JP2927368B2 - １α−ヒドロキシ−２４−ＥＰＩ−ビタミンＤ▲下４▼ - Google Patents
１α−ヒドロキシ−２４−ＥＰＩ−ビタミンＤ▲下４▼Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、生物学的活性ビタミンD4化合物に関し、特
に、新規な１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4及
びその製造法並びにその合成段階で形成される中間体の
製造法に関する。
に、新規な１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4及
びその製造法並びにその合成段階で形成される中間体の
製造法に関する。
発明の背景 ビタミンＤは、ステロイド誘導体化合物の一種であ
り、動物及び人間のカルシウム代謝の調節にとって重要
な化合物として知られている（Harrison's Principles
of Internal Medicine:Part Eleven,“Disorders of Bo
ne and Mineral Metabolism,Chapter 335,"E.Braunwald
et al.,（eds.）,MaGraw−Hill,New York,1987,pp.186
0−1865）。
り、動物及び人間のカルシウム代謝の調節にとって重要
な化合物として知られている（Harrison's Principles
of Internal Medicine:Part Eleven,“Disorders of Bo
ne and Mineral Metabolism,Chapter 335,"E.Braunwald
et al.,（eds.）,MaGraw−Hill,New York,1987,pp.186
0−1865）。
動物及び人間の体内に自然に存在するビタミンの形態
はビタミンD3である。ビタミンD3は、動物及び人間の皮
膚で体内的に合成される。動物では、人間も含めて、ビ
タミンD3は、肝臓でC25の位置をヒドロキシ基で置き換
えられ、次いで腎臓での１α−ヒドロキシ基化でホルモ
ン１α、25−ジヒドロキシビタミンD3を生成する事によ
り活性化される（米国特許第3,880,894号）。
はビタミンD3である。ビタミンD3は、動物及び人間の皮
膚で体内的に合成される。動物では、人間も含めて、ビ
タミンD3は、肝臓でC25の位置をヒドロキシ基で置き換
えられ、次いで腎臓での１α−ヒドロキシ基化でホルモ
ン１α、25−ジヒドロキシビタミンD3を生成する事によ
り活性化される（米国特許第3,880,894号）。
１α、25−ヒドロキシビタミンD3は、ビタミンD3のホ
ルモン的活性形態である。このホルモンは、特定の細胞
質受容体蛋白質により腸で摂取され、腸内腔から循環器
系統へのカルシウムとリン酸塩の移動を刺激する。ビタ
ミンD3ホルモンは又、副甲状腺．腎臓、造骨細胞及びそ
の他の目標組織で特定の細胞質受容体蛋白質により摂取
され、細胞応答反応を誘発する。細胞応答反応は、共働
的に、カルシウムとリン酸塩の血中濃度を安定化し、骨
の形成及び除去を調節し、１α、25−ヒドロキシビタミ
ンD3それ自身の更なる製造を調整する。１α−ヒドロキ
シ基は、１α、25−ジヒドロキシビタミンD3とその特定
の細胞質受容体との結合に重要である事が認められてい
る。最近では、ビタミンD3ホルモンは、細胞の増殖及び
分化で或る役割を演じる事が報告されている。ビタミン
D2は、植物中に見出されるビタミンＤの自然に存在する
形態の最大のものである。ビタミンD2は、C24の位置に
メチル基を有し、C22とC23との間に二重結合を有する点
で、構造的にビタミンD3と相違する。そこで、研究の対
象は、ビタミンD3とD2のヒドロキシル化及びジヒドロキ
シル化誘導体の発見並びに合成に絞られた。自然界に見
出されており、又は合成もされているビタミンD3とD2の
ヒドロキシル化及びジヒドロキシル化代謝物質は、25−
ヒドロキシビタミンD2、24、25−ジヒドロキシビタミン
D3、25、26−ジヒドロキシビタミンD3、１α−ヒドロキ
シビタミンD2、23、25−ジヒドロキシビタミンD3を含
み、その全てが、生体内で、ビタミンＤ類似の生物学的
活性を示す事が見出されている。
ルモン的活性形態である。このホルモンは、特定の細胞
質受容体蛋白質により腸で摂取され、腸内腔から循環器
系統へのカルシウムとリン酸塩の移動を刺激する。ビタ
ミンD3ホルモンは又、副甲状腺．腎臓、造骨細胞及びそ
の他の目標組織で特定の細胞質受容体蛋白質により摂取
され、細胞応答反応を誘発する。細胞応答反応は、共働
的に、カルシウムとリン酸塩の血中濃度を安定化し、骨
の形成及び除去を調節し、１α、25−ヒドロキシビタミ
ンD3それ自身の更なる製造を調整する。１α−ヒドロキ
シ基は、１α、25−ジヒドロキシビタミンD3とその特定
の細胞質受容体との結合に重要である事が認められてい
る。最近では、ビタミンD3ホルモンは、細胞の増殖及び
分化で或る役割を演じる事が報告されている。ビタミン
D2は、植物中に見出されるビタミンＤの自然に存在する
形態の最大のものである。ビタミンD2は、C24の位置に
メチル基を有し、C22とC23との間に二重結合を有する点
で、構造的にビタミンD3と相違する。そこで、研究の対
象は、ビタミンD3とD2のヒドロキシル化及びジヒドロキ
シル化誘導体の発見並びに合成に絞られた。自然界に見
出されており、又は合成もされているビタミンD3とD2の
ヒドロキシル化及びジヒドロキシル化代謝物質は、25−
ヒドロキシビタミンD2、24、25−ジヒドロキシビタミン
D3、25、26−ジヒドロキシビタミンD3、１α−ヒドロキ
シビタミンD2、23、25−ジヒドロキシビタミンD3を含
み、その全てが、生体内で、ビタミンＤ類似の生物学的
活性を示す事が見出されている。
これら多くの活性ビタミンD3は、治療薬として大いに
期待されたが、この期待は完全には実現化されていな
い。それは、これらの薬が極端な毒性を持つからであ
る。例えば、毒性は、ビタミンD3の効能、その活性形態
及び類似体の効力、即ち骨の損失を防ぎ又は失われた骨
を再生するといった効力を制限する。骨の損失又は再生
を効果あらしめる為のこの薬の必要投与では、高カルシ
ウム血症及び高カルシウム尿症が深刻な問題である事が
多くの研究で示されている。１α−ヒドロキシビタミン
D3を毎日２μg/日（この投与量は、骨の損失防止に効果
的であることが幾つかの研究で示されている。）投与す
ると、患者の凡そ67％が中毒にかかる事が報告されてい
る。
期待されたが、この期待は完全には実現化されていな
い。それは、これらの薬が極端な毒性を持つからであ
る。例えば、毒性は、ビタミンD3の効能、その活性形態
及び類似体の効力、即ち骨の損失を防ぎ又は失われた骨
を再生するといった効力を制限する。骨の損失又は再生
を効果あらしめる為のこの薬の必要投与では、高カルシ
ウム血症及び高カルシウム尿症が深刻な問題である事が
多くの研究で示されている。１α−ヒドロキシビタミン
D3を毎日２μg/日（この投与量は、骨の損失防止に効果
的であることが幾つかの研究で示されている。）投与す
ると、患者の凡そ67％が中毒にかかる事が報告されてい
る。
ビタミンD4は、ビタミンＤの内ではその量が僅かであ
る事が知られている形態である。ビタミンD4は1936年に
最初に報告された（Grab,W.,Z.Physiol.Chem.,243:63
（1936）;McDonald,F.G.,J.Biol.Chem.,114:IVX（193
6）;Windaus,A.and Trautmann,G.,Z.Physiol.Chem.,24
7:185−188（1937））。ビタミンD4は、照射された22,2
3−ジヒドロエルゴステロール又は22,23−ジヒドロビタ
ミンD2又は22,23−ジヒドロエルゴカルシフェロールと
して知られており、C24のメチル基を含むビタミンD3と
は、相違する。上記引用文献では、このビタミンＤの生
物学的活性のレベルが一致しない。鼠を使っての実験で
は、ビタミンD4は、ビタミンD3の活性の1/3か3/4であ
り、雛では、1/10か又は1/5である。
る事が知られている形態である。ビタミンD4は1936年に
最初に報告された（Grab,W.,Z.Physiol.Chem.,243:63
（1936）;McDonald,F.G.,J.Biol.Chem.,114:IVX（193
6）;Windaus,A.and Trautmann,G.,Z.Physiol.Chem.,24
7:185−188（1937））。ビタミンD4は、照射された22,2
3−ジヒドロエルゴステロール又は22,23−ジヒドロビタ
ミンD2又は22,23−ジヒドロエルゴカルシフェロールと
して知られており、C24のメチル基を含むビタミンD3と
は、相違する。上記引用文献では、このビタミンＤの生
物学的活性のレベルが一致しない。鼠を使っての実験で
は、ビタミンD4は、ビタミンD3の活性の1/3か3/4であ
り、雛では、1/10か又は1/5である。
1968年に、デルカ等（DeLuca et al.）（Arch.Bioche
m.Biophys.,124:122−128（1968）は、ビタミンD4はビ
タミンD3より活性が小さい事を確認した。デルカ等は、
ビタミンD4は、鼠ではビタミンD3又はビタミンD2の活性
の2/3であり、雛ではビタミンD3の活性の1/5である事を
報告している。
m.Biophys.,124:122−128（1968）は、ビタミンD4はビ
タミンD3より活性が小さい事を確認した。デルカ等は、
ビタミンD4は、鼠ではビタミンD3又はビタミンD2の活性
の2/3であり、雛ではビタミンD3の活性の1/5である事を
報告している。
デルカ等は、ビタミンD4の合成は、それがWindausとT
rautmannにより記述されたのが最初であることから殆ど
使用されなかった事実を引用し、そして「これは多分、
ビタミンD4が学問的研究対象に過ぎないという事実によ
るものである」と注釈している。ビタミンD4が学問的研
究対象に過ぎなかったという事がデルカ等によって報告
されて以来、出願人としては、このビタミンD4について
のそれ以上の研究を知らない。事実、メルクインデック
ス（Merck Index）は、このビタミンD4について、「そ
の生物学的活性は疑わしく思われる」と述べている（Me
ck Index,S.Budavari（ed.）,11th ed.,Merch ＆ Co.,R
ahwar,N.J.,（1989）pp.1579,＃9930）。
rautmannにより記述されたのが最初であることから殆ど
使用されなかった事実を引用し、そして「これは多分、
ビタミンD4が学問的研究対象に過ぎないという事実によ
るものである」と注釈している。ビタミンD4が学問的研
究対象に過ぎなかったという事がデルカ等によって報告
されて以来、出願人としては、このビタミンD4について
のそれ以上の研究を知らない。事実、メルクインデック
ス（Merck Index）は、このビタミンD4について、「そ
の生物学的活性は疑わしく思われる」と述べている（Me
ck Index,S.Budavari（ed.）,11th ed.,Merch ＆ Co.,R
ahwar,N.J.,（1989）pp.1579,＃9930）。
ビタミンD4の類似体についてもあまり関心はもたれて
いなかった。然しながら、最近、ビタミンD4の類似体、
１α−ヒドロキシビタミンD4が、出願人により合成さ
れ、予期せぬ高い生物作用能と低い毒性を有する事が示
された（米国特許出願第586,854号,1990年９月21日出
願）。このピタミンD4類似体が、ビタミンD3及びビタミ
ンD2相応の活性を持つという事は、驚くべき事であっ
た。出願人は、本発明において、同じく驚くべき生物学
的活性を持つ１α−ヒドロキシビタミンD4の関連異性体
を合成した。
いなかった。然しながら、最近、ビタミンD4の類似体、
１α−ヒドロキシビタミンD4が、出願人により合成さ
れ、予期せぬ高い生物作用能と低い毒性を有する事が示
された（米国特許出願第586,854号,1990年９月21日出
願）。このピタミンD4類似体が、ビタミンD3及びビタミ
ンD2相応の活性を持つという事は、驚くべき事であっ
た。出願人は、本発明において、同じく驚くべき生物学
的活性を持つ１α−ヒドロキシビタミンD4の関連異性体
を合成した。
発明の要旨 本発明の目的は、ビタミンD4の立体異性体、１α−ヒ
ドロキシ−24−epi−ビタミンD4、この化合物のトシル
化及び環状誘導体及びこれら化合物の製造法を提供する
ことである。
ドロキシ−24−epi−ビタミンD4、この化合物のトシル
化及び環状誘導体及びこれら化合物の製造法を提供する
ことである。
本発明の１つの目的は、以下に定義する式（Ｉ）の化
合物を提供することである。１α−ヒドロキシ−24−ep
i−ビタミンD4、式（Ｉ）の化合物（式中、R1及びR2は
それぞれヒドロキシ基である）は、生物活性のある事が
見出された。式（Ｉ）に包含される他の化合物は、１α
−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の合成において、
新規な中間体である事が見出された。
合物を提供することである。１α−ヒドロキシ−24−ep
i−ビタミンD4、式（Ｉ）の化合物（式中、R1及びR2は
それぞれヒドロキシ基である）は、生物活性のある事が
見出された。式（Ｉ）に包含される他の化合物は、１α
−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の合成において、
新規な中間体である事が見出された。
本発明の他の目的は、１α−ヒドロキシ−24−epi−
ビタミンD4の合成において、新規な中間体である事が見
出された式（II）の化合物を提供することである。
ビタミンD4の合成において、新規な中間体である事が見
出された式（II）の化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は、１α−ヒドロキシ−24−epi
−ビタミンD4の合成工程を提供することである。この方
法は、出発物質としてカンペステロールを含み、この物
は、24−epi−ビタミンD4に転化し、これは更に24−epi
−ビタミンD4のトシル化及び環状誘導体を経て１α−ヒ
ドロキシ−24−epi−ビタミンD4にヒドロキシル化され
る。カンペステロールの誘導体は又新規な中間体である
事が見出された。
−ビタミンD4の合成工程を提供することである。この方
法は、出発物質としてカンペステロールを含み、この物
は、24−epi−ビタミンD4に転化し、これは更に24−epi
−ビタミンD4のトシル化及び環状誘導体を経て１α−ヒ
ドロキシ−24−epi−ビタミンD4にヒドロキシル化され
る。カンペステロールの誘導体は又新規な中間体である
事が見出された。
以下の実施例並びに添付図面によって、本発明のその
他の利点及び特定の適応、組成的変更及び物理的、化学
的挙動についての完全な理解が得られるであろう。
他の利点及び特定の適応、組成的変更及び物理的、化学
的挙動についての完全な理解が得られるであろう。
図面の簡単な説明 本発明は、以後添付図面によって、その図面を参照し
ながら説明される。
ながら説明される。
図１は、カンペステロールを出発物質とした24−epi
−ビタミンD4の合成工程を示し、 図２は、24−epi−ビタミンD4を出発物質とした１α
−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の合成工程を示
す。
−ビタミンD4の合成工程を示し、 図２は、24−epi−ビタミンD4を出発物質とした１α
−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の合成工程を示
す。
詳細な説明 本発明は、１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4
の合成並びのその化合物のトシル化及び環状誘導体の合
成を提供するものである。
の合成並びのその化合物のトシル化及び環状誘導体の合
成を提供するものである。
本発明においては、「生物学的活性」又は「生物学的
に活性な」とは、新陳代謝に及ぼす影響、例えば血清カ
ルシウム濃度への影響或いは適当な受容体蛋白質への結
合、例えばビタミンＤ受容体蛋白質への結合といった化
合物の生化学的性質を示す事を意味する。本発明におい
て又当該技術分野において使用される「epi」なる言葉
は、炭素原子についての異なる絶対配列、本発明におい
ては、母体のビタミンD4構造におけるよりもC24につい
ての異なる絶対配置を示す異を意味する。
に活性な」とは、新陳代謝に及ぼす影響、例えば血清カ
ルシウム濃度への影響或いは適当な受容体蛋白質への結
合、例えばビタミンＤ受容体蛋白質への結合といった化
合物の生化学的性質を示す事を意味する。本発明におい
て又当該技術分野において使用される「epi」なる言葉
は、炭素原子についての異なる絶対配列、本発明におい
ては、母体のビタミンD4構造におけるよりもC24につい
ての異なる絶対配置を示す異を意味する。
本発明はその一実施態様において、一般式（Ｉ）の化
合物、及びそれらの塩、水和物及び溶媒和物を包含する
ものである。
合物、及びそれらの塩、水和物及び溶媒和物を包含する
ものである。
（式中、R1は水素又はトシル基であり、R2は水素又はヒ
ドロキシ基である）。式（Ｉ）の化合物のなかで好まし
い化合物は、R1が水素で、R2がOH、即ち１α−ヒドロキ
シ−24−epi−ビタミンD4であり、この物は、血清カル
シウムを増加させる事がわかった。
ドロキシ基である）。式（Ｉ）の化合物のなかで好まし
い化合物は、R1が水素で、R2がOH、即ち１α−ヒドロキ
シ−24−epi−ビタミンD4であり、この物は、血清カル
シウムを増加させる事がわかった。
又、本発明は、式（II）の化合物及びそれらの塩、水
和物及び溶媒和物を提供するものである。
和物及び溶媒和物を提供するものである。
（式中、R3は水素又はヒドロキシ基の何れかであり、R4
はメトキシ基である）。これらの化合物は、１α−ヒド
ロキシ−24−epi−ビタミンD4の形成にあたって有用且
つ新規な中間体である事がわかった。
はメトキシ基である）。これらの化合物は、１α−ヒド
ロキシ−24−epi−ビタミンD4の形成にあたって有用且
つ新規な中間体である事がわかった。
更に、本発明は、式（Ｉ）及び（II）の化合物並びに
他の新規な中間体の製造法を含む。特に、１α−ヒドロ
キシ−24−epi−ビタミンD4の合成、即ちR1が水素で、R
2がOHである式（Ｉ）の化合物の合成は、図１及び図２
で示される模式図によって遂行される。図１でわかる通
り、この合成は、出発物質としてステロイドカンペステ
ロールを使用する。カンペステロールは、Tarzia et a
l.,Gazz.Chem.Ital.,vol.97,pp.102−106（1967）の方
法で利用できる。カンペステロールは、４段階の工程で
C7の臭素化、C7−C8のデヒドロ臭素化を受け、７−デヒ
ドロカンペステロールを生成する。７−デヒドロカンペ
ステロールは、次いで照射され、そして公知の方法で24
−epi−ビタミンD4（22,23−ジヒドロ−24−epi−エル
ゴカルシフェロール）に熱転化される。図１でわかる通
り、24−epi−ビタミンD4は、次いで５段階の工程で１
α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4を生成する。
他の新規な中間体の製造法を含む。特に、１α−ヒドロ
キシ−24−epi−ビタミンD4の合成、即ちR1が水素で、R
2がOHである式（Ｉ）の化合物の合成は、図１及び図２
で示される模式図によって遂行される。図１でわかる通
り、この合成は、出発物質としてステロイドカンペステ
ロールを使用する。カンペステロールは、Tarzia et a
l.,Gazz.Chem.Ital.,vol.97,pp.102−106（1967）の方
法で利用できる。カンペステロールは、４段階の工程で
C7の臭素化、C7−C8のデヒドロ臭素化を受け、７−デヒ
ドロカンペステロールを生成する。７−デヒドロカンペ
ステロールは、次いで照射され、そして公知の方法で24
−epi−ビタミンD4（22,23−ジヒドロ−24−epi−エル
ゴカルシフェロール）に熱転化される。図１でわかる通
り、24−epi−ビタミンD4は、次いで５段階の工程で１
α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4を生成する。
特に、カンペステロールはアセチル化されて、３β−
アセテートを形成する。このカンペステロールアセテー
トは、C7の臭素化、C7−C8のデヒドロ臭素化を受けてC7
−C8で二重結合を形成する。得られた７−デヒドロカン
ペステロールアセテートは、次いで新規な７−デヒドロ
カンペステロールに還元される。この７−デヒドロカン
ペステロールは、次いでトシル化されて、24−epi−ビ
タミンD4の３β−トシレートを生成する。このトシレー
トは、加溶媒分解によって24−epi−3,5−シクロビタミ
ンD4に置き換えられる。この24−epi−シクロビタミンD
4は、アリル酸化にかけられて１α−ヒドロキシ−24−e
pi−シクロビタミン誘導体を生成する。この１α−ヒド
ロキシ−24−epi−シクロビタミン誘導体は、順次加水
分解され、ディールスアルダー型反応にかけて６−メト
キシ基を除去し、5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−2
4−epi−ビタミンD4から１α−ヒドロキシ−24−epi−
ビタミンD4（5,6シス）を分離する。トランス異性体
は、若し所望ならば、例えばDeLuca et al.の米国特許
第4,719,204号記載の方法で高圧液体クロマトグラフィ
ーでシス異性体から分離しても良い。
アセテートを形成する。このカンペステロールアセテー
トは、C7の臭素化、C7−C8のデヒドロ臭素化を受けてC7
−C8で二重結合を形成する。得られた７−デヒドロカン
ペステロールアセテートは、次いで新規な７−デヒドロ
カンペステロールに還元される。この７−デヒドロカン
ペステロールは、次いでトシル化されて、24−epi−ビ
タミンD4の３β−トシレートを生成する。このトシレー
トは、加溶媒分解によって24−epi−3,5−シクロビタミ
ンD4に置き換えられる。この24−epi−シクロビタミンD
4は、アリル酸化にかけられて１α−ヒドロキシ−24−e
pi−シクロビタミン誘導体を生成する。この１α−ヒド
ロキシ−24−epi−シクロビタミン誘導体は、順次加水
分解され、ディールスアルダー型反応にかけて６−メト
キシ基を除去し、5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−2
4−epi−ビタミンD4から１α−ヒドロキシ−24−epi−
ビタミンD4（5,6シス）を分離する。トランス異性体
は、若し所望ならば、例えばDeLuca et al.の米国特許
第4,719,204号記載の方法で高圧液体クロマトグラフィ
ーでシス異性体から分離しても良い。
１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4は、生理学
的活性、即ち血清カルシウム濃度増加剤の如き活性を有
する事がわかった。特に、この化合物は、ビタミンＤ不
足の鼠の血清カルシウム濃度を増加する。この様に、本
発明の化合物は、様々な臨床及び獣医学分野への応用が
可能であり、特に、カルシウム及びリンの異常な代謝治
療に有用である。
的活性、即ち血清カルシウム濃度増加剤の如き活性を有
する事がわかった。特に、この化合物は、ビタミンＤ不
足の鼠の血清カルシウム濃度を増加する。この様に、本
発明の化合物は、様々な臨床及び獣医学分野への応用が
可能であり、特に、カルシウム及びリンの異常な代謝治
療に有用である。
以下に本発明を、実施例を以て例示するが、本発明
は、これらの実施例に限定されるものではない。実施例
において、全ての温度は、特に指示しないかぎり摂氏度
を示し、全ての生成物の収量は重量％である。プロトン
核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルは、内部基準としてCH
Cl3を使ったCDCl3溶液中で、アスペクト3000コンピュー
ター付きBruker AM−−400（400 MHz）で記録した、化
学シフトはppmで示される。紫外線スペクトルは日立Ｕ
−2000スペクトロホトメーターで記録されたもので、エ
タノール溶液に対してのものである。
は、これらの実施例に限定されるものではない。実施例
において、全ての温度は、特に指示しないかぎり摂氏度
を示し、全ての生成物の収量は重量％である。プロトン
核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルは、内部基準としてCH
Cl3を使ったCDCl3溶液中で、アスペクト3000コンピュー
ター付きBruker AM−−400（400 MHz）で記録した、化
学シフトはppmで示される。紫外線スペクトルは日立Ｕ
−2000スペクトロホトメーターで記録されたもので、エ
タノール溶液に対してのものである。
実施例１ １α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の合成 カンペステロールアセテート（２） 無水ピリジン180ml中のカンペステロール（１）の24.
0g（0.06モル）溶液に、18.5ml（0.196モル）の無水酢
酸を添加した。この混合物を、室温で一昼夜撹拌し、次
いで、水600mlを添加した。沈殿物を濾過し、アセトニ
トリル200mlで３回洗浄し、次いで空気で乾燥して20.0g
の（２）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.7（3H、ｓ、18−CH
3）、0.8（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、ｄ、2
1−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、1.02（3H、ｓ、1
9−CH3）、2.04（3H、ｓ、OCOCH3）、4.6（1H、ｍ、３
−Ｈ）、5.38（1H、ｍ、６−Ｈ）。
0g（0.06モル）溶液に、18.5ml（0.196モル）の無水酢
酸を添加した。この混合物を、室温で一昼夜撹拌し、次
いで、水600mlを添加した。沈殿物を濾過し、アセトニ
トリル200mlで３回洗浄し、次いで空気で乾燥して20.0g
の（２）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.7（3H、ｓ、18−CH
3）、0.8（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、ｄ、2
1−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、1.02（3H、ｓ、1
9−CH3）、2.04（3H、ｓ、OCOCH3）、4.6（1H、ｍ、３
−Ｈ）、5.38（1H、ｍ、６−Ｈ）。
７−デヒドロカンペステロールアセテート（３） 乾燥ヘキサン中の、10g（0.023モル）の（２）、4.56
g（0.016モル）のジブロマンチン及び10.2g（0.121モ
ル）の無水重炭酸ナトリウムの混合物を、還流下に、窒
素雰囲気中で２時間加熱した。沈殿物を濾過し、溶液を
減圧下に濃縮し、50mlの無水テトラヒドロフラン中のそ
の残渣の溶液に、0.65g（2.02ミリモル）のテトラブチ
ルアンモニウムブロマイドを添加し、この混合物を窒素
雰囲気下で、30分間、室温で撹拌した。次いで、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（112ml,THF中で1M）
を添加し、5.0mlのｓ−コリジンを添加後、この混合物
を窒素雰囲気下で、室温で一昼夜撹拌した。この反応混
合物にエーテル700mlを添加し、有機相を水200mlで二
回、冷1M塩酸200mlで二回、更に10％重炭酸ナトリウム2
00mlで二回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ヘキサン中の10％酢酸エチルのシリカゲルクロマトグラ
フで、55g（55％）の（３）が得られた。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.62（3H、ｓ、18−C
H3）、0.8（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、ｄ、
21−CH3）、0.94（3H、ｄ、28−CH3）、0.96（3H、ｓ、
19−CH3）、2.05（3H、ｓ、OCOCH3）、4.7（1H、ｍ、３
−Ｈ）、5.4（1H、ｍ、７−Ｈ）、5.58（1H、ｍ、６−
Ｈ）。
g（0.016モル）のジブロマンチン及び10.2g（0.121モ
ル）の無水重炭酸ナトリウムの混合物を、還流下に、窒
素雰囲気中で２時間加熱した。沈殿物を濾過し、溶液を
減圧下に濃縮し、50mlの無水テトラヒドロフラン中のそ
の残渣の溶液に、0.65g（2.02ミリモル）のテトラブチ
ルアンモニウムブロマイドを添加し、この混合物を窒素
雰囲気下で、30分間、室温で撹拌した。次いで、テトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（112ml,THF中で1M）
を添加し、5.0mlのｓ−コリジンを添加後、この混合物
を窒素雰囲気下で、室温で一昼夜撹拌した。この反応混
合物にエーテル700mlを添加し、有機相を水200mlで二
回、冷1M塩酸200mlで二回、更に10％重炭酸ナトリウム2
00mlで二回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ヘキサン中の10％酢酸エチルのシリカゲルクロマトグラ
フで、55g（55％）の（３）が得られた。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.62（3H、ｓ、18−C
H3）、0.8（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、ｄ、
21−CH3）、0.94（3H、ｄ、28−CH3）、0.96（3H、ｓ、
19−CH3）、2.05（3H、ｓ、OCOCH3）、4.7（1H、ｍ、３
−Ｈ）、5.4（1H、ｍ、７−Ｈ）、5.58（1H、ｍ、６−
Ｈ）。
７−デヒドロカンペステロール（４） 乾燥エーテル500ml中の（３）の化合物5.5g（0.012モ
ル）の溶液に3.38g（0.089モル）のリチウムアルミニウ
ムハイドライドを添加し、この混合物を、室温で、２時
間撹拌し、氷水浴中で冷却し、氷水5mlを慎重に滴加し
て、この反応混合物を分解した。混合物を濾過し、濾過
物を真空で濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去
した。残渣を1000mlのエーテルに溶解し、飽和食塩水50
0mlで二回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空で濃縮した。残渣をヘキサン中の20％酢酸エチルを使
ってシリカゲルカラムで精製し、4.0g（80％）の（４）
を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.62（3H、ｓ、18−C
H3）、0.8（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、ｄ、
21−CH3）、0.94（3H、ｄ、28−CH3）、0.96（3H、ｓ、
19−CH3）、3.62（1H、ｍ、３−Ｈ）、5.39（1H、ｍ、
７−Ｈ）、5.58（1H、ｍ、６−Ｈ）。
ル）の溶液に3.38g（0.089モル）のリチウムアルミニウ
ムハイドライドを添加し、この混合物を、室温で、２時
間撹拌し、氷水浴中で冷却し、氷水5mlを慎重に滴加し
て、この反応混合物を分解した。混合物を濾過し、濾過
物を真空で濃縮して大部分のテトラヒドロフランを除去
した。残渣を1000mlのエーテルに溶解し、飽和食塩水50
0mlで二回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真
空で濃縮した。残渣をヘキサン中の20％酢酸エチルを使
ってシリカゲルカラムで精製し、4.0g（80％）の（４）
を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.62（3H、ｓ、18−C
H3）、0.8（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、ｄ、
21−CH3）、0.94（3H、ｄ、28−CH3）、0.96（3H、ｓ、
19−CH3）、3.62（1H、ｍ、３−Ｈ）、5.39（1H、ｍ、
７−Ｈ）、5.58（1H、ｍ、６−Ｈ）。
24−epi−ビタミンD4（５） ７−デヒドロカンペステロール（４）（3.0g、7.5ミ
リモル）をエーテルとベンゼン（4:1）500mlに溶解し、
窒素雰囲気下で撹拌しながら、水冷石英浸漬容器中で、
ハノビア中圧紫外線ランプ（Hanovia medium−pressure
UV lamp）で、1.5時間照射した。この溶液を真空で濃
縮し、エタノール200mlに再溶解し、還流下で一昼夜加
熱した。溶液を真空で濃縮し、残渣をヘキサン中の20％
酢酸エチルを使ってシリカゲルカラムで精製し、0.9g
（30％）の（５）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.76（6H、dd、26及び27−CH3）、0.82（3H、
ｄ、21−CH3）、0.9（3H、ｄ、28−CH3）、3.91（1H、
ｍ、３−Ｈ）、4.7（1H、ｍ、19−Ｈ）、5.03（1H、
ｍ、19−Ｈ）、6.02（1H、ｄ、７−Ｈ）、6.21（1H、
ｄ、６−Ｈ）。UV（エタノール）λmax:265nm。
リモル）をエーテルとベンゼン（4:1）500mlに溶解し、
窒素雰囲気下で撹拌しながら、水冷石英浸漬容器中で、
ハノビア中圧紫外線ランプ（Hanovia medium−pressure
UV lamp）で、1.5時間照射した。この溶液を真空で濃
縮し、エタノール200mlに再溶解し、還流下で一昼夜加
熱した。溶液を真空で濃縮し、残渣をヘキサン中の20％
酢酸エチルを使ってシリカゲルカラムで精製し、0.9g
（30％）の（５）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.76（6H、dd、26及び27−CH3）、0.82（3H、
ｄ、21−CH3）、0.9（3H、ｄ、28−CH3）、3.91（1H、
ｍ、３−Ｈ）、4.7（1H、ｍ、19−Ｈ）、5.03（1H、
ｍ、19−Ｈ）、6.02（1H、ｄ、７−Ｈ）、6.21（1H、
ｄ、６−Ｈ）。UV（エタノール）λmax:265nm。
24−epi−ビタミンD4トシレート（６） 0.9g（2.26ミリモル）の（５）を無水ピリジン10mlに
溶解した溶液に、1.2g（6.30ミリモル）のトシルクロラ
イドを添加し、この混合物を窒素雰囲気下で、５℃で24
時間撹拌した。反応混合物を、100mlの冷飽和重炭酸ナ
トリウム溶液に注ぎ、次いで200mlのエーテルで三回抽
出した。エーテル抽出物を一緒にして、これを300mlの
５％塩酸溶液で三回、300mlの飽和重炭酸ナトリウム溶
液で三回、更に300mlの飽和食塩水で二回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、1.1g（88
％）の（６）を得た。
溶解した溶液に、1.2g（6.30ミリモル）のトシルクロラ
イドを添加し、この混合物を窒素雰囲気下で、５℃で24
時間撹拌した。反応混合物を、100mlの冷飽和重炭酸ナ
トリウム溶液に注ぎ、次いで200mlのエーテルで三回抽
出した。エーテル抽出物を一緒にして、これを300mlの
５％塩酸溶液で三回、300mlの飽和重炭酸ナトリウム溶
液で三回、更に300mlの飽和食塩水で二回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、1.1g（88
％）の（６）を得た。
24−epi−シクロビタミンD4（７） 1.0g（1.81ミリモル）の（６）を無水メタノール100m
lに溶解した溶液に、10.0g（0.12モル）の重炭酸ナトリ
ウムを添加し、この混合物を還流下で、８時間加熱し
た。反応混合物を真空で濃縮し、エーテル300mlで二回
抽出後、200mlの水を添加した。エーテル抽出物を一緒
にして、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で
濃縮し、油状の600mg（80％）の（７）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.78（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、
ｄ、21−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、3.25（3H、
ｓ、−OCH3）、4.16（1H、ｄ、６−Ｈ）、4.86（1H、
ｍ、19−Ｈ）、4.98（1H、ｄ、７−Ｈ）、5.02（1H、
ｍ、19−Ｈ）。
lに溶解した溶液に、10.0g（0.12モル）の重炭酸ナトリ
ウムを添加し、この混合物を還流下で、８時間加熱し
た。反応混合物を真空で濃縮し、エーテル300mlで二回
抽出後、200mlの水を添加した。エーテル抽出物を一緒
にして、これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で
濃縮し、油状の600mg（80％）の（７）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.78（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、
ｄ、21−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、3.25（3H、
ｓ、−OCH3）、4.16（1H、ｄ、６−Ｈ）、4.86（1H、
ｍ、19−Ｈ）、4.98（1H、ｄ、７−Ｈ）、5.02（1H、
ｍ、19−Ｈ）。
１α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シクロビタミンD
4（８） ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド（1.13ml、3.396ミ
リモル、トルエン中で3M）を、窒素雰囲気下で、無水ジ
クロロメタン65ml中の二酸化セレニウム95mg（0.86ミリ
モル）を懸濁液に添加し、この混合物を、室温で、窒素
雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、0.13mlの無水ピリ
ジンを添加し、（７）の600mg（1.45ミリモル）を無水
ジクロロメタン20mlに溶解した溶液を添加後、この混合
物を、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌し、次いで25ml
の10％苛性ソーダ溶液を添加し、この混合物を、エーテ
ル100mlで三回抽出した。エーテル抽出物を一緒にし
て、100mlの10％苛性ソーダ溶液で三回、水100mlで三
回、100mlの飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中の
20％酢酸エチルを使ってシリカゲルカラムで精製し、油
状の140mg（23％）の（８）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.79（6H、dd、26及び27−CH3）、0.88（3H、
ｄ、21−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、3.24（3H、
ｓ、−OCH3）、4.2（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.21（1H、
ｄ、６−Ｈ）、4.94（1H、ｄ、７−Ｈ）、5.15（1H、
ｍ、19−Ｈ）、5.21（1H、ｍ、19−Ｈ）。
4（８） ｔ−ブチルヒドロパーオキサイド（1.13ml、3.396ミ
リモル、トルエン中で3M）を、窒素雰囲気下で、無水ジ
クロロメタン65ml中の二酸化セレニウム95mg（0.86ミリ
モル）を懸濁液に添加し、この混合物を、室温で、窒素
雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、0.13mlの無水ピリ
ジンを添加し、（７）の600mg（1.45ミリモル）を無水
ジクロロメタン20mlに溶解した溶液を添加後、この混合
物を、窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌し、次いで25ml
の10％苛性ソーダ溶液を添加し、この混合物を、エーテ
ル100mlで三回抽出した。エーテル抽出物を一緒にし
て、100mlの10％苛性ソーダ溶液で三回、水100mlで三
回、100mlの飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中の
20％酢酸エチルを使ってシリカゲルカラムで精製し、油
状の140mg（23％）の（８）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.79（6H、dd、26及び27−CH3）、0.88（3H、
ｄ、21−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、3.24（3H、
ｓ、−OCH3）、4.2（1H、ｍ、３−Ｈ）、4.21（1H、
ｄ、６−Ｈ）、4.94（1H、ｄ、７−Ｈ）、5.15（1H、
ｍ、19−Ｈ）、5.21（1H、ｍ、19−Ｈ）。
5,6−シス及び5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−24−
epi−ビタミンD4（９、10） １α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シクロビタミンD4
（８）（110mg、0.26ミリモル）を1.1mlのジメチルスル
ホキシド及び0.9mlの酢酸に溶解し、50℃で、窒素雰囲
気下で１時間加熱した。この溶液を、氷と50mlの飽和重
炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、この混合物を100mlのエー
テルで三回抽出した。エーテル抽出物を一緒にして、10
0mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液三回、水100mlで二回、
200mlの飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で濃縮し、（９）及び（10）の粗生成
物105mg（95％）を得た。
epi−ビタミンD4（９、10） １α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シクロビタミンD4
（８）（110mg、0.26ミリモル）を1.1mlのジメチルスル
ホキシド及び0.9mlの酢酸に溶解し、50℃で、窒素雰囲
気下で１時間加熱した。この溶液を、氷と50mlの飽和重
炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、この混合物を100mlのエー
テルで三回抽出した。エーテル抽出物を一緒にして、10
0mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液三回、水100mlで二回、
200mlの飽和食塩水で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、真空で濃縮し、（９）及び（10）の粗生成
物105mg（95％）を得た。
5,6−シス−１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD
4（９） 酢酸エチル5ml中の（９）及び（10）の105mg（0.25ミ
リモル）の溶液に、20mg（0.2ミリモル）の無水マレイ
ン酸を添加し、この混合物を、35℃で、24時間、窒素雰
囲気下で撹拌した。この溶液を真空で乾燥濃縮し、残渣
をヘキサン中の40％酢酸エチルを使ってシリカゲルカラ
ムで精製し、30mg（28％）の（９）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.78（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、
ｄ、21−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、4.2（1H、
ｍ、３−Ｈ）、4.41（1H、ｍ、１−Ｈ）、5.0（1H、
ｍ、19−Ｈ）、5.32（1H、ｍ、19−Ｈ）、6.0（1H、
ｄ、７−Ｈ）、6.38（1H、ｍ、６−Ｈ）。UV（エタノー
ル）λmax:265nm。
4（９） 酢酸エチル5ml中の（９）及び（10）の105mg（0.25ミ
リモル）の溶液に、20mg（0.2ミリモル）の無水マレイ
ン酸を添加し、この混合物を、35℃で、24時間、窒素雰
囲気下で撹拌した。この溶液を真空で乾燥濃縮し、残渣
をヘキサン中の40％酢酸エチルを使ってシリカゲルカラ
ムで精製し、30mg（28％）の（９）を得た。1 H NMR:（400MHz,CDCl3）、δppm 0.54（3H、ｓ、18−C
H3）、0.78（6H、dd、26及び27−CH3）、0.86（3H、
ｄ、21−CH3）、0.92（3H、ｄ、28−CH3）、4.2（1H、
ｍ、３−Ｈ）、4.41（1H、ｍ、１−Ｈ）、5.0（1H、
ｍ、19−Ｈ）、5.32（1H、ｍ、19−Ｈ）、6.0（1H、
ｄ、７−Ｈ）、6.38（1H、ｍ、６−Ｈ）。UV（エタノー
ル）λmax:265nm。
実施例２ １α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の生物学的試
験 雄の離乳したてのラットの子（Holtzman strain、Hol
tzman Company、Madison、Wisconsin）に、カルシウム
（0.47％）とリン（0.3％）を含むビタミンＤ欠乏飼料
を与えた。３〜４週間以内に、この飼料は、低血清カル
シウムと成長の乏しさで特徴的な極端なビタミンＤ欠乏
症を引き起こした。この飼料を与えて４週間後、鼠の血
清カルシウムは6mg/dlより低い値であった。この鼠を、
次に４つのグループに分け、ココナッツ油の様なビヒク
ル中の１α−ヒドロキシ−24−epipビタミンD4或いはビ
ヒクル（比較）の何れかを、14日間経口投与した。最後
の投与後、24時間して鼠を殺し、血中カルシウムを標準
の実験室方法で測定した。その結果を表１に示す。
験 雄の離乳したてのラットの子（Holtzman strain、Hol
tzman Company、Madison、Wisconsin）に、カルシウム
（0.47％）とリン（0.3％）を含むビタミンＤ欠乏飼料
を与えた。３〜４週間以内に、この飼料は、低血清カル
シウムと成長の乏しさで特徴的な極端なビタミンＤ欠乏
症を引き起こした。この飼料を与えて４週間後、鼠の血
清カルシウムは6mg/dlより低い値であった。この鼠を、
次に４つのグループに分け、ココナッツ油の様なビヒク
ル中の１α−ヒドロキシ−24−epipビタミンD4或いはビ
ヒクル（比較）の何れかを、14日間経口投与した。最後
の投与後、24時間して鼠を殺し、血中カルシウムを標準
の実験室方法で測定した。その結果を表１に示す。
表１のデータは、１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタ
ミンD4が、ビタミンＤ欠乏症の鼠の血清カルシウムを増
加するのに効果的であること、そしてその応答は、投与
量に依存することが明らかである事を示す。
ミンD4が、ビタミンＤ欠乏症の鼠の血清カルシウムを増
加するのに効果的であること、そしてその応答は、投与
量に依存することが明らかである事を示す。
本発明は、幾つかの特殊な例で記述されたが、様々な
変形、変更、付加、削除が上述の本発明において成され
得る事は、当業者の良く知る所である。依って、それら
の変更は、本発明に包含されるものであり、本発明の範
囲は、添付の請求範囲に適法に一致出来る最も広い解釈
で唯一制限されるものである。
変形、変更、付加、削除が上述の本発明において成され
得る事は、当業者の良く知る所である。依って、それら
の変更は、本発明に包含されるものであり、本発明の範
囲は、添付の請求範囲に適法に一致出来る最も広い解釈
で唯一制限されるものである。
フロントページの続き (72)発明者 ペンマスタ ラジュ アメリカ合衆国 イリノイ州 60126 エルムハースト ウェスト セント チ ャールズ 493 (72)発明者 ビショップ チャールズ ダブリュー アメリカ合衆国 ウィスコンシン州 53593 ヴェロナ オカノーガン コー ト3641 (56)参考文献 Ｌｉｐｉｄｓ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．５ （1974）ｐ．333−ｐ．337 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 401/00 C07J 9/00 A61K 31/59 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】式（Ｉ）の化合物又はその塩、水和物若し
くは溶媒和物。 （式中、R1は水素又はトシル基、R2は水素又はヒドロキ
シ基である）。 - 【請求項２】化合物が、１α−ヒドロキシ−24−epi−
ビタミンD4トシレートである請求の範囲１の化合物。 - 【請求項３】化合物が、24−epi−ビタミンD4トシレー
トである請求の範囲１の化合物。 - 【請求項４】式（II）の化合物。 （式中、R3は水素又はヒドロキシ基、R4はメトキシ基で
ある）。 - 【請求項５】化合物が、24−epi−3,5−シクロビタミン
D4である請求の範囲４の化合物。 - 【請求項６】化合物が、１α−ヒドロキシ−24−epi−
3,5−シクロビタミンD4である請求の範囲４の化合物。 - 【請求項７】5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−24−e
pi−ビタミンD4。 - 【請求項８】次の工程を含む１α−ヒドロキシ−24−ep
i−ビタミンD4の製造法。 （ａ）乾燥ピリジンの存在下で、24−epi−ビタミンD4
をトシル化して24−epi−ビタミンD4トシレートとする
工程、 （ｂ）24−epi−ビタミンD4トシレートを加溶媒分解し
て24−epi−3,5−シクロビタミンD4とする工程、 （ｃ）24−epi−3,5−シクロビタミンD4を二酸化セレン
でアリル酸化して１α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シ
クロビタミンD4とする工程、及び （ｄ）１α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シクロビタミ
ンD4をジメチルスルホキシドと有機酸の混合物で加水分
解して、5,6−シス−１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタ
ミンD4と5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−24−epi−
ビタミンD4との混合物とし、そして5,6−トランス−１
α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4のディールス−
アルダー付加物を形成し、精製して１α−ヒドロキシ−
24−epi−ビタミンD4を生成する工程。 - 【請求項９】乾燥ピリジンの存在下で、24−epi−ビタ
ミンD4とトルエンスルホニルクロライドを反応させる事
を含む24−epi−ビタミンD4トシレートの製造法。 - 【請求項１０】24−epi−ビタミンD4トシレートを緩衝
化された加溶媒分解にかける事を特徴とする24−epi−
3,5−シクロビタミンD4の製造法。 - 【請求項１１】24−epi−3,5−シクロビタミンD4を二酸
化セレンでアリル酸化する事を特徴とする１α−ヒドロ
キシ−24−epi−3,5−シクロビタミンD4の製造法。 - 【請求項１２】１α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シク
ロビタミンD4をジメチルスルホキシドと有機酸の混合物
で加水分解して、5,6−シス−１α−ヒドロキシ−24−e
pi−ビタミンD4と5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−2
4−epi−ビタミンD4との混合物とし、この混合物をディ
ールス−アルダー反応にかけて5,6−トランス−１α−
ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4の付加物を形成し、
精製して１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4を生
成する事を含む１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD
4の製造法。 - 【請求項１３】カンペステロールを７−ヒドロキシカン
ペステロールに酸化し、７−デヒドロカンペステロール
を24−epi−ビタミンD4とする為に照射、24−epi−ビタ
ミンD4を１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4に加
水分解する事を含む１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタ
ミンD4の製造法。 - 【請求項１４】次の工程を含む１α−ヒドロキシ−24−
epi−ビタミンD4の製造法。 （ａ）カンペステロールをアセチル化してカンペステロ
ールアセテートとする工程、 （ｂ）カンペステロールアセテートを酸化して７−デヒ
ドロカンペステロールアセテートする工程、 （ｃ）７−デヒドロカンペステロールアセテートを還元
して７−デヒドロカンペステロールとする工程、 （ｄ）７−デヒドロカンペステロールを照射及び熱転化
して24−epi−ビタミンD4とする工程、 （ｅ）乾燥ピリジンの存在下に、24−epi−ビタミンD4
をトシル化して24−epi−ビタミンD4トシレートとする
工程、 （ｆ）24−epi−ビタミンD4トシレートを加溶媒分解し
て24−epi−3,5−シクロビタミンD4とする工程、 （ｇ）24−epi−3,5−シクロビタミンD4を二酸化セレン
でアリル酸化して１α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シ
クロビタミンD4とする工程、及び （ｈ）１α−ヒドロキシ−24−epi−3,5−シクロビタミ
ンD4をジメチルスルホキシドと有機酸の混合物で加水分
解して、5,6−シス−１α−ヒドロキシ−24−epi−ビタ
ミンD4と5,6−トランス−１α−ヒドロキシ−24−epi−
ビタミンD4との混合物とし、そして5,6−トランス−１
α−ヒドロキシ−24−epi−ビタミンD4のディールス−
アルダー付加物を形成し、精製して１α−ヒドロキシ−
24−epi−ビタミンD4を生成する工程。
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