JP2933386B2 - ヒュペルジンａおよびその類似体の合成法およびその中で有用な化合物 - Google Patents

ヒュペルジンａおよびその類似体の合成法およびその中で有用な化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 1.技術分野 本発明はある種の橋状融合環ピリジン類の合成法に関
する。かかる橋状融合環ピリジン類はヒュペルジン（hu
perzine）ＡおよびヒュペルジンＡ類似体に変換でき
る。本発明はまたかかる橋状融合環ピリジン類、橋状融
合環ピリジン類の製造に用いられる化合物、およびヒュ
ペルジンＡの類似体にも関する。
2.発明の背景 リコポジウム（Lycopodium）アルカロイドであるヒュ
ペルジンＡは植物ヒュペルジア・セラータ（Huperziase
rrata）から単離されている。このものはコリンエステ
ラーゼ酵素を阻害することが示されており、そしてそれ
ゆえコリン作動系の疾患の治療に関して試験されてい
る。例えば、ヒュペルジンＡは重症筋無力症、アルツハ
イマー痴呆の治療および老人性記憶喪失の改善に関して
研究されている最中である。J.Liuら、The Structures
of Huperzine A and B,Two New Alkaloids Exhibiting
Marked Anticholinesterase Activity, Can.J.Chem.,6
4,837−839（1986）を参照されたい。
3.発明の要約 本発明は一般式I: を有する橋状融合環ピリジンを合成するにあたり、 （Ａ）一般式II: を有する融合環ピリジンを、pKa約11〜約20を有するア
ミン塩基触媒を含有する適当な溶媒中で一般式III: を有する不飽和炭素橋と接触させて一般式Ｉを有する橋
状融合環ピリジンを形成させることを含んでなる方法に
関する、ここで上式中 ▲R1 1▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
シからなる群から選択され、 ▲R2 1▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
群から選択され、 ▲R3 2▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R1 3▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
シからなる群から選択され、 ▲R2 3▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
群から選択され、 ▲R3 3▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 n1は０−４の整数であり、そして n2は０−４の整数である、 但し▲R2 1▼＝▲R2 3▼；▲R1 1▼＝▲R1 3▼；▲R3 2▼＝
▲R3 3▼そしてn1＝n2であるものとする。
一般式Ｉを有する橋状融合環ピリジンは本発明のヒュ
ペルジンＡおよびヒュペルジンＡ類似体を含む下記一般
式IVの化合物に変換できる。
式中、 ▲R3 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R4 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R5 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R6 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R7 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 n3は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素数８と15の間の二重結合を
表わす、 但し▲R3 2▼＝▲R3 3▼＝▲R3 4▼であるものとする。
一般式IVを有する化合物はコリンエステラーゼ酵素を
阻害しうる。
4.発明の詳細な説明 本発明は、一般式I: を有する橋状融合環ピリジンの合成法に関する。この方
法は一般式II: を有する融合環ピリジンを、pKa約11〜約20を有するア
ミン塩基触媒を含有する適当な溶媒中で一般式III: を有する不飽和炭素橋と接触させて一般式Ｉを有する橋
状融合環ピリジンを形成させることからなる。ここで上
式中 ▲R1 1▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
シからなる群から選択され、 ▲R2 1▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
群から選択され、 ▲R3 2▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R1 3▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
シからなる群から選択され、 ▲R2 3▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
群から選択され、 ▲R3 3▼ はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
群から選択され、 n1は０−４の整数であり、そして n2は０−４の整数である、 但し▲R2 1▼＝▲R2 3▼；▲R1 1▼＝▲R1 3▼；▲R3 2▼＝
▲R3 3▼そしてn1＝n2であるものとする。
好ましい態様においては、 ▲R1 1▼はOCH3であり、 ▲R2 1▼はCH3であり、 ▲R3 2▼はCH3であり、 ▲R1 3▼はOCH3であり、 ▲R2 3▼はCH3であり、 ▲R3 3▼はCH3であり、 n1は１であり、そして n2は１である。
この態様は、かかる態様でヒュペルジンＡが容易に製造
できるので好ましい。
今、約11〜約20のpKaを有するアミン塩基触媒を含有
する適当な溶媒の使用により、一般式IIIを有する不飽
和炭素橋の一般式IIの融合環ピリジンへの容易な付加が
容易に可能となる（収率＞90％）ことが見出された。理
論に縛られることなく、不飽和炭素橋はミカエル（Mich
ael）反応に続くアルドール反応により融合環ピリジン
に付加されると考えられる。
pKa約11〜約20そして好ましくは約14を有するアミン
塩基触媒の使用が、かかる反応をそのように容易に進行
させるものであると考えられる。（かかるpKaは水に対
して測定される。）例えば、そのpKaが約10であるアミ
ン塩基触媒であるトリエチルアミンは反応を進行させる
ことができない。また、アミン塩基触媒でないがpKa約1
6を有する塩基触媒ナトリウムメトキサイドも反応を進
行させない。好ましいアミン塩基触媒は1,1,3,3−テト
ラメチルグアニジン（TMG）およびジアザビシクロウン
デセンであり、TMGが最も好ましい。
反応を進行させる任意の適当な溶媒を使用できると考
えられるが、極性溶媒が好ましくそして極性非プロトン
性溶媒がさらに好ましい。極性非プロトン性溶媒の例は
メチレンクロライド、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン
（THF）であり、メチレンクロライドが好ましい。
本発明で用いられる一般式は何の立体化学も意味しな
いことに注意すべきである。すべての立体異性体が各一
般式中に包含される。
4.1融合環ピリジンの製造 一般式IIを有する融合環ピリジンは下記スキームＩを
用いることにより製造できる。
出発物質はモノ保護ジケトン１である。このモノ保護
ジケトン１をピロリジンと反応させそして生成するエナ
ミンをアクリルアミドと加熱してラクタム２を生成させ
る。このラクタム中間体を次に脱水素操作によりピリド
ン３に変換させる。次に、このピリドンを酸素のところ
でアルキル化してアルコキシピリジン誘導体４（R1＝O
R）となす。ここでケトンカルボニル基を脱保護しそし
てα−カルボアルコキシル化反応を行ってβ−ケトエス
テル物質５となし、これは一般式IIの分子に相当する。
ピリドン３はまた３のピリドンカルボニル基をヒドロ
キシルに還元しそして次に脱水工程を行うことにより一
般式II（または５）を有する融合環ピリジン（R1＝Ｈ）
に変換できる。ケタール保護基の除去およびカルボアル
コキシル化反応によりII（または５）（R1＝Ｈ）が得ら
れる。
4.2橋状融合環ピリジンのヒュペルジンＡおよびヒュペ
ルジンＡ類似体への変換 一般式Ｉを有する橋状融合環ピリジンは本発明のヒュ
ペルジンＡおよびヒュペルジンＡ類似体を含む下記一般
式IVの化合物に変換できる。
式中、 ▲R3 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R4 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R5 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R6 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R7 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 n3は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素８と15の間の二重結合を表
わす、 但し▲R3 2▼＝▲R3 3▼＝▲R3 4▼であるものとする。
ヒュペルジンＡが好ましい合成すべき化合物であるの
で、 ▲R3 4▼がCH3であり、 ▲R4 4▼がCH3であり、 ▲R5 4▼がＨであり、 ▲R6 4▼がＨであり、 ▲R7 4▼がＨであり、 n3が１であり、 ｐが０であり、 が炭素８と15の間の二重結合であるのが好ましい。
かかる好ましい態様のさらにより好ましいものはヒュ
ペルジンＡである一般式IVのＥ−立体異性体である。
一般式IVの化合物は下記スキームIIを用いることによ
り製造できる。
橋状融合環ピリジン６は種々の脱水条件により橋状ケ
トン７に変換される。アルコールをそのメシレート誘導
体への変換により脱離用に活性化し、次にこれを酢酸ナ
トリウムおよび酢酸中で加熱して橋状ケトン７となすの
が好ましい。
次にこの橋状ケトン７を適当な溶媒例えばテトラヒド
ロフランまたはエーテル中で所望のアルキリデンホスホ
ラン（Ph3P＝CHR4、ここでR4はＨまたはC1−C8直鎖状ま
たは分枝状アルキルである）と反応させてオレフィン８
（注：R4がアルキルである場合はシス／トランス混合物
が形成される）となす。主にＥ−立体化学を有するオレ
フィン系生成物を得るには、チオフェノールおよびアゾ
イソブチロニトリル（AIBN）を用いる熱異性化反応を行
ってエステル９を形成させることができる。
次にこのエステル９を、エステルをその酸に加水分解
し、酸を酸クロライドに変換し続いてこの酸クロライド
をナトリウムアジトとそして次にメタノールと加熱する
ことを含んでなる標準的なクルチウス（Curtius）反応
を行うことにより、ウレタン誘導体10に変換する。
次にウレタン10を脱アルキル化剤例えばトリメチルシ
リルアイオダイドと反応させることによりアルキル基R1
（R1＝ORの場合）およびカルボメトキシ基の両方の切断
を行うことにより、ウレタン10をアミン11（R3＝R4＝CH
3でありそしてｎ＝１である場合ヒュペルジンＡ）に変
換できる。
添付の構造物においてR1がＨである場合、ピリジン環
はピリドン環から、過酸を用いることによるピリジンＮ
−オキサイド形成、無水酢酸での処理、そして次に酸加
水分解を包含する方法により生成される［M.Katada,J.P
harm.Soc.Japan,67,51（1947）］。この変換工程はウレ
タンのTMSIにより推進される開裂に先立ち行われるのが
最善であり、そして必要ならば比較的早い段階で行うこ
とができる。競合するオレフィンエポキシド化および／
または非環式アミノ基の酸化を回避するために幾つかの
改変が必要でありうる。
ヒュペルジンＡのＮ−アルキルアミノ置換誘導体13を
得るには、塩基加水分解により10のカルボメトキシ基を
除去し、そして生成する遊離アミンを連続的にアルキル
化してR5およびR6またはR5単独を導入する。これらの基
を導入するには適当なアルキルハライドまたはトシレー
ト、または還元的アミノ化操作が用いられる。終りに、
TMSIのような試薬を用いてＯ−脱アルキル化することに
より、アルコキシピリジン中間体12（R1＝ORの場合）を
切断してピリドン13となす。
本発明のもう一つの観点は下記一般式Ｖを有するピリ
ジン中間体12である。
式中、 ▲R1 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
シからなる群から選択され、 ▲R3 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R4 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R5 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 ▲R6 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
からなる群から選択され、 n4は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素８と15の間の二重結合を表
わす、 ヒュペルジンＡが好ましい合成すべき化合物であるの
で、 ▲R1 5▼がOCH3であり、 ▲R3 5▼がCH3であり、 ▲R4 5▼がCH3であり、 ▲R5 5▼がＨであり、 ▲R6 5▼がＨであり、 n4が１であり、 ｐが０であり、そして が炭素８と15の間の二重結合であるのが好ましい。
かかる好ましい態様のさらにより好ましいものはヒュ
ペルジンＡに変換できる一般式ＶのＥ−立体異性体であ
る。
ピリジン環窒素上にアルキル基（R7）を含有するヒュ
ペルジン類似体14を得るには、中間端13を塩基で脱プロ
トン化しそして生成するアニオンをR7X（式中Ｘはメシ
レート、メシレートまたはハライドのような何か適当な
離脱基である）と反応させる。
ヒュペルジンＡの二重結合レジオ異性体16を得るに
は、７の二重結合を適当な金属触媒（例えばFe（C
O）5，（Ph3P）4RU（MeCN）,HCo（CO）4を用いるかまた
は７の二重結合をマルコウニコフ（Markovnikov）の意
味（H+，H2O）で水和し、そして次に続く脱水反応を行
うことにより、オレフィン異性化反応にかける。
次に中間体15を前出の反応の７の代りに用いて11,13
および14の二重結合レジオ異性体を得る。
ヒュペルジンＡの飽和類似体18は６をバートン（Bart
on）脱酸素操作にかけることにより容易に得られる［ア
ルコールをそのチオカルボニルエステルに変換し、そし
てスズ水素化物還元を行う。D.H.R.BartonおよびW.B.Mo
therwell,Pure Appl.Chem.,53,15（1981）参照］。次に
ヒュペルジンＡの飽和類似体18を得るために、中間体17
を７から11,13または14への変換について先に用いたと
同じ反応工程により実施する。
ヒュペルジンＡの１炭素同族体20はエステルのアルコ
ールへの還元、アルコールのアジドへの変換およびLAH
を用いるアジドのアミンへの還元で19となすことにより
９から得られうる。次にこのアルコキシピリジン中間体
19（R1＝ORの場合）をTMSIのような試薬を用いてＯ−脱
アルキル化することにより20に変換する。10から13へお
よび13から14への変換について前記したようなアミンア
ルキル化操作が類似体21を得るのに使用できる。
15から出発しそしてウィテッヒ（Wittig）工程で始ま
る前記したと同様の順序の反応を実施することにより、
同族体22（21の二重結合レジオ異性体）が入手できる。
5.コリンエステラーゼ酵素の阻害 一般式IVの化合物はコリンエステラーゼ酵素を阻害し
うるので、それゆえ哺乳動物特にヒト用の、コリンエス
テラーゼ酵素が関与する障害の治療用の薬剤として有用
である。かかる障害の例は重症筋無力症、アルツハイマ
ー痴呆および老人性記憶喪失の改善である。
一般式IVの化合物は標準的な薬剤上の実施に従いヒト
患者に単独で投与できるし、または好ましくは場合によ
り既知アジュバント例えばミョウバンと共に製剤上受容
しうる担体または希釈剤と組み合せて医薬組成物中にて
投与できる。これら化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、
皮下および局所投与を含む経口または非経口により投与
できる。
一般式IVの化合物を経口使用するには、かかる化合物
は例えば錠剤またはカプセルの形態、または水溶液また
は水性懸濁液として投与できる。経口使用用の錠剤の場
合、普通に用いられる担体には乳糖およびコーンスター
チが包含され、そしてステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤が通常添加される。カプセル形態における経口
投与には、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスタ
ーチが包含される。水性懸濁液が経口使用に要求される
場合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせ
る。所望の場合は、ある種の甘味剤および／または香味
剤を添加できる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈用途
には、通常活性成分の無菌溶液を調製し、そしてこの溶
液のpHを適当に調整し緩衝せねばならない。静脈用途に
は、その調製物を等張となすために溶質の全濃度を制御
せねばならない。
一般式IVを有する化合物がヒト患者におけるようにし
て用いられる場合、一日量は処方箋を書く医師により通
常判定され、用量は個々の患者の年令、体重、および応
答、ならびに患者の症状の重さに応じて一般に変動しよ
う。しかしながら大抵の場合、有効な一日量は約0.05mg
/kgから約1mg/kg体重であり、好ましくは0.1mg/kgから
約0.5mg/kg体重の範囲で、１回または分けて投与されよ
う。しかしながらある場合にはこれらの範囲外の量を用
いることが必要でありうる。
実施例 実施例において、名称を記した化合物の後の数字はス
キームＩおよびスキームIIにおける番号を付された化合
物を指すことが留意されるべきでる。また、実施例に記
載される変数は一般式の変数に一致する。
6.1実施例Ｉ ヒュペルジンＡの合成 ラクタム２（ｎ＝１）の調製 水分離器および冷却器を備えた500mLの丸底フラスコ
に、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール2
5g（0.16モル）、ピロリジン27mL（0.32モル）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸1g、およびベンゼン250mLを入れた。
この混合物を、それ以上水が水分離器中に分離しなくな
るまで還流させた。ベンゼンを蒸発させ、残留物をジオ
キサン250mLに溶解した。この溶液にアクリルアミド34g
（0.48モル）を添加し、そしてその混合物を一夜還流さ
せた。水（100mL）を添加し、この溶液を12時間還流さ
せた。室温まで冷却した後、ジオキサンをロータリーエ
バポレーションにより除去しそして水性残留物をCHCl3
で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾
燥しそして濾過した。溶媒の蒸発後に、残留物を、酢酸
エチルを溶離剤としてシリカゲルでクロマトグラフィー
した。収量は20g（59％）であった。
ピリジン３の調製 （1.）２（ｎ＝１）のＮ−ベンジル化 水素化カリウム（1.38g、0.0348モル）を乾燥THF250m
L中のラクタム２および３（4.85g、0.023モル）、塩化
ベンジル（5.3mL、0.0464モル）、および触媒量のテト
ラブチルアンモニウムヨーダイドの混合物に数回にわけ
て添加した。この混合物を乾燥チューブで保護して室温
で一夜攪拌した。水を滴下して添加して過剰のKHを急冷
しそしてTHFをロータリーエバポレーションにより除去
した。水性残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を食
塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥しそして濾過した。溶
媒を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル）により精製してＮ−ベンジル化生成物6.
95g（定量的収率）を得た。
（2.）Ｎ−ベンジル化生成物の脱水素 乾燥THF 100mL中のジイソプロピルアミン（6.2mL、0.
044モル）の溶液に０℃でN2の下ｎ−BuLi（ヘキサン中
の1.6M n−BuLi 24mL、0.038モル）を添加した。この溶
液を０℃で20分間攪拌し、次に−78℃に冷却した。乾燥
THF 100mL中の上記のベンジル保護ラクタム（3.80g、0.
0127モル）の溶液を−78℃で添加した。反応混合物の色
が直ちに深青色になった。−78℃で２時間攪拌した後、
乾燥THF 20mL中のフェニルセレニルクロライド（4.87
g、0.0254モル）の溶液を滴下し、生成する溶液を−78
℃で15分間攪拌した。
この溶液をメタノール（20mL）で反応停止し、放置し
て室温となした。次にこの溶液をH2O−MeOH−THF（1:1:
1）300mL中のNaIO4（10.88g、0.051モル）の混合物中に
注いだ。THFを更に100mL使用して反応フラスコをすす
ぎ、上記混合物と合わせた。この混合物を室温で24時間
攪拌した。
THFおよびメタノールをロータリーエバポレーション
により除去し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル溶液を濃縮して赤色のシロップ状物質を得た。
このシロップをMeOH 100mL中に溶解した。Et3N（1.8m
L、0.0127モル）を添加し、この溶液を一夜還流させ
た。濃縮しカラムクロマトフラフィー（酢酸エチル）に
かけて３のＮ−ベンジル誘導体2.78（74％）を赤色シロ
ップ状物質として得た。
（3.）３のＮ−ベンジル誘導体の水添分解 ベンジル保護ピリドン４（1.33g、4.48ミリモル）を
酢酸中で、H2充填気球のもと室温で一夜Pd（OH）2（20
重量％）と攪拌した。この溶液を濾過し、酢酸溶液をロ
ータリーエバポレーションにより除去した。トルエンを
残留物に添加し、この溶液を再度蒸発させて残存する酢
酸を除去した。粗製生成物（80％）を以下のＯ−メチル
化反応に直接使用した。
メトキシピリジン４（ｎ＝１、R1＝OCH3）の調製 粗製ピリドン（80％×4.48ミリモル）を、Ag2CO3（２
モル当量）、ヨードメタン（10モル当量）、およびクロ
ロホルム（50mL）の混合物と暗所で室温で一夜攪拌し
た。濾過し、濃縮しそしてシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離剤として40％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて
0.74g（二工程で収率75％）の生成物５を得た。
β−ケトエステル５（ｎ＝１、R1＝OCH3）の調製 （１）ケタール４（1.71g）を５％ HCl−アセトン（1:
1）中一夜還流させた。アセトンをロータリーエバポレ
ーターで除去し、水層を固形NaHCO3で塩基性となした。
生成する混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を
食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過した。濃縮
およびフラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチル
／ヘキサン）すると生成物1.16g（85％）が粘着性固体
として得られた。
（２）ジメチルカーボネート10mL中の上記ケトン（1.16
g、6.55ミリモル）を窒素雰囲気下室温でジメチルカー
ボネート40mL中のKH（1.05g、26.2ミリモル）の混合物
に滴下した。この混合物を３時間還流させた。反応をメ
タノールで停止させ、溶液を飽和NH4Cl溶液で中和し
た。メタノールをロータリーエバポレーションにより除
去し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出物を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し
た。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（20％酢
酸エチル／ヘキサン）により1.34g（87％）の５が固体
として得られた。
橋状付加物６（ｎ＝１、R1＝OCH3、R2＝R3＝CH3）の調
製 β−ケトエステル５（502mg、2.15ミリモル）を乾燥C
H2Cl2中でメタクロレイン（1.76mL、2.14モリモル）お
よび1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（54μＬ、0.42
ミリモル）と室温で一夜攪拌した。濃縮およびフラッシ
ュクロマトグラフィー（40％酢酸エチル／ヘキサン）に
より604mg（93％）の橋状付加物６が得られた。アルコ
ール６の脱水 （１）塩化メシル（1.89mL、24.5ミリモル）を、乾燥CH
2Cl250mL中のアルコール６（1.87g,6.13ミリモル）、ト
リエチルアミン（8.46mL、61.3ミリモル）、および触媒
量の４−N,N−ジメチルアミノピリジンの溶液に室温で
滴下した。この溶液を室温で６時間攪拌した。溶液をCH
2Cl2で希釈し、NH4Cl（飽和）で洗浄し、乾燥し、濃縮
して粗製メシレート2.26g（96％）を得た。
（２）粗製メシレート（2.26g、5.90ミリモル）をN2下
でAcOH無水NaOAc（0.48g、5.9ミリモル）と120℃で24時
間加熱した。酢酸を50℃でロータリーエバポレーション
により除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和Na
2CO3および食塩水で洗浄しそして乾燥した。酢酸エチル
を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（20％次に40％酢酸エチル／ヘキサン）すると521mg（6
6％の変換率を基準として31％または47％の収率）の７
が固体として得られおよび出発物質0.76g（34％）が得
られた。
β−ケトエステル７（ｎ＝１、R1＝OCH3、R2＝R3＝C
H3）のウィティッヒ反応 ｎ−BuLi（2.57mL、3.80ミリモル）を窒素の下乾燥TH
F 15mL中のエチルトリフェニルホスホニウムブロマイド
（1.59g、4.28ミリモル）の混合物に室温で滴下した。
反応混合物を室温で30分間攪拌し、次に０℃に冷却し
た。乾燥THF 5mL中のケトン（273mg、0.951ミリモル）
を０℃でこの混合物に滴下した。生成する混合物を放置
して室温となし、室温で４時間攪拌した。反応を水で停
止した。THFをロータリーエバポレーションにより除去
し、水性残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）によ
り208mg（73％）のオレフィン８が10:90 E/Z−混合物と
して得られた。
オレフィン混合物８（ｎ＝１、R1＝OCH3、R2＝R3＝R4＝
CH3）の異性化 オレフィン８（79mg、0.26ミリモル）の窒素の下チオ
フェノール10mL中でアゾイソブチロニトリル（87mg、0.
52ミリモル）と130℃で24時間加熱した。溶液を冷却
し、CH2Cl2で希釈し、10％ NaOH（５回）および食塩水
で洗浄した。乾燥し濃縮後、粗生成物を次の加水分解反
応に直接使用した。1H NMR分析によればオレフィン９が
それぞれＥ−アルケンとＺ−アルケンの80/20混合物か
らなることが明らかであった。
カーバメート10（ｎ＝１、R1＝OCH3、R2＝R3＝CH3）の
調製 粗製エステル（0.26ミリモル、E/Z＝80/20）を20％Na
OHとTHFの1:1混合物に溶解した。不均一な混合物を均一
混合物に変換するに充分なMeOHを添加し、そしてこの溶
液を窒素の下２日間還流させた。THFおよびMeOHをロー
タリーエバポレーションにより除去し、水性残留物をCH
2Cl2で抽出した。これら有機抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮して未加水分解Ｚ−エステルを得、これは
異性化工程に再循環し得る。水性残留物を濃HClでpH7に
調整した。CH2Cl2で抽出し、乾燥し、濃縮して粗製酸を
得、これを更にカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エ
チル／ヘキサン、次に酢酸エチル）により精製して純粋
な酸36mg（Ｅ−エステルを基準として収率61％）を得
た。
塩化チオニル（51μ、0.65ミリモル）を窒素の下でト
ルエン5mL中の酸（36mg、0.13ミリモル）の溶液に室温
で滴下した。この溶液を80℃で２時間加熱し、次に室温
に冷却した。アジ化ナトリウム（82mg、1.3ミリモル）
を添加し、この混合物を80℃で一夜加熱した。トルエン
をロータリーエバポレーションにより除去し、MeOH 5mL
を添加し、得られる混合物を８時間還流させた。メタノ
ールをロータリーエバポレーションにより除去し、残留
物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を食塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（20％酢酸エチル／ヘキサン）により15mg（収率37％）
のウレタン10が得られた。
ヒュペルジンＡ ヨードトリメチルシラン（50μＭ、0.35ミリモル）を
窒素の下でクロロホルム2mL中のカーバメート10（7mg、
0.02ミリモル）の溶液に室温で滴下した。次にこの溶液
を一夜還流させた。メタノール（2mL）を添加し、溶液
を更に２時間還流させた。濃縮およびアンモニア半飽和
シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（クロロホ
ルム中３％メタノール）すると部分脱保護されたカーバ
メート2mg（30％）とともにヒュペルジンA4mg（収率70
％）が得られた 以下は実施例Ｉの分光データである。
２（異性体比＝85/15）：Rf＝0.30（酢酸エチル）;IR 2
900−3700（br.）,3211,3063,2951,1676,1473,1392,134
0,1255,1213,1126,1097,1061,1020,993,947,920,733 cm
-1；1H NMR δ 8.45（br.s,0.85 H）,7.73（br.s,0.1
5 H）,4.83−4.87（m,0.85 H）,3.90−4.03（m,4 H）,
1.51−2.56 （４群の多重線、9.15 H）；マススペクト
ル（m/z） 209（M+）,123,86,正確な質量、計算値C11H
15NO3 209.1502,実測値209.1051. ２のＮ−ベンジル誘導体：（異性体比＝70/30）：Rf＝
0.46（ethyl acetate）;IR 2949,2889,1668,1645,1496,
1454,1429,1396,1375,1286,1192,1145,1101,1061,1026,
947,698 cm-1；1H NMR δ 7.13−7.32（m,5H）,5.41
（d,0.7 H,J＝16.1 Hz）,4.84−4.87（m.1.3 H）,4.50
（d.0.7 H,J＝16.1 Hz）,3.91−4.03（m,4 H）,1.58−
2.81（４群の多重線,9.3 H）；マススペクトル（m/z）
299（M+）,213,185,91,正確な質量、計算値C18H21NO3 2
99.1521,実測値299.1521. ピリジン３のＮ−ベンジル誘導体：Rf＝0.17（酢酸エチ
ル）;IR 2957,2887,1664,1593,1545,1496,1454,1419,13
98,1373,1269,1228,1207,1167,1113,1062,1028,947,86
2,827,733,702 cm-1；1H NMR δ 7.06−7.34（m,6
H）,6.57（d,1H,J＝9.3 Hz）,5.34（s 2 H）,3.97−4.0
2（m,4 H）,2.80（t,2 H,J＝6.6 Hz）,2.73（s,2 H）,
1.83（t,2H,J＝6.7 Hz）；マススペクトル（m/z） 297
（M+）,206,134,91,正確な質量、計算値C18H19NO3 297.
1365,実測値297.1364. 3:mp＝250℃以上で分解、IR 2930,1639,1620,1554,150
6,1464,1446,1379,1269,1130,1097,1061,1014,949,837,
696 cm-1；1H NMR δ 12.56（br.s,1 H）,7.14（d,1
H,J＝9.3 Hz）,6.40（d,1 H,J＝9.3 Hz）,4.02（s,4
H）,2.89（t,2 H,J＝6.6 Hz）,2.71（s,2 H）,1.93（t,
2H,J＝6.6 Hz），13C NMR δ 165.0,143.4,141,8,11
7.3,111.9,107.3,64.6,36.2,30.1,25.7;マススペクトル
（m/z） 207（M+）,164,134,86,69,57,正確な質量、計
算値C11H13NO3 207.0895,実測値207.0896. 4:mp＝77.5−78.5℃；Rf＝0.48（ヘキサン中40％酢酸エ
チル）;IR 2942,2885,1601,1581,1478,1466,1457,1429,
1420,1313,1295,1120,1094,1061,1032,1018,947,817 cm
-1；1H NMR δ 7.22（d,1 H,J＝8.3 Hz）,6.52（d,1
H,J＝8.3 Hz）,4.03（s,4 H）,3.88（s,3 H）,3.01（t,
2 H,J＝6.8 Hz）,2.89（s,2 H）,2.01（t,2H,J＝6.8 H
z）,;マススペクトル（m/z） 221（M+）,148,134,64,正
確な質量、計算値C12H15NO3 221.1052,実測値221.1053. ４から誘導されたケトン：Rf＝0.44（ヘキサン中40％酢
酸エチル）;IR 2945,2916,2891,1712,1604,1582,1482,1
430,1337,1318,1309,1296,1267,1195,1188,1182,1166,1
108,1032,859,825 cm-1；1H NMR δ 7.30（d,1 H,J＝
8.3 Hz）,6.61（d,1 H,J＝8.3 Hz）,3.93（s,3 H）,3.5
1（s,2 H）,3.16（t,2H,J＝6.9 Hz）,2.66（t,2 H,J＝
6.9 Hz）；13C NMR δ 209.4,162.7,153.5,138.8,12
0.2,108.8,53.4,42.5,38.0,30.9;マススペクトル（m/
z） 177（M+）,162,148,106,正確な質量、計算値C10H11
NO2 177.0790,実測値177.0790. 5:Rf＝0.33（ヘキサン中20％酢酸エチル）;IR 2954,289
5,2837,1641,1603,1568,1477,1448,1427,1317,1263,122
6,1116,1059,1035,1016,941,918,825,785,640,625 c
m-1；1H NMR δ 13.16（s,1 H）,7.90（d,1 H,J＝8.7
Hz）,6.56（d,1 H,J＝8.7 Hz）,3.91（s,3 H）,3.90
（s,3 H）,2.94（t,2 H,J＝8.7 Hz）,6.56（d,1 H,J＝
8.7 Hz）,3.91（s,3H）,3.90（s,3 H）,2.94（t,2 H,J
＝7.8 Hz）,6.56（d,1 H,J＝8.7 Hz）,3.91（s,3 H）,
3.90（s,3 H）,2.94（t,2 H,J＝7.8 Hz）,2.63（t,2H,J
＝7.8 Hz）；13C NMR δ 176.7,171.9,161.1,151.1,1
36.1,119.8,107.2,98.2,53.3,51.7,29.9,29.0;マススペ
クトル（m/z） 235（M+）,203,148,正確な質量、計算値
C12H13NO4 235.0845,実測値235.0845. 6:Rf＝0.30−0.35（ヘキサン中40％酢酸エチル）;IR 31
00−3600（br）,2953,1743,1603,1576,1481,1423,1325,
1269,1155,1118,1078,1034,983,827,758 cm-1；1H NMR
（one of the isomers）δ 7.02（d,1 H,J＝8.6 Hz）,
6.60（d,1 H,J＝8.6 Hz）,3.91（s,3 H）,3.81（s,3
H）,3.62−3.69（m,2 H）,3.03−3.25（m,2H）,2.23（b
r.s,−OH）,1.98−2.04（m,2 H）,1.48−1.59（m,1H）,
1.03（d,3 H,J＝6.4 Hz），マススペクトル（m/z） 305
（M+）,273,248,188,55,正確な質量、計算値C16H19NO5
305.1263,実測値305.1264. 7:Rf＝0.27（ヘキサン中20％酢酸エチル）;IR 2947,174
5,1603,1576,1479,1423,1327,1263,1194,1138,1111,108
2,1024,831 cm-1；1H NMR（500 MHz） δ 7.11（d,1
H,J＝8.6 Hz）,6.62（d,1 H,J＝8.6 Hz）,5.42−5.43
（m,1 H）,3.92（s,3 H）,3.76（s,3 H）,3.36−3.42
（m,2 H）,3.18（d,1H,J＝18.2 Hz）,3.15（m,1 H）,2.
13（d,1H,J＝17.5 Hz）1.60（s,3 H），13C NMR δ 2
07.5,171.4,163.2,150.7,137.7,133.6,126.4,123,8,10
9.6,60.1,53.4,5,2.7,46.9,46.0,40.4,22.3;マススペク
トル（m/z） 287（M+）,255,228,200,184,正確な質量、
計算値C16H17NO4 287.1158,実測値287.1157. ８（ｚ−オレフィン）；Rf＝0.39（ヘキサン中20％酢酸
エチル）;IR 2909,1732,1601,1578,1558,1475,1423,132
1,1252,1205,1151,1111,1086,1030,1003,902,827,735,6
38 cm-1；1H NMR δ 7.09（d,1 H,J＝8.5 Hz）,6.54
（d,1 H,J＝8.6 Hz）,5.51（q,1 H,J＝7.3 Hz）,5.40−
5.42（m,1 H）,3.89（s,3 H）,3.71（s,3 H）,2.99−3.
19（m,3 H）,2.81（d,1 H,J＝16.5 Hz）;2.21（d,1 H,J
＝17.0 Hz）,1.57（s,3 H）,1.51（d,1 H,J＝16.5 H
z）;2.21（d,1 H,J＝17.0 Hz）,1.57（s,3 H）,1.51
（d,3 H,J＝7.3 Hz）；マススペクトル（m/z） 299
（M+）,240,57,正確な質量、計算値C18H21NO3 299.152
1,実測値299.1521. ９からの酸：Rf＝0.39（酢酸エチル）;IR 2500−3500
（br）,2932,2594,1705,1599,1578,1477,1423,1379,132
3,1269,1128,1111,1076,1030,956,908,823,777,760,73
5,681,646 cm-1；1H NMR δ 7.25（d,1 H,J＝8.5 H
z）,6.57（d,1 H,J＝8.5 Hz）,5.40−5.42（m,1 H）,5.
31（q,1 H,J＝6.7 Hz）,3.89 3.89（s,3 H）,3.62（m,1
H）,2.84−3.12（m,3 H）,2.18（d,1 H,J＝17.0 Hz）;
2.74（d,3 H,J＝6.8 Hz）,1.54（s,3 H）,2.18（d,1 H,
J＝17.0 Hz）;2.74（d,3 H,J＝6.8 Hz）,1.54（s,3
H）；マススペクトル（m/z） 285（M+）,240,84,正確な
質量、計算値C17H19NO3 285.1365,実測値285.1365. 10:Rf＝0.15（ヘキサン中20％酢酸エチル）;IR 3331（b
r）,2930,1716,1597,1581,1558,1522,1475,1421,1321,1
304,1257,1103,1068,1032,914,827,777,733 cm-1；1H N
MR δ 7.56（d,1 H,J＝8.6 Hz）,6.55（d,1 H,J＝8.6
Hz）,5.54−5.56（m,1 H）,5.36（q,1 H,J＝6.8 Hz）,
4.98（s,−NH）,3.88（s,3 H）,3.66（br.s,1 H）,3.62
（s,3 H）3.07（br.d,1 H,J＝17.4 Hz）,2.82（dd,1 H,
J＝16.7,1.6 Hz）,2.57（br.d,1 H,J＝15 Hz）,2.23
（d,1 H,J＝15.6 Hz）,1.72（d,3 H,J＝6.8 Hz）,1.51
（s,3 H）；マススペクトル314（M+）,224,84,69,正確
な質量、計算値C18H22N2O3 314.1630,実測値314.1630. 合成ヒュペルジン−A:Rf＝0.10（塩基性SiO2，CHCl3−
アセトン−MeOH:50/45/5）;IR 3277,2928,1655,1616,15
58,1458,1406,1377,1306,1174,1118,912,833,769,731,6
59 cm-1；1H NMR δ 12.42（br.s,ピリドン−NH）,7.
90（d,1 H,J＝9.3 Hz）,6.42（d,1 H,J＝9.6 Hz）,5.49
（q,1 H,J＝6.7 Hz）,5.42（m,1 H）,3.61（m,1 H）,2.
89（dd,1 H,J＝16.8,5.1 Hz）,2.70（d,1 H,J＝15.9 H
z）,2.14（br.s,2 H）,1.68（d,3 H,J＝6.6 Hz）,1.61
（br.s,−NH2）,1.55（s,3 H）；マススペクトル（m/
z） 242（M+）,227,187,57,正確な質量、計算値C15H18N
2O 242.1419,実測値242.1419. 6.2実施例II ヒュペルジンＡおよびヒュペルジンＡの１−炭素類似体
の生物活性 天然ヒュペルジンＡおよび合成ラセミヒュペルジン
Ａ、ならびにプロピリデン化合物（一般式IV、▲R3 4▼
＝▲R4 4▼＝CH3、▲R5 4▼＝▲R6 4▼＝▲R7 4▼＝Ｈ、ｎ
＝１、ｐ＝０、炭素８と炭素15の間に二重結合を有す
る）（これはヒュペルジンＡの１−炭素類似体である）
のコリンエステラーゼ酵素阻害能力を測定した。
方法 ラットを断頭により殺し、脳を素早く摘出した。皮質
をGlowinskiおよびIversenの方法により氷の上で切開し
た。（J.Neurochem.13,655（1966）を参照のこと）。試
料を氷冷0.32M スクロース中でホモジナイズした。ホ
モジネートを1000×ｇで10分間遠心分離して細胞核およ
び重い細胞屑を除去した。次に上清を吸引し、再度20分
間遠心（12000×ｇ）してシナプトソームおよびミトコ
ンドリアを含有するペレット（WhittakerのP2画分）を
形成させた。E.G.Grayら、J.Anatomy,96,70（1962）を
参照のこと。このペレットを0.32Mスクロース中に再懸
濁させた。このシナプトソームに富む画分の一部を、氷
冷pH7.4クレブス−リンゲル培地に３通りで添加した。
アセチルコリンエステラーゼのアッセイをJohnsonお
よびRussellの方法により行った。C.D.Johnsonら、Ana
l.Biochem.,64,229（1978）を参照のこと。アセテート
部分中でラベルしたアセチルコリンを、内因性アセチル
コリンエステラーゼ酵素を含有する上記のシナプトソー
ムに富む画分の存在下室温で10分間インキュベートする
ことにより酵素的に加水分解した。反応はクロロ酢酸
（1.0M）、水酸化ナトリウム（0.5M）および塩化ナトリ
ウム（2.0M）を含有する“停止混合物”の反応バイアル
への添加により停止させた。トルエンに基づくシンチレ
ーション液体をバイアルに添加し、放出されたラベルさ
れたアセテートを有機相中に抽出した。これらの条件下
では、未加水分解のラベルされたアセチルコリンが少量
の水性反応容量中に抽出されないで残存し、このものか
らの崩壊のその弱いβ粒子は飛散してシチンレーターを
励起することはない。こうして、試料はアセチルコリン
エステラーゼによる試料の加水分解が起こっている同じ
反応バイアル中で直接計数できる。
コリンエステラーゼ活性の阻害は広範囲の濃度（10-9
〜10-3M）の存在下で３通りで概算した。
結果 結果を表Ｉに示す。
表Ｉに示されるように、合成ラセミヒュペルジンＡは
６×10-7MのIC50を有していた。これは天然ヒュペルジ
ンＡのIC50値（10-7M）に非常に近似していた。また、
１−炭素類似体はコリンエステラーゼ酵素を阻害した
が、ヒュペルジンＡよりも程度が小さかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジィア，ヤン アメリカ合衆国 メリーランド州 21227，バルチモア，アパートメント エー，ウェストランド ブルバード 4743 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 221/06 C07D 221/16 A61K 31/435 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: を有する橋状融合環ピリジンを合成するにあたり、 （Ａ）一般式II: を有する融合環ピリジンを、pKa約11〜約20を有するア
    ミン塩基触媒を含有する適当な溶媒中で一般式III: を有する不飽和炭素橋と接触させて一般式Ｉを有する橋
    状融合環ピリジンを形成させることを含んでなる方法、
    ここで上式中 ▲R1 1▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
    シからなる群から選択され、 ▲R2 1▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
    群から選択され、 ▲R3 2▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R1 3▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
    シからなる群から選択され、 ▲R2 3▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルからなる
    群から選択され、 ▲R3 3▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 n1は０−４の整数であり、そして n2は０−４の整数である、 但し▲R2 1▼＝▲R2 3▼；▲R1 1▼＝▲R1 3▼；▲R3 2▼＝
    ▲R3 3▼そしてn1＝n2であるものとする。
  2. 【請求項２】アミン塩基触媒のpKaが約14である請求の
    範囲１記載の方法。
  3. 【請求項３】アミン塩基触媒が1,1,3,3−テトラメチル
    グアニジンおよびジアザビシクロウンデセンからなる群
    から選択される請求の範囲１記載の方法。
  4. 【請求項４】塩基触媒が1,1,3,3−テトラメチルグアニ
    ジンである請求の範囲３記載の方法。
  5. 【請求項５】前記適当な溶媒が極性溶媒である請求の範
    囲１記載の方法。
  6. 【請求項６】前記極性溶媒が極性非プロトン性溶媒であ
    る請求の範囲５記載の方法。
  7. 【請求項７】 ▲R1 1▼がOCH3であり、 ▲R2 1▼がCH3であり、 ▲R3 2▼がCH3であり、 ▲R1 3▼がOCH3であり、 ▲R2 3▼がCH3であり、 ▲R3 3▼がCH3であり、 n1が１であり、そして n2が１である、 請求の範囲１記載の方法。
  8. 【請求項８】一般式IVの化合物： （式中、 ▲R3 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R4 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R5 4▼はＨであり、 ▲R6 4▼はＨであり、 ▲R7 4▼はＨであり、 n3は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素８と15の間の二重結合を表
    わす） を合成する方法であって、一般式Ｖの化合物をヨードト
    リメチルシランと接触させて一般式IVの化合物を得るこ
    とを含んでなる前記方法： （式中、 ▲R1 5▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルコキシからな
    る群から選択され、 ▲R3 5▼＝▲R3 4▼であり、 ▲R4 5▼＝▲R4 4▼であり、 ▲R5 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R6 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 n4＝n3であり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素８と15の間の二重結合を表
    わす）。
  9. 【請求項９】 ▲R3 4▼がCH3であり、 ▲R4 4▼がCH3であり、 ▲R5 4▼がＨであり、 ▲R6 4▼がＨであり、 ▲R7 4▼がＨであり、 n3が１であり、 ｐが０であり、そして が炭素８と15の間の二重結合を表わす、請求の範囲８記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】一般式IVがＥ−立体異性体である請求の
    範囲９記載の方法。
  11. 【請求項１１】一般式I: （式中、 ▲R1 3▼ はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキシからな
    る群から選択され、 ▲R2 3▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルであり、 ▲R3 3▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、そして n2は０−４の整数である）を有する化合物。
  12. 【請求項１２】 ▲R1 3▼がC1−C8直鎖状または分枝状アルコキシである
    請求の範囲11記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ▲R1 3▼がOCH3であり、 ▲R2 3▼がCH3であり、 ▲R3 3▼がCH3であり、そしてn2が１である、 請求の範囲12記載の化合物。
  14. 【請求項１４】一般式II: （式中、 ▲R1 1▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
    シからなる群から選択され、 ▲R2 1▼はC1−C8直鎖状または分枝状アルキルであり、
    そしてn1は０−４の整数である）を有する化合物。
  15. 【請求項１５】 ▲R1 1▼がC1−C8直鎖状または分枝状アルコキシである
    請求の範囲14記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ▲R1 1▼がOCH3であり、 ▲R2 1▼がCH3であり、そして n1が１である、 請求の範囲15記載の化合物。
  17. 【請求項１７】一般式IVを有する化合物、すなわち ここで式中、 ▲R3 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R4 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R5 4▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R6 4はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキルか
    らなる群から選択され、 ▲R7 4はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキルか
    らなる群から選択され、 n3は０−４の整数であり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素数８と15の間の二重結合を
    表わす、 但しn3が１でありそして ▲R3 4▼および▲R4 4▼がCH3である場合は i. ▲R5 4▼、▲R6 4▼および▲R7 4▼のそれぞれはＨではな
    く、 ii. ▲R5 4▼はCH3ではなく、そして▲R4 4▼および▲R7 4▼の
    それぞれはＨではなく、 iii. ▲R5 4▼および▲R6 4▼のそれぞれはCH3ではなくそして
    ▲R7 4▼はＨではなく、そして iv. ▲R5 4▼、▲R6 4▼および▲R7 4▼のそれぞれはCH3ではな
    いものとする。
  18. 【請求項１８】請求の範囲17記載の式IVの化合物の１種
    またはそれ以上の、哺乳動物におけるコリンエステラー
    ゼ酵素を阻害するのに治療上有効な量および製剤上受容
    しうる担体を含有する医薬組成物。
  19. 【請求項１９】一般式Ｖを有する化合物、すなわち 式中、 ▲R1 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルコキ
    シからなる群から選択され、 ▲R3 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R4 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R5 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 ▲R6 5▼はＨおよびC1−C8直鎖状または分枝状アルキル
    からなる群から選択され、 n4は０−４の整数でり、 ｐは０または１であり、 は炭素14と15の間または炭素８と15の間の二重結合を表
    わす。
  20. 【請求項２０】 ▲R1 5▼がOCH3であり、 ▲R3 5▼がCH3であり、 ▲R4 4▼がCH3であり、 ▲R5 5▼がＨであり、 ▲R6 5▼がＨであり、 n4が１であり、 ｐが０であり、そして が炭素８と15の間の二重結合を表わす請求の範囲19記載
    の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｅ−立体異性体である請求の範囲20記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】構造： で表される相対的な立体化学を有するラセミシュペルジ
    ンＡ。
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