JP2935220B2 - 安定性良好な医薬組成物 - Google Patents
安定性良好な医薬組成物Info
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- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は安定性良好な医薬組成物、更に詳しくは、低
pH環境に対して変質し易い薬物としてプラバスタチン
（pravastatin）を含有するが、優れた安定性を有す
る、好ましくは錠剤形状の医薬組成物に関する。
pH環境に対して変質し易い薬物としてプラバスタチン
（pravastatin）を含有するが、優れた安定性を有す
る、好ましくは錠剤形状の医薬組成物に関する。
従来技術と発明の解決しようとする課題 酸性環境で不安定な薬物を含有する医薬組成物は、貯
蔵安定性を増大するため塩基性賦形剤を必要とする。
蔵安定性を増大するため塩基性賦形剤を必要とする。
テラハラらのU.S.特許第4346227号に開示のHMG−CoA
レダクターゼ抑制剤である、式： のプラバスタチンは、低pH環境に対して変質し易く、分
解してそのラクトンおよび各種異性体を形成する。
レダクターゼ抑制剤である、式： のプラバスタチンは、低pH環境に対して変質し易く、分
解してそのラクトンおよび各種異性体を形成する。
発明の構成と効果 本発明が提供する医薬組成物は、低pH環境で分解しう
る薬物を含有しても、優れた貯蔵安定性を有するもので
ある。本発明の医薬組成物は、好ましくは錠剤形状のも
ので、その構成は、プラバスタチン、それぞれ必要に応
じて適宜使用しうる１種以上の増量剤（たとえばラクト
ースおよび／または微結晶セルロース）、１種以上の結
合剤〔たとえば微結晶セルロース（ドライ結合剤）また
はポリビニルピロリドン（ウェット結合剤）〕、１種以
上の崩壊剤〔たとえばクロスカルメロース・ナトリウム
（croscarmellose sodium）〕、１種以上の滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム）、および当該医薬組成
物の水性分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基
性化剤（たとえば酸化マグネシウム）から成る。
る薬物を含有しても、優れた貯蔵安定性を有するもので
ある。本発明の医薬組成物は、好ましくは錠剤形状のも
ので、その構成は、プラバスタチン、それぞれ必要に応
じて適宜使用しうる１種以上の増量剤（たとえばラクト
ースおよび／または微結晶セルロース）、１種以上の結
合剤〔たとえば微結晶セルロース（ドライ結合剤）また
はポリビニルピロリドン（ウェット結合剤）〕、１種以
上の崩壊剤〔たとえばクロスカルメロース・ナトリウム
（croscarmellose sodium）〕、１種以上の滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム）、および当該医薬組成
物の水性分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基
性化剤（たとえば酸化マグネシウム）から成る。
本発明は特に、薬物としてプラバスタチンを含有する
医薬組成物に適合する。プラバスタチンの配合量は、組
成物全量中約１〜60％（重量％、以下同様）、好ましく
は約３〜50％の範囲で選定する。
医薬組成物に適合する。プラバスタチンの配合量は、組
成物全量中約１〜60％（重量％、以下同様）、好ましく
は約３〜50％の範囲で選定する。
本発明組成物は、許容しうる安定性を確保するため、
該組成物の水性分散液のpHを９以上、好ましくは約9.5
以上に上昇せしめる塩基性化剤を包含する。塩基性化剤
の配合量は、組成物全量中約１〜75％、好ましくは２〜
70％の範囲で選定する。本発明で使用しうる塩基性化剤
の具体例としては、これらに限定されるものでないが、
酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルカリ
金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化
リチウムなど）または水酸化アルカリ土類金属（水酸化
カルシウムまたは水酸化マグネシウムなど）、水酸化ア
ンモニウム、水酸化アルミニウム、マガルドレート等が
挙げられ、酸化マグネシウムが好ましい。
該組成物の水性分散液のpHを９以上、好ましくは約9.5
以上に上昇せしめる塩基性化剤を包含する。塩基性化剤
の配合量は、組成物全量中約１〜75％、好ましくは２〜
70％の範囲で選定する。本発明で使用しうる塩基性化剤
の具体例としては、これらに限定されるものでないが、
酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルカリ
金属（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化
リチウムなど）または水酸化アルカリ土類金属（水酸化
カルシウムまたは水酸化マグネシウムなど）、水酸化ア
ンモニウム、水酸化アルミニウム、マガルドレート等が
挙げられ、酸化マグネシウムが好ましい。
また本発明組成物は、組成物全量中約５〜90％、好ま
しくは約10〜80％の１種以上の増量剤（もしくは賦形
剤）、たとえばラクトース、糖、コーンスターチ、変性
コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウムなどの無機塩類および／または木材セルロース
や微結晶セルロースなどのセルロース誘導体を包含す
る。
しくは約10〜80％の１種以上の増量剤（もしくは賦形
剤）、たとえばラクトース、糖、コーンスターチ、変性
コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウムなどの無機塩類および／または木材セルロース
や微結晶セルロースなどのセルロース誘導体を包含す
る。
増量剤に加えてまたは代えて、組成物全量中約５〜30
％、好ましくは約10〜30％の１種以上の結合剤を配合す
る。本発明での使用に好適な結合剤の具体例としては、
ポリビニルピロリドン（分子量約5000〜80000、好まし
くは約40000）、ラクトース、コーンスターチ、変性コ
ーンスターチなどのスターチ類、糖類、アカシアゴム、
並びに微粉末形状（500ミクロン以下）のワックス結合
剤、たとえばカルナウバロウ、パラフィン、鯨ロウ、ポ
リエチレン類または微結晶ワックスが挙げられる。
％、好ましくは約10〜30％の１種以上の結合剤を配合す
る。本発明での使用に好適な結合剤の具体例としては、
ポリビニルピロリドン（分子量約5000〜80000、好まし
くは約40000）、ラクトース、コーンスターチ、変性コ
ーンスターチなどのスターチ類、糖類、アカシアゴム、
並びに微粉末形状（500ミクロン以下）のワックス結合
剤、たとえばカルナウバロウ、パラフィン、鯨ロウ、ポ
リエチレン類または微結晶ワックスが挙げられる。
本発明組成物はその形状が錠剤である場合、該組成物
全量中約0.5〜10％、好ましくは約２〜８％の１種以上
の錠剤崩壊剤〔たとえばクロスカルメロース・ナトリウ
ム、クロスポビドン（crospovidone）、スターチグリコ
ール酸ナトリウム、コーンスターチまたは微結晶セルロ
ース〕、および組成物全量中約0.2〜８％、好ましくは
約0.5〜２％の１種以上のタブレット成形用滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバ
ロウ等）を包含する。必要に応じて、通常の他の成分を
配合してもよく、たとえば防腐剤、安定化剤、粘着防止
剤もしくはシリカ流動調整剤または潤滑剤（glidan
t）、たとえば二酸化珪素（商品名Syloid）並びにFD＆
Ｃ着色剤が挙げられる。
全量中約0.5〜10％、好ましくは約２〜８％の１種以上
の錠剤崩壊剤〔たとえばクロスカルメロース・ナトリウ
ム、クロスポビドン（crospovidone）、スターチグリコ
ール酸ナトリウム、コーンスターチまたは微結晶セルロ
ース〕、および組成物全量中約0.2〜８％、好ましくは
約0.5〜２％の１種以上のタブレット成形用滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバ
ロウ等）を包含する。必要に応じて、通常の他の成分を
配合してもよく、たとえば防腐剤、安定化剤、粘着防止
剤もしくはシリカ流動調整剤または潤滑剤（glidan
t）、たとえば二酸化珪素（商品名Syloid）並びにFD＆
Ｃ着色剤が挙げられる。
また本発明組成物が錠剤の場合、該錠剤組成物の０〜
約15％の割合のコーティング層を有していてもよい。か
かる錠剤コアーに塗布するコーティング層は通常のコー
ティング配合物から成り、たとえば１種以上のフイルム
形成剤もしくは結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどの親水性ポリマーやエチルセルロース、セル
ロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイ
ン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジンの
グリセリルエステル類などの疎水性ポリマー）、および
１種以上の可塑剤（クエン酸トリエチル、フタル酸ジエ
チル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブ
チル、ヒマシ油など）を包含する。錠剤コアーおよびコ
ーティング配合物の両方に、これらを着色するアルミニ
ウムレーキを含有させてもよい。
約15％の割合のコーティング層を有していてもよい。か
かる錠剤コアーに塗布するコーティング層は通常のコー
ティング配合物から成り、たとえば１種以上のフイルム
形成剤もしくは結合剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどの親水性ポリマーやエチルセルロース、セル
ロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイ
ン酸コポリマー、β−ピネンポリマー、ウッドレジンの
グリセリルエステル類などの疎水性ポリマー）、および
１種以上の可塑剤（クエン酸トリエチル、フタル酸ジエ
チル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブ
チル、ヒマシ油など）を包含する。錠剤コアーおよびコ
ーティング配合物の両方に、これらを着色するアルミニ
ウムレーキを含有させてもよい。
フイルム形成剤の適用は、１種以上の溶剤（水、メチ
ルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルア
ルコールなどのアルコール類、アセトンまたはエチルメ
チルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、1,1,1−トリクロロエタンなどの塩素化炭化水素
類を包含）を含有する溶剤系で行う。
ルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルア
ルコールなどのアルコール類、アセトンまたはエチルメ
チルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、1,1,1−トリクロロエタンなどの塩素化炭化水素
類を包含）を含有する溶剤系で行う。
着色剤を用いる場合、フイルム形成剤、可塑剤および
溶剤といっしょに適用する。
溶剤といっしょに適用する。
本発明の好ましい錠剤組成物は、約２〜35％のプラバ
スタチン、約2.5〜70％の酸化マグネシウム、約10〜80
％のラクトース、約10〜30％の微結晶セルロースもしく
はポリビニルピロリドン、約２〜８％のクロスカルメロ
ース・ナトリウムおよび約0.5〜２％のステアリン酸マ
グネシウムを包含する。
スタチン、約2.5〜70％の酸化マグネシウム、約10〜80
％のラクトース、約10〜30％の微結晶セルロースもしく
はポリビニルピロリドン、約２〜８％のクロスカルメロ
ース・ナトリウムおよび約0.5〜２％のステアリン酸マ
グネシウムを包含する。
本発明の医薬組成物は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、薬物（プラバスタチン）、塩基性化
剤（好ましくは酸化マグネシウム）および増量剤（たと
えばラクトース）の一部（50％以下）の混合物に、着色
剤を加えまたは加えずに、これらを共に混合し、＃12〜
40メッシュのスクリーンに通す。増量剤兼結合剤（たと
えば微結晶セルロース）、崩壊剤（たとえばクロスカル
メロース・ナトリウム）および残りのラクトースを加
え、混合する。滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム）を加え、同時に均質混合物が得られるまで混合す
る。
できる。すなわち、薬物（プラバスタチン）、塩基性化
剤（好ましくは酸化マグネシウム）および増量剤（たと
えばラクトース）の一部（50％以下）の混合物に、着色
剤を加えまたは加えずに、これらを共に混合し、＃12〜
40メッシュのスクリーンに通す。増量剤兼結合剤（たと
えば微結晶セルロース）、崩壊剤（たとえばクロスカル
メロース・ナトリウム）および残りのラクトースを加
え、混合する。滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム）を加え、同時に均質混合物が得られるまで混合す
る。
次に、得られる混合物をタブレット成形機で打錠し
て、1gサイズ以下の錠剤を得る。
て、1gサイズ以下の錠剤を得る。
所望ならば、湿式粗砕法で本発明の錠剤を製剤するこ
ともできる。すなわち、薬物（プラバスタチン）を結合
剤（ポリビニルピロリドン）の温水溶液に溶解する。得
られる溶液を用い、増量剤（含水ラクトース）、塩基性
化剤（たとえば酸化マグネシウム）、増量剤兼結合剤
（微結晶セルロース）および崩壊剤（クロスカルメロー
ス・ナトリウム）の一部の混合物を粗砕する。粗砕した
混合物を＃４〜10メッシュのスクリーンに通し、次いで
棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粗砕物を＃12〜20メ
ッシュのスクリーンに通す。残りの崩壊剤と滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム）を加え、得られる粒錠
物をタブレット成形機で打錠する。
ともできる。すなわち、薬物（プラバスタチン）を結合
剤（ポリビニルピロリドン）の温水溶液に溶解する。得
られる溶液を用い、増量剤（含水ラクトース）、塩基性
化剤（たとえば酸化マグネシウム）、増量剤兼結合剤
（微結晶セルロース）および崩壊剤（クロスカルメロー
ス・ナトリウム）の一部の混合物を粗砕する。粗砕した
混合物を＃４〜10メッシュのスクリーンに通し、次いで
棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粗砕物を＃12〜20メ
ッシュのスクリーンに通す。残りの崩壊剤と滑剤（たと
えばステアリン酸マグネシウム）を加え、得られる粒錠
物をタブレット成形機で打錠する。
また下記の湿式粗砕法によっても当該錠剤を製剤して
もよい。すなわち、薬物（プラバスタチン）、塩基性化
剤（好ましくは酸化マグネシウム）、増量剤兼結合剤
（たとえば微結晶セルロース）および増量剤（たとえば
ラクトース）の一部（50％以下）の混合物に、着色剤を
加え、または加えずに、これらを混合し、＃12〜40メッ
シュのスクリーンに通す。崩壊剤（たとえばクロスカル
メロース・ナトリウム）の一部および残りのラクトース
を加え、混合する。得られる混合物を、結合剤（たとえ
ばポリビニルピロリドン）の水溶液を用いて粗砕する。
かかる湿潤配合混合物を＃４〜20メッシュのスクリーン
に通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粗砕
物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。残りの崩壊
剤と滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を加
え、得られる粒状物をタブレット成形機で打錠する。な
お、全メッシュサイズはU.S.スタンダード（Standard）
ASTMEである。
もよい。すなわち、薬物（プラバスタチン）、塩基性化
剤（好ましくは酸化マグネシウム）、増量剤兼結合剤
（たとえば微結晶セルロース）および増量剤（たとえば
ラクトース）の一部（50％以下）の混合物に、着色剤を
加え、または加えずに、これらを混合し、＃12〜40メッ
シュのスクリーンに通す。崩壊剤（たとえばクロスカル
メロース・ナトリウム）の一部および残りのラクトース
を加え、混合する。得られる混合物を、結合剤（たとえ
ばポリビニルピロリドン）の水溶液を用いて粗砕する。
かかる湿潤配合混合物を＃４〜20メッシュのスクリーン
に通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥粗砕
物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。残りの崩壊
剤と滑剤（たとえばステアリン酸マグネシウム）を加
え、得られる粒状物をタブレット成形機で打錠する。な
お、全メッシュサイズはU.S.スタンダード（Standard）
ASTMEである。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。なお、温度単位は他に特別な指示がなければ℃で表
わし、全てのメッシュサイズはU.S.Standard ASTMEであ
る。
る。なお、温度単位は他に特別な指示がなければ℃で表
わし、全てのメッシュサイズはU.S.Standard ASTMEであ
る。
実施例１ 下記組成を有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤
を、以下の手順に従って製造する。
を、以下の手順に従って製造する。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・6.7 ラクトース ・・・67 微結晶セルロース ・・・20 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 上記プラバスタチン、酸化マグネシウムおよび一部
（30％）のラクトースを、適当なミキサーを用いて２〜
10分間混合する。得られる混合物を＃12〜40メッシュの
スクリーンに通す。微結晶セルロース、クロスカルメロ
ース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合
物を２〜10分間混合する。その後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を１〜３分間続ける。
（30％）のラクトースを、適当なミキサーを用いて２〜
10分間混合する。得られる混合物を＃12〜40メッシュの
スクリーンに通す。微結晶セルロース、クロスカルメロ
ース・ナトリウムおよび残りのラクトースを加え、混合
物を２〜10分間混合する。その後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、混合を１〜３分間続ける。
次いで、得られる均質混合物を打錠して、それぞれ5m
g、10mg、20mg、または40mgのプラバスタチンを含有す
る錠剤を得る。
g、10mg、20mg、または40mgのプラバスタチンを含有す
る錠剤を得る。
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
実施例２ 下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40m
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、実施例１の記載に準じて製造する。な
お、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよび一部のラ
クトースを含有する粉末混合物に着色剤を加える。
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、実施例１の記載に準じて製造する。な
お、プラバスタチン、酸化マグネシウムおよび一部のラ
クトースを含有する粉末混合物に着色剤を加える。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・6.7 ラクトース ・・・66.8 微結晶セルロース ・・・20 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 PD＆Ｃ Red＃３レーキ ・・・0.2 錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
実施例３ 下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40m
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・6.7 ラクトース ・・・71 微結晶セルロース ・・・15 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 ポリビニルピロリドン ・・・１ 上記プラバスタチンをポリビニルピロリドンの温水溶
液に溶解する。この溶液を用いて、ラクトース、酸化マ
グネシウム、微結晶セルロースおよび一部のクロスカル
メロース・ナトリウムの混合物を粗砕する。配合混合物
を＃４〜10メッシュのスクリーンに通し、次いで棚型乾
燥オーブンで乾式粗砕する。乾燥粗砕物を＃12〜20メッ
シュのスクリーンに通す。乾燥粒状物に残りの崩壊剤を
加え、２〜10分間混合する。その後、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、混合を１〜５分間続ける。得られる粗
砕物を打錠して錠剤を得る。
液に溶解する。この溶液を用いて、ラクトース、酸化マ
グネシウム、微結晶セルロースおよび一部のクロスカル
メロース・ナトリウムの混合物を粗砕する。配合混合物
を＃４〜10メッシュのスクリーンに通し、次いで棚型乾
燥オーブンで乾式粗砕する。乾燥粗砕物を＃12〜20メッ
シュのスクリーンに通す。乾燥粒状物に残りの崩壊剤を
加え、２〜10分間混合する。その後、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、混合を１〜５分間続ける。得られる粗
砕物を打錠して錠剤を得る。
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
実施例４ 下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40m
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、実施例３の記載に準じて製造する。な
お、ラクトース、酸化マグネシウム、微結晶セルロース
および一部のクロスカルメロース・ナトリウムを含有す
る粉末混合物に着色剤を加える。
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、実施例３の記載に準じて製造する。な
お、ラクトース、酸化マグネシウム、微結晶セルロース
および一部のクロスカルメロース・ナトリウムを含有す
る粉末混合物に着色剤を加える。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・6.7 ラクトース ・・・70.8 微結晶セルロース ・・・15 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 FD＆Ｃ ＃３レーキ ・・・0.2 ポリビニルピロリドン ・・・１ この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
対湿度の安定性試験に２ケ月間供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
実施例５ 下記組成を有し、それぞれ10mgのプラバスタチンを含
有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、実施例３
の記載に従って製造する。
有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を、実施例３
の記載に従って製造する。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・6.7 ラクトース ・・・54.5 ポリビニルピロリドン ・・・0.5 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・４ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・33.3 この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を40℃の安定性試験に18ケ月
供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的
に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかっ
た。
供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実質的
に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られなかっ
た。
実施例６ 下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40m
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
gのプラバスタチンを含有する錠剤形状のプラバスタチ
ン配合製剤を、以下の手順に従って製造する。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・10 ラクトース ・・・66.7 微結晶セルロース ・・・15 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 ポリビニルピロリドン ・・・２ 上記プラバスタチン、酸化マグネシウム、微結晶セル
ロース、および一部のラクトースを５〜10分間混合す
る。得られる混合物を＃12〜40メッシュのスクリーンを
通す。一部のクロスカルメロース・ナトリウムおよび残
りのラクトースを加え、混合を５〜10分間続ける。得ら
れる混合物を、ポリビニルピロリドン水溶液と共に粗砕
する。この湿潤粗砕混合物を＃４〜20メッシュのスクリ
ーンに通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥
粒状物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。粒状物
に残りのクロスカルメロース・ナトリウムを加え、５〜
10分間混合する。得られる粒状混合物にステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合を１〜５分間続ける。得られる
配合物を打錠して錠剤とする。
ロース、および一部のラクトースを５〜10分間混合す
る。得られる混合物を＃12〜40メッシュのスクリーンを
通す。一部のクロスカルメロース・ナトリウムおよび残
りのラクトースを加え、混合を５〜10分間続ける。得ら
れる混合物を、ポリビニルピロリドン水溶液と共に粗砕
する。この湿潤粗砕混合物を＃４〜20メッシュのスクリ
ーンに通し、次いで棚型乾燥オーブンで乾燥する。乾燥
粒状物を＃12〜20メッシュのスクリーンに通す。粒状物
に残りのクロスカルメロース・ナトリウムを加え、５〜
10分間混合する。得られる粒状混合物にステアリン酸マ
グネシウムを加え、混合を１〜５分間続ける。得られる
配合物を打錠して錠剤とする。
この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相
対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタ
チンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラ
クトンの形成は見られなかった。
対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタ
チンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラ
クトンの形成は見られなかった。
実施例７ 下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40m
gを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施
例６の記載に準じて製造する。なお、プラバスタチン、
酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよびラクトース
と共に、FD＆Ｃ Red＃３レーキを混合する。
gを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施
例６の記載に準じて製造する。なお、プラバスタチン、
酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよびラクトース
と共に、FD＆Ｃ Red＃３レーキを混合する。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・10 ラクトース ・・・66.5 微結晶セルロース ・・・15 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・２ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 FD＆Ｃ Red＃３レーキ ・・・0.2 ポリビニルピロリドン ・・・２ この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成された錠剤を60℃、または40℃/75％
相対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
相対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバス
タチンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、
ラクトンの形成は見られなかった。
実施例８ 下記組成を有し、それぞれ5mg、10mg、20mgまたは40m
gを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施
例６の記載に準じて製造する。なお、ステアリン酸マグ
ネシウムの添加前に、乾燥粒状物といっしょにクロスカ
ルメロース・ナトリウムの全部を混合する。
gを含有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤を実施
例６の記載に準じて製造する。なお、ステアリン酸マグ
ネシウムの添加前に、乾燥粒状物といっしょにクロスカ
ルメロース・ナトリウムの全部を混合する。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・10 ラクトース ・・・64.7 微結晶セルロース ・・・15 クロスカルメロース・ナトリウム ・・・５ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 ポリビニルピロリドン ・・・１ この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を60℃、または40℃/75％相
対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタ
チンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラ
クトンの形成は見られなかった。
対湿度の安定性試験に２ケ月供したところ、プラバスタ
チンを含有する錠剤は実質的に安定状態に維持され、ラ
クトンの形成は見られなかった。
実施例９ 下記組成を有する錠剤形状のプラバスタチン配合製剤
を実施例８の記載に準じて製造する。なお、プラバスタ
チン、酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよびラク
トースと共に、FD＆Ｃ Red＃３レーキ着色剤を混合す
る。
を実施例８の記載に準じて製造する。なお、プラバスタ
チン、酸化マグネシウム、微結晶セルロースおよびラク
トースと共に、FD＆Ｃ Red＃３レーキ着色剤を混合す
る。
成分 重量％ プラバスタチン ・・・10 含水ラクトース ・・・64.5 微結晶セルロース ・・・15 ポリビニルピロリドン ・・・１ クロスカルメロース・ナトリウム ・・・５ ステアリン酸マグネシウム ・・・１ 酸化マグネシウム ・・・3.3 FD＆Ｃ ＃３レーキ ・・・0.2 この錠剤の水分散液のpHは約10である。
このように形成した錠剤を40〜60℃の安定性試験に数
ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実
質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られな
かった。
ケ月供したところ、プラバスタチンを含有する錠剤は実
質的に安定状態に維持され、ラクトンの形成は見られな
かった。
実施例１〜９に示す本発明組成物の水分散液のpHの約
10に上昇せしめる、他の塩基性化剤、たとえばNaOH、KO
H、Ca（OH）２、Mg（OH）２またはNH4OHを使用すること
ができる。
10に上昇せしめる、他の塩基性化剤、たとえばNaOH、KO
H、Ca（OH）２、Mg（OH）２またはNH4OHを使用すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエリナ・チエサ アメリカ合衆国ニュージャージー、サウ ス・オレンジ、ウエスト・エンド・ロー ド 310番 (72)発明者 ネミチャンド・ベルラル・ジェイン アメリカ合衆国ニュージャージー、マン マウス、ヒルサイド・アベニュー 24番 (56)参考文献 実開 昭62−258316（ＪＰ，Ｕ) 実開 昭62−263124（ＪＰ，Ｕ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/20 A61K 47/02 A61K 31/22
Claims (12)
- 【請求項１】安定性を増大した医薬組成物であって、プ
ラバスタチンおよび当該医薬組成物の水性分散液に９以
上のpHを付与する１種以上の塩基性化剤から成ることを
特徴とする安定性良好な医薬組成物。 - 【請求項２】プラバスタチンの配合量が組成物全量中約
１〜60重量％である請求項第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項３】塩基性化剤の配合量が組成物全量中約１〜
75重量％である請求項第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項４】塩基性化剤が、水酸化アルカリ金属、酸化
もしくは水酸化アルカリ土類金属または水酸化アンモニ
ウムである請求項第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】塩基性化剤が、MgO、Mg（OH）２、Ca（O
H）２、NaOH、KOH、LiOH、NH4OH、Al（OH）３またはマ
ガルドレートである請求項第４項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】錠剤の形状を有する請求項第１項記載の医
薬組成物。 - 【請求項７】プラバスタチンを貯蔵のため安定させる方
法であって、プラバスタチンに、プラバスタチンの水性
分散液に９以上のpHを付与する１種以上の塩基性化剤を
加えることを特徴とする方法。 - 【請求項８】プラバスタチンが医薬組成物の形状を有し
ている請求項第７項記載の方法。 - 【請求項９】プラバスタチンの配合量が組成物全量中約
１〜60重量％である請求項第８項記載の方法。 - 【請求項１０】塩基性化剤の配合量が組成物全量中約１
〜75重量％である請求項第８項記載の方法。 - 【請求項１１】塩基性化剤が、水酸化アルカリ金属、酸
化もしくは水酸化アルカリ土類金属または水酸化アンモ
ニウムである請求項第８項記載の方法。 - 【請求項１２】塩基性化剤が、MgO、Mg（OH）２、Ca（O
H）２、NaOH、KOH、LiOH、NH4OH、Al（OH）３またはマ
ガルドレートである請求項第８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US176,127 | 1988-03-31 | ||
| US07/176,127 US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | Pharmaceutical compositions having good stability |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026406A JPH026406A (ja) | 1990-01-10 |
| JP2935220B2 true JP2935220B2 (ja) | 1999-08-16 |
| JP2935220B6 JP2935220B6 (ja) | 2004-08-18 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE62956B1 (en) | 1995-03-08 |
| DK155689A (da) | 1989-10-01 |
| CN1026861C (zh) | 1994-12-07 |
| SG107292G (en) | 1992-12-24 |
| HK40093A (en) | 1993-04-30 |
| EP0336298B1 (en) | 1992-08-05 |
| DE68902344T2 (de) | 1993-01-07 |
| DK173862B1 (da) | 2002-01-07 |
| CA1323836C (en) | 1993-11-02 |
| CY1675A (en) | 1993-10-10 |
| DE68902344D1 (de) | 1992-09-10 |
| NZ228076A (en) | 1991-04-26 |
| JPH026406A (ja) | 1990-01-10 |
| IE890929L (en) | 1989-09-30 |
| AU3027689A (en) | 1989-10-05 |
| DK155689D0 (da) | 1989-03-30 |
| ATE79030T1 (de) | 1992-08-15 |
| CN1036508A (zh) | 1989-10-25 |
| ZA891424B (en) | 1989-10-25 |
| AU624117B2 (en) | 1992-06-04 |
| US5030447A (en) | 1991-07-09 |
| EP0336298A1 (en) | 1989-10-11 |
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