JP3002353B2 - Optical resolution of optically active platinum complex compounds - Google Patents
Optical resolution of optically active platinum complex compoundsInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、右旋性及び左旋性の光
学異性体の白金錯化合物の混合物から一方の光学異性体
を光学的に分割するための方法に関する。The present invention relates to a method for optically resolving one optical isomer from a mixture of platinum complexes of dextrorotatory and levorotatory optical isomers.
【０００２】[0002]
【従来技術及び問題点】従来から白金錯化合物は制ガン
剤の原薬として公知であり、（化１）から（化５）の化
合物は通常右旋性物質（ｄ体）及び左旋性物質（ｌ体）
の混合物である。しかし一般に白金錯化合物のうち制ガ
ン剤等として効力を有するのは右旋性物質及び左旋性物
質のうちのいずれか一方のみである。例えば（化１）の
白金錯化合物では右旋性物質のみが制ガン剤としての機
能を有し、逆に左旋性物質は毒性を有している。2. Description of the Related Art Conventionally, platinum complex compounds are known as drug substances for anticancer drugs, and compounds of formulas (1) to (5) are usually dextrorotatory (d-form) and levorotatory (l-form). )
Is a mixture of However, in general, only one of a dextrorotatory substance and a levorotatory substance is effective as an anticancer agent among platinum complex compounds. For example, in the platinum complex compound of formula (1), only the dextrorotatory substance has a function as an anticancer agent, and conversely, the levorotatory substance has toxicity.
【０００３】右旋性の（化１）の化合物のみを得るため
に右旋性の原料を出発物質として使用しても、加熱等の
操作が行われる間にもその光学異性が保持されるという
保証はなく、多くの場合 100％の光学異性体を得ること
はできない。しかし制ガン剤の原薬のように光学的な高
純度を要求される場合には 100％に近い効率で前記右旋
性物質及び左旋性物質を光学的に分割することが望まし
い。Even if a dextrorotatory raw material is used as a starting material in order to obtain only the dextrorotatory (formula 1) compound, its optical isomerism is maintained during operations such as heating. There is no guarantee and in many cases 100% of the optical isomer cannot be obtained. However, when high optical purity is required, such as a drug substance for an anticancer drug, it is desirable to optically split the dextrorotatory substance and the levorotatory substance with an efficiency close to 100%.
【０００４】更に従来は製造された白金錯化合物の光学
純度を正確に決定する方法が存在しなかった。つまり従
来の右旋性物質及び左旋性物質の混合物の純度は旋光度
や円偏光二色性等を測定することにより間接的に推定し
ていたにすぎない。目的とする白金錯化合物の純度を正
確に算出できれば制ガン剤の原薬等として利用可能な
（化８）等の工業的価値を大きく増大させることにな
る。[0004] Furthermore, there has not been a method for accurately determining the optical purity of a manufactured platinum complex compound. That is, the purity of a conventional mixture of a dextrorotatory substance and a levorotatory substance is only indirectly estimated by measuring the optical rotation, circular dichroism, and the like. If the purity of the target platinum complex compound can be accurately calculated, the industrial value, such as (Chem. 8), which can be used as an anticancer drug substance or the like, will be greatly increased.
【０００５】[0005]
【発明の目的】本発明は従来技術の上記問題点に鑑み、
常法では光学分割が困難な光学的に活性な白金錯化合物
を確実に右旋性物質及び左旋性物質に光学分割できる方
法を提供することを目的とする。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention has been made in view of the above problems of the prior art,
It is an object of the present invention to provide a method capable of surely resolving an optically active platinum complex compound, which is difficult to resolve by a conventional method, into a dextrorotatory substance and a levorotatory substance.
【０００６】[0006]
【問題点を解決するための手段】本発明は、一般式（化
１）、（化２）、（化３）、（化４）及び（化５）で示
される白金錯化合物のｄ体及びｌ体を光学分割するため
の方法において、該ｄ体及びｌ体の混合物をキラルな充
填剤を充填したカラムを用いる高速液体クロマトグラフ
ィーにより光学分割することを特徴とする光学活性な白
金錯化合物の光学的分割方法である。以下、本発明の詳
細について説明する。The present invention provides a d-form of a platinum complex compound represented by the general formulas (1), (2), (3), (4) and (5). A method for optically resolving an l-isomer, comprising a method for optically resolving a mixture of the d-isomer and the l-isomer by high performance liquid chromatography using a column packed with a chiral filler. This is an optical division method. Hereinafter, details of the present invention will be described.
【０００７】本発明方法は、キラルな充填剤を充填した
カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより右旋
性物質と左旋性物質の混合物をほぼ定量的に分割できる
という本発明者らの知見に基づくものである。本発明方
法により光学分割できる白金錯化合物は（化１）、（化
２）、（化３）、（化４）及び（化５）で示される化合
物であり、（化１）の化合物はその中心金属である白金
原子に配位する６個の配位子のうちの２個のアミン基の
結合方向により２種類の光学異性体つまり右旋性物質と
左旋性物質を含む。これらの両光学異性体の構造的相違
が非常に微少なものであるため、通常の分離法では光学
的に分割することができない。The method of the present invention is based on the knowledge of the present inventors that a mixture of a dextrorotatory substance and a levorotatory substance can be almost quantitatively separated by high performance liquid chromatography using a column packed with a chiral packing material. It is. The platinum complex compound that can be optically resolved by the method of the present invention is a compound represented by the following formulas (1), (2), (3), (4) and (5). Two kinds of optical isomers, ie, a dextrorotatory substance and a levorotatory substance, are included depending on the bonding direction of two amine groups among the six ligands coordinated to the platinum atom as the central metal. Since the structural difference between these two optical isomers is very small, it cannot be optically resolved by a usual separation method.
【０００８】本発明者らはこのような微少な構造的相違
を利用して光学異性体を分割するために同様に光学活性
のあるキラルな充填剤を使用して行うＨＰＬＣ法に着目
し、各種充填剤につき検討したところ、多くのキラルな
充填剤により右旋性物質と左旋性物質の混合物である白
金錯化合物の光学的分割を行うことができることを見出
したのである。これらのキラルな充填剤としては、セル
ロースエステル誘導体、セルロースカルバメート誘導
体、アミロースカルバメート誘導体、ポリメタクリル酸
エステル、β−及びγ−シクロデキストリン、ポリメタ
クリルアミド誘導体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、
ヒドロキシプロリン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２
−カルボキシメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ールをシリカゲルに吸着又は結合させた充填剤、これら
の充填剤に金属イオンを配位させた充填剤、及びタンパ
ク質をアミノ化シリカゲルに吸着又は結合した充填剤、
クラウンエーテルを充填した充填剤、及び（３−アミノ
プロピル）トリエトキシシラン処理したシリカゲルにキ
ラルな尿素誘導体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）
−（Ｒ）−フェニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、
（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−
２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸等に化学結合し
た充填剤等があり、光学分割すべき白金錯化合物の種類
に応じて、これらの充填剤の１種類を単独であるいは２
種類以上を組み合わせて使用することができる。The present inventors have paid attention to an HPLC method using a chiral filler having an optical activity in order to resolve optical isomers by utilizing such minute structural differences. After examining the filler, it was found that many chiral fillers can perform optical resolution of a platinum complex compound which is a mixture of a dextrorotatory substance and a levorotatory substance. These chiral fillers include cellulose ester derivatives, cellulose carbamate derivatives, amylose carbamate derivatives, polymethacrylic acid esters, β- and γ-cyclodextrins, polymethacrylamide derivatives, acidic glycoproteins, L-proline,
Hydroxyproline, L-valine, (1R, 2S) -2
Fillers in which carboxymethylamino-1,2-diphenylethanol is adsorbed or bound to silica gel, fillers in which metal ions are coordinated to these fillers, and fillers in which proteins are adsorbed or bound to aminated silica gel ,
N (3,5-dinitrobenzoyl), a urea derivative chiral to silica gel treated with a filler filled with crown ether and (3-aminopropyl) triethoxysilane
-(R) -phenylglycine, DNB-L-leucine,
(S) -1- (α-naphthyl) ethylamine, (S)-
There are fillers chemically bonded to 2- (4-chlorophenyl) isovaleric acid and the like. Depending on the type of the platinum complex compound to be optically resolved, one of these fillers may be used alone or in combination with two or more.
More than one type can be used in combination.
【０００９】これらの充填剤を使用するＨＰＬＣ法によ
ると、得られる高速液体クロマトグラフィーのクロマト
グラムにより、前記混合物が右旋性物質及び左旋性物質
とに完全に分割されるかあるいは分割が不完全であるか
を確認することができるが、前記クロマトグラムに現れ
る両旋光性物質のピーク面積を比較することにより混入
している不純物量を正確に定量することができる。この
ピーク面積比較法は検出用として紫外線を利用できるた
め、従来の旋光度や円偏光二色性による方法より優れた
感度を示す。According to the HPLC method using these packing materials, the resulting mixture is either completely or incompletely separated into dextrorotatory and levorotatory substances according to the obtained high performance liquid chromatography chromatogram. Can be confirmed, but the amount of impurities mixed can be accurately quantified by comparing the peak areas of the birotatory substances appearing in the chromatogram. Since this peak area comparison method can utilize ultraviolet light for detection, it shows higher sensitivity than the conventional methods based on optical rotation or circular dichroism.
【００１０】[0010]
【実施例】次に光学異性体の混合物である白金錯化合物
の製造方法の一例、及び本発明方法による該光学異性体
の光学的分割の実施例を記載するが、これらの実施例は
本発明を限定するものではない。EXAMPLES Next, an example of a method for producing a platinum complex compound, which is a mixture of optical isomers, and examples of optical resolution of the optical isomers according to the method of the present invention will be described. Is not limited.
【００１１】[0011]
【実施例１】塩化白金酸カリウム 56.25ｇとトランス−
ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン 15.48ｇを水0.
35リットルに溶解混合し、３時間撹拌して反応を進行さ
せた後濾取し、シス−ジクロロ（トランス−ｄｌ−１，
２−シクロヘキサンジアミン）白金(II)の黄色針状結晶
を得た。次に過酸化水素 100mlを加えて酸化を行い、続
いて濃塩酸30mlを加えることによりテトラクロロ（トラ
ンス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金(I
V)錯体結晶を80％の収率で得ることができた。Example 1 56.25 g of potassium chloroplatinate and trans-
dl-1,2-cyclohexanediamine (15.48 g) in water (0.5%).
The mixture was dissolved and mixed in 35 liters, stirred for 3 hours to allow the reaction to proceed, and then filtered, and cis-dichloro (trans-dl-1,
Yellow needle crystals of (2-cyclohexanediamine) platinum (II) were obtained. Next, 100 ml of hydrogen peroxide was added to oxidize, and then 30 ml of concentrated hydrochloric acid was added to obtain tetrachloro (trans-dl-1,2-cyclohexanediamine) platinum (I).
V) Complex crystals were obtained in 80% yield.
【００１２】次にこの粗結晶22.4mgをメタノール50mlに
溶解した溶液をサンプルとして以下の条件の高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ法）で目的とするテトラク
ロロ（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミ
ン）白金(IV)（＝ (＋)589−[PtCl4(R,R-dach)])（以下
ｄ体ともいう）をテトラクロロ（トランス−ｄ−１，２
−シクロヘキサンジアミン）白金(IV)（＝ (−)589−[P
tCl4(S,S-dach)])（以下ｌ体ともいう）から分離し、更
に光学的純度を測定した。Next, a solution prepared by dissolving 22.4 mg of the crude crystals in 50 ml of methanol was used as a sample and subjected to high performance liquid chromatography (HPLC method) under the following conditions to obtain the desired tetrachloro (trans-l-1,2-cyclohexanediamine). platinum (IV) (= (+) 589 - [PtCl 4 (R, R-dach)]) ( hereinafter d body also referred to as) the tetrachloro (trans -d-1, 2
−cyclohexanediamine) platinum (IV) (= (−) 589 − [P
tCl 4 (S, S-dach)]) (hereinafter also referred to as 1-isomer), and the optical purity was measured.
【００１３】カラム：ＯＣ（ダイセル化学工業株式会社
製、セルロースカルバメート誘導体をシリカゲルに吸着
させた充填剤）を充填した内径 4.6ｎｍ、高さ25cmのガ
ラス製カラム 移動相：エタノール／メタノール＝30／70（容量比） 流量： 0.2ミリリットル／分 カラム温度：40℃ 検出：紫外線 254ｎｍ 旋光 589ｎｍ この条件で光学分割したクロマトグラムを図１に示し
た。図１の上段は単位時間当りの溶出量を 254ｎｍにお
ける相対紫外線吸収量として示したものであり図１の下
段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度として示した
ものである。又得られた (＋)589−[PtCl4(R,R-dach)]
の光学純度は 100％((−)589−[PtCl4(S,S-dach)] は0.
05％未満）であった。Column: a glass column having an inner diameter of 4.6 nm and a height of 25 cm packed with OC (a filler made of cellulose carbamate derivative adsorbed on silica gel manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Mobile phase: ethanol / methanol = 30/70 (Volume ratio) Flow rate: 0.2 ml / min Column temperature: 40 ° C. Detection: UV light 254 nm Optical rotation 589 nm The chromatogram optically resolved under these conditions is shown in FIG. The upper part of FIG. 1 shows the elution amount per unit time as a relative ultraviolet absorption at 254 nm, and the lower part of FIG. 1 shows the elution amount per unit time as a relative degree of rotation. Also obtained (+) 589 − [PtCl 4 (R, R-dach)]
Has an optical purity of 100% ((−) 589 − [PtCl 4 (S, S-dach)]
Less than 05%).
【００１４】なお光学純度は次のＨＰＬＣ法のスタンダ
ード (＋)589−[PtCl4(R,R-dach)]を内部標準とした内
部標準法により決定した。即ち、スタンダード (−)589
−[PtCl4(S,S-dach)] とスタンダード (＋)589−[PtCl4
(R,R-dach)] のピーク高さ比に対して、スタンダードｌ
体とスタンダードｄ体の成分量比をプロットして検量線
を作成し、次に同一条件の下で実施例及び比較例のｄ体
をＨＰＬＣ法により測定し、得られたｌ体とｄ体のピー
ク面積比から検量線にて被検成分の量を求め、試料中の
ｌ体含有率を算出した。次に算出したｌ体の含有率を用
いて次式にて光学純度をｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰
率）として求めた。 光学純度（％）＝ｅ．ｅ（％）＝〔（ｄ体含有率）−
（ｌ体含有率）／（ｄ体含有率）÷（ｌ体含有率）×10
0 この際の相対標準偏差（ＲＳＤ）は最大で約 0.1％であ
り、又検量線の直線性の相関係数は0.9995628 であり、
良好な直線性を示した。[0014] Note that optical purity standard for next HPLC method (+) 589 - was determined by [PtCl 4 (R, R- dach)] the internal standard and the internal standard method. That is, the standard (−) 589
− [PtCl 4 (S, S-dach)] and standard (+) 589 − [PtCl 4
(R, R-dach)] standard height
A calibration curve was prepared by plotting the ratio of the component amounts of the isomer and the d-isomer, and then the d-isomer of each of Examples and Comparative Examples was measured by the HPLC method under the same conditions. The amount of the test component was determined from the peak area ratio using a calibration curve, and the 1-isomer content in the sample was calculated. Next, using the calculated content of the 1-isomer, the optical purity was determined by e. e. (Enantiomeric excess). Optical purity (%) = e. e (%) = [(d-body content) −
(I-body content) / (d-body content) / (I-body content) × 10
0 The relative standard deviation (RSD) at this time was about 0.1% at the maximum, and the correlation coefficient of the linearity of the calibration curve was 0.9995628.
It showed good linearity.
【００１５】[0015]
【比較例１】実施例１の光学分割されていないトランス
−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに、ア
ルドリッチ社製、東京化成株式会社製、和光純薬株式会
社製の光学分割されている３種類のトランス−ｌ−１，
２−シクロヘキサンジアミンを使用したこと以外は実施
例１と同様にしてテトラクロロ（トランス−ｌ−１，２
−シクロヘキサンジアミン）白金(IV)の粗結晶を得た。
この粗結晶をクロマト法で処理せずに、そのまま光学純
度を測定したところ、３種類とも98.5％であった。これ
により出発物質として光学活性な化合物を使用しても得
られる白金錯化合物は両旋光物質の混合物となってしま
うことが判る。Comparative Example 1 Instead of trans-1--1,2-cyclohexanediamine which was not optically resolved in Example 1, it was optically resolved by Aldrich, Tokyo Chemical Co., Ltd., and Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Three types of transformers 1-1,
Except that 2-cyclohexanediamine was used, tetrachloro (trans-l-1,2) was used in the same manner as in Example 1.
-Cyclohexanediamine) Platinum (IV) crude crystals were obtained.
When the optical purity of the crude crystals was measured without treatment by the chromatographic method, it was 98.5% for all three types. This shows that even when an optically active compound is used as a starting material, the obtained platinum complex compound becomes a mixture of both optically active substances.
【００１６】[0016]
【実施例２】実施例１と同様の方法にてシス−ジクロロ
（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）
白金(II)の黄色針状結果を得た。これに２倍モル量の硝
酸銀と反応させ、生成した塩化銀をろ過にて除き、２倍
モル量のネオデカン酸と反応させシス−ビス−ネオデカ
ナト（トランス−ｄｌ−１，２−シクロヘキサンジアミ
ン）（化２）の白金錯化合物を製造した(300℃以上で分
解）。この白金錯化合物を使用して実施例１と同じＨＰ
ＬＣ法により光学的純度を決定した。この際の相対標準
偏差は最大で約 0.5％であり、又検量線の直線性の相関
係数は0.9993281 であり、良好な直線性を示した。Example 2 cis-dichloro (trans-dl-1,2-cyclohexanediamine) was prepared in the same manner as in Example 1.
Yellow needle-like results of platinum (II) were obtained. This was reacted with a double molar amount of silver nitrate, the generated silver chloride was removed by filtration, and reacted with a double molar amount of neodecanoic acid to obtain cis-bis-neodecanato (trans-dl-1,2-cyclohexanediamine) ( A platinum complex compound of formula 2) was produced (decomposed at 300 ° C. or higher). Using this platinum complex compound, the same HP as in Example 1 was used.
Optical purity was determined by LC method. At this time, the relative standard deviation was about 0.5% at the maximum, and the correlation coefficient of the linearity of the calibration curve was 0.9993281, indicating good linearity.
【００１７】[0017]
【実施例３】塩化白金酸カリウム 56.25ｇと当モル量の
（２Ｒ）−２−メチル−１，４−ブタンジアミンを反応
させ、シス−ジクロロ（（２Ｒ）−２−メチル−１，４
−ブタンジアミン）白金(II)錯体を得た。次に２倍モル
量と硝酸銀と反応させ、生成した塩化銀をろ別後、シス
−１，１−シクロブタン−ジカルボン酸と反応させるこ
とにより、シス−１，１−シクロブタン−ジカルボキシ
ラト（２Ｒ）−２−メチル−１，４−ブタンジアミン白
金(II)，ＮＫ１２１の粗結晶を得た。この白金錯化合物
を使用して実施例１と同じＨＰＬＣ法により光学的純度
を決定した。この際の相対標準偏差は最大で約 1.0％で
あり、又検量線の直線性の相関係数は0.9971753 であ
り、良好な直線性を示した。Example 3 56.25 g of potassium chloroplatinate was reacted with an equimolar amount of (2R) -2-methyl-1,4-butanediamine to give cis-dichloro ((2R) -2-methyl-1,4
-Butanediamine) platinum (II) complex was obtained. Next, the reaction mixture was reacted with silver nitrate in a twice molar amount, and the formed silver chloride was filtered off and reacted with cis-1,1-cyclobutane-dicarboxylic acid to give cis-1,1-cyclobutane-dicarboxylate (2R ) Crude crystals of 2-methyl-1,4-butanediamineplatinum (II), NK121 were obtained. Using this platinum complex compound, the optical purity was determined by the same HPLC method as in Example 1. At this time, the relative standard deviation was about 1.0% at the maximum, and the correlation coefficient of the linearity of the calibration curve was 0.9971753, indicating good linearity.
【００１８】[0018]
【実施例４】塩化白金酸カリウム 56.25ｇと当モル量の
（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジンとを反応させ、
シス−ジクロロ（Ｒ）−２−アミノメチル−ピロリジン
白金(II)錯体を得た。これに２倍モル量の硝酸銀と反応
させ、生成した塩化銀をろ別後、シス−１，１−シクロ
ブタンジカルボン酸と反応させることにより、シス−
１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｒ）−２−ア
ミノメチルピロリジン白金(II)，ＤＷＡ２１１４Ｒの粗
結晶を得た。この白金錯化合物を使用して実施例１と同
じＨＰＬＣ法により光学的純度を決定した。この際の相
対標準偏差は最大で約 1.5％であり、又検量線の直線性
の相関係数は0.9965372 であり、良好な直線性を示し
た。Example 4 56.25 g of potassium chloroplatinate was reacted with an equimolar amount of (R) -2-aminomethyl-pyrrolidine,
A cis-dichloro (R) -2-aminomethyl-pyrrolidine platinum (II) complex was obtained. This was reacted with a twice molar amount of silver nitrate, and the formed silver chloride was filtered off and reacted with cis-1,1-cyclobutanedicarboxylic acid to give cis-
Crude crystals of 1,1-cyclobutanedicarboxylato (R) -2-aminomethylpyrrolidine platinum (II), DWA2114R were obtained. Using this platinum complex compound, the optical purity was determined by the same HPLC method as in Example 1. At this time, the relative standard deviation was about 1.5% at the maximum, and the correlation coefficient of the linearity of the calibration curve was 0.9965372, indicating good linearity.
【００１９】[0019]
【発明の効果】本発明の方法は、（化１）、（化２）、
（化３）、（化４）及び（化５）で示される１，２−シ
クロヘキサンジアミン異性体の白金(IV)錯化合物のｄ体
及びｌ体を光学分割するための方法において、該ｄ体及
びｌ体の混合物をキラルな充填剤を充填したカラムを用
いる高速液体クロマトグラフィーにより光学分割するこ
とを特徴とする光学活性な白金錯化合物の光学的分割方
法である。（請求項１）。本発明方法によると、キラル
な充填剤の特性を利用して、微少な構造的相違しか有せ
ず通常の光学分割法では分割できない右旋性物質と左旋
性物質の混合物から成る白金錯化合物の光学分割を容易
に行うことができる。そして制ガン剤の原薬として利用
できる白金錯化合物の場合には薬学的活性を有する一方
の旋光体のみから成る純粋な試薬を提供できるため有用
である。The method of the present invention comprises (Chemical Formula 1), (Chemical Formula 2),
In a method for optically resolving a d-form and an l-form of a platinum (IV) complex compound of a 1,2-cyclohexanediamine isomer represented by (Chemical Formula 3), (Chemical Formula 4) or (Chemical Formula 5), A method for optically resolving an optically active platinum complex compound, which comprises optically resolving a mixture of an isomer and an isomer by high performance liquid chromatography using a column packed with a chiral filler. (Claim 1). According to the method of the present invention, utilizing the properties of a chiral filler, a platinum complex compound comprising a mixture of a dextrorotatory substance and a levorotatory substance, which has only a slight structural difference and cannot be resolved by ordinary optical resolution, is used. Optical division can be easily performed. In the case of a platinum complex compound which can be used as a drug substance for an anticancer drug, it is useful because it can provide a pure reagent consisting of only one optical rotator having pharmacological activity.
【００２０】しかも本発明方法のＨＰＬＣ法による分割
では、得られる高速液体クロマトグラフィーのクロマト
グラムに現れる両旋光性物質のピーク高さを比較するこ
とにより混入している不純物量を正確に定量することが
でき、光学純度の決定を併せて行うことも可能になる。
本発明方法に使用できるキラルな充填剤としては、セル
ロースエステル誘導体、セルロースカルバメート誘導
体、アミロースカルバメート誘導体、ポリメタクリル酸
エステル、β−及びγ−シクロデキストリン、ポリメタ
クリルアミド誘導体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、
ヒドロキシプロリン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２
−カルボキシメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノ
ールをシリカゲルに吸着又は結合させた充填剤、これら
の充填剤に金属イオンを配位させた充填剤、及びタンパ
ク質をアミノ化シリカゲルに吸着又は結合した充填剤、
クラウンエーテルを充填した充填剤、及び（３−アミノ
プロピル）トリエトキシシラン処理したシリカゲルにキ
ラルな尿素誘導体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）
−（Ｒ）−フェニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、
（Ｓ）−１−（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−
２−（４−クロロフェニル）イソ吉草酸に化学結合した
充填剤等があり（請求項２）、光学分割する白金錯化合
物のの種類や他の条件に応じて、これらの中の１種類を
単独で２種類以上を組み合わせて使用することができ
る。In addition, in the separation by the HPLC method of the present invention, the amount of impurities mixed can be accurately quantified by comparing the peak heights of the dipolar substances appearing in the chromatogram of the obtained high performance liquid chromatography. And the optical purity can be determined together.
The chiral filler that can be used in the method of the present invention includes cellulose ester derivatives, cellulose carbamate derivatives, amylose carbamate derivatives, polymethacrylic acid esters, β- and γ-cyclodextrin, polymethacrylamide derivatives, acidic glycoproteins, L-proline ,
Hydroxyproline, L-valine, (1R, 2S) -2
Fillers in which carboxymethylamino-1,2-diphenylethanol is adsorbed or bound to silica gel, fillers in which metal ions are coordinated to these fillers, and fillers in which proteins are adsorbed or bound to aminated silica gel ,
N (3,5-dinitrobenzoyl), a urea derivative chiral to silica gel treated with a filler filled with crown ether and (3-aminopropyl) triethoxysilane
-(R) -phenylglycine, DNB-L-leucine,
(S) -1- (α-naphthyl) ethylamine, (S)-
There are fillers and the like chemically bonded to 2- (4-chlorophenyl) isovaleric acid (Claim 2), and one of these can be used alone depending on the type of platinum complex compound to be optically resolved and other conditions. Can be used in combination of two or more.
【図１】上段は実施例１における単位時間当たりの溶出
量を 254ｎｍにおける相対紫外線吸収量として示したも
のであり、下段は単位時間当たりの溶出量を相対旋回度
として示したものである。FIG. 1 shows the amount of elution per unit time in Example 1 as a relative ultraviolet absorption at 254 nm, and the lower part shows the amount of elution per unit time as a relative degree of rotation.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 15/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) C07F 15/00 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (2)
（化４）及び（化５）で示される白金錯化合物のｄ体及
びｌ体を光学分割するための方法において、該ｄ体及び
ｌ体の混合物をキラルな充填剤を充填したカラムを用い
る高速液体クロマトグラフィーにより光学分割すること
を特徴とする光学活性な白金錯化合物の光学的分割方
法。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 1. A compound represented by a general formula (Chem. 1), (Chem. 2), (Chem. 3),
In a method for optically resolving the d-form and l-form of a platinum complex compound represented by (Chemical Formula 4) and (Chemical Formula 5), a high-speed method using a column filled with a chiral filler is used to convert a mixture of the d-form and l-form An optical resolution method for an optically active platinum complex compound, which comprises optical resolution by liquid chromatography. Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image Embedded image
誘導体、セルロースカルバメート誘導体、アミロースカ
ルバメート誘導体、ポリメタクリル酸エステル、β−及
びγ−シクロデキストリン、ポリメタクリルアミド誘導
体、酸性糖タンパク、Ｌ−プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、Ｌ−バリン、（１Ｒ，２Ｓ）−２−カルボキシメチ
ルアミノ−１，２−ジフェニルエタノールをシリカゲル
に吸着又は結合させた充填剤、これらの充填剤に金属イ
オンを配位させた充填剤、及びタンパク質をアミノ化シ
リカゲルに吸着又は結合した充填剤、クラウンエーテル
を充填した充填剤、及び（３−アミノプロピル）トリエ
トキシシラン処理したシリカゲルにキラルな尿素誘導
体、Ｎ（３，５−ジニトロベンゾイル）−（Ｒ）−フェ
ニルグリシン、ＤＮＢ−Ｌ−ロイシン、（Ｓ）−１−
（α−ナフチル）エチルアミン、（Ｓ）−２−（４−ク
ロロフェニル）イソ吉草酸に化学結合した充填剤から選
択される１種または２種以上である請求項１に記載の方
法。2. A chiral filler comprising a cellulose ester derivative, a cellulose carbamate derivative, an amylose carbamate derivative, a polymethacrylic acid ester, β- and γ-cyclodextrin, a polymethacrylamide derivative, an acidic glycoprotein, L-proline, hydroxy A filler in which proline, L-valine, (1R, 2S) -2-carboxymethylamino-1,2-diphenylethanol is adsorbed or bonded to silica gel, a filler in which metal ions are coordinated to these fillers, And a filler in which proteins are adsorbed or bound to aminated silica gel, a filler filled with crown ether, and a chiral urea derivative on silica gel treated with (3-aminopropyl) triethoxysilane, N (3,5-dinitrobenzoyl) -(R) -phenylglycine, DNB Leucine L-, (S) -1-
The method according to claim 1, wherein the filler is at least one selected from (α-naphthyl) ethylamine and a filler chemically bonded to (S) -2- (4-chlorophenyl) isovaleric acid.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP5090712A JP3002353B2 (en) | 1993-03-25 | 1993-03-25 | Optical resolution of optically active platinum complex compounds |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP5090712A JP3002353B2 (en) | 1993-03-25 | 1993-03-25 | Optical resolution of optically active platinum complex compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279476A JPH06279476A (en) | 1994-10-04 |
| JP3002353B2 true JP3002353B2 (en) | 2000-01-24 |
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ID=14006153
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Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1993
- 1993-03-25 JP JP5090712A patent/JP3002353B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．３，ｐａｇｅｓ １１９−１２４（１９８４） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06279476A (en) | 1994-10-04 |
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