JP2934941B2 - ゲンフィブロジル含有製剤組成物およびその製造法 - Google Patents
ゲンフィブロジル含有製剤組成物およびその製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明によれば、ゲンフィブロジ
ル（gemfibrozil ）を含有する経口固体製剤組成物およ
びその製造法が提供される。より詳しくは、本発明は、
好ましくは錠剤、薄膜被覆錠剤およびカプセルの形態で
の経口ゲンフィブロジル組成物に関する。
ル（gemfibrozil ）を含有する経口固体製剤組成物およ
びその製造法が提供される。より詳しくは、本発明は、
好ましくは錠剤、薄膜被覆錠剤およびカプセルの形態で
の経口ゲンフィブロジル組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ゲンフィブロジル、すなわち５−（２，
５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン
酸は、900 〜1,500 mgの範囲の高い投与日量を有する広
汎に用いられる抗高リポ蛋白質血症剤である。この活性
作用因は、水中では僅かに水溶性であるにすぎず、疎水
性を有する。そのため、活性成分が適切に溶解かつ吸着
するゲンフィブロジル含有製剤組成物の製造は、重大な
困難を伴う。
５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン
酸は、900 〜1,500 mgの範囲の高い投与日量を有する広
汎に用いられる抗高リポ蛋白質血症剤である。この活性
作用因は、水中では僅かに水溶性であるにすぎず、疎水
性を有する。そのため、活性成分が適切に溶解かつ吸着
するゲンフィブロジル含有製剤組成物の製造は、重大な
困難を伴う。
【０００３】商業的に入手し得る組成物では、活性成分
の溶解を促進するために、各種の界面活性剤が用いられ
る。そのため、米国で市販される300 mgのカプセル、お
よび600 mgの錠剤［製造者：パーク・デイビス（Parke
Davis ）］は、界面活性剤として、それぞれポリソルビ
ン酸エステル８０［モノ−９−オクタデカン酸のポリ
（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン誘導
体］、およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する［フィ
ジシャンズ・デスク・レファレンス（Physicians Desk
Reference ）第４５版（1991年）、E. R. Barnhart出版
（米国ニューヨーク州Oradell ）、1,668 ページ］。パ
ーク・デイビスがドイツ国で市販中の450 mgのゲンフィ
ブロジルを含有する錠剤も、ポリソルビン酸エステル８
０である界面活性剤を含有する［ローテ・リステ（Rote
Liste）、1992年版、Bundesverband der Pharm. Ind.
（ドイツ国フランクフルト）、第57,020部］。
の溶解を促進するために、各種の界面活性剤が用いられ
る。そのため、米国で市販される300 mgのカプセル、お
よび600 mgの錠剤［製造者：パーク・デイビス（Parke
Davis ）］は、界面活性剤として、それぞれポリソルビ
ン酸エステル８０［モノ−９−オクタデカン酸のポリ
（オキシ−１，２−エタンジイル）ソルビタン誘導
体］、およびラウリル硫酸ナトリウムを含有する［フィ
ジシャンズ・デスク・レファレンス（Physicians Desk
Reference ）第４５版（1991年）、E. R. Barnhart出版
（米国ニューヨーク州Oradell ）、1,668 ページ］。パ
ーク・デイビスがドイツ国で市販中の450 mgのゲンフィ
ブロジルを含有する錠剤も、ポリソルビン酸エステル８
０である界面活性剤を含有する［ローテ・リステ（Rote
Liste）、1992年版、Bundesverband der Pharm. Ind.
（ドイツ国フランクフルト）、第57,020部］。
【０００４】ハンガリー国特許第204,192 号明細書に
は、即放性および徐放性のゲンフィブロジル含有製剤組
成物が開示されている。この従来の技術によれば、０．
７〜０．８％のポリソルビン酸エステル８０（Tween 8
0）が、顆粒の製造の際に界面活性剤として用いられ
る。
は、即放性および徐放性のゲンフィブロジル含有製剤組
成物が開示されている。この従来の技術によれば、０．
７〜０．８％のポリソルビン酸エステル８０（Tween 8
0）が、顆粒の製造の際に界面活性剤として用いられ
る。
【０００５】ハンガリー国特許第204,194 号明細書は、
即放性ゲンフィブロジル組成物、および活性成分が腸内
で送達される組成物に関するものである。この即放性顆
粒は、０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを用いること
によって製造される。
即放性ゲンフィブロジル組成物、および活性成分が腸内
で送達される組成物に関するものである。この即放性顆
粒は、０．５％のラウリル硫酸ナトリウムを用いること
によって製造される。
【０００６】ハンガリー国特許第204,193 号明細書は、
水に分散し得るゲンフィブロジル含有組成物に関するも
のである。この非徐放性組成物は、初め、微細に分配さ
れたゲンフィブロジル粒子を、微結晶質のろうおよび親
水性薬剤（例えば脂肪性アルコール、脂肪酸エステル、
多価アルコール、セルロース誘導体、ビニル誘導体）の
混合物で被覆し、その後、粒子を０．５〜２．０％の界
面活性剤で重ねて被覆する。この目的のためには、界面
活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムの使用が提唱さ
れている。
水に分散し得るゲンフィブロジル含有組成物に関するも
のである。この非徐放性組成物は、初め、微細に分配さ
れたゲンフィブロジル粒子を、微結晶質のろうおよび親
水性薬剤（例えば脂肪性アルコール、脂肪酸エステル、
多価アルコール、セルロース誘導体、ビニル誘導体）の
混合物で被覆し、その後、粒子を０．５〜２．０％の界
面活性剤で重ねて被覆する。この目的のためには、界面
活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウムの使用が提唱さ
れている。
【０００７】ヨーロッパ公開特許第462,067 号公報中に
記載されている従来の技術の評価によれば、商業的に入
手し得るゲンフィブロジルカプセルは、約０．２％のラ
ウリル硫酸ナトリウムを含有し、商業的に入手し得る錠
剤は、約０．７％のラウリル硫酸ナトリウムを含有す
る。しかし、これは、活性成分の適切な溶解を確保する
には不充分である。ヨーロッパ公開特許第462,067 号公
報の教示によれば、即放性ゲンフィブロジル錠剤は、よ
り大量の、すなわちゲンフィブロジルの量に対して１〜
４％の、親水親油バランス（ＨＬＢ）が１０〜５０であ
る界面活性剤を用いることによって製造され得る。
記載されている従来の技術の評価によれば、商業的に入
手し得るゲンフィブロジルカプセルは、約０．２％のラ
ウリル硫酸ナトリウムを含有し、商業的に入手し得る錠
剤は、約０．７％のラウリル硫酸ナトリウムを含有す
る。しかし、これは、活性成分の適切な溶解を確保する
には不充分である。ヨーロッパ公開特許第462,067 号公
報の教示によれば、即放性ゲンフィブロジル錠剤は、よ
り大量の、すなわちゲンフィブロジルの量に対して１〜
４％の、親水親油バランス（ＨＬＢ）が１０〜５０であ
る界面活性剤を用いることによって製造され得る。
【０００８】このヨーロッパ公開特許公報には、下記の
界面活性剤が列挙されている。ポリソルビン酸エステ
ル、プリューロン型（Pluronic-type ）添加剤（ポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、脂肪
酸硫酸エステルのアルカリ塩（特にラウリル硫酸ナトリ
ウム）、脂肪酸の塩（例えばオレイン酸ナトリウム）お
よびオレイン酸トリエタノールアミン。ヨーロッパ公開
特許第462,067 号公報では、かかる界面活性剤は、組成
物のゲンフィブロジル含量に対して、１〜４重量％の量
で用いなければならないことが特に強調されている。
界面活性剤が列挙されている。ポリソルビン酸エステ
ル、プリューロン型（Pluronic-type ）添加剤（ポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、脂肪
酸硫酸エステルのアルカリ塩（特にラウリル硫酸ナトリ
ウム）、脂肪酸の塩（例えばオレイン酸ナトリウム）お
よびオレイン酸トリエタノールアミン。ヨーロッパ公開
特許第462,067 号公報では、かかる界面活性剤は、組成
物のゲンフィブロジル含量に対して、１〜４重量％の量
で用いなければならないことが特に強調されている。
【０００９】ヨーロッパ公開特許第475,894 号公報によ
れば、強塩基と弱酸との、水性媒体中で５を上回るpHを
与える緩衝塩（例えば炭酸塩およびクエン酸塩）を担体
として用いることによって、ゲンフィブロジル錠剤の速
やかな溶解を達成することが可能とされている。しか
し、このヨーロッパ公開特許公報からは、活性成分の望
ましい速やかな溶解を達成するために、かかる組成物
は、ゲンフィブロジル含量に対して、少なくとも１％の
ラウリル硫酸ナトリウムを含有すべきであると思われ
る。
れば、強塩基と弱酸との、水性媒体中で５を上回るpHを
与える緩衝塩（例えば炭酸塩およびクエン酸塩）を担体
として用いることによって、ゲンフィブロジル錠剤の速
やかな溶解を達成することが可能とされている。しか
し、このヨーロッパ公開特許公報からは、活性成分の望
ましい速やかな溶解を達成するために、かかる組成物
は、ゲンフィブロジル含量に対して、少なくとも１％の
ラウリル硫酸ナトリウムを含有すべきであると思われ
る。
【００１０】経口投与される製剤組成物に用いられる界
面活性剤は、完全に不活性な佐剤であると見なすことは
できない。すなわち、かかる添加剤は、活性成分の溶解
および吸着を促進するばかりでなく、他のある種の部分
的毒性物質の胃腸管内での溶解および吸着をも増大させ
得る。そのため、余りにも大量の界面活性剤の使用は避
けることが望ましい。このことは、患者に大投与量で比
較的長期間投与すべき活性成分を含有する製剤組成物に
特に該当するが、それは、このように比較的大量の界面
活性剤は、生物体内に到達し得るからである。
面活性剤は、完全に不活性な佐剤であると見なすことは
できない。すなわち、かかる添加剤は、活性成分の溶解
および吸着を促進するばかりでなく、他のある種の部分
的毒性物質の胃腸管内での溶解および吸着をも増大させ
得る。そのため、余りにも大量の界面活性剤の使用は避
けることが望ましい。このことは、患者に大投与量で比
較的長期間投与すべき活性成分を含有する製剤組成物に
特に該当するが、それは、このように比較的大量の界面
活性剤は、生物体内に到達し得るからである。
【００１１】ゲンフィブロジルが、大投与量で長期間連
続的に投与すべき活性成分に属することを考慮すると、
比較的少量の界面活性剤を用いることによって、活性成
分の速やかな溶解および吸着を確保するゲンフィブロジ
ル含有製剤組成物に対する強い必要性が存在する。
続的に投与すべき活性成分に属することを考慮すると、
比較的少量の界面活性剤を用いることによって、活性成
分の速やかな溶解および吸着を確保するゲンフィブロジ
ル含有製剤組成物に対する強い必要性が存在する。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記したような、公知
の組成物の短所を排除し、比較的少量の界面活性剤を含
有するゲンフィブロジル含有製剤組成物を提供すること
が、本発明の目的である。
の組成物の短所を排除し、比較的少量の界面活性剤を含
有するゲンフィブロジル含有製剤組成物を提供すること
が、本発明の目的である。
【００１３】高温での貯蔵の際に特に生じる活性成分の
溶解の減速を排除することは、本発明のもう一つの目的
である。
溶解の減速を排除することは、本発明のもう一つの目的
である。
【００１４】ある群内での、およびいくつかの群間での
個々のカプセル、および錠剤の溶解速度に少ない標準偏
差を示すゲンフィブロジル含有固体製剤組成物を提供す
ることは、本発明の更にもう一つの目的である。
個々のカプセル、および錠剤の溶解速度に少ない標準偏
差を示すゲンフィブロジル含有固体製剤組成物を提供す
ることは、本発明の更にもう一つの目的である。
【００１５】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、本発明に
よると、申分なく達成可能であることが確かめられた。
よると、申分なく達成可能であることが確かめられた。
【００１６】本発明によれば、活性成分として、ゲンフ
ィブロジル（gemfibrozil ）および慣用の製剤用佐剤を
含有する経口固体製剤組成物であって、界面活性剤とし
て、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリ
ウムを、該組成物のゲンフィブロジル含量に対して０．
０５〜０．５重量％の量で含有することを特徴とする製
剤組成物が提供される。
ィブロジル（gemfibrozil ）および慣用の製剤用佐剤を
含有する経口固体製剤組成物であって、界面活性剤とし
て、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリ
ウムを、該組成物のゲンフィブロジル含量に対して０．
０５〜０．５重量％の量で含有することを特徴とする製
剤組成物が提供される。
【００１７】意外にも、比較的少量（組成物のゲンフィ
ブロジル含量に対して０．０５〜０．５％）のビス（２
−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（以下、
「ジオチラン（Diotilan）」と称する）は、錠剤または
カプセルからの活性成分の非常に速やかで一様な溶解を
確保することが発見された。与えられた群内、および異
なる群間での溶解の標準偏差は、非常に小さい。
ブロジル含量に対して０．０５〜０．５％）のビス（２
−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（以下、
「ジオチラン（Diotilan）」と称する）は、錠剤または
カプセルからの活性成分の非常に速やかで一様な溶解を
確保することが発見された。与えられた群内、および異
なる群間での溶解の標準偏差は、非常に小さい。
【００１８】本発明による製剤組成物のもう一つの利点
は、上記に開示された量でのジオチランの添加によっ
て、より長期間の高温での貯蔵の際に特に生じる溶解速
度の減速が効率的に防止されることである。
は、上記に開示された量でのジオチランの添加によっ
て、より長期間の高温での貯蔵の際に特に生じる溶解速
度の減速が効率的に防止されることである。
【００１９】本発明のもう一つの側面によれば、活性成
分として、ゲンフィブロジルおよび慣用の製剤用佐剤を
含有する経口固体製剤組成物の製造法であって、界面活
性剤として、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク
酸ナトリウムを、該組成物のゲンフィブロジル含量に対
して０．０５〜０．５重量％の量で用いる段階を含むこ
とを特徴とする製造法が提供される。
分として、ゲンフィブロジルおよび慣用の製剤用佐剤を
含有する経口固体製剤組成物の製造法であって、界面活
性剤として、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク
酸ナトリウムを、該組成物のゲンフィブロジル含量に対
して０．０５〜０．５重量％の量で用いる段階を含むこ
とを特徴とする製造法が提供される。
【００２０】この比較的低濃度で用いられるジオチラン
の上記した好都合な効果は、従来の技術の観点からは予
想外であり、予見し得なかったものである。
の上記した好都合な効果は、従来の技術の観点からは予
想外であり、予見し得なかったものである。
【００２１】ヨーロッパ公開特許第462,067 号公報によ
れば、ゲンフィブロジルの適切で速やかな溶解は、１％
を超える、１０〜５０の親水親油バランス（ＨＬＢ）を
有する親水性界面活性剤を用いることによってのみ、達
成可能であるにすぎない。ジオチランも、親水性を有す
る界面活性剤の群に属する。しかし、ヨーロッパ公開特
許第462,067 号公報は、ジオチランの使用については、
全く言及していない。このヨーロッパ公開特許公報は、
本発明を予断させるところは全くない。
れば、ゲンフィブロジルの適切で速やかな溶解は、１％
を超える、１０〜５０の親水親油バランス（ＨＬＢ）を
有する親水性界面活性剤を用いることによってのみ、達
成可能であるにすぎない。ジオチランも、親水性を有す
る界面活性剤の群に属する。しかし、ヨーロッパ公開特
許第462,067 号公報は、ジオチランの使用については、
全く言及していない。このヨーロッパ公開特許公報は、
本発明を予断させるところは全くない。
【００２２】本発明によるゲンフィブロジル組成物は、
錠剤およびカプセルの製造に一般的に用いられる慣用の
佐剤に加えて、ジオチランを含有する。好ましくは次の
佐剤を用い得る。 ・充填剤、例えば微結晶質セルロース、乳糖、マンニト
ール、澱粉、セルロースまたはリン酸カルシウム等。 ・結合剤、好ましくはゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリビニルブチラール等。 ・崩壊剤、好ましくは澱粉、カルボキシメチル澱粉、カ
ルボキシメチルセルロース、架橋結合ポリビニルピロリ
ドン等。 ・潤滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、
タルク等。 ・滑動剤、好ましくはコロイド状ケイ酸、タルク等。
錠剤およびカプセルの製造に一般的に用いられる慣用の
佐剤に加えて、ジオチランを含有する。好ましくは次の
佐剤を用い得る。 ・充填剤、例えば微結晶質セルロース、乳糖、マンニト
ール、澱粉、セルロースまたはリン酸カルシウム等。 ・結合剤、好ましくはゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコール、ポリビニルブチラール等。 ・崩壊剤、好ましくは澱粉、カルボキシメチル澱粉、カ
ルボキシメチルセルロース、架橋結合ポリビニルピロリ
ドン等。 ・潤滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、
タルク等。 ・滑動剤、好ましくはコロイド状ケイ酸、タルク等。
【００２３】本発明の製剤組成物は、好ましくも錠剤、
薄膜被覆錠剤およびカプセルの形態であり得る。
薄膜被覆錠剤およびカプセルの形態であり得る。
【００２４】ゲンフィブロジルを含有する本発明のカプ
セル、錠剤または薄膜被覆錠剤を製造するには、活性成
分を、カプセルの中味または未被覆の錠剤コアに対し
て、０〜４０重量％の充填剤（例えばセルロース、乳
糖、マンニトール、澱粉、微結晶質セルロース、リン酸
カルシウム等々）とともに、乾燥形態でホモジナイズす
る。
セル、錠剤または薄膜被覆錠剤を製造するには、活性成
分を、カプセルの中味または未被覆の錠剤コアに対し
て、０〜４０重量％の充填剤（例えばセルロース、乳
糖、マンニトール、澱粉、微結晶質セルロース、リン酸
カルシウム等々）とともに、乾燥形態でホモジナイズす
る。
【００２５】乾燥ホモジネートは、所望の場合には、そ
れ自体公知の方法で顆粒化し得る。顆粒化は、乾式およ
び湿式操作のいずれを用いても実施し得る。「乾式操
作」の場合には、ホモジネートを、ゲンフィブロジルの
量に対して、５重量％以下のカプセル製造用打錠用結合
剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルブチラール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ゼラチン等々）および０．０５〜
０．５重量％のジオチランとともに混合し、混合物を、
プレス加工によってブリケットへと転換するか、または
錠剤へ変形し、摩砕かつ選別して、所望の粒径（例えば
０．１〜１．０mm）を得る。
れ自体公知の方法で顆粒化し得る。顆粒化は、乾式およ
び湿式操作のいずれを用いても実施し得る。「乾式操
作」の場合には、ホモジネートを、ゲンフィブロジルの
量に対して、５重量％以下のカプセル製造用打錠用結合
剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルブチラール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ゼラチン等々）および０．０５〜
０．５重量％のジオチランとともに混合し、混合物を、
プレス加工によってブリケットへと転換するか、または
錠剤へ変形し、摩砕かつ選別して、所望の粒径（例えば
０．１〜１．０mm）を得る。
【００２６】「湿式顆粒化」は、ホモジネートを、ゲン
フィブロジルの量に対して、５重量％以下のカプセル製
造用打錠用結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニ
ルアルコール等々）、および０．０５〜０．５重量％ジ
オチランの、水もしくは炭素原子数１〜３のアルカノー
ル、または水およびアルカノールの混合物で形成した溶
液とともに捏和することによって実施し得る。また、流
動化型の顆粒化装置で流動化した粉末混合物に結合剤お
よびジオチランの溶液を吹付けることによって、操作を
進めることもできる。こうして得られた顆粒を乾燥かつ
選別して、所望の粒径（一般的には１．０mm未満）を得
る。
フィブロジルの量に対して、５重量％以下のカプセル製
造用打錠用結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニ
ルアルコール等々）、および０．０５〜０．５重量％ジ
オチランの、水もしくは炭素原子数１〜３のアルカノー
ル、または水およびアルカノールの混合物で形成した溶
液とともに捏和することによって実施し得る。また、流
動化型の顆粒化装置で流動化した粉末混合物に結合剤お
よびジオチランの溶液を吹付けることによって、操作を
進めることもできる。こうして得られた顆粒を乾燥かつ
選別して、所望の粒径（一般的には１．０mm未満）を得
る。
【００２７】次いで、ホモジネート、またはそれから製
造した顆粒を、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化ヒ
マシ油もしくはタルク）または滑動剤（例えばコロイド
状ケイ酸もしくはタルク）と混合し、カプセル化するか
または打錠し、所望の場合は、水溶性重合体（例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリ
コール等々）を用いることによって、錠剤を薄膜で被覆
し得る。
造した顆粒を、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化ヒ
マシ油もしくはタルク）または滑動剤（例えばコロイド
状ケイ酸もしくはタルク）と混合し、カプセル化するか
または打錠し、所望の場合は、水溶性重合体（例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリ
コール等々）を用いることによって、錠剤を薄膜で被覆
し得る。
【００２８】組成物の品質は、活性成分の溶解の均一性
および溶解速度の均一性によって特徴付けられる。組成
物のゲンフィブロジルの溶解は、米国薬局方第２２版に
開示されている「パドル」法を援用し、溶解媒体として
リン酸緩衝液900 ml（pH７．４）を用いて３７℃で測定
される。放出されたゲンフィブロジルの量は、ＨＰＬＣ
を用いることによって測定される。
および溶解速度の均一性によって特徴付けられる。組成
物のゲンフィブロジルの溶解は、米国薬局方第２２版に
開示されている「パドル」法を援用し、溶解媒体として
リン酸緩衝液900 ml（pH７．４）を用いて３７℃で測定
される。放出されたゲンフィブロジルの量は、ＨＰＬＣ
を用いることによって測定される。
【００２９】組成物から放出されたゲンフィブロジルの
量を、溶解試験の開始時、およびそれぞれ５、１５、３
０および４５分後に直ちに測定する。各群（カプセル、
薄膜被覆錠剤、錠剤）について、６個の複製標本を用
い、各錠剤から溶解したゲンフィブロジルの平均百分率
での量、または６組成物から溶解したゲンフィブロジル
の平均百分率での量をグラフにプロットした。
量を、溶解試験の開始時、およびそれぞれ５、１５、３
０および４５分後に直ちに測定する。各群（カプセル、
薄膜被覆錠剤、錠剤）について、６個の複製標本を用
い、各錠剤から溶解したゲンフィブロジルの平均百分率
での量、または６組成物から溶解したゲンフィブロジル
の平均百分率での量をグラフにプロットした。
【００３０】単一群内での溶解したゲンフィブロジルの
百分率での量の相対標準偏差（ｒｓｄ）、各６錠からの
溶解の平均値、および異なる群間の平均値の標準偏差
（ＲＳＤ）を所定の時点で算出することによって、溶解
の均一性が特徴付けられる。これらの値を線図に示し、
商業的に入手し得るゲンフィブロジル含有固体製剤組成
物の溶解データ、ｒｓｄおよびＲＳＤの値と比較する。
百分率での量の相対標準偏差（ｒｓｄ）、各６錠からの
溶解の平均値、および異なる群間の平均値の標準偏差
（ＲＳＤ）を所定の時点で算出することによって、溶解
の均一性が特徴付けられる。これらの値を線図に示し、
商業的に入手し得るゲンフィブロジル含有固体製剤組成
物の溶解データ、ｒｓｄおよびＲＳＤの値と比較する。
【００３１】下記の等式に基づいて、ｒｓｄおよびＲＳ
Ｄの値を算出する。 平均（Ｘ）＝Σｘ／ｎ 偏差（ｓ）＝［ｎΣｘ2 −（Σｘ）2 ］／ｎ ｒｓｄ＝ｓ／Ｘ＊１００ 平均値の偏差（Ｓ）＝［ＮΣｘ2 −（Σｘ）2 ］／Ｎ ＲＳＤ＝ＳＮ／Ｘ＊１００ ここで、 ｘ＝測定された溶解値（％） ｎ＝平行測定の回数（各群につき６複製標本） Ｘ＝平均溶解値（１群あたり） Ｎ＝試験した群の数 ｓ＝溶解値の標準偏差（１群内） Ｓ＝溶解値の標準偏差（異なる群間） ｒｓｄ＝百分率での標準偏差（１群内） ＲＳＤ＝百分率での標準偏差（異なる群間）
Ｄの値を算出する。 平均（Ｘ）＝Σｘ／ｎ 偏差（ｓ）＝［ｎΣｘ2 −（Σｘ）2 ］／ｎ ｒｓｄ＝ｓ／Ｘ＊１００ 平均値の偏差（Ｓ）＝［ＮΣｘ2 −（Σｘ）2 ］／Ｎ ＲＳＤ＝ＳＮ／Ｘ＊１００ ここで、 ｘ＝測定された溶解値（％） ｎ＝平行測定の回数（各群につき６複製標本） Ｘ＝平均溶解値（１群あたり） Ｎ＝試験した群の数 ｓ＝溶解値の標準偏差（１群内） Ｓ＝溶解値の標準偏差（異なる群間） ｒｓｄ＝百分率での標準偏差（１群内） ＲＳＤ＝百分率での標準偏差（異なる群間）
【００３２】
【実施例】本発明の詳細は、保護の範囲を限定すること
のない下記の実施例より明かになると思う。
のない下記の実施例より明かになると思う。
【００３３】実施例１ ゲンフィブロジルカプセル 下記の組成を有するゲンフィブロジルカプセルを製造す
る： 組成 量、mg／カプセル ゲンフィブロジル 300 トウモロコシ澱粉 63 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 16 ステアリン酸マグネシウム 6 カルボキシメチル澱粉ナトリウム 12 コロイド状ケイ酸 2.4 ジオチラン 0.4
る： 組成 量、mg／カプセル ゲンフィブロジル 300 トウモロコシ澱粉 63 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 16 ステアリン酸マグネシウム 6 カルボキシメチル澱粉ナトリウム 12 コロイド状ケイ酸 2.4 ジオチラン 0.4
【００３４】ゲンフィブロジルおよびトウモロコシ澱粉
を、レディゲ（Loedige ）混合機中でホモジナイズし、
その後、ジオチランおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの水溶液とともに顆粒化する。この顆粒を乾燥
し、０．８mmのふるい網でふるい分け、レディゲの装置
に戻し、外層の成分（ステアリン酸マグネシウム、カル
ボキシメチル澱粉ナトリウム、コロイド状ケイ酸）を加
え、混合物をホモジナイズする。次いで、ホモジナイズ
した混合物を、「０番」サイズの硬ゼラチンカプセルに
充填する。
を、レディゲ（Loedige ）混合機中でホモジナイズし、
その後、ジオチランおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの水溶液とともに顆粒化する。この顆粒を乾燥
し、０．８mmのふるい網でふるい分け、レディゲの装置
に戻し、外層の成分（ステアリン酸マグネシウム、カル
ボキシメチル澱粉ナトリウム、コロイド状ケイ酸）を加
え、混合物をホモジナイズする。次いで、ホモジナイズ
した混合物を、「０番」サイズの硬ゼラチンカプセルに
充填する。
【００３５】米国薬局方第２２版に記載されている「パ
ドル」法に従い、溶解媒体としてリン酸緩衝液900 ml
（pH７．４）を用い、３７℃で、活性成分の放出（溶
解）を測定する。ＨＰＬＣを用い、放出されたゲンフィ
ブロジルの量を測定する。
ドル」法に従い、溶解媒体としてリン酸緩衝液900 ml
（pH７．４）を用い、３７℃で、活性成分の放出（溶
解）を測定する。ＨＰＬＣを用い、放出されたゲンフィ
ブロジルの量を測定する。
【００３６】図１（本発明のカプセル）および図２（商
業的に入手し得るカプセル）には、本発明に従って製造
したカプセルの溶解データを開示してあり、商業的に入
手し得る（米国製）カプセルのそれと比較する。
業的に入手し得るカプセル）には、本発明に従って製造
したカプセルの溶解データを開示してあり、商業的に入
手し得る（米国製）カプセルのそれと比較する。
【００３７】実験データから、各群（溶解試験には６カ
プセルを使用）の標準偏差を算出する。ｒｓｄ値の時間
依存性を図３に示す。
プセルを使用）の標準偏差を算出する。ｒｓｄ値の時間
依存性を図３に示す。
【００３８】上記データから、一つの群内での活性成分
の溶解は、本発明のカプセルの場合には、商業的に入手
し得る参照カプセルによるよりも均一である（より少な
い標準偏差である）と思われる。
の溶解は、本発明のカプセルの場合には、商業的に入手
し得る参照カプセルによるよりも均一である（より少な
い標準偏差である）と思われる。
【００３９】実施例２ ゲンフィブロジルの薄膜被覆錠剤 下記の組成を有するゲンフィブロジル含有薄膜被覆錠剤
を製造する。 組成 量、mg／錠 ゲンフィブロジル 600.0 微結晶質セルロース 120.0 ゼラチン 40.0 ジオチラン 2.0 ステアリン酸カルシウム 16.0 カルボキシメチル澱粉ナトリウム 54.0 タルク 24.0 コロイド状ケイ酸 8.0
を製造する。 組成 量、mg／錠 ゲンフィブロジル 600.0 微結晶質セルロース 120.0 ゼラチン 40.0 ジオチラン 2.0 ステアリン酸カルシウム 16.0 カルボキシメチル澱粉ナトリウム 54.0 タルク 24.0 コロイド状ケイ酸 8.0
【００４０】 薄膜被覆 組成 量、mg ヒドロキシルプロピルメチルセルロース 9.5 ポリエチレングリコール 4.0 シメチコン（ジメチルポリシロキサン） 0.5 二酸化チタン 2.0 全重量： 880.0mg
【００４１】ゲンフィブロジルおよび微結晶質セルロー
スを、レディゲ渦巻混合機内でホモジナイズし、ホモジ
ネートを、ゼラチン水溶液（pH３〜４）、およびジオチ
ランのエタノール溶液の混合物とともに顆粒化する。こ
の顆粒を乾燥し、０．８mmのふるい網を通してふるい分
け、レディゲ混合機に戻し、外層の成分（ステアリン酸
カルシウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、タル
ク、コロイド状ケイ酸）とともにホモジナイズする。ホ
モジナイズした混合物を、重量864 mgの長円形両凸面錠
剤へと打錠する。この錠剤を、糖衣錠容器中で、上記被
覆成分の水性分散液を錠剤に吹付けることによって、水
溶性薄膜で被覆する。
スを、レディゲ渦巻混合機内でホモジナイズし、ホモジ
ネートを、ゼラチン水溶液（pH３〜４）、およびジオチ
ランのエタノール溶液の混合物とともに顆粒化する。こ
の顆粒を乾燥し、０．８mmのふるい網を通してふるい分
け、レディゲ混合機に戻し、外層の成分（ステアリン酸
カルシウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、タル
ク、コロイド状ケイ酸）とともにホモジナイズする。ホ
モジナイズした混合物を、重量864 mgの長円形両凸面錠
剤へと打錠する。この錠剤を、糖衣錠容器中で、上記被
覆成分の水性分散液を錠剤に吹付けることによって、水
溶性薄膜で被覆する。
【００４２】米国薬局方第２２版に記載の方法により、
「パドル」法を用い、溶解媒体としてリン酸緩衝液900
ml（pH７．４）を用い３７℃で、活性成分の溶解を測定
する。ＨＰＬＣを用い、放出されたゲンフィブロジルの
量を測定する。
「パドル」法を用い、溶解媒体としてリン酸緩衝液900
ml（pH７．４）を用い３７℃で、活性成分の溶解を測定
する。ＨＰＬＣを用い、放出されたゲンフィブロジルの
量を測定する。
【００４３】本発明による薄膜被覆錠剤の溶解データ、
および商業的に入手し得る（米国製）薄膜被覆錠剤のそ
れを、それぞれ製造および購入の直後、ならびに４０℃
で３カ月間の貯蔵後に測定する。本発明の薄膜被覆錠剤
および購入したそれらの双方について、各試験に３群を
用いた。各群は、６個の薄膜被覆錠剤からなっていた。
および商業的に入手し得る（米国製）薄膜被覆錠剤のそ
れを、それぞれ製造および購入の直後、ならびに４０℃
で３カ月間の貯蔵後に測定する。本発明の薄膜被覆錠剤
および購入したそれらの双方について、各試験に３群を
用いた。各群は、６個の薄膜被覆錠剤からなっていた。
【００４４】図４に、本発明による組成物の場合の６錠
からなる３群について得られたデータを示す。製造直
後、および４０℃で３カ月間貯蔵した後にそれぞれ得ら
れた平均のデータを示す。
からなる３群について得られたデータを示す。製造直
後、および４０℃で３カ月間貯蔵した後にそれぞれ得ら
れた平均のデータを示す。
【００４５】図５は、商業的に入手し得る組成物の３群
について得られた対応するデータを示している。
について得られた対応するデータを示している。
【００４６】線図は、商業的に入手し得る薄膜被覆錠剤
からの溶解速度は、貯蔵後に顕著に低下することを明瞭
に示している。その上、商業的に入手し得る試料では、
各種の群で測定した溶解の平均値は、本発明の組成物に
ついて得られたそれより、はるかに高い標準偏差を示
す。
からの溶解速度は、貯蔵後に顕著に低下することを明瞭
に示している。その上、商業的に入手し得る試料では、
各種の群で測定した溶解の平均値は、本発明の組成物に
ついて得られたそれより、はるかに高い標準偏差を示
す。
【００４７】均一な溶解をより精密に特徴付けるため、
本発明の薄膜被覆錠剤および商業的に入手し得るそれら
について、個々の群の平均値の相対標準偏差（ＲＳＤ）
を算出し、得られた値を時間に対してプロットした。結
果を図６に示す。
本発明の薄膜被覆錠剤および商業的に入手し得るそれら
について、個々の群の平均値の相対標準偏差（ＲＳＤ）
を算出し、得られた値を時間に対してプロットした。結
果を図６に示す。
【００４８】図６から、個々の群の間の溶解の標準偏差
は、本発明による製品の場合は、商業的に入手し得る参
照製品より顕著に低いことを認めることが可能である。
は、本発明による製品の場合は、商業的に入手し得る参
照製品より顕著に低いことを認めることが可能である。
【００４９】実施例３ 比較試験 本発明によるジオチラン含有錠剤、同一量のラウリル硫
酸ナトリウムを含有する錠剤、および界面活性剤を全く
含有しない錠剤の溶解速度を測定かつ比較する。
酸ナトリウムを含有する錠剤、および界面活性剤を全く
含有しない錠剤の溶解速度を測定かつ比較する。
【００５０】錠剤は、実施例２に従って製造する（実験
３Ａ）。実験３Ｂによれば、ジオチランを同じ量のラウ
リル硫酸ナトリウムで置き換える。実験３Ｃによれば、
顆粒化する溶液に界面活性剤を全く加えない。実験３Ａ
および３Ｂでは、錠剤の重量は、864 mgに達し、実験３
Ｃでは862 mgに達する。
３Ａ）。実験３Ｂによれば、ジオチランを同じ量のラウ
リル硫酸ナトリウムで置き換える。実験３Ｃによれば、
顆粒化する溶液に界面活性剤を全く加えない。実験３Ａ
および３Ｂでは、錠剤の重量は、864 mgに達し、実験３
Ｃでは862 mgに達する。
【００５１】錠剤の溶解は、実施例２に述べたとおりに
測定するが、薄膜被覆を全く施さない。
測定するが、薄膜被覆を全く施さない。
【００５２】溶解の結果を下表に要約する。
【００５３】
【表１】 溶解の時間 実験３Ａ1 実験３Ｂ2 実験３Ｃ3 5分 80％ 36％ 14％ 15分 100％ 81％ 39％ 30分 100％ 100％ 64％ 45分 100％ 100％ 81％ 60分 91％ 75分 100％ 1 ジオチラン0.33％2 ラウリル硫酸ナトリウム0.33％3 界面活性剤なし
【００５４】上記のデータは、界面活性剤の不在下で
は、溶解速度は非常に低いことを明瞭に証明している。
０．３３％という量のラウリル硫酸ナトリウムは、溶解
速度の上昇を招くが、本発明によるジオチランを用いて
得られた結果は、はるかに良好な結果を与える。低濃度
で用いられたジオチランが、ゲンフィブロジルという活
性成分のかかる迅速な放出および溶解を与えることは、
驚異的である。慣用の界面活性剤を含有するゲンフィブ
ロジル含有製剤組成物に比して、界面活性剤の量を削減
し、しかも長期の貯蔵後も安定して均一な溶解速度を与
える。
は、溶解速度は非常に低いことを明瞭に証明している。
０．３３％という量のラウリル硫酸ナトリウムは、溶解
速度の上昇を招くが、本発明によるジオチランを用いて
得られた結果は、はるかに良好な結果を与える。低濃度
で用いられたジオチランが、ゲンフィブロジルという活
性成分のかかる迅速な放出および溶解を与えることは、
驚異的である。慣用の界面活性剤を含有するゲンフィブ
ロジル含有製剤組成物に比して、界面活性剤の量を削減
し、しかも長期の貯蔵後も安定して均一な溶解速度を与
える。
【図１】本発明に従って製造したカプセルからの活性成
分の放出の継時的変化を示すグラフである。
分の放出の継時的変化を示すグラフである。
【図２】商業的に入手し得るカプセルからの活性成分の
放出の継時的変化を示すグラフである。
放出の継時的変化を示すグラフである。
【図３】カプセル群のそれぞれからの活性成分の百分率
での放出についての１群内での標準偏差の継時的変化を
示すグラフである。
での放出についての１群内での標準偏差の継時的変化を
示すグラフである。
【図４】本発明に従って製造した薄膜被覆錠剤からの活
性成分の放出の継時的変化を示すグラフである。
性成分の放出の継時的変化を示すグラフである。
【図５】商業的に入手し得る薄膜被覆錠剤からの活性成
分の放出の継時的変化を示すグラフである。
分の放出の継時的変化を示すグラフである。
【図６】本発明の薄膜被覆錠剤、および商業的に入手し
得る薄膜被覆錠剤について、個々の群の活性成分の放出
率の間の標準偏差の継時的変化を示すグラフである。
得る薄膜被覆錠剤について、個々の群の活性成分の放出
率の間の標準偏差の継時的変化を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/20 Ｇ (72)発明者 アンドレア シャーンドルファルヴィ ハンガリー国 ハー−1156 ブダペスト ニィルパロタ ウッツァ 32 (72)発明者 デーネシュ ベゼー ハンガリー国 ハー−1122 ブダペスト ガアールイェー ウッツァ 70ー72 ／ベー (72)発明者 ヂェルヂ ウーファルシー ハンガリー国 ハー−1093 ブダペスト ローニャイ ウッツァ 20 (72)発明者 マグドルナ ゴーラ ハンガリー国 ハー−2117 イシャセグ ナヂ エシュ 42 (72)発明者 イムレ クレボヴィッチ ハンガリー国 ハー−1125 ブダペスト カルヴァリ ウッツァ ４ (72)発明者 シャーンドル ドラバント ハンガリー国 ハー−1171 ブダペスト コェロェムヴィラーグ ウッツァ 27 (72)発明者 アッティラ マーンディ ハンガリー国 ハー−1026 ブダペスト リアドーウッツァ 12 (72)発明者 ビーボルカ マロシェルイ ハンガリー国 ハー−1165 ブダペスト ツェンテナーリウミ エルカーテーペ ー イェー エーペー ４ (72)発明者 マールタ サーントー ハンガリー国 ハー−1165 ブダペスト マーチャーシュドム テール ２／ツ ェー (72)発明者 ジュジャ スラーヴィ ハンガリー国 ブダペスト ヘヴェシュ ウッツァ 64 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 9/20 A61K 9/28 A61K 9/48 A61K 47/20 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 活性成分としてゲンフィブロジル（gemf
ibrozil ）および慣用の製剤用佐剤を含有する経口固体
製剤組成物であって、界面活性剤として、ビス（２−エ
チルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウムを、該組成物
のゲンフィブロジル含量に対して０．０５〜０．５重量
％の量で含有することを特徴とする製剤組成物。 - 【請求項２】 ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハ
ク酸ナトリウム含量の量が組成物のゲンフィブロジルの
０．１〜０．４重量％である請求項１記載の製剤組成
物。 - 【請求項３】 佐剤が、微結晶質セルロース、乳糖、マ
ンニトール、澱粉、セルロースおよびリン酸カルシウム
からなる群から選択された充填剤である請求項１または
２に記載の製剤組成物。 - 【請求項４】 佐剤が、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
アルコールおよびポリビニルブチラールからなる群から
選択された結合剤である請求項１または２に記載の製剤
組成物。 - 【請求項５】 佐剤が、澱粉、カルボキシメチル澱粉、
カルボキシメチルセルロースおよび架橋結合ポリビニル
ピロリドンからなる群から選択された崩壊剤である請求
項１または２に記載の製剤組成物。 - 【請求項６】 佐剤が、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化ヒマシ油
およびタルクからなる群から選択された潤滑剤である請
求項１または２に記載の製剤組成物。 - 【請求項７】 佐剤が、コロイド状ケイ酸およびタルク
からなる群から選択された滑動剤である請求項１または
２に記載の製剤組成物。 - 【請求項８】 カプセル、錠剤または薄膜被覆錠剤の形
態である請求項１〜７のいずれかに記載の製剤組成物。 - 【請求項９】 活性成分として、ゲンフィブロジルおよ
び慣用の製剤用佐剤を含有する経口固体製剤組成物の製
造法であって、界面活性剤として、ビス（２−エチルヘ
キシル）スルホコハク酸ナトリウムを、該組成物のゲン
フィブロジル含量に対して０．０５〜０．５重量％の量
で用いる段階を含むことを特徴とする製造法。 - 【請求項１０】 ビス（２−エチルヘキシル）スルホコ
ハク酸ナトリウムを、組成物のゲンフィブロジル含量に
対して０．１〜０．４重量％の量で用いる段階を含む請
求項９記載の製造法。
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|---|---|---|---|
| HU9401506 | 1994-05-13 | ||
| HU9401506A HU212428B (en) | 1994-05-13 | 1994-05-13 | Process to prepare pharmaceutical compositions containing gemfibrozyl |
| US08/441,687 US5726201A (en) | 1994-05-13 | 1995-05-15 | Gemfibrozil containing pharmaceutical compositions |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0899875A JPH0899875A (ja) | 1996-04-16 |
| JP2934941B2 true JP2934941B2 (ja) | 1999-08-16 |
Family
ID=26318196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7115956A Expired - Lifetime JP2934941B2 (ja) | 1994-05-13 | 1995-05-15 | ゲンフィブロジル含有製剤組成物およびその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5726201A (ja) |
| EP (1) | EP0684042B1 (ja) |
| JP (1) | JP2934941B2 (ja) |
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| AU (1) | AU1768095A (ja) |
| CA (1) | CA2149282A1 (ja) |
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| GR (1) | GR3025749T3 (ja) |
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| SK (1) | SK279927B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| IL155959A0 (en) | 2000-11-28 | 2003-12-23 | Fmc Corp | Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition |
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|---|---|---|---|---|
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| US4126637A (en) * | 1977-06-17 | 1978-11-21 | Warner-Lambert Company | Process for the production of 2,2-dimethyl-5-(2,5-xylyloxy)valeric acid |
| US4387107A (en) * | 1979-07-25 | 1983-06-07 | Dermik Laboratories, Inc. | Stable benzoyl peroxide composition |
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