under an argon gas stream. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 2.6 mg of 2-aminobutyrophenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC.
(Developing solvent: chloroform: methanol = 25: 1) to give 3.5 mg of the target compound (Chemical Formula 70) as yellow crystals.

【０１７６】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＣＤＣｌ₃ ，δ，ｐｐ
ｍ） １．１０（３Ｈ，ｔ，Ｃ₁₁−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） １．８１〜１．８７（２Ｈ，ｍ，Ｃ₁₁−ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｃ
Ｈ₃ ） ２．２２〜２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．１７（３Ｈ，ｔ，Ｃ₁₁ＣＨ ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ ） ４．５８〜４．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２８（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．３４，５．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｃ₁ −Ｈ） ７．６８，７．８２（１Ｈ×２，ｄｄｄ×２，Ｃ₈ ，Ｃ
₉ −Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ８．１３，８．２５（１Ｈ×２，ｄｄ×２，Ｃ₇ ，Ｃ₁₀
−Ｈ）H-NMR (in CDCl ₃ , δ, pp
m) 1.10 (3H, t, C 11 -CH 2 CH 2 C H 3) 1.81~1.87 (2H, m, C 11 -CH 2 C H 2 C
_{H 3) 2.22~2.35 (2H, m} , C H 2 CH 2 F) 3.17 (3H, t, C 11 C H 2 CH 2 CH 3) 4.58~4.82 (2H, _{m, CH 2 C H 2 F} ) 5.28 (2H, s, C 12 -H) 5.34,5.80 (2H, ABq, C 1 -H) 7.68,7.82 (1H × 2 , Ddd × 2, C ₈ , C
_{9 -H) 7.70 (1H, s} , C 5 -H) 8.13,8.25 (1H × 2, dd × 2, C 7, C 10
-H)

【０１７７】[0177]

【化７０】 Embedded image

【０１７８】実施例４３１１−エチル−４−（２− フルオロエチル）−４，９ −
ジヒドロキシ−１Ｈ−ピ ラノ［３',４':６，７］インド
リジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオンの合成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後、濃縮乾固した。残渣に２−アミノ
−５−ヒドロキシプロピオフェノン３．７ｍｇ、及び酢
酸０．７ｍｌを加え、１００℃で２時間攪拌した。反応
液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、淡褐
色結晶の目的物（化７１）４．１ｍｇを得た。[0178] EXAMPLE 43 11- ethyl-4- (2-fluoroethyl) -4,9 -
Dihydroxy -1H- pin Rano [3 ', 4': 6,7] India
Lysino [1,2-b] quinoline-3,14 (4H, 12
Synthesis of H) -dione 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was dissolved in 0.7 ml of an 80% aqueous trifluoroacetic acid solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a stream of argon. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water, and concentrated to dryness. 3.7 mg of 2-amino-5-hydroxypropiophenone and 0.7 ml of acetic acid were added to the residue, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by preparative TLC (developing solvent;
Purification with chloroform: methanol = 10: 1) afforded 4.1 mg of the desired product (Chemical Formula 71) as pale brown crystals.

【０１７９】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ，
ｐｐｍ） １．３０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₃ ） ２．２３〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ ＣＨ₂ Ｆ） ３．０９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃ ） ４．４８〜４．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ Ｆ） ５．２９（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁ −Ｈ） ６．８０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．２７（１Ｈ，ｓ，Ｃ₅ −Ｈ） ７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₀−Ｈ） ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｃ₈ −Ｈ） ８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｃ₁₂−Ｈ） １０．３（１Ｈ，ｂｒ，ＯＨ）H-NMR (in DMSO-d ₆ , δ,
ppm) 1.30 (3H, t, CH 2 C H 3) 2.23~2.32 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.09 (2H, q, C H 2 CH 3) 4 _{.48~4.72 (2H, m, CH 2} C H 2 F) 5.29 (2H, s, C 12 -H) 5.46 (2H, s, C 1 -H) 6.80 (1H, s, O H) 7.27 (1H , s, C 5 -H) 7.41 (1H, d, C 10 -H) 7.42 (1H, d, C 8 -H) 8.03 (1H, _{d, C 12 -H) 10.3 (} 1H, br, O H)

【０１８０】[0180]

【化７１】 Embedded image

【０１８１】実施例４４９−（２−フルオロエチル ）−２，３−ジヒドロ−９ −
ヒドロキシ−４−メトキ シ−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３',４':６，７］インドリジノ［１，２−
ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノン４．１ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、淡褐色結晶の目的物（化７６）７．４ｍｇを得た。[0181] Example 44 9- (2-fluoroethyl) -2,3-dihydro-9 -
Hydroxy-4-methoxyethanol-1H, 12H-benzo [d,
e] pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-
b] Synthesis of quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione
Compound 7.0mg obtained in adult Example 4 was dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.7 ml, under an argon gas stream and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness. 8-amino-
4.1 mg of 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent; chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 7.4 mg of the desired product (Chemical Formula 76) as light brown crystals.

【０１８２】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆．δ．
ｐｐｍ） ２．０５〜２．０７（２Ｈ，ｍ，Ｃ₂−Ｈ） ２．３１〜２．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｆ） ３．０３，３．１４（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ₁，Ｃ₃−
Ｈ） ４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ ₃） ４．５２〜４．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ ₂Ｆ） ５．２３（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₅−Ｈ） ５．５１（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ６．８６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．３３（１Ｈ，ｓ，Ｃ₈−Ｈ） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｃ₅−Ｈ） ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆−Ｈ）H-NMR (in DMSO-d ₆ .δ.
ppm) 2.05~2.07 (2H, m, C 2 -H) 2.31~2.39 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 3.03,3.14 (2H × 2, m × 2, C ₁ , C ₃ −
H) 4.01 (3H, s, OC H 3) 4.52~4.79 (2H, m, CHC H 2 F) 5.23 (2H, s, C 15 -H) 5.51 (2H, _{s, C 12 -H) 6.86 (} 1H, s, OH) 7.33 (1H, s, C 8 -H) 7.76 (1H, d, C 5 -H) 8.06 (1H, d , C ₆ -H)

【０１８３】[0183]

【化７２】 Embedded image

【０１８４】実施例４５４−エトキシ−９−（２− フルオロエチル）−２,３−
ジヒドロ−９−ヒドロキシ−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３ ',４':６,７］イ ンドリジノ［１，２−
ｂ］ キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フタレノン４．４ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流し
た。反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し、淡褐色結晶の目的物（化７７）５．０ｍｇを得た。Example 45 4-ethoxy-9- (2- fluoroethyl) -2,3-
Dihydro-9-hydroxy-1H, 12H-benzo [d,
e] pyrano [3 ', 4': 6,7] Lee Ndorijino [1,2
b] Synthesis of quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione
Compound 7.0mg obtained in adult Example 4 was dissolved in 80% trifluoroacetic acid aqueous solution 0.7 ml, under an argon gas stream and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and concentrated to dryness. 8-amino-
4.4 mg of 5-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenone, a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and 0.5 ml of toluene were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by preparative TLC (developing solvent: chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 5.0 mg of the desired product (compound 77) as pale brown crystals.

【０１８５】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆．δ．
ｐｐｍ） １．４０（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₃） ２．０１〜２．０２（２Ｈ，ｍ，Ｃ₂−Ｈ） ２．２６〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｆ） ２．９９，３．１０（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ₁，Ｃ₃−
Ｈ） ４．１４（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ ₂ＣＨ₃） ４．５０〜４．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｆ） ５．１９（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₅−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ６．８１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．２９（１Ｈ，ｓ，Ｃ₈−Ｈ） ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｃ₅−Ｈ） ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆−Ｈ）H-NMR (in DMSO-d ₆ .δ.
ppm) 1.40 (3H, t, OCH 2 C H 3) 2.01~2.02 (2H, m, C 2 -H) 2.26~2.32 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.99, 3.10 (2H × 2, m × 2, C ₁ , C ₃ −
H) 4.14 (2H, q, OC H 2 CH 3) 4.50~4.73 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.19 (2H, s, C 15 -H) 5. _{46 (2H, s, C 12} -H) 6.81 (1H, s, OH) 7.29 (1H, s, C 8 -H) 7.70 (1H, d, C 5 -H) 7.98 (1H, d, C ₆ -H)

【０１８６】[0186]

【化７３】 Embedded image

【０１８７】実施例４６９−（２−フルオロエチル ）−２,３−ジヒドロ−９−
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ［ｄ,
ｅ］ピラノ［３',４':６,７］イン ドリジノ［１,２−
ｂ］キノリン−１０,１３（９Ｈ,１５Ｈ）−ジオンの 合
成 実施例４で得た化合物７．０ｍｇを８０％トリフルオロ
酢酸水溶液０．７ｍｌに溶解し、アルゴン気流下、室温
で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンに溶解し、水洗後濃縮乾固した。残渣に８−アミノ−
５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレノン３．８ｍｇ、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
及びトルエン０．５ｍｌを加え、１時間加熱還流した。
反応液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（展開溶
媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、
淡褐色結晶の目的物（化７８）５．４ｍｇを得た。Embodiment 469- (2-fluoroethyl ) -2,3-Dihydro-9-
Hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [d,
e] Pirano [3 ', 4': 6,7] in Dorisino [1,2-
b] of quinoline-10,13 (9H, 15H) -dione Combination
Success 7.0 mg of the compound obtained in Example 4 was added to 80% trifluoromethane.
Dissolved in 0.7 ml of acetic acid aqueous solution, room temperature under argon stream
For 1 hour. The reaction solution is concentrated, and the residue is methylated chloride.
The residue was washed with water and concentrated to dryness. 8-amino-
5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naph
3.8 mg of tarenone, catalytic amount of p-toluenesulfonic acid
And 0.5 ml of toluene, and the mixture was heated under reflux for 1 hour.
The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by preparative TLC (developed solution).
Medium: chloroform: methanol = 10: 1),
5.4 mg of the desired product (Chemical Formula 78) as pale brown crystals was obtained.

【０１８８】Ｈ−ＮＭＲ（ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ₆．δ．
ｐｐｍ） ２．０５〜２．０８（２Ｈ，ｍ，Ｃ₂−Ｈ） ２．２６〜２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｆ） ２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃） ３．００，３．１２（２Ｈ×２，ｍ×２，Ｃ₁，Ｃ₃−
Ｈ） ４．５１〜４．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｆ） ５．１８（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₅−Ｈ） ５．４６（２Ｈ，ｓ，Ｃ₁₂−Ｈ） ６．８３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ） ７．３０（１Ｈ，ｓ，Ｃ₈−Ｈ） ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｃ₅−Ｈ） ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｃ₆−Ｈ）H-NMR (in DMSO-d ₆ .δ.
ppm) 2.05~2.08 (2H, m, C 2 -H) 2.26~2.32 (2H, m, C H 2 CH 2 F) 2.42 (3H, s, C H 3) 3.00, 3.12 (2H × 2, m × 2, C ₁ , C ₃ −
H) 4.51~4.71 (2H, m, CH 2 C H 2 F) 5.18 (2H, s, C 15 -H) 5.46 (2H, s, C 12 -H) 6.83 (1H, s, OH) 7.30 (1H, s, C 8 -H) 7.64 (1H, d, C 5 -H) 7.87 (1H, d, C 6 -H)

【０１８９】[0189]

【化７４】 Embedded image

【０１９０】試験例１ Ｐ３８８白血病マウスにおける抗腫瘍効果 １０⁶ 個のＰ３８８細胞を、９週令前後のＣＤＦ₁ マウ
ス（雌、非投与群５〜８匹、被検化合物投与群１〜５
匹）の腹腔内に移植した。移植後、１，５，９日目に１
日１回（計３回）、１％ツィーン８０（関東化学製）／
生理食塩水に溶解あるいは懸濁した被検化合物を腹腔内
に投与した。被検化合物の抗腫瘍効果を、以下の式から
求められるＴ／Ｃ値（％）で表した。[0190] The antitumor effect 10 ⁶ P388 cells in Test Example 1 P388 leukemic mice, 9 weeks old before and after the CDF ₁ mice (female, 5-8 mice non-administration group, the test compound administration group 1-5
Per animal). 1 day after transplantation
Once a day (3 times in total), 1% Tween 80 (Kanto Chemical) /
The test compound dissolved or suspended in physiological saline was administered intraperitoneally. The antitumor effect of the test compound was represented by a T / C value (%) obtained from the following formula.

【０１９１】[0191]

【数１】 (Equation 1)

【０１９２】[0192]

【表１】 [Table 1]

【０１９３】本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を示し
た。The compounds of the present invention exhibited excellent antitumor effects.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．29 （1986），ｐ．1553−1555 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (56) References Med. Chem. , Vol. 29 (1986), p. 1553-1555 (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ¹は水素原子，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル基，ヒドロ
キシメチル基，アシルオキシメチル基，ホルミル基を意
味し、Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁴ はそれぞれ独立して水素原子，ヒド
ロキシル基，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル基，Ｃ₂〜Ｃ₆ のアル
ケニル基，Ｃ₂〜Ｃ₆ のアルキニル基，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアル
コキシル基，ハロゲン原子，アミノ基，Ｃ₂〜Ｃ₇ のア
シルアミノ基，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキルアミノ基，ＮＲ
⁵(Ｒ⁶)（Ｒ⁵,Ｒ⁶ は同一または異なっていてもよく、Ｃ
₁〜Ｃ₆ のアルキル基を示すか、又はそれに結合してい
る窒素原子と一緒になって、またさらに環構成員として
Ｏ，Ｓ，Ｎ−Ｒ⁷ （Ｒ⁷ は水素原子，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアル
キル基又はアミノ基の保護基を意味する）の原子を含む
ことができ、そして随時環構成炭素がＣ₁〜Ｃ₃ のアル
キル基，アミノ基又はアミノメチル基で置換されていて
もよい５員環，６員環を構成することができる），フェ
ニル基，ナフチル基，ピリジル基を意味し、さらにまた
Ｒ¹ とＲ² はそれらが一緒になって-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-
（ＺはＯ，Ｓ，ＣＨ−Ｒ⁸ （Ｒ⁸ は水素原子またはＣ₁
〜Ｃ₆ のアルキル基を意味する）又はＮ−Ｒ⁷'（Ｒ⁷'は
水素原子，Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル基，またはアミノ基の
保護基を意味する）を示し、ｍ及びｎはそれぞれ０，１
または２を意味するが、ただしｍ，ｎが同時に０ではな
い）で示される架橋構造を形成してもよい）で表わされ
る化合物及びその塩。1. A compound represented by the following general formula (I) (Wherein R ¹ represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl group, a hydroxymethyl group, an acyloxymethyl group, or a formyl group, and R ² , R ³ , and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group. , alkyl group of C ₁ -C _6, alkenyl radicals in C ₂ ~C _6, C ₂ ~C alkynyl group _6, an alkoxyl group having C ₁ -C _6, halogen atom, amino group, acylamino of C ₂ -C ₇ group, an alkylamino group of C ₁ -C _6, NR
⁵ (R ⁶ ) (R ⁵ and R ⁶ may be the same or different;
Represents an alkyl group of ₁ to ₆ carbon atoms or together with a nitrogen atom bonded thereto, and further as a ring member O, S, NR ⁷ (R ⁷ is a hydrogen atom, C _{1 to} C ₆ means a protecting group for an alkyl group or an amino group), and the ring-constituting carbon may be optionally substituted by a C ₁ -C ₃ alkyl group, an amino group or an aminomethyl group. A 5-membered ring or a 6-membered ring), a phenyl group, a naphthyl group and a pyridyl group, and R ¹ and R ² together represent-(CH ₂ ) _m -Z- (CH ₂ ) _n-
(Z is O, S, CH-R ⁸ (R ⁸ is a hydrogen atom or C ₁
Represents an alkyl group of -C ₆ ) or N—R ⁷ ′ (R ⁷ ′ represents a hydrogen atom, an alkyl group of C ₁ -C ₆ or a protecting group of an amino group), and m and n represent 0, 1 respectively
Or m, n may not be 0 at the same time) or a salt thereof. 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
４位の立体配置がＳ配位であることを特徴とする請求項
１に記載の化合物及びその塩。2. The compound according to claim 1, wherein the 4-position configuration of the compound represented by the general formula (I) is S-coordination. 【請求項３】 下記一般式（II） 【化２】 で表されるピラノインドリジン誘導体。3. The following general formula (II): A pyranoindolizine derivative represented by the formula: 【請求項４】 上記一般式（II）で表わされる化合物の
４位の立体配置がＳ配位であることを特徴とする請求項
３に記載の化合物。4. The compound according to claim 3, wherein the 4-position configuration of the compound represented by the general formula (II) is S-coordinate. 【請求項５】 下記一般式（III） 【化３】 （式中Ｒ⁹ はシアノ基，アセチルアミノメチル基，アセ
トキシメチル基を示し、Ｒ¹⁰はホルミル基，アセチル
基，ベンゾイル基又は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニ
ル) プロリル基を示す）で表わされるピラノインドリジ
ン誘導体。5. The following general formula (III): (Wherein R ⁹ represents a cyano group, acetylaminomethyl group, acetoxymethyl group, and R ¹⁰ represents a formyl group, acetyl group, benzoyl group or (R) -1- (p-toluenesulfonyl) prolyl group). A pyranoindolizine derivative represented. 【請求項６】 上記一般式（III）の７位酢酸基のα位
の立体配置がＳ配位であることを特徴とする請求項５に
記載の化合物。6. The compound according to claim 5, wherein the configuration at the α-position of the acetic acid group at the 7-position in the general formula (III) is S-configuration. 【請求項７】 下記一般式（IV） 【化４】 （式中Ｒ¹⁰はホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基又
は（Ｒ）-1-(p-トルエンスルホニル) プロリル基を示
す）で表わされる化合物を、２−フルオロエチル化して
下記一般式（III₃） 【化５】 で表わされる化合物とし、これを還元して下記一般式
（III₂） 【化６】 で表わされる化合物とし、該当化合物をニトロソ化剤の
存在下転位反応に付して、下記一般式（III₁） 【化７】 で表わされる化合物とし、これを閉環して下記一般式
（II₂） 【化８】 で表される化合物とした後、該当化合物を脱ケタール化
に付すことを特徴とする下記一般式（II₁） 【化９】 で表わされるピラノインドリジン誘導体の製造法。7. The following general formula (IV): (Wherein R ¹⁰ represents a formyl group, acetyl group, benzoyl group or (R) -1- (p-toluenesulfonyl) prolyl group), which is 2-fluoroethylated to give the following general formula (III ₃ ) Which is reduced to give a compound represented by the following general formula (III ₂ ): And subjecting the compound to a rearrangement reaction in the presence of a nitrosating agent to give a compound represented by the following general formula (III ₁ ): A compound represented by the general formula (II ₂ ): And then subjecting the compound to deketalization, characterized by the following general formula (II ₁ ): A method for producing a pyranoindolizine derivative represented by the formula: 【請求項８】 下記一般式（II₁） 【化１０】 で表わされる化合物と、下記一般式（Ｖ） 【化１１】 （式中Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じ）で表わされ
る化合物を縮合することを特徴とする下記一般式（Ｉ） 【化１２】 （式中Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同じ）で表わされ
る請求項１または２に記載の化合物の製造法。8. The following general formula (II ₁ ): And a compound represented by the following general formula (V): Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as defined above, wherein the compound represented by the following general formula (I) is condensed: (Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are the same as described above).