JP2968842B2 - Carbamoyl methyl urea derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

技術分野 本発明は、ガストリン及び／又はCCK−Ｂに拮抗して
それらの受容体と特異的に結合し得る新規なカルバモイ
ルメチルウレア誘導体、並びに、該誘導体を含有し、こ
れらガストリン及び／又はCCK−Ｂ受容体に関連した疾
患の治療のための医薬組成物に関する。 背景技術 ガストリン及びコレシストキニン（CCK）は、いわゆ
るガストリン群消化管ペプチドホルモンに属する生理活
性物質である。ガストリン受容体は、上部消化管全体、
すい臓、肝臓及び胆道系等にも存在するが、主に胃底腺
壁細胞に存在し、胃酸分泌を調節している。一方CCK受
容体は消化管など末梢に存在するもの（CCK−Ａ受容体
と呼ばれる）と、脳内に存在する中枢性のもの（CCK−
Ｂ受容体と呼ばれる）との２種類が知られ、前者は消化
管運動及び膵液分泌、後者は中枢作用、食欲等の調節に
関与している。従って、ガストリン及び／又はCCKと拮
抗して、これらの受容体と特異的に結合し得る化合物
は、ヒトを含む様々な動物の消化管及び中枢神経系にお
ける、それぞれのペプチドホルモン受容体に関連した疾
患の治療に有効であることが期待されてきた。例えば、
そのような化合物は抗腫瘍薬、あるいは膵炎や胆嚢炎の
治療薬、胆石発作を軽減するための薬物、食欲改善剤、
感応性腸症候群（irritable Bowel Syndrome）の治療薬
として有用と考えられている。一方、消化管及び中枢に
おける受容体に関する研究の結果、これらの消化管ペプ
チドホルモンの生体活性物質としての重要性も明らかに
されている［「脳とペプチド」代謝、Vol.18、No.10、3
3−44（1981）;J.Hughus,G.Woodruff,D.Horwell,A.MaKn
ight及びD.Hill,“Gastrin"J.H.Walsh編、Rovan Press,
Ltd.,New York 1993.p.169−186;F.Makovec,Drugs of t
he Future,18,919（1993）；特開昭63−238069号公報;E
P 167,919;US 4820834;EP 284,256;US 5004741］。 例えば、胃、十二指腸潰瘍、ゾリンガー−エリソン症
候群、幽門洞Ｇ細胞過形成、及びガストリン活性低下等
のガストリン関連疾患の，治療には、ガストリン受容体
に特異的な拮抗薬が有用と考えられ、胃並びに十二指腸
潰瘍の治療におけるガストリン受容体−特異的拮抗薬の
有用性が指摘されている［代謝29/七、1992;R.Eissele,
H.Patberg,H.Koop,W.Krack,W.Lorenz,A.T.McKnight及び
R.Arnold,Gastroenterology,103,1596（1992）等］。 一方、CCK−Ｂ受容体拮抗作用が、オピオイド受容体
と特異的に拮抗するオピオイド系薬物（硫酸モルヒネ、
塩酸モルヒネ等のモルフィン誘導体等）による鎮痛作用
の増強と持続に有用であるとの報告もある［Drugs of t
he future 18,919（1993）;Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vo
l.87,P.71,05 September 1990,Neurobiology］。 従来、上記の治療に有用な化合物としては、例えば、
ガストリン受容体又はCCK受容体に対する拮抗作用を有
する、閉環型ベンゾジアゼピン系化合物［例えば特開昭
63−238069号公報記載のＬ−365,260,WO92/11246号記載
のYM022、及び国際出願WO93/14074及びWO93/14075記載
の化合物］や閉環型化合物［マーチンら（Martin J.Dry
sdale et al.）のJ.Med.Chem.35:2573−2581（1992）記
載のCI−988、Drugs of the Future 1993,18（10）記載
のRP72540、及びJ.pharmacol.Exp.Ther.264,480（199
3）記載のLY−288513］等が報告されている。しかし、
各レセプターに対する特異性が低かったり、具体的薬理
データを欠くものも多々あり、臨床適用が可能なガスト
リン受容体拮抗作用を持つ潰瘍治療剤は、未だ提供され
ていない。従って、より効率良く治療を行うためには、
各ペプチドホルモンの受容体のサブタイプを相互に区別
し、目的とする受容体と優先的に結合する化合物の開発
が必要である。 発明の開示 本発明者らは、上記の事情に鑑み、ガストリン受容体
及び／又はCCK−Ｂ受容体に対して、選択的で強い親和
性を有するが、CCK−Ａ受容体に対する親和性は十分に
低い化合物を開発することを目的として鋭意研究を重ね
た結果、ある種のカルバモイルメチルウレア誘導体が、
上記の目的の達成に有用であることを見い出し、本発明
を完成するに至った。 即ち、本発明は、式（Ｉ）： （式中、R₁は水素又は低級アルキル;R₂は低級アルコキ
シ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキル、置換さ
れていてもよいフェニル又は置換されていてもよい複素
環;R₃は置換されていてもよいフェニル;R₄は置換されて
いてもよいフェニル、置換されていてもよいシクロアル
キル、置換されていてもよいアルキル又は置換されてい
てもよい複素環を表す）で示される化合物又はその製薬
上許容される塩を提供するものである。 本発明の目的には、上記の定義に従う全化合物が適す
るが、中でも、式（Ｉ）において、R₁は水素、R₂は低級
アルコキシ又は低級アルキルアミノ、とりわけｔ−ブト
キシ、R₃は置換されていていもよいフェニル、とりわけ
カルボキシフェニル、R₄は置換されていてもよいフェニ
ル、とりわけフェニルであることが好ましい。 発明を実施するための最良の形態 以下、本発明を更に詳しく説明する。 本明細書中、「ガストリン受容体拮抗薬」又は「CCK
−Ｂ受容体拮抗薬」という語句は、ガストリン受容体又
はCCK−Ｂ受容体と、それぞれの天然のリガンド（ガス
トリン又はCCK−Ｂ）との結合を競合的に阻害する化合
物を指し、「ガストリン拮抗薬」又は「CCK−Ｂ拮抗
薬」と相互変換可能に用いられるものとする。本発明化
合物（Ｉ）は、ガストリン受容体及び／又はCCK−Ｂ受
容体に対して強い親和性を有し、その結果、これら受容
体の天然のリガンドと拮抗して、該受容体と特異的に結
合するものであることから、上記の定義に従い、「ガス
トリン受容体拮抗薬」又は「CCK−Ｂ受容体拮抗薬」と
表現されることもある。 上記と同様の理由で、「ガストリン受容体拮抗作用」
又は「CCK−Ｂ受容体拮抗作用」なる語句と、「ガスト
リン拮抗作用」又は「CCK−Ｂ拮抗作用」なる語句も相
互変換可能に用いられる。 化合物（Ｉ）における用語を以下のように定義する。 「アルキル」とはC₁〜C₈の直鎖又は分枝状の炭化水素
基を意味し、下記の低級アルキルに加えて、オクチル、
ノニル、デシルなどが例示される。 「低級アルキル」とは、C₁〜C₁₀の直鎖又は分枝状の
炭化水素基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｓ−ペン
チル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ネオヘキシル、ｉ
−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプチル及
びオクチル等が例示される。好ましくは、C₁〜C₃の炭化
水素基である。 「低級シルロアルキル」とは、C₃〜C₇、好ましくは、
C₃〜C₅のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等が例示される。 「低級アルコキシ」とは、C₁〜C₆の直鎖又は分技状の
アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ
−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシル
オキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、及
びｔ−ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくは、C₁
〜C₄のアルコキシ基であり、特にｔ−ブトキシが好まし
い。 「低級アルキルアミノ」とは、アミノ基が上記低級ア
ルキル基で置換されることにより形成される基を指し、
例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルア
ミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブ
チルアミノ等を挙げることができる。 「複素環」とは、芳香族系及び非芳香族系複素環の両
方を意味し、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又
はそれ以上の数の同一又は異なるヘテロ原子を有する５
−７員の環を意味する。そのような芳香族系複素環の例
として、フリル、チエニル、テトラゾリル、ピロリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピリジニル、オキサジニル又はトリアジニルを挙げ
ることができる。また非芳香族系複素環の例として、ピ
ロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミ
ダゾリジニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダ
ゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル及びジオキサ
ニルを挙げることができる。 R₂の定義における「複素環」としては、特にピロリジ
ニル、モリホリニル等が好ましく、R₄の定義における
「複素環」としては、特にＮ原子を含有するもので、と
りわけアミノ保護基により保護されていてもよいピペリ
ジニルが好ましい。 R₂の定義において、「置換されていてもよいフェニ
ル」における置換基としては、アミノ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル等が例
示され、これらを１〜３個、オルト、メタ、パラ位のい
ずれの位置に有していてもよい。 「ハロゲン」とは、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素を意
味する。 R₂の定義において、「置換されていてもよい複素環に
おける置換基としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル等が例示さ
れ、これらを１〜３個有していてもよい。 R₃の定義において、「置換されていてもよいフェニ
ル」における置換基としては、ハロゲン、シアノ、低級
アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン化アルキル、又は
−R₅−（CH₂）_ｎ−R₆［R₅は単結合、−Ｏ−、−Ｓ−又
は−Ｓ（Ｏ）−、R₆は芳香族複素環又は−COOR₇（R
₇は、水素、低級アルキル、低級アルケニル又はアラル
キル）、ｎは０〜３の整数を表す］、NO₂、NH₂、OH、SM
e、CONH、OCF₃、CH₂CN、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂NH₂等が例
示され、好ましくは、−COOR₇である。これらは、オル
ト、メタ、パラ位のいずれに置換していてもよい。 「アラルキル」とは、アルキル基にアリール基が置換
して形成される基であって、ベンジル、フェニルエチ
ル、メチルベンジル、ナフチルメチル等を意味するが、
特にベンジルが好ましい。 R₄の定義において、「置換されていてもよいフェニ
ル」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換され
ていてもよい複素環」又は「置換されていてもよいシク
ロアルキル」における置換基としては、アミノ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキ
ル、低級アルコキシ等の電子吸引性又は電子供与性の基
が例示され、これらを１〜３個、オルト、メタ、パラ位
のいずれの位置に有していてもよい。 「ハロゲン化アルキル」又は「ハロゲン化低級アルキ
ル」とは、上記のアルキル基又は低級アルキル基にハロ
ゲン原子が、好ましくは、１〜３個置換したものを意味
し、−CF₃、−CHF₂、−CH₂F、−CH₂CCl₃、−CH₂CHClCH₃
等が例示される。 本発明化合物（Ｉ）は、当業者既知の方法を組み合わ
せて製造することができる。以下に、代表的な方法を示
すが、該方法に限定されるものではない。 （式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は上記定義に従い、Ｘはハロ
ゲンを表す。）式（II）で示される２−置換アニリン誘
導体と、所望によりＮ−保護された式（III）で示され
る化合物との反応は、通常のカップリング反応の条件下
で行う。該カップリング反応は常法に従い、１）カップ
リング試薬、例えばジシクロヘキシルカボジイミド、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド等を用いて直接反応させる;2）アミノ酸（II
I）を塩化チオニルと反応させて酸クロリドとし、続い
てケトン体（II）と反応させる；あるいは３）アミノ酸
（III）をエチルクロロカルボネート等と反応させて、
活性エステルを合成し、続いてケトン体（II）と反応さ
せるなどの任意の方法で行うことができる。次いで、生
成物を、例えば、臭化水素の酢酸溶液処理などの常法に
より適宜脱保護する。 得られたアミド化合物（IV）と、式:R₂COCH₂Xで示さ
れるハロゲン化物（Ｖ）の反応は、適当な塩基、例え
ば、アルカリ金属の水酸化物（NaOH等）や、炭酸塩（K₂
CO₃）の存在下で、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で
反応させることにより行う。反応生成物（Ｉ）は、さら
に置換基R₃を適宜修飾することにより、これも本発明の
目的に有用な他の化合物（Ｉ）に誘導される。最終生成
物は、当該技術分野で用いられる常套の精製手段、酢酸
エチル等の有機溶媒による抽出、乾燥、濃縮、クロマト
グラフィー、適当な溶媒からの結晶化等によって、精製
することができる。 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びＸは上記定義に従う。） 該方法２の出発物質であるアミノ体（VI）は、例え
ば、上記の式（II）で示されるケトン体に、適当な側鎖
R₁を有するＮ−保護アミノ酸誘導体を反応させ、次いで
脱保護することにより得られる。 ケトン体（II）とＮ−保護アミノ酸誘導体との反応及
び脱保護は、上記の方法１と同様、通常のカップリング
反応及び脱保護の条件下で行う。 アミノ体（VI）と式（VII）で示されるイソシアナー
ト誘導体との反応は、室温で適当な溶媒中両者を混合す
る事により行う。 次いで、方法１と同様にアミド（IV）とハロゲン化物
（Ｖ）とを反応させて式（Ｉ）の化合物を得、所望によ
り適宜修飾し、本発明の他の化合物（Ｉ）を誘導する。 さらに、以下の反応式で示される方法によっても製造
することができる。 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄及びＸは上記定義に従い、Ｌは
低級アルキルを表す）。 出発原料（VIII）は、オルトヨードアニリンとCbzグ
リシンをカップリングして得られるアミド化合物を脱保
護することにより得る。化合物（VIII）とイソシアナー
ト誘導体（VII）を、室温でトリエチルアミン等の塩基
の存在下、適当な溶媒中で反応させる。次に、方法１と
同様にアミド（IX）とハロゲン化物（Ｖ）とを反応させ
てヨード体（Ｘ）を合成する。ヨード体（Ｘ）をtrans
−ベンジルクロロビストリフェニルホスフィンパラジウ
ムと塩化テトラエチルアンモニウム触媒の存在下に、ヘ
キサアルキルジチンと反応させて、アルキルスズ化合物
（XI）を得る。該スズ化合物（XI）と酸クロリドを、ジ
クロロビスアセトニトリルパラジウム触媒の存在下に反
応させて、化合物（Ｉ）を得る。 （式中、R₁、R₂、R₃、R₄、Ｌ及びＸは上記定義に従い、
Cbzはベンジルオキシカルボニルを表す） ヨード体（VIII′）を方法３と同様にヘキサアルキル
ジチンと反応させてアルキルスズ化合物（XII）を得
る。次に化合物（XII）を酸クロリドと反応させてケト
ン体（XIII）を得、脱保護してアミン体（XIII′）を得
る。アミン体（XIII′）とin situで合成したイソシア
ナートを混合することによりウレア化合物（XV）を得、
次いでハロゲン化合物（Ｖ）を方法１と同様に反応させ
て化合物（Ｉ）を得る。 上記の各方法は、本発明化合物（Ｉ）の製造に適した
方法の数例にすぎず、適当な出発物質と当該技術分野で
既知の任意の方法を組み合わせて本発明化合物（Ｉ）を
製造することは可能であり、そのような方法で製造され
た化合物（Ｉ）も本発明範囲に包含される。 本発明化合物（Ｉ）は、常用の無機酸又は有機酸、あ
るいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成する。化合物
（Ｉ）の塩には、例えばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属又はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土
類金属との塩；例えばアンモニウム、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロ
ヘキシルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン
塩等の有機塩基との塩；例えば酢酸、マレイン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との
塩；例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸と
の塩；例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸との塩等が含まれる。好適な塩類は常用
の無機性塩類である。 本発明のカルバモイルメチルウレア誘導体（Ｉ）の抗
酸分泌作用は、インビボ実験（Schild方；実験例１参
照）で明らかにされた。次に、種々の化合物について、
インビトロでガストリン受容体拮抗作用及びCCK−Ｂ受
容体拮抗作用を調べたところ、カルバモイルメチルウレ
ア誘導体（Ｉ）が、これらの２種類の作用を有すること
が示された（実験例２参照）。これらの実験の結果か
ら、カルバモイルメチルウレア誘導体（Ｉ）が、抗酸分
泌作用を有し、CCK−Ａ受容体との間に十分な作用分離
性のある、優れたガストリン受容体及び／又はCCK−Ｂ
受容体拮抗薬であることが明らかになった。 このように、本発明化合物のカルバモイルメチルウレ
ア誘導体およびその塩は、ガストリン受容体及び／又は
CCK−Ｂ受容体に対して強い親和性を有し、又、インビ
ボでのペンタガストリン刺激による酸分泌に対する抑制
作用をも有する。従って、該誘導体とその塩は、CCK−
Ａ受容体に関連する副作用を誘発することのない、ガス
トリン受容体によって制御される生理学的機能障害によ
って誘発される疾患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
炎、逆流性食道炎、Zollinger−Ellison症候群の治療薬
として有用である。更に、オピオイド系薬物により生ず
る鎮痛作用（オピオイド誘発性鎮痛作用）を、増強又は
持続させる作用も有していると考えられ、それらの鎮痛
剤との併用効果も期待される。 従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物と、製
剤的に許容される担体、賦形剤等とを含有する医薬組成
物を提供するものである。 さらに詳しくは、本発明は、治療有効量の化合物
（Ｉ）と、製剤的に許容される担体とを含有し、CCK−
Ａ受容体に関連する副作用を誘発することなく、ガスト
リン受容体によって制御される生理学的機能障害によっ
て誘発される疾患、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、
逆流性食道炎、Zollinger−Ellison症候群の治療薬とし
て有用な医薬組成物を提供するものである。 また、本発明は、治療有効量の化合物（Ｉ）と、製剤
的に許容される担体とを含有し、CCK−Ａ受容体に関連
する副作用を誘発することなく、CCK−Ｂ受容体によっ
て制御される生理学的機能障害によって誘発される中枢
神経系の障害の治療に有効であり、例えば、食欲調節系
の障害によって誘発される疾患の治療薬、又は抗不安剤
として有用な医薬組成物を提供するものである。更に、
本発明化合物（Ｉ）は、オピオイド系薬物により生ずる
鎮痛作用を増強又は持続させる作用を有していると考え
られ、それらの鎮痛剤との併用効果も期待される。 本発明化合物（Ｉ）は、単独で、あるいは他の薬物と
併用して用いることができる。併用治療は、当業者既知
の方法で、薬理学的に許容し得る任意の１以上の活性成
分と混合して１つの医薬組成物とするか、あるいは、連
続的に投与することにより、行うことができる。 本発明化合物（Ｉ）を治療に用いる場合、該誘導体は
経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与
による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性
懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤
のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口
投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注
射剤として用いることができる。その調製に際しては、
慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、
乳化剤、懸濁化剤等のいずれも用いることができ、また
他の添加剤、例えば保存剤、安定剤等を含むものであっ
てもよい。 本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体
重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経
口投与の場合、成人１日当り、約５〜500mg、好ましく
は、約10〜200mg、さらに好ましくは、約20〜100mgを１
〜２回に分割して投与すればよい。非経口投与の場合、
成人１日当り、約１〜20mg、好ましくは、約２〜10mg
を、好ましくは１〜２回に分割して投与すればよい。 以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、こ
れらは単なる例示にすぎず、本発明の範囲を制限するも
のではない。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel carbamoylmethylurea derivative which can antagonize gastrin and / or CCK-B and specifically bind to its receptor, and a novel carbamoylmethylurea derivative containing the derivative, which contains these gastrin and / or CCK-B. The present invention relates to a pharmaceutical composition for treating a disease associated with B receptor. BACKGROUND ART Gastrin and cholecystokinin (CCK) are physiologically active substances belonging to so-called gastrin group gastrointestinal peptide hormones. Gastrin receptors are located throughout the upper gastrointestinal tract,
It is also present in the pancreas, liver, biliary tract, etc., but is mainly present in fundic gland wall cells and regulates gastric acid secretion. On the other hand, CCK receptors exist in the periphery such as the gastrointestinal tract (called CCK-A receptors) and centrally located in the brain (CCK-A receptors).
B-receptors), the former being involved in gastrointestinal motility and pancreatic secretion, and the latter being involved in regulating central action, appetite and the like. Therefore, compounds that can specifically bind to these receptors by antagonizing gastrin and / or CCK have been linked to their respective peptide hormone receptors in the gastrointestinal tract and central nervous system of various animals, including humans. It has been expected to be effective in treating diseases. For example,
Such compounds may include antineoplastic drugs, or drugs to treat pancreatitis and cholecystitis, drugs to reduce gallstone attacks, appetite improvers,
It is considered to be useful as a therapeutic agent for irritable bowel syndrome. On the other hand, studies on receptors in the gastrointestinal tract and the central nervous system have also revealed the importance of these gastrointestinal peptide hormones as bioactive substances [“Brain and peptide” metabolism, Vol. 18, No. 10, Three
3-44 (1981); J. Hughus, G. Woodruff, D. Horwell, A. MaKn
ight and D. Hill, “Gastrin” edited by JH Walsh, Rovan Press,
Ltd., New York 1993.p.169-186; F.Makovec, Drugs of t
he Future, 18 , 919 (1993); JP-A-63-238069; E
P 167,919; US 4820834; EP 284,256; US 5004741]. For example, for the treatment of gastrin-related diseases such as stomach, duodenal ulcer, Zollinger-Ellison syndrome, antrum G-cell hyperplasia, and decreased gastrin activity, an antagonist specific to gastrin receptor is considered to be useful. And the utility of gastrin receptor-specific antagonists in the treatment of duodenal ulcers has been pointed out [metabolism 29/7, 1992; R. Eissele,
H. Patberg, H. Koop, W. Krack, W. Lorenz, ATMc Knight and
R. Arnold, Gastroenterology, 103 , 1596 (1992) and the like]. On the other hand, opioid drugs that antagonize the CCK-B receptor specifically with opioid receptors (morphine sulfate,
(Morphine derivatives such as morphine hydrochloride) have been reported to be useful for enhancing and sustaining analgesic effects [Drugs of t
he future 18 , 919 (1993); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vo
l.87, P.71, 05 September 1990, Neurobiology]. Conventionally, as compounds useful for the above treatment, for example,
Ring-closed benzodiazepine compounds having an antagonistic effect on gastrin receptor or CCK receptor [for example,
63-238069, L-365,260, YM022 described in WO92 / 11246, and compounds described in International Applications WO93 / 14074 and WO93 / 14075] and ring-closing compounds [Martin et al.
sdale et al.) CI-988 described in J. Med. Chem. 35: 2573-2581 (1992), RP72540 described in Drugs of the Future 1993, 18 (10), and J. pharmacol. Exp. Ther. 264,480 (199
LY-288513] described in 3) has been reported. But,
Many of them have low specificity for each receptor or lack specific pharmacological data, and no therapeutic agent for ulcer having gastrin receptor antagonism that can be applied clinically has been provided yet. Therefore, in order to perform treatment more efficiently,
There is a need to develop compounds that distinguish the receptor subtypes of each peptide hormone from each other and preferentially bind to the desired receptor. DISCLOSURE OF THE INVENTION In view of the above circumstances, the present inventors have a selective and strong affinity for a gastrin receptor and / or a CCK-B receptor, but have a sufficient affinity for a CCK-A receptor. As a result of intensive research aimed at developing compounds with a low level, certain carbamoylmethylurea derivatives
The inventors have found that the present invention is useful for achieving the above object, and have completed the present invention. That is, the present invention provides a compound of the formula (I): (Wherein, R ₁ is hydrogen or lower alkyl; R ₂ is lower alkoxy, lower alkylamino, lower cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted heterocycle; R ₃ is optionally substituted R ₄ represents an optionally substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocycle) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. To provide the above acceptable salts. For the purposes of the present invention, all compounds according to the above definition are suitable, among which, in formula (I), R ₁ is hydrogen, R ₂ is lower alkoxy or lower alkylamino, especially t-butoxy, R ₃ is substituted. Preferably phenyl, especially carboxyphenyl, and R ₄ is optionally substituted phenyl, especially phenyl. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in more detail. In the present specification, "gastrin receptor antagonist" or "CCK
The phrase “-B receptor antagonist” refers to a compound that competitively inhibits the binding of the gastrin receptor or CCK-B receptor to the respective natural ligand (gastrin or CCK-B), and refers to “gastrin antagonist. It is used interchangeably with "drug" or "CCK-B antagonist". The compounds (I) of the present invention have a strong affinity for gastrin receptors and / or CCK-B receptors, and as a result antagonize the natural ligands of these receptors to specifically Because of the above, it may be expressed as "gastrin receptor antagonist" or "CCK-B receptor antagonist" according to the above definition. For the same reason as above, "gastrin receptor antagonism"
Alternatively, the phrase "CCK-B receptor antagonism" and the phrase "gastrin antagonism" or "CCK-B antagonism" are also used interchangeably. The terms in compound (I) are defined as follows. The term "alkyl" means a straight or branched hydrocarbon radical of C ₁ -C _8, in addition to lower alkyl below, octyl,
Nonyl, decyl and the like are exemplified. The term "lower alkyl" means a straight or branched hydrocarbon radical of C ₁ -C _10, methyl, ethyl, n- propyl,
i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl,
n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, s-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, neohexyl, i
-Hexyl, s-hexyl, t-hexyl, heptyl, octyl and the like. Preferably, a hydrocarbon group of C ₁ -C _3. The term "lower Shiruroarukiru", C ₃ ~C _7, preferably,
Means a cycloalkyl of C ₃ -C _5, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. The term "lower alkoxy" means a straight-chain or branched tricks like alkoxy C ₁ -C _6, methoxy, ethoxy, n- propoxy, i- propoxy, n- butoxy, s- butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, s-pentyloxy, t
-Pentyloxy, n-hexyloxy, neohexyloxy, i-hexyloxy, s-hexyloxy, t-hexyloxy and the like. Preferably, C ₁
An alkoxy group -C _4, especially t- butoxy are preferred. "Lower alkylamino" refers to a group formed by substituting an amino group with the above lower alkyl group,
For example, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, t-butylamino and the like can be mentioned. "Heterocycle" refers to both aromatic and non-aromatic heterocycles, including 5 or more heterocyclic atoms having one or more identical or different heteroatoms independently selected from O, S and N.
Means a 7-membered ring. Examples of such aromatic heterocycles are furyl, thienyl, tetrazolyl, pyrrolyl,
Examples include pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridinyl, oxazinyl or triazinyl. Examples of the non-aromatic heterocycle include pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, thiazolinyl, oxazolinyl, imidazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxadiazolyl, and dioxanyl. As the `` heterocycle '' in the definition of R <sub>2</sub> , pyrrolidinyl, morpholinyl and the like are particularly preferred, and as the `` heterocycle '' in the definition of R ₄ , those containing an N atom, especially those protected by an amino-protecting group, Preferred is piperidinyl. In the definition of R ₂ , examples of the substituent in `` optionally substituted phenyl '' include amino, hydroxy, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, and the like. It may be in any of the para positions. “Halogen” refers to bromine, chlorine, fluorine, iodine. In the definition of R <sub>2</sub> , `` substituents on the optionally substituted heterocyclic ring include, for example, amino, hydroxy, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl and the like. In the definition of R ₃ , the substituent in “optionally substituted phenyl” may be halogen, cyano, lower alkoxy, lower alkyl, halogenated alkyl, or —R ₅ — (CH ₂ ) _n —R _6. [R ₅ is a single bond, —O—, —S— or —S (O) —, R ₆ is an aromatic heterocycle or —COOR ₇ (R
₇ is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aralkyl), n represents an integer of 0 to 3], NO ₂ , NH ₂ , OH, SM
e, CONH, OCF ₃ , CH ₂ CN, CH ₂ OH, CH ₂ OMe, CH ₂ NH _{2 and the} like are exemplified, and —COOR ₇ is preferable. These may be substituted at any of the ortho, meta and para positions. "Aralkyl" is a group formed by substituting an aryl group for an alkyl group, and means benzyl, phenylethyl, methylbenzyl, naphthylmethyl, etc.
Particularly, benzyl is preferred. In the definition of R ₄ , a substituent in “optionally substituted phenyl”, “optionally substituted alkyl”, “optionally substituted heterocycle” or “optionally substituted cycloalkyl” Examples thereof include electron-withdrawing or electron-donating groups such as amino, hydroxy, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, and lower alkoxy. It may have in the position. The "halogenated alkyl" or "halogenated lower alkyl" means an alkyl group or a halogen atom, a lower alkyl group described above, preferably, it refers to those 1-3 substituents, -CF _3, -CHF _{2, -CH 2 F, -CH 2 CCl 3} , -CH 2 CHClCH 3
Etc. are exemplified. The compound (I) of the present invention can be produced by a combination of methods known to those skilled in the art. Hereinafter, a typical method will be described, but the method is not limited thereto. (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above, and X represents a halogen.) A 2-substituted aniline derivative represented by the formula (II) and an optionally N-protected formula ( The reaction with the compound shown in III) is performed under the conditions of a usual coupling reaction. The coupling reaction is carried out according to a conventional method. 1) A coupling reagent such as dicyclohexyl carbodiimide,
-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and the like; 2) amino acid (II
I) is reacted with thionyl chloride to form an acid chloride and subsequently reacted with the ketone (II); or 3) the amino acid (III) is reacted with ethyl chlorocarbonate or the like,
The active ester can be synthesized by any method such as synthesizing and subsequently reacting with the ketone compound (II). Next, the product is appropriately deprotected by a conventional method such as treatment with hydrogen bromide in acetic acid. The reaction of the obtained amide compound (IV) with the halide (V) represented by the formula: R ₂ COCH ₂ X is carried out by a suitable base such as an alkali metal hydroxide (NaOH or the like) or a carbonate ( K ₂
The reaction is carried out in the presence of CO ₃ ) in a solvent such as dimethylformamide. The reaction product (I) may be further modified to further modify the substituent R ₃ , which leads to another compound (I) which is also useful for the purpose of the present invention. The final product can be purified by conventional purification means used in the art, extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, drying, concentration, chromatography, crystallization from a suitable solvent, and the like. (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and X are as defined above.) The amino compound (VI) which is a starting material of the method 2 is, for example, a ketone represented by the above formula (II) Suitable side chains for the body
It is obtained by reacting an N-protected amino acid derivative having R ₁ followed by deprotection. The reaction and deprotection of the ketone (II) with the N-protected amino acid derivative is carried out under the usual conditions of coupling reaction and deprotection, as in the above method 1. The reaction between the amino compound (VI) and the isocyanate derivative represented by the formula (VII) is carried out at room temperature by mixing them in a suitable solvent. Next, the compound of formula (I) is obtained by reacting the amide (IV) with the halide (V) in the same manner as in the method 1, and if necessary, suitably modified to derive another compound (I) of the present invention. Further, it can also be produced by a method represented by the following reaction formula. (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and X are as defined above and L represents lower alkyl). Starting material (VIII) is obtained by deprotecting an amide compound obtained by coupling orthoiodoaniline with Cbz glycine. The compound (VIII) and the isocyanate derivative (VII) are reacted at room temperature in a suitable solvent in the presence of a base such as triethylamine. Next, the iodide (X) is synthesized by reacting the amide (IX) with the halide (V) as in the method 1. Trans iodine (X)
-Reaction with hexaalkylditin in the presence of benzylchlorobistriphenylphosphine palladium and a tetraethylammonium chloride catalyst to obtain an alkyltin compound (XI). The tin compound (XI) is reacted with an acid chloride in the presence of a dichlorobisacetonitrile palladium catalyst to obtain a compound (I). (Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , L and X are as defined above,
Cbz represents benzyloxycarbonyl) The iodo compound (VIII ') is reacted with a hexaalkylditin in the same manner as in Method 3 to obtain an alkyltin compound (XII). Next, the compound (XII) is reacted with an acid chloride to obtain a ketone (XIII), and deprotected to obtain an amine (XIII ′). The urea compound (XV) is obtained by mixing the amine compound (XIII ′) and the isocyanate synthesized in situ,
Then, the halogen compound (V) is reacted in the same manner as in the method 1 to obtain a compound (I). Each of the above methods is only a few examples of methods suitable for the preparation of compound (I) of the present invention, and the compounds (I) of the present invention can be prepared by combining appropriate starting materials with any method known in the art. The compound (I) produced by such a method is also included in the scope of the present invention. The compound (I) of the present invention forms a salt with a commonly used inorganic or organic acid, or an inorganic or organic base. Salts of compound (I) include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium or alkaline earth metals such as calcium and magnesium; for example, ammonium, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, N, N'- Salts with organic bases such as dibenzylethylenediamine salt; salts with organic acids such as acetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid; Salts with inorganic acids such as hydrogen acid, sulfuric acid and phosphoric acid; and salts with amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid are included. Suitable salts are the customary inorganic salts. The antiacid secretion effect of the carbamoylmethylurea derivative (I) of the present invention was revealed in an in vivo experiment (Schild's method; see Experimental Example 1). Next, for various compounds,
Examination of the gastrin receptor antagonism and CCK-B receptor antagonism in vitro showed that the carbamoylmethylurea derivative (I) had these two types of effects (see Experimental Example 2). From the results of these experiments, it can be seen that the carbamoylmethylurea derivative (I) has an antiacid secretion effect and has an excellent gastrin receptor and / or CCK activity with sufficient action separability from the CCK-A receptor. -B
It turned out to be a receptor antagonist. As described above, the carbamoylmethylurea derivative of the compound of the present invention and a salt thereof can be used as a gastrin receptor and / or
It has strong affinity for the CCK-B receptor and also has an inhibitory effect on pentagastrin-stimulated acid secretion in vivo. Therefore, the derivative and its salt are CCK-
Treatment of diseases induced by physiological impairment controlled by gastrin receptors without inducing side effects related to A-receptors, especially gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome Useful as a medicine. Furthermore, it is considered that the compound also has an effect of enhancing or sustaining an analgesic effect (opioid-induced analgesic effect) produced by an opioid drug, and is expected to have a combined effect with those analgesics. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and the like. More specifically, the present invention comprises a therapeutically effective amount of compound (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein CCK-
Diseases induced by physiological dysfunction controlled by gastrin receptors without inducing side effects related to A receptors, especially gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis,
It is intended to provide a pharmaceutical composition useful as a therapeutic agent for reflux esophagitis and Zollinger-Ellison syndrome. The present invention also provides a therapeutically effective amount of compound (I) and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the compound is regulated by the CCK-B receptor without inducing side effects associated with the CCK-A receptor. The present invention provides a pharmaceutical composition which is effective for treating a disorder of the central nervous system induced by a physiological dysfunction caused by, for example, a therapeutic agent for a disease induced by a disorder of the appetite control system or an anxiolytic agent. Is what you do. Furthermore,
The compound (I) of the present invention is considered to have an effect of enhancing or sustaining an analgesic effect produced by an opioid drug, and is expected to have a combined effect with those analgesics. The compound (I) of the present invention can be used alone or in combination with other drugs. Combination treatment may be effected by mixing with any one or more pharmacologically acceptable active ingredients into a single pharmaceutical composition or by continuous administration in a manner known to those skilled in the art. Can be. When the compound (I) of the present invention is used for therapy, the derivative can be administered orally or parenterally. In the case of oral administration, the compound of the present invention can be prepared by any of the usual preparations, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules and capsules; liquid preparations; oily suspensions; It can also be used as a dosage form. When administered parenterally, the compounds of the present invention can be used as aqueous or oily suspension injections. Upon its preparation,
Conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents,
Any of an emulsifier, a suspending agent and the like can be used, and may contain other additives such as a preservative and a stabilizer. The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, the age of the patient, the body weight, the condition, and the type of the disease. , More preferably about 20-100 mg
The administration may be carried out in two divided doses. For parenteral administration,
About 1 to 20 mg, preferably about 2 to 10 mg per day for an adult
Is preferably divided and administered in one or two divided doses. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, these are merely examples, and do not limit the scope of the present invention.

【実施例】 製造例１ ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ルアミノ）ベンゾフェノン2a １） トリエチルアミン（26ml）を、２−アミノベンゾ
フェノン（12g,60.8mmol）、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル（Cbz）グリシン（12.73g,60.8mmole）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（12.25g,63.9mmol）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（1.07g,7.9mmol）のテトラヒドロフ
ラン（250ml）の混合物の中へ、氷冷下に滴下する。混
合物を１夜、室温で攪拌する。水に注いで得られた混合
物を、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧下に留去す
る。残渣を２−プロパノールから再結晶する。収率65
％。mp115−117℃。 IRν_max（KBr）:3306,1693,1637,1538,1534,1521cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.07（2H,d,J＝5.8Hz）,5.17（2H,s）,
5.52（1H,br.s）,7.1−7.69（9H,m）,8.63（1H,d,J＝8.
6Hz）,11.36（1H,br.s） 元素分析（C₂₃H₂₀N₂O₄として） 計算値 C,71.12;H,5.19;N,7.21 実測値:C,71.35;H,5.36;N,7.28 ２）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（12.6g,60
mmol）のヘキサメチルホスホニルトリアミド（70ml）と
アセトニトリル（20ml）の溶液に−４〜５℃でチオニル
クロリド（4ml,55mmol）を攪拌下に滴下した後、−５℃
でさらに10分間攪拌する。反応液に２−アミノベンゾフ
ェノン（9.86g,50mmol）を５回に分けて加えた後、室温
で３時間攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、減圧濃縮する。
得られた粗生成物をジクロロメタンとヘキサンより結晶
化して表記化合物2a（18.89g,97.3％）を得る。 製造例２ （−）−および（＋）−２−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアラニルアミノ）ベンゾフェノン2b,2
c Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンを用い
て上記製造例１と同様に処理し、（−）−2bを得る。収
率74.0％。mp95℃。 ［α］_D ²⁴−16.7（c1.046,CHCl₃） IRν_max（KBr）:3290,1728,1697,1585,1512cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.52（3H,d,J＝7.0Hz）,4.45（1H,m）,
5.14（2H,s）,5.45（1H,d,J＝5.0Hz）,7.12（1H,dt,J＝
1.8,8.0Hz）,7.2−7.7（13H,m）,8.65（1H,d,J＝10.0H
z） 元素分析（C₂₄H₂₂N₂O₄として） 計算値:C,71.63;H,5.51;N,6.96 実測値:C,71.64;H,5.49;N,6.99 （＋）−体（化合物2c）も、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−ｄ−アラニンを出発物質とし、（−）−体（化
合物2b）と同様に合成する。 ［α］_D ²³＋13.6（c1.01,CHCl₃）。 製造例３ ２−（グリシルアミノ）ベンゾフェノンハイ
ドロブロミド3a 製造例１で得た、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル誘導
体（2a,3.13g,8.06mmol）と30％臭化水素酸の酢酸溶液
の混合物を１時間攪拌する。過剰のエーテルを加え、生
じた沈殿を濾取する。エーテルで洗浄した後、乾燥して
臭化水素酸塩（化合物3a）2.50g（92％）を得る。 NMR（CDCl₃）δ:3.42（2H,br.s）,4.11（2H,br.s）,6.9
5（1H,t,J＝7.8Hz）,7.3−8.22（9H,m）,10.80（1H,br.
s） 製造例４ （−）−および（＋）−２−（アラニルアミ
ノ）ベンゾフェノンハイドロブロミド3bおよび3c 製造例２で調製した化合物2b及び2cを出発物質とし、
上記製造例３と同様に処理し、目的の化合物3bおよび3c
を得る。 製造例５ ２−（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウレイドメチル
カルボニルアミノ）ベンゾフェノン4a ｍ−トリルイソシアナート（0.846g,6.35mmol）のジ
メチルホルムアミド（3ml）溶液を、製造例３で調製し
た塩3a（1.937g,5.78mmol）のジメチルホルムアミド（8
ml）溶液に加える。トリエチルアミン（32ml）を０℃で
加える。混合物を０℃で30分、次いで室温で一夜攪拌す
る。水、次いで10％塩酸を加える。混合物を酢酸エチル
で抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をアセトニトリルか
ら再結晶し、目的化合物4a（1.39g;収率62％）を得る。 IRν_max（KBr）:3310,1684,1639,1590,1523cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:2.21（3H,s）,4.07（2H,d,J＝5.4Hz）,
5.93（1H,t,J＝5.7Hz）,6.83（1H,m）,7.07−7.65（13
H,m）,8.56（1H,d,J＝8.8Hz）,11.20（1H,s） 元素分析（C₂₃H₂₁N₃O₃として） 計算値:C,71.30;H,5.46;N,10.85 実測値:C,71.45;H,5.54;N,10.90 製造例６ （＋）−および（−）−２−（１−（Ｎ′−
（ｍ−トリル）ウレイド）エチルカルバモイル）ベンゾ
フェノン4b,4c 製造例４で調製した化合物3bおよび3cを出発物質とし
て用い、製造例５と同様に処理することにより、対応す
る化合物4bおよび4cを得る。 化合物（4b） 収率75.0％;mp160℃ ［α］_D ²³＋18.8（c1.075,CHCl₃） IRν_max（nujol）:3298,1683,1651,1636,1582.1552cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.45（3H,d,J＝7.0Hz）,2.19（3H,s）,
4.61（1H,qui,j＝7.0Hz）,5.95（1H,br.s）,6.79（1H,b
r.s）,7.0−7.7（12H,m）,8.55（1H,d,J＝8.6Hz）,11.3
2（1H,s） 元素分析（C₂₄H₂₃N₃O₃として） 計算値:C,71.80;H,5.77;N,10.49 実測値:C,71.63;H,5.88;N,10.55 化合物（4c） ［ａ］_D ²³−21.6（c1.012,CHCl₃） 製造例７ ２−（Ｎ′−（ｍ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）フェニル）ウレイドメチルカルバモイル）ベンゾ
フェノン6a 製造例３で調製した化合物3aと対応するイソシアナー
トを用い、製造例５の方法と同様にして調製する。mp15
7−159C。 IRν_max（KBr）:3360,1720,1680,1635,1584,1560,1520c
m^-1 NMR（DMSO−d₆）δ:3.74（2H,d,J＝5.2Hz）,5.33（2H,
s）,6.51（1H,br.s）,7.20−7.70（16H,m）,7.88（1H,
d,J＝8.8Hz）,8.06（1H,br.s）,9.13（1H,s）,10.53（1
H,s） 元素分析（C₃₀H₂₅N₃O₅として） 計算値:C,71.00;H,4.97;N,8.28 実測値:C,71.15;H,5.06;N,8.30 製造例８ ２−（Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシ
カルボニル）フェニル）ウレイドメチルカルバモイル）
ベンゾフェノン6b 製造例７と同様、化合物3aと対応するイソシアナート
から合成する。mp68−71℃。 IRν_max（KBr）:3350,1718,1692,1659,1595,1580,1557,
1520cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.12（2H,d,J＝5.6Hz）,4.77（2H,d,J
＝5.6Hz）,5.20−5.43（2H,m）,5.88−6.10（2H,m）,7.
04−7.18（3H,m）,7.36−7.70（10H,m）,7.90（1H,br.
s）,8.54（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₆H₂₃N₃O₅として） 計算値:C,68.26;H,5.07;N,9.19 実測値:C,68.30;H,5.19;N,9.16 製造例９ ２−（Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシ
カルボニルメチル）フェニルウレイドメチルカルバモイ
ル）ベンゾフェノン6c 製造例７と同様、化合物3aと対応するイソシアナート
から合成する。mp125−127℃。 IRν_max（KBr）:3330,1740,1682,1639,1600,1560,1520c
m^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.55（2H,s）,4.08（2H,d,J＝5.8Hz）,
4.56（2H,d,J＝5.8Hz）,5.13−5.32（2H,m）,6.91−5.9
8（2H,m）,6.91−6.99（1H,m）,7.05−7.32（6H,m）,7.
38−7.70（7H,m）,8.57（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₅として） 計算値:C,68.78;H,5.34;N,8.91 実測値:C,68.89;H,5.46;N,8.88 製造例10 ２−（Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシ
カルボニルメチルオキシ）フェニル）−ウレイドメチル
カルバモイル）ベンゾフェノン6d 製造例７と同様、化合物3aと対応するイソシアナート
から合成する。mp147−149C。 IRν_max（KBr）:3330,1748,1680,1653,1638,1605,1563,
1530,1500cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.11（2H,d,J＝5.8Hz）,4.58（2H,s）,
5.18−5.37（2H,m）,5.70−5.99（2H,m）,6.60（1H,dd,
J＝7.6,2.6Hz）,6.90（1H,d,J＝9.0Hz）,7.05−7.18（4
H,m）,7.40−7.71（7H,m）,8.59（1H,d,J＝10.0Hz）,1
1.28（1H,s） 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₆として） 計算値:C,66.52;H,5.17;N,8.62 実測値:C,66.54;H,5.25;N,8.66 製造例11 ２−（Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシ
カルボニルメチルチオ）フェニル）−ウレイドメチルカ
ルバモイル）ベンゾフェノン6e 製造例７と同様、化合物3aと対応するイソシアナート
から合成する。 IRν_max（CHCl₃）:3350,1733,1682,1640,1584,1521cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.60,（2H,s）,4.09（2H,d,J＝5.6H
z）,4.47−4.62（2H,m）,5.10−5.31（2H,m）,5.70−5.
93（1H,m）,6.00−6.15（1H,br.s）,6.92−7.20（4H,
m）,7.32−7.71（9H,m）,8.56（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₅Sとして） 計算値:C,63.94;H,5.05;N,8.28;S,6.32 実測値:C,63.96;H,5.18;N,8.24;S,6.29 製造例12 ２−（Ｎ′−（ｍ−（２−（トリフェニルメ
チル）テトラゾール−５−イル）フェニル）ウレイドメ
チルカルバモイル）ベンゾフェノン6f ３−アミノベンゾニトリルからEPO 508769 Alに開示
の方法に準じて合成した３−アミノ−（1H−（トリフェ
ニルメチル）−テトラゾル−５−イル）ベンゼン（567m
g,3.52mmol）よりin situで合成したイソシアナートと3
aから製造例５に記載の方法と同様にして合成する。粉
末。 IRν_max（KBr）:3375,1695,1660,1640,1595,1580,1560,
1513cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.06（2H,d,J＝5.8Hz）,5.91（1H,br.
s）,6.95−7.80（28H,m）,7.91（1H,s）,8.50（1H,d,1
0.0Hz） 元素分析（C₄₂H₃₃N₇O₃0.5H₂Oとして） 計算値:C,72.82;H,4.95;N,14.15 実測値:C,72.92;H,5.17;N,13.16 製造例13 ２−（Ｎ′−（ｍ−（２−トリフェニルメチ
ル）テトラゾール−５−イルメチルオキシ）フェニル）
ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン6g 製造例７と同様、化合物3aと３−アミノ−（1H−（ト
リフェニルメチル）テトラゾリルメトキシベンゼンから
トリフォスゲンとin situで得られたイソシアナートか
ら合成する。 IRν_max（KBr）:3380,1690,1660,1639,1600,1580,1553,
1520cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.04（2H,d,J＝5.8Hz）,5.24（2H,s）,
5.93（1H,t,J＝5.8Hz）,6.61−6.69（1H,m）,6.88−7.6
5（24H,m）,8.59（1H,d,J＝8.8Hz）,11.28（1H,s） 元素分析（C₄₃H₃₅N₇O₄0.5CH₃C₆H₅として） 計算値:C,73.50;H,5.17;N,12.90 実測値:C,73.30;H,5.37;N,12.90 製造例14 ２−（Ｎ′−（ｍ−（トリフルオロメチルフ
ェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェ
ノン6t 製造例３で調製した化合物3aとｍ−（トリフルオロメ
チル）フェニルイソシアナートを用い、製造例５の方法
と同様にして調製する。収率74％。mp.177−178℃。NMR
（CDCl₃）δ:4.15（2H,s）,5.97−6.32（1H,br.s）,7.3
0−7.73（13H,m）,8.53（1H,d,J＝8.6Hz）,11.27（1H,
s） 製造例15 ２−（Ｎ′−（ｍ−クロロフェニル）ウレイ
ドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン6u ｍ−クロロフェニルイソシアナート（756mg,4.92mmo
l）のテトラヒドロフラン（8ml）溶液を、製造例３で調
製した塩3a（1.341g,4mmol）のテトラヒドロフラン（50
ml）溶液に加える。トリエチルアミン（1.67μl,12mmo
l）を０℃で加え、混合物を０℃で30分、次いで室温で
一夜攪拌する。水、次いで10％塩酸を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメ
タン／ジイソプロピルアルコールから再結晶し、目的化
合物6u（1.43g;収率73％）を調製する。 IRν_max（KBr）:1691,1639,1593,1556,1523cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.08（2H,s）,6.90−7.33（5H,m）,7.4
0−7.73（8H,m）,8.54（1H,d,J＝8.2Hz）,11.21（1H,
s） 製造例16 ２−（Ｎ′−（ｍ−ブロモフェニル）ウレイ
ドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン6v ｍ−ブロモアニリン（846mg,4.92mmol）、トリホスゲ
ン（551mg,1.72mmol）とトリエチルアミン（960μl,6.9
mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液よりEP−5087
96−A1記載の方法で調製したｍ−ブロモイソシアナート
の溶液に製造例３で調製した化合物3a（1.341g,4mmol）
のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷下で加える。
更にトリエチルアミン（558μl,4mmol）を加え、製造例
５の方法と同様に処理して化合物6v（1.45g,収率68％）
を調製する。 IRν_max（KBr）:1682,1638,1590,1554,1523cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:4.10（2H,d,J＝5.7Hz）,6.11
（1H,br.s）,6.99−7.30（5H,m）,7.41−7.70（8H,m）,
8.54（1H,d,J＝8.4Hz）,11.23（1H,s） 製造例17 ２−（Ｎ′−（ｍ−シアノフェニル）ウレイ
ドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン6w ｍ−シアノアニリン（581mg,4.92mmol）、トリホスゲ
ン（551mg,1.72mmol）とトリエチルアミン（960μl,6.9
mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液よりEP−5087
96−A1記載の方法で調製したｍ−ブロモイソシアナート
の溶液に製造例３で調製した化合物3a（1.341g,4mmol）
のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷下で加える。
更にトリエチルアミン（558μl,4mmol）を加え、製造例
５の方法と同様に処理して化合物6w（1.4g,収率88％）
を調製する。 IRν_max（KBr）:2230,1686,1638,1603,1589,1558,1522c
m^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:4.09（2H,d,J＝5.7Hz）,7.09−
7.72（13H,m）,8.53（1H,d,J＝8.7Hz）,11.22（1H,s） 製造例18 ２−（Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）ウレ
イドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン6x ｍ−メトキシフェニルイソシアナート（734mg,4.92mm
ol）のテトラヒドロフラン（8ml）溶液を製造例３で調
製した塩3a（1.341g,4mmol）のテトラヒドロフラン（50
ml）溶液に加える。トリエチルアミン（558μl,4mmol）
を０℃で加え、混合物を０℃で30分、次いで室温で一夜
攪拌する。水、次いで10％塩酸を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタ
ン／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、目的化合物
6x（（1.29g,80％）を調製する。 IRν_max（KBr）:1693,1640,1619,1606,1591,1560,1515c
m^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.68（3H,s）,4.08（2H,d,J＝2.9Hz）,
5.99（1H,d,J＝5.8Hz）,6.56（1H,dd,J＝8.0,1.8Hz）,
6.79（1H,dd,J＝7.4,1.0Hz）,7.00−7.16（3H,m）,7.37
−7.69（8H,m）,8.55（1H,d,J＝7.8Hz）,11.27（1H,s） 製造例19 ２−（Ｎ′−（ｐ−クロロフェニル）ウレイ
ドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン6y ｐ−クロロフェニルイソシアナート（756mg,4.92mmo
l）のテトラヒドロフラン（8ml）溶液を製造例３で調製
した塩3a（1.341g,4mmol）のテトラヒドロフラン（50m
l）溶液に加える。トリエチルアミン（558μl,4mmol）
を０℃で加え、混合物を０℃で30分、次いで室温で一夜
攪拌する。水、次いで10％塩酸を加え、混合物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタ
ン／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、目的化合物
6y（（1.48g,76％）を調製する。 IRν_max（KBr）:1686,1636,1591,1558,1522cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:4.06（2H,d,J＝5.7Hz）,6.31
（1H,t,J＝6.0Hz）,7.11−7.70（13H,m）,8.52（1H,d,J
＝7.5Hz） 製造例20 ２−（Ｎ′−（ｐ−トリル）ウレイドメチル
カルボニルアミノ）ベンゾフェノン6z ｐ−トリルイソシアナート（655mg,4.92mmol）のテト
ラヒドロフラン（8ml）溶液を製造例３で調製した塩3a
（1.341g,4mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に
加える。トリエチルアミン（558μl,4mmol）を０℃で加
え混合物を０℃で30分、次いで室温で一夜攪拌する。
水、次いで10％塩酸を加え混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下
に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン／ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、目的化合物6z（1.311g,85
％）を調製する。 IRν_max（KBr）:1685,1639,1604,1593,1555,1519cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:2.27（3H,s）,4.07（2H,d,J＝6.0Hz）,
5.93（1H,br.s）,7.0−7.29（6H,m）,7.43−7.68（7H,
m）,8.56（1H,d,J＝8.4Hz）,11.22（1H,s） 製造例21 ２−（Ｎ′−フェニルウレイドメチルカルボ
ニルアミノ）ベンゾフェノン6aa フェニルイソシアナート（440mg,3.69mmol）のテトラ
ヒドロフラン（8ml）溶液を製造例３で調製した塩3a
（1.005g,3mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に
加える。トリエチルアミン（911mg,9mmol）を０℃で加
え混合物を０℃で30分、次いで室温で一夜攪拌する。
水、次いで10％塩酸を加え混合物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下
に溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン／ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶し、目的化合物6aa（750mg,67
％）を調製する。 IRν_max（KBr）:1685,1638,1595,1583,1556,1523cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:4.07（2H,s）,6.93−7.70（14
H,m）,8.54（1H,d,J＝8.4Hz）,11.22（1H,s） 製造例22 シクロヘキシル−（２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノメチルカルバモイル）フェニル）ケ
トン12 文献［チャンバー（M.S.Chambers）、ホッブス（S.C.
Hobbs）、フレッチェル（S.R.Fletcher）、マタッサ
（V.G.Matassa）、ミッチェル（P.J.Mitchell）、ワッ
タ（A.P.Watt）、ベイカー（R.Baker）、フリードマン
（S.B.Freedman）、パテル（S.Patel）及びスミス（A.
J.Smith）Bioorg.Med.Chem.Lett.,3,1919（1993）］記
載の化合物シクロヘキシル−（２−アミノフェニル）ケ
トン11を用い、製造例１の方法に従って標題化合物を合
成する。Mp152−155℃。 IRν_max（KBr）:3324,1669,1694,1641,1602,1582,1517c
m^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.13−1.61（5H,m）,1.69−1.94（5H,
m）,3.31（1H,m）,4.09（1H,d,J＝5.6Hz）,5.20（2H,
s）,5.49（1H,m）,7.14（1H,t,J＝8.2Hz）,7.20−7.48
（5H,m）,7.55（1H,t,J＝8.2Hz）,7.93（1H,d,J＝8.0H
z）,8.72（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₃H₂₆N₂O₄0.2H₂Oとして） 計算値:C,69.40;H,6.68;N,7.04 実測値:C,69.42;H,6.58;N,7.06 製造例23 シクロヘキシル−（２−（アミノメチルカル
バモイル）フェニルケトン臭素塩酸13 上記製造例で得た化合物12を用い、製造例３に記載の
方法に従って標題化合物を合成する。Mp193−196℃。 IRν_max（KBr）:3432,1702,1645,1605,1588,1533cm^-1 元素分析（C₁₅H₂₁BrN₂O₂0.4H₂Oとして） 計算値:C,51.70;H,6.31;Br,22.93;N,8.04 実測値:C,51.86;H,6.05;Br,22.86;N,8.04 製造例24 シクロヘキシル−（２−（Ｎ′−（ｍ−トリ
ル）ウレイドメチルカルバモイル）フェニル）ケトン14
a シクロヘキシル−（２−（アミノメチルカルバモイ
ル）フェニル）ケトン臭素酸塩13とｍ−トリルイソシア
ナートを用い、製造例５の方法に従って標題の化合物を
合成る。Mp192−193℃。 IRν_max（KBr）:3328,1669,1644,1594,1583,1559,1518c
m^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:1.05−1.52（5H,m）,1.62−1.8
9（5H,m）,2.32（3H,s）,4.02（2H,s）,6.85（1H,d,J＝
6.0Hz）,7.09−7.31（4H,m）,7.55（1H,m）,7.95（1H,
d,J＝9.6Hz）,8.65（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₃H₂₇N₂O₃0.2H₂Oとして） 計算値:C,69.57;H,6.95;N,10.58 実測値:C,69.37;H,6.85;N,10.53 製造例25 シクロヘキシル−（２−（Ｎ′−（ｍ−トリ
フルオロメチルフェニル）ウレイドメチルカルバモイ
ル）フェニル）ケトン14b シクロヘキシル−（２−（アミノメチルカルバモイ
ル）フェニル）ケトン臭素塩酸13とｍ−（トリフルオロ
メチル）フェニルイソシアナートを用い、製造例５の方
法に従って標題の化合物を合成する。Mp207−209℃。 IRν_max（KBr）:3343,1661,1605,1581,1565,1524cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:1.13（1H,m）,1.23−1.48（4H,
m）,1.65−1.89（5H,m）,3.28（1H,m）,4.11（2H,s）,
7.10−7.41（3H,m）,7.48−7.68（2H,m）,7.71（1H,
s）,7.90（1H,d,J＝8.2Hz）,8.68（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₃H₂₄F₃N₃O₃として） 計算値:C,61.74;H,5.41;N,9.39 実測値:C,61.70;H,5.45;N,9.40 製造例26 シクロヘキシル−（２−（Ｎ′−（ｍ−（ア
リルオキシカルボニル）フェニル）ウレイドメチルカル
バモイル）フェニル）ケトン14c シクロヘキシル−（２−（アミノメチルカルバモイ
ル）フェニル）ケトン臭素酸塩（13）とｍ−（アリルオ
キシカルボニル）フェニルイソシアナートを用い、製造
例５の方法に従って標題の化合物を合成する。Mp188−1
90℃。 IRν_max（KBr）:3335,1720,1660,1582,1557,1524cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.03−1.52（5H,m）,1.53−1.91（5H,
m）,3.23（1H,m）,4.17（2H,d,J＝6.0Hz）,4.79（2H,d,
J＝5.8Hz）,5.15−5.48（2H,m）,5.82−6.13（2H,m）,
7.12（1H,m）,7.31（1H,t,J＝13.5Hz）,7.49（1H,m）,
7.70（1H,m）,7.96（1H,m）,8.69（1H,d,J＝9.4Hz）,1
2.18（1H,s） 元素分析（C₂₆H₂₉N₃O₅として） 計算値:C,67.37;H,6.31;N,9.07 実測値:C,67.53;H,6.36;N,9.12 製造例27 Ｎ−（２−ヨードフェニル）−２−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）アセトアミド21 ジメチルアセタミド（32ml）に氷冷下攪拌しながらオ
キシ塩化リン（2.2ml,24mmol）、イミダゾール（2.7g,4
0mmol）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン（5.0
g,24mmol）を加える。５分間攪拌した後、２−ヨードア
ニリン（4.4g,20mmol）のDMA（10ml）溶液を滴下する。
この反応液を50℃で３時間攪拌する。放冷後、反応液に
水と酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH＝９とし、水層を酢酸エチルで、２回抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。残渣にイソプロピルエーテル（40ml）を
加え析出した固体を濾取し目的化合物（7.10g）を得
る。 収率86％ NHR（CDCl₃）δ:4.06−（2H,d,J＝5.8Hz）,5.19（2H,
s）,5.44（1H,brs）,6.80−6.91（1H,m）,7.20−7.45
（6H,m）,7.76（1H,d,J＝8.0Hz）,8.12（1H,brs）,8.21
（1H,d,J＝8.0Hz） 製造例28 ２−アミノ−Ｎ−（２−ヨードフェニル）ア
セトアミド臭素酸塩22 化合物21（6.15g）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（5.2g）を合成した。収率96％。 NHR（CDCl₃）δ:3.94（2H,s）,6.99−7.07（1H,m）,7.3
7−7.45（1H,m）,7.55（1H,d,J＝8.2Hz）,7.92（1H,d,J
＝8.0Hz） 製造例29 Ｎ−（２−ヨードフェニル）−２−（３−ｍ
−トリルウレイド）アセトアミド23 化合物２（2.67g）及びｍ−トリルイソシアネート
（0.96ml）を用い、製造例５に記載の方法に従って標題
化合物（3.05g）を合成した。収率100％。 NHR（DMSO−d₆）δ:2.25（3H,s）,3.95（2H,d,J＝5.4H
z）,6.48−6.55（1H,m）,6.73（1H,d,J＝6.8Hz）,6.93
−7.45（5H,m）,7.61（1H,dd,J＝1.4Hz,8.1Hz）,7.88
（1H,dd,J＝1.4Hz,8.0Hz）,8.79（1H,s）,9.45（1H,s） 製造例30 （（２−ヨードフェニル）−（２−（３−ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸 tert−ブ
チルエステル24 Ｎ−（２−ヨードフェニル）−２−（３−ｍ−トリル
ウレイド）アセトアミド（1.02g,2.5mmol）のDMSO（5m
l）溶液に室温でヨウ化カリウム（83mg,0.2mmol）、臭
化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（81mg,0.1mmol）、
ｔ−ブチルブロモアセテート（0.55ml,3.75mmol）、炭
酸カリウム（1.04g,7.5mmol）を加え室温で2.25時間攪
拌する。反応液に水と酢酸エチルを加え、2N塩酸でpH＝
２とする。水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を
0.1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮する。残渣にイソプロピルエーテルを
加え析出した固体を濾取し目的化合物（1.20g）を得
る。収率92％。 NHR（CDCl₃）δ:1.45（9H,s）,2.35（3H,s）,3.49（1H,
d,J＝17.6Hz）,3.65（1H,dd,J＝4.4Hz,17.6Hz）,3.88
（1H,dd,J＝4.4Hz,17.6Hz）,4.92（1H,d,J＝17.6Hz）,
5.78−5.82（1H,m）,6.59（1H,brs）,6.87（1H,d,J＝7.
4Hz）,7.14−7.48（5H,m）,7.69（1H,d,J＝7.8Hz）,7.9
5（1H,d,J＝8.2Hz） 製造例31 （（２−トリメチルスタニルフェニル）−
（２−（３−ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミノ）
酢酸 tert−ブチルエステル25 （（２−ヨードフェニル）−（２−（３−ｍ−トリル
ウレイド）アセチル）アミノ）酢酸 tert−ブチルエス
テル（52mg,0.1mmol）のトルエン（2ml）溶液に室温でt
rans−ベンジルクロロビストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（3.8mg,5μmol）、塩化テトラエチルアンモニウ
ム（3mg,20μmol）、ヘキサメチルジチン（50mg,0.15mm
ol）を加え85℃で１時間、100℃で30分間攪拌する。反
応液に氷水を加え攪拌し、水層を酢酸エチルで２回抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し目的化合物（35mg）を得る。
収率64％。 NHR（CDCl₃）δ:0.29（9H,s）,1.43（9H,s）,2.29（3H,
s）,3.56（1H,d,J＝16.8Hz）,3.80（2H,s）,4.79（1H,
d,J＝16.8Hz）,6.00（1H,brs）,6.80−7.61（9H,m） 製造例32 Ｎ−（２−トリブチルスタニルフェニル）−
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド
27 Ｎ−（２−ヨードフェニル）−２−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）アセトアミド（化合物21）（4.1g,
0.01mol）のジクロロメタン（80ml）溶液に室温でジク
ロロビスアセトニトリルパラジウム（190mg,0.25mmo
l）、ヘキサブチルジチン（6.0ml,0.012mol）を加え室
温で一晩攪拌する。反応液に50％フッ化カリウム水溶液
を加え30分間攪拌し、析出物を瀘去する。この操作をも
う一度繰り返した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的化合物
（4.4g）を得る。収率77％。 NHR（CDCl₃）δ:0.83−1.65（27H,m）,4.03（2H,d,J＝
5.6Hz）,5.16（2H,s）,5.40（1H,brs）,7.10−7.48（1
H,m）,7.71（1H,d,J＝8.0Hz） 製造例33 Ｎ−（２−（２−フルオロベンゾイル）フェ
ニル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセト
アミド28a ２−フルオロベンゾイルクロライド（208μl.1.74mmo
l）のクロロホルム（20ml）溶液に室温でジクロロビス
アセトニトリルパラジウム（15mg,0.044mmol）を加え
る。続いて、Ｎ−（２−トリブチルスタニルフェニル）
−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミ
ド（1g,1.74mmol）のクロロホルム（3ml）溶液を加え50
℃で35分間攪拌する。ジクロロビスアセトニトリルパラ
ジウム（15mg,0.044mmol）を加えさらに10分間攪拌す
る。放冷後、反応液に50％フッ化カリウム水溶液を加え
30分間攪拌し、析出物を瀘去する。この操作をもう一度
繰り返した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し目的化合物（570m
g）を得る。収率80％。 NHR（CDCl₃）δ:4.12（2H,d,J＝6.0Hz）,5.19（2H,s）,
5.50（1H,brs）,7.05−7.66（7H,m）,8.74（1H,d,J＝8.
2Hz） 製造例34 Ｎ−（２−（４−トリフルオロメチルベンゾ
イル）フェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセトアミド28b （（２−トリブチルスタニルフェニル−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド（1.0g）及び
４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（364m
g）を用い、化合物28aの合成法に従って標題化合物（59
2mg）を合成した、収率74％。 NHR（CDCl₃）δ:4.10（2H,d,J＝6.0Hz）,5.18（2H,s）,
5.50（1H,brs）,7.08−7.67（8H,m）,7.76（4H,s）,8.6
8（1H,d,J＝8.2Hz） 製造例35 Ｎ−（２−（４−シアノベンゾイル）フェニ
ル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセト
アミド28c （（２−トリブチルスタニルフェニル−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド（1.0g）及び
４−シアノベンゾイルクロライド（289mg）を用い、化
合物28aの合成法に従って標題化合物（551mg）を合成し
た。収率76％。 NHR（CDCl₃）δ:4.09（2H,d,J＝6.0Hz）,5.18（2H,s）,
5.50（1H,brs）,7.08−7.69（8H,m）,7.74（2H,d,J＝8.
6Hz）,7.80（2H,d,J＝8.6Hz）,8.68（1H,d,J＝8.2Hz） 製造例36 Ｎ−（２−（アダマンタン−１−カルボニ
ル）フェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）アセトアミド28d （（２−トリブチルスタニルフェニル−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド（2.5g）及び
アダマンタン−１−カルボニルクロライド（866mg）を
用い、化合物28aの合成法に従って標題化合物（110mg）
を合成した。収率６％。 NHR（CDCl₃）δ:1.72（6H,s）,2.00（6H,s）,2.06（3H,
s）,4.00（2H,d,J＝5.8Hz）,5.20（2H,s）,5.44（1H,br
s）,7.09−7.68（8H,m）,8.28（2H,d,J＝8.7Hz）,9.57
（1H,brs） 製造例37 Ｎ−（２−（１−オキソ−２−プロピルペン
チル）フェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセトアミド28e （（２−トリブチルスタニルフェニル−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド（2.5g）及び
２−ｎ−プロピル−ｎ−バレロイルクロライド（710m
g）を用い、化合物28aの合成法に従って標題化合物（99
0mg）を合成した。収率55％。 NHR（CDCl₃）δ:0.88（6H,t,J＝7.0Hz）,1.16−1.84（8
H,m）,3.43−3.58（1H,m）,4.10（2H,d,J＝5.4Hz）,5.1
9（2H,s）,5.44（1H,brs）,7.10−7.62（7H,m）,7.94
（1H,d,J＝8.2Hz）,8.73（1H,d,J＝8.2Hz） 製造例38 ２−アミノ−Ｎ−（２−（２−フルオロベン
ゾイル）フェニル）アセトアミド ハイドロブロミド29
a 化合物28a（530mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（432mg）を合成した。収率94％。 NHR（CD₃OD）δ:3.88（2H,s）,6.99−7.07（1H,m）,7.1
8−7.70（7H,m）,8.20（1H,d,J＝8.0Hz） 製造例39 ２−アミノ−Ｎ−（２−（４−トリフルオロ
メチルベンゾイル）フェニル）アセトアミド ハイドロ
ブロミド29b 化合物28b（550mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（450mg）を合成した、収率93％。 NHR（CD₃OD）δ:3.90（2H,s）,7.19−7.67（3H,m）,7.7
6（2H,d,J＝8.0Hz）,7.86（2H,d,J＝8.0Hz）,8.19（1H,
d,J＝8.2Hz） 製造例40 ２−アミノ−Ｎ−（２−（４−シアノベンゾ
イル）フェニル）アセトアミド ハイドロブロミド29c 化合物28c（542mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（484mg）を合成した。収率100％。 NHR（CD₃OD）δ:3.76（2H,s）,7.29−7.88（3H,m）,7.8
9（4H,s） 製造例41 ２−アミノ−Ｎ−（２−（アダマンタン−１
−カルボニル）フェニル）アセトアミド ハイドロブロ
ミド29d 化合物28d（100mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（61mg）を合成した。 収率69％ NHR（CD₃OD）δ:1.75（6H,S）,1.97（6H,s）,2.02（3H,
s）,3.83（2H,s）,7.22−7.58（4H,m） 製造例42 ２−アミノ−Ｎ−（２−（１−オキソ−２−
プロピルペンチル）フェニル）アセトアミド ハイドロ
ブロミド29e 化合物28e（770mg）を用い、製造例３に記載の方法に
従って標題化合物（522mg）を合成した。収率78％。 NHR（CD₃OD）δ:0.88（6H,t,J＝7.2Hz）,1.19−1.83（8
H,m）,3.58−3.73（1H,m）,4.00（2H,s）,7.26−7.69
（2H,m）,8.14（1H,dd,J＝1.6Hz,8.2Hz）,8.56（1H,d,J
＝8.2Hz） 製造例43 ３−（３−（２−（２−フルオロベンゾイ
ル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香
酸 アリルエステル30a ３−アミノ安息香酸アリルエステル塩酸塩（261mg）
とトリホスゲン（145mg）より製造したイソシアネート
及び化合物29a（432mg）を原料として製造例５の方法に
従って標題化合物（391mg）を合成する。収率67％。 NHR（CDCl₃）δ:4.19（2H,d,J＝5.4Hz）,4.78（2H,d,J
＝5.4Hz）,5.21−5.44（2H,m）,5.79−6.10（2H,m）,7.
03−7.94（12H,m）,8.69（1H,d,J＝8.2Hz） 製造例44 ３−（３−（２−（４−トリフルオロメチル
ベンゾイル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイ
ド）安息香酸 アリルエステル30b 化合物29b（450mg）を原料とし、製造例５の方法に従
って標題化合物（343mg）を合成する、収率65％。 NHR（CDCl₃）δ:4.14（2H,d,J＝5.7Hz）,4.76（2H,d,J
＝5.4Hz）,5.22−5.41（2H,m）,5.92−6.05（2H,m）,7.
06−7.76（11H,m）,7.90（1H,s）,8.57（1H,d,J＝8.4H
z）,11.31（1H,s） 製造例45 ３−（３−（２−（４−シアノベンゾイル）
フェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸
アリルエステル30c 化合物29c（472mg）を原料とし、製造例５の方法に従
って標題化合物（438mg）を合成する、収率69％。 NHR（CDCl₃）δ:4.13（2H,d,J＝5.7Hz）,4.79（2H,d,J
＝5.4Hz）,5.22−5.44（2H,m）,5.79−6.12（2H,m）,7.
06−7.80（11H,m）,7.89（1H,s）,8.58（1H,d,J＝8.4H
z） 製造例46 ３−（３−（２−（マダマンタン−１−カル
ボニル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安
息香酸 アリルエステル30d 化合物29d（61mg）を原料として製造例５の方法に従
って標題化合物（44mg）を合成する。収率55％。 NHR（CDCl₃）δ:1.63（9H,s）,1.90（6H,s）,4.05（2H,
d,J＝5.8Hz）,4.81（2H,d,J＝6.0Hz）,5.23−5.45（2H,
m）,5.81−6.12（2H,m）,7.07−7.98（12H,m）,8.21（1
H,d,J＝8.0Hz） 製造例47 ３−（３−（２−（１−オキソ−２−プロピ
ルペンチル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイ
ド）安息香酸 アリルエステル30e 化合物29e（522mg）を原料として製造例５の方法に従
って標題化合物（321mg）を合成する、収率43％。 NHR（CDCl₃）δ:0.83（6H,t,J＝7.0Hz）,1.12−1.78（8
H,m）,3.41−3.56（1H,m）,5.22−5.45（2H,m）,5.84−
6.12（2H,m）,7.10−7.98（12H,m）,8.71（1H,d,J＝8.4
Hz） 製造例48 Ｎ−（２−（チエニル−２−カルボニル）フ
ェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ア
セトアミド34 化合物33を用い、化合物21の合成法に従って標題化合
物を合成した。mp115−116.5℃。 IRν_max（KBr）:3274,1716,1671,1619,1601,1579,1514c
m^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.04（2H,d,J＝6.0Hz）,5.18（2H,s）,
5.44−5.60（1H,m）,7.15−7.50（7H,m）,7.56−7.62
（2H,m）,7.75（1H,dd,J＝4.8Hz,0.9Hz）,7.84（1H,dd,
J＝7.8Hz,1.2Hz）,8.55（1H,d,J＝8.1Hz）,10.80（1H,
s） 元素分析 （C₂₁H₁₈N₂O₄S） 計算値 C,63.95;H,4.60;N,7.10;S,8.13 実測値:C,63.97;H,4.70;N,7.17;S,8.03 製造例49 ２−アミノ−Ｎ−（２−チエニル−２−カル
ボニル）フェニル）アセトアミド ハイドロブロミド35 化合物34を用い、製造例３に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:5.31（2H,s）,7.08−7.24（2H,
m）,7.44−7.54（2H,m）,7.66（1H,d,J＝7.8Hz）,7.74
（1H,dd,J＝5.0Hz,1.2Hz）,8.09（1H,dd,J＝8.2Hz,1.8H
z）,10.35（1H,s） 製造例50 Ｎ−（２−（チエニル−２−カルボニル）フ
ェニル）−２−（３−ｍ−トリルウレイド）アセトアミ
ド36a 化合物35を用い、製造例15に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。mp208−210℃ IRυ_max（KBr）:3337,1687,1638,1609,1580,1563,1518c
m^-1 NMR（DMSO−d₆）δ:2.22（3H,s）,3.79（2H,d,J＝5.2H
z）,6.50（2H,t,J＝10.8Hz）,6.72（1H,dd,J＝2Hz,0.8H
z）,7.04−7.32（5H,m）,7.52−7.70（3H,m）,7.94（1
H,d,J＝8.2Hz）,8.04−8.10（1H,m）,8.76（1H,s）,10.
33（1H,s） 元素分析（C₂₁H₁₉N₃O₃S） 計算値 C,64.11;H,4.87;N,10.68;S,8.15 実測値 C,64.09;H,4.92;N,10.74;S,8.05 製造例51 ３−（３−（２−（チエニル−２−カルボニ
ル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香
酸 アリルエステル36b 化合物35を用い、製造例15に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。mp140−141℃。 IRυ_max（KBr）:3284,1714,1689,1648,1618,1584,1560,
1520cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.09（2H,d,J＝5.6Hz）,4.77（2H,dt,J
＝5.4Hz,1.4Hz）,5.25（1H,dd,J＝10.2Hz,1.2Hz）,5.37
（1H,dd,J＝17.2Hz,1.4Hz）,5.85−6.10（2H,m）,7.05
−7.30（3H,m）,7.50−7.80（7H,m）,7.91（1H,m）,8.4
5（1H,dd J＝8.2Hz,0.8Hz）,10.71（1H,s） 元素分析（C₂₄H₂₁N₂O₅S） 計算値 C,62.19;H,4.57;N,9.07;S,6.92 実測値 C,62.13;H,4.74;N,9.00;S,6.81 製造例52 Ｎ−（２−（４−メトキシベンゾイル）フェ
ニル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセト
アミド40 化合物39を用い、化合物21の合成法に従って標題化合
物を合成した。mp97−98℃ IRυ_max（KBr）:3342,1687,1624,1583,1513cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.89（3H,s）,4.05（2H,d,J＝6.0Hz）,
5.16（2H,s）,5.55−5.58（1H,m）,6.93−6.98（2H,
m）,7.09−7.14（1H,m）,7.30−7.42（5H,m）,7.52−7.
57（2H,m）,7.69−7.72（2H,m）,8.55（1H,d,J＝7.5H
z）,11.06（1H,s） 元素分析（C₂₄H₂₂N₂O₅） 計算値 C,68.88;H,5.30;N,6.69 実測値 C,68.91;H,5.34;N,6.72 製造例53 ２−アミノ−Ｎ−（２−（４−メトキシベン
ゾイル）フェニル）アセトアミド ハイドロブロミド41 化合物42を用い、製造例３に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。 NMR（D₂O）δ:3.67（2H,s）,3.92（3H,s）,7.05−7.10
（2H,m）,7.40−7.78（6H,m） 製造例54 Ｎ−（２−（４−メトキシベンゾイル）フェ
ニル）−２−（３−ｍ−トリルウレイド）アセトアミド
42a 化合物41を用い、製造例15に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。mp無晶形粉末 IRυ_max（KBr）:3313,2925,2855,1654,1597,1581,1559c
m^-1 NMR（CDCl₃）δ:2.18（3H,s）,3.84（3H,s）,4.02（2H,
d,J＝6.0Hz）,6.10（1H,t,J＝6.0Hz）,6.75−6.90（3H,
m）,7.03−7.10（4H,m）,7.45−7.68（5H,m）,8.44（1
H,d,J＝7.2Hz）,10.94（1H,s） 製造例55 ３−（３−（２−（４−メトキシベンゾイ
ル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香
酸 アリルエステル42b 化合物41を用い、製造例15に記載の方法に従って標題
化合物を合成した。mp167−169℃ IRυ_max（KBr）:3371,3275,1715,1690,1641,1591,1566,
1525cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.86（3H,s）,4.07（2H,d,J＝6.0Hz）,
4.78（2H,dt,J＝5.7Hz,1.2Hz）,5.24−5.28（1H,m）,5.
35−5.41（1H,m）,5.94−6.07（1H,m）,6.43（1H,t,J＝
5.4Hz）,6.87−6.95（2H,m）,7.07−71.2（1H,m）,7.23
−7.29（1H,m）,7.49−7.55（2H,m）,7.62−7.67（3H,
m）,7.75−7.78（1H,m）,7.90−7.91（1H,m）,8.35（1
H,s）,8.51（1H,d,J＝7.5Hz）,10.95（1H,s） 元素分析（C₂₇H₂₅N₃O₆） 計算値 C,66.52;H,5.17;N,8.62 実測値 C,66.37;H,5.29;N,8.58 製造例56 ２−（ベンジルオキシカルボニルグリシルア
ミノ）ベンゾフェノン（化合物6b）の別途合成法Ｉ （１） ３−（メトキシカルボニルメチルウレイド）安
息香酸アリルエステル45 トリホスゲン（2.5g,8.42mmol）及び３−アミノ安息
香酸アリルエステル塩酸塩（4.0g,18.7mmol）のジクロ
ロメタン（80ml）懸濁液を−20℃に冷却し、トリエチル
アミン（9.64ml,69.2mmol）を滴下し、30分間攪拌す
る。これにグリシンメチルエステル塩酸塩（2.82g,22.4
4mmol）を加える。続いてトリエチルアミン（3.75ml,1
8.7mmol）を滴下し、−20℃で2.5時間攪拌する。反応液
に氷水を加え攪拌し、水層を酢酸エチルで２回抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、目的化合物（5.27g）を得る、収率9
6％ NHR（CDCl₃）δ:3.76（3H,s）,4.08（2H,s）,4.80（2H,
d,J＝5.5Hz）,5.23−5.45（2H,m）,5.92−6.12（2H,
m）,7.28−7.38（1H,m）,7.67−7.90（3H,m） （２） （３−アリルオキシカルボニルフェニル）ウレ
イド酢酸46 ３−（メトキシカルボニルメチルウレイド）安息香酸
アリルエステル（5.27g,18.7mmol）のTHF（27ml）溶
液に、2N塩酸（37.4ml）を加え、2.5時間還流攪拌す
る。放冷後、反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、水層をPH＝８としたのち、酢酸エチルで抽出
する。水層に濃塩酸を加えPH＝１とし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮する。残渣をトルエンから結晶化
し、目的化合物（3.66g）を得る。収率70％。 NR（DMSO−d₆）δ:3.80（2H,d,J＝5.9Hz）,4.79（2H,d,
J＝5.4Hz）,5.24−5.47（2H,m）,5.95−6.16（2H,m）,
6.41（1H,t,J＝5.9Hz）,7.39（1H,t,J＝7.8Hz）,7.50−
7.65（2H,m）,8.14（1H,s）,9.08（1H,s） （３） ２−（アリルオキシカルボニルフェニルグルシ
ルアミノ）ベンゾフェノン6b DMA（40ml）に冷却下（−10−０℃）、攪拌しながら
オキシ塩化リン（2.07ml,22.64mmol）及びイミダゾール
（1.54g,22.64mmol）を加える。（３−アリルオキシカ
ルボニルフェニル）ウレイド酢酸（3.0g,10.78mmol）の
ジメチルアセタミド（10ml）溶液を滴下し、氷冷下10分
間攪拌する。続いて、２−アミノベンゾフェノン（2.34
g,11.86mmol）のDMA（5ml）溶液を滴下する。この反応
液を50℃で5.5時間攪拌する。放冷後、反応液に水と酢
酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH＝
９とし、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をトルエンから結晶化し、目的化合物（3.63g
を得る。収率74％。 製造例57 ２−（アリルオキシカルボニルフェニルグリ
シルアミノ）ベンゾフェノン（化合物6b）の別途合成法
II （１） 窒素気流下、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ル5.69g（1.5当量）、DMF25mlの懸濁液に、氷冷下、原
料5.00gのDMF20ml溶液を５℃以下、30分で滴下する。同
温で１時間30分攪拌後、グリシンメチルエステル塩酸塩
3.53g（1.2当量）を加え、室温で２時間攪拌する。 この反応液を1N−塩酸50ml及び酢酸エチル50mlの混合
物にあけ、分液した。有機層を水25mlで２回洗浄し、水
層を酢酸エチル25mlで抽出する。有機層を合わせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物45の結晶
性残渣6.55g（95.8％）を得る。 （２） 窒素気流下、グリシン9.13g（1.3当量）のDMF4
0ml懸濁液に氷冷下、トリメチルシリルクロライド16.0m
l（1.35当量）を６分間で滴下し、室温で1.5時間、40℃
で0.5時間攪拌する。次いで、氷冷攪拌し、Ｏ−シリル
グリシン反応液を得る。 窒素気流下、N,N′−カルボニルジイミダゾール22.77
g（1.5当量）のDMF80ml懸濁液に氷冷下、原料20.00gのD
MF60ml溶液を５℃以下、10分で滴下し、DMF10mlで洗浄
する。同温度で1.5時間攪拌した後、上記のＯ−シリル
グリシン反応液を加え、室温で２時間攪拌する。 この反応液を酢酸エチル300ml、氷水200ml、Ｎ−HC12
00ml及び食塩60gにあけ、分液する。有機層を、水200m
l、飽和重曹水200ml、飽和重曹水100ml＋水100mlで洗浄
する。水層は酢酸エチル200ml、次いで、100mlで順次逆
抽する。 重曹アルカリ曹を合わせ、酢酸エチル260mlを加え、
攪拌下、濃塩酸10mlを滴下し、分液する。有機層は10％
食塩水で２回洗浄する。水層は酢酸エチル130mlで逆抽
する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮し、トルエン200mlを加え、さらに減圧濃縮
し、化合物46のスラリー液とし、一晩冷置後、濾過、ト
ルエン20mlで２回洗浄し、化合物46の結晶を21.7g（83.
3％）を得る。該化合物46を用い、製造例57と同様の方
法で処理して、化合物6bを得る。 製造例58 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−ヨード
アニリン47 ヨードアニリン（11.0g,0.05mol）の溶液に、室温で
ピリジン（10.1m,0.10mol）及びジメチルアミノピリジ
ン（610mg,5mmol）を加える。ジ−tert−ブチルジカー
ボネート（26.6ml,0.125mol）を滴下し、６時間還流攪
拌する。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷水を
加えた後、2N塩酸を加えpH＝１とする。この水層を酢酸
エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。この残渣をメ
タノール（200ml）に溶解し、氷冷下攪拌しながら2N水
酸化ナトリウム水溶液（50ml）を加える。室温で２時間
攪拌後、メタノールを減圧留去する。反応液をジクロロ
メタンで希釈し、氷水を加えた後、2N塩酸を加えpH＝１
とする。この水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、目的化合物（8.54g）を得る。収率54
％。 NhR（CDCl₃）δ:1.42（9H,s）,6.71−6.81（1H,m）,6.8
2（1H,brs）,7.26−7.36（1H,m）,7.75（1H,dd,J＝1.2H
z,8.0Hz）,8.05（1H,dd,J＝1.6Hz,8.2Hz） 製造例59 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−トリメ
チルスタニルアニリン48 Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−ヨードアニリン
（3.20g,0.01mol）のトルエン（65ml）溶液に、室温でt
rans−ベンジルクロロビストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（380mg,5μmol）、塩化テトラエチルアンモニウ
ム（330mg,20μmol）。ヘキサメチルジチン（5.1g,0.01
5mmol）を加え、95℃で2.5時間攪拌する。放冷後、反応
液に氷水を加え攪拌し、析出物を瀘去する。水層を酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物
（2.46g）を得る。収率69％。 NHR（CDCl₃）δ:0.34（9H,s）,1.51（9H,s）,6.28（1H,
brs）,7.07−7.17（1H,m）,7.22−7.43（2H,m）,7.52
（1H,d,J＝8.6Hz） 製造例60 ２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−カルボニル）−Ｎ′−tert−ブトキシカ
ルボニルアニリン49 Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
カルボン酸（1.10g,4.18mmol）を塩化チオニル（1.23m
l）に溶解し、20分間還流攪拌する。過剰の塩化チオニ
ルを減圧留去し、残渣をトルエンに溶解する。これに室
温でジクロロビスアセトニトリルパラジウム（73mg,0.2
09mmol）を加える。続いて、Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−２−トリメチルスタニルアニリン（1.50g,4.18mm
ol）を加え、55℃で45分間攪拌する。放冷後、反応液に
氷水を加え攪拌し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、目的化合物（1.49g）を得る。収
率81％ NHR（CDCl₃）δ:1.53（9H,s）,1.63−1.95（4H,m）,2.8
5−3.06（2H,m）,3.37−3.58（1H,m）,4.16−4.38（2H,
m）,5.15（2H,s）,6.99−7.08（1H,m）,7.36（5H,s）,
7.48−7.57（1H,m）,7.86（1H,dd,J＝1.2Hz,8.2Hz）,8.
51（1H,dd,J＝1.0Hz,8.2Hz） 製造例61 ２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−カルボニル）アニリン50 ２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−カルボニル）−Ｎ′−tert−ブトキシカルボニル
アニリン（1.30g,3.0mmol）の塩化メチレン（6.5ml）溶
液に室温でアニソール（2.0ml）を加える。続いて氷冷
下攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（13.0ml）を滴下
し、その温度で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで
希釈し、氷水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和する。この水層を酢酸エチルで２回抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、目的化合物（987mg）を得る。
収率99％。 NHR（CDCl₃）δ:1.69−1.96（4H,m）,2.83−3.08（2H,
m）,3.35−3.53（1H,m）,4.17−4.39（2H,m）,5.15（2
H,s）,6.30（2H,brs）,6.61−6.70（2H,m）,7.23−7.39
（1H,m）,7.36（5H,s）,7.73（1H,d,J＝8.2Hz） 製造例62 ３−（３−（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニルカル
バモイルメチル）−ウレイド）安息香酸 アリルエステ
ル51 ２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−カルボニル）アニリン（677mg）と２−（ベンジ
ルオキシカルボニルグルシルアミノ）ベンゾフェノン
（化合物46）（556mg）を原料として、化合物6bの合成
法に従って標題化合物（780mg）を合成する。収率65
％。 NHR（DMSO−d₆）δ:1.13−1.39（2H,m）,1.54−1.79（2
H,m）,2.80−3.06（2H,m）,3.52−3.69（1H,m）,3.74−
3.98（2H,m）,3.88（2H,d,J＝6.0Hz）,3.76（2H,d,J＝
5.2Hz）,5.06（2H,s）,5.20−5.43（2H,m）,5.90−6.13
（1H,m）,6.83（1H,t,J＝6.0Hz）,7.18−7.68（10H,
m）,8.05（1H,d,J＝7.8Hz）,8.15（1H,s）,8.45（1H,d,
J＝7.8Hz）,9.28（1H,s）,11.60（1H,s） 実施例１ ２−（Ｎ−（ピロリジノカルボニルメチル）
−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウレイドメチルカルボニ
ル）アミノ）ベンゾフェノン5a 製造例５で調製したアミド4a（300mg）、ブロモアセ
チルピロリジン（17.35mg）、炭酸カリウム（120mg）お
よびヨウ素カリウム（10mg）のジメチルホルムアミド
（5ml）溶液を一夜攪拌する。水に入れた後、混合物を
酢酸エチルで抽出する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナト
リウム）後、減圧下に溶媒を留去する。残渣をアセトニ
トリルから再結晶する。収率53％。mp204−205℃。 IRν_max（KBr）:3310,1655,1637,1560cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.81（4H,m）,2.28（3H,s）,3.34（4H,
m）,3.78（1H,d,J＝18.0Hz）,3.81（1H,d,J＝16.4Hz）,
3.99（1H,d,J＝17.2Hz）,4.82（1H,d,J＝16.4Hz）,5.78
（1H,br.s）,6.80−7.79（13H,m） 元素分析（C₂₉H₃₀N₄O₄として） 計算値:C,69.86;H,6.06;N,11.24 実測値:C,69.72;H,6.17;N,11.04 実施例２ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウレイドメチルカル
ボニル）アミノ）ベンゾフェノン5b 化合物4bを出発物質として用い、実施例１と同様にし
て、目的化合物5bを調製する。収率50％。mp183−184
℃。 IRν_max（KBr）:3344,1746,1658,1618,1561cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（9H,s）,2.28（3H,s）,3.65（1H,
d,J＝17.8Hz）,3.77（1H,d,J＝17.8Hz）,4.01（1H,d,J
＝17.4Hz）,4.64（1H,d,J＝17.4Hz）,5.90（1H,br.s）,
6.81−6.84（1H,d,J＝6.0Hz）,6.95−7.81（13H,m） 元素分析（C₂₉H₃₁N₃O₅として） 計算値:C,69.44;H,6.23;N,8.38 実測値:C,69.14;H,6.28;N,8.33 実施例３ ２−（Ｎ−（シクロプロピルカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウレイドメチルカル
ボニル）アミノ）ベンゾフェノン5c 化合物4cを出発物質として用い、実施例２と同様にし
て、目的化合物5cを調製する。収率3.3％。mp114−118
℃。 IRν_max（KBr）:3391,1650,1611,1596,1556cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.16（4H,m）,1.94（1H,br.s）,3.23
（3H,s）,3.43−4.67（4H,m）,6.07（1H,br.s）,6.79
（2H,d,J＝6.4Hz）,7.04−7.40（13H,m）,8.27（1H,s） 実施例４ ２−（Ｎ−（ｍ−アミノベンジル）−Ｎ−
（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウレイドメチルカルボニル）ア
ミノ）ベンゾフェノン5d ブロモアセチルピロリジンではなく、ｍ−（BOC−Ａ
アミノ）ベンジルブロミドを用い、実施例１と同様の方
法でＮ−アルキル化を行う。得られたBOC体に,4N−塩化
水素の酢酸エチル溶液を加え、一夜攪拌する。炭酸ナト
リウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧
下に溶媒を留去する、収率12％。mp96−100℃。 IRν_max（KBr）:3359,1662,1594,1555cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:2.22（3H,s）,3.48（2H,br.s）,3.98
（2H,m）,4.27（2H,d,J＝14.4Hz）,5.07（1H,d,J＝14H
z）,6.32−7.69（17H,m） 元素分析（C₃₀H₂₈N₄O₃・0.2H₂Oとして） 計算値:C,72.62;H,5.77;N,11.29 実測値:C,72.49;H,5.88;N,11.49 実施例５ ２−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ−（２−（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウレイド）エ
チルカルボニル）アミノ）ベンゾフェノン5e、5f 化合物4b,4cを出発物質として用いそれぞれ、実施例
２と同様の方法で合成する。 化合物5e 収率31.2％ ［α］_D ²⁴＋14.4（c1.151,CHCl₃） IRν_max（nujol）:3368,1741,1665,1642,1553cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:1.0−1.5（9H,m）,2.31および
2.28（total 3H,s）,3.65−3.80（1H,m）,4.35−4.75
（2H,m）,6.75−7.90（13H,m） 元素分析（C₃₀H₃₃N₃O₅・0.5H₂Oとして） 計算値:C,68.68;H,6.53;N,8.01 実測値:C,68.67;H,6.52;N,8.22 化合物5f ［ａ］_D ²³−18.3（c0.717,CHCl₃） 実施例６ ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（ベンジルオキシカルボニル）フェ
ニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノ
ン7a 製造例７で調製した化合物6aを用い、実施例２の化合
物5bの製造方法に従って合成する。mp85−88℃。 IRν_max（KBr）:3380,1720,1661,1597,1555cm^-1 NMR（DMSO−d₆）δ:1.36（9H,s）,3.53−3.85（2H,m）,
3.73（1H,d,J＝16.8Hz）,4.14（1H,d,J＝16.8Hz）,5.33
（2H,s）,6.38（1H,br.s）,7.30−7.85（17H,m）,8.05
（1H,br,s）,9,09（1H,s） 元素分析（C₃₆H₃₅N₃O₇として） 計算値:C,69.55;H,5.67;N,6.76 実測値:C,69.41;H,5.74;N,6.79 実施例７ ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（アリルオキシカルボニル）フェニ
ル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン
7b 化合物6bを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp105−107℃。 IRν_max（KBr）:3385,1743,1722,1662,1597,1558cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（9H,s）,3.65（1H,d,J＝17.2H
z）,3.80（1H,dd,J＝17.2,4.6Hz）,4.63（1H,d,J＝17.2
Hz）,4.79（2H,d,J＝5.8Hz）,5.20−5.46（2H,m）,5.82
−6.14（2H,m）,7.01（1H,s）,7.22−7.86（12H,m）,7.
96（1H,br.s） 元素分析（C₃₂H₃₃N₃O₇として） 計算値:C,67.24;H,5.82;N,7.35 実測値:C,66.98;H,5.80;N,7.31 実施例８ ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシカルボニル
メチル）フェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）
ベンゾフェノン7c 化合物6cを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp122−124℃。 IRν_max（KBr）:3360,1740,1662,1645,1610,1595,1560c
m^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.59（2H,s）,3.64（1H,
d,J＝17.2Hz）,3.77（1H,dd,J＝17.0,5.0Hz）,4.00（1
H,dd,J＝17.0,5.0Hz）,4.53−4.61（2H,m）,4.64（1H,
d,J＝17.2Hz）,5.13−5.32（2H,m）,5.72−5.99（2H,
m）,6.75（1H,s）,6.89−6.97（1H,m）,7.11−7.30（4
H,m）,7.4−7.67（6H,m）,7.72−7.84（3H,m） 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₇として） 計算値:C,67.68;H,6.02;N,7.18 実測値:C,67.68;H,6.09;N,7.19 実施例９ ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシカルボニル
メチルオキシ）フェニル）ウレイドメチルカルボニルア
ミノ）ベンゾフェノン7d 化合物6dを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp134−136℃。 IRν_max（KBr）:3390,1760,1739,1660,1650,1610,1560,
1500cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.63（1H,d,J＝17.4H
z）,3.76（1H,dd,J＝17.4,3.6Hz）,4.00（1H,dd,J＝17.
4,3.6Hz）,4.62（2H,s）,,4.64（1H,d,J＝17.4Hz）,4.6
9（1H,d,J＝5.6Hz）,5.19−5.38（2H,m）,5.77−6.01
（2H,m）,6.57（1H,dd,J＝7.6,2.6Hz）,6.73−6.87（2
H,m）,7.00−7.18（2H,m）,7.37−7.68（6H,m）,7.72−
7.84（3H,m） 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₈として） 計算値:C,65.88;H,5.86;N,6.98 実測値:C,65.76;H,5.89;N,6.92 実施例10 ２（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシカルボニル
メチルチオ）フェニル）ウレイドメチルカルボニルアミ
ノ）ベンゾフェノン7e 化合物6eを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。mp155−157℃。 IRν_max（KBr）:3380,1740,1650,1595,1550cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.63（1H,d,J＝17.4H
z）,3.67（2H,s）,3.78（1H,dd,J＝17.2,5.6Hz）,4.01
（1H,dd,17.2,5.6Hz）,4.55−4.62（2H,m）,4.73（1H,
d,J＝17.4Hz）,5.16−5.32（2H,m）,5.73−6.00（2H,
m）,6.86（1H,s）,6.96−7.07（1H,m）,7.08−7.16（2
H,m）,7.33（10H,m） 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₇Sとして） 計算値:C,64.17;H,5.71;N,6.80;S,5.19 実測値:C,64.22;H,5.80;N,6.79;S,5.08 実施例11 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（２−（トリフェニルメチル）テト
ラゾール−５−イル）フェニル）ウレイドメチルカルボ
ニルアミノ）ベンゾフェノン7f 化合物6fを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。粉末。 IRν_max（KBr）:3380,1740,1662,1595,1560,1515cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.63（1H,d,J＝17.2H
z）,3.80（1H,d,J＝17.2Hz）,3.99（1H,dd,J＝17.2,4.6
Hz）,4.63（1H,d,17.2Hz）,5.71（1H,br.s）,6.70（1H,
s）,7.00−7.90（28H,m） 元素分析（C₄₈H₄₃N₇O₅・0.5CH₃C₆H₅として） 計算値:C,73.29;H,5.61;N,11.62 実測値:C,72.95;H,5.76;N,11.31 実施例12 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（２−（トリフェニルメチル）テト
ラゾール−５−イルメチルオキシ）フェニル）ウレイド
メチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン7g 化合物6gを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。 IRν_max（KBr）:3380,1740,1662,1600,1548cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（9H,s）,3.64（1H,d,J＝17.4H
z）,3.76（1H,dd,J＝17.8,4.6Hz）,3.98（1H,dd,J＝17.
8,4.6Hz）,4.64（1H,d,17.4Hz）,5.28（2H,s）,5.81（1
H,br.s）,6.58−6.73（2H,m）,6.83−6.91（1H,m）,6.9
9−7.66（23H,m）,7.71−7.83（3H,m） 元素分析（C₄₉H₄₅N₇O₆・0.3CH₃C₆H₅として） 計算値:C,71.74;H,5.58;N,11.46 実測値:C,71.58;H,5.65;N,11.38 実施例13 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−トリフルオロメチルフェニル）ウレ
イドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン7t 化合物6tを出発物質として用い、実施例２の方法に従
って標題の化合物を合成する。粉末。 NMR（CDCl₃）δ:1.36（9H,s）,3.68（1H,d,J＝17.2H
z）,3.79（1H,d,J＝17.4Hz）,4.10（1H,d,J＝17.4Hz）,
4.61（1H,d,J＝17.2Hz）,7.07−7.88（13H,m） 実施例14 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−クロロフェニル）ウレイドメチルカ
ルボニルアミノ）ベンゾフェノン7u 製造例15で調製したアミド6u（977mg,2mmol）ブロモ
酢酸ｔ−ブチル（420μg,2.6mmol）、炭酸カリウム（35
9mg,2.6mmol）およびヨー化カリウム（33mg,0.2mmol）
のジメチルホルムアミド（6ml）溶液を一夜攪拌する。
水に入れた後、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物
を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をトルエンから再結晶する。収率58％;Mp,
160−161℃。 IRν_max（KBr）:1742,1662,1644,1595,1546cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.37（9H,s）,3.67（1H,d,J＝17.2H
z）,3.77（1H,dd,J＝17.4,5.6Hz）,4.05（1H,dd,J＝17.
4,5.6Hz）,4.05（1H,dd,J＝17.2,5.6Hz）,4.60（1H,d,J
＝17.2Hz）,6.12（1H,br.s）,6.89（1H,br.s）,7.06（1
H,m）,7.25（2H,s）,7.41−7.69（7H,m）,7.80（2H,m） 元素分析（C₂₈H₂₈N₃O₅Clとして） 計算値:C,64.43;H,5.41;Cl,6.79;N,8.05 実測値:C,64.19;H,5.54;Cl,6.65;N,7.93 実施例15 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−ブロモフェニル）ウレイドメチルカ
ルボニルアミノ）ベンゾフェノン7v 製造例16で調製した化合物6vを出発物質として用い、
実施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。 IRν_max（KBr）:1741,1663,1593,1539cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.38（9H,s）,3.67（1H,d,J＝17.2H
z）,3.78（1H,dd,J＝17.2,4.4Hz）,4.04（1H,dd,J＝17.
4,4.4Hz）,4.61（1H,d,J＝17.2Hz）,6.09（1H,br.s）,
6.95−7.27（5H.m）,7.42−7.70（6H,m）,7.76−7.85
（3H,m） 元素分析（C₂₈H₂₈N₃O₅Brとして） 計算値:C,59.37;H,4.98;Br,14.11;N,7.42 実測値:C,59.25;H,4.98;Br,13.85;N,7.33 実施例16 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−シアノフェニル）ウレイドメチルカ
ルボニルアミノ）ベンゾフェノン7w 製造例17で調製した化合物6wを出発物質として用い、
実施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。 IRν_max（KBr）:2228,1741,1664,1594,1553cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.36（9H,s）,3.69（1H,d,J＝17.2H
z）,3.73（1H,dd,J＝17.2,6.0Hz）,4.12（1H,dd,J＝17.
2,6.0Hz）,4.60（1H,d,J＝17.2Hz）,6.41（1H,br.s）,
7.08−7.33（4H,m）,7.43−7.91（10H,m） 元素分析（C₂₉H₂₈N₄O₅0.4H₂Oとして） 計算値:C,67.01;H,5.58;N,10.78 実測値:C,66.98;H,5.56;N,10.71 実施例17 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−メトキシフェニル）ウレイドメチル
カルボニルアミノ）ベンゾフェノン7x 製造例18で調製した化合物6xを出発物質として用い、
実施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。Mp,1
53−155℃。 IRν_max（KBr）:1743,1663,1646,1608,1556,1575cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（9H,s）,3.64（1H,d,J＝17.2H
z）,3.75（3H,s）,3.78（1H,dd,J＝17.2,4.0Hz）,4.03
（1H,dd,J＝17.2,4.0Hz）,4.63（1H,d,J＝17.2Hz）,6.0
0（1H,br.s）,6.51−6.58（1H,m）,6.68−6.77（1H,
m）,6.98−7.16（3H,m）,7.40−7.67（6H,m）,7.40−7.
67（6H,m） 元素分析（C₂₉H₃₁N₃O₆として） 計算値:C,67.30;H,6.04;N,8.12 実測値:C,67.30;H,6.10;N,8.16 実施例18 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｐ−クロロフェニル）ウレイドメチルカ
ルボニルアミノ）ベンゾフェノン7y 製造例19で調製した化合物6yを出発物質として用い、
実施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。Mp,1
96−197℃。 IRν_max（KBr）:1742,1660,1578,1548cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.37（9H,s）,3.66（1H,d,J＝17.2H
z）,3.77（1H,dd,J＝17.4,4.4Hz）,4.07（1H,dd,J＝17.
4,4.4Hz）,4.61（1H,d,J＝17.2Hz）,6.10（1H,br.s）,
7.06−7.28（6H,m）,7.43−7.83（8H,m） 元素分析（C₂₈H₂₈N₃O₅Clとして） 計算値:C,64.43;H,5.41;Cl,6.79;N,8.05 実測値:C,64.41;H,5.49;Cl,6.90;N,8.04 実施例19 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｐ−トリル）ウレイドメチルカルボニル
アミノ）ベンゾフェノン7z 製造例20で調製した化合物6zを出発物質として用い、
実施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。Mp,1
82−183℃。 IRν_max（KBr）:1742,1661,1598,1577,1548cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.43（9H,s）,2.28（3H,s）,3.64（1H,
d,J＝17.2Hz）,3.74（1H,dd,J＝17.4,4.0Hz）,4.01（1
H,dd,J＝17.4,4.0Hz）,4.63（1H,d,J＝17.2Hz）,5.77
（1H,br.s）,7.00−7.22（4H,m）,7.42−7.83（10H,m） 元素分析（C₂₉H₃₁N₃O₅として） 計算値:C,69.44;H,6.23;N,8.38 実測値:C,69.68;H,6.33;N,8.34 実施例20 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−フェニルウレイドメチルカルボニルアミ
ノ）ベンゾフェノン7aa 製造例21で調製した化合物6aaを出発物質として用
い、実施例14の方法に従って標題の化合物を合成する。
Mp,166−167℃。 IRν_max（KBr）:1743,1662,1598,1553,1498cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（9H,s）,3.65（1H,d,J＝17.4H
z）,3.79（1H,dd,J＝17.6,4.2Hz）,4.04（1H,dd,J＝17.
6,4.2Hz）,4.64（1H,d,J＝17.4Hz）,5.97（1H,br.s）,
7.01（2H,br.s）,7.16−7.30（5H,m）,7.40−7.85（7H,
m） 元素分析（C₂₈H₂₉N₃O₅として） 計算値:C,68.98;H,6.00;N,8.62 実測値:C,68.94;H,6.03;N,8.62 実施例21 ２−［（tert−ブトキシカルボニルメチル）
−［３−（ｍ−（カルボキシフェニル）ウレイドメチル
カルボニル］］アミノベンゾフェノンナトリウム塩8ha １）２−（Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシカルボ
ニル）フェニル）ウレイドメチルカルバモイル）ベンゾ
フェノン6b ｍ−（３−プロペニルオキシ）アニリン（1.3g,6.80m
mol）、トリホスゲン（665mg,2.38mmol）とトリエチル
アミン（996μl,7.14mmol）のテトラヒドロフラン（50m
l）溶液よりEP−508796−A1記載の方法で調製したｍ−
（３−プロペニルオキシカルボニル）フェニルイソシア
ナートの溶液に製造例３で調製した化合物3a（1.852g,
5.53mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を氷冷下
で加える。更にトリエチルアミン（810μg,5.80mmol）
を加え、製造例15の方法と同様に処理して化合物（1.67
8g,収率68％）を調製する。Mp68−71℃。 IRν_max（KBr）:3350,1718,1692,1659,1595,1580,1557,
1520cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:4.12（2H,d,J＝5.6Hz）,4.77（2H,d,J
＝5.6Hz）,5.20−5.43（2H,m）,5.88−6.10（2H,m）,7.
04−7.18（3H,m）,7.36−7.70（10H,m）,7.90（1H,br.
s）,8.54（1H,d,J＝8.6Hz） 元素分析（C₂₆H₂₃N₃O₅として） 計算値:C,68.26;H,5.07;N,9.19 実測値:C,68.30;H,5.19;N,9.16 ２）２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
Ｎ′−（ｍ−（２−プロペニルオキシカルボニル）フェ
ニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノ
ン7b 化合物6bを出発物質として用い、実施例14の方法に従
って合成する。Mp105−107℃。 IRν_max（KBr）:3385,1743,1722,1662,1597,1558cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（9H,s）,3.65（1H,d,J＝17.2H
z）,3.80（1H,dd,J＝17.2,4.6Hz）,4.63（1H,d,J＝17.2
Hz）,4.79（2H,d,J＝5.8Hz）,5.20−5.46（2H,m）,5.82
−6.14（2H,m）,7.01（1H,s）,7.22−7.86（12H,m）,7.
96（1H,br.s） 元素分析（C₃₂H₃₃N₃O₇として） 計算値:C,67.24;H,5.28;N,7.35 実測値:C,66.98;H,5.80;N,7.31 ３）２−［（tert−ブトキシカルボニルメチル）−［３
−（ｍ−（カルボキシフェニル）ウレイドメチルカルボ
ニル］］アミノベンゾフェノン8h 上記アリルエステル体7b（820mg,1.43mmol）、パラジ
ウムテトラキストリフェニルフォスフィン（41.4mg,0.0
36mmol）およびトリフェニルフォスフィン（19mg,0.072
mmol）のジクロロメタン（0.5ml）溶液に、ピロリジン
（127μl,1.51mmol）のジクロルメタン（0.5ml）溶液を
攪拌下、０℃で加える。15分後、反応液を酢酸エチルで
薄め、15％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。アル
カリ層を５％塩酸でpH＝２とし、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、
減圧下に濃縮し、粉末状の標題の化合物8h（256mg;34
％）を得る。 IRν_max（KBr）:3380,1665,1595,1555cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.69（1H,d,J＝17.2Hz）,3.83（1H,dd,
J＝17.2,4.6Hz）,4.05（1H,dd,J＝17.2,4.6Hz）,4.70
（1H,d,J＝17.2Hz）,7.17−7.27（1H,br.s）,7.30−7.8
5（12H,m）,8.17（1H,s）,8.30−8.41（1H,m） ４）２−［（tert−ブトキシカルボニルメチル）−［３
−（ｍ−（カルボキシフェニル）ウレイドメチルカルボ
ニル］］アミノベンゾフェノンナ トリウム塩8ha 化合物8h（11.266g,21.2mmol）のメタノール（700m
l）と水（50ml）の溶液を１規定苛性ソーダ水（21.2m
l）で中和した後、減圧下に濃縮する。得られた残渣に
水（200ml）を加え、凍結乾燥して標題化合物8ha12.49g
（100％）を無色粉末として得る。 NMR（CD₃OD）δ:1.42（9H,s）,3.77（1H,d,J＝17.0H
z）,3.78（1H,d,J＝17.4Hz）,3.94（1H,d,J＝17.4Hz）,
4.37（1H,d,J＝17.0Hz）,7.16−7.28（1H,m）,7.44−7.
87（13H,m） 元素分析（C₂₉H₂₈N₃O₇Na2H₂Oとして） 計算値:C,59.08;H,5.47;N,7.13;Na,3.90 実測値:C,59.19;H,5.48;N,7.42;Na,3.95 実施例22 ２−［（tert−ブトキシカルボニルメチル）
−［３−（ｍ−（カルボキシフェニル）ウレイドメチル
カルボニル］］アミノベンゾフェノンカルシウム塩8hb 化合物8ha（7.496g,12.7mmol）の水（200ml）の溶液
に塩化カルシウム（1.411g,12.7mmol）の水溶液（50m
l）を撹拌下に滴下する。６時間撹拌した後、無色粉末
を濾取して標題化合物5.156g（70.2％）を得る。 NMR（CD₃OD）δ:1.41（9H,s）,3.71（1H,d,J＝17.2H
z）,3.79（1H,d,J＝17.4Hz）,3.94（1H,d,J＝17.4Hz）,
4.36（1H,d,J＝17.2Hz）,7.17−7.29（1H,m）,7.23−7.
90（13H,m） 元素分析（C₅₈H₅₆N₆O₁₄Ca 3H₂Oとして） 計算値:C,60.30;H,5.41;N,7.27;Ca,3.47 実測値:C,60.74;H,5.40;N,7.46;Ca,3.44 実施例23 Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
２−（Ｎ′−（ｍ−（３−カルボキシフェニル）ウレイ
ドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン8h 実施例７で調製したアリルエステル体7b（820mg,1.43
mmol）、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィ
ン（41.4mg,0.036mmol）およびトリフェニルフォスフィ
ン（19mg,0.072mmol）のジクロロメタン（0.5ml）溶液
に、ピロリジン（127μl,1.51mmol）のジクロルメタン
（0.5ml）溶液を攪拌下、０℃で加える。15分後、反応
液を酢酸エチルで薄め、15％炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出する。アルカリ層を５％塩酸でpH＝２とし、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗、乾燥（硫酸ナ
トリウム）後、減圧下に濃縮し、粉末状の標題の化合物
（256mg;34％）を得る。 IRν_max（KBr）:3380,1665,1595,1555cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:3.69（1H,d,J＝17.2Hz）,3.83（1H,dd,
J＝17.2,4.6Hz）,4.05（1H,dd,J＝17.2,4.6Hz）,4.70
（1H,d,J＝17.2Hz）,7.17−7.27（1H,br.s）,7.30−7.8
5（12H,m）,8.17（1H,s）,8.30−8.41（1H,m） 実施例24 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボキシメチル）フェニル）ウ
レイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン8i 実施例８で調製したアリルエステル体7cを用い、実施
例23と同様にして合成する。mp96−98℃。 IRν_max（KBr）:3380,1739,1661,1594,1555cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.41（9H,s）,3.57（2H,s）,3.63（1H,
d,J＝17.2Hz）,3.75（1H,dd,J＝17.0,5.0Hz）,4.02（1
H,dd,J＝17.0,5.0Hz）,4.61（1H,d,J＝17.2Hz）,6.42
（1H,br.s）,6.81−6.97（2H,m）,7.12−7.24（1H,m）,
7.40−7.70（7H,m）,7.71−7.82（3H,m） 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇・0.4H₂Oとして） 計算値:C,65.18;H,5.80;N,7.6 実測値:C,65.15;H,5.77;N,7.46 実施例25 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボキシメチルオキシ）フェニ
ル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン
8j 実施例９で調製したアリルエステル体7dを用い、実施
例23と同様にして合成する。粉末。 IRν_max（KBr）:3380,1740,1662,1599,1551cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.41（9H,s）,3.67（1H,d,J＝17.0H
z）,3.76（1H,dd,J＝17.4,3.6Hz）,4.06（1H,dd,J＝17.
4,3.6Hz）,4.59（2H,s）,4.62（1H,d,J＝17.0Hz）,6.38
−6.53（2H,m）,6.71（1H,br.s）,7.04−7.26（2H,m）,
7.40−7.70（6H,m）,7.73−7.82（3H,m） 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₈・0.4H₂Oとして） 計算値:C,65.35;H,5.64;N,7.39 実測値:C,63.34;H,5.70;N,7.29 実施例26 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボキシメチルチオ）フェニ
ル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン
8k 実施例10で調製したアリルエステル体7eを用い、実施
例23と同様にして合成する。 IRν_max（KBr）:3380,1738,1661,1595,1547cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.38（9H,s）,3.60（2H,s）,3.68（1H,
d,J＝17.4Hz）,3.80（1H,dd,J＝17.2,5.6Hz）,4.03（1
H,dd,J＝17.2,5.6Hz）,4.60（1H,d,J＝17.4Hz）,6.28
（1H,br.s）,6.97−7.24 （4H,m）,7.38−7.70（7H,m）,7.76−7.88（3H,m） 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇S・0.5H₂Oとして） 計算値:C,61.42;H,5.50;N,7.16;S,5.47 実測値:C,61.51;H,5.51;N,7.04 実施例27 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン
8p 実施例11で調製したトリチル体7f（570mg,0.71mmol）
のテトラヒドロフラン（3ml）及びエタノール（10ml）
の溶液に、1N塩酸（2.9ml）を加え、室温で攪拌する。
３時間後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去
すると標題の化合物（187mg,33.7％）が得られる。mp16
3−175℃。 IRν_max（KBr）:3380,1740,1661,1595,1570cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:1.34（9H,s）,3.67（1H,d,J＝1
7.4Hz）,3.85（1H,d,J＝17.4Hz）,4.01（1H,d,J＝17.4H
z）,7.07−7.92（13H,m） 元素分析（C₂₉H₂₉N₇O₅・H₂Oとして） 計算値:C,60.72;H,5.45;N,17.09 実測値:C,60.86;H,5.40;N,16.72 実施例28 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（テトラゾール−５−イルメチルオ
キシ）フェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベ
ンゾフェノン8q 実施例12で調製したトリチル体7gを用い、実施例27と
同様にして標題の化合物を合成する。 IRν_max（KBr）:3400,1741,1662,1600,1555cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）δ:1.39（9H,s）,3.64（1H,d,J＝1
7.4Hz）,3.81（1H,d,J＝17.4Hz）,4.58（1H,d,J＝17.4H
z）,5.28（2H,dd,20.1,14.0Hz）,6.36−6.47（1H,m）,
6.77−7.03（3H,m）,7.44−8.00（11H,m） 元素分析（C₃₀H₃₁N₇O₆・0.4H₂Oとして） 計算値:C,60.78;H,5.41;N,16.54 実測値:C,60.87;H,5.43;N,16.46 実施例29 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボキシメチルスルフィニル）
フェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフ
ェノン8r 化合物8kをｍ−クロロパー安息香酸と常法どおり処理
して標題化合物を得る。粉末。 NMR（CDCl₃）δ:1.43（9H,s）,3.74（1H,d,J＝17.2H
z）,3.75−3.98（4H,m）,4.37（1H,d,J＝17.2Hz）,7.27
−7.86（13H,m） 実施例30 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボメトキシ）フェニル）ウレ
イドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン9l 実施例23で調製したカルボン酸8hを過剰のジアゾメタ
ンのエーテル溶液と処理し、化合物9lを得る。 IRν_max（KBr）:3390,1740,1725,1660,1595,1556cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.38（9H,s）,3.66（1H,d,J＝17.0H
z）,3.80（1H,dd,J＝17.6,5.6Hz）,4.04（1H,dd,J＝17.
6,5.6Hz）,4.63（1H,d,J＝17.0Hz）,5.96（1H,br.s）,
7.11（1H,s）,7.22−7.32（1H,m）,7.42−7.69（8H,
m）,7.55−7.86（3H,m）,7.96（1H,br.s） 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇・1.3H₂Oとして） 計算値:C,63.33;H,5.95;N,7.38 実測値:C,62.12;H,5.51;N,7.30 実施例31 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボメトキシメチル）フェニ
ル）ウレイドメチルカルボニル）アミノ）ベンゾフェノ
ン9m 実施例24で調製したカルボン酸8iを用い、実施例30と
同様にして標題の化合物を得る。収率42％。mp127−129
℃。 IRν_max（KBr）:3359,1740,1658,1562,1494cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.39（3H,s）,3.55（2H,s）,3.65（1H,
d,J＝17.6Hz）,3.67（3H,s）,3.77（1H,d,J＝18.2Hz）,
4.01（1H,d,J＝17.6Hz）,4.64（1H,d,J＝17.6Hz）,5.88
（1H,br.s）,6.91（1H,m）,7.15−7.81（13H,m） 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₇として） 計算値:C,66.53;H,5.94;N,7.56 実測値:C,66.41;H,6.02;N,7.61 実施例32 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボメトキシメチルオキシ）フ
ェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェ
ノン9n 実施例25で調製したカルボン酸8jを用い、実施例30の
化合物9lの合成と同様にして合成する。mp74−77℃。 IRν_max（KBr）:3380,1741,1662,1599,1550cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.63（1H,d,J＝17.4H
z）,3.75（1H,dd,J＝17.4,8.6Hz）,3.63（1H,d,J＝17.4
Hz）,4.01（1H,dd,J＝17.4,8.6Hz）,4.60（2H,s）,4.63
（1H,d,J＝17.4Hz）,5.82（1H,,br.s）,6.57（1H,dd,J
＝7.6,2.6Hz）,6.72−6.88（2H,m）,7.00−7.18（2H,
m）,7.37−7.68（6H,m）,7.72−7.85（3H,m） 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₈として） 計算値:C,64.69;H,5.78;N,7.30 実測値:C,64.54;H,5.85;N,7.21 実施例33 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボメトキシメチルチオ）フェ
ニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノ
ン9o 実施例26で調製したカルボン酸8kを用い、実施例30の
化合物9lの合成と同様にして合成する。mp131−133℃。 IRν_max（KBr）:3375,1741,1665,1653,1598,1550cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.66（1H,d,J＝17.4H
z）,3.67（2H,s）,3.72（3H,s）,3.82（1H,dd,J＝17.2,
5.6Hz）,4.05（1H,dd,J＝17.2,5.6Hz）,4.64（1H,d,J＝
17.4Hz）,5.99（1H,br.s）,6.91−7.20（4H,m）,7.32−
7.73（7H,m）,7.75−7.87（3H,m） 元素分析（C₃₁H₃₃N₃O₇Sとして） 計算値:C,62.93;H,5.62;N,7.10;S,5.42 実測値:C,62.84;H,5.68;N,7.07;S,5.26 実施例34 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（カルボメトキシメチルスルフィニ
ル）フェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベン
ゾフェノン9s カルボン酸8rを用い、実施例30の化合物9lの合成と同
様にして合成する。粉末。 NMR（CDCl₃）δ:1.41（9H,s）,3.70（3H,s）,3.73（1H,
d,J＝17.2Hz）,3.74−4.00（4H,m）,4.37（1H,d,J＝17.
2Hz）,7.09−7.87（13H,m） 実施例35 ２−（Ｎ−（ピロリジノカルボニルメチル）
−Ｎ′−（ｍ−（カルボメトキシ）フェニル）ウレイド
メチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン10 製造例９で得た6cの製造方法と同様の方法で合成した
6mを用い、実施例１と同様の方法で表記化合物を合成す
る。収率30.4％。mp189−194℃。 IRν_max（KBr）:3378,3332,1740,1653,1595,1561cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.84（4H,m）,3.34（4H,m）,3.56（2H,
s）,3.66（3H,s）,3.82（1H,d,J＝16.8Hz）,3.86（2H,
q,J＝17.2Hz）,4.82（1H,d,J＝16.8Hz）,5.84（1H,br.
s）,6.90−6.98（1H,m）,7.17−7.95（13H,m） 元素分析（C₃₁H₃₂N₄O₆として） 計算値:C,66.89;H,5.79;N,10.07 実測値:C,66.66;H,5.83;N,10.05 実施例36 シクロヘキシル−（２−（Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−トリル）ウ
レイドメチルカルボニル）アミノ）フェニル）ケトン15
a 製造例24で調製した化合物14aを用い、実施例14と同
様にして、目的化合物15aを調製する。Mp128−130℃。 IRν_max（KBr）:3383,1741,1673,1647,1612,1595,1557,
1522cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.10−1.53（5H,m）,1.47（9H,s）,1.6
2−1.97（5H,m）,2.27（3H,s）,3.60（1H,d,J＝17.2H
z）,3.64（1H,d,J＝17.2Hz）,3.81（1H,d,J＝17.2Hz）,
4.61（1H,d,17.2Hz）,6.78（1H,m）,7.06−7.20（4H,
m）,7.54−7.73（4H,m）,7.91（1H,m） 元素分析（C₂₉H₃₇N₃O₅として） 計算値:C,68.62;H,7.35;N,8.28 実測値:C,68.42;H,7.34;N,8.32 実施例37 シクロヘキシル−（２−（Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−トリフルオ
ロメチルフェニル）ウレイドメチルカルボニル）アミ
ノ）フェニル）ケトン15b 製造例25で調製した化合物14bを用い、実施例14と同
様にして、目的化合物15bを調製する。無晶性固体。 IRν_max（KBr）:3374,1741,1741,1685,1651,1597,1560,
1511cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.11−1.60（5H,m）,1.47（9H,s）,1.6
3−1.96（5H,m）,3.20（1H,m）,3.60（1H,d,J＝17.0H
z）,3.66（1H,d,J＝18.4Hz）,3.82（1H,d,J＝18.4Hz）,
4.61（1H,d,J＝17.0Hz）,7.06−7.28（2H,m）,7.33−7.
52（2H,m）,7.56−7.76（2H,m）,7.81（1H,br.s）,7.88
（1H,m） 元素分析（C₂₉H₃₄F₃N₃O₅として） 計算値:C,62.02;H,6.10;F,10.15;N,7.48 実測値:C,61.79;H,6.08;F,9.89;N,7.39 実施例38 シクロヘキシル−（２−（Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−（アリール
オキシカルボニル）フェニル）ウレイドメチルカルボニ
ル）アミノ）フェニル）ケトン15c 製造例26で調製した化合物14cを用い、実施例14と同
様にして、目的化合物15cを調製する、無晶性固体。 IRν_max（KBr）:3374,1722,1685,1650,1594,1555cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.12−1.95（10H,m）,1.40（9H,s）,3.
07（1H,m）,3.53（1H,d,J＝17.2Hz）,3.73（1H,d,J＝1
7.4Hz）,3.93（1H,d,J＝17.4Hz）,4.77−4.82（2H,m）,
4.80（1H,d,J＝17.2Hz）,5.19−5.47（2H,m）,5.89−6.
22（2H,m）,7.13−7.35（3H,m）,7.48−7.78（4H,m）,
7.80（1H,br.s） 元素分析（C₃₂H₃₉N₃O₇0.2H₂Oとして） 計算値:C,66.12;H,6.68;N,7.23 実測値:C,66.18;H,6.79;N,7.17 実施例39 シクロヘキシル−（２−（Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−カルボキシ
フェニル）ウレイドメチルカルボニル）アミノ）フェニ
ル）ケトン15d 化合物15cを用い、実施例23と同様にして、目的化合
物15dを調製する。Mp175−181℃。 IRν_max（KBr）:3379,1735,1685,1610,1595,1554cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.08−1.55（5H,m）,1.46（9H,s）,1.6
1−1.98（5H,m）,3.19（1H,m）,3.60（1H,d,J＝17.2H
z）,3.66（1H,d,J＝17.0Hz）,3.83（1H,d,J＝17.0Hz）,
4.62（1H,d,J＝17.2Hz）,7.27（1H,t,J＝6.0Hz）,7.51
−7.75（5H,m）,7.86−7.93（2H,m） 元素分析（C₂₉H₃₅N₃O₇1.2H₂Oとして） 計算値:C,62.29;H,6.74;N,7.51 実測値:C,62.11;H,6.35;N,7.37 実施例40 シクロヘキシル−（２−（Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルメチル）−Ｎ−（Ｎ′−（ｍ−カルボメト
キシフェニル）ウレイドメチルカルボニル）アミノ）フ
ェニル）ケトン15e 化合物15dを用い、実施例30と同様にして、目的化合
物15eを調製する。無晶性固体。 IRνmax（KBr）:3380,1724,1664,1594,1655cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.13−1.93（10H,m）,1.43（9H,s）,3.
07（1H,m）,3.49（1H,d,J＝17.1Hz）,3.75（1H,dd,J＝1
7.1,5.1Hz）,3.88（3H,s）,3.90（1H,dd,J＝17.1,5.1H
z）,4.80（1H,d,J＝17.1Hz）,5.87（1H,br.s）,6.93（1
H,s）,7.43−7.84（8H,s）,7.94（1H,s） 元素分析（C₃₀H₃₇N₃O₇0.2H₂Oとして） 計算値:C,64.90;H,6.79;N,7.57 実測値:C,64.95;H,6.52;N,7.48 実施例41 （（２−（４−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）フェニル−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチ
ル）アミノ）酢酸tert−ブチルエステル26a ４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（53μ
l,0.36mmol）のトルエン（4ml）溶液に室温でジクロロ
ビスアセトニトリルパラジウム（12.5mg,0.036mmol）加
える。続いて、（（２−トリメチルスタニルフェニル）
−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢
酸tert−ブチルエステル（化合物25）（200mg,0.36mmo
l）を加え50℃で20分間攪拌する。ジクロロビスアセト
ニトリルパラジウム（6.2mg,0.018mmol）を加えさらに1
0分間攪拌する。反応液に氷水を加え攪拌し、水層を酢
酸エチルで２回抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的化
合物26a（93mg）を得る。収率46％。 NR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,2.28（3H,s）,3.70（1H,
d,J＝17.2Hz）,3.80（1H,dd,J＝4.4Hz,17.7Hz）,3.97
（1H,dd,J＝4.6Hz,17.7Hz）,4.63（1H,d,J＝17.2Hz）,
5.77−5.87（1H,m）,6.67（1H,brs）,6.80−7.18（4H,
m）,7.41−7.94（8H,m） 実施例42 （（２−（２−フルオロベンゾイル）フェニ
ル）−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミ
ノ）酢酸tert−ブチルエステル26b （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸tert−ブチ
ルエステル（化合物25）（200mg）及び２−フルオロベ
ンゾイルクロライド（43μｌ）を用い、化合物26aの合
成法に従って標題化合物26b（56mg）を合成する。収率3
0％。 NHR（CDCl₃）δ:1.41（9H,s）,2.28（3H,s）,3.68（1H,
d,J＝17.6Hz）,3.81（IH,dd,J＝4.2Hz,17.5Hz）,4.01
（1H,dd,J＝4.6Hz,17.5Hz）,4.67（1H,d,J＝17.6Hz）,
5.82−5.95（1H,m）,5.98−7.75（13H,m） 実施例43 （（２−（４−シアノベンゾイル）フェニ
ル）−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミ
ノ）酢酸tert−ブチルエステル26c （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸tert−ブチ
ルエステル（化合物25）（200mg）及び４−シアノベン
ゾイルクロライド（59mg）を用い、化合物26aの合成法
に従って標題化合物26c（88mg）を合成する。収率47
％。¹ H NHR（CDCl₃）δppm:1.39（9H,s）,2.29（3H,s）,3.7
4（1H,d,J＝17.2Hz）,3.80（1H,dd,J＝4.6Hz,17.6Hz）,
3.93（1H,dd,J＝4.2Hz,17.6Hz）,4.60（1H,d,J＝17.2H
z）,5.82−5.89（1H,m）,6.73−7.20（5H,m）,7.42−7.
94（8H,m） 実施例44 （（２−（アダマンタン−１−カルボニル）
フェニル）−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）
アミノ酢酸tert−ブチルエステル26d （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸tert−ブチ
ルエステル（化合物25）（250mg）及びアダマンタン−
１−カルボニルクロライド（89mg）を用い、化合物26a
の合成法に従って標題化合物26d（40mg）を合成する。
収率16％。¹ H NHR（CDCl₃）δppm:1.43（9H,s）,1.71（6H,s）,1.9
0（6H,s）,2.05（3H,s）,2.30（3H,s）,3.69（1H,d,J＝
17.2Hz）,3.90（1H,d,J＝17.4Hz）,4.01（1H,d,17.4H
z）,4.63（1H,d,J＝17.2Hz）,5.83（1H,brs）,6.74−7.
46（9H,m） 実施例45 （（２−（１−オキソ−２−プロピルペンチ
ル）−（２−（ｍ−トリルウレイド））アセチル）アミ
ノ）酢酸tert−ブチルエステル26e （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイドアセチル）アミノ）酢酸tert−ブチル
エステル（化合物25）（42mg）及び２−ｎ−プロピル−
ｎ−バレロイルクロライド（12mg）を用い、化合物26a
の合成法に従って標題化合物26e（7mg）を合成する、収
率18％。 NHR（CDCl₃）δ:0.85−0.91（6H,m）,1.42（9H,s）,2.3
0（3H,s）,3.49（1H,d,J＝17.4Hz）,3.65（1H,d,17.4H
z）,3.92（1H,d,17.4Hz）,4.84（1H,d,J＝17.4Hz）,5.9
7（1H,brs）,6.80−7.18（5H,m）,7.38−7.78（4H,m） 実施例46 （（２−（シクロプロパンカルボニル）フェ
ニル）−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミ
ノ）酢酸tert−ブチルエステル26f （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸、tert−ブ
チルエステル（化合物25）（112mg）及びシクロプロパ
ンカルボニルクロライド（18.1μｌ）を用い、化合物26
aの合成法に従って標題化合物26f（45mg）を合成する。
収率48％。 NHR（CDCl₃）δ:1.02−1.14（2H,m）,1.19−1.31（2H,
m）,1.41（9H,s）,2.28（3H,s）,2.38−2.47（1H,m）,
3.56（1H,d,J＝17.4Hz）,3.76（1H,dd,J＝5.0Hz,17.5H
z）,3.90（1H,dd,J＝4.6Hz,17.5Hz）,4.82（1H,d,J＝1
7.4Hz）,5.98−6.07（1H,m）,6.82（1H,d,J＝7.0Hz）,
6.99−7.21（4H,m）,7.39−7.70（3H,m）,7.81−7.88
（1H,m） 実施例47 （（２−（trans−４−メチルシクロヘキサ
ン−１−カルボニル）フェニル）−（２−（ｍ−トリル
ウレイド）アセチル）アミノ）酢酸tert−ブチルエステ
ル26g （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸、tert−ブ
チルエステル（化合物25 112mg）及び塩化チオニル（12
0μｌ）とtrans−４−メチルシクロヘキサン−１−カル
ボン酸（29mg）より合成した酸クロリドを用い、化合物
26aの合成法に従って標題化合物26g（35mg）を合成す
る。収率34％。 NHR（CDCl₃）δ:0.84−1.93（9H,m）,0.90（3H,d,J＝6.
4Hz）,1.43（9H,s）,2.30（3H,s）,2.90−3.07（1H,
m）,3.48（1H,d,J＝17.2Hz）,3.68（1H,dd,J＝4.6Hz,1
7.7Hz）,3.89（1H,dd,J＝4.6Hz,17.7Hz）,4.80（1H,d,J
＝17.2Hz）,5.85−5.99（1H,m）,6.74（1H,s）,6.85（1
H,d,J＝6.8Hz）,7.02−7.32（3H,m）,7.47−7.76（4H,
m） 実施例48 （（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニル）−（２−
（ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸tert−
ブチルエステル26h （（２−トリメチルスタニルフェニル）−（２−（ｍ
−トリルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸、tert−ブ
チルエステル（化合物25）（420mg）及び塩化チオニル
（220μｌ）及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−カルボン酸（198mg）（J.Med,Chem.198
8,31,613−617記載の化合物）より合成した酸クロリド
を用い、化合物26aの合成法に従って標題化合物26h（23
2mg）を合成する。収率48％。 NHR（CDCl₃）δ:1.41（9H,s）,1.50−1.92（4H,m）,2.2
8（3H,s）,2.77−3.02（2H,m）,3.16−3.36（1H,m）,3.
50（1H,d,J＝17.2Hz）,3.72（1H,dd,J＝4.6Hz,17.6H
z）,3.85（1H,dd,J＝4.2Hz,17.6Hz）,4.04−4.34（2H,
m）,4.75（1H,d,J＝17.2Hz）,5.86−5.97（1H,m）,6.77
−7.20（5H,m）,7.48−7.73（4H,m） 実施例49 （（２−（ピペリジン−４−カルボニル）フ
ェニル）−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）ア
ミノ）酢酸tert−ブチルエステル60 （（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−カルボニル）フェニル）−（２−（ｍ−トリ
ルウレイド）アセチル）アミノ）酢酸tert−ブチルエス
テル、化合物26g9.7mg（0.015mmol）をエタノールに溶
解し、パラジウムハイドロオキサイド−炭素粉末（2m
g）を加え、水素雰囲気下（1atm）、室温で24時間攪拌
する。反応液を濾過し、瀘液を減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的
化合物60（6.0mg）を得る、収率79％。 NHR（CDCl₃）δ:1.42（9H,s）,1.53−1.76（2H,m）,1.7
6−1.92（2H,m）,2.29（3H,s）,2.60−2.82（2H,m）,3.
08−3.28（3H,m）,3.52（1H,d,J＝17.2Hz）,3.63−3.76
（1H,m）,3.79−3.94（1H,m）,4.77（1H,d,J＝17.2H
z）,5.99（1H,brs）,6.83（1H,d,J＝6.6Hz）,7.02−7.1
9（4H,m）,7.46−7.77（4H,m） 実施例50 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−２−フルオロベンゾイル）フェニルカルバ
モイルメチル）−ウレイド）安息香酸アリルエステル31
a 化合物30a（350mg）を原料として化合物24の製造方法
に従って標題化合物31a（230mg）を合成する。収率65
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.38（9H,s）,3.72（1H,d,J＝17.6H
z）,3.85（1H,dd,J＝4.4Hz,17.4Hz）,4.04（1H,dd,J＝
5.2Hz,17.4Hz）,4.65（1H,d,J＝17.6Hz）,4.78（2H,d,J
＝5.4Hz）,5.20−5.46（2H,m）,5.91−6.12（2H,m）,7.
05−8.02（13H,m） 実施例51 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル−（２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）フェ
ニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸 アリ
ルエステル31b 化合物30b（300mg）を原料とし、化合物24の製造方法
に従って標題化合物31b（238mg）を合成する、収率56
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.36（9H,s）,3.75（1H,d,J＝17.2H
z）,3.79（1H,dd,J＝4.8Hz,17.6Hz）,4.00（1H,dd,J＝
4.8Hz,17.6Hz）,4.61（1H,d,J＝17.2Hz）,4.78（2H,d,J
＝5.4Hz）,5.20−5.44（2H,m）,5.90−6.12（2H,m）,7.
18−7.96（13H,m） 実施例52 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（４−シアノベンゾイル）フェニルカルバ
モイルメチル）−ウレイド）安息香酸アリルエステル31
c 化合物30c（390mg）を原料とて化合物24の製造方法に
従って標題化合物31c（270mg）を合成する。収率53％。 NHR（CDCl₃）δ:1.36（9H,s）,3.80（1H,d,J＝17.2H
z）,3.83（1H,dd,J＝4.8Hz,17.6Hz）,3.96（1H,dd,J＝
4.8Hz,17.6Hz）,4.58（1H,d,J＝17.2Hz）,4.79（2H,d,J
＝5.6Hz）,5.21−5.44（2H,m）,5.91−6.12（2H,m）,7.
17−7.94（13H,m） 実施例53 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（アダマンタン−１−カルボニル）フェニ
ルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸 アリル
エステル31d 化合物30d（44mg）を原料として化合物24の製造方法
に従って標題化合物31d（30mg）を合成する、収率56
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.41（9H,s）,1.70（6H,s）,1.92（6H,
s）,2.05（3H,s）,3.73（1H,d,J＝17.2Hz）,3.93（1H,d
d,J＝4.4Hz,17.5Hz）,4.07（1H,dd,J＝4.8Hz,17.5Hz）,
4.63（1H,d,J＝17.2Hz）,4.79（2H,d,J＝5.6Hz）,5.22
−5.46（2H,m）,5.91−6.13（2H,m）,7.22−8.02（9H,
m） 実施例54 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（１−オキソ−２−プロピルペンチル）フ
ェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸 ア
リルエステル31e 化合物30e（200mg）を原料とし、化合物24の製造方法
に従って標題化合物31e（14mg）を合成する。収率６
％。 NHR（CDCl₃）δ:0.89（6H,t,J＝7.0Hz）,1.20−1.78（8
H,m）,1.41（9H,s）,3.18−3.31（1H,m）,3.51（1H,d,J
＝17.2Hz）,3.68（1H,dd,J＝4.6Hz,17.6Hz）,3.95（1H,
dd,J＝4.6Hz,17.6Hz）,4.79（1H,d,J＝5.6Hz）,4.83（2
H,d,J＝17.2Hz）,5.22−5.45（2H,m）,5.91−6.13（2H,
m）,7.10−8.00（9H,m） 実施例55 ３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（２−フルオロベンゾイル）フェニルカル
バモイルメチル）−ウレイド）安息香酸32a 化合物31a（60mg）を原料とし、実施例21、３）の方
法に従って標題化合物32a（40mg）を合成する。収率71
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.48（9H,s）,3.70（1H,d,J＝17.0H
z）,3.89（1H,dd,J＝3.2Hz,18.1Hz）,4.05（1H,dd,J＝
3.2Hz,18.1Hz）,4.74（1H,d,J＝17.0Hz）,7.05−7.80
（13H,m）,8.20（1H,s）,8.34−8.43（1H,m） 実施例56 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）フ
ェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸32b 化合物31b（130mg）を原料とし、実施例21、３）の方
法に従って標題化合物32b（24mg）を合成する。収率20
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.46（9H,s）,3.73（1H,d,J＝17.2H
z）,3.84（1H,dd,J＝3.8Hz,18.8Hz）,3.94（1H,dd,J＝
3.8Hz,18.8Hz）,4.70（1H,d,J＝17.2Hz）,7.17（1H,br
s）,7.29−7.98（11H,m）,8.14（1H,s）,8.28（1H,d,J
＝7.6） 実施例57 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（４−シアノベンゾイル）フェニルカルバ
モイルメチル）−ウレイド）安息香酸32c 化合物31c（200mg）を原料とし、実施例21、３）の方
法に従って標題化合物32c（133mg）を合成する、収率71
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.47（9H,s）,3.76（1H,d,J＝17.2H
z）,3.83（1H,dd,J＝4.0Hz,17.6Hz）,3.94（1H,dd,J＝
4.0Hz,17.6Hz）,4.68（1H,d,J＝17.2Hz）,7.16（1H,br
s）,7.31−7.94（m,11H）,8.15（1H,s）,8.26−8.34（1
H,m） 実施例58 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（アダマンタン−１−カルボニル）フェニ
ルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸32d 化合物31d（30mg）を原料とし、実施例21、３）の方
法に従って標題化合物32d（17mg）を合成する。収率61
％。 NHR（CDCl₃）δ:1.49（9H,s）,1.68（6H,s）,1.90（6H,
s）,2.05（3H,s）,3.73（1H,d,J＝17.2Hz）,3.96（1H,d
d,J＝3.6Hz,18.4Hz）,4.10（1H,dd,J＝3.6Hz,18.4Hz）,
4.65（1H,d,J＝17.2Hz）,7.19（1H,brs）,7.30−7.78
（8H,m）,8.15（1H,s）,8.34−8.41（1H,m） 実施例59 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（１−オキソ−２−プロピルペンチル）フ
ェニルカルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸32e 化合物31e（14mg）を原料とし、実施例21、３）の方
法に従って標題化合物32e（7mg）を合成する。収率54
％。 NHR（CDCl₃）δ:0.90（6H,t,J＝7.0Hz）,1.18−1.76（8
H,m）,1.49（9H,s）,3.18−3.34（1H,m）,3.53（1H,d,J
＝17.2Hz）,3.73（1H,dd,J＝3.6Hz,18.2Hz）,3.96（1H,
dd,J＝4.6Hz,17.6Hz）,4.85（1H,d,J＝17.2Hz）,7.20−
7.86（7H,m）,8.23（1H,s）,8,57（1H,d,J＝7.8） 実施例60 （（２−（チオフェン−２−カルボニル）フ
ェニル）−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）ア
ミノ）酢酸tert−ブチルエステル37a 化合物36aを用い、化合物24の合成法に従って標題化
合物37aを合成する。mp116℃。 IRυ_max（KBr）:3347,1745,1645,1614,1563cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.43（9H,s）,2.31（3H,s）,3.70（1H,
d,J＝17.1Hz）,4.74（1H,d,J＝17.1Hz）,3.75（1H,d,J
＝17.4Hz）,4.00（1H,d,J＝17.4Hz）,5.80（1H,brs）,
6.67（1H,m）,6.87（1H,m）,7.01（1H,m）,7.10−7.22
（3H,m）,7.50−7.70（4H,m）,7.75−7.80（2H,m） 元素分析（C₂₇H₂₉N₃O₅S） 計算値:C,63.89;H,5.76;N,8.28;S,6.32 実測値:C,64.01;H,5.88;N,8.25:S,6.51 実施例61 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（チオフェン−２−カルボニル）フェニル
カルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸 アリルエ
ステル37b 化合物36bを用い、化合物24の合成法に従って標題化
合物37bを合成する。mp142℃。 IRν_max（KBr）:3343,1742,1722,1645,1595,1561cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.40（9H,s）,3.69（1H,d,J＝17.5H
z）,4.71（1H,d,J＝17.5Hz）,3.78（1H,d,J＝17.5Hz）,
4.00（1H,d,J＝17.5Hz）,4.80（2H,dt,J＝6.0Hz,0.8H
z）,5.26（1H,dd,J＝9.0Hz,1.5Hz）,5.39（1H,dd,J＝1
7.4Hz,1.8Hz）,5.80−6.08（2H,m）,7.02（1H,s）,7.15
（1H,m）,7.31（1H,m）,7.50−7.70（6H,m）,7.78（2H,
m）,7.93（1H,m） 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₇S） 計算値 C,62.38;H,5.41;N,7.27;S,5.55 実測値 C,62.19;H,5.43;N,7.26:S,5.53 実施例62 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（チオフェン−２−カルボニル）フェニル
カルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸38 化合物37bを原料として実施例21、３）の方法に従っ
て標題化合物38を合成する。mp184−186℃。 IRν_max（KBr）:3385,1735,1698,1648,1560cm^-1 NMR（DMSO−d₆）δ:1.38（9H,s）,3.58（1H,dd,J＝16.8
Hz,4.2Hz）,3.78（1H,dd,J＝16.8Hz,4.2Hz）,3.72（1H,
d,J＝17.2Hz）,4.29（1H,d,J＝17.2Hz）,6.37（1H,t,J
＝4.4Hz）,7.20−7.35（2H,m）,7.40−7.80（7H,m）,7.
99（1H,m）,8.18（1H,dd,J＝5.0Hz,1.2Hz）,8.99（1H,
s） 元素分析（C₂₇H₂₇N₃O₇S・0.2H₂O） 計算値 C,59.92;H,5.10;N,7.76;S,5.92 実測値 C,59.87;H,5.17;N,7.66:S,5.87 実施例63 （（２−（４−メトキシベンゾイル）フェニ
ル−（２−（ｍ−トリルウレイド）アセチル）アミノ）
酢酸tert−ブチルエステル43a 化合物42aを用い、化合物24の合成法に従って標題化
合物を合成した。mp228−230℃。 IRν_max（KBr）:3330,1744,1670,1640,1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆）δ:1.36（9H,s）,2.22（3H,s）,3.62
（1H,dd,J＝18Hz,5.1Hz）,3.68（1H,d,J＝16.8Hz）,3.7
7（1H,dd,J＝18.0Hz,5.1Hz）,3.83（3H,s）,4.20（1H,
d,J＝16.8Hz）,6.36（1H,t,J＝5.1Hz）,6.70（1H,d,J＝
7.5Hz）,7.05−7.18（5H,m）,7.52−7.76（5H,m）,8.79
（1H,s） 元素分析（C₃₀H₃₃N₃O₆） 計算値 C,67.78;H,6.25;N,7.90 実測値 C,67.75;H,6.35;N,7.98 実施例64 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル）カ
ルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸アリルエステ
ル43b 化合物42bを用い、化合物24の合成法に従って標題化
合物を合成した。mp190−191℃。 IRν_max（KBr）:1741,1721,1645,1599,1566cm^-1 NMR（DMSO−d₆）δ:1.38（9H,s）,3.60−3.85（3H,m）,
3.84（3H,s）,4.20（1H,d,J＝16.8Hz）,4.79（2H,d,J＝
5.4Hz）,5.27（1H,d,J＝7.5Hz）,5.39（1H,d,J＝17.1H
z）,5.98−6.11（1H,m）,6.38（1H,t,J＝4.5Hz）,7.08
（2H,d,J＝9.0Hz）,7.37（1H,t,J＝8.0Hz）,7.49−7.76
（8H,m）,8.10（1H,s）,9.07（1H,s） 元素分析（C₃₃H₃₅N₃O₈） 計算値 C,65.88;H,5.86;N,6.98 実測値 C,65.70;H,5.91;N,6.97 実施例65 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル）カ
ルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸44 化合物43bを原料といて実施例21、３）の方法に従っ
て標題化合物44を合成する。mp198−200℃。 IRν_max（KBr）:1743,1694,1647,1599,1557cm^-1 NMR（CD₃OD）δ:1.43（9H,s）,3.69（1H,d,J＝17.2H
z）,3.79（1H,d,J＝17.4Hz）,3.85（3H,s）,3.94（1H,
d,J＝17.2Hz）,4.39（1H,d,J＝17.2Hz）,7.02−7.05（2
H,m）,7.28−7.36（1H,m）,7.49−7.83（8H,m）,7.97−
7.99（1H,m） 元素分析（C₃₀H₃₁N₃O₈） 計算値 C,64.16;H,5.56;N,7.48 実測値 C,63.76;H,5.63;N,7.35 実施例66 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−カルボニル）フェニルカルバモイルメチ
ル）−ウレイド）安息香酸 アリルエステル52 ３−（３−（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジン−４−カルボニル）フェニルカルバモイ
ルメチル）−ウレイド）安息香酸 アリルエステル化合
物51（599mg）を原料とし、化合物24の合成法に従って
標題化合物52（140mg）を合成する。収率20％。 NHR（CDCl₃）δ:1.47−1.74（2H,m）,1.74−1.94（2H,
m）,1.39（9H,s）,2.76−3.04（2H,m）,3.17−3.37（1
H,m）,3.53（1H,d,J＝17.6Hz）,3.62（1H,dd,J＝4.4Hz,
17.5Hz）,3.88（1H,dd,J＝4.8Hz,17.5Hz）,4.05−4.33
（2H,m）,4.74（1H,d,J＝17.6Hz）,4.77（2H,d,J＝4.2H
z）,5.12（2H,s）,5.22−5.44（2H,m）,5.90−6.17（2
H,m）,7.20−7.41（7H,m）,7.47−7.76（6H,m）,7.93
（1H,s） 実施例67 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
リジン−４−カルボニル）フェニルカルバモイルメチ
ル）−ウレイド）安息香酸53 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチル（２−
（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−
カルボニル）フェニルカルバモイルメチル）−ウレイ
ド）安息香酸 アリルエステル化合物52（130mg）を原
料とし、実施例21、３）の方法に従って標題化合物53
（96mg）を合成する。収率78％。 NHR（CDCl₃）δ:1.47（9H,s）,1.51−1.95（4H,m）,2.8
0−3.08（2H,m）,3.20−3.44（1H,m）,3.54（1H,d,J＝1
7.2Hz）,3.69−3.98（2H,m）,4.18−4.38（2H,m）,4.79
（1H,d,J＝17.2Hz）,5.11（2H,s）,7.16（1H,brs）,7.4
0−7.87（8H,m）,8.21−8.40（2H,m） 実施例68 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−（２−（ピペリジン−４−カルボニル）フェニル
カルバモイルメチル）−ウレイド）安息香酸54 ３−（３−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
（２−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
−４−カルボニル）フェニルカルバモイルメチル）−ウ
レイド）安息香酸（化合物53）（19mg,1.49μmol）のエ
タノール（1.0ml）溶液にシクロヘキセン（144μｌ）、
10％パラジウム炭素（15mg）を加え、30分間還流攪拌す
る。反応液を濾過し、瀘液を減圧濃縮し目的化合物54
（12mg）を得る。収率79％。 NHR（CD3OD）δ:1.44（9H,s）,1.65−2.19（4H,m）,3.1
7−3.91（5H,m）,3.64（1H,d,J＝17.2Hz）,3.68（1H,d,
J＝17.2Hz）,3.84（1H,d,J＝17.2Hz）,4.65（1H,d,J＝1
7.2Hz）,7.12−7.84（7H,m）,8.17（1H,m） 実施例60 ２−（Ｎ−（tert−ブチルカルバモイルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−（アリールオキシカルバモイル）フ
ェニル）ウレイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェ
ノン16a 化合物6bを出発物質として用い、実施例14の方法に従
って標題の化合物を合成する。粉末。 IRν_max（KBr）:3372,3068,2969,2931,1719,1662cm^-1 NMR（CDCl₃）δ:1.20（7H,s）,1.36（2H,s）,3.76（1H,
d,J＝15.6Hz）,3.84（1H,dd,J＝4.8Hz,17.4Hz）,3.97
（1H,dd,1H,J＝4.8Hz,17.1Hz）,4.32（1H,d,J＝15.6H
z）,4.78（1H,J＝3.8Hz）,7.42−7.80（12H,m）,7.95
（1H,t,J＝1.8Hz） 元素分析（C₃₂H₃₄N₄O₆・0.2C₆H₁₄・0.1H₂Oとして） 計算値:C,67.44;H,6.31;N,9.47 実測値:C,67.19;H,6.55;N,9.59 実施例70 ２−（Ｎ−（tert−ブチルカルバモイルメチ
ル）−Ｎ′−（ｍ−カルボキシフェニル）ウレイドメチ
ルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン16b 化合物16aを出発物質として用い、実施例23と同様に
して合成する。粉末。 IRν_max（KBr）:3376,3067,2969,1661cm^-1 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）:1.24（9H,s）,3.76（1H,d,J＝15.
6Hz）,3.80（1H,d,J＝17.4Hz）,3.99（1H,d,J＝17.4H
z）,4.40（1H,d,J＝15.6Hz）,7.30−7.89（13H,m） 元素分析（C₂₉H₃₀N₄O₆・0.1C₆H₁₄・0.25C₄H₁₀・0.4H₂O
として） 計算値:C,65.06;H,6.19;N,9.92 実測値:C,64.92;H,6.48;N,10.22 実施例で製造した化合物（Ｉ）のガストリン薬理作用
をインビトロ及びインビボ試験で調べた。 実験例１ シルド（Schild）法による酸分泌抑制作用の
評価 24時間絶食（自由摂水）した雄性Sprague Dawley系ラ
ット（８週齢）をウレタン麻酔（1.5g/kg,S.C.）し、気
管カニューレを装着し、呼吸を確保した。開腹後、経口
的に食道カニューレを前胃部まで挿入し、噴門付近で結
紮し、同時に潅流液回収用として十二指腸から胃内にカ
ニューレを挿入し、幽門部付近で結紮した。また、約物
投与用カテーテルを十二指腸内に装着結紮した。閉腹
後、食道カニューレを通して胃内を生理食塩水（37℃に
加温）にて潅流し、15分毎に潅流液を採取した。潅流液
を0.01N NaOH溶液で滴定し、酸度を算出した。基礎酸分
泌が安定した時点で、ペンタガストリン（10μg/Kg/h
r）を総頚静脈より持続注入し、90分後（酸分泌が略々
最大に達する時点）に被験化合物をカテーテルを通して
十二指腸内に投与した（0.5％M.C.懸濁）。さらに90分
間酸分泌量の変化を15分毎に観察した。被験化合物の抑
制率は以下の様にして算出した。 結果を下記の表１にまとめて示す。 本発明化合物は、YM−022と比べて、ガストリンおよ
びCCK−Ｂ受容体と、CCK−Ａ受容体との間に十分な作用
分離性を示し、更に、インビボでの作用においても、顕
著な差を示した。 実験例２ ガストリン及びCCKに対する拮抗作用のイン
ビトロ試験 上記実施例で製造した化合物の薬理効果を、モルモッ
ト胃底腺細胞を用いたガストリン受容体に対する拮抗作
用、マウスの大脳皮質粗膜標本（CCK−Ｂ受容体）、及
び膵臓粗膜標本（CCK−Ａ）を用いた拮抗作用の３項目
に関し、インビトロで検討した。 実験動物：雄性Hartley系モルモット（体重450〜600g）
あるいは雄性ddYマウス（体重24〜30g）を用いた。 （１） ガストリン受容体拮抗作用 胃底腺細胞の調製： 雄性Hartley系モルモット（体重450〜600g）を脱血屠
殺後、直ちに胃を取り出し、コラゲナーゼ処理により胃
底腺細胞を調製した。 被験化合物の調製と置換アッセイ 被験化合物をDMSO液に溶解し、1mM濃度を作成する。
次いで、50％DMSO液にて1/10濃度毎に段階希釈する。 ［¹²⁵I］ガストリン（最終濃度0.2nM）含む各濃度の
被験化合物に胃底腺細胞を加え反応を開始する。25℃で
30分間インキュベーション後、2000rpmで５分間遠心
し、上清を吸引除去する。氷冷したインキュベーション
緩衝液を加え、軽く混合後、直ちに遠心して上清を吸引
除去する。放射能をガンマーカウンターにより計測す
る。コントロール総結合数の測定には、被験化合物の代
りに50％DMSO液を用い、また非特異的結合数の測定に
は、ヒトガストリンＩ（最終濃度２μＭ）を用い、同様
に行った。 IC₅₀の算出： コントロールの特異的な結合数（（総結合数（cpm）
−非特異的結合数（cpm））に対する被験化合物の特異
的な結合数（総結合数（cpm）−非特異的結合数（cp
m））の割合（％）を算出し、片対数グラフにプロット
して50％を横切る濃度をIC₅₀とした （２）CCK−Ａ及びCCK−Ｂ受容体拮抗作用 CCK受容体標品の作製： 雄性ddYマウス（体重24〜30g）を断頭屠殺後、大脳皮
質（CCK−Ｂ）及び膵臓（CCK−Ａ）を速やかに摘出し、
50mMトリス塩酸緩衝（pH＝7.4）を加え、テフロン−グ
ラスホモジナイザー及びポリトロンホモジナイザーを用
いて、粗膜標本を調製した。 被験化合物の調製と置換アッセイ 被験化合物を、DMSO液に溶解し1mM濃度を作成する。
次いで、50％DMSO液にて1/10濃度毎に段階希釈する。 ［³H］CCK−８（最終濃度1nM）を含む各濃度の被験化
合物に粗膜標本を加え反応を開始する。25℃で90分間イ
ンキュベーション後、グラスフィルターにて、吸引濾過
し、冷却した50mMトリスバッファーにて洗浄する。アク
アゾル−２カクテルを加え、放射能を計測する。コント
ロール総結合数の測定には、被験化合物の代わりに50％
DMSO液を用い、また、非特異的結合数の測定には、セル
レタイド（最終濃度１μＭ）を用い、同様に行った。 IC₅₀の算出 コントロールの特異的な結合数（総結合数（dpm）−
非特異的結合数（dpm））に対する被験化合物の特異的
な結合数（総結合数（dpm）−非特異的結合数（dpm））
の割合（％）を算出し、片対数グラフにプロットして50
％を横切る濃度をIC₅₀とした。 結果を下記の表１に示す。 上記の結果は、本発明化合物がガストリン/CCK−Ｂ受
容体拮抗作用を有することを示している。 以下の製剤例は、本発明の組成物を例示するものであ
る： 製剤例１ 50mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ硬質ゼラチ
ンカプセルを通常の方法で調製する： ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
Ｎ′−（ｍ−（２−（トリフェニルメチル）テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）ウレイドメチルカルボニルア
ミノ）ベンゾフェノン7f …50mg セルロース …18mg ラクトース …55mg コロイドシリカ … 1mg カルボキシメチルスターチ ナトリウム …10mg タルク …10mg ステアリン酸マグネシウム … 1mg 製剤例２ 50mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ硬質ゼラチ
ンカプセルを通常の方法で調製する： ２−［（tert−ブトキシカルボニルメチル）−［３−
（ｍ−（カルボキシフェニル）ウレイドメチルカルボニ
ル］］アミノベンゾフェノンナトリウム塩8ha …50mg セルロース …18mg ラクトース …55mg コロイドシリカ … 1mg カルボキシメチルスターチ ナトリウム …10mg タルク …10mg ステアリン酸マグネシウム … 1mg 製剤例３ 50mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ錠剤を、通
常の方法で調製する： ２−［（tert−ブトキシカルボ
ニルメチル）−［３−（ｍ−（カルボキシフェニル）ウ
レイドメチルカルボニル］］アミノベンゾフェノン8h … 50mg ラクトース …104mg セルロース … 40mg ポリビドン … 10mg カルボキシメチルスターチ ナトリウム … 22mg タルク … 10mg ステアリン酸マグネシウム … 2mg コロイドシリカ … 2mg ヒドロキシセルロース、グリセロール及び酸化チタン
の混合物（72:3.5:24.5）…フィルム被覆完成錠剤１個
の重量が245mgとなる量 製剤例４ 50mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ錠剤を、通
常の方法で調製する： ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
Ｎ′−（ｍ−ブロモフェニル）ウレイドメチルカルボニ
ルアミノ）ベンゾフェノン7v … 50mg ラクトース …104mg セルロース … 40mg ポリビドン … 10mg カルボキシメチルスターチ ナトリウム … 22mg タルク … 10mg ステアリン酸マグネシウム … 2mg コロイドシリカ … 2mg ヒドロキシセルロース、グリセロール及び酸化チタン
の混合物（72:3.5:24.5）…フィルム被覆完成錠剤１個
の重量が245mgとなる量 製剤例５ 10mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ注射用溶液
を調製する。 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
Ｎ′−（ｍ−（カルボキシメチルオキシ）フェニル）ウ
レイドメチルカルボニルアミノ）ベンゾフェノン8j …10mg 安息香酸 …80mg ベンジルアルコール … 0.06cc 安息香酸ナトリウム …80mg エタノール、95％ … 0.4cc 水酸化ナトリウム …24mg プロピレングリコール … 1.6cc 水 … 4ccになるまで 製剤例６ 10mgの活性物質を含み、以下の組成を持つ注射用水溶
液を調製する。 ２−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−
Ｎ′−（ｐ−トリル）ウレイドメチルカルボニルアミ
ノ）ベンゾフェノン7z …10mg 安息香酸 …10mg ベンジルアルコール …0.06cc 安息香酸ナトリウム …10mg エタノール、95％ …0.4cc 水酸化ナトリウム …5mg プロピレングリコール …1.6cc【Example】 Production Example 1 2- (N-benzyloxycarbonylglyci)
1) Triethylamine (26 ml) was added to 2-aminobenzo
Phenone (12 g, 60.8 mmol), N-benzyloxycarbo
Nyl (Cbz) glycine (12.73 g, 60.8 mmole), 1- (3
-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimid
Hydrochloride (12.25 g, 63.9 mmol) and 1-hydroxy
Nzotriazole (1.07 g, 7.9 mmol) in tetrahydrofur
The mixture is added dropwise to a mixture of orchids (250 ml) under ice cooling. Mixed
The mixture is stirred overnight at room temperature. Mix obtained by pouring into water
The material is extracted with ethyl acetate. The extract is distilled off under reduced pressure
You. The residue is recrystallized from 2-propanol. Yield 65
%. mp 115-117 ° C. IRν_max(KBr): 3306,1693,1637,1538,1534,1521cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.07 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.17 (2H, s),
5.52 (1H, br.s), 7.1−7.69 (9H, m), 8.63 (1H, d, J = 8.
6Hz), 11.36 (1H, br.s) Elemental analysis (C_{twenty three}H₂₀N_TwoO_FourCalculated) C, 71.12; H, 5.19; N, 7.21 Found: C, 71.35; H, 5.36; N, 7.28 2) N-benzyloxycarbonylglycine (12.6 g, 60
mmol) of hexamethylphosphonyltriamide (70 ml)
Thionyl was added to a solution of acetonitrile (20 ml) at -4 to 5 ° C.
Chloride (4 ml, 55 mmol) was added dropwise with stirring, and then -5 ° C.
And stir for another 10 minutes. 2-Aminobenzof
After adding enone (9.86 g, 50 mmol) in 5 portions, add room temperature
And stir for 3 hours. The reaction solution was saturated aqueous sodium hydrogen carbonate
After neutralization with a solution, extraction is performed with ethyl acetate. Organic layer with water
After washing, drying (magnesium sulfate), and concentration under reduced pressure.
The obtained crude product was crystallized from dichloromethane and hexane.
To give the title compound 2a (18.89 g, 97.3%). Production Example 2 (-)-and (+)-2- (N-benzyl)
Oxycarbonylalanylamino) benzophenone 2b, 2
c Using N-benzyloxycarbonyl-L-alanine
And the same treatment as in Production Example 1 to obtain (−)-2b. Income
The rate is 74.0%. mp95 ° C. [Α]_D ^{twenty four}-16.7 (c1.046, CHCl_Three) IRν_max(KBr): 3290,1728,1697,1585,1512cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.52 (3H, d, J = 7.0Hz), 4.45 (1H, m),
5.14 (2H, s), 5.45 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.12 (1H, dt, J =
1.8,8.0Hz), 7.2-7.7 (13H, m), 8.65 (1H, d, J = 10.0H
z) Elemental analysis (C_{twenty four}H_{twenty two}N_TwoO_FourCalculated: C, 71.63; H, 5.51; N, 6.96 Found: C, 71.64; H, 5.49; N, 6.99 (+)-isomer (compound 2c) was also N-benzyloxy
Starting from bonyl-d-alanine, the (-)-isomer
It is synthesized in the same manner as compound 2b). [Α]_D ^{twenty three}+13.6 (c1.01, CHCl_Three). Production Example 3 2- (glycylamino) benzophenone high
Drobromide 3a N-benzyloxycarbonyl derivative obtained in Production Example 1
(2a, 3.13g, 8.06mmol) and 30% hydrobromic acid in acetic acid
Is stirred for 1 hour. Add excess ether and add raw
The sediment is filtered off. After washing with ether, dry
2.50 g (92%) of hydrobromide (compound 3a) are obtained. NMR (CDCl_Three) Δ: 3.42 (2H, br.s), 4.11 (2H, br.s), 6.9
5 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.3−8.22 (9H, m), 10.80 (1H, br.
s) Production Example 4 (-)-and (+)-2- (alanylamido
G) Benzophenone hydrobromides 3b and 3c Starting from compounds 2b and 2c prepared in Production Example 2,
The same treatment as in the above-mentioned Production Example 3 was carried out to obtain the desired compounds 3b and 3c
Get. Production Example 5 2- (N '-(m-tolyl) ureidomethyl
Dicarbonyl of carbonylamino) benzophenone 4a m-tolyl isocyanate (0.846 g, 6.35 mmol)
A methylformamide (3 ml) solution was prepared in Preparation Example 3
Salt 3a (1.937 g, 5.78 mmol) in dimethylformamide (8
ml) to the solution. Triethylamine (32ml) at 0 ° C
Add. Stir the mixture at 0 ° C. for 30 minutes, then at room temperature overnight
You. Add water, then 10% hydrochloric acid. Mixture with ethyl acetate
Extract with Wash the extract with water and dry (sodium sulfate)
Thereafter, the solvent is distilled off under reduced pressure. Is the residue acetonitrile
Recrystallization from this yields the desired compound 4a (1.39 g; yield 62%). IRν_max(KBr): 3310,1684,1639,1590,1523cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 2.21 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.4Hz),
5.93 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.83 (1H, m), 7.07−7.65 (13
H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.8Hz), 11.20 (1H, s) Elemental analysis (C_{twenty three}H_{twenty one}N_ThreeO_ThreeCalculated: C, 71.30; H, 5.46; N, 10.85 Found: C, 71.45; H, 5.54; N, 10.90 Production Example 6 (+)-and (-)-2- (1- (N ') −
(M-tolyl) ureido) ethylcarbamoyl) benzo
Phenones 4b, 4c Starting from compounds 3b and 3c prepared in Preparation Example 4
And treated in the same manner as in Production Example 5 to
Compounds 4b and 4c are obtained. Compound (4b) Yield 75.0%; mp160 ° C [α]_D ^{twenty three}+18.8 (c1.075, CHCl_Three) IRν_max(Nujol): 3298,1683,1651,1636,1582.1552cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.45 (3H, d, J = 7.0Hz), 2.19 (3H, s),
4.61 (1H, qui, j = 7.0Hz), 5.95 (1H, br.s), 6.79 (1H, b
r.s), 7.0-7.7 (12H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.6Hz), 11.3
2 (1H, s) Elemental analysis (C_{twenty four}H_{twenty three}N_ThreeO_ThreeCalculated: C, 71.80; H, 5.77; N, 10.49 Found: C, 71.63; H, 5.88; N, 10.55 Compound (4c) [a]_D ^{twenty three}−21.6 (c1.012, CHCl_Three)Production Example 7 2- (N '-(m- (benzyloxycarbo)
Nyl) phenyl) ureidomethylcarbamoyl) benzo
Phenone 6a Compound 3a prepared in Preparation Example 3 and the corresponding isocyanate
And prepared in the same manner as in Production Example 5. mp15
7-159C. IRν_max(KBr): 3360,1720,1680,1635,1584,1560,1520c
m^-1 NMR (DMSO-d₆) Δ: 3.74 (2H, d, J = 5.2Hz), 5.33 (2H,
s), 6.51 (1H, br.s), 7.20-7.70 (16H, m), 7.88 (1H, br.s)
d, J = 8.8Hz), 8.06 (1H, br.s), 9.13 (1H, s), 10.53 (1
H, s) Elemental analysis (C₃₀H_{twenty five}N_ThreeO_FiveCalculated: C, 71.00; H, 4.97; N, 8.28 Found: C, 71.15; H, 5.06; N, 8.30 Production Example 8 2- (N '-(m- (2-propenyloxy)
Carbonyl) phenyl) ureidomethylcarbamoyl)
Benzophenone 6b Compound 3a and corresponding isocyanate as in Production Example 7
Synthesized from mp 68-71 ° C. IRν_max(KBr): 3350,1718,1692,1659,1595,1580,1557,
1520cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.12 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.77 (2H, d, J
= 5.6Hz), 5.20-5.43 (2H, m), 5.88-6.10 (2H, m), 7.
04-7.18 (3H, m), 7.36-7.70 (10H, m), 7.90 (1H, br.
s), 8.54 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C₂₆H_{twenty three}N_ThreeO_FiveCalculated: C, 68.26; H, 5.07; N, 9.19 Found: C, 68.30; H, 5.19; N, 9.16 Production Example 9 2- (N '-(m- (2-propenyloxy)
Carbonylmethyl) phenylureidomethylcarbamoy
B) Benzophenone 6c Compound 3a and corresponding isocyanate as in Production Example 7
Synthesized from mp 125-127 ° C. IRν_max(KBr): 3330,1740,1682,1639,1600,1560,1520c
m^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.55 (2H, s), 4.08 (2H, d, J = 5.8Hz),
4.56 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.13-5.32 (2H, m), 6.91-5.9
8 (2H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.05-7.32 (6H, m), 7.
38−7.70 (7H, m), 8.57 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C₂₇H_{twenty five}N_ThreeO_FiveCalculated: C, 68.78; H, 5.34; N, 8.91 Found: C, 68.89; H, 5.46; N, 8.88 Production Example 10 2- (N '-(m- (2-propenyloxy)
Carbonylmethyloxy) phenyl) -ureidomethyl
Carbamoyl) benzophenone 6d Compound 3a and corresponding isocyanate as in Production Example 7
Synthesized from mp 147-149C. IRν_max(KBr): 3330,1748,1680,1653,1638,1605,1563,
1530,1500cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.11 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.58 (2H, s),
5.18-5.37 (2H, m), 5.70-5.99 (2H, m), 6.60 (1H, dd,
J = 7.6,2.6Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.05-7.18 (4
H, m), 7.40-7.71 (7H, m), 8.59 (1H, d, J = 10.0Hz), 1
1.28 (1H, s) Elemental analysis (C₂₇H_{twenty five}N_ThreeO₆Calculated: C, 66.52; H, 5.17; N, 8.62 Found: C, 66.54; H, 5.25; N, 8.66 Production Example 11 2- (N '-(m- (2-propenyloxy)
Carbonylmethylthio) phenyl) -ureidomethylca
Rubamoyl) benzophenone 6e Compound 3a and corresponding isocyanate as in Preparation Example 7
Synthesized from IRν_max(CHCl_Three): 3350,1733,1682,1640,1584,1521cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.60, (2H, s), 4.09 (2H, d, J = 5.6H)
z), 4.47−4.62 (2H, m), 5.10−5.31 (2H, m), 5.70−5.
93 (1H, m), 6.00-6.15 (1H, br.s), 6.92-7.20 (4H,
m), 7.32-7.71 (9H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C₂₇H_{twenty five}N_ThreeO_FiveCalculated: C, 63.94; H, 5.05; N, 8.28; S, 6.32 Found: C, 63.96; H, 5.18; N, 8.24; S, 6.29 Production Example 12 2- (N '-(m -(2- (triphenylme
Tyl) tetrazol-5-yl) phenyl) ureidome
Tylcarbamoyl) benzophenone 6f disclosed to EPO 508769 Al from 3-aminobenzonitrile
3-amino- (1H- (triphe) synthesized according to the method of
Nylmethyl) -tetrazol-5-yl) benzene (567m
g, 3.52 mmol) and isocyanate synthesized in situ from 3
The compound is synthesized from a in the same manner as in Production Example 5. powder
End. IRν_max(KBr): 3375,1695,1660,1640,1595,1580,1560,
1513cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.06 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.91 (1H, br.)
s), 6.95−7.80 (28H, m), 7.91 (1H, s), 8.50 (1H, d, 1
0.0Hz) Elemental analysis (C₄₂H₃₃N₇O_Three0.5H_TwoCalculated: C, 72.82; H, 4.95; N, 14.15 Found: C, 72.92; H, 5.17; N, 13.16 Production Example 13 2- (N '-(m- (2-triphenylmethyl)
Ru) tetrazol-5-ylmethyloxy) phenyl)
6 g of ureidomethylcarbonylamino) benzophenone Compound 3a and 3-amino- (1H- (to
From triphenylmethyl) tetrazolylmethoxybenzene
Triphosphogen and isocyanates obtained in situ?
To synthesize. IRν_max(KBr): 3380,1690,1660,1639,1600,1580,1553,
1520cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.04 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.24 (2H, s),
5.93 (1H, t, J = 5.8Hz), 6.61-6.69 (1H, m), 6.88-7.6
5 (24H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.8Hz), 11.28 (1H, s) Elemental analysis (C₄₃H₃₅N₇O_Four0.5CH_ThreeC₆H_FiveCalculated: C, 73.50; H, 5.17; N, 12.90 Found: C, 73.30; H, 5.37; N, 12.90 Production Example 14 2- (N '-(m- (trifluoromethylf)
Enyl) ureidomethylcarbonylamino) benzofe
Non 6t Compound 3a prepared in Production Example 3 and m- (trifluoromethane)
Method of Production Example 5 using tyl) phenyl isocyanate
Prepare in the same manner as described above. 74% yield. 177-178 ° C. NMR
(CDCl_Three) Δ: 4.15 (2H, s), 5.97-6.32 (1H, br.s), 7.3
0−7.73 (13H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.6Hz), 11.27 (1H, m
s) Production Example 15 2- (N '-(m-chlorophenyl) urey
Demethylcarbonylamino) benzophenone 6u m-chlorophenyl isocyanate (756mg, 4.92mmo
l) in tetrahydrofuran (8 ml) was prepared in Preparation Example 3.
The salt 3a (1.341 g, 4 mmol) prepared in tetrahydrofuran (50
ml) to the solution. Triethylamine (1.67μl, 12mmo
l) at 0 ° C. and the mixture at 30 ° C. for 30 minutes, then at room temperature
Stir overnight. Add water, then 10% hydrochloric acid, and mix the vinegar
Extract with ethyl acid. Wash the extract with water and dry (sodium sulfate)
After that, the solvent is distilled off under reduced pressure. Dichlorome residue
Recrystallized from tan / diisopropyl alcohol and commercialized
Compound 6u (1.43 g; 73% yield) is prepared. IRν_max(KBr): 1691,1639,1593,1556,1523cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.08 (2H, s), 6.90-7.33 (5H, m), 7.4
0−7.73 (8H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.2Hz), 11.21 (1H,
s) Production Example 16 2- (N '-(m-bromophenyl) urey
Domethylcarbonylamino) benzophenone 6v m-bromoaniline (846 mg, 4.92 mmol), triphospheine
(551 mg, 1.72 mmol) and triethylamine (960 μl, 6.9
mmol) in tetrahydrofuran (50 ml).
M-Bromoisocyanate prepared by the method described in 96-A1
Compound 3a prepared in Preparation Example 3 (1.341 g, 4 mmol)
Of tetrahydrofuran (10 ml) was added under ice-cooling.
Further, triethylamine (558 μl, 4 mmol) was added, and a production example was prepared.
Compound 6v (1.45 g, yield 68%) by treating in the same manner as in Method 5.
Is prepared. IRν_max(KBr): 1682,1638,1590,1554,1523cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 4.10 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.11
(1H, br.s), 6.99-7.30 (5H, m), 7.41-7.70 (8H, m),
8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.23 (1H, s) Production Example 17 2- (N '-(m-cyanophenyl) urey
Demethylcarbonylamino) benzophenone 6w m-cyanoaniline (581 mg, 4.92 mmol), triphospheine
(551 mg, 1.72 mmol) and triethylamine (960 μl, 6.9
mmol) in tetrahydrofuran (50 ml).
M-Bromoisocyanate prepared by the method described in 96-A1
Compound 3a prepared in Preparation Example 3 (1.341 g, 4 mmol)
Of tetrahydrofuran (10 ml) was added under ice-cooling.
Further, triethylamine (558 μl, 4 mmol) was added, and a production example was prepared.
Compound 6w (1.4 g, yield 88%) by treating in the same manner as in Method 5.
Is prepared. IRν_max(KBr): 2230,1686,1638,1603,1589,1558,1522c
m^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 4.09 (2H, d, J = 5.7Hz), 7.09−
7.72 (13H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.7Hz), 11.22 (1H, s) Production Example 18 2- (N '-(m-methoxyphenyl) urea
Idmethylcarbonylamino) benzophenone 6x m-methoxyphenyl isocyanate (734 mg, 4.92 mm
ol) in tetrahydrofuran (8 ml) was prepared in Production Example 3.
The salt 3a (1.341 g, 4 mmol) prepared in tetrahydrofuran (50
ml) to the solution. Triethylamine (558μl, 4mmol)
At 0 ° C. and the mixture at 0 ° C. for 30 minutes, then at room temperature overnight
Stir. Water and then 10% hydrochloric acid are added, and the mixture is
Extract with chill. Wash the extract with water and dry (sodium sulfate)
After that, the solvent is distilled off under reduced pressure. Dichlorometa residue
Recrystallized from diisopropyl ether / diisopropyl ether
Prepare 6x ((1.29 g, 80%)._max(KBr): 1693,1640,1619,1606,1591,1560,1515c
m^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.68 (3H, s), 4.08 (2H, d, J = 2.9Hz),
5.99 (1H, d, J = 5.8Hz), 6.56 (1H, dd, J = 8.0,1.8Hz),
6.79 (1H, dd, J = 7.4,1.0Hz), 7.00-7.16 (3H, m), 7.37
-7.69 (8H, m), 8.55 (1H, d, J = 7.8Hz), 11.27 (1H, s) Production Example 19 2- (N '-(p-chlorophenyl) urey
Demethylcarbonylamino) benzophenone 6y p-chlorophenyl isocyanate (756 mg, 4.92 mmol)
l) solution in tetrahydrofuran (8 ml) prepared in Preparation Example 3
Salt 3a (1.341 g, 4 mmol) in tetrahydrofuran (50 m
l) Add to the solution. Triethylamine (558μl, 4mmol)
At 0 ° C. and the mixture at 0 ° C. for 30 minutes, then at room temperature overnight
Stir. Water and then 10% hydrochloric acid are added, and the mixture is
Extract with chill. Wash the extract with water and dry (sodium sulfate)
After that, the solvent is distilled off under reduced pressure. Dichlorometa residue
Recrystallized from diisopropyl ether / diisopropyl ether
Prepare 6y ((1.48 g, 76%)._max(KBr): 1686,1636,1591,1558,1522cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 4.06 (2H, d, J = 5.7Hz), 6.31
(1H, t, J = 6.0Hz), 7.11-7.70 (13H, m), 8.52 (1H, d, J
Production Example 20 2- (N '-(p-tolyl) ureidomethyl
Carbonylamino) benzophenone 6z p-tolyl isocyanate (655 mg, 4.92 mmol)
Lahydrofuran (8 ml) solution was used for salt 3a prepared in Preparation Example 3.
(1.341 g, 4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) solution
Add. Add triethylamine (558 μl, 4 mmol) at 0 ° C.
The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature overnight.
Water and then 10% hydrochloric acid are added and the mixture is extracted with ethyl acetate.
You. The extract is washed with water, dried (sodium sulfate) and then under reduced pressure
The solvent is distilled off. Residue is dichloromethane / diisopro
Recrystallized from pill ether, the desired compound 6z (1.311 g, 85
%). IRν_max(KBr): 1685,1639,1604,1593,1555,1519cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 2.27 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.0Hz),
5.93 (1H, br.s), 7.0-7.29 (6H, m), 7.43-7.68 (7H,
m), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.22 (1H, s) Production Example 21 2- (N'-phenylureidomethylcarbo)
Nylamino) benzophenone 6aa phenyl isocyanate (440mg, 3.69mmol) tetra
Hydrofuran (8 ml) solution was used to prepare salt 3a prepared in Preparation Example 3.
(1.005 g, 3 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) solution
Add. Add triethylamine (911 mg, 9 mmol) at 0 ° C.
The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature overnight.
Water and then 10% hydrochloric acid are added and the mixture is extracted with ethyl acetate.
You. The extract is washed with water, dried (sodium sulfate) and then under reduced pressure
The solvent is distilled off. Residue is dichloromethane / diisopro
Recrystallization from pill ether gave the desired compound 6aa (750 mg, 67
%). IRν_max(KBr): 1685,1638,1595,1583,1556,1523cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 4.07 (2H, s), 6.93-7.70 (14
H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.4Hz), 11.22 (1H, s)Production Example 22 Cyclohexyl- (2- (N-benzyloxy)
Cicarbonylaminomethylcarbamoyl) phenyl) ke
Ton 12 Reference [Chambers (M.S.Chambers), Hobbs (S.C.
Hobbs), S.R.Fletcher, Matassa
(V.G.Matassa), Mitchell (P.J.Mitchell), Wa
(A.P.Watt), Baker (R.Baker), Friedman
(S.B.Freedman), Patel (S. Patel) and Smith (A.
J. Smith) Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1919 (1993)]
Cyclohexyl- (2-aminophenyl) ke
Using Ton 11 and synthesizing the title compound according to the method of Preparation Example 1,
To achieve. Mp 152-155 ° C. IRν_max(KBr): 3324,1669,1694,1641,1602,1582,1517c
m^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.13-1.61 (5H, m), 1.69-1.94 (5H,
m), 3.31 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.20 (2H,
s), 5.49 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.20-7.48
(5H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0H
z), 8.72 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C_{twenty three}H₂₆N_TwoO_Four0.2H_TwoO) Calculated: C, 69.40; H, 6.68; N, 7.04 Found: C, 69.42; H, 6.58; N, 7.06 Production Example 23 Cyclohexyl- (2- (aminomethylcarboxyl)
Bamoyl) phenylketone bromine hydrochloride 13 The compound described in Preparation Example 3 was prepared using the compound 12 obtained in the above Preparation Example.
The title compound is synthesized according to the method. Mp 193-196 ° C. IRν_max(KBr): 3432,1702,1645,1605,1588,1533cm^-1 Elemental analysis (C_FifteenH_{twenty one}BrN_TwoO_Two0.4H_TwoCalculated: C, 51.70; H, 6.31; Br, 22.93; N, 8.04 Found: C, 51.86; H, 6.05; Br, 22.86; N, 8.04 Production Example 24 Cyclohexyl- (2- (N ' -(M-bird
Le) ureidomethylcarbamoyl) phenyl) ketone 14
a cyclohexyl- (2- (aminomethylcarbamoy
Phenyl) ketone bromate 13 and m-tolyl isocyanate
Using a nate, the title compound was prepared according to the method of Production Example 5.
Combine. Mp 192-193 ° C. IRν_max(KBr): 3328,1669,1644,1594,1583,1559,1518c
m^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.05-1.52 (5H, m), 1.62-1.8
9 (5H, m), 2.32 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.85 (1H, d, J =
6.0Hz), 7.09-7.31 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.95 (1H,
d, J = 9.6Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C_{twenty three}H₂₇N_TwoO_Three0.2H_TwoCalculated: C, 69.57; H, 6.95; N, 10.58 Found: C, 69.37; H, 6.85; N, 10.53 Production Example 25 Cyclohexyl- (2- (N '-(m-tri
Fluoromethylphenyl) ureidomethylcarbamoy
Phenyl) ketone 14b cyclohexyl- (2- (aminomethylcarbamoy)
L) phenyl) ketone bromine hydrochloride 13 and m- (trifluoro
Production Example 5 using methyl) phenyl isocyanate
The title compound is synthesized according to the method. Mp 207-209 ° C. IRν_max(KBr): 3343,1661,1605,1581,1565,1524cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.13 (1H, m), 1.23-1.48 (4H,
m), 1.65-1.89 (5H, m), 3.28 (1H, m), 4.11 (2H, s),
7.10-7.41 (3H, m), 7.48-7.68 (2H, m), 7.71 (1H,
s), 7.90 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C_{twenty three}H_{twenty four}F_ThreeN_ThreeO_ThreeCalculated: C, 61.74; H, 5.41; N, 9.39 Found: C, 61.70; H, 5.45; N, 9.40 Production Example 26 Cyclohexyl- (2- (N '-(m- (A
Ryloxycarbonyl) phenyl) ureidomethylcal
Bamoyl) phenyl) ketone 14c cyclohexyl- (2- (aminomethylcarbamoy)
L) phenyl) ketone bromate (13) and m- (allyl
Manufactured using (xycarbonyl) phenyl isocyanate
The title compound is synthesized according to the method of Example 5. Mp188-1
90 ° C. IRν_max(KBr): 3335,1720,1660,1582,1557,1524cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.03-1.52 (5H, m), 1.53-1.91 (5H,
m), 3.23 (1H, m), 4.17 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.79 (2H, d,
J = 5.8Hz), 5.15-5.48 (2H, m), 5.82-6.13 (2H, m),
7.12 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 13.5Hz), 7.49 (1H, m),
7.70 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.69 (1H, d, J = 9.4Hz), 1
2.18 (1H, s) Elemental analysis (C₂₆H₂₉N_ThreeO_FiveCalculated: C, 67.37; H, 6.31; N, 9.07 Found: C, 67.53; H, 6.36; N, 9.12Production Example 27 N- (2-iodophenyl) -2- (N-benzyloxy)
(Cicarbonylamino) acetamide 21 dimethylacetamide (32 ml) while stirring under ice-cooling.
Phosphorus oxychloride (2.2 ml, 24 mmol), imidazole (2.7 g, 4
0 mmol), N-benzyloxycarbonylglycine (5.0
g, 24 mmol). After stirring for 5 minutes, 2-Yodoa
A solution of nirin (4.4 g, 20 mmol) in DMA (10 ml) is added dropwise.
The reaction is stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling, add
Add water and ethyl acetate and add a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
And pH is adjusted to 9 with water, and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. Yes
The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After drying, concentrate. Isopropyl ether (40 ml) was added to the residue.
The precipitated solid was collected by filtration and the desired compound (7.10 g) was obtained.
You. 86% NHR (CDCl_Three) Δ: 4.06-(2H, d, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H,
s), 5.44 (1H, brs), 6.80-6.91 (1H, m), 7.20-7.45
(6H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.12 (1H, brs), 8.21
(1H, d, J = 8.0Hz) Production Example 28 2-amino-N- (2-iodophenyl) a
Cetamide bromate 22 Using compound 21 (6.15 g), the method described in Production Example 3 was used.
Therefore, the title compound (5.2 g) was synthesized. 96% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 3.94 (2H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.3
7−7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.92 (1H, d, J
= 8.0 Hz) Production Example 29 N- (2-iodophenyl) -2- (3-m
-Tolyl ureido) acetamide 23 Compound 2 (2.67 g) and m-tolyl isocyanate
(0.96 ml) according to the method described in Production Example 5.
Compound (3.05 g) was synthesized. 100% yield. NHR (DMSO-d₆) Δ: 2.25 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 5.4H)
z), 6.48-6.55 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 6.8Hz), 6.93
−7.45 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.4Hz, 8.1Hz), 7.88
(1H, dd, J = 1.4Hz, 8.0Hz), 8.79 (1H, s), 9.45 (1H, s) Production Example 30 ((2-iodophenyl)-(2- (3-m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyl
Tylester 24 N- (2-iodophenyl) -2- (3-m-tolyl
Ureido) acetamide (1.02g, 2.5mmol) in DMSO (5m
l) Potassium iodide (83 mg, 0.2 mmol), odor at room temperature
Tetra-n-butylammonium fluoride (81 mg, 0.1 mmol),
t-butyl bromoacetate (0.55 ml, 3.75 mmol), charcoal
Potassium acid (1.04 g, 7.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 2.25 hours.
Mix. Water and ethyl acetate are added to the reaction solution, and pH is adjusted with 2N hydrochloric acid.
Let it be 2. The aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. Organic layer
After washing with 0.1N hydrochloric acid, water and saturated saline, anhydrous magnesium sulfate
Concentrate after drying with um. Isopropyl ether to the residue
The precipitated solid was collected by filtration and the target compound (1.20 g) was obtained.
You. Yield 92%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.45 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.49 (1H,
d, J = 17.6Hz), 3.65 (1H, dd, J = 4.4Hz, 17.6Hz), 3.88
(1H, dd, J = 4.4Hz, 17.6Hz), 4.92 (1H, d, J = 17.6Hz),
5.78−5.82 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.
4Hz), 7.14-7.48 (5H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.9
5 (1H, d, J = 8.2Hz) Production Example 31 ((2-trimethylstannylphenyl)-
(2- (3-m-tolylureido) acetyl) amino)
Acetic acid tert-butyl ester 25 ((2-iodophenyl)-(2- (3-m-tolyl)
Ureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyles
Ter (52 mg, 0.1 mmol) in toluene (2 ml) at room temperature
rans-benzylchlorobistriphenylphosphine para
Didium (3.8mg, 5μmol), tetraethylammonium chloride
(3 mg, 20 μmol), hexamethylditin (50 mg, 0.15 mm
ol) and stirred at 85 ° C for 1 hour and at 100 ° C for 30 minutes. Anti
Ice water was added to the reaction solution and stirred, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate.
I do. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Concentrate after drying with um. The residue is purified by silica gel column chromatography.
Purification by chromatography yields the desired compound (35 mg).
Yield 64%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.29 (9H, s), 1.43 (9H, s), 2.29 (3H,
s), 3.56 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.80 (2H, s), 4.79 (1H,
d, J = 16.8Hz), 6.00 (1H, brs), 6.80-7.61 (9H, m)Production Example 32 N- (2-tributylstannylphenyl)-
2- (benzyloxycarbonylamino) acetamide
27 N- (2-iodophenyl) -2- (benzyloxy
Carbonylamino) acetamide (compound 21) (4.1 g,
0.01mol) in dichloromethane (80ml) solution at room temperature
Lolobisacetonitrile palladium (190mg, 0.25mmo
l), add hexabutylditin (6.0 ml, 0.012 mol)
Stir overnight at warm. 50% aqueous potassium fluoride solution
And the mixture is stirred for 30 minutes, and the precipitate is filtered off. This operation
After repeating once, the organic layer was washed with saturated saline and
Concentrate after drying over magnesium sulfate. Silica gel residue
Purified by column chromatography
(4.4 g). Yield 77%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.83-1.65 (27H, m), 4.03 (2H, d, J =
5.6Hz), 5.16 (2H, s), 5.40 (1H, brs), 7.10-7.48 (1
H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz) Production Example 33 N- (2- (2-fluorobenzoyl) fe
Nyl-2- (benzyloxycarbonylamino) aceto
Amide 28a 2-fluorobenzoyl chloride (208 μl 1.74 mmo
l) in chloroform (20 ml) solution at room temperature
Add acetonitrile palladium (15mg, 0.044mmol)
You. Subsequently, N- (2-tributylstannylphenyl)
-2- (benzyloxycarbonylamino) acetami
(1 g, 1.74 mmol) in chloroform (3 ml)
Stir at 35 ° C for 35 minutes. Dichlorobisacetonitrile para
Add indium (15mg, 0.044mmol) and stir for another 10 minutes
You. After cooling, add 50% aqueous potassium fluoride solution to the reaction solution
Stir for 30 minutes and filter off the precipitate. Repeat this operation
After repetition, the organic layer was washed with a saturated saline solution,
Concentrate after drying with magnesium. Silica gel residue
Purification by column chromatography and the desired compound (570m
g). 80% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 4.12 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.19 (2H, s),
5.50 (1H, brs), 7.05-7.66 (7H, m), 8.74 (1H, d, J = 8.
2 Hz) Production Example 34 N- (2- (4-trifluoromethylbenzo)
Yl) phenyl) -2- (benzyloxycarbonyla
Mino) acetamide 28b ((2-tributylstannylphenyl-2- (benzyl
Ruoxycarbonylamino) acetamide (1.0 g) and
4-trifluoromethylbenzoyl chloride (364m
g) and the title compound (59
2 mg) was synthesized in a yield of 74%. NHR (CDCl_Three) Δ: 4.10 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.18 (2H, s),
5.50 (1H, brs), 7.08-7.67 (8H, m), 7.76 (4H, s), 8.6
8 (1H, d, J = 8.2 Hz) Production Example 35 N- (2- (4-cyanobenzoyl) phenyl
Ru) -2- (benzyloxycarbonylamino) aceto
Amide 28c ((2-tributylstannylphenyl-2- (benzyl
Ruoxycarbonylamino) acetamide (1.0 g) and
Using 4-cyanobenzoyl chloride (289 mg),
The title compound (551 mg) was synthesized according to the synthesis method of compound 28a.
Was. Yield 76%. NHR (CDCl_Three) Δ: 4.09 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.18 (2H, s),
5.50 (1H, brs), 7.08-7.69 (8H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.
6Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.2Hz) Production Example 36 N- (2- (adamantane-1-carboni)
L) phenyl) -2- (benzyloxycarbonylamido)
G) acetamide 28d ((2-tributylstannylphenyl-2- (benzyl)
Ruoxycarbonylamino) acetamide (2.5 g) and
Adamantane-1-carbonyl chloride (866mg)
Use the title compound (110 mg) according to the synthesis of compound 28a.
Was synthesized. Yield 6%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.72 (6H, s), 2.00 (6H, s), 2.06 (3H,
s), 4.00 (2H, d, J = 5.8Hz), 5.20 (2H, s), 5.44 (1H, br
s), 7.09-7.68 (8H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.57
(1H, brs) Production Example 37 N- (2- (1-oxo-2-propylpen)
Tyl) phenyl) -2- (benzyloxycarbonyla
Mino) acetamide 28e ((2-tributylstannylphenyl-2- (benzyl
Ruoxycarbonylamino) acetamide (2.5 g) and
2-n-propyl-n-valeroyl chloride (710 m
g) and the title compound (99
0 mg) was synthesized. 55% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.88 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.16-1.84 (8
H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 4.10 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.1
9 (2H, s), 5.44 (1H, brs), 7.10-7.62 (7H, m), 7.94
(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.2 Hz) Production Example 38 2-Amino-N- (2- (2-fluorobenzene)
Zoyl) phenyl) acetamide hydrobromide 29
a Using compound 28a (530 mg) and the method described in Production Example 3
Therefore, the title compound (432 mg) was synthesized. 94% yield. NHR (CD_ThreeOD) δ: 3.88 (2H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.1
8-7.70 (7H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.0Hz) Production Example 39 2-amino-N- (2- (4-trifluoro
Methylbenzoyl) phenyl) acetamide hydro
Bromide 29b Compound 28b (550 mg) was used and subjected to the method described in Production Example 3.
Thus, the title compound (450 mg) was synthesized with a yield of 93%. NHR (CD_ThreeOD) δ: 3.90 (2H, s), 7.19-7.67 (3H, m), 7.7
6 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.19 (1H,
d, J = 8.2 Hz) Production Example 40 2-amino-N- (2- (4-cyanobenzo)
Yl) phenyl) acetamide hydrobromide 29c Compound 28c (542 mg) was used and subjected to the method described in Production Example 3.
Therefore, the title compound (484 mg) was synthesized. 100% yield. NHR (CD_ThreeOD) δ: 3.76 (2H, s), 7.29-7.88 (3H, m), 7.8
9 (4H, s) Production Example 41 2-amino-N- (2- (adamantane-1)
-Carbonyl) phenyl) acetamide hydrobro
Mid 29d Compound 28d (100 mg) was used and subjected to the method described in Production Example 3.
Thus, the title compound (61 mg) was synthesized. Yield 69% NHR (CD_ThreeOD) δ: 1.75 (6H, S), 1.97 (6H, s), 2.02 (3H,
s), 3.83 (2H, s), 7.22-7.58 (4H, m) Production Example 42 2-amino-N- (2- (1-oxo-2-
Propylpentyl) phenyl) acetamide hydro
Bromide 29e Using compound 28e (770 mg), the method described in Production Example 3 was used.
Therefore, the title compound (522 mg) was synthesized. 78% yield. NHR (CD_ThreeOD) δ: 0.88 (6H, t, J = 7.2Hz), 1.19-1.83 (8
H, m), 3.58-3.73 (1H, m), 4.00 (2H, s), 7.26-7.69
(2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.6Hz, 8.2Hz), 8.56 (1H, d, J
= 8.2Hz) Production Example 43 3- (3- (2- (2-fluorobenzoyi)
Phenylcarbamoylmethyl) -ureido) benzo
Acid allyl ester 30a 3-aminobenzoic acid allyl ester hydrochloride (261 mg)
Isocyanate produced from phenol and triphosgene (145mg)
And the compound 29a (432 mg) as a starting material in the method of Production Example 5
Thus, the title compound (391 mg) is synthesized. Yield 67%. NHR (CDCl_Three) Δ: 4.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.78 (2H, d, J
= 5.4Hz), 5.21-5.44 (2H, m), 5.79-6.10 (2H, m), 7.
03-7.94 (12H, m), 8.69 (1H, d, J = 8.2Hz) Production Example 44 3- (3- (2- (4-trifluoromethyl)
Benzoyl) phenylcarbamoylmethyl) -urey
D) Benzoic acid allyl ester 30b Compound 29b (450 mg) was used as a raw material and was prepared according to the method of Production Example 5.
To give the title compound (343 mg), 65% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 4.14 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.76 (2H, d, J
= 5.4Hz), 5.22-5.41 (2H, m), 5.92-6.05 (2H, m), 7.
06−7.76 (11H, m), 7.90 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 8.4H
z), 11.31 (1H, s) Production Example 45 3- (3- (2- (4-cyanobenzoyl))
Phenylcarbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid
Allyl ester 30c Compound 29c (472 mg) was used as a starting material and prepared according to the method of Production Example 5.
To give the title compound (438 mg), yield 69%. NHR (CDCl_Three) Δ: 4.13 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.79 (2H, d, J
= 5.4Hz), 5.22-5.44 (2H, m), 5.79-6.12 (2H, m), 7.
06−7.80 (11H, m), 7.89 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 8.4H
z) Production Example 46 3- (3- (2- (Madamantan-1-cal)
Bonyl) phenylcarbamoylmethyl) -ureido) an
Benzoic acid allyl ester 30d Compound 29d (61 mg) was used as a starting material, according to the method of Production Example 5.
To give the title compound (44 mg). 55% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.63 (9H, s), 1.90 (6H, s), 4.05 (2H,
d, J = 5.8Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.23-5.45 (2H,
m), 5.81-6.12 (2H, m), 7.07-7.98 (12H, m), 8.21 (1
(H, d, J = 8.0 Hz) Production Example 47 3- (3- (2- (1-oxo-2-propion)
Rupentyl) phenylcarbamoylmethyl) -urey
D) Benzoic acid allyl ester 30e Compound 29e (522 mg) was used as a starting material according to the method of Production Example 5.
To give the title compound (321 mg), 43% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.83 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.12-1.78 (8
H, m), 3.41-3.56 (1H, m), 5.22-5.45 (2H, m), 5.84-
6.12 (2H, m), 7.10-7.98 (12H, m), 8.71 (1H, d, J = 8.4
Hz)Production Example 48 N- (2- (thienyl-2-carbonyl) phenyl
Enyl) -2- (benzyloxycarbonylamino) a
Cetamide 34 Using compound 33, according to the synthesis method of compound 21,
Was synthesized. mp 115-116.5 ° C. IRν_max(KBr): 3274,1716,1671,1619,1601,1579,1514c
m^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.04 (2H, d, J = 6.0Hz), 5.18 (2H, s),
5.44-5.60 (1H, m), 7.15-7.50 (7H, m), 7.56-7.62
(2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 4.8Hz, 0.9Hz), 7.84 (1H, dd,
J = 7.8Hz, 1.2Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.1Hz), 10.80 (1H,
s) Elemental analysis (C_{twenty one}H₁₈N_TwoO_FourS) Calculated C, 63.95; H, 4.60; N, 7.10; S, 8.13 Found: C, 63.97; H, 4.70; N, 7.17; S, 8.03 Production Example 49 2-Amino-N- (2-thienyl -2-cal
(Bonyl) phenyl) acetamide hydrobromide 35 Using compound 34 according to the method described in Production Example 3
Compounds were synthesized. NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 5.31 (2H, s), 7.08-7.24 (2H,
m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.74
(1H, dd, J = 5.0Hz, 1.2Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.2Hz, 1.8H
z), 10.35 (1H, s) Production Example 50 N- (2- (thienyl-2-carbonyl) phenyl
Enyl) -2- (3-m-tolylureido) acetami
The title compound was prepared according to the method described in Production Example 15 using Compound 35.
Compounds were synthesized. mp208-210 ℃ IRυ_max(KBr): 3337,1687,1638,1609,1580,1563,1518c
m^-1 NMR (DMSO-d₆) Δ: 2.22 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 5.2H
z), 6.50 (2H, t, J = 10.8Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2Hz, 0.8H
z), 7.04-7.32 (5H, m), 7.52-7.70 (3H, m), 7.94 (1
(H, d, J = 8.2Hz), 8.04-8.10 (1H, m), 8.76 (1H, s), 10.
33 (1H, s) Elemental analysis (C_{twenty one}H₁₉N_ThreeO_ThreeS) Calculated C, 64.11; H, 4.87; N, 10.68; S, 8.15 Found C, 64.09; H, 4.92; N, 10.74; S, 8.05 Production Example 51 3- (3- (2- (thienyl- 2-carboni
Phenylcarbamoylmethyl) -ureido) benzo
Using allyl ester 36b compound 35 according to the method described in Production Example 15,
Compounds were synthesized. mp 140-141 ° C. IRυ_max(KBr): 3284,1714,1689,1648,1618,1584,1560,
1520cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.09 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.77 (2H, dt, J
= 5.4Hz, 1.4Hz), 5.25 (1H, dd, J = 10.2Hz, 1.2Hz), 5.37
(1H, dd, J = 17.2Hz, 1.4Hz), 5.85-6.10 (2H, m), 7.05
−7.30 (3H, m), 7.50−7.80 (7H, m), 7.91 (1H, m), 8.4
5 (1H, dd J = 8.2Hz, 0.8Hz), 10.71 (1H, s) Elemental analysis (C_{twenty four}H_{twenty one}N_TwoO_FiveS) Calculated C, 62.19; H, 4.57; N, 9.07; S, 6.92 Observed C, 62.13; H, 4.74; N, 9.00; S, 6.81Production Example 52 N- (2- (4-methoxybenzoyl) fe
Nyl-2- (benzyloxycarbonylamino) aceto
Amide 40 Using compound 39, according to the synthesis method of compound 21, the title compound
Was synthesized. mp97-98 ℃ IRυ_max(KBr): 3342,1687,1624,1583,1513cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.89 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 6.0Hz),
5.16 (2H, s), 5.55-5.58 (1H, m), 6.93-6.98 (2H,
m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 7.52-7.
57 (2H, m), 7.69−7.72 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 7.5H
z), 11.06 (1H, s) Elemental analysis (C_{twenty four}H_{twenty two}N_TwoO_Five) Calculated C, 68.88; H, 5.30; N, 6.69 Found C, 68.91; H, 5.34; N, 6.72 Production Example 53 2-amino-N- (2- (4-methoxyben
Zoyl) phenyl) acetamide hydrobromide 41 Using compound 42 according to the method described in Production Example 3
Compounds were synthesized. NMR (D_TwoO) δ: 3.67 (2H, s), 3.92 (3H, s), 7.05-7.10
(2H, m), 7.40-7.78 (6H, m) Production Example 54 N- (2- (4-methoxybenzoyl) fe
Nyl) -2- (3-m-tolylureido) acetamide
42a Using compound 41 and following the procedure described in Production Example 15
Compounds were synthesized. mp amorphous powder IRυ_max(KBr): 3313,2925,2855,1654,1597,1581,1559c
m^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 2.18 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.02 (2H,
d, J = 6.0Hz), 6.10 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.75-6.90 (3H,
m), 7.03-7.10 (4H, m), 7.45-7.68 (5H, m), 8.44 (1
H, d, J = 7.2 Hz), 10.94 (1H, s) Production Example 55 3- (3- (2- (4-methoxybenzoyi)
Phenylcarbamoylmethyl) -ureido) benzo
Using the allyl ester 42b compound 41 according to the method described in Production Example 15,
Compounds were synthesized. mp167-169 ℃ IRυ_max(KBr): 3337,3275,1715,1690,1641,1591,1566,
1525cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 6.0Hz),
4.78 (2H, dt, J = 5.7Hz, 1.2Hz), 5.24-5.28 (1H, m), 5.
35−5.41 (1H, m), 5.94−6.07 (1H, m), 6.43 (1H, t, J =
5.4Hz), 6.87-6.95 (2H, m), 7.07-71.2 (1H, m), 7.23
−7.29 (1H, m), 7.49−7.55 (2H, m), 7.62−7.67 (3H,
m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.90-7.91 (1H, m), 8.35 (1
H, s), 8.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.95 (1H, s) Elemental analysis (C₂₇H_{twenty five}N_ThreeO₆) Calculated C, 66.52; H, 5.17; N, 8.62 Observed C, 66.37; H, 5.29; N, 8.58Production Example 56 2- (benzyloxycarbonylglycyria)
Separate Synthesis Method I of Mino) benzophenone (Compound 6b) (1) 3- (Methoxycarbonylmethylureido)
Allyl benzoate 45 triphosgene (2.5 g, 8.42 mmol) and 3-aminobenzo
Dichroic acid of allyl oleate hydrochloride (4.0 g, 18.7 mmol)
Methane (80 ml) suspension was cooled to -20 ° C and triethyl
Add amine (9.64 ml, 69.2 mmol) dropwise and stir for 30 minutes
You. Glycine methyl ester hydrochloride (2.82 g, 22.4 g
4 mmol) are added. Subsequently, triethylamine (3.75 ml, 1
(8.7 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at −20 ° C. for 2.5 hours. Reaction liquid
Add ice water to the mixture and stir, extract the aqueous layer twice with ethyl acetate
You. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
And then concentrated to give the desired compound (5.27 g), yield 9
6% NHR (CDCl_Three) Δ: 3.76 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.80 (2H,
d, J = 5.5Hz), 5.23-5.45 (2H, m), 5.92-6.12 (2H,
m), 7.28-7.38 (1H, m), 7.67-7.90 (3H, m) (2) (3-allyloxycarbonylphenyl) uree
Idoacetic acid 46 3- (methoxycarbonylmethylureido) benzoic acid
 Dissolve allyl ester (5.27 g, 18.7 mmol) in THF (27 ml)
2N hydrochloric acid (37.4 ml) is added to the solution, and the mixture is stirred under reflux for 2.5 hours.
You. After cooling, add water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate to the reaction mixture.
Add the solution, adjust the aqueous layer to PH = 8, and extract with ethyl acetate.
I do. Add concentrated hydrochloric acid to the aqueous layer to make PH = 1, and extract with ethyl acetate.
Put out. The organic layer was washed with saturated saline, and anhydrous magnesium sulfate was added.
Concentrate after drying with sodium. The residue is crystallized from toluene
Then, the target compound (3.66 g) is obtained. 70% yield. NR (DMSO-d₆) Δ: 3.80 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.79 (2H, d,
J = 5.4Hz), 5.24-5.47 (2H, m), 5.95-6.16 (2H, m),
6.41 (1H, t, J = 5.9Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.50−
7.65 (2H, m), 8.14 (1H, s), 9.08 (1H, s) (3) 2- (allyloxycarbonylphenyl gluc
Lamino) benzophenone 6b DMA (40 ml) under cooling (-10-0 ° C) with stirring
Phosphorus oxychloride (2.07 ml, 22.64 mmol) and imidazole
(1.54 g, 22.64 mmol) are added. (3-allyloxyca
Rubonylphenyl) ureidoacetic acid (3.0 g, 10.78 mmol)
A dimethylacetamide (10 ml) solution was added dropwise, and the mixture was cooled on ice for 10 minutes.
While stirring. Subsequently, 2-aminobenzophenone (2.34
g, 11.86 mmol) in DMA (5 ml) is added dropwise. This reaction
The solution is stirred at 50 ° C. for 5.5 hours. After cooling, add water and vinegar to the reaction mixture.
Ethyl acid is added, and PH =
The extract is made 9 and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Saturate organic layer
Wash with brine, dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate
You. The residue was crystallized from toluene to give the target compound (3.63 g
Get. 74% yield. Production Example 57 2- (allyloxycarbonylphenylglycol
Separate synthesis of silamino) benzophenone (compound 6b)
II (1) N, N'-carbonyldiimidazo under nitrogen flow
To a suspension of 5.69 g (1.5 equivalents) of DMF and 25 ml of DMF under ice-cooling.
A solution of 5.00 g of DMF in 20 ml of DMF is added dropwise at 5 ° C. or less for 30 minutes. same
After stirring at room temperature for 1 hour 30 minutes, glycine methyl ester hydrochloride
Add 3.53 g (1.2 eq) and stir at room temperature for 2 hours. This reaction mixture was mixed with 50 ml of 1N hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate.
The product was opened and separated. The organic layer is washed twice with 25 ml of water,
The layers are extracted with 25 ml of ethyl acetate. Combine organic layers and dry
After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the compound 45 crystal.
6.55 g (95.8%) of an acidic residue are obtained. (2) Under nitrogen atmosphere, 9.13 g (1.3 equivalents) of DMF4 of glycine
0ml suspension under ice cooling, trimethylsilyl chloride 16.0m
l (1.35 equivalents) was added dropwise over 6 minutes, and at room temperature for 1.5 hours at 40 ° C.
And stir for 0.5 hours. Then, the mixture was stirred on ice and stirred for O-silyl.
A glycine reaction solution is obtained. Under a nitrogen stream, N, N'-carbonyldiimidazole 22.77
g (1.5 eq.) of DMF in 80 ml suspension under ice-cooling, 20.00 g of raw material D
MF60ml solution is dropped at 5 ℃ or less in 10 minutes and washed with DMF10ml
I do. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the O-silyl
Add the glycine reaction solution and stir at room temperature for 2 hours. The reaction solution was mixed with 300 ml of ethyl acetate, 200 ml of ice water, N-HC12
Pour into 00 ml and 60 g of common salt and separate. Organic layer, 200m water
l, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate 200ml, saturated aqueous sodium bicarbonate 100ml + water 100ml
I do. The aqueous layer is reversed with 200 ml of ethyl acetate and then 100 ml.
Extract. Combine the sodium bicarbonate and 260 ml of ethyl acetate,
Under stirring, 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added dropwise to separate the layers. Organic layer is 10%
Wash twice with saline. The aqueous layer was back-extracted with 130 ml of ethyl acetate.
I do. After combining the organic layers and drying over anhydrous sodium sulfate,
Concentrate under reduced pressure, add 200 ml of toluene, and further concentrate under reduced pressure.
Then, a slurry of the compound 46 was obtained, and after cooling overnight, filtration and
After washing twice with 20 ml of Ruen, 21.7 g (83.
3%). Using the same compound 46 as in Preparation Example 57
To give compound 6b.Production Example 58 N-tert-butoxycarbonyl-2-iodo
Aniline 47 To a solution of iodoaniline (11.0 g, 0.05 mol) at room temperature
Pyridine (10.1m, 0.10mol) and dimethylaminopyrid
(610 mg, 5 mmol) is added. Di-tert-butyl dica
Bonate (26.6 ml, 0.125 mol) was added dropwise and refluxed for 6 hours.
Mix. After cooling, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and ice water was removed.
After the addition, 2N hydrochloric acid is added to adjust the pH to 1. Acetic acid
Extract twice with ethyl. Wash the organic layer with saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture is concentrated. This residue
Dissolve in ethanol (200ml) and stir under ice-cooling with 2N water
An aqueous solution of sodium oxide (50 ml) is added. 2 hours at room temperature
After stirring, methanol is distilled off under reduced pressure. Dichloro reaction solution
After diluting with methane and adding ice water, 2N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1
And The aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. Organic layer
Was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Concentrate. Silica gel column chromatography of the residue
To give the desired compound (8.54 g). Yield 54
%. NhR (CDCl_Three) Δ: 1.42 (9H, s), 6.71-6.81 (1H, m), 6.8
2 (1H, brs), 7.26-7.36 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.2H
z, 8.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.2 Hz) Production Example 59 N-tert-butoxycarbonyl-2-trime
Tilstanylaniline 48 N-tert-butoxycarbonyl-2-iodoaniline
(3.20 g, 0.01 mol) in toluene (65 ml) at room temperature
rans-benzylchlorobistriphenylphosphine para
Didium (380mg, 5μmol), tetraethylammonium chloride
(330 mg, 20 μmol). Hexamethylditin (5.1g, 0.01
5 mmol) and stirred at 95 ° C. for 2.5 hours. Reaction after cooling
Ice water is added to the liquid and the mixture is stirred, and the precipitate is filtered off. Acetic acid in aqueous layer
Extract with ethyl. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried.
Concentrate after drying over magnesium sulfate. Silica gel residue
Purified by column chromatography,
(2.46 g). Yield 69%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.34 (9H, s), 1.51 (9H, s), 6.28 (1H,
brs), 7.07-7.17 (1H, m), 7.22-7.43 (2H, m), 7.52
(1H, d, J = 8.6 Hz) Production Example 60 2- (N- (benzyloxycarbonyl) pi
Peridine-4-carbonyl) -N'-tert-butoxyca
Rubonylaniline 49 N- (benzyloxycarbonyl) piperidine-4-
Carboxylic acid (1.10 g, 4.18 mmol) was converted to thionyl chloride (1.23 m
Dissolve in l) and stir at reflux for 20 minutes. Excessive thioni chloride
The residue is dissolved in toluene. Room for this
Dichlorobisacetonitrile palladium (73 mg, 0.2
09 mmol). Subsequently, N-tert-butoxycarbo
Nyl-2-trimethylstannylaniline (1.50 g, 4.18 mm
ol) and stirred at 55 ° C. for 45 minutes. After cooling, add
Ice water is added and stirred, and the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate.
The organic layer is washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After drying, concentrate. The residue is purified by silica gel column chromatography.
Purification by filtration yields the desired compound (1.49 g). Income
81% NHR (CDCl_Three) Δ: 1.53 (9H, s), 1.63-1.95 (4H, m), 2.8
5−3.06 (2H, m), 3.37−3.58 (1H, m), 4.16−4.38 (2H, m
m), 5.15 (2H, s), 6.99-7.08 (1H, m), 7.36 (5H, s),
7.48-7.57 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.2Hz, 8.2Hz), 8.
51 (1H, dd, J = 1.0Hz, 8.2Hz) Production Example 61 2- (N- (benzyloxycarbonyl) pi
Peridine-4-carbonyl) aniline 50 2- (N- (benzyloxycarbonyl) piperidine
-4-carbonyl) -N'-tert-butoxycarbonyl
Dissolve aniline (1.30g, 3.0mmol) in methylene chloride (6.5ml)
Anisole (2.0 ml) is added to the solution at room temperature. Followed by ice cooling
Trifluoroacetic acid (13.0ml) is added dropwise while stirring
And stir at that temperature for 1 hour. The reaction solution was added with ethyl acetate
Dilute, add ice water, then add saturated aqueous sodium bicarbonate
Neutralize with liquid. The aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate.
The organic layer is washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After drying, concentrate. The residue is purified by silica gel column chromatography.
Purify by luffy to obtain the desired compound (987 mg).
Yield 99%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.69-1.96 (4H, m), 2.83-3.08 (2H,
m), 3.35-3.53 (1H, m), 4.17-4.39 (2H, m), 5.15 (2
H, s), 6.30 (2H, brs), 6.61-6.70 (2H, m), 7.23-7.39
(1H, m), 7.36 (5H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz) Production Example 62 3- (3- (2- (N- (benzyloxyca)
Rubonyl) piperidine-4-carbonyl) phenylcar
Bamoylmethyl) -ureido) benzoic acid allyl ester
51- (N- (benzyloxycarbonyl) piperidine
-4-carbonyl) aniline (677 mg) and 2- (benzyl)
Ruoxycarbonylglucylamino) benzophenone
Synthesis of Compound 6b Using (Compound 46) (556 mg) as a Raw Material
The title compound (780 mg) is synthesized according to the method. Yield 65
%. NHR (DMSO-d₆) Δ: 1.13-1.39 (2H, m), 1.54-1.79 (2
H, m), 2.80-3.06 (2H, m), 3.52-3.69 (1H, m), 3.74-
3.98 (2H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.0Hz), 3.76 (2H, d, J =
5.2Hz), 5.06 (2H, s), 5.20-5.43 (2H, m), 5.90-6.13
(1H, m), 6.83 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.18−7.68 (10H,
m), 8.05 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.15 (1H, s), 8.45 (1H, d,
J = 7.8Hz), 9.28 (1H, s), 11.60 (1H, s)Example 1 2- (N- (pyrrolidinocarbonylmethyl)
-N- (N '-(m-tolyl) ureidomethyl carbonyl
B) Amino) benzophenone 5a Amide 4a (300 mg) prepared in Production Example 5, bromoacetone
Tilpyrrolidine (17.35 mg), potassium carbonate (120 mg)
And potassium iodide (10mg) in dimethylformamide
(5 ml) The solution is stirred overnight. After pouring in water, the mixture is
Extract with ethyl acetate. Wash the extract with water and dry (Nato sulfate)
The solvent is then distilled off under reduced pressure. Acetonitrile the residue
Recrystallize from toril. Yield 53%. mp 204-205 ° C. IRν_max(KBr): 3310,1655,1637,1560cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.81 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.34 (4H,
m), 3.78 (1H, d, J = 18.0Hz), 3.81 (1H, d, J = 16.4Hz),
3.99 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.4Hz), 5.78
(1H, br.s), 6.80-7.79 (13H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₀N_FourO_FourCalculated) C, 69.86; H, 6.06; N, 11.24 found: C, 69.72; H, 6.17; N, 11.04 Example 2 2- (N- (t-butoxycarbonylmethyl)
) -N- (N '-(m-tolyl) ureidomethylcal
Bonyl) amino) benzophenone 5b Using compound 4b as starting material,
Thus, the target compound 5b is prepared. Yield 50%. mp183-184
° C. IRν_max(KBr): 3344,1746,1658,1618,1561cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.65 (1H,
d, J = 17.8Hz), 3.77 (1H, d, J = 17.8Hz), 4.01 (1H, d, J
= 17.4Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.4Hz), 5.90 (1H, br.s),
6.81−6.84 (1H, d, J = 6.0Hz), 6.95−7.81 (13H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₁N_ThreeO_FiveCalculated: C, 69.44; H, 6.23; N, 8.38 Found: C, 69.14; H, 6.28; N, 8.33 Example 3 2- (N- (cyclopropylcarbonylmethyl)
) -N- (N '-(m-tolyl) ureidomethylcal
Bonyl) amino) benzophenone 5c Using compound 4c as the starting material, as in Example 2.
Thus, the target compound 5c is prepared. Yield 3.3%. mp114-118
° C. IRν_max(KBr): 3391,1650,1611,1596,1556cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.16 (4H, m), 1.94 (1H, br.s), 3.23
(3H, s), 3.43-4.67 (4H, m), 6.07 (1H, br.s), 6.79
(2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04-7.40 (13H, m), 8.27 (1H, s) Example 4 2- (N- (m-aminobenzyl) -N-
(N '-(m-tolyl) ureidomethylcarbonyl) a
Mino) benzophenone 5d Instead of bromoacetylpyrrolidine, m- (BOC-A
Amino) benzyl bromide, using the same method as in Example 1.
N-alkylation is carried out by the method. 4N-chloride was added to the obtained BOC
A solution of hydrogen in ethyl acetate is added and stirred overnight. Nato carbonate
Make alkaline with aqueous solution of lithium and extract with ethyl acetate
I do. The extract is washed with water, dried (sodium sulfate), and
The solvent is distilled off under a yield of 12%. mp 96-100 ° C. IRν_max(KBr): 3359,1662,1594,1555cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 2.22 (3H, s), 3.48 (2H, br.s), 3.98
(2H, m), 4.27 (2H, d, J = 14.4Hz), 5.07 (1H, d, J = 14H
z), 6.32-7.69 (17H, m) Elemental analysis (C₃₀H₂₈N_FourO_Three・ 0.2H_TwoCalculated: C, 72.62; H, 5.77; N, 11.29 Found: C, 72.49; H, 5.88; N, 11.49 Example 5 2- (N- (t-butoxycarbonylmethyl)
) -N- (2- (N '-(m-tolyl) ureido) d
Example 4 Using tylcarbonyl) amino) benzophenone 5e and 5f Compounds 4b and 4c as starting materials
Synthesize in the same manner as in 2. Compound 5e Yield 31.2% [α]_D ^{twenty four}+14.4 (c1.151, CHCl_Three) IRν_max(Nujol): 3368,1741,1665,1642,1553cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.0-1.5 (9H, m), 2.31 and
2.28 (total 3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.35-4.75
(2H, m), 6.75-7.90 (13H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₃N_ThreeO_Five・ 0.5H_TwoO) Calculated: C, 68.68; H, 6.53; N, 8.01 Found: C, 68.67; H, 6.52; N, 8.22 Compound 5f [a]_D ^{twenty three}-18.3 (c0.717, CHCl_Three)Example 6 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyi)
) -N '-(m- (benzyloxycarbonyl)
Nyl) ureidomethylcarbonylamino) benzopheno
Compound 7a using the compound 6a prepared in Preparation Example 7
Compound 5b is synthesized according to the production method. mp 85-88 ° C. IRν_max(KBr): 3380,1720,1661,1597,1555cm^-1 NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.36 (9H, s), 3.53-3.85 (2H, m),
3.73 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.14 (1H, d, J = 16.8Hz), 5.33
(2H, s), 6.38 (1H, br.s), 7.30-7.85 (17H, m), 8.05
(1H, br, s), 9,09 (1H, s) Elemental analysis (C₃₆H₃₅N_ThreeO₇Calculated: C, 69.55; H, 5.67; N, 6.76 Found: C, 69.41; H, 5.74; N, 6.79 Example 7 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (allyloxycarbonyl) phenyl
Le) ureidomethylcarbonylamino) benzophenone
7b Following the procedure of Example 2 using compound 6b as starting material.
To synthesize the title compound. mp 105-107 ° C. IRν_max(KBr): 3385,1743,1722,1662,1597,1558cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (9H, s), 3.65 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.80 (1H, dd, J = 17.2, 4.6Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.2)
Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20-5.46 (2H, m), 5.82
−6.14 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.22−7.86 (12H, m), 7.
96 (1H, br.s) Elemental analysis (C₃₂H₃₃N_ThreeO₇Calculated: C, 67.24; H, 5.82; N, 7.35 Found: C, 66.98; H, 5.80; N, 7.31 Example 8 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (2-propenyloxycarbonyl
Methyl) phenyl) ureidomethylcarbonylamino)
Benzophenone 7c Compound 6c was used as a starting material, following the procedure of Example 2.
To synthesize the title compound. mp 122-124 ° C. IRν_max(KBr): 3360,1740,1662,1645,1610,1595,1560c
m^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.59 (2H, s), 3.64 (1H,
d, J = 17.2Hz), 3.77 (1H, dd, J = 17.0,5.0Hz), 4.00 (1
H, dd, J = 17.0,5.0Hz), 4.53-4.61 (2H, m), 4.64 (1H,
d, J = 17.2Hz), 5.13-5.32 (2H, m), 5.72-5.99 (2H,
m), 6.75 (1H, s), 6.89−6.97 (1H, m), 7.11−7.30 (4
H, m), 7.4-7.67 (6H, m), 7.72-7.84 (3H, m) Elemental analysis (C₃₃H₃₅N_ThreeO₇Calculated: C, 67.68; H, 6.02; N, 7.18 Found: C, 67.68; H, 6.09; N, 7.19 Example 9 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (2-propenyloxycarbonyl
Methyloxy) phenyl) ureidomethylcarbonyla
Mino) benzophenone 7d Using compound 6d as starting material, following the procedure of Example 2.
To synthesize the title compound. mp 134-136 ° C. IRν_max(KBr): 3390,1760,1739,1660,1650,1610,1560,
1500cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.63 (1H, d, J = 17.4H)
z), 3.76 (1H, dd, J = 17.4,3.6Hz), 4.00 (1H, dd, J = 17.
4,3.6Hz), 4.62 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.6
9 (1H, d, J = 5.6Hz), 5.19-5.38 (2H, m), 5.77-6.01
(2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 7.6,2.6Hz), 6.73-6.87 (2
H, m), 7.00-7.18 (2H, m), 7.37-7.68 (6H, m), 7.72-
7.84 (3H, m) Elemental analysis (C₃₃H₃₅N_ThreeO₈Calculated: C, 65.88; H, 5.86; N, 6.98 Found: C, 65.76; H, 5.89; N, 6.92 Example 102 (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (2-propenyloxycarbonyl
Methylthio) phenyl) ureidomethylcarbonylamido
G) Benzophenone 7e Using compound 6e as the starting material,
To synthesize the title compound. mp 155-157 ° C. IRν_max(KBr): 3380,1740,1650,1595,1550cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.63 (1H, d, J = 17.4H)
z), 3.67 (2H, s), 3.78 (1H, dd, J = 17.2, 5.6Hz), 4.01
(1H, dd, 17.2,5.6Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.73 (1H,
d, J = 17.4Hz), 5.16-5.32 (2H, m), 5.73-6.00 (2H,
m), 6.86 (1H, s), 6.96-7.07 (1H, m), 7.08-7.16 (2
H, m), 7.33 (10H, m) Elemental analysis (C₃₃H₃₅N_ThreeO₇(Calculated as S) Calculated: C, 64.17; H, 5.71; N, 6.80; S, 5.19 Found: C, 64.22; H, 5.80; N, 6.79; S, 5.08 Example 11 2- (N- (tert- Butoxycarbonylmethy
) -N '-(m- (2- (triphenylmethyl) tet
Lazol-5-yl) phenyl) ureidomethylcarbo
Nylamino) benzophenone 7f Using compound 6f as starting material, following the procedure of Example 2.
To synthesize the title compound. Powder. IRν_max(KBr): 3380,1740,1662,1595,1560,1515cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.63 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.80 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 17.2, 4.6
Hz), 4.63 (1H, d, 17.2Hz), 5.71 (1H, br.s), 6.70 (1H,
s), 7.00-7.90 (28H, m) Elemental analysis (C₄₈H₄₃N₇O_Five・ 0.5CH_ThreeC₆H_FiveCalculated: C, 73.29; H, 5.61; N, 11.62 Found: C, 72.95; H, 5.76; N, 11.31 Example 12 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (2- (triphenylmethyl) tet
Lazol-5-ylmethyloxy) phenyl) ureido
7 g of methylcarbonylamino) benzophenone Using 6 g of compound as starting material,
To synthesize the title compound. IRν_max(KBr): 3380,1740,1662,1600,1548cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (9H, s), 3.64 (1H, d, J = 17.4H)
z), 3.76 (1H, dd, J = 17.8, 4.6 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 17.
8,4.6Hz), 4.64 (1H, d, 17.4Hz), 5.28 (2H, s), 5.81 (1
H, br.s), 6.58−6.73 (2H, m), 6.83−6.91 (1H, m), 6.9
9-7.66 (23H, m), 7.71-7.83 (3H, m) Elemental analysis (C₄₉H₄₅N₇O₆・ 0.3CH_ThreeC₆H_FiveCalculated: C, 71.74; H, 5.58; N, 11.46 Found: C, 71.58; H, 5.65; N, 11.38 Example 13 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m-trifluoromethylphenyl) uree
Idmethylcarbonylamino) benzophenone 7t Using the compound 6t as a starting material, the method of Example 2 was followed.
To synthesize the title compound. Powder. NMR (CDCl_Three) Δ: 1.36 (9H, s), 3.68 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.79 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.10 (1H, d, J = 17.4Hz),
4.61 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.07−7.88 (13H, m)Example 14 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m-chlorophenyl) ureidomethylca
Rubonylamino) benzophenone 7u amide 6u (977 mg, 2 mmol) bromo prepared in Preparation Example 15
T-butyl acetate (420 μg, 2.6 mmol), potassium carbonate (35
9 mg, 2.6 mmol) and potassium iodide (33 mg, 0.2 mmol)
Is stirred overnight in dimethylformamide (6 ml).
After pouring in water, the mixture is extracted with ethyl acetate. Extract
After washing with water and drying (sodium sulfate), the solvent was distilled off under reduced pressure.
Leave. The residue is recrystallized from toluene. Yield 58%; Mp,
160-161 ° C. IRν_max(KBr): 1742,1662,1644,1595,1546cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.37 (9H, s), 3.67 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.77 (1H, dd, J = 17.4,5.6Hz), 4.05 (1H, dd, J = 17.
4,5.6Hz), 4.05 (1H, dd, J = 17.2,5.6Hz), 4.60 (1H, d, J
= 17.2Hz), 6.12 (1H, br.s), 6.89 (1H, br.s), 7.06 (1
H, m), 7.25 (2H, s), 7.41-7.69 (7H, m), 7.80 (2H, m) Elemental analysis (C₂₈H₂₈N_ThreeO_FiveCalculated: C, 64.43; H, 5.41; Cl, 6.79; N, 8.05 Found: C, 64.19; H, 5.54; Cl, 6.65; N, 7.93 Example 15 2- (N- (tert- Butoxycarbonylmethy
) -N '-(m-bromophenyl) ureidomethylca
Rubonylamino) benzophenone 7v Using compound 6v prepared in Preparation Example 16 as starting material,
The title compound is synthesized according to the method of Example 14. IRν_max(KBr): 1741,1663,1593,1539cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.38 (9H, s), 3.67 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.78 (1H, dd, J = 17.2, 4.4Hz), 4.04 (1H, dd, J = 17.
4,4.4Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.09 (1H, br.s),
6.95-7.27 (5H.m), 7.42-7.70 (6H, m), 7.76-7.85
(3H, m) Elemental analysis (C₂₈H₂₈N_ThreeO_FiveCalculated: C, 59.37; H, 4.98; Br, 14.11; N, 7.42 Found: C, 59.25; H, 4.98; Br, 13.85; N, 7.33 Example 16 2- (N- (tert- Butoxycarbonylmethy
) -N '-(m-cyanophenyl) ureidomethylca
Rubonylamino) benzophenone 7w Using compound 6w prepared in Preparation Example 17 as a starting material,
The title compound is synthesized according to the method of Example 14. IRν_max(KBr): 2228,1741,1664,1594,1553cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.36 (9H, s), 3.69 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.73 (1H, dd, J = 17.2, 6.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 17.
2,6.0Hz), 4.60 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.41 (1H, br.s),
7.08-7.33 (4H, m), 7.43-7.91 (10H, m) Elemental analysis (C₂₉H₂₈N_FourO_Five0.4H_TwoCalculated: C, 67.01; H, 5.58; N, 10.78 Found: C, 66.98; H, 5.56; N, 10.71 Example 17 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m-methoxyphenyl) ureidomethyl
Carbonylamino) benzophenone 7x Using compound 6x prepared in Preparation Example 18 as starting material,
The title compound is synthesized according to the method of Example 14. Mp, 1
53-155 ° C. IRν_max(KBr): 1743,1663,1646,1608,1556,1575cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (9H, s), 3.64 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.75 (3H, s), 3.78 (1H, dd, J = 17.2, 4.0Hz), 4.03
(1H, dd, J = 17.2,4.0Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.0
0 (1H, br.s), 6.51-6.58 (1H, m), 6.68-6.77 (1H,
m), 6.98-7.16 (3H, m), 7.40-7.67 (6H, m), 7.40-7.
67 (6H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₁N_ThreeO₆Calculated: C, 67.30; H, 6.04; N, 8.12 Found: C, 67.30; H, 6.10; N, 8.16 Example 18 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(p-chlorophenyl) ureidomethylca
Rubonylamino) benzophenone 7y Using compound 6y prepared in Production Example 19 as a starting material,
The title compound is synthesized according to the method of Example 14. Mp, 1
96-197 ° C. IRν_max(KBr): 1742,1660,1578,1548cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.37 (9H, s), 3.66 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.77 (1H, dd, J = 17.4, 4.4Hz), 4.07 (1H, dd, J = 17.
4,4.4Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.10 (1H, br.s),
7.06-7.28 (6H, m), 7.43-7.83 (8H, m) Elemental analysis (C₂₈H₂₈N_ThreeO_Five(Calculated as Cl) Calculated: C, 64.43; H, 5.41; Cl, 6.79; N, 8.05 Found: C, 64.41; H, 5.49; Cl, 6.90; N, 8.04 Example 19 2- (N- (tert- Butoxycarbonylmethy
) -N '-(p-tolyl) ureidomethylcarbonyl
Amino) benzophenone 7z Using compound 6z prepared in Preparation Example 20 as a starting material,
The title compound is synthesized according to the method of Example 14. Mp, 1
82-183 ° C. IRν_max(KBr): 1742,1661,1598,1577,1548cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.43 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.64 (1H,
d, J = 17.2Hz), 3.74 (1H, dd, J = 17.4,4.0Hz), 4.01 (1
H, dd, J = 17.4,4.0Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.2Hz), 5.77
(1H, br.s), 7.00-7.22 (4H, m), 7.42-7.83 (10H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₁N_ThreeO_FiveCalculated: C, 69.44; H, 6.23; N, 8.38 Found: C, 69.68; H, 6.33; N, 8.34 Example 20 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
L) -N'-phenylureidomethylcarbonylamido
G) Benzophenone 7aa Using compound 6aa prepared in Production Example 21 as a starting material
Then, the title compound is synthesized according to the method of Example 14.
Mp, 166-167C. IRν_max(KBr): 1743,1662,1598,1553,1498cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (9H, s), 3.65 (1H, d, J = 17.4H)
z), 3.79 (1H, dd, J = 17.6, 4.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 17.
6,4.2Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.4Hz), 5.97 (1H, br.s),
7.01 (2H, br.s), 7.16-7.30 (5H, m), 7.40-7.85 (7H,
m) Elemental analysis (C₂₈H₂₉N_ThreeO_FiveCalculated: C, 68.98; H, 6.00; N, 8.62 Found: C, 68.94; H, 6.03; N, 8.62 Example 21 2-[(tert-butoxycarbonylmethyl)
-[3- (m- (carboxyphenyl) ureidomethyl
Carbonyl]] aminobenzophenone sodium salt 8ha 1) 2- (N '-(m- (2-propenyloxycarbo)
Nyl) phenyl) ureidomethylcarbamoyl) benzo
Phenone 6b m- (3-propenyloxy) aniline (1.3 g, 6.80 m
mol), triphosgene (665mg, 2.38mmol) and triethyl
Amine (996μl, 7.14mmol) in tetrahydrofuran (50m
l) m- prepared from the solution by the method described in EP-508796-A1
(3-propenyloxycarbonyl) phenyl isocyanate
Compound 3a prepared in Preparation Example 3 (1.852 g,
5.53 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) under ice-cooling
Add in. Furthermore, triethylamine (810 μg, 5.80 mmol)
And treated in the same manner as in Production Example 15 to give the compound (1.67
8g, 68% yield). Mp 68-71 ° C. IRν_max(KBr): 3350,1718,1692,1659,1595,1580,1557,
1520cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 4.12 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.77 (2H, d, J
= 5.6Hz), 5.20-5.43 (2H, m), 5.88-6.10 (2H, m), 7.
04-7.18 (3H, m), 7.36-7.70 (10H, m), 7.90 (1H, br.
s), 8.54 (1H, d, J = 8.6Hz) Elemental analysis (C₂₆H_{twenty three}N_ThreeO_FiveCalculated: C, 68.26; H, 5.07; N, 9.19 Found: C, 68.30; H, 5.19; N, 9.16 2) 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
N '-(m- (2-propenyloxycarbonyl) fe
Nyl) ureidomethylcarbonylamino) benzopheno
Compound 7b Using compound 6b as starting material, following the procedure of Example 14.
Is synthesized. Mp 105-107 ° C. IRν_max(KBr): 3385,1743,1722,1662,1597,1558cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (9H, s), 3.65 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.80 (1H, dd, J = 17.2, 4.6Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.2)
Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20-5.46 (2H, m), 5.82
−6.14 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.22−7.86 (12H, m), 7.
96 (1H, br.s) Elemental analysis (C₃₂H₃₃N_ThreeO₇Calculated) C, 67.24; H, 5.28; N, 7.35 Found: C, 66.98; H, 5.80; N, 7.31 3) 2-[(tert-butoxycarbonylmethyl)-[3
-(M- (carboxyphenyl) ureidomethylcarbo
Nyl]] aminobenzophenone 8h Allyl ester 7b (820 mg, 1.43 mmol), palladium
Umtetrakistriphenylphosphine (41.4mg, 0.0
36 mmol) and triphenylphosphine (19 mg, 0.072
mmol) in dichloromethane (0.5 ml)
(127 μl, 1.51 mmol) in dichloromethane (0.5 ml)
Add at 0 ° C. with stirring. After 15 minutes, the reaction solution was washed with ethyl acetate.
Dilute and extract with 15% aqueous sodium bicarbonate. Al
The potassium layer is adjusted to pH = 2 with 5% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
You. After washing the ethyl acetate layer with water and drying (sodium sulfate),
Concentrate under reduced pressure to give the title compound 8h (256 mg; 34
%). IRν_max(KBr): 3380,1665,1595,1555cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.83 (1H, dd,
J = 17.2,4.6Hz), 4.05 (1H, dd, J = 17.2,4.6Hz), 4.70
(1H, d, J = 17.2Hz), 7.17-7.27 (1H, br.s), 7.30-7.8
5 (12H, m), 8.17 (1H, s), 8.30-8.41 (1H, m) 4) 2-[(tert-butoxycarbonylmethyl)-[3
-(M- (carboxyphenyl) ureidomethylcarbo
Nil]] Aminobenzophenone sodium salt 8ha Compound 8h (11.266 g, 21.2 mmol) in methanol (700 m
l) and water (50 ml) in 1N caustic soda water (21.2m
After neutralization in l), concentrate under reduced pressure. To the obtained residue
Add water (200ml), freeze-dry and title compound 8ha12.49g
(100%) as a colorless powder. NMR (CD_ThreeOD) δ: 1.42 (9H, s), 3.77 (1H, d, J = 17.0H
z), 3.78 (1H, d, J = 17.4Hz), 3.94 (1H, d, J = 17.4Hz),
4.37 (1H, d, J = 17.0Hz), 7.16-7.28 (1H, m), 7.44-7.
87 (13H, m) Elemental analysis (C₂₉H₂₈N_ThreeO₇Na2H_TwoCalculated: C, 59.08; H, 5.47; N, 7.13; Na, 3.90 Found: C, 59.19; H, 5.48; N, 7.42; Na, 3.95 Example 22 2-[(tert-butoxycarbonyl) Methyl)
-[3- (m- (carboxyphenyl) ureidomethyl
Carbonyl]] aminobenzophenone calcium salt 8hb Compound 8ha (7.496 g, 12.7 mmol) in water (200 ml)
Aqueous solution of calcium chloride (1.411 g, 12.7 mmol) (50 m
l) is added dropwise with stirring. After stirring for 6 hours, colorless powder
Is filtered to give 5.156 g (70.2%) of the title compound. NMR (CD_ThreeOD) δ: 1.41 (9H, s), 3.71 (1H, d, J = 17.2H
z), 3.79 (1H, d, J = 17.4Hz), 3.94 (1H, d, J = 17.4Hz),
4.36 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.17-7.29 (1H, m), 7.23-7.
90 (13H, m) Elemental analysis (C₅₈H₅₆N₆O₁₄Ca 3H_TwoO) Calculated: C, 60.30; H, 5.41; N, 7.27; Ca, 3.47 Found: C, 60.74; H, 5.40; N, 7.46; Ca, 3.44Example 23 N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
2- (N '-(m- (3-carboxyphenyl) urey
Demethylcarbonylamino) benzophenone 8h Allyl ester 7b prepared in Example 7 (820 mg, 1.43
mmol), palladium tetrakistriphenylphosphine
(41.4 mg, 0.036 mmol) and triphenylphosphine
(19 mg, 0.072 mmol) in dichloromethane (0.5 ml)
And pyrrolidine (127 µl, 1.51 mmol) in dichloromethane
(0.5 ml) The solution is added at 0 ° C. with stirring. 15 minutes later, reaction
Dilute the solution with ethyl acetate and add 15% aqueous sodium hydrogen carbonate
Extract with The pH of the alkaline layer was adjusted to 2 with 5% hydrochloric acid, and acetic acid was added.
Extract with ethyl. Wash the ethyl acetate layer with water and dry (Na
Thorium) and then concentrate under reduced pressure to give the title compound in the form of a powder.
(256 mg; 34%). IRν_max(KBr): 3380,1665,1595,1555cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 3.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.83 (1H, dd,
J = 17.2,4.6Hz), 4.05 (1H, dd, J = 17.2,4.6Hz), 4.70
(1H, d, J = 17.2Hz), 7.17-7.27 (1H, br.s), 7.30-7.8
5 (12H, m), 8.17 (1H, s), 8.30-8.41 (1H, m) Example 24 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
Ru) -N '-(m- (carboxymethyl) phenyl)
Raid methylcarbonylamino) benzophenone 8i Using allyl ester 7c prepared in Example 8,
Synthesized in the same manner as in Example 23. mp 96-98 ° C. IRν_max(KBr): 3380,1739,1661,1594,1555cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.41 (9H, s), 3.57 (2H, s), 3.63 (1H,
d, J = 17.2Hz), 3.75 (1H, dd, J = 17.0, 5.0Hz), 4.02 (1
H, dd, J = 17.0,5.0Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.42
(1H, br.s), 6.81-6.97 (2H, m), 7.12-7.24 (1H, m),
7.40-7.70 (7H, m), 7.71-7.82 (3H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N_ThreeO₇・ 0.4H_TwoCalculated: C, 65.18; H, 5.80; N, 7.6 Found: C, 65.15; H, 5.77; N, 7.46 Example 25 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carboxymethyloxy) phenyl
Le) ureidomethylcarbonylamino) benzophenone
8j Using allyl ester derivative 7d prepared in Example 9
Synthesized in the same manner as in Example 23. Powder. IRν_max(KBr): 3380,1740,1662,1599,1551cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.41 (9H, s), 3.67 (1H, d, J = 17.0H)
z), 3.76 (1H, dd, J = 17.4, 3.6 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 17.
4,3.6Hz), 4.59 (2H, s), 4.62 (1H, d, J = 17.0Hz), 6.38
−6.53 (2H, m), 6.71 (1H, br.s), 7.04-7.26 (2H, m),
7.40-7.70 (6H, m), 7.73-7.82 (3H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N_ThreeO₈・ 0.4H_TwoCalculated: C, 65.35; H, 5.64; N, 7.39 Found: C, 63.34; H, 5.70; N, 7.29 Example 26 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carboxymethylthio) phenyl
Le) ureidomethylcarbonylamino) benzophenone
8k Using allyl ester derivative 7e prepared in Example 10,
Synthesized in the same manner as in Example 23. IRν_max(KBr): 3380,1738,1661,1595,1547cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.38 (9H, s), 3.60 (2H, s), 3.68 (1H,
d, J = 17.4Hz), 3.80 (1H, dd, J = 17.2, 5.6Hz), 4.03 (1
H, dd, J = 17.2,5.6Hz), 4.60 (1H, d, J = 17.4Hz), 6.28
(1H, br.s), 6.97-7.24 (4H, m), 7.38-7.70 (7H, m), 7.76-7.88 (3H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N_ThreeO₇S0.5H_TwoCalculated: C, 61.42; H, 5.50; N, 7.16; S, 5.47 Found: C, 61.51; H, 5.51; N, 7.04 Example 27 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (tetrazol-5-yl) phenyl
Le) ureidomethylcarbonylamino) benzophenone
8p Trityl 7f prepared in Example 11 (570 mg, 0.71 mmol)
Of tetrahydrofuran (3 ml) and ethanol (10 ml)
1N hydrochloric acid (2.9 ml) was added to the above solution, and the mixture was stirred at room temperature.
After 3 hours, the reaction solution is added with water and extracted with ethyl acetate.
The organic layer is washed with water, dried (sodium sulfate), and the solvent is distilled off.
This gives the title compound (187 mg, 33.7%). mp16
3-175 ° C. IRν_max(KBr): 3380,1740,1661,1595,1570cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.34 (9H, s), 3.67 (1H, d, J = 1
7.4Hz), 3.85 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.01 (1H, d, J = 17.4H)
z), 7.07-7.92 (13H, m) Elemental analysis (C₂₉H₂₉N₇O_Five・ H_TwoCalculated: C, 60.72; H, 5.45; N, 17.09 Found: C, 60.86; H, 5.40; N, 16.72 Example 28 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (tetrazol-5-ylmethyl
Xy) phenyl) ureidomethylcarbonylamino) be
Nzophenone 8q Using 7 g of the trityl form prepared in Example 12,
In the same manner, the title compound is synthesized. IRν_max(KBr): 3400,1741,1662,1600,1555cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 1.39 (9H, s), 3.64 (1H, d, J = 1
7.4Hz), 3.81 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.58 (1H, d, J = 17.4H)
z), 5.28 (2H, dd, 20.1,14.0Hz), 6.36-6.47 (1H, m),
6.77-7.03 (3H, m), 7.44-8.00 (11H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N₇O₆・ 0.4H_TwoCalculated: C, 60.78; H, 5.41; N, 16.54 Found: C, 60.87; H, 5.43; N, 16.46 Example 29 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carboxymethylsulfinyl)
Phenyl) ureidomethylcarbonylamino) benzofu
Enone 8r Compound 8k treated with m-chloroperbenzoic acid as usual
To give the title compound. Powder. NMR (CDCl_Three) Δ: 1.43 (9H, s), 3.74 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.75-3.98 (4H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.27
−7.86 (13H, m)Example 30 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carbomethoxy) phenyl) uree
Idomethylcarbonylamino) benzophenone 9l Carboxylic acid 8h prepared in Example 23
Treatment with a solution of the compound in ether affords 91. IRν_max(KBr): 3390,1740,1725,1660,1595,1556cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.38 (9H, s), 3.66 (1H, d, J = 17.0H)
z), 3.80 (1H, dd, J = 17.6, 5.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 17.
6,5.6Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.0Hz), 5.96 (1H, br.s),
7.11 (1H, s), 7.22-7.32 (1H, m), 7.42-7.69 (8H,
m), 7.55-7.86 (3H, m), 7.96 (1H, br.s) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N_ThreeO₇・ 1.3H_TwoCalculated: C, 63.33; H, 5.95; N, 7.38 Found: C, 62.12; H, 5.51; N, 7.30 Example 31 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carbomethoxymethyl) phenyl
Le) ureidomethylcarbonyl) amino) benzopheno
Using the carboxylic acid 8i prepared in Example 24,
Similarly, the title compound is obtained. Yield 42%. mp127-129
° C. IRν_max(KBr): 3359,1740,1658,1562,1494cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.39 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.65 (1H,
d, J = 17.6Hz), 3.67 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 18.2Hz),
4.01 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.64 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.88
(1H, br.s), 6.91 (1H, m), 7.15-7.81 (13H, m) Elemental analysis (C₃₁H₃₃N_ThreeO₇Calculated: C, 66.53; H, 5.94; N, 7.56 Found: C, 66.41; H, 6.02; N, 7.61 Example 32 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carbomethoxymethyloxy) phenyl
Enyl) ureidomethylcarbonylamino) benzofe
Non 9n Using carboxylic acid 8j prepared in Example 25,
Synthesized in the same manner as in the synthesis of compound 91. mp 74-77 ° C. IRν_max(KBr): 3380,1741,1662,1599,1550cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.63 (1H, d, J = 17.4H)
z), 3.75 (1H, dd, J = 17.4,8.6Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.4
Hz), 4.01 (1H, dd, J = 17.4, 8.6Hz), 4.60 (2H, s), 4.63
(1H, d, J = 17.4Hz), 5.82 (1H ,, br.s), 6.57 (1H, dd, J
= 7.6,2.6Hz), 6.72-6.88 (2H, m), 7.00-7.18 (2H,
m), 7.37-7.68 (6H, m), 7.72-7.85 (3H, m) Elemental analysis (C₃₁H₃₃N_ThreeO₈Calculated: C, 64.69; H, 5.78; N, 7.30 Found: C, 64.54; H, 5.85; N, 7.21 Example 33 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)
) -N '-(m- (carbomethoxymethylthio) fe
Nyl) ureidomethylcarbonylamino) benzopheno
9o Using the carboxylic acid 8k prepared in Example 26,
Synthesized in the same manner as in the synthesis of compound 91. mp 131-133 ° C. IRν_max(KBr): 3375,1741,1665,1653,1598,1550cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.66 (1H, d, J = 17.4H)
z), 3.67 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.82 (1H, dd, J = 17.2,
5.6Hz), 4.05 (1H, dd, J = 17.2,5.6Hz), 4.64 (1H, d, J =
17.4Hz), 5.99 (1H, br.s), 6.91-7.20 (4H, m), 7.32-
7.73 (7H, m), 7.75-7.87 (3H, m) Elemental analysis (C₃₁H₃₃N_ThreeO₇(Calculated as S) Calculated: C, 62.93; H, 5.62; N, 7.10; S, 5.42 Found: C, 62.84; H, 5.68; N, 7.07; S, 5.26 Example 34 2- (N- (tert- Butoxycarbonylmethy
) -N '-(m- (carbomethoxymethylsulfini
Le) phenyl) ureidomethylcarbonylamino) ben
Using zophenone 9s carboxylic acid 8r, the same as in the synthesis of compound 91 in Example 30.
And synthesize as described above. Powder. NMR (CDCl_Three) Δ: 1.41 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.73 (1H,
d, J = 17.2 Hz), 3.74-4.00 (4H, m), 4.37 (1H, d, J = 17.
2Hz), 7.09-7.87 (13H, m)Example 35 2- (N- (pyrrolidinocarbonylmethyl)
-N '-(m- (carbomethoxy) phenyl) ureido
Methylcarbonylamino) benzophenone 10 Synthesized in the same manner as in the method for producing 6c obtained in Production Example 9.
Using 6 m, the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1.
You. Yield 30.4%. mp 189-194 ° C. IRν_max(KBr): 3378,3332,1740,1653,1595,1561cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.84 (4H, m), 3.34 (4H, m), 3.56 (2H,
s), 3.66 (3H, s), 3.82 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.86 (2H,
q, J = 17.2Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.8Hz), 5.84 (1H, br.
s), 6.90−6.98 (1H, m), 7.17−7.95 (13H, m) Elemental analysis (C₃₁H₃₂N_FourO₆Calculated: C, 66.89; H, 5.79; N, 10.07 Actual: C, 66.66; H, 5.83; N, 10.05Example 36 Cyclohexyl- (2- (N- (t-butoxy)
Cicarbonylmethyl) -N- (N '-(m-tolyl)
Raidomethylcarbonyl) amino) phenyl) ketone 15
a Same as Example 14 using compound 14a prepared in Production Example 24
Thus, the target compound 15a is prepared. Mp 128-130 ° C. IRν_max(KBr): 3383,1741,1673,1647,1612,1595,1557,
1522cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.10-1.53 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.6
2-1.97 (5H, m), 2.27 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 17.2H
z), 3.64 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.81 (1H, d, J = 17.2Hz),
4.61 (1H, d, 17.2Hz), 6.78 (1H, m), 7.06-7.20 (4H,
m), 7.54-7.73 (4H, m), 7.91 (1H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₇N_ThreeO_FiveCalculated: C, 68.62; H, 7.35; N, 8.28 Found: C, 68.42; H, 7.34; N, 8.32 Example 37 Cyclohexyl- (2- (N- (t-butoxy)
Cicarbonylmethyl) -N- (N '-(m-trifluoro
Romethylphenyl) ureidomethylcarbonyl) amido
D) Phenyl) ketone 15b Same as Example 14 using compound 14b prepared in Production Example 25.
Thus, the target compound 15b is prepared. Amorphous solid. IRν_max(KBr): 3374,1741,1741,1685,1651,1597,1560,
1511cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.11-1.60 (5H, m), 1.47 (9H, s), 1.6
3-1.96 (5H, m), 3.20 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 17.0H
z), 3.66 (1H, d, J = 18.4Hz), 3.82 (1H, d, J = 18.4Hz),
4.61 (1H, d, J = 17.0Hz), 7.06-7.28 (2H, m), 7.33-7.
52 (2H, m), 7.56-7.76 (2H, m), 7.81 (1H, br.s), 7.88
(1H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₄F_ThreeN_ThreeO_FiveCalculated: C, 62.02; H, 6.10; F, 10.15; N, 7.48 Found: C, 61.79; H, 6.08; F, 9.89; N, 7.39 Example 38 Cyclohexyl- (2- (N- ( t-butoki
Cicarbonylmethyl) -N- (N '-(m- (aryl
Oxycarbonyl) phenyl) ureidomethylcarboni
L) Amino) phenyl) ketone 15c Same as Example 14 using compound 14c prepared in Production Example 26.
An amorphous solid is prepared in the same manner as described above to prepare the target compound 15c. IRν_max(KBr): 3374,1722,1685,1650,1594,1555cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.12-1.95 (10H, m), 1.40 (9H, s), 3.
07 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.73 (1H, d, J = 1
7.4Hz), 3.93 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.77−4.82 (2H, m),
4.80 (1H, d, J = 17.2Hz), 5.19-5.47 (2H, m), 5.89-6.
22 (2H, m), 7.13-7.35 (3H, m), 7.48-7.78 (4H, m),
7.80 (1H, br.s) Elemental analysis (C₃₂H₃₉N_ThreeO₇0.2H_TwoCalculated: C, 66.12; H, 6.68; N, 7.23 Found: C, 66.18; H, 6.79; N, 7.17 Example 39 Cyclohexyl- (2- (N- (t-butoxy)
Cicarbonylmethyl) -N- (N '-(m-carboxy
Phenyl) ureidomethylcarbonyl) amino) phenyl
G) Ketone 15d Using compound 15c, in the same manner as in Example 23,
Prepare product 15d. Mp 175-181 ° C. IRν_max(KBr): 3379,1735,1685,1610,1595,1554cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.08-1.55 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.6
1-1.98 (5H, m), 3.19 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 17.2H
z), 3.66 (1H, d, J = 17.0Hz), 3.83 (1H, d, J = 17.0Hz),
4.62 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.27 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.51
−7.75 (5H, m), 7.86−7.93 (2H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₅N_ThreeO₇1.2H_TwoCalculated: C, 62.29; H, 6.74; N, 7.51 Found: C, 62.11; H, 6.35; N, 7.37 Example 40 Cyclohexyl- (2- (N- (t-butoxy)
Cicarbonylmethyl) -N- (N '-(m-carbometo
Xyphenyl) ureidomethylcarbonyl) amino)
Enyl) ketone 15e Using compound 15d, in the same manner as in Example 30,
Prepare product 15e. Amorphous solid. IRνmax (KBr): 3380,1724,1664,1594,1655cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.13-1.93 (10H, m), 1.43 (9H, s), 3.
07 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 17.1Hz), 3.75 (1H, dd, J = 1
7.1,5.1Hz), 3.88 (3H, s), 3.90 (1H, dd, J = 17.1,5.1H
z), 4.80 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.87 (1H, br.s), 6.93 (1
H, s), 7.43-7.84 (8H, s), 7.94 (1H, s) Elemental analysis (C₃₀H₃₇N_ThreeO₇0.2H_TwoO) Calculated: C, 64.90; H, 6.79; N, 7.57 Found: C, 64.95; H, 6.52; N, 7.48Example 41 ((2- (4-trifluoromethylbenzoy
Ru) phenyl- (2- (m-tolylureido) acetyl
L) amino) acetic acid tert-butyl ester 26a 4-trifluoromethylbenzoyl chloride (53 µl
1,0.36 mmol) in toluene (4 ml) at room temperature
Bisacetonitrile palladium (12.5mg, 0.036mmol)
I can. Subsequently, ((2-trimethylstannylphenyl)
-(2- (m-tolylureido) acetyl) amino) vinegar
Acid tert-butyl ester (compound 25) (200 mg, 0.36 mmol
l) and stir at 50 ° C for 20 minutes. Dichlorobisaceto
Nitrile palladium (6.2 mg, 0.018 mmol) was added and 1 more
Stir for 0 minutes. Ice water is added to the reaction solution, and the mixture is stirred.
Extract twice with ethyl acid. Wash the organic layer with saturated saline
The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. Residue
Purified by Ricagel column chromatography and commercialized
Compound 26a (93 mg) is obtained. 46% yield. NR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.70 (1H,
d, J = 17.2Hz), 3.80 (1H, dd, J = 4.4Hz, 17.7Hz), 3.97
(1H, dd, J = 4.6Hz, 17.7Hz), 4.63 (1H, d, J = 17.2Hz),
5.77-5.87 (1H, m), 6.67 (1H, brs), 6.80-7.18 (4H,
m), 7.41-7.94 (8H, m) Example 42 ((2- (2-fluorobenzoyl) phenyl
)-(2- (m-tolylureido) acetyl) amido
G) acetic acid tert-butyl ester 26b ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyl
Ester (compound 25) (200 mg) and 2-fluorobe
Compound 26a was synthesized using benzoyl chloride (43 μl).
The title compound 26b (56 mg) is synthesized according to the synthetic method. Yield 3
0%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.41 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.68 (1H,
d, J = 17.6Hz), 3.81 (IH, dd, J = 4.2Hz, 17.5Hz), 4.01
(1H, dd, J = 4.6Hz, 17.5Hz), 4.67 (1H, d, J = 17.6Hz),
5.82-5.95 (1H, m), 5.98-7.75 (13H, m) Example 43 ((2- (4-cyanobenzoyl) phenyl
)-(2- (m-tolylureido) acetyl) amido
G) acetic acid tert-butyl ester 26c ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyl
Ester (compound 25) (200 mg) and 4-cyanoben
Synthesis of compound 26a using zoyl chloride (59mg)
To give the title compound 26c (88 mg). Yield 47
%.¹ H NHR (CDCl_Three) Δppm: 1.39 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.7
4 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.80 (1H, dd, J = 4.6Hz, 17.6Hz),
3.93 (1H, dd, J = 4.2Hz, 17.6Hz), 4.60 (1H, d, J = 17.2H)
z), 5.82-5.89 (1H, m), 6.73-7.20 (5H, m), 7.42-7.
94 (8H, m) Example 44 ((2- (adamantane-1-carbonyl)
Phenyl)-(2- (m-tolylureido) acetyl)
Aminoacetic acid tert-butyl ester 26d ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyl
Ester (compound 25) (250 mg) and adamantane-
Using 1-carbonyl chloride (89 mg), compound 26a
The title compound 26d (40 mg) is synthesized according to the synthesis method described in.
Yield 16%.¹ H NHR (CDCl_Three) Δppm: 1.43 (9H, s), 1.71 (6H, s), 1.9
0 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.69 (1H, d, J =
17.2Hz), 3.90 (1H, d, J = 17.4Hz), 4.01 (1H, d, 17.4H)
z), 4.63 (1H, d, J = 17.2Hz), 5.83 (1H, brs), 6.74-7.
46 (9H, m) Example 45 ((2- (1-oxo-2-propylpenty)
)-(2- (m-tolylureido)) acetyl) amido
G) acetic acid tert-butyl ester 26e ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolylureidoacetyl) amino) tert-butyl acetate
Ester (compound 25) (42 mg) and 2-n-propyl-
Using n-valeroyl chloride (12 mg), compound 26a
Synthesis of the title compound 26e (7 mg) according to the synthesis method of
The rate is 18%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.85-0.91 (6H, m), 1.42 (9H, s), 2.3
0 (3H, s), 3.49 (1H, d, J = 17.4Hz), 3.65 (1H, d, 17.4H
z), 3.92 (1H, d, 17.4Hz), 4.84 (1H, d, J = 17.4Hz), 5.9
7 (1H, brs), 6.80-7.18 (5H, m), 7.38-7.78 (4H, m) Example 46 ((2- (cyclopropanecarbonyl) fe
Nyl)-(2- (m-tolylureido) acetyl) amido
D) acetic acid tert-butyl ester 26f ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid, tert-butyl
Cyl ester (compound 25) (112 mg) and cyclopropa
Compound 26 using carbonyl chloride (18.1 μl)
According to the synthesis method of a, the title compound 26f (45 mg) is synthesized.
48% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.02-1.14 (2H, m), 1.19-1.31 (2H,
m), 1.41 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.38-2.47 (1H, m),
3.56 (1H, d, J = 17.4Hz), 3.76 (1H, dd, J = 5.0Hz, 17.5H
z), 3.90 (1H, dd, J = 4.6Hz, 17.5Hz), 4.82 (1H, d, J = 1
7.4Hz), 5.98-6.07 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.0Hz),
6.99-7.21 (4H, m), 7.39-7.70 (3H, m), 7.81-7.88
(1H, m) Example 47 ((2- (trans-4-methylcyclohexa
1-carbonyl) phenyl)-(2- (m-tolyl)
Ureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyl ester
26 g ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid, tert-butyl
Tyl ester (112 mg of compound 25) and thionyl chloride (12
0 μl) and trans-4-methylcyclohexane-1-cal
Compound using acid chloride synthesized from boric acid (29mg)
According to the synthesis method of 26a, synthesize 26 g (35 mg) of the title compound.
You. Yield 34%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.84-1.93 (9H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.
4Hz), 1.43 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.90−3.07 (1H,
m), 3.48 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.68 (1H, dd, J = 4.6Hz, 1
7.7Hz), 3.89 (1H, dd, J = 4.6Hz, 17.7Hz), 4.80 (1H, d, J
= 17.2Hz), 5.85-5.99 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.85 (1
H, d, J = 6.8Hz), 7.02-7.32 (3H, m), 7.47-7.76 (4H,
m) Example 48 ((2- (N- (benzyloxycarbonyl)
Ru) piperidine-4-carbonyl) phenyl)-(2-
(M-tolylureido) acetyl) amino) acetic acid tert-
Butyl ester 26h ((2-trimethylstannylphenyl)-(2- (m
-Tolyl ureido) acetyl) amino) acetic acid, tert-butyl
Cyl ester (compound 25) (420 mg) and thionyl chloride
(220 μl) and N- (benzyloxycarbonyl) pi
Peridine-4-carboxylic acid (198 mg) (J. Med, Chem. 198)
Acid chlorides synthesized from the compounds described in 8,31,613-617)
Using the title compound 26h (23
2 mg). 48% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.41 (9H, s), 1.50-1.92 (4H, m), 2.2
8 (3H, s), 2.77-3.02 (2H, m), 3.16-3.36 (1H, m), 3.
50 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.72 (1H, dd, J = 4.6Hz, 17.6H
z), 3.85 (1H, dd, J = 4.2Hz, 17.6Hz), 4.04-4.34 (2H,
m), 4.75 (1H, d, J = 17.2Hz), 5.86-5.97 (1H, m), 6.77
−7.20 (5H, m), 7.48−7.73 (4H, m)Example 49 ((2- (piperidine-4-carbonyl) f
Enyl)-(2- (m-tolylureido) acetyl) a
Mino) acetic acid tert-butyl ester 60 ((2- (N- (benzyloxycarbonyl) piper
Zin-4-carbonyl) phenyl)-(2- (m-tri
Luureido) acetyl) amino) acetic acid tert-butyles
Ter, dissolve 9.7 mg (0.015 mmol) of compound 26 g in ethanol
Disassemble, palladium hydroxide-carbon powder (2m
g) and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 24 hours
I do. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Residue
Purified by Ricagel column chromatography
Compound 60 (6.0 mg) is obtained, 79% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.42 (9H, s), 1.53-1.76 (2H, m), 1.7
6-1.92 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.60-2.82 (2H, m), 3.
08-3.28 (3H, m), 3.52 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.63-3.76
(1H, m), 3.79−3.94 (1H, m), 4.77 (1H, d, J = 17.2H
z), 5.99 (1H, brs), 6.83 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.02-7.1
9 (4H, m), 7.46-7.77 (4H, m)Example 50 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2-2-fluorobenzoyl) phenylcarba
Moylmethyl) -ureido) benzoic acid allyl ester 31
a Method for producing compound 24 using compound 30a (350 mg) as a raw material
To synthesize the title compound 31a (230 mg). Yield 65
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.38 (9H, s), 3.72 (1H, d, J = 17.6H)
z), 3.85 (1H, dd, J = 4.4Hz, 17.4Hz), 4.04 (1H, dd, J =
5.2Hz, 17.4Hz), 4.65 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.78 (2H, d, J
= 5.4Hz), 5.20-5.46 (2H, m), 5.91-6.12 (2H, m), 7.
05-8.02 (13H, m) Example 51 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
Ru- (2- (4-trifluoromethylbenzoyl) fe
Nilcarbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid
Method for producing compound 24 using compound 30b (300 mg) as a raw material
The title compound 31b (238 mg) is synthesized according to the above, yield 56.
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.36 (9H, s), 3.75 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.79 (1H, dd, J = 4.8Hz, 17.6Hz), 4.00 (1H, dd, J =
4.8Hz, 17.6Hz), 4.61 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.78 (2H, d, J
= 5.4Hz), 5.20-5.44 (2H, m), 5.90-6.12 (2H, m), 7.
18-7.96 (13H, m) Example 52 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyi)
)-(2- (4-cyanobenzoyl) phenylcarba
Moylmethyl) -ureido) benzoic acid allyl ester 31
c Compound 30c (390 mg) as starting material for compound 24 production method
Thus, the title compound 31c (270 mg) is synthesized. Yield 53%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.36 (9H, s), 3.80 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.83 (1H, dd, J = 4.8Hz, 17.6Hz), 3.96 (1H, dd, J =
4.8Hz, 17.6Hz), 4.58 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.79 (2H, d, J
= 5.6Hz), 5.21-5.44 (2H, m), 5.91-6.12 (2H, m), 7.
17-7.94 (13H, m) Example 53 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (adamantane-1-carbonyl) phenyl
Rucarbamoylmethyl) -ureido) allyl benzoate
Ester 31d Method for producing compound 24 using compound 30d (44mg) as a raw material
The title compound 31d (30 mg) is synthesized according to the above, yield 56.
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.41 (9H, s), 1.70 (6H, s), 1.92 (6H,
s), 2.05 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.93 (1H, d
d, J = 4.4Hz, 17.5Hz), 4.07 (1H, dd, J = 4.8Hz, 17.5Hz),
4.63 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.22
−5.46 (2H, m), 5.91−6.13 (2H, m), 7.22−8.02 (9H,
m) Example 54 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyi)
)-(2- (1-oxo-2-propylpentyl) f
Enylcarbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid
Lyl ester 31e Method for producing compound 24 using compound 30e (200 mg) as a raw material
To give the title compound 31e (14 mg). Yield 6
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.89 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.20-1.78 (8
H, m), 1.41 (9H, s), 3.18-3.31 (1H, m), 3.51 (1H, d, J
= 17.2Hz), 3.68 (1H, dd, J = 4.6Hz, 17.6Hz), 3.95 (1H,
dd, J = 4.6Hz, 17.6Hz), 4.79 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.83 (2
H, d, J = 17.2Hz), 5.22-5.45 (2H, m), 5.91-6.13 (2H,
m), 7.10-8.00 (9H, m) Example 55 3- (3-tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (2-fluorobenzoyl) phenylcar
Bamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 32a Starting from compound 31a (60 mg),
The title compound 32a (40 mg) is synthesized according to the method. Yield 71
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.48 (9H, s), 3.70 (1H, d, J = 17.0H)
z), 3.89 (1H, dd, J = 3.2Hz, 18.1Hz), 4.05 (1H, dd, J =
3.2Hz, 18.1Hz), 4.74 (1H, d, J = 17.0Hz), 7.05-7.80
(13H, m), 8.20 (1H, s), 8.34-8.43 (1H, m) Example 56 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (4-trifluoromethylbenzoyl) phenyl
Enylcarbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 32b Using compound 31b (130 mg) as a starting material,
The title compound 32b (24 mg) is synthesized according to the method. Yield 20
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.46 (9H, s), 3.73 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.84 (1H, dd, J = 3.8Hz, 18.8Hz), 3.94 (1H, dd, J =
3.8Hz, 18.8Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.17 (1H, br
s), 7.29-7.98 (11H, m), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, d, J
= 7.6) Example 57 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (4-cyanobenzoyl) phenylcarba
Moylmethyl) -ureido) benzoic acid 32c The compound 31c (200 mg) was used as a starting material, and
The title compound 32c (133 mg) was synthesized according to the method, yield 71.
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.47 (9H, s), 3.76 (1H, d, J = 17.2H)
z), 3.83 (1H, dd, J = 4.0Hz, 17.6Hz), 3.94 (1H, dd, J =
4.0Hz, 17.6Hz), 4.68 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.16 (1H, br
s), 7.31-7.94 (m, 11H), 8.15 (1H, s), 8.26-8.34 (1
H, m) Example 58 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (adamantane-1-carbonyl) phenyl
Rucarbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 32d Starting from compound 31d (30 mg), the method of Examples 21 and 3) was used.
The title compound 32d (17 mg) is synthesized according to the method. Yield 61
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.49 (9H, s), 1.68 (6H, s), 1.90 (6H,
s), 2.05 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.96 (1H, d
d, J = 3.6Hz, 18.4Hz), 4.10 (1H, dd, J = 3.6Hz, 18.4Hz),
4.65 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.19 (1H, brs), 7.30-7.78
(8H, m), 8.15 (1H, s), 8.34-8.41 (1H, m) Example 59 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (1-oxo-2-propylpentyl) f
Enylcarbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 32e Using compound 31e (14 mg) as a starting material,
The title compound 32e (7 mg) is synthesized according to the method. Yield 54
%. NHR (CDCl_Three) Δ: 0.90 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.18-1.76 (8
H, m), 1.49 (9H, s), 3.18-3.34 (1H, m), 3.53 (1H, d, J
= 17.2Hz), 3.73 (1H, dd, J = 3.6Hz, 18.2Hz), 3.96 (1H,
dd, J = 4.6Hz, 17.6Hz), 4.85 (1H, d, J = 17.2Hz), 7.20-
7.86 (7H, m), 8.23 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 7.8)Example 60 ((2- (thiophen-2-carbonyl) f
Enyl)-(2- (m-tolylureido) acetyl) a
Mino) acetic acid tert-butyl ester 37a Using compound 36a and entitled according to the synthesis of compound 24
Compound 37a is synthesized. mp116 ° C. IRυ_max(KBr): 3347,1745,1645,1614,1563cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.43 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.70 (1H,
d, J = 17.1Hz), 4.74 (1H, d, J = 17.1Hz), 3.75 (1H, d, J
= 17.4Hz), 4.00 (1H, d, J = 17.4Hz), 5.80 (1H, brs),
6.67 (1H, m), 6.87 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.10-7.22
(3H, m), 7.50-7.70 (4H, m), 7.75-7.80 (2H, m) Elemental analysis (C₂₇H₂₉N_ThreeO_FiveS) Calculated: C, 63.89; H, 5.76; N, 8.28; S, 6.32 Found: C, 64.01; H, 5.88; N, 8.25: S, 6.51 Example 61 3- (3- (tert-butoxy) Carbonyl meth
)-(2- (thiophen-2-carbonyl) phenyl
Carbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid
Stele 37b Using compound 36b and entitled according to the synthesis method for compound 24
Compound 37b is synthesized. mp 142 ° C. IRν_max(KBr): 3343,1742,1722,1645,1595,1561cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.40 (9H, s), 3.69 (1H, d, J = 17.5H)
z), 4.71 (1H, d, J = 17.5Hz), 3.78 (1H, d, J = 17.5Hz),
4.00 (1H, d, J = 17.5Hz), 4.80 (2H, dt, J = 6.0Hz, 0.8H
z), 5.26 (1H, dd, J = 9.0Hz, 1.5Hz), 5.39 (1H, dd, J = 1
7.4Hz, 1.8Hz), 5.80-6.08 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.15
(1H, m), 7.31 (1H, m), 7.50-7.70 (6H, m), 7.78 (2H,
m), 7.93 (1H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N_ThreeO₇S) Calculated C, 62.38; H, 5.41; N, 7.27; S, 5.55 Found C, 62.19; H, 5.43; N, 7.26: S, 5.53 Example 62 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (thiophen-2-carbonyl) phenyl
Carbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 38 The compound 37b was used as a starting material according to the methods of Examples 21 and 3).
To synthesize the title compound 38. mp 184-186 ° C. IRν_max(KBr): 3385,1735,1698,1648,1560cm^-1 NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.38 (9H, s), 3.58 (1H, dd, J = 16.8)
Hz, 4.2Hz), 3.78 (1H, dd, J = 16.8Hz, 4.2Hz), 3.72 (1H,
d, J = 17.2Hz), 4.29 (1H, d, J = 17.2Hz), 6.37 (1H, t, J
= 4.4Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.80 (7H, m), 7.
99 (1H, m), 8.18 (1H, dd, J = 5.0Hz, 1.2Hz), 8.99 (1H,
s) Elemental analysis (C₂₇H₂₇N_ThreeO₇S0.2H_TwoO) Calculated C, 59.92; H, 5.10; N, 7.76; S, 5.92 Observed C, 59.87; H, 5.17; N, 7.66: S, 5.87Example 63 ((2- (4-methoxybenzoyl) phenyl
Ru- (2- (m-tolylureido) acetyl) amino)
Acetic acid tert-butyl ester 43a Using compound 42a and entitled according to the synthesis method of compound 24
The compound was synthesized. mp 228-230 ° C. IRν_max(KBr): 3330,1744,1670,1640,1600cm^-1 NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.36 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.62
(1H, dd, J = 18Hz, 5.1Hz), 3.68 (1H, d, J = 16.8Hz), 3.7
7 (1H, dd, J = 18.0Hz, 5.1Hz), 3.83 (3H, s), 4.20 (1H,
d, J = 16.8Hz), 6.36 (1H, t, J = 5.1Hz), 6.70 (1H, d, J =
7.5Hz), 7.05-7.18 (5H, m), 7.52-7.76 (5H, m), 8.79
(1H, s) Elemental analysis (C₃₀H₃₃N_ThreeO₆) Calculated C, 67.78; H, 6.25; N, 7.90 Found C, 67.75; H, 6.35; N, 7.98 Example 64 3- (3- (tert-Butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (4-methoxybenzoyl) phenyl) ca
Rubamoylmethyl) -ureido) allyl benzoate
Title using compound 42b according to the method of synthesis of compound 24
The compound was synthesized. mp 190-191 ° C. IRν_max(KBr): 1741,1721,1645,1599,1566cm^-1 NMR (DMSO-d₆) Δ: 1.38 (9H, s), 3.60-3.85 (3H, m),
3.84 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 16.8Hz), 4.79 (2H, d, J =
5.4Hz), 5.27 (1H, d, J = 7.5Hz), 5.39 (1H, d, J = 17.1H)
z), 5.98-6.11 (1H, m), 6.38 (1H, t, J = 4.5Hz), 7.08
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.49−7.76
(8H, m), 8.10 (1H, s), 9.07 (1H, s) Elemental analysis (C₃₃H₃₅N_ThreeO₈) Calculated C, 65.88; H, 5.86; N, 6.98 Found C, 65.70; H, 5.91; N, 6.97 Example 65 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (4-methoxybenzoyl) phenyl) ca
Rubamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 44 The compound 43b was used as a starting material and the method of Examples 21 and 3) was followed.
To synthesize the title compound 44. mp 198-200 ° C. IRν_max(KBr): 1743,1694,1647,1599,1557cm^-1 NMR (CD_ThreeOD) δ: 1.43 (9H, s), 3.69 (1H, d, J = 17.2H
z), 3.79 (1H, d, J = 17.4Hz), 3.85 (3H, s), 3.94 (1H,
d, J = 17.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.02-7.05 (2
H, m), 7.28−7.36 (1H, m), 7.49−7.83 (8H, m), 7.97−
7.99 (1H, m) Elemental analysis (C₃₀H₃₁N_ThreeO₈) Calculated C, 64.16; H, 5.56; N, 7.48 Found C, 63.76; H, 5.63; N, 7.35Example 66 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyi)
)-(2- (N- (benzyloxycarbonyl) pipe
Lysine-4-carbonyl) phenylcarbamoylmethyl
Allyl ester 52 3- (3- (2- (N- (benzyloxycarboni)
Ru) piperidine-4-carbonyl) phenylcarbamoy
(Methyl) -ureido) benzoic acid allyl ester compound
Compound 51 (599 mg) was used as a starting material, according to the method for synthesizing Compound 24.
The title compound 52 (140 mg) is synthesized. Yield 20%. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.47-1.74 (2H, m), 1.74-1.94 (2H,
m), 1.39 (9H, s), 2.76-3.04 (2H, m), 3.17-3.37 (1
H, m), 3.53 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.62 (1H, dd, J = 4.4Hz,
17.5Hz), 3.88 (1H, dd, J = 4.8Hz, 17.5Hz), 4.05-4.33
(2H, m), 4.74 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.77 (2H, d, J = 4.2H
z), 5.12 (2H, s), 5.22-5.44 (2H, m), 5.90-6.17 (2
H, m), 7.20-7.41 (7H, m), 7.47-7.76 (6H, m), 7.93
(1H, s) Example 67 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (N- (benzyloxycarbonyl) pipe
Lysine-4-carbonyl) phenylcarbamoylmethyl
3-ureido) benzoic acid 53 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl (2-
(N- (benzyloxycarbonyl) piperidine-4-
Carbonyl) phenylcarbamoylmethyl) -urey
De) Benzoic acid allyl ester compound 52 (130 mg)
The title compound 53 was used as a starting material according to the method of Example 21, 3).
(96 mg). 78% yield. NHR (CDCl_Three) Δ: 1.47 (9H, s), 1.51-1.95 (4H, m), 2.8
0−3.08 (2H, m), 3.20−3.44 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 1
7.2Hz), 3.69−3.98 (2H, m), 4.18−4.38 (2H, m), 4.79
(1H, d, J = 17.2Hz), 5.11 (2H, s), 7.16 (1H, brs), 7.4
0-7.87 (8H, m), 8.21-8.40 (2H, m) Example 68 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)
)-(2- (piperidine-4-carbonyl) phenyl
Carbamoylmethyl) -ureido) benzoic acid 54 3- (3- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
(2- (N- (benzyloxycarbonyl) piperidine
-4-carbonyl) phenylcarbamoylmethyl) -u
(Reid) Benzoic acid (compound 53) (19 mg, 1.49 μmol)
Cyclohexene (144 μl) in a solution of tanol (1.0 ml),
Add 10% palladium on carbon (15mg) and stir at reflux for 30 minutes
You. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to give the desired compound 54.
(12 mg). 79% yield. NHR (CD3OD) δ: 1.44 (9H, s), 1.65-2.19 (4H, m), 3.1
7−3.91 (5H, m), 3.64 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.68 (1H, d,
J = 17.2Hz), 3.84 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.65 (1H, d, J = 1
7.2Hz), 7.12−7.84 (7H, m), 8.17 (1H, m)Example 60 2- (N- (tert-butylcarbamoylmethyl)
) -N '-(m- (aryloxycarbamoyl)
Enyl) ureidomethylcarbonylamino) benzofe
Non-16a Compound 6b was used as a starting material, and the method of Example 14 was followed.
To synthesize the title compound. Powder. IRν_max(KBr): 3372,3068,2969,2931,1719,1662cm^-1 NMR (CDCl_Three) Δ: 1.20 (7H, s), 1.36 (2H, s), 3.76 (1H,
d, J = 15.6Hz), 3.84 (1H, dd, J = 4.8Hz, 17.4Hz), 3.97
(1H, dd, 1H, J = 4.8Hz, 17.1Hz), 4.32 (1H, d, J = 15.6H
z), 4.78 (1H, J = 3.8 Hz), 7.42-7.80 (12H, m), 7.95
(1H, t, J = 1.8Hz) Elemental analysis (C₃₂H₃₄N_FourO₆・ 0.2C₆H₁₄・ 0.1H_TwoO) Calculated: C, 67.44; H, 6.31; N, 9.47 Found: C, 67.19; H, 6.55; N, 9.59Example 70 2- (N- (tert-butylcarbamoylmethyl)
) -N '-(m-carboxyphenyl) ureidomethyl
Lcarbonylamino) benzophenone 16b Compound 16a was used as the starting material, and
And combine them. Powder. IRν_max(KBr): 3376,3067,2969,1661cm^-1 NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD): 1.24 (9H, s), 3.76 (1H, d, J = 15.
6Hz), 3.80 (1H, d, J = 17.4Hz), 3.99 (1H, d, J = 17.4H)
z), 4.40 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.30-7.89 (13H, m) Elemental analysis (C₂₉H₃₀N_FourO₆・ 0.1C₆H₁₄・ 0.25C_FourH_Ten・ 0.4H_TwoO
Calculated: C, 65.06; H, 6.19; N, 9.92 Found: C, 64.92; H, 6.48; N, 10.22 Gastrin pharmacological action of compound (I) produced in Example
Was tested in in vitro and in vivo tests. Experimental Example 1 Inhibition of acid secretion by the Schild method
Evaluation Male Sprague Dawley strain fasted (free access) for 24 hours
(8 weeks old) urethane anesthesia (1.5 g / kg, S.C.)
A cannula was fitted and breathing was secured. After laparotomy, oral
Insert the esophagus cannula into the forestomach and connect
Ligation, and at the same time, into the stomach from the duodenum to collect perfusate.
A neurole was inserted and ligated near the pylorus. Also about
The administration catheter was attached and ligated into the duodenum. Closed
Afterwards, the stomach was passed through an esophageal cannula to reach a saline solution (
Perfusion), and a perfusate was collected every 15 minutes. Perfusate
Was titrated with a 0.01 N NaOH solution to calculate the acidity. Basic acid content
When lactation is stabilized, pentagastrin (10 μg / Kg / h
r) is continuously infused through the common jugular vein and 90 minutes later (acid secretion
The test compound through the catheter
It was administered intraduodenally (0.5% M.C. suspension). Another 90 minutes
Changes in interacid secretion were observed every 15 minutes. Test compound suppression
The efficiency was calculated as follows. The results are summarized in Table 1 below. The compound of the present invention has a higher gastrin and
Action between CCK-B receptor and CCK-A receptor
Shows separability, and is also evident in action in vivo.
Significant differences were shown. Experimental Example 2 Inhibition of gastrin and CCK
In vitro test The pharmacological effects of the compounds prepared in the above examples were
Antagonism of gastrin receptor using gastric fundic gland cells
Mouse, cerebral cortical stromal specimen (CCK-B receptor), and
Three items of antagonism using pancreas and pancreatic stromal membrane specimens (CCK-A)
Was studied in vitro. Experimental animal: Male Hartley guinea pig (weight 450-600g)
Alternatively, male ddY mice (weighing 24 to 30 g) were used. (1) Gastrin receptor antagonism Preparation of fundic gland cells: Male Hartley guinea pigs (body weight 450-600 g) are bled and bled
Immediately after killing, remove the stomach and treat it with collagenase.
Basal gland cells were prepared. Preparation of test compound and displacement assay The test compound is dissolved in DMSO solution to make a 1 mM concentration.
Next, serially dilute each 1/10 concentration with 50% DMSO solution. [¹²⁵I] For each concentration, including gastrin (final concentration 0.2 nM)
The fundus gland cells are added to the test compound to initiate the reaction. At 25 ° C
After incubation for 30 minutes, centrifuge at 2000rpm for 5 minutes
And remove the supernatant by suction. Ice-cold incubation
Add buffer, mix gently, centrifuge immediately and aspirate supernatant
Remove. Measure radioactivity with a gamma counter
You. To determine the total number of controls, the test compound
Use 50% DMSO solution to measure the number of nonspecific binding
Uses human gastrin I (final concentration 2 μM) and
I went to. I c₅₀Calculation of specific binding number of control ((total binding number (cpm)
-Specificity of test compound for non-specific binding number (cpm)
Typical binding number (total binding number (cpm)-non-specific binding number (cp
m)) and calculate the percentage (%) and plot it on a semilogarithmic graph.
And the concentration that crosses 50%₅₀(2) Antagonism of CCK-A and CCK-B receptors Preparation of CCK receptor preparation: Male ddY mouse (body weight: 24-30 g) was decapitated and sacrificed, and then cerebral skin
Quality (CCK-B) and pancreas (CCK-A) are immediately removed,
Add 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7.4) and add Teflon
Use Las Homogenizer and Polytron Homogenizer
Then, a crude membrane specimen was prepared. Preparation of Test Compound and Displacement Assay The test compound is dissolved in a DMSO solution to make a 1 mM concentration.
Next, serially dilute each 1/10 concentration with 50% DMSO solution. [^ThreeH] Testing of each concentration, including CCK-8 (final concentration 1 nM)
A crude membrane sample is added to the mixture to start the reaction. 90 minutes at 25 ° C
After incubation, suction filtration with a glass filter
Then, the plate is washed with a cooled 50 mM Tris buffer. Aku
Add azole-2 cocktail and measure radioactivity. Conte
50% instead of test compound for determination of total roll binding
Use a DMSO solution and measure the number of nonspecific binding
The same procedure was performed using retide (final concentration 1 μM). I c₅₀Calculation of control specific binding number (total binding number (dpm)-
Specificity of test compound for non-specific binding number (dpm)
Number of bonds (total number of bonds (dpm)-number of nonspecific bonds (dpm))
Is calculated and plotted on a semilogarithmic graph.
IC concentration over%₅₀And The results are shown in Table 1 below.  The above results indicate that the compound of the present invention has received gastrin / CCK-B.
It shows that it has a receptor antagonism. The following formulation examples illustrate the compositions of the present invention.
Formulation Example 1 Hard gelatin containing 50 mg of active substance and having the following composition
A capsule is prepared in the usual way: 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
N '-(m- (2- (triphenylmethyl) tetrazo
Ru-5-yl) phenyl) ureidomethylcarbonyla
Mino) benzophenone 7f ... 50 mg Cellulose ... 18 mg Lactose ... 55 mg Colloidal silica ... 1 mg Carboxymethyl starch sodium ... 10 mg Talc ... 10 mg Magnesium stearate ... 1 mg Formulation Example 2 Contains 50 mg of active substance and has the following composition
A capsule is prepared in the usual way: 2-[(tert-butoxycarbonylmethyl)-[3-
(M- (carboxyphenyl) ureidomethylcarboni
Ru]] Aminobenzophenone sodium salt 8ha… 50mg Cellulose… 18mg Lactose… 55mg Colloidal silica… 1mg Carboxymethyl starch sodium… 10mg Talc… 10mg Magnesium stearate… 1mg Formulation Example 3 Tablets containing 50mg of active substance Through
Prepared in the usual way: 2-[(tert-butoxycarbo
Nylmethyl)-[3- (m- (carboxyphenyl) u
Reid methylcarbonyl]] Aminobenzophenone 8h ... 50mg Lactose ... 104mg Cellulose ... 40mg Polyvidone ... 10mg Carboxymethyl starch Sodium ... 22mg Talc ... 10mg Magnesium stearate ... 2mg Colloidal silica ... 2mg Hydroxycellulose, glycerol and titanium oxide
Mixture (72: 3.5: 24.5): 1 film-coated finished tablet
Formulation Example 4 A tablet containing 50 mg of active substance and having the following composition
Prepared in the usual manner: 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
N '-(m-bromophenyl) ureidomethyl carbonyl
Lamino) benzophenone 7v ... 50mg lactose ... 104mg cellulose ... 40mg polyvidone ... 10mg carboxymethyl starch sodium ... 22mg talc ... 10mg magnesium stearate ... 2mg colloidal silica ... 2mg hydroxycellulose, glycerol and titanium oxide
Mixture (72: 3.5: 24.5): 1 film-coated finished tablet
Formulation Example 5 Injectable solution containing 10 mg of active substance and having the following composition
Is prepared. 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
N '-(m- (carboxymethyloxy) phenyl) u
Reid methylcarbonylamino) benzophenone 8j 10mg Benzoic acid 80mg Benzyl alcohol 0.06cc Sodium benzoate 80mg Ethanol 95% 0.4cc Sodium hydroxide 24mg Propylene glycol 1.6cc Water 4mg Injectable aqueous solution containing the following active substances and having the following composition
Prepare liquid. 2- (N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-
N '-(p-tolyl) ureidomethylcarbonylamido
No.) Benzophenone 7z: 10 mg Benzoic acid: 10 mg Benzyl alcohol: 0.06 cc Sodium benzoate: 10 mg Ethanol, 95%: 0.4 cc Sodium hydroxide: 5 mg Propylene glycol: 1.6 cc

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石原 安信 京都府京都市南区西九条針小路町61 (72)発明者 鴻池 敏郎 大阪府吹田市内本町３丁目15番８号 (56)参考文献 特表 平５−504967（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07K 15/062 A61K 38/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Yasunobu Ishihara 61 Nishikujo-harikoji-cho, Minami-ku, Kyoto-shi, Kyoto (72) Inventor Toshiro Konoike 3-15-8 Honcho, Suita-shi, Osaka (56) References Special Table Hei 5-504967 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁶ , DB name) C07K 15/062 A61K 38/00 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、R₁は水素又は低級アルキル;R₂は低級アルコキ
シ、低級アルキルアミノ、低級シクロアルキル、置換さ
れていてもよいフェニル又は置換されていてもよい複素
環;R₃は置換されていてもよいフェニル;R₄は置換されて
いてもよいフェニルを表す） で示される化合物又はその製薬上許容される塩。(1) Formula (I): (Wherein, R ₁ is hydrogen or lower alkyl; R ₂ is lower alkoxy, lower alkylamino, lower cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted heterocycle; R ₃ is substituted R ₄ represents phenyl which may be substituted) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】R₁が水素、R₂が低級アルコキシ又は低級ア
ルキルアミノである請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim ₁ , wherein R ₁ is hydrogen and R ₂ is lower alkoxy or lower alkylamino. 【請求項３】R₄がフェニルである請求項１又は２記載の
化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R ₄ is phenyl. 【請求項４】R₁が水素、R₂が低級アルコキシ、R₃が置換
されていてもよいフェニル、R₄がフェニルである請求項
１記載の化合物。4. The compound according to claim ₁ , wherein R ₁ is hydrogen, R ₂ is lower alkoxy, R ₃ is phenyl which may be substituted, and R ₄ is phenyl. 【請求項５】R₂がtert−ブトキシである請求項４記載の
化合物。5. The compound according to claim 4, wherein R ₂ is tert-butoxy. 【請求項６】R₃がカルボキシフェニルである請求項４記
載の化合物。6. The compound according to claim 4, wherein R ₃ is carboxyphenyl. 【請求項７】２−［（tert−ブトキシカルボニルメチ
ル）−［３−（ｍ−（カルボキシフェニル）ウレイドメ
チルカルボニル］］アミノベンゾフェノンである請求項
１記載の化合物。7. The compound according to claim 1, which is 2-[(tert-butoxycarbonylmethyl)-[3- (m- (carboxyphenyl) ureidomethylcarbonyl]] aminobenzophenone. 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を
含有し、抗腫瘍作用を有する医薬組成物。8. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 and having an antitumor effect. 【請求項９】請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を
含有し、オピオイド誘発性の鎮痛作用の増強又は持続作
用を有する医薬組成物。9. A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of claims 1 to 7 and having an opioid-induced analgesic action enhancing or sustaining action.