JP2930539B2 - Trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイ
ルス（以下、ＨＩＶと言う）の増殖を阻害する新規な８
−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体、ある
いは薬理上許容されるその塩又はそのエステルに関す
る。[0001] The present invention relates to a novel immunodeficiency virus (hereinafter referred to as "HIV") which inhibits the growth of human immunodeficiency virus.
A trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ＨＩＶは、主としてＣＤ₄ 陽性リンパ球
（ヘルパー／インデューサー）に感染し、徐々にその細
胞数を減少させ、ついには重篤な後天性免疫不全症候群
（以下、エイズという）を惹起する。これまでエイズの
治療のために多くの努力がなされているが、ワクチンの
開発は困難を極め、抗ウイルス剤の開発が期待されてい
る。しかし、現在認可されているウイルス固有の逆転写
酵素に阻害作用を有する抗ウイルス剤は、エイズ患者に
延命効果をもたらすが完治には到っていない。しかも、
これらの阻害剤は、骨髄障害や消化器障害等の副作用が
強く、また長期投与患者から薬剤耐性ウイルスが高頻度
に分離される等の問題点が多く、新たな薬物と多剤併用
療法の開発が急がれている。BACKGROUND OF THE INVENTION HIV is mainly infects CD _4-positive lymphocytes (helper / inducer), gradually reduces the number of cells, and eventually severe acquired immunodeficiency syndrome (hereinafter referred to as AIDS) the Provoke. Although many efforts have been made to treat AIDS, the development of vaccines is extremely difficult, and the development of antiviral agents is expected. However, currently approved antiviral agents having an inhibitory effect on a virus-specific reverse transcriptase can prolong the life of AIDS patients, but have not been completely cured. Moreover,
These inhibitors have many problems such as strong side effects such as bone marrow disorders and gastrointestinal disorders, and high frequency of drug-resistant virus isolation from long-term patients. Is in a hurry.

【０００３】最近、キノリンカルボン酸骨格を有する合
成抗菌剤オフロキサシンの光学活性体であるＤＲ−３３
５５について抗ＨＩＶ活性が報告されている（J. Nozak
i, Renard ら、AIDS 4, 1283 (1990) ）が、本発明者ら
は、ＤＲ−３３５５を後記 R. Pauwelなどの方法により
ＨＩＶ感染細胞に対して細胞障害抑制活性を調べたとこ
ろ抗ＨＩＶ活性は認められなかった。また、ノルフロキ
サシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロ
キサシン、ジフロキサシン、トスフロキサシン等につい
ても抗ＨＩＶ活性が述べられている（ＷＯ９０／１３５
４２）が、これらの化合物についても同様に抗ＨＩＶ活
性は認められなかった。Recently, DR-33, an optically active form of ofloxacin, a synthetic antibacterial agent having a quinoline carboxylic acid skeleton, has been developed.
55 has been reported to have anti-HIV activity (J. Nozak
i, Renard et al., AIDS 4, 1283 (1990)), and the present inventors examined the anti-HIV activity of DR-3355 against HIV-infected cells by a method such as R. Pauwel described below. Was not found. Norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, difloxacin, tosfloxacin and the like also have anti-HIV activities (WO 90/135).
42), but no anti-HIV activity was observed for these compounds as well.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、各種キ
ノリンカルボン酸誘導体について、抗ＨＩＶ活性を検討
してきたところ、８位にトリフルオロメチル基を導入
し、７位にフェニル基又は複素芳香環基で置換された環
状ジアミン類（例えば、置換されていてもよいピペラジ
ニル基、ホモピペラジニル基）を導入することによって
脂溶性を高めて、抗菌活性を弱くしたキノリンカルボン
酸誘導体が、ＨＩＶ感染細胞に対して特異的にＨＩＶの
増殖を抑制し、さらにＨＩＶによる細胞変性効果（ＣＰ
Ｅ）を抑制する活性を有することを見い出し、本発明を
完成した。The present inventors have studied the anti-HIV activity of various quinoline carboxylic acid derivatives, and found that a trifluoromethyl group was introduced at the 8-position and a phenyl group or heteroaromatic compound was introduced at the 7-position. A quinoline carboxylic acid derivative which has increased lipophilicity by introducing a cyclic diamine substituted with a cyclic group (for example, an optionally substituted piperazinyl group, homopiperazinyl group) and has reduced antibacterial activity can be used in HIV-infected cells. HIV specifically inhibits the growth of HIV, and furthermore has the cytopathic effect (CP
The present inventors have found that they have an activity to suppress E), and have completed the present invention.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
で表わされる８−トリフルオロメチルキノリンカルボン
酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエス
テルである。The present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.

【０００６】[0006]

【化２】 Embedded image

【０００７】（式中Ｒ¹ は低級アルキル基、ハロゲノ低
級アルキル基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ² はＲ⁰
で置換されていてもよいフェニル基、Ｒ⁰ で置換されて
いてもよいＮ，Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１も
しくは２個含む５員もしくは６員の複素芳香単環基又は
これらの複素芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳
香縮合環基を示し、Ｒ⁰ はハロゲン、低級アルキル、フ
ッ素置換低級アルキル、低級アルコキシもしくは低級ア
ルキルチオから選ばれる基を示し、Ｒ³ は水素又は低級
アルキル基を示し、ｍは２又は３の整数を示す。）Wherein R ¹ represents a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a cycloalkyl group, and R ² represents R ⁰
A 5- or 6-membered heteroaromatic monocyclic group containing one or two heteroatoms selected from N, O and S optionally substituted with R ⁰ , R ⁰ represents a group selected from halogen, lower alkyl, fluorine-substituted lower alkyl, lower alkoxy or lower alkylthio, and R ³ represents hydrogen or lower alkyl. And m represents an integer of 2 or 3. )

【０００８】[0008]

【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）におけるＲ¹ の
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル及びｔ−ブチル等のＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基を挙げるこ
とができ、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイ
ソプロピル基であり、特にメチル及びエチル基が好まし
い。Ｒ¹ のハロゲノ低級アルキル基としては、例えば、
フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエ
チル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−
クロロプロピル、３−ブロモプロピル及び４−フルオロ
ブチル等のハロゲノＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基を挙げること
ができ、好ましくは２−フルオロエチル、２−クロロエ
チル及び２，２，２−トリフルオロエチル基であり、特
に２−フルオロエチル基が好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The lower alkyl group represented by R ¹ in the general formula (I) includes, for example, C ₁ -C 4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl. There can be mentioned ₄ alkyl groups, preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups, particularly preferably methyl and ethyl groups. Examples of the halogeno lower alkyl group for R ¹ include, for example,
Fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-iodoethyl, 2,2
2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-
Examples thereof include halogeno C ₁ -C ₄ alkyl groups such as chloropropyl, 3-bromopropyl and 4-fluorobutyl, preferably 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl and 2,2,2-trifluoroethyl groups. And a 2-fluoroethyl group is particularly preferred.

【０００９】Ｒ¹ のシクロアルキル基としては、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル等のＣ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基を挙
げることができ、好ましくはシクロプロピル、シクロブ
チル及びシクロペンチル基であり、特にシクロプロピル
基が好ましい。Ｒ² の複素芳香単環又は複素芳香縮合環
基（以下、複素芳香環基という）としては、例えば、２
−チエニル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チア
ゾリル、２−イミダゾリル、２−、３−もしくは４−ピ
リジル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオキサゾリ
ル、２−ベンゾチアゾリル及び２−ベンゾイミダゾリル
が挙げられ、好ましくは２−チエニル、２−フリル、２
−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、
２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは
５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニ
ル、２−ベンゾチアゾリル及び２−ベンゾオキサゾリル
基であり、特に２−ピリジル及び２−ピリミジニル基が
好ましい。The cycloalkyl group for R ¹ includes, for example, C ₃ -C ₆ cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl groups. Particularly, a cyclopropyl group is preferred. Examples of the heteroaromatic monocyclic or heteroaromatic condensed ring group of R ² (hereinafter, referred to as a heteroaromatic ring group) include 2
-Thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzo Oxazolyl, 2-benzothiazolyl and 2-benzimidazolyl, preferably 2-thienyl, 2-furyl, 2
-Oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl,
2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzothiazolyl and 2-benzooxazolyl groups, especially 2-pyridyl and 2-pyrimidinyl Groups are preferred.

【００１０】Ｒ² のフェニル及び複素芳香環上の置換基
Ｒ⁰ としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル
等のＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基；モノ−、ジ−もしくはトリ
フルオロメチル、２−フルオロエチル、２−もしくは３
−フルオロプロピル、２−、３−もしくは４−フルオロ
ブチル等のフッ素置換Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシ等の
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ
ルチオ、ｓ−ブチルチオ及びｔ−ブチルチオ等のＣ₁ 〜
Ｃ₄ アルキルチオ基を挙げることができ、好ましくはフ
ッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、エトキシ、メチルチオ及びエチルチオ基であ
り、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、
メトキシ及びメチルチオ基が好ましい。Examples of the substituent R ⁰ on the phenyl and the heteroaromatic ring of R ² include a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl and C ₁ -C ₄ alkyl group such as t- butyl; mono -, di- - or trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2- or 3
- fluoropropyl, 2-, fluorine-substituted C ₁ -C ₄ alkyl group such as 3- or 4-fluoro-butyl; methoxy, C ₁ ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, etc. s- butoxy and t- butoxy -C ₄ alkoxy groups; methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, C ₁ ~ such s- butylthio and t- butylthio
C ₄ alkylthio groups may be mentioned, preferably fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylthio and ethylthio groups, particularly fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
Methoxy and methylthio groups are preferred.

【００１１】Ｒ³ の低級アルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル等のＣ₁ 〜Ｃ₄ ア
ルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル及びイソプロピル基であり、特にメチル及
びエチル基が好ましい。The lower alkyl group for R ³ includes, for example,
Mention may be made of C ₁ -C ₄ alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl, preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl, especially methyl and Ethyl groups are preferred.

【００１２】前記一般式（Ｉ）で示される化合物のカル
ボキシル基は保護基で保護されてエステルとなっていて
もよく、そのような保護基としては、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチ
ル基等のＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基もしくはベンジル及びフ
ェニルエチル基等のアラルキル基；または生体内で容易
に加水分解されてカルボキシ基に変換するアセトキシメ
チル及びピバロイルオキシメチル基等のＣ₂ 〜Ｃ₅ アル
カノイルオキシアルキル基；１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル及び１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチル基等のＣ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシカルボニルオ
キシアルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメ
チル基等のＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミノカルボニルア
ルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル基等
のＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミノアルキル基；２−モル
ホリノエチル、２−ピペリジノエチル及び２−（４−メ
チルピペリジノ）エチル基等のＮ，Ｏ及びＳから選ばれ
る１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員
の複素飽和単環置換のアルキル基もしくは（５−メチル
（又は５−フェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基のようなプロドラッグを形成
する基が挙げられる。The carboxyl group of the compound represented by the general formula (I) may be protected with a protecting group to form an ester, such as methyl,
C ₁ -C ₄ alkyl groups such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl groups or aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl groups; or acetoxymethyl and pivalo which are easily hydrolyzed in vivo and converted to carboxy groups A C ₂ -C ₅ alkanoyloxyalkyl group such as an yloxymethyl group; a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyloxyalkyl group such as 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl and 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl group; N, N-dialkyl-substituted aminocarbonylalkyl groups such as N-dimethylaminocarbonylmethyl group; N, N-dialkyl-substituted aminoalkyl groups such as 2- (N, N-dimethylamino) ethyl group; 2-morpholinoethyl, -Piperidinoethyl and 2- (4-methylpiperidino) e Or a 5- or 6-membered, saturated, monocyclic-substituted alkyl group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, such as an alkyl group or (5-methyl (or 5-phenyl) -2-oxo) And a group forming a prodrug such as a -1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.

【００１３】本発明において、前記の一般式（Ｉ）で示
される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩であ
ることができる。そのような塩としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩及びリン酸塩等の鉱酸
の酸付加塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、
酒石酸塩及びクエン酸塩等の有機酸の酸付加塩；又はナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、マンガン塩、鉄塩及びアルミニウム塩等のカルボン
酸の金属塩が挙げられる。なお、本発明の化合物（Ｉ）
は、水和物としても存在することができる。前記一般式
（Ｉ）で示される好適な化合物を表１〜表１０に例示す
る。In the present invention, the compound represented by the general formula (I) can be a pharmacologically acceptable salt, if necessary. Such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate Salts, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, acetate,
Acid addition salts of organic acids such as tartrate and citrate; or metal salts of carboxylic acids such as sodium, potassium, calcium, magnesium, manganese, iron and aluminum salts. The compound (I) of the present invention
Can also exist as hydrates. Tables 1 to 10 show examples of suitable compounds represented by the general formula (I).

【００１４】[0014]

【表１】 [Table 1]

【００１５】[0015]

【表２】 [Table 2]

【００１６】[0016]

【表３】 [Table 3]

【００１７】[0017]

【表４】 [Table 4]

【００１８】[0018]

【表５】 [Table 5]

【００１９】[0019]

【表６】 [Table 6]

【００２０】[0020]

【表７】 [Table 7]

【００２１】[0021]

【表８】 [Table 8]

【００２２】[0022]

【表９】 [Table 9]

【００２３】[0023]

【表１０】 [Table 10]

【００２４】一般式（Ｉ）で示されるより好適な化合物
としては、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン
−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カル
ボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリ
フルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−３−
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−〔４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン
酸、More preferred compounds represented by the general formula (I) include 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7
-[4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl]
Quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-
Fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-trifluoromethyl-1,
4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4 -Dihydro-4-oxo-7-
(4-phenylpiperazin-1-yl) quinoline-3-
Carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-
Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-
7- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-
6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid,

【００２５】１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フル
オロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン
酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−
ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カル
ボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン
−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノ
リン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−８
−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８
−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−イソプロピル−７−〔４−（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、1-cyclopropyl-6-fluoro-8-
Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-
7- [4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4
-Oxo-1-methyl-7- [4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-
Dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (2-
Pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7
-[4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8
-Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1
-Yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8
-Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-isopropyl-7- [4- (2-pyrimidinyl)
Piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid,

【００２６】６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプロピル−７
−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノ
リン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオ
ロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−イソプ
ロピル−７−〔４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３
−カルボン酸、６−フルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１
−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−
カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕キ
ノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチ
ル−７−〔４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１
−イル〕キノリン−３−カルボン酸、6-fluoro-8-trifluoromethyl-
1,4-dihydro-4-oxo-1-isopropyl-7
-[4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-isopropyl-7- [4 -(2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7 − [4- (2
-Pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3
-Carboxylic acid, 6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4
-Oxo-7- [4- (2-pyridyl) piperazine-1
-Yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-1
-(2-fluoroethyl) -8-trifluoromethyl-
1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-
Carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-
1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4
-(2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- ( 2-chlorophenyl) piperazine-1
-Yl] quinoline-3-carboxylic acid,

【００２７】６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）キノリン−３−カル
ボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノ
リン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオ
ロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル
−７−〔４−（２−チアゾリル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
−メチル−７−〔４−（２−メチルチオフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エ
チル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボ
ン酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（４
−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−
３−カルボン酸、6-fluoro-8-trifluoromethyl-
1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- (4
-Phenylpiperazin-1-yl) quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,
4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4-
(4-Fluorophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (2 -Thiazolyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1
-Methyl-7- [4- (2-methylthiophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4
-Dihydro-4-oxo-7- [4- (4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro -4-oxo-7- [4- (4
-Chlorophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-
3-carboxylic acid,

【００２８】１−エチル−６−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４
−（４−クロロ−２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フル
オロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチ
ル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（３−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン
酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４
−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−
３−カルボン酸 ２−モルホリノエチルエステル、６−
フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−メチル−７−〔３−メチル−４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン
−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７
−〔４−（２−ピリミジニル）ホモピペラジン−１−イ
ル〕キノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ベン
ゾチアゾリル）ピペラジン−１−イル〕−キノリン−３
−カルボン酸、及び６−フルオロ−８−トリフルオロメ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７
−〔４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン−１−
イル〕−キノリン−３−カルボン酸1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4
-(4-Chloro-2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4
-Oxo-7- [4- (2-fluorophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-
Dihydro-4-oxo-7- [4- (3-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro -4-oxo-7- [4
-(2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-
3-carboxylic acid 2-morpholinoethyl ester, 6-
Fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [3-methyl-4-
(2-Pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7
-[4- (2-Pyrimidinyl) homopiperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4 -(2-benzothiazolyl) piperazin-1-yl] -quinoline-3
-Carboxylic acid, and 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7
-[4- (2-benzoxazolyl) piperazine-1-
Yl] -quinoline-3-carboxylic acid

【００２９】が挙げられ、更に好適な化合物としては、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３
−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−
〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キ
ノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフル
オロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチ
ル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン−３−カルボン酸、１−エチル−６−フル
オロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１
−イル〕キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−８
−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−メチル−７−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸、及び
６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−チア
ゾリル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボ
ン酸Examples of more preferred compounds include:
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3
-Carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7-
[4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (2-Pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, 1-ethyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4
-Oxo-7- [4- (2-pyridyl) piperazine-1
-Yl] quinoline-3-carboxylic acid, 6-fluoro-8
-Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (4-fluorophenyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid, and 6-fluoro-8- Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (2-thiazolyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid

【００３０】が挙げられ、特に好適な化合物としては、
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３
−カルボン酸、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−
〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キ
ノリン−３−カルボン酸、及び６−フルオロ−８−トリ
フルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
メチル−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−
イル〕キノリン−３−カルボン酸が挙げられる。Particularly preferred compounds include:
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3
-Carboxylic acid, 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7-
[4- (2-pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid and 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-
Methyl-7- [4- (2-pyridyl) piperazine-1-
Yl] quinoline-3-carboxylic acid.

【００３１】前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、以
下に示すＡ法又はＢ法によって製造される。The compound represented by the general formula (I) is produced by the following Method A or Method B.

【００３２】[0032]

【化３】 Embedded image

【００３３】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びｍは前記と同
意義であり、Ｌはフッ素原子又はアセトキシ基を示
す。）(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and m have the same meanings as described above, and L represents a fluorine atom or an acetoxy group.)

【００３４】Ａ法ではキノリンカルボン酸化合物（II）
に環状ジアミン類（III)を、脱酸剤の存在下又は不存在
下に、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせて
目的化合物（Ｉ）が製造される。In the method A, the quinolinecarboxylic acid compound (II)
The desired compound (I) is produced by coupling a cyclic diamine (III) in the presence or absence of a deoxidizing agent in the presence or absence of a solvent.

【００３５】本反応において用いられる溶媒としては、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適である
が、他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリ
ル類を使用することもできる。脱酸剤としては、１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕−５−ノネン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン及びコリジン等の３級アミン類；ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム−
ｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；または炭酸ナト
リウム及び炭酸カリウム等の無機塩基を使用することが
できる。The solvent used in this reaction includes:
Non-protonic polar solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide and N, N-dimethylacetamide are preferred, and other ketones such as acetone and methyl ethyl ketone;
Ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol; and nitriles such as acetonitrile can also be used. As the deoxidizing agent, 1,8
-Diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene,
1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene,
Tertiary amines such as triethylamine, tributylamine, pyridine, picoline, lutidine and collidine; sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium
Metal alkoxides such as t-butoxide; or inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate can be used.

【００３６】脱酸剤の使用量は化合物（II）に対して等
モル乃至５倍モルが好ましいが、前記３級アミン類の場
合には溶媒として大過剰に用いることもできる。また過
剰の環状ジアミン類（III)は脱酸剤としても作用するた
め、他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行
する。反応は０℃乃至２００℃の範囲で、通常、０．５
時間乃至２４時間かけて行われる。The amount of the deoxidizing agent to be used is preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound (II), but in the case of the tertiary amines, it can be used in a large excess as a solvent. In addition, since the excess cyclic diamine (III) also acts as a deoxidizing agent, the reaction proceeds smoothly even when no other deoxidizing agent is added. The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 ° C.
This takes place over a period of time to 24 hours.

【００３７】Ｂ法ではカルボキシキノリン類のホウ素キ
レート化合物（IV）に、環状ジアミン類（III)をＡ法と
同様に、脱酸剤の存在下又は不存在下に、溶媒の存在下
又は不存在下にカップリングさせて化合物（Ｖ）を得、
次いでこれを塩基の存在下に含水アルコール中で反応さ
せて脱キレートして目的化合物（Ｉ）が製造される。Ｂ
法におけるカップリング反応は、前記Ａ法で述べたと同
様な条件下で行われる。In the method B, a cyclic diamine (III) is added to the boron chelate compound (IV) of a carboxyquinoline in the presence or absence of a deoxidizing agent, in the presence or absence of a solvent, as in the method A. Coupling below gives compound (V),
Next, this is reacted in a hydroalcoholic alcohol in the presence of a base and dechelated to produce the desired compound (I). B
The coupling reaction in the method is performed under the same conditions as described in the above-mentioned Method A.

【００３８】上記Ｂ法において脱キレートに使用される
塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム等
の水酸化アルカリ；炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等
の炭酸アルカリ；１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕−５−ノネン、トリエチルアミン及び４−ジメ
チルアミノピリジン等の３級アミン類；又はナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウム−ｔ−
ブトキシド等の金属アコキシドを挙げることができる。The base used for the dechelation in the above method B includes alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; 1,8-diazabicyclo [5.4.
0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.
3.0] -5-Nonene, tertiary amines such as triethylamine and 4-dimethylaminopyridine; or sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium-t-
Metal acoxides such as butoxide can be mentioned.

【００３９】塩基の使用量は、化合物（Ｖ）に対して等
モル乃至５倍モルが好ましいが、大過剰量を用いること
もできる。溶媒として使用する含水アルコールとして
は、例えば、５〜９０重量％の水を含有するメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール及び
／又はブタノール等を使用することができる。反応は０
℃乃至１５０℃の範囲で、０．５時間乃至２４時間かけ
て行われる。The amount of the base to be used is preferably equimolar to 5 times the molar amount of the compound (V), but a large excess can be used. As the aqueous alcohol used as the solvent, for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and / or butanol containing 5 to 90% by weight of water can be used. The reaction is 0
The reaction is performed at a temperature in the range of about 150 ° C. to about 150 ° C. for about 0.5 to 24 hours.

【００４０】以上の反応において、反応終了後、本反応
の目的化合物は常法に従って反応混合物を処理すること
によって得られ、さらに必要に応じて再結晶法、カラム
クロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製
することができる。このようにして得られる化合物
（Ｉ）は必要に応じて常法に従って所望の塩にされる。
前記の一般式（Ｉ）の置換基Ｒ² が複素芳香環基である
化合物（Ｉ’）は、以下に示すＣ法によっても製造され
る。In the above reaction, after completion of the reaction, the target compound of this reaction can be obtained by treating the reaction mixture according to a conventional method, and further, if necessary, using ordinary purification means such as a recrystallization method and column chromatography. Can be used for purification. The compound (I) thus obtained is converted into a desired salt according to a conventional method, if necessary.
The compound (I ′) in which the substituent R ² of the general formula (I) is a heteroaromatic ring group can also be produced by the following Method C.

【００４１】[0041]

【化４】 Embedded image

【００４２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びｍは前記と同意義
であり、Ｒ²'は複素芳香環基であり、Ｈａｌはハロゲン
原子を示す。） Ｃ法の反応は、Ａ法について述べたと同様にして行われ
る。(Wherein R ¹ , R ³ and m are as defined above, R ² ′ is a heteroaromatic ring group and Hal is a halogen atom.) This is performed in the same manner as described above.

【００４３】即ち、キノリンカルボン酸化合物(VI)と等
モル乃至５倍モルの化合物 (VII)とを、脱酸剤の存在
下、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさせるこ
とにより、化合物（Ｉ')が製造される。That is, the compound is obtained by coupling the quinolinecarboxylic acid compound (VI) with an equimolar to 5-fold molar amount of the compound (VII) in the presence of a deoxidizing agent, in the presence or absence of a solvent. (I ′) is manufactured.

【００４４】Ｃ法において使用される溶媒としては、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適であるが、
他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン等の
エーテル類；酢酸エチル等のエステル類；メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール及びブタ
ノール等のアルコール類；及びアセトニトリル等のニト
リル類等を使用することもできる。Solvents used in the method C include dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide,
Aprotic polar solvents such as hexamethylphosphoric triamide and N, N-dimethylacetamide are preferred,
Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; esters such as ethyl acetate;
Alcohols such as ethanol, propanol, isopropanol and butanol; and nitriles such as acetonitrile can also be used.

【００４５】脱酸剤としては、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシ
クロ〔４．３．０〕−５−ノネン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン及び
コリジン等の第３級アミン類；又は炭酸ナトリウム及び
炭酸カリウム等の無機塩基を使用することができる。Examples of the deoxidizing agent include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, triethylamine,
Tertiary amines such as tributylamine, pyridine, picoline, lutidine and collidine; or inorganic bases such as sodium carbonate and potassium carbonate can be used.

【００４６】脱酸剤の使用量は、化合物(VII) に対して
等モル乃至１０倍モルが好ましいが、前記第３級アミン
類を使用する場合には、溶媒として大過剰に用いること
もできる。反応は０℃乃至２００℃の範囲で、通常、１
時間乃至２４時間かけて行われる。なお、Ｃ法において
出発原料として用いられる化合物(VI)は化合物（II）又
は（IV）を原料とし、Ｒ² が水素原子である環状ジアミ
ン類（III)を用いて、Ａ法又はＢ法と同様に反応させる
ことにより製造される。The amount of the deoxidizing agent to be used is preferably from equimolar to 10-fold the molar amount of the compound (VII). . The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 ° C.
This takes place over a period of time to 24 hours. The compound (VI) used as a starting material in the method C is obtained by using the compound (II) or (IV) as a raw material and the method A or the method B using a cyclic diamine (III) wherein R ² is a hydrogen atom. It is produced by reacting similarly.

【００４７】なお前記のＡ法において原料物質として用
いられる化合物（II）は例えば特開昭６４−６６１８０
号に記載の方法によって得られる化合物(VII) を出発原
料としてＤ法によって製造される（例えば特開平５−２
５５１８３号を参照）。Compound (II) used as a starting material in the above-mentioned Method A is described in, for example, JP-A-64-66180.
The compound (VII) obtained by the method described in (1) is used as a starting material to produce the compound (VII).
55183).

【００４８】[0048]

【化５】 Embedded image

【００４９】（式中Ｒ¹ は前記と同意義であり、Ｒ⁴ は
低級アルキル基を示し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶は同一または相異
るアルキル基を示す。）(Wherein R ¹ has the same meaning as described above, R ⁴ represents a lower alkyl group, and R ⁵ and R ⁶ represent the same or different alkyl groups.)

【００５０】またＢ法において原料物質として用いられ
るホウ素キレート化合物（IV）はＤ法で得られる化合物
（II）、又はその低級アルキルエステル化合物（XIII）
からＥ法（例えば特開昭６３−１９８６６４号（参考例
８）、特開平２−１２４８７３号（参考例７）、特開平
３−２８７５７７号（参考例４））により容易に製造さ
れる。The boron chelate compound (IV) used as a raw material in the method B is a compound (II) obtained by the method D or a lower alkyl ester compound (XIII) thereof.
From E. (for example, JP-A-63-198664 (Reference Example 8), JP-A-2-124873 (Reference Example 7), and JP-A-3-287577 (Reference Example 4)).

【００５１】[0051]

【化６】 Embedded image

【００５２】以上のようにして製造される前記の一般式
（Ｉ）で示される化合物には、光学異性体が存在する場
合がある。そのような場合には、適宜の段階で光学分割
された原料化合物を用いて上記の反応を行うことによっ
て、対応する目的化合物（Ｉ）の光学異性体を得ること
ができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物の光学
異性体混合物を通常の光学分割法に従って処理し、それ
ぞれの光学異性体を得ることも可能である。The compound represented by the above general formula (I) produced as described above may have optical isomers. In such a case, the corresponding reaction isomers of the target compound (I) can be obtained by performing the above-mentioned reaction using the raw material compounds which have been optically resolved at an appropriate stage. Further, the optical isomer mixture of the compound represented by the general formula (I) can be treated according to a usual optical resolution method to obtain each optical isomer.

【００５３】なお、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
のカルボキシ基は前述のように保護されてエステルを形
成していてもよく、そのエステル形成反応は、相当する
カルボキシ化合物とアルコール類とから常法（例えば、
酸触媒による脱水縮合法、酸ハライド経由法、カルボジ
イミド類による脱水縮合法など）によって行われる。The carboxy group of the compound represented by the general formula (I) may be protected to form an ester as described above, and the ester formation reaction is carried out by reacting the corresponding carboxy compound with an alcohol. The usual method (for example,
The dehydration condensation method using an acid catalyst, the method using an acid halide, the dehydration condensation method using carbodiimides, and the like are performed.

【００５４】一般式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶによるエ
イズ治療剤として有用である。その目的のための投与形
態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤などによる経口投与、あるいは静脈内注射
剤、筋肉内注射剤、坐薬などによる非経口投与が挙げら
れる。これらの薬剤は、必要に応じて、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の添加剤を
用いて周知の方法で製造される。その投与量は年齢、体
重、症状並びに投与形態及び投与回数などによって異な
るが、通常は成人に対して一般式（Ｉ）の化合物を１日
約１０乃至５００mg、１回又は数回に分けて投与する。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、上記の投与量（体重当
たり換算）の数倍の薬量をラットに経口投与しても毒性
を示さなかった。次に、実施例及び参考例を挙げて、本
発明をさらに具体的に説明する。The compound of the general formula (I) is useful as an agent for treating HIV / AIDS. Dosage forms for that purpose include, for example, tablets, capsules, granules, powders,
Oral administration using a syrup or the like, or parenteral administration using an intravenous injection, an intramuscular injection, a suppository, or the like can be given. These drugs are produced by known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, and flavoring agents, if necessary. The dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form and number of administrations, but usually the compound of the formula (I) is administered to an adult at a dose of about 10 to 500 mg, once or several times a day. I do.
Further, the compound of the general formula (I) showed no toxicity even when orally administered to a rat several times the above dose (in terms of body weight). Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples and reference examples.

【００５５】[0055]

【実施例】【Example】

実施例１１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キノリン
−３−カルボン酸の合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸１．０ｇ（０．００３モル）と１−
（２−ピリミジニル）ピペラジン１．２３ｇ（０．００
７５モル）をピリジン２０mlに溶解し、１０５℃で３時
間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝９．５：０．５混合液）に付し、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸
０．６８ｇを黄色粉末として得た。 融点：２８５〜２８７℃ NMR(DMSO-d₆,δ）：0.91(2H, m), 1.17 〜1.18(2H, m),
3.49(4H, br.s), 3.94(4H, br.s), 4.07(1H, m), 6.69
〜6.71(1H, t, J=9.3Hz), 8.06〜8.09(1H, d,J=11.7H
z), 8.42 〜8.43(2H, d, J=4.4Hz), 8.85(1H, s), 14.5
8(1H, s). MSスペクトル(CI)：m/e 478(M⁺+1) Example 11-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoro
Methyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline
Synthesis of -3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-trif
Fluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
1.0 g (0.003 mol) of -3-carboxylic acid and 1-
1.23 g of (2-pyrimidinyl) piperazine (0.00
75 mol) in 20 ml of pyridine and 3 hours at 105 ° C.
After stirring for a while, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was
Chromatography (eluent; chloroform: methanol)
9.5: 0.5 mixture) to give 1-cyclopropyl
Ru-6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-
Dihydro-4-oxo-7- [4- (2-pyrimidini
Ru) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid
0.68 g was obtained as a yellow powder. Melting point: 285-287 ° C NMR (DMSO-d₆, δ): 0.91 (2H, m), 1.17 to 1.18 (2H, m),
 3.49 (4H, br.s), 3.94 (4H, br.s), 4.07 (1H, m), 6.69
~ 6.71 (1H, t, J = 9.3Hz), 8.06 ~ 8.09 (1H, d, J = 11.7H
z), 8.42-8.43 (2H, d, J = 4.4Hz), 8.85 (1H, s), 14.5
8 (1H, s). MS spectrum (CI): m / e 478 (M⁺+1)

【００５６】実施例２〜３１ 実施例１と同様の方法により表１１の化合物を合成し
た。Examples 2 to 31 The compounds shown in Table 11 were synthesized in the same manner as in Example 1.

【００５７】[0057]

【表１１】 [Table 11]

【００５８】実施例３２１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３
−カルボン酸 ２−モルホリノエチルエステルの合成 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリン−３
−カルボン酸１００mg（０．２１ミリモル）と４−（２
−ヒドロキシエチル）モルホリン０．０５５ｇ（０．４
２ミリモル）と４−ジメチルアミノピリジン０．０４５
ｇ（０．３７ミリモル）と塩酸１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド０．０９１
（０．４８ミリモル）とを塩化メチレン５mlに加え、室
温で７日間放置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタ
ノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に
付し、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリ
ン−３−カルボン酸 ２−モルホリノエチルエステル６
０mgを淡黄色粉末として得た。 融点：２０３〜２０５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 590(M⁺+1)Embodiment 321-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoro
Methyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3
Of carboxylic acid 2-morpholinoethyl ester 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trifluoro
Methyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4-
(2-Pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3
-100 mg (0.21 mmol) of carboxylic acid and 4- (2
-Hydroxyethyl) morpholine 0.055 g (0.4
2 mmol) and 0.045 of 4-dimethylaminopyridine
g (0.37 mmol) and 1-ethyl-3- (3- (3-hydrochloride)
Dimethylaminopropyl) carbodiimide 0.091
(0.48 mmol) was added to 5 ml of methylene chloride.
After leaving at room temperature for 7 days, the solvent was distilled off under reduced pressure. Residue
Ram chromatography (eluent; chloroform: meta)
(Nol: 28% ammonia water = 40: 9: 1 mixture)
1-cyclopropyl-6-fluoro-8-trif
Fluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-
[4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoli
3-Carboxylic acid 2-morpholinoethyl ester 6
0 mg was obtained as a pale yellow powder. Melting point: 203-205 ° C MS spectrum (CI): m / e 590 (M⁺+1)

【００５９】実施例３３６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔３−メチル−４
−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル 〕キノリ
ン−３−カルボン酸の合成 ６．７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸１．５ｇ（０．００４９モル）と２−メチルピ
ペラジン１．５ｇ（０．０１５モル）とをピリジン３０
mlに溶解し、１０５℃で３時間攪拌した後、溶媒を減圧
留去した。残渣にエタノールを加え、析出する結晶を濾
取し、得られた結晶をエタノールで洗浄し、乾燥後、６
−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１−メチル−７−（３−メチルピペラ
ジン−１−イル）キノリン−３−カルボン酸１．４９ｇ
を黄色粉末として得た。得られた６−フルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
−メチル−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）キ
ノリン−３−カルボン酸１．４９ｇ（０．００３９モ
ル）、２−クロロピリミジン０．８８ｇ（０．００７７
モル）とトリエチルアミン０．７８ｇ（０．００７７モ
ル）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに加え、
１３０℃で１０時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。Example 33 6-Fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydric
Dro-4-oxo-1-methyl-7- [3-methyl-4
-(2-Pyrimidinyl) piperazin-1-yl ] quinoli
Synthesis of 1-3 -carboxylic acid 6.7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4
1.5 g (0.0049 mol) of -dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and 1.5 g (0.015 mol) of 2-methylpiperazine were added to pyridine 30
After stirring for 3 hours at 105 ° C., the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, the precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were washed with ethanol, dried, and dried.
1.49 g of -fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- (3-methylpiperazin-1-yl) quinoline-3-carboxylic acid
Was obtained as a yellow powder. 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1 obtained
1.49 g (0.0039 mol) of -methyl-7- (3-methylpiperazin-1-yl) quinoline-3-carboxylic acid, 0.88 g (0.0077) of 2-chloropyrimidine
Mol) and 0.78 g (0.0077 mol) of triethylamine were added to 20 ml of N, N-dimethylformamide.
After stirring at 130 ° C. for 10 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure.

【００６０】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９：１混合
液）に付し、６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔３
−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−
イル〕キノリン−３−カルボン酸０．３５ｇを黄土色粉
末として得た。 融点：２８３〜２８４．５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 466(M⁺+1) 元素分析値（％）；Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₄ Ｎ₅ Ｏ₃ ・１／２Ｈ₂
Ｏとして 理論値；Ｃ：５３．１７、Ｈ：４．２５、Ｎ：１４．７
６ 実測値；Ｃ：５３．４７、Ｈ：４．０７、Ｎ：１４．９
５The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 9: 1 mixture) to give 6-fluoro-8-trifluoromethyl-
1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [3
-Methyl-4- (2-pyrimidinyl) piperazine-1-
0.35 g of [il] quinoline-3-carboxylic acid was obtained as an ocher powder. Mp: 283 to 284.5 ° C. MS spectrum (CI): m / e 466 (M + +1) Elemental analysis _{(%); C 21 H 19} F 4 N 5 O 3 · 1 / 2H 2
As O: Theoretical; C: 53.17, H: 4.25, N: 14.7
6 actual values; C: 53.47, H: 4.07, N: 14.9
5

【００６１】実施例３４６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリ
ミジニル）ホモピペラジン−１−イル〕キノリン−３−
カルボン酸の合成 ６．７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸０．８ｇ（０．００２６モル）と１−（２−ピ
リミジニル）ホモピペラジン２．１ｇ（０．０１１８モ
ル）とをピリジン１２mlに溶解し、１０５℃で３時間攪
拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝９．５：０．５混合液）に付し、６−フルオロ−
８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１−メチル−７−〔４−（２−ピリミジニル）ホモ
ピペラジン−１−イル〕キノリン−３−カルボン酸０．
４５ｇを黄色粉末として得た。 融点：２４３〜２４５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 466(M⁺+1) 元素分析値（％）；Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₄ Ｎ₅ Ｏ₃ として 理論値；Ｃ：５４．２０、Ｈ：４．１１、Ｎ：１５．０
５ 実測値；Ｃ：５４．０６、Ｈ：４．０３、Ｎ：１４．９
６Example 34 6-Fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydric
Dro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (2-pyri
Midinyl) homopiperazin-1-yl] quinoline-3-
Synthesis of carboxylic acid 6.7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4
Dissolve 0.8 g (0.0026 mol) of dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and 2.1 g (0.0118 mol) of 1- (2-pyrimidinyl) homopiperazine in 12 ml of pyridine. After stirring at 105 ° C. for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 9.5: 0.5 mixture) to give 6-fluoro-
8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7- [4- (2-pyrimidinyl) homopiperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid
45 g were obtained as a yellow powder. Melting point: 243-245 ° C MS spectrum (CI): m / e 466 (M ⁺ +1) Elemental analysis value (%); Theoretical value as C ₂₁ H ₁₉ F ₄ N ₅ O ₃ ; C: 54.20, H : 4.11, N: 15.0
5 actual values; C: 54.06, H: 4.03, N: 14.9
6

【００６２】実施例３５ 本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性の測定は、R. Pauwel 等
の方法(J. Virologi-cal Method 20, p. 309-321 (198
8)) に準じて行った。すなわち、ＭＴ−４細胞を遠心分
離（1000×g,５分）し、得られた細胞沈渣を、血清を含
まないＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁した細胞浮遊液に
ＨＩＶを接種して、３７℃で１時間培養した後、１０％
牛胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、血清培
地という）に加えて洗浄、遠心分離（1000×g,５分）し
た。このようにして得られたＨＩＶ感染細胞及びＨＩＶ
非感染細胞をそれぞれ４Ｘ１０⁵/mlになるように血清培
地に懸濁し、組織培養用の９６穴マルチウェルの各ウェ
ルに１００μl ずつ分注した。これらの各ウェルに、血
清培地で予め段階希釈した化合物を１００μl ずつ分注
した後、５％炭酸ガスの存在下で３７℃で５日間静置培
養した。同様に化合物無添加のＨＩＶ感染細胞及びＨＩ
Ｖ非感染細胞を培養した。培養終了後、ＭＴＴ〔３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕を用いて生細胞を
測定し、化合物添加による細胞傷害抑制活性（抗ＨＩＶ
活性）を求めた。なお、細胞液および接種ウイルス液に
はマイコプラズマを含まないことを確認した。Example 35 The anti-HIV activity of the compound of the present invention was measured by the method of R. Pauwel et al. (J. Virologi-cal Method 20 , p. 309-321 (198)
8)). That is, MT-4 cells were centrifuged (1000 × g, 5 minutes), and the obtained cell pellet was inoculated with HIV in a cell suspension suspended in a serum-free RPMI-1640 medium, and 37 ° C. After incubation for 1 hour at 10%
In addition to RPMI-1640 medium supplemented with fetal calf serum (hereinafter referred to as serum medium), the cells were washed and centrifuged (1000 × g, 5 minutes). HIV-infected cells and HIV thus obtained
Uninfected cells were suspended in a serum medium at 4 × 10 ⁵ / ml, and 100 μl was dispensed into each well of a 96-well multiwell for tissue culture. To each of these wells, 100 μl of a compound serially diluted with a serum medium was dispensed at a time, and the cells were incubated at 37 ° C. for 5 days in the presence of 5% carbon dioxide. Similarly, HIV-infected cells without compound addition and HI
V uninfected cells were cultured. After completion of the culture, MTT [3-
(4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-
Diphenyltetrazolium bromide] to measure the viable cells, and to inhibit the cytotoxicity by adding the compound (anti-HIV
Activity). In addition, it was confirmed that the cell solution and the inoculated virus solution did not contain mycoplasma.

【００６３】化合物無添加のＨＩＶ非感染細胞の細胞傷
害抑制活性を１００％とし、化合物無添加のＨＩＶ感染
細胞の細胞傷害抑制活性を０％として、ＨＩＶ感染細胞
に対して５０％の細胞傷害抑制活性を示す化合物濃度
（ＥＣ₅₀）を求めた。表１２に試験結果を示した。The cytotoxicity-suppressing activity of HIV-infected cells without compound was set to 100%, and the cytotoxicity-suppressing activity of HIV-infected cells without compound was set to 0%, and the cytotoxicity was suppressed to 50% for HIV-infected cells. The concentration of the compound showing the activity (EC ₅₀ ) was determined. Table 12 shows the test results.

【００６４】[0064]

【表１２】 [Table 12]

【００６５】参考例１１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（II；Ｒ ¹ ＝シクロプロピル）の合成 ２，４，５−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安
息香酸 (VII)８．５ｇ（０．０３４８モル）にベンゼン
３０ml、塩化チオニル１７ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド数滴を加えて３時間加熱環流した。反応後ベン
ゼン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去し、２，４，５
−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸クロ
リド(VIII)を得た。３−ジメチルアミノアクリル酸エチ
ル（IX；Ｒ³ ＝エチル，Ｒ⁴ ＝Ｒ⁵ ＝メチル）５．４７
ｇ（０．０３８３モル）を無水テトラヒドロフラン３０
mlに溶解した後、トリエチルアミン４．２ｇ（０．０４
１５モル）を加え、室温で上記の酸クロリドを無水テト
ラヒドロフラン７mlに溶解した液を徐々に滴下した。滴
下終了後５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した後濾
過した。濾液にシクロプロピルアミン（XI；Ｒ¹ ＝シク
ロプロピル）塩酸塩３．９ｇ（０．０４１７モル）を加
え、４０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、
濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝
１：４混合液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオ
ロ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）−３−シクロ
プロピルアミノアクリル酸エチル(XII；Ｒ¹ ＝シクロプ
ロピル，Ｒ³ ＝エチル）１０．６３ｇを淡黄色固体とし
て得た。これを無水ジエチルエーテル１００mlに溶解
し、氷冷下６２．４％水素化ナトリウム−ミネラルオイ
ル１．６ｇ（０．０４１６モル）を徐々に加え、室温で
１時間撹拌した。反応混合液に１N 塩酸４１．７mlを加
え、激しく撹拌して反応液全体を酸性とし、析出する結
晶を濾取し、水洗し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄
し、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（XIII；Ｒ¹ ＝シ
クロプロピル，Ｒ³ ＝エチル）７．３２ｇを白色粉末と
して得た。 融点：１８４〜１８５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 362(M⁺+1)Reference Example 1 1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8-trif
Fluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline
Synthesis of -3-carboxylic acid (II; R ¹ = cyclopropyl) 2,8,4,5-Trifluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid (VII) 8.5 g (0.0348 mol) in benzene 30 ml, thionyl chloride 17 ml and a few drops of N, N-dimethylformamide were added and the mixture was refluxed under heating for 3 hours. After the reaction, benzene and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure.
-Trifluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid chloride (VIII) was obtained. 3-dimethylaminoethyl acrylate (IX; R ³ = ethyl, R ⁴ = R ⁵ = methyl) 5.47
g (0.0383 mol) in anhydrous tetrahydrofuran 30
After dissolving in triethylamine 4.2 g (0.04
15 mol), and a solution prepared by dissolving the above acid chloride in 7 ml of anhydrous tetrahydrofuran was gradually added dropwise at room temperature. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated at 50 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, and filtered. To the filtrate was added 3.9 g (0.0417 mol) of cyclopropylamine (XI; R ¹ = cyclopropyl) hydrochloride, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature,
After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate: toluene =
1: 4 mixture), and ethyl 2- (2,4,5-trifluoro-3-trifluoromethylbenzoyl) -3-cyclopropylaminoacrylate (XII; R ¹ = cyclopropyl, R ³ = 10.63 g of ethyl) was obtained as a pale yellow solid. This was dissolved in 100 ml of anhydrous diethyl ether, 1.6 g (0.0416 mol) of 62.4% sodium hydride-mineral oil was gradually added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 41.7 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was vigorously stirred to make the whole reaction solution acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and then with diethyl ether to give 1-cyclopropyl-6,7. 7.32 g of -difluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester (XIII; R ¹ = cyclopropyl, R ³ = ethyl) was obtained as a white powder. Melting point: 184-185 ° C MS spectrum (CI): m / e 362 (M ⁺⁺ 1)

【００６６】次いで、このエステル体０．８ｇ（０．０
０２２モル）を酢酸５ml、水３ml及び濃硫酸０．３mlの
混合液に懸濁し、撹拌下、２時間加熱還流した。室温ま
で冷却した後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物を水
洗した後、乾燥して、１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（II；Ｒ¹ ＝シ
クロプロピル）０．７ｇを白色結晶として得た。 融点：２１０〜２１２℃ MSスペクトル(CI)：m/e 334(M⁺+1)Next, 0.8 g (0.0 g)
022 mol) was suspended in a mixture of 5 ml of acetic acid, 3 ml of water and 0.3 ml of concentrated sulfuric acid, and heated under reflux with stirring for 2 hours. After cooling to room temperature, water was added and the insolubles were collected by filtration. The collected product was washed with water and dried, and 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4- 0.7 g of dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (II; R ¹ = cyclopropyl) was obtained as white crystals. Melting point: 210-212 ° C MS spectrum (CI): m / e 334 (M ⁺⁺ 1)

【００６７】参考例２１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（II；Ｒ ¹ ＝エチル）の合成 シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン
（XI；Ｒ¹ ＝エチル）を用いて参考例１と同様に反応さ
せ、１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−トリフルオ
ロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（II；Ｒ¹ ＝エチル）を白色粉末として得
た。 融点：１５９〜１６２℃ MSスペクトル(CI)：m/e 322(M⁺+1)Reference Example 2 1-ethyl-6,7-difluoro-8-trifluoromethyl
Cyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-ca
Synthesis of rubonic acid (II; R ¹ = ethyl) The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 using ethylamine (XI; R ¹ = ethyl) instead of cyclopropylamine hydrochloride to give 1-ethyl-6,7-difluoro -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3
- carboxylic acids; to give the (II R ¹ = ethyl) as a white powder. Melting point: 159-162 ° C MS spectrum (CI): m / e 322 (M ⁺ +1)

【００６８】参考例３６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸（II；Ｒ ¹ ＝メチル）の合成 シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩
酸塩（XI；Ｒ¹ ＝メチル）を用いて参考例１と同様に反
応させ、６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル
−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸（II；Ｒ¹ ＝メチル）を白色粉末とし
て得た。 融点：１９７．５〜１９９℃ MSスペクトル(CI)：m/e 308(M⁺+1)Reference Example 3 6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4
-Dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-ca
Synthesis of Rubonic Acid (II; R ¹ = Methyl) The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 using methylamine hydrochloride (XI; R ¹ = methyl) instead of cyclopropylamine hydrochloride to give 6,7-difluoro- 8-Trifluoromethyl-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (II; R ¹ = methyl) was obtained as a white powder. Melting point: 197.5-199 [deg.] C. MS spectrum (CI): m / e 308 (M ⁺⁺ 1)

【００６９】参考例４６，７−ジフルオロ−８−トリフルオロメチル−１，４
−ジヒドロ−１−イソプロピル−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸（II；Ｒ ¹ ＝イソプロピル）の合成 シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりにイソプロピルア
ミン塩酸塩（XI；Ｒ¹＝イソプロピル）を用いて参考例
１と同様に反応させ、６，７−ジフルオロ−８−トリフ
ルオロメチル−１，４−ジヒドロ−１−イソプロピル−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸（II；Ｒ¹ ＝イソ
プロピル）を白色粉末として得た。 融点：１９７．５〜２００℃ MSスペクトル(CI)：ｍ／ｅ ３３６（Ｍ^＋＋１）Reference Example 4 6,7-difluoro-8-trifluoromethyl-1,4
-Dihydro-1-isopropyl-4-oxoquinoline-
3- carboxylic acid (II; R ¹ = isopropyl) Synthesis in place of cyclopropylamine hydrochloride isopropylamine hydrochloride; with (XI R ¹ = isopropyl) was reacted in the same manner as in Reference Example 1, 6,7 Difluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-1-isopropyl-
4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (II; R ¹ = isopropyl) was obtained as a white powder. Melting point: 197.5-200 ° C MS spectrum (CI): m / e 336 (M ⁺⁺ 1)

【００７０】参考例５６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８
−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸（ＩＩ；Ｒ ¹ ＝２−フルオロ
エチル）の合成 シクロプロピルアミン塩酸塩の代わりに２−フルオロエ
チルアミン塩酸塩（XI；Ｒ¹ ＝２−フルオロエチル）を
用いて参考例１と同様に反応させ、６，７−ジフルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−８−トリフルオロメチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（II；Ｒ¹ ＝２−フルオロエチル）を白色粉末と
して得た。 融点：１８３〜１８５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 340(M⁺+1)Reference Example 5 6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8
-Trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo
Quinoline-3-carboxylic acid (II; R ¹ = 2-fluoro
The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1 except that 2-fluoroethylamine hydrochloride (XI; R ¹ = 2-fluoroethyl) was used instead of cyclopropylamine hydrochloride to give 6,7-difluoro-1- ( 2-Fluoroethyl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (II; R ¹ = 2-fluoroethyl) was obtained as a white powder. Melting point: 183-185 ° C MS spectrum (CI): m / e 340 (M ⁺⁺ 1)

【００７１】参考例６１−（２−ピリミジル）ホモピペラジンの合成 ホモピペラジン１０．０ｇ（０．１モル）、２−クロロ
ピリミジン２．９ｇ（０．０２５モル）、炭酸カリウム
６．９ｇ（０．０５モル）と触媒量のヨウ化カリウムと
にアセトニトリル５０mlを加え、１１時間加熱還流し
た。室温まで冷却した後、濾過し、得られた濾液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：２混合液）
に付し、１−（２−ピリミジル）ホモピペラジン２．１
４ｇを淡黄色液体として得た。 MSスペクトル(CI)：m/e 179(M⁺+1)Reference Example 6 Synthesis of 1- (2-pyrimidyl) homopiperazine 10.0 g (0.1 mol) of homopiperazine, 2.9 g (0.025 mol) of 2-chloropyrimidine, 6.9 g of potassium carbonate (0 mol) 0.05 mol) and a catalytic amount of potassium iodide were added with 50 ml of acetonitrile and heated under reflux for 11 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 8: 2 mixture).
And 1- (2-pyrimidyl) homopiperazine 2.1
4 g were obtained as a pale yellow liquid. MS spectrum (CI): m / e 179 (M ⁺⁺ 1)

【００７２】参考例７１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジンの合成 ２−メチルチオアニリン２．８ｇ（０．０２モル）と臭
化水素酸Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミン１３．７
ｇ（０．０４４モル）とにエタノール４０mlを加え、１
０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、炭酸カリウ
ム１０．２ｇを加え、１０時間加熱還流した。室温まで
冷却した後、濾過し、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：
９：１混合液）に付し、１−（２−メチルチオフェニ
ル）ピペラジン１．３１ｇを淡黄色液体として得た。 MSスペクトル(CI)：m/e 209(M⁺+1)Reference Example 7 Synthesis of 1- (2-methylthiophenyl) piperazine 2.8 g (0.02 mol) of 2-methylthioaniline and N-bis (2-bromoethyl) amine hydrobromide 13.7
g (0.044 mol) and 40 ml of ethanol,
The mixture was refluxed for 0 hours. After cooling to room temperature, 10.2 g of potassium carbonate was added, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 40: 40).
9: 1 mixture) to give 1.31 g of 1- (2-methylthiophenyl) piperazine as a pale yellow liquid. MS spectrum (CI): m / e 209 (M ⁺⁺ 1)

【００７３】参考例８１−（２−チアゾリル）ピペラジン ２−ブロモチアゾ−ル５．０ｇ（０．０３０５モル）を
アセトニトリル５０mlに溶解し、ピペラジン１３．１ｇ
（０．１５３モル）と炭酸カリウム８．４ｇ（０．０６
１モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、５時間加熱
還流した。室温まで冷却した後、濾過して濾液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水
＝４０：９：１混合液）に付し、１−（２−チアゾリ
ル）ピペラジン３．６２ｇを無色液体として得た。 MSスペクトル(CI)：ｍ／ｅ １７０（Ｍ^＋＋１）Reference Example 8 1- (2-thiazolyl) piperazine 5.0 g (0.0305 mol) of 2-bromothiazole was dissolved in 50 ml of acetonitrile, and 13.1 g of piperazine was dissolved.
(0.153 mol) and 8.4 g (0.06 mol) of potassium carbonate.
1 mol) and a catalytic amount of potassium iodide were added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol: 28% aqueous ammonia = 40: 9: 1 mixture) to obtain 1- (2 3.62 g of -thiazolyl) piperazine were obtained as a colorless liquid. MS spectrum (CI): m / e 170 (M ⁺⁺ 1)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/55 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ 413/12 ２１５ 413/12 ２１５ 417/12 ２１５ 417/12 ２１５ (72)発明者 西垣 隆 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── front page continued (51) Int.Cl. ⁶ identifications FI A61K 31/55 601 A61K 31/55 601 C07D 401/12 213 C07D 401/12 213 233 233 235 235 237 237 239 239 241 241 401 / 14 239 401/14 239 241 241 243 243 413/12 215 413/12 215 417/12 215 417/12 215 (72) Inventor Takashi Nishigaki 1-258 Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo Sankyo Co., Ltd. 58) Field surveyed (Int.Cl. ⁶ , DB name) CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (24)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基又はシクロアルキル基を示し、Ｒ² はＲ⁰ で置換され
ていてもよいフェニル基、Ｒ⁰ で置換されていてもよい
Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個
含む５員もしくは６員の複素芳香単環基又はこれらの複
素芳香単環とベンゼン環が縮合した複素芳香縮合環を示
し、Ｒ⁰ はハロゲン、低級アルキル、フッ素置換低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオから
選ばれる基を示し、Ｒ³ は水素または低級アルキル基を
示し、ｍは２または３の整数を示す。）で示される８−
トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体あるいは
薬理上許容されるその塩又はそのエステル。1. The following general formula (I): (In the formula, R ¹ represents a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group or a cycloalkyl group, R ² is a phenyl group which may be substituted with R ^0, which may be substituted with R ⁰ N, O and It indicates heteroaromatic fused ring heteroaromatic monocyclic groups or these heteroaromatic monocyclic and benzene ring a 5- or 6-membered containing 1 or 2 hetero atoms is condensed selected from S, R ⁰ is halogen, lower alkyl A group selected from fluorine-substituted lower alkyl, lower alkoxy and lower alkylthio, R ³ represents hydrogen or a lower alkyl group, and m represents an integer of 2 or 3.)
A trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. 【請求項２】 Ｒ¹ が、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、ハロゲ
ノＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基又はＣ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル
基である請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリ
ンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又
はそのエステル。2. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative according to claim 1, wherein R ¹ is a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogeno C ₁ -C ₄ alkyl group or a C ₃ -C ₆ cycloalkyl group. Alternatively, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. 【請求項３】 Ｒ¹ が、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ
チル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−ク
ロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピ
ル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４−フ
ルオロブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル及びシクロヘキシル基から成る群より選ばれた
ものである請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノ
リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩
又はそのエステル。3. R ¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl , 2-bromoethyl, 2-iodoethyl,
Claims are selected from the group consisting of 2,2,2-trifluoroethyl, 3-fluoropropyl, 3-chloropropyl, 3-bromopropyl, 4-fluorobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups. Item 8. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative according to Item 1, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項４】 Ｒ¹ が、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シ
クロブチル及びシクロペンチル基から成る群より選ばれ
たものである請求項１記載の８−トリフルオロメチルキ
ノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその
塩又はそのエステル。4. R ¹ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl,
The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group consisting of 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclopentyl groups. That ester. 【請求項５】 Ｒ¹ が、メチル、エチル、２−フルオロ
エチル及びシクロプロピル基から成る群より選ばれたも
のである請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリ
ンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又
はそのエステル。5. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable compound according to claim 1, wherein R ¹ is selected from the group consisting of methyl, ethyl, 2-fluoroethyl and cyclopropyl groups. Salt or ester thereof. 【請求項６】 Ｒ² がフェニル基である請求項１記載の
８−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体ある
いは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。6. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim 1, wherein R ² is a phenyl group. 【請求項７】 Ｒ² の置換基Ｒ⁰ が、ハロゲン原子、Ｃ
₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、フッ素置換Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル
基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシ基及びＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルチ
オ基から成る群より選ばれたものである請求項１記載の
８−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体ある
いは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。7. The method according to claim 7, wherein the substituent R ^{0 of} R ² is a halogen atom,
₁ -C ₄ alkyl group, fluorine-substituted C ₁ -C ₄ alkyl group, C ₁ -C is ₄ those selected from alkoxy and C ₁ -C ₄ alkylthio group claim 1 wherein the 8-tri A fluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項８】 Ｒ² の置換基Ｒ⁰ が、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、モ
ノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチル、２−フルオロ
エチル、２−もしくは３−フルオロプロピル、２−、３
−もしくは４−フルオロブチル、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ及びｔ−ブチルチオ基
から成る群より選ばれたものである請求項１記載の８−
トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体あるいは
薬理上許容されるその塩又はそのエステル。8. The substituent R ^{0 for} R ² is selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, mono-, di- or trifluoro. Methyl, 2-fluoroethyl, 2- or 3-fluoropropyl, 2-3
-Or 4-fluorobutyl, methoxy, ethoxy,
Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio,
2. The 8- according to claim 1, which is selected from the group consisting of isobutylthio, s-butylthio and t-butylthio groups.
A trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. 【請求項９】 Ｒ² の置換基Ｒ⁰ が、フッ素、塩素、メ
チル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキ
シ、メチルチオ及びエチルチオ基から成る群より選ばれ
たものである請求項１記載の８−トリフルオロメチルキ
ノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその
塩又はそのエステル。9. The method according to claim 1, wherein the substituent R ^{0 of} R ² is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylthio and ethylthio groups. -A trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項１０】 Ｒ² の置換基Ｒ⁰ が、フッ素、塩素、
エチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルチオ
基から成る群より選ばれたものである請求項１記載の８
−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体あるい
は薬理上許容されるその塩又はそのエステル。10. The substituent R ^{0 of} R ² is selected from fluorine, chlorine,
8. The method according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of ethyl, trifluoromethyl, methoxy and methylthio groups.
-A trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項１１】 Ｒ² の複素芳香単環又は複素芳香縮合
環基が、２−チエニル、２−フリル、２−オキサゾリ
ル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２−、３−も
しくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジ
ニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−ベンゾ
オキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル及び２−ベンゾイ
ミダゾリル基から成る群より選ばれたものである請求項
１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘
導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
ル。11. The heteroaromatic monocyclic or heteroaromatic condensed ring group for R ² is 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 8. The method according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl and 2-benzimidazolyl. A trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. 【請求項１２】 Ｒ² の複素芳香単環又は複素芳香縮合
環基が、２−チエニル、２−フリル、２−オキサゾリ
ル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２−、３−も
しくは４−ピリジル、２−、４−もしくは５−ピリミジ
ニル、２−ピラジニル及び３−ピリダジニル基から成る
群より選ばれたものである請求項１記載の８−トリフル
オロメチルキノリンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許
容されるその塩又はそのエステル。12. The heteroaromatic monocyclic or heteroaromatic condensed ring group for R ² is 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is selected from the group consisting of 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl and 3-pyridazinyl groups. Or an ester thereof. 【請求項１３】 Ｒ² の複素芳香単環又は複素芳香縮合
環基が、２−ピリジル又は２−ピリミジニル基である請
求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカルボン
酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエス
テル。13. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or pharmacologically acceptable according to claim 1, wherein the heteroaromatic monocyclic or heteroaromatic condensed ring group of R ² is a 2-pyridyl or 2-pyrimidinyl group. Salts or esters thereof. 【請求項１４】 Ｒ³ が、水素原子である請求項１記載
の８−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体あ
るいは薬理上許容されるその塩又はそのエステル。14. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative according to claim 1, wherein R ³ is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項１５】 Ｒ³ が、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基である
請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカルボ
ン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエ
ステル。15. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim ₁ , wherein R ³ is a C ₁ -C ₄ alkyl group. 【請求項１６】 Ｒ³ が、メチル、エチル、プロピル及
びイソプロピル基から成る群より選ばれたものである請
求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカルボン
酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエス
テル。16. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ³ is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups. That ester. 【請求項１７】 Ｒ³ がメチル又はエチル基である請求
項１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカルボン酸
誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
ル。17. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof according to claim 1, wherein R ³ is a methyl or ethyl group. 【請求項１８】 式（Ｉ）のカルボキシル基が、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ アルキル基、アラルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ アルカノイ
ルオキシアルキル基、Ｃ₂ 〜Ｃ₅ アルカノイルオキシア
ルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミノカルボニルア
ルキル基、Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれる１もしくは２個の
ヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素飽和単環置換
のアルキル基及び（５−メチル（又は５−フェニル）−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基から成る群より選ばれた保護基で保護されたエステル
である請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリン
カルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又は
そのエステル。Carboxyl group of 18. Formula (I) are, C ₁ ~
C ₄ alkyl group, an aralkyl group, C ₂ -C ₅ alkanoyloxy group, C ₂ -C ₅ alkanoyloxy group, N, N-dialkyl substituted aminocarbonyl group, N, 1 or 2 selected from O and S 5- or 6-membered heterocyclic monocyclic-substituted alkyl group containing 5 heteroatoms and (5-methyl (or 5-phenyl)-
The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable ester according to claim 1, which is an ester protected with a protecting group selected from the group consisting of 2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group. Or a salt thereof. 【請求項１９】 式（Ｉ）のカルボキシル基が、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソ
ブチル、ベンジル及びフェニルエチル、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチ
ル基、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル；２−モ
ルホリノエチル置換アルキル、２−ピペリジノエチル置
換アルキル、２−（４−メチルピペリジノ）エチル置換
アルキル及び（５−メチル（又は５−フェニル）−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基か
ら成る群より選ばれた保護基で保護されたエステルであ
る請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカル
ボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はその
エステル。19. The compound of the formula (I) wherein the carboxyl group is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl, benzyl and phenylethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, -(Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl group, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl; 2-morpholinoethyl-substituted alkyl, 2-piperidinoethyl-substituted alkyl, 2- (4-methylpiperidino ) Ethyl-substituted alkyl and (5-methyl (or 5-phenyl) -2-
2. An 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable ester according to claim 1, which is an ester protected with a protecting group selected from the group consisting of oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group. Salts or esters thereof. 【請求項２０】 式（Ｉ）の化合物が、鉱酸の酸付加
塩、有機酸の酸付加塩又はカルボン酸の金属塩である請
求項１記載の８−トリフルオロメチルキノリンカルボン
酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエス
テル。20. The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative or pharmacologically active compound according to claim 1, wherein the compound of the formula (I) is an acid addition salt of a mineral acid, an acid addition salt of an organic acid or a metal salt of a carboxylic acid. Or an acceptable salt or ester thereof. 【請求項２１】 式（Ｉ）の化合物が、塩酸塩、臭化水
素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、マン
ガン塩、鉄塩及びアルミニウム塩から成る群より選ばれ
た塩である請求項１記載の８−トリフルオロメチルキノ
リンカルボン酸誘導体あるいは薬理上許容されるその塩
又はそのエステル。21. A compound of formula (I) comprising a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, From the group consisting of p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, sodium, potassium, calcium, magnesium, manganese, iron and aluminum salts The 8-trifluoromethylquinoline carboxylic acid derivative according to claim 1, which is a selected salt, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項２２】 １−シクロプロピル−６−フルオロ−
８−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル〕キノリン−３−カルボン酸あるいは薬理上許容され
るその塩又はそのエステル。22. 1-Cyclopropyl-6-fluoro-
8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7- [4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項２３】 ６−フルオロ−８−トリフルオロメチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−
〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕キ
ノリン−３−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその
塩又はそのエステル。23. 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7-
[4- (2-Pyrimidinyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. 【請求項２４】 ６−フルオロ−８−トリフルオロメチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−メチル−７−
〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕キノリ
ン−３−カルボン酸あるいは薬理上許容されるその塩又
はそのエステル。24. 6-fluoro-8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-methyl-7-
[4- (2-pyridyl) piperazin-1-yl] quinoline-3-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.