JP2931971B1 - プラバスタチンの製造法 - Google Patents
プラバスタチンの製造法Info
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- JP2931971B1 JP2931971B1 JP10040174A JP4017498A JP2931971B1 JP 2931971 B1 JP2931971 B1 JP 2931971B1 JP 10040174 A JP10040174 A JP 10040174A JP 4017498 A JP4017498 A JP 4017498A JP 2931971 B1 JP2931971 B1 JP 2931971B1
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- Japan
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- cytochrome
- lactone
- pravastatin
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
【要約】
【解決手段】 コンパクチンの塩またはそのラクトン体
にシトクロムP−450 3Aを作用させ、基質にラク
トン体を用いた場合は、所望により加水分解してラクト
ン環を開裂または加水分解して塩を形成させることを特
徴とするプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体
の製造法。 【効果】 高脂血症治療剤として有用なプラバスタチ
ン、その塩またはそのラクトン体が、効率よく生産でき
る。
にシトクロムP−450 3Aを作用させ、基質にラク
トン体を用いた場合は、所望により加水分解してラクト
ン環を開裂または加水分解して塩を形成させることを特
徴とするプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体
の製造法。 【効果】 高脂血症治療剤として有用なプラバスタチ
ン、その塩またはそのラクトン体が、効率よく生産でき
る。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は高脂血症治療剤とし
て有用なプラバスタチンナトリウム塩またはそのラクト
ン体の製造法に関する。この明細書の中では化合物名を
以下の如く用いる。
て有用なプラバスタチンナトリウム塩またはそのラクト
ン体の製造法に関する。この明細書の中では化合物名を
以下の如く用いる。
【0002】コンパクチンラクトン体とは以下の構造の
化合物を表わす。
化合物を表わす。
【0003】
【化1】
【0004】コンパクチンナトリウム塩とは以下の構造
の化合物を表わす。
の化合物を表わす。
【0005】
【化2】
【0006】プラバスタチンラクトン体とは以下の構造
の化合物を表わす。
の化合物を表わす。
【0007】
【化3】
【0008】プラバスタチンナトリウム塩とは以下の構
造の化合物を表わす。
造の化合物を表わす。
【0009】
【化4】
【0010】
【従来の技術】プラバスタチンナトリウムは上記式で表
わされる化合物であり、コレステロールの生合成をその
律速酵素の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル・コ
エンザイムAリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害す
ることにより、強力な血清コレステロールの低下作用を
有し、高脂血症治療剤として広く用いられている。
わされる化合物であり、コレステロールの生合成をその
律速酵素の3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル・コ
エンザイムAリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害す
ることにより、強力な血清コレステロールの低下作用を
有し、高脂血症治療剤として広く用いられている。
【0011】かかるプラバスタチンまたはその塩は、ア
オカビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物より
分離されたコンパクチンのラクトン体(ML−236
B)を投与した犬の尿から、あるいはML−236Bラ
クトン体にウサギまたは犬の肝臓ホモジネートを作用さ
せることにより、プラバスタチンのフリー化合物が得ら
れることが知られている(特公昭61−13699号公
報)。また、ストレプトミセス・カルボフィラス等の放
線菌由来のシトクロムP−450を用いてもML−23
6Bナトリウム塩からプラバスタチンナトリウム塩が産
生されることが知られている(特許第2603677号
等)。
オカビの一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物より
分離されたコンパクチンのラクトン体(ML−236
B)を投与した犬の尿から、あるいはML−236Bラ
クトン体にウサギまたは犬の肝臓ホモジネートを作用さ
せることにより、プラバスタチンのフリー化合物が得ら
れることが知られている(特公昭61−13699号公
報)。また、ストレプトミセス・カルボフィラス等の放
線菌由来のシトクロムP−450を用いてもML−23
6Bナトリウム塩からプラバスタチンナトリウム塩が産
生されることが知られている(特許第2603677号
等)。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
従来のプラバスタチンの製造方法は、いずれも収率が充
分でなかったり、微生物由来の微量成分の混入の危険性
がある等の欠点があった。
従来のプラバスタチンの製造方法は、いずれも収率が充
分でなかったり、微生物由来の微量成分の混入の危険性
がある等の欠点があった。
【0013】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者はプラバ
スタチンの効率的な製法について種々検討した結果、数
多くのシトクロムP−450のうち、シトクロムP−4
50 3Aをコンパクチン類に作用させれば、効率よ
く、かつ容易にプラバスタチン類が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。
スタチンの効率的な製法について種々検討した結果、数
多くのシトクロムP−450のうち、シトクロムP−4
50 3Aをコンパクチン類に作用させれば、効率よ
く、かつ容易にプラバスタチン類が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。
【0014】すなわち、本発明はコンパクチンの塩また
はそのラクトン体にシトクロムP−450 3Aを作用
させ、基質にコンパクチンのラクトン体を用いた場合
は、所望により加水分解してラクトン環を開裂、または
加水分解して塩を形成させることを特徴とするプラバス
タチン、その塩またはラクトン体の製造法を提供するも
のである。
はそのラクトン体にシトクロムP−450 3Aを作用
させ、基質にコンパクチンのラクトン体を用いた場合
は、所望により加水分解してラクトン環を開裂、または
加水分解して塩を形成させることを特徴とするプラバス
タチン、その塩またはラクトン体の製造法を提供するも
のである。
【0015】
【発明の実施の形態】本発明に用いられるコンパクチン
の塩またはそのラクトン体は前記の如くペニシリウム・
チトリヌムの培養物から分離することができる(特開昭
50−155690号公報)。
の塩またはそのラクトン体は前記の如くペニシリウム・
チトリヌムの培養物から分離することができる(特開昭
50−155690号公報)。
【0016】一方、本発明で用いるシトクロムP−45
0 3Aは、数多くのシトクロムP−450 3Aに属
するものを使用することができるが、好ましくはヒトま
たはラット由来のものであり、より好ましくはヒト由来
のシトクロムP−450 3A4、シトクロムP−45
0 3A5またはラット由来のシトクロムP−4503
A2である。
0 3Aは、数多くのシトクロムP−450 3Aに属
するものを使用することができるが、好ましくはヒトま
たはラット由来のものであり、より好ましくはヒト由来
のシトクロムP−450 3A4、シトクロムP−45
0 3A5またはラット由来のシトクロムP−4503
A2である。
【0017】これらのシトクロムP−450 3Aは、
酵素を分離して用いてもよいが、これらの酵素の産生細
胞のミクロソーム画分を用いるのが好ましい。かかるミ
クロソーム画分は、これらの酵素を産生する細胞をホモ
ジネートして破砕することにより容易に得ることができ
る。
酵素を分離して用いてもよいが、これらの酵素の産生細
胞のミクロソーム画分を用いるのが好ましい。かかるミ
クロソーム画分は、これらの酵素を産生する細胞をホモ
ジネートして破砕することにより容易に得ることができ
る。
【0018】また、これらのシトクロムP−450 3
A産生細胞としては、例えばデキサメタゾン投与などに
より当該シトクロムP−450 3Aを誘導させたヒト
またはラット肝細胞でもよいが、当該シトクロムP−4
50 3A遺伝子およびNADPHシトクロムP−45
0リダクターゼ遺伝子を組み込んだベクターで形質転換
された細胞を用いるのがより好ましい。この形質転換に
用いられる宿主細胞としては、ヒトBリンパ芽球様細
胞、昆虫細胞、酵母、大腸菌等が挙げられる。これらの
肝細胞のミクロソームおよび遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームは、市販のものを使用することができる。
A産生細胞としては、例えばデキサメタゾン投与などに
より当該シトクロムP−450 3Aを誘導させたヒト
またはラット肝細胞でもよいが、当該シトクロムP−4
50 3A遺伝子およびNADPHシトクロムP−45
0リダクターゼ遺伝子を組み込んだベクターで形質転換
された細胞を用いるのがより好ましい。この形質転換に
用いられる宿主細胞としては、ヒトBリンパ芽球様細
胞、昆虫細胞、酵母、大腸菌等が挙げられる。これらの
肝細胞のミクロソームおよび遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームは、市販のものを使用することができる。
【0019】また、本発明においては、前記シトクロム
P−450 3A及びNADPHシトクロムP−450
リダクターゼに加えて、シトクロムb5 を添加して反応
させるのがさらに好ましい。かかるシトクロムb5 を共
存させる手段としては、前記シトクロムP−450 3
A遺伝子、NADPHシトクロムP−450リダクター
ゼ遺伝子およびシトクロムb5 遺伝子を組み込んだベク
ターで形質転換された細胞のミクロソーム画分を用いる
方法が挙げられる。これらの遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームとしては、市販のものでもよいし、また特開平7
−289252号公報記載の組換え酵母のミクロソーム
画分でもよい。
P−450 3A及びNADPHシトクロムP−450
リダクターゼに加えて、シトクロムb5 を添加して反応
させるのがさらに好ましい。かかるシトクロムb5 を共
存させる手段としては、前記シトクロムP−450 3
A遺伝子、NADPHシトクロムP−450リダクター
ゼ遺伝子およびシトクロムb5 遺伝子を組み込んだベク
ターで形質転換された細胞のミクロソーム画分を用いる
方法が挙げられる。これらの遺伝子組換え細胞のミクロ
ソームとしては、市販のものでもよいし、また特開平7
−289252号公報記載の組換え酵母のミクロソーム
画分でもよい。
【0020】コンパクチンの塩またはそのラクトン体と
前記シトクロムP−450 3Aとの反応は、例えば、
pH7〜8の緩衝液中、30〜40℃で10分〜8時間、
好ましくは30分〜4時間行えばよい。
前記シトクロムP−450 3Aとの反応は、例えば、
pH7〜8の緩衝液中、30〜40℃で10分〜8時間、
好ましくは30分〜4時間行えばよい。
【0021】また、コンパクチンのラクトン体を原料と
して用いた場合には、上記の反応によりプラバスタチン
のラクトン体が生成するので、常法に従い、例えば水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すればプラバスタチンま
たはその塩が得られる。なお、プラバスタチンの塩とし
てはナトリウム塩が好ましい。
して用いた場合には、上記の反応によりプラバスタチン
のラクトン体が生成するので、常法に従い、例えば水酸
化ナトリウムを用いて加水分解すればプラバスタチンま
たはその塩が得られる。なお、プラバスタチンの塩とし
てはナトリウム塩が好ましい。
【0022】反応混合物から目的物の単離は、常法に従
い、例えば有機溶媒抽出、エステル体経由による精製、
洗浄、クロマトグラフィー等を適宜組み合せることによ
り行われる。
い、例えば有機溶媒抽出、エステル体経由による精製、
洗浄、クロマトグラフィー等を適宜組み合せることによ
り行われる。
【0023】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに何ら制限されるものではな
い。
明するが、本発明はこれに何ら制限されるものではな
い。
【0024】実施例1 (1)用いたミクロソーム ヒトシトクロムP−450 3A4とNADPH P−
450リダクターゼのcDNAを同時に発現させたヒト
Bリンパ芽球様細胞AHH−1 TK+/−のミクロソ
ーム(10mg protein/ml,0.56μM P−45
0、以下3A4リンパ細胞系);ヒトシトクロムP−4
50 3A4とNADPH P−450リダクターゼの
cDNAを組み込んだバキュロウイルスを感染させた昆
虫細胞BTI−TN−5B1−4のミクロソーム(4.
7mg protein/ml,2μM P−450、以下3A4昆
虫細胞系);ヒトシトクロムP−450 3A4、NA
DPH P−450リダクターゼおよびシトクロムb5
のcDNAを組み込んだバキュロウイルスを感染させた
BTI−TN−5B1−4のミクロソーム(7.1mgpr
otein/ml,1μM P−450、以下3A4+b5 昆
虫細胞系);ヒトシトクロムP−450 3A5とNA
DPH P−450リダクターゼのcDNAを組み込ん
だバキュロウイルスを感染させたBTI−TN−5B1
−4のミクロソーム(3.6mg protein/ml,2μM
P−450、以下3A5昆虫細胞系)の4種のミクロソ
ームは第一化学薬品より、デキサメタゾンでシトクロム
P−450 3Aを誘導させたSprague-Dawleyラット
(雄)の肝ミクロソーム(37mg protein/ml,41.
4μM P−450、以下3A誘導ラット肝)は日本チ
ャールス・リバーよりそれぞれ購入し、実験に用いた。
450リダクターゼのcDNAを同時に発現させたヒト
Bリンパ芽球様細胞AHH−1 TK+/−のミクロソ
ーム(10mg protein/ml,0.56μM P−45
0、以下3A4リンパ細胞系);ヒトシトクロムP−4
50 3A4とNADPH P−450リダクターゼの
cDNAを組み込んだバキュロウイルスを感染させた昆
虫細胞BTI−TN−5B1−4のミクロソーム(4.
7mg protein/ml,2μM P−450、以下3A4昆
虫細胞系);ヒトシトクロムP−450 3A4、NA
DPH P−450リダクターゼおよびシトクロムb5
のcDNAを組み込んだバキュロウイルスを感染させた
BTI−TN−5B1−4のミクロソーム(7.1mgpr
otein/ml,1μM P−450、以下3A4+b5 昆
虫細胞系);ヒトシトクロムP−450 3A5とNA
DPH P−450リダクターゼのcDNAを組み込ん
だバキュロウイルスを感染させたBTI−TN−5B1
−4のミクロソーム(3.6mg protein/ml,2μM
P−450、以下3A5昆虫細胞系)の4種のミクロソ
ームは第一化学薬品より、デキサメタゾンでシトクロム
P−450 3Aを誘導させたSprague-Dawleyラット
(雄)の肝ミクロソーム(37mg protein/ml,41.
4μM P−450、以下3A誘導ラット肝)は日本チ
ャールス・リバーよりそれぞれ購入し、実験に用いた。
【0025】(2)シトクロムP−450 3Aを用い
たコンパクチンからのプラバスタチンの製造 0.1Mリン酸カリウムバッファー(pH7.4)中、
3.3mM MgCl2、3.3mM グルコース−6−ホ
スフェート、1.3mM NADP+、0.4U/ml グ
ルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び0.
1mM コンパクチンナトリウムもしくは0.185mM
コンパクチンラクトン1%アセトン溶液(いずれも最終
濃度)を添加し、37℃、5分プレインキュベートし
た。前記のシトクロム P−450 3Aミクロソーム
を40nM P−450(最終濃度)添加し、37℃で反
応を開始した(最終量250μl)。シアノメタン12
5μlを加えることにより反応を停止させた。コンパク
チンナトリウムが基質の場合は10,000×g、3分
遠心した上清を、コンパクチンラクトンが基質の場合は
酢酸エチル250μlを加え攪拌後10,000×g、
3分遠心した上層を窒素ガスで溶媒を留去後メタノール
に溶解し、それぞれ内部標準を添加後HPLCで定量し
た。
たコンパクチンからのプラバスタチンの製造 0.1Mリン酸カリウムバッファー(pH7.4)中、
3.3mM MgCl2、3.3mM グルコース−6−ホ
スフェート、1.3mM NADP+、0.4U/ml グ
ルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ及び0.
1mM コンパクチンナトリウムもしくは0.185mM
コンパクチンラクトン1%アセトン溶液(いずれも最終
濃度)を添加し、37℃、5分プレインキュベートし
た。前記のシトクロム P−450 3Aミクロソーム
を40nM P−450(最終濃度)添加し、37℃で反
応を開始した(最終量250μl)。シアノメタン12
5μlを加えることにより反応を停止させた。コンパク
チンナトリウムが基質の場合は10,000×g、3分
遠心した上清を、コンパクチンラクトンが基質の場合は
酢酸エチル250μlを加え攪拌後10,000×g、
3分遠心した上層を窒素ガスで溶媒を留去後メタノール
に溶解し、それぞれ内部標準を添加後HPLCで定量し
た。
【0026】(3)得られた結果を表1及び表2に示
す。なお、表中、反応率は、コンパクチンの消費率を、
転化率はコンパクチンからプラバスタチンへの転化率を
示す。
す。なお、表中、反応率は、コンパクチンの消費率を、
転化率はコンパクチンからプラバスタチンへの転化率を
示す。
【0027】
【表1】
【0028】
【表2】
【0029】表1及び表2より、昆虫細胞系では3A4
と3A5の活性の比較から3A4の方が活性が大きいこ
とが示された。また、シトクロムb5 存在下では非存在
下の数倍から10倍程度大きいことが示された。また、
得られたプラバスタチンラクトンは、水酸化ナトリウム
水溶液を用いて加水分解することにより容易にプラバス
タチンナトリウムに変換できた。
と3A5の活性の比較から3A4の方が活性が大きいこ
とが示された。また、シトクロムb5 存在下では非存在
下の数倍から10倍程度大きいことが示された。また、
得られたプラバスタチンラクトンは、水酸化ナトリウム
水溶液を用いて加水分解することにより容易にプラバス
タチンナトリウムに変換できた。
【0030】
【発明の効果】本発明によれば、高脂血症治療剤として
有用なプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体が
効率よく生産できる。
有用なプラバスタチン、その塩またはそのラクトン体が
効率よく生産できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI C12P 17/06 C12N 5/00 B //(C12P 7/40 C12R 1:91) (C12P 17/06 C12R 1:91) C07M 7:00 (56)参考文献 特開 平9−206085(JP,A) 特開 平7−289252(JP,A) 国際公開96/40863(WO,A1) 芹澤伸記、「第31回植物化学シンポジ ウム講演要旨集」、平成6年12月5日、 p.11−19 Jacquline,L.他、「Ga stroenterology」第106 巻(2)、1994年2月、p.464−472 Tomas A.他、「Durg M etabolism and Disp osition」第24巻(11)、1996年 11月、p.1197−1204 C.Transon他、「Europ ean Journal of Cli nical Pharmacolog y」第50巻(3)、1996年、p.209− 215 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C12N 15/00 - 15/90 C07C 69/03 C07D 309/30 C12P 7/40 C12P 17/06 C12N 5/10 BIOSIS(DIALOG) WPI(DIALOG) JICSTファイル(JOIS)
Claims (1)
- 【請求項1】 コンパクチンの塩またはそのラクトン体
に、シトクロムP−450 3A遺伝子、NADPHシ
トクロムP−450リダクターゼ遺伝子およびシトクロ
ムb5 遺伝子を組み込んだベクターで形質転換されたシ
トクロムP−450 3A産生細胞のミクロソーム画分
を作用させ、基質にコンパクチンのラクトン体を用いた
場合は、所望により加水分解してラクトン環を開裂、ま
たは加水分解して塩を形成させることを特徴とするプラ
バスタチン、その塩またはそのラクトン体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10040174A JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | プラバスタチンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10040174A JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | プラバスタチンの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2931971B1 true JP2931971B1 (ja) | 1999-08-09 |
JPH11235174A JPH11235174A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=12573419
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10040174A Expired - Fee Related JP2931971B1 (ja) | 1998-02-23 | 1998-02-23 | プラバスタチンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2931971B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2002099109A1 (ja) * | 2001-06-01 | 2004-09-16 | メルシャン株式会社 | 新規なポリペプチド、そのポリペプチドをコードするdnaおよびそれらの用途 |
PT1641447E (pt) | 2003-11-24 | 2008-12-10 | Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee | Método de purificação da pravastatina |
TWI307360B (en) | 2004-12-03 | 2009-03-11 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Process for constructing strain having compactin hydroxylation ability |
-
1998
- 1998-02-23 JP JP10040174A patent/JP2931971B1/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
C.Transon他、「European Journal of Clinical Pharmacology」第50巻(3)、1996年、p.209−215 |
Jacquline,L.他、「Gastroenterology」第106巻(2)、1994年2月、p.464−472 |
Tomas A.他、「Durg Metabolism and Disposition」第24巻(11)、1996年11月、p.1197−1204 |
芹澤伸記、「第31回植物化学シンポジウム講演要旨集」、平成6年12月5日、p.11−19 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH11235174A (ja) | 1999-08-31 |
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