JP2959587B2 - トリアゾロピリダジン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規かつ医薬として有用
なトリアゾロピリダジン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平１−２５０３８３号公報には抗不
安作用を有する５，６−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピ
ノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン−３（２Ｈ）−オンなどの
化合物が、また特開昭６３−２９５５７７号公報には、
抗不安薬などとして有用な１０−フェニル−６Ｈ−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔３，４−ｆ〕ピリダジンなどの化合物が、
さらに特開平２−２０２８８９号公報には、抗不安薬お
よび抗痴呆薬などとして有用な６，７−ジヒドロ−11−
フェニル〔１〕ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジンなどの化
合物がそれぞれ開示されている。また、Arch. Pharm.(W
einheim)３２１，７３５〜７３８頁（１９８８年）によ
り降圧作用を有する３−ヒドラジンチエノ（２，３−
ｈ）シンノリンおよび１，２，４−トリアゾロ−
（４^' ，３ ^'−ｂ）チエノ（２，３−ｈ）シンノリンの
合成方法が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は有用な医薬、
特にベンゾジアゼピン受容体に親和性を示す非ベンゾジ
アゼピン骨格化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【化２】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低
級アルキル、アシルまたは低級アルコキシを、R³は低級
アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリー
ルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを、ＸはＣ
Ｈ₂ またＳ（Ｏ）_n を示し、ｎは０，１または２を示
す。ｍは１または２を示す。）により表わされるトリア
ゾロピリダジン化合物に関する。

【０００５】一般式（Ｉ）の記号を定義により説明する
と、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを、アシル
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイルな
どを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３
級ブトキシなどを、シクロアルキルとはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などを、アリールとはフェニル、ナフチルなどを、ヘテ
ロアリールとはチエニル、ピリジル、フリルなどを示
し、これらアリールおよびヘテロアリールはその環上に
ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、低級
アルキルおよび低級アルコキシから選ばれる置換基を少
なくとも１個有していてもよい。

【０００６】本発明化合物（Ｉ）が不斉原子を有する場
合には、ラセミ体混合物または光学活性体の形で得るこ
とができ、さらに少なくとも２個の不斉原子を有する場
合には個々のジアステレオマーまたはそれらの混合物と
して得られる。本発明はこれらの混合物および個々の異
性体をも包含する。また、本発明は立体異性体をも包含
する。

【０００７】本発明化合物の合成法は次の通りである。方法１ 一般式（Ｉ）の化合物は一般式

【化３】 （式中、Ｚは塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の各
記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と
一般式 Ｒ³ −ＣＯＮＨＮＨ₂ （ＩＩＩ） （式中、Ｒ³ は前記と同義である。）により表わされる
化合物とを縮合閉環反応に付す方法によって得ることが
できる。反応はメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテ
ル、エチレングリコール、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなど、好ましくはプロパノール、ブタノールまたはエ
チレングリコールモノメチルエーテル中、３〜２２時間
加熱還流することにより進行する。

【０００８】方法２ 一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物とヒド
ラジン水和物との反応により合成することができる一般
式

【化４】（式中、各記号は前記と同義である。）により
表わされる化合物またはその酸付加物と一般式 Ｒ^３−ＣＯＯＨ （Ｖ） （式中、Ｒ^３は前記と同義である。）により表わされる
カルボン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、エス
テル、酸無水物など）とを反応させる方法によっても合
成することができる。反応は、必要に応じて脱水剤（ト
リエチルアミン、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、
適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホ
ルム、メチレンクロライドなど）中にて進行し、一般式

【化５】（式中、各記号は前記と同義である。）により
表わされる化合物が合成される。さらに、この一般式
（ＶＩ）の化合物をイソプロピルアルコール、ブタノー
ル、エチレングリコールモノメチルエーテルなどの溶媒
中、１０〜２０時間加熱還流することによって、一般式
（Ｉ）の化合物が得られる。

【０００９】方法３ 一般式（Ｉ）のＸ＝Ｓ（Ｏ）_n の化合物においてｎ＝０
の化合物を酸化反応に付すことにより一般式（Ｉ）中、
ｎ＝１または２の化合物、すなわちオキシドまたはジオ
キシド化合物を合成することができる。反応は適当な溶
媒中、酸化剤（過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−
クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の存在
下１０〜１００℃に１０時間〜２０時間保つことにより
進行するが、塩化メチレン溶媒中、ｍ−クロロ過安息香
酸の存在下、室温に３０分〜５時間保つとｎ＝１の化合
物が優先的に得られ、３０〜１００℃に２〜１０時間保
つことによりｎ＝２の化合物が得られる。

【００１０】方法４ 一般式（Ｉ）において、Ｒ² がアシルである化合物は一
般式

【化６】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 Ｒ⁴ −ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ⁴ はアルキル、アリール、ハロアルキル、ピ
リジル、チエニル、フリルを示す。）により表わされる
化合物とを反応させる方法によって合成することができ
る。反応は、適当な溶媒、たとえばベンゼン、トルエン
などの反応を阻害しない溶媒中あるいは無溶媒で、脱水
剤（ポリリン酸、五酸化リンなど）の存在下、１０〜１
５０℃にて行なう。

【００１１】方法５ 一般式（Ｉ）において、Ｒ² がアシルである化合物は一
般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式 Ｒ⁴ −ＣＯＺ² （ＩＸ） （式中、Ｚ² はハロゲンを示し、Ｒ⁴ は前記と同義であ
る。）により表わされる化合物とを反応させる方法によ
っても合成することができる。反応は、適当な溶媒、た
とえばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンなどの反応を阻害しない溶媒中、
適当なルイス酸（塩化スズ、塩化鉄、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛など）の存在下、−１０℃〜１００℃にて
３０分間から５時間で行なわれる。

【００１２】一般式（ＩＩ）の化合物はたとえば、以下
の方法により合成することができる。方法６ 一般式

【化７】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とヒドラジンまたはその水化物とを反応させて
一般式

【化８】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を得る。反応は適当な溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒
またはベンゼン、トルエンなどの反応を阻害しない溶媒
中、５〜２０時間加熱還流することにより進行する。

【００１３】得られた一般式（ＸＩ）の化合物に２０〜
６０℃で酢酸溶媒中、１〜１．５倍モル量の臭素を滴下
する〔ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
( J.Med.Chem.)第１４巻、２６２頁（１９７１年）〕
か、またはその結合部位が単結合である化合物をナトリ
ウム−ｍ−ニトロベンゼンスルホネートと反応させる方
法(Bachmann 法、英国特許第１１６８２９１号明細書）
によって、一般式

【化９】 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物が得られる。あるいは一般式（ＸＩＩ）の化合
物は一般式（ＸＩ）の化合物を必要によりスルホキシド
（ジメチルスルホキシド、ジフェニルスルホキシド、フ
ェニルビニルスルホキシド、ジベンジルスルホキシド、
ｐ−トリルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシ
ド、レゾルシノールスルホキシドなど）の存在下、適当
な酸（臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン
化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸などのアルキルスルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などのアリールスルホン酸など、またはその混合
物）中、３０分から３０時間にわたり、０℃から酸の沸
点付近で反応させることによっても製造できる。

【００１４】さらに、得られた一般式（ＸＩＩ）の化合
物と一般式 ＰＯＺ³ （ＸＩＩＩ） （式中、Ｚ³ は塩素、臭素などのハロゲンを示す。）に
より表わされる化合物とを５０〜１００℃で１〜１０時
間反応させることによって、一般式（ＩＩ）の化合物が
得られる。このようにして製造される一般式（Ｉ）の化
合物はカラムクロマトグラフィー、再結晶法などの常法
により単離精製することができる。

【００１５】

【作用】かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、ベ
ンゾジアゼピン受容体に対して高い親和性を有し、抗不
安薬として有用である。またジアゼパムなどの既存抗不
安薬の過剰投与あるいは中毒に対する解毒剤として有用
である。さらには抗痴呆薬としても有用である。

【００１６】本発明化合物を医薬として用いる場合に
は、薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤な
どと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注
射剤、坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量
は、たとえば経口投与の場合、通常成人１日当たり５〜
５００ｍｇ程度であり、これを１回または数回に分けて
投与することができる。

【００１７】

【実施例】本発明を参考例および実施例により具体的に
説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもの
ではない。

【００１８】参考例１ ５，６−ジヒドロ−９−メチルチエノ〔２^' ，３^' ：
２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１５ｇにオキシ塩化リン５５．１ｇを室温に
加え、６０℃にて２時間加熱攪拌する。冷後、反応液を
水にあけ、数時間攪拌し、析出する結晶を濾取する。エ
タノールから再結晶すると、融点１７７〜１７９℃の白
色結晶として３−クロロ−５，６−ジヒドロ−９−メチ
ルチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔４，５−
ｃ〕ピリダジン９．８ｇが得られる。

【００１９】参考例２ ９−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ〔２^' ，３^' ：
２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン３４．０ｇをオキシ塩化リン１６４．５ｇに
６０℃にて加え、さらに９０℃で３時間攪拌する。冷
後、反応液を水にあけ、数時間攪拌し、析出する結晶を
濾取する。メタノールから再結晶すると、融点１７０〜
１７２℃の白色結晶として９−ブロモ−３−クロロ−
５，６−ジヒドロチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピ
ノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン３２．０ｇが得られる。

【００２０】参考例３ ９−エチル−５，６−ジヒドロチエノ〔２^' ，３^' ：
２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３（２
Ｈ）−オン１３．７ｇをオキシ塩化リンに６０℃にて加
え、さらに７０℃で２時間攪拌する。冷後、反応液を水
にあけ、数時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、エタ
ノールで再結晶することにより、融点１５８〜１５９℃
の白色結晶として３−クロロ−９−エチル−５，６−ジ
ヒドロチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔４，５
−ｃ〕ピリダジン７．７ｇが得られる。

【００２１】実施例１ ９−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジヒドロチエノ〔２
^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン
５．０ｇおよびベンゾイルヒドラジン３．１ｇをブタノ
ール７０ｍｌに懸濁し、５．５時間加熱還流する。冷
後、析出する結晶を濾取し、クロロホルム−酢酸エチル
から再結晶すると、融点２４６〜２４８℃の白色結晶と
して２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０−フェニルチ
エノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔５，６−ｅ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン
４．０ｇが得られる。

【００２２】実施例２ 実施例１で得られた２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１
０−フェニルチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ
〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ｂ〕ピリダジン１．０ｇのギ酸３０ｍｌ溶液に、室温に
て３０％過酸化水素水溶液０．７ｍｌを加え、１８時間
放置する。この反応溶液を水に注ぎクロロホルムにて抽
出する。さらに、この抽出溶液を５％亜硫酸水素カリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去した後、得られた粗結
晶をクロロホルム−エタノールで再結晶することによ
り、融点２８０℃以上の黄色結晶として２−ブロモ−
５，６−ジヒドロ−１０−フェニルチエノ〔２^' ，
３^' ：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕
トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン４，４−ジオキシ
ド０．７ｇが得られる。

【００２３】実施例２ ９−ブロモ−３−クロロ−５，６−ジヒドロチエノ〔２
^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン
５．０ｇおよびアセチルヒドラジン２．２ｇをブタノー
ル７０ｍｌに懸濁し、２２時間加熱還流する。冷後、析
出する結晶を濾取し、塩化メチレン−エタノールから再
結晶すると、融点２５０〜２５１℃の白色結晶として２
−ブロモ−５，６−ジヒドロ−10−メチルチエノ
〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン２．１ｇ
が得られる。

【００２４】実施例４ 実施例３で得られた２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１
０−メチルチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ
〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ｂ〕ピリダジン０．４０ｇのギ酸１８ｍｌ溶液に、室温
で３０％過酸化水素水溶液０．５ｍｌを加え、１２時間
放置する。この反応溶液を実施例２と同様の方法で処理
を行なうことにより、融点２７２〜２７４℃の白色結晶
として２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０−メチルチ
エノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕
〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン
４，４−ジオキシド０．２６ｇが得られる。

【００２５】実施例５ ３−クロロ−９−エチル−５，６−ジヒドロチエノ〔２
^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン
１．５０ｇおよびベンゾイルヒドラジン１．２ｇをブタ
ノール４０ｍｌに懸濁し、３時間加熱還流する。冷後、
析出する結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで再結
晶することにより、融点２２３℃の白色結晶として２−
エチル−５，６−ジヒドロ−１０−フェニルチエノ〔２
^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン０．５２ｇが
得られる。

【００２６】実施例６ ３−クロロ−５，６−ジヒドロ−９−メチルチエノ〔２
^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕〔１，２，
４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジン５．０ｇおよ
びベンゾイルヒドラジン３．８ｇをブタノール８０ｍｌ
に懸濁し、２０時間加熱還流する。冷後、析出する結晶
を濾取しクロロホルム−エタノールで再結晶すると、融
点２３８〜２４０℃の淡黄色結晶として５，６−ジヒド
ロ−２−メチル−１０−フェニルチエノ〔２^' ，３^' ：
２，３〕チエピノ〔５，４−ｅ〕〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダシン３．４ｇが得られる。

【００２７】実施例７ （９−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ〔２^' ，３^' ：
２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３−イ
ル）ヒドラジン１０．０ｇのクロロホルム60ｍｌ懸濁液
に攪拌下、室温にてベンゾイルクロライド８．７ｇを加
え１０分間攪拌する。析出する結晶を濾取し、エタノー
ルにて洗浄すると、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ^' −（９−ブロ
モ−５，６−ジヒドロチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チ
エピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３−イル）ヒドラジ
ン塩酸塩８．７ｇが得られる。次にＮ−ベンゾイル−Ｎ
^' −（９−ブロモ−５，６−ジヒドロチエノ〔２^' ，３
^' ：２，３〕チエピノ〔４，５−ｃ〕ピリダジン−３−
イル）ヒドラジン・塩酸塩８．４ｇのピリジン７０ｍｌ
溶液を２時間加熱還流する。冷後、反応液を氷水中にあ
け、析出する結晶を濾取する。水洗後、クロロホルム−
酢酸エチルから再結晶すると、実施例１で示した化合物
と同様の２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１０−フェニ
ルチエノ〔２^' ，３^' ：２，３〕チエピノ〔５，４−
ｅ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジ
ン６．１ｇ（融点２４６〜２４８℃）が得られる。

【００２８】以下、同様にして次の表に示した化合物を
合成することができる。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【発明の効果】以下に本発明化合物の薬理作用を実験方
法とともに示す。 実験例１：ベンゾジアゼピンに対する置換能 特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・サ
イエンス ( Life Science)第２０巻、２１０１頁（１９
７７年）の方法に準じて行なった。９〜１０週令のウイ
スター系雄性ラットの大脳皮質より粗シナプトソーム画
分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭ塩
化カリウムを含む50ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁して実験に用いた。次に、シナプトソーム懸
濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化ジアゼ
パム（最終濃度２ｎＭ）を加え、０℃で２０分間反応さ
せたせ。その後、この懸濁液をホワットマン（Whatman)
ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで濾過し、上記緩
衝液でフィルターを洗った後、フィルター上に残った放
射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。特異的結合量は、総結合量から１０^-6Ｍの非放射性
ジアゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値と
した。試験化合物のベンゾジアゼピン受容体に対する親
和力は、トリチウム化ジアゼパムをその結合部位から置
換する能力によって評価されるものであり、Ｋｉ値で表
わされる。その結果、実施例５の化合物のＫｉ値は１．
４ｎＭ、実施例６の化合物のＫｉ値は０．１ｎＭであっ
た。

【００３１】実験例２：抗ビククリン作用 ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２
１巻、１７７９頁（１９７７年）の方法に準じて抗ビク
クリン作用試験を行なった。体重２０〜２８ｇの雄性ｄ
ｄＹマウスを１群７〜１４匹として使用した。試験化合
物を経口投与して１時間後、（＋）ビククリン０．６ｍ
ｇ／ｋｇを静脈内投与し、５分以内の強直性伸展痙攣の
発現の有無を調べ、５０％有効濃度（ＥＤ_５０値）を求
めた。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 495/22 Ｃ０７Ｄ 495/22 (56)参考文献 特開 昭64−6278（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−167285（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−202889（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 495/14 C07D 495/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一または異なって水素、ハロゲ
   ン、水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低
   級アルキル、アシルまたは低級アルコキシを、Ｒ³ は低
   級アルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリ
   ールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを、Ｘは
   ＣＨ₂ またはＳ（Ｏ）_n を示し、ｎは０，１または２を
   示す。ｍは１または２を示す。）により表わされるトリ
   アゾロピリダジン化合物。