JP2931458B2 - 8−クロロキノロン誘導体の製法 - Google Patents
8−クロロキノロン誘導体の製法Info
- Publication number
- JP2931458B2 JP2931458B2 JP3269183A JP26918391A JP2931458B2 JP 2931458 B2 JP2931458 B2 JP 2931458B2 JP 3269183 A JP3269183 A JP 3269183A JP 26918391 A JP26918391 A JP 26918391A JP 2931458 B2 JP2931458 B2 JP 2931458B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- fluoro
- carbon atoms
- azaspiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
全性を兼ね備えたニューキノロン系の合成抗菌薬として
期待される化合物の製造法に関するものである。
される8−クロロ−7−置換−1−(2−フルオロシク
ロプロピル)−4−キノロン誘導体(以下、化合物II
という。)は抗菌剤として有用な化合物として期待され
ている(特開平2−231475号公報参照)。従来、
この化合物の合成は3−クロロ−2,4,5−トリフル
オロ安息香酸を原料としておこなっていた。
4,5−トリフルオロ安息香酸はその合成が比較的困難
なために、純度の高い該化合物を得ることが比較的困難
であり、従って該化合物を工業原料とすることは経済面
で得策でなかった。
合物のより経済効率が高くかつ操作が簡便な製造方法の
開発を鋭意研究した。その結果、8位が水素置換である
式Iで表わされるキノロン誘導体に対して塩素化を行う
ことでこの目的が達成でき、目的の8−クロロキノロン
誘導体を簡便かつ収率よく得る方法を開発することに成
功した。即ち、式Iで表わされる化合物(以下、化合物
Iという。)に、塩化スルフリル、次亜塩素酸ナトリウ
ム、N−クロロコハク酸イミド、塩素あるいは式III R3OCl III (式中、R3は、 1.ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数1から6のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または 2.炭素数1から6のアルキル基 を表す。)で表わされる次亜塩素酸エステル等の塩素化
剤を反応させる方法がこの目的にかなうものであること
を見い出したのである。
のうち次亜塩素酸エステルを用いる塩素化方法が、化合
物Iの7位の複素環置換基がさらにアミノ基で置換され
ている誘導体でも、このアミノ基を保護しなくとも収率
や生成物の純度が低下することなしに目的物が得られる
こと見い出した。即ち、次亜塩素酸エステルを用いる塩
素化反応によれば複素環置換基のアミノ基を保護しなく
ともよいので、アミノ基の保護基の導入と脱離の2工程
を省略して工程数を減少させることができること、そし
て保護基を要する場合で必要となる保護基の導入と脱離
の際の副反応の発生に伴う収率や生成物の純度の低下を
防ぐことに成功したのである。
に良好で、かつ、簡便に8−クロロキノロン誘導体が得
られることを見いだし本発明を完成した。
ハロゲン原子を有することもあるフェニル基と炭素数1
から6のアルキレン基とから構成されるフェニルアルキ
ル基を表わし、R2は4員環から8員環の大きさで、1
または2の窒素原子を環構造の構成成分として含む飽和
の複素環置換基を表わし、この複素環置換基はさらに酸
素原子または硫黄原子を環構造の構成成分として含んで
いてもよく、さらにこの複素環置換基は、 1.アミノ基、 2.炭素数1から6のアルキル基を含むモノもしくはジ
アルキルアミノ基、 3.炭素数2から7のアルキルカルボニルアミノ基、 4.炭素数2から7のアルキルオキシカルボニルアミノ
基、 5.炭素数2から7のハロゲノアルキルカルボニル基、 6.炭素数2から7のハロゲノアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、 7.ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基を有するフェニルアルキルオキシカルボニル
アミノ基、 8.炭素数1から6のアルキル基、 9.炭素数2から5のアルキレン基(複素環置換基の環
構造を形成する炭素原子と結合してスピロ環系を形成す
る。)、 10.ハロゲン原子、及び 11.炭素数1から6のアルコキシ基 からなる置換基の群から選ばれる1以上の置換基が置換
していてもよく、X はハロゲン原子を表わす。)で表
わされる化合物に対して塩素化剤を反応させることを特
徴とする式II (式中、R1、R2及びXは前記の定義に等しい。)で
表わされる8−クロロキノロン誘導体の製法に関し、そ
して、塩素化剤が塩化スルフリル、過塩素酸ナトリウ
ム、N−クロロコハク酸イミド、塩素および式III R3OCl III (式中、R3は、 1.ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数1から6のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または 2.炭素数1から6のアルキル基 を表す。) で表わされる次亜塩素酸エステルからなる群から選ばれ
る塩素化剤である上記の製法に関し、また、上記の式I
IIの化合物のR3がイソプロピル基、第三級ブチル基
またはベンジル基である上記の製法に関し、さらに、上
記の式IIIの化合物のR3が第三級ブチル基である上
記の製法に関し、そして、式IおよびIIのR2が7−
アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル
基である上記の製法に関し、また、式IおよびIIのR
2が3−アミノピロリジニル基である上記の製法に関
し、また、式IIの化合物が7−[7−アミノ−5−ア
ザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−8−クロロ
−6−フルオロ−1−(1,2−シス−2−フルオロシ
クロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリ
ン−3−カルボン酸またはそのエステルである上記の製
法に関し、さらに、式IIの化合物が7−[3−(S)
−アミノピロリジニル]−8−クロロ−6−フルオロ−
1−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]
−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボ
ン酸またはそのエステルである上記の製法に関し、そし
て、7−[7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプ
タン−5−イル]−6−フルオロ−1−(1,2−シス
−2−フルオロシクロプロピル)−4−オキソ−1,4
−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸またはそのエステ
ルに次亜塩素酸第三級ブチルを反応させることを特徴と
する7−[7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプ
タン−5−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−
(1,2−シス−2−フルオロシクロプロピル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ま
たはそのエステルの製法に関し、また、7−[7−
(S)−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−
5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2
−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸またはそのエステルに
次亜塩素酸第三級ブチルを反応させることを特徴とする
7−[7−(S)−アミノ−5−アザスピロ[2.4]
ヘプタン−5−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1
−[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸またはそのエステルの製法に関する。
る。
は塩化スルフリル、過塩素酸ナトリウム、N−クロロコ
ハク酸イミド、塩素および次亜塩素酸エステルを用いる
ことができる。このうち次亜塩素酸エステルを使用する
際には次式で表わされるものを使用することができる。
フェニル基と炭素数1から6のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または 2.炭素数1から6のアルキル基を表す。)
は、アルキルエステルあるいはフェニルアルキルエステ
ルを用いればよい。アルキルエステルとしては炭素数1
から6のアルキル基からなるものがよく、例えばノルマ
ルプロピルあるいはイソプロピルプロピル等のプロピル
エステル類、ノルマルブチル、イソブチル、第二級ブチ
ルあるいは第三級ブチル等のブチルエステル類を挙げる
ことができる。これらのうちでは第三級ブチルエステル
がよい。
ベンジルエステルが代表的なものであるが、さらにこの
ベンジルエステルにおいてはそのフェニル基はハロゲン
原子とりわけ塩素原子もしくはニトロ基等の置換基を1
以上有していてもよい。
法によって合成できる。即ち、アルコール類を次亜塩素
酸塩類とを反応させるか、あるいは水酸化ナトリウム等
の水酸化アルカリとアルコール類との混合物に塩素を作
用させればよい。
を使用する方法によれば、化合物Iまたは化合物IIの
置換基R2がさらにアミノ基を置換基として有する場合
でもこのアミノ基は保護しなくとも、収率よく、かつ純
度よく塩素化が進行する。しかし、このアミノ基は保護
されていても次亜塩素酸エステル類を用いる塩素化が進
行する。
を使用する場合には保護されたアミノ基である方が好ま
しい場合が多い。この際に使用できる保護基としては例
えば、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニ
ル基、ハロゲノアルキルカルボニル基、ハロゲノアルキ
ルオキシカルボニル基あるいはニトロ基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいフェニル基を有するフェ
ニルアルキルオキシカルボニル基を挙げることができ
る。さらに詳しくは、アセチル基、クロロアセチル基、
2,2,2−トリクロロエチルオキカルボニル基、p−
ニトロベンジルオキカルボニル基、p−クロロベンジル
オキシカルボニル基を挙げることができる。
置換基R2は以下のものを表わす。すなわち、R2は複
素環置換基であるが、いわゆる環状アミノ基を意味す
る。環状アミノ基とは環状アミン類から導かれた置換基
であり、環状アミンとは脂環式化合物の環状構造を構成
している炭素原子が窒素原子に置き換わって生ずる構造
を有する化合物である。化合物IまたはIIにおける環
状アミノ基の環の大きさは4員環から7員環が好まし
く、特に5員環または6員環が好ましい。またオキサゾ
リジン、モルホリン、チアゾリジン、チオモルホリン、
イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンの如く環の
構成原子として酸素原子、硫黄原子または複数の窒素原
子を含んでもよい。環状アミノ基としては、ピロリジン
類及びピペラジン類が特に好ましい。
よく、この置換基としては置換基を有することもあるア
ミノ基、置換基を有することもあるアミノアルキル基、
5−置換−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イ
ルメチル基あるいは水酸基などの極性基、また炭素数1
から6の直鎖状、分枝状あるいは環状のアルキル基、炭
素数2から5のアルキレン基を挙げることができる。ま
た極性基の場合は炭素数1から6のアルキル鎖を介して
環状アミノ基に結合してもよい。ここでアミノ基の置換
基としては例えばアルキル基やアシル基、そしてアルキ
ルオキシカルボニル基等を挙げることができる。なお、
環状アミノ基が置換基を有する場合には立体異性関係と
なる複数の立体構造の存在する環状アミノ基となる。上
記の極性基としては、無置換のアミノ基、アミノメチル
基、1−アミノエチル基及び水酸基が特に好ましい。
ル基及びプロピル基類を挙げることができ、これらはg
em−ジメチル基及びgem−ジエチル基の様な結合様
式となってもよい。さらに炭素数2から5のアルキレン
基が環状アミノ基の炭素原子と結合してスピロ環系であ
る環状アミノ基を構成するのも好ましい。また4から7
員環の環状アミン架橋されてビシクロ環状となっていて
もよい。
換されたもの、あるいは第2の窒素原子を有するものと
しては次の構造式のものを例示することが出来る。
8、R9、R10、R11、R12及びR13は独立し
て水素原子または炭素数1から6のアルキル基を意味
し、またR12とR13とは互いに結合して炭素数2か
ら5のアルキレン基となって、3から6員環を形成して
もよい。
ミノピロリジニル基、3−メチルアミノピロリジニル
基、3−ジメチルアミノピロリジニル基、3−エチルア
ミノピロリジニル基、3−プロピルアミノピロリジニル
基、3−イソプロピルアミノピロリジニル基、3−アミ
ノ−4−メチルピロリジニル基、4−アミノ−2−メチ
ルピロリジニル基、4−アミノ−2,3−ジメチルピロ
リジニル基、3−メチルアミノ−4−メチルピロリジニ
ル基、4−メチルアミノ−2−メチルピロリジニル基、
4−メチルアミノ−2,3−ジメチルピロリジニル基、
3−ジメチルアミノ−4−メチルピロリジニル基、4−
ジメチルアミノ−2−メチルピロリジニル基、4−ジメ
チルアミノ−2,3−ジメチルピロリジニル基、3−メ
チルピペラジニル基、4−メチルピペラジニル基、3,
4−ジメチルピペラジニル基、3,5−ジメチルピペラ
ジニル基、3,4,5−トリメチルピペラジニル基、4
−エチル−3,5−ジメチルピペラジニル基、4−イソ
プロピル−3,5−ジメチルピペラジニル基、3−アミ
ノメチルピロリジニル基、3−メチルアミノメチルピロ
リジニル基、3−(1−アミノ)エチルピロリジニル
基、3−(1−メチルアミノ)エチルピロリジニル基、
3−(1−エチルアミノ)エチルピロリジニル基、3−
(1−アミノ)プロピルピロリジニル基、3−(1−メ
チルアミノ)プロピルピロリジニル基、3−アミノピロ
リジニル基、4−アミノ−3,3−ジメチルピロリジニ
ル基、7−アミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン
−5−イル基、8−アミノ−6−アザスピロ[3.4]
オクタン−6−イル基、1,4−ジアザビシクロ[3.
2.1]オクタン−4−イル基、3,8−ジアザビシク
ロ[3.2.1]オクタン−3−イル基、8−メチル−
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−
イル基、8−エチル−3,8−ジアザビシクロ[3.
2.1]オクタン−3−イル基等を挙げることができ
る。
塩素化剤を加えて反応させればよい。本発明の方法で使
用できる溶媒は原料化合物が溶解し、かつ塩素化剤と反
応しないかあるいは反応し難い溶媒であれば特に制限は
ない。例えば、ハロゲン化炭化水素類、アルキルカルボ
ン酸類などを挙げることができる。例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタ
ン等が使用でき、また酢酸やギ酸も使用できる。またこ
れ以外の溶媒として、アセトニトリル、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、酢酸エチル等でもよい。これらの溶媒
のうちでは特にギ酸や酢酸が、原料の溶解性や反応の促
進効果の点で優れている。一方、反応は溶液状態で実施
するのが好ましいが、懸濁状態でもよい。
施すればよく、具体的には0℃から30℃の範囲で実施
すればよい。
物Iに対して1から2倍当量を使用すればよい。
やかであり、反応時間は5分から10時間程度でよく、
通常は2時間以内に完結する。
ル基であるときは通常の加水分解法で、例えば酸性条件
もしくはアルカリ条件下での加水分解によって遊離のカ
ルボン酸誘導体に変換できる。また、R1がフェニルア
ルキル基類である場合のうち特にフェニルメチル基類で
ある場合には、上記の加水分解による方法に加えて水素
化分解による方法でもこのエステルを除去できる。この
水素化分解によるエステルの切断は通常知られた方法で
実施すればよい。
るアミノ基を有する場合には、この保護基は通常知られ
た酸もしくはアルカリによる加水分解や接触還元等の除
去法によって除去できる。
の洗浄、シリカゲル等を使用したカラムクロマトグラフ
ィーによる分離、再結晶あるいは再沈殿等通常の化学的
方法を使用して単離精製できる。
発明はこれに限定されるものではない。
スピロ[2.4]ヘプタン・2塩酸塩 7−(S)−アミノ−5−ベンジル−5−アザスピロ
[2.4]ヘプタン6.07gをメタノール200ml
に溶解し、濃塩酸7.5mlと5%パラジウム炭素(5
0% wet)2.4gを加え、常圧下室温で接触水素
化した。20時間後触媒を濾去し、濾液を減圧留去して
標記の化合物の粉末5.13gを得た。
−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−フ
ルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シ
クロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリ
ン−3−カルボン酸・1塩酸塩 アセトニトリル85mlに6,7−ジフルオロ−1−
[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピ
ル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸4.25g、7−(S)−アミノ−5−アザス
ピロ[2.4]ヘプタン・2塩酸塩3.33g、トリエ
チルアミン10.5mlを加え2.5時間加熱還流し
た。放冷後、生成した沈殿を濾取した。これを水30m
lにけん濁し、濃塩酸2.5mlを加え室温で1時間撹
拌後結晶を濾取して水洗後乾燥し、標記の化合物5.8
1gを得た。
−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−8−ク
ロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フル
オロ−1−シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸 7−[7−(S)−アミノ−5−アザスピロ[2.4]
ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−[(1R,
2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピル]−1,4
−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン酸・1
塩酸塩3.09gをギ酸15mlに溶解し内温5から1
0℃に冷却した。ここへ次亜塩素酸第三級ブチル1.2
5gをゆっくりと滴下した。滴下終了後更に反応混合物
を5分間攪拌した後、反応液を冷水に加え、20%水酸
化ナトリウム水溶液を加えて中和した。中和によって析
出した結晶を濾取し、水洗、乾燥して標記の化合物の淡
黄色結晶3.02gを得た。
トキシカルボニルアミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘ
プタン−5−イル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−
[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピ
ル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸 7−[7−(S)−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−
フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−
シクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リン−3−カルボン酸238mgを塩化メチレン5ml
に溶解し、氷冷下に次亜塩素酸第三級ブチル80mgを
ゆっくりと滴下した。滴下終了後更に同温度で2時間攪
拌した後、反応液を5%クエン酸水溶液、水で洗浄して
溶媒を減圧留去して標記の化合物の淡黄色粉末 217
mgを得た。
キシカルボニルアミノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプ
タン−5−イル)−8−クロロ−6−フルオロ−1−
[(1R,2S)−2−フルオロ−1−シクロプロピ
ル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−
カルボン酸 7−(7−(S)−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−
フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−
シクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リン−3−カルボン酸、120mgをジクロロメタン2
0mlに溶解し、塩化スルフリル40mgのジクロロメ
タン5mlの溶液を氷冷攪拌下に5分をかけて滴下し
た。滴下後更に10分間攪拌し、薄層クロマトグラフィ
ーにて原料の消失を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。ジクロロメタンを減圧留去し、残留物を10
gのシリカゲルカラムにてクロロホルムとメタノールの
混合溶媒(9:1, v/v)にて溶出した。目的物を
含む画分を集め溶媒を除き、標記の化合物を化合物を1
01mg得た。
と一致した。
−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−8−ク
ロロ−6−フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フル
オロ−1−シクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸 7−(7−(S)−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル)−6−
フルオロ−1−[(1R,2S)−2−フルオロ−1−
シクロプロピル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノ
リン−3−カルボン酸、120mgを氷冷攪拌下にクロ
ロスルホン酸に加え、更に微量のヨウ素を加えて、塩素
ガスを10分間に亙り溶液中に吹き込んだ。この溶液を
更に1時間攪拌した。
ム水溶液で一旦アルカリ性とした後にクエン酸水溶液を
加えてpH7に戻し、クロロホルム50mlで3回抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減
圧留去し、残留物を含水エタノールから再結晶して標記
の化合物45mgを得た。
ロン誘導体を塩素化する本発明の方法によって、収率、
純度のいずれも良好に、さらに簡便に、目的とする8−
クロロキノロン誘導体が得られるようになった。とりわ
け、塩素化剤として次亜塩素酸エステル類を用いる方法
によれば、分子内にアミノ基を有するキノロン誘導体で
あっても、このアミノ基を保護せずに塩素化を行うこと
ができ、収率、純度ともに良好に8−クロロキノロン誘
導体が得られる。
Claims (15)
- 【請求項1】 式I (式中、R1は 1.水素原子、 2.炭素数1から6のアルキル基、または 3.ニトロ基、炭素数1から6のアルコキシ基もしくは
ハロゲン原子を有することもあるフェニル基と炭素数1
から6のアルキレン基とから構成されるフェニルアルキ
ル基を表わし、 R2は4員環から8員環の大きさで、1または2の窒素
原子を環構造の構成成分として含む飽和の複素環置換基
を表わし、この複素環置換基はさらに酸素原子または硫
黄原子を環構造の構成成分として含んでいてもよく、さ
らにこの複素環置換基は、 1.アミノ基、 2.炭素数lから6のアルキル基を含むモノもしくはジ
アルキルアミノ基、 3.炭素数2から7のアルキルカルボニルアミノ基、 4.炭素数2から7のアルキルオキシカルボニルアミノ
基、 5.炭素数2から7のハロゲノアルキルカルボニル基、 6.炭素数2から7のハロゲノアルキルオキシカルボニ
ルアミノ基、 7.ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基を有するフェニルアルキルオキシカルボニル
アミノ基、 8.炭素数1から6のアルキル基、 9.炭素数2から5のアルキレン基(複素環置換基の環
構造を形成する炭素原子と結合してスピロ環系を形成す
る。)、 10.ハロゲン原子、及び 11.炭素数1から6のアルコキシ基からなる置換基の
群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよく、X
はハロゲン原子を表わす。)で表わされる化合物に対し
て塩素化剤を反応させることを特徴とする式II (式中、R1、R2及びXは前記の定義に等しい。)で表
わされる8−クロロキノロン誘導体の製法 - 【請求項2】 塩素化剤が塩化スルフリル、過塩素酸ナ
トリウム、N−クロロコハク酸イミド、塩素および式I
II R3OCl III (式中、R3は、 1.ニトロ基もしくはハロゲン原子を有することもある
フェニル基と炭素数1から6のアルキレン基とから構成
されるフェニルアルキル基、または 2.炭素数1から6のアルキル基を表す。)で表わされ
る次亜塩素酸エステルからなる群から選ばれる塩素化剤
である請求項1記載の製法 - 【請求項3】 式IIIの化合物のR3がイソプロピル
基、第三級ブチル基またはベンジル基である請求項2記
載の製法 - 【請求項4】 式IIIの化合物のR3が第三級ブチル
基である請求項2記載の製法 - 【請求項5】 式IおよびIIのR2が7−アミノ−5
−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル基である請
求項1、2、3または4記載の製法 - 【請求項6】 式IおよびIIのR2が3−アミノピロ
リジニル基である請求項1、2、3または4記載の製法 - 【請求項7】 式IIの化合物が7−[7−アミノ−5
−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−8−ク
ロロ−6−フルオロ−1−(1,2−シス−2−フルオ
ロシクロプロピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキ
ノリン−3−カルボン酸またはそのエステルである請求
項1、2、3または4記載の製法 - 【請求項8】 式IIの化合物が7−[3−(S)−ア
ミノピロリジニル]−8−クロロ−6−フルオロ−1−
[(1R,2S)−2−フルオロシクロプロピル]−
1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カルボン
酸またはそのエステルである請求項1、2、3または4
記載の製法 - 【請求項9】 7−[7−アミノ−5−アザスピロ
[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−
(1,2−シス−2−フルオロシクロプロピル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ま
たはそのエステルに次亜塩素酸第三級ブチルを反応させ
ることを特徴とする7−[7−アミノ−5−アザスピロ
[2.4]ヘプタン−5−イル]−8−クロロ−6−フ
ルオロ−1−(1,2−シス−2−フルオロシクロプロ
ピル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−
カルボン酸またはそのエステルの製法 - 【請求項10】 7−[7−(S)−アミノ−5−アザ
スピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ
−1−[(lR,2S)−2−フルオロシクロプロピ
ル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸またはそのエステルに次亜塩素酸第三級ブチル
を反応させることを特徴とする7−[7−(S)−アミ
ノ−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−
8−クロロ−6−フルオロ−1−[(lR,2S)−2
−フルオロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−
オキソキノリン−3−カルボン酸またはそのエステルの
製法 - 【請求項11】 塩素化剤が塩化スルフリルである請求
項1記載の製法 - 【請求項12】 7−[7−アミノ−5−アザスピロ
[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ−1−
(1,2−シス−2−フルオロシクロプロピル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ま
たはそのエステルに塩化スルフリルを反応させることを
特徴とする7−[7−アミノ−5−アザスピロ[2.
4]ヘプタン−5−イル]−8−クロロ−6−フルオロ
−1−(1,2−シス−2−フルオロシクロプロピル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボ
ン酸またはそのエステルの製法 - 【請求項13】 7−[7−(S)−アミノ−5−アザ
スピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−6−フルオロ
−1−[(lR,2S)−2−フルオロシクロプロピ
ル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキノリン−3−カ
ルボン酸またはそのエステルに塩化スルフリルを反応さ
せることを特徴とする7−[7−(S)−アミノ−5−
アザスピロ[2.4]ヘプタン−5−イル]−8−クロ
ロ−6−フルオロ−1−[(lR,2S)−2−フルオ
ロシクロプロピル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソキ
ノリン−3−カルボン酸またはそのエステルの製法 - 【請求項14】 反応が、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、酢酸、ギ
酸、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、
酢酸エチルからなる群から選ばれる溶媒中で行われるも
のである請求項1乃至13のいずれか一項に記載の製法 - 【請求項15】 溶媒が酢酸またはギ酸である請求項1
4記載の製法
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3269183A JP2931458B2 (ja) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | 8−クロロキノロン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27977890 | 1990-10-18 | ||
JP3-228153 | 1991-05-30 | ||
JP2-279778 | 1991-05-30 | ||
JP22815391 | 1991-05-30 | ||
JP3269183A JP2931458B2 (ja) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | 8−クロロキノロン誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0539270A JPH0539270A (ja) | 1993-02-19 |
JP2931458B2 true JP2931458B2 (ja) | 1999-08-09 |
Family
ID=27331367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3269183A Expired - Lifetime JP2931458B2 (ja) | 1990-10-18 | 1991-10-17 | 8−クロロキノロン誘導体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2931458B2 (ja) |
-
1991
- 1991-10-17 JP JP3269183A patent/JP2931458B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0539270A (ja) | 1993-02-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68917163T2 (de) | Antibakterielle Mittel. | |
JP2810236B2 (ja) | ナフタレン誘導体 | |
KR101086845B1 (ko) | 이마티니브의 제조 방법 | |
JPH11269177A (ja) | イミダゾ〔4,5―c〕キノリン―4―アミンの中間体及びその製法 | |
JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
US5872119A (en) | 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications | |
EP0226961A1 (en) | 5-Amino and 5-hydroxy-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents | |
KR100253047B1 (ko) | 8-클로로퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
TW202120470A (zh) | 製備一氧化氮供體型***素類似物之方法 | |
JP2931458B2 (ja) | 8−クロロキノロン誘導体の製法 | |
CA3206721A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
JP3489116B2 (ja) | 新規合成中間体およびアミノピペラジン誘導体の製造法 | |
EP0216323A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
JP3165742B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
CN107365299B (zh) | 一种达比加群酯的制备方法及其中间体 | |
JPH03148276A (ja) | 光学活性なピリドンカルボン酸化合物 | |
JPH02115182A (ja) | 光学活性ピリドンカルボン酸化合物 | |
HRP930084A2 (en) | Production of 8-chloroquinoline derivative | |
JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
JP2002519424A (ja) | 3−アルキルピロロ〔3,2−c〕キノリン誘導体 | |
KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
US20020193591A1 (en) | Process for producing 5-amino-8-alkylquinolonecarboxylic acid derivative and intermediates in the production thereof | |
JPH0366688A (ja) | 1,4―ジヒドロ―4―オキソナフチリジン化合物 | |
JPH037283A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090521 Year of fee payment: 10 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090521 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090521 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100521 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100521 Year of fee payment: 11 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100521 Year of fee payment: 11 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20170521 Year of fee payment: 18 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |