JP2922930B2 - ヒダントイン誘導体及びその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はヒダントイン誘導体及びその用途、殊に糖尿
病合併症の予防及び治療剤としての用途に係る。

（従来の技術） 経口投与において有効性を示す糖尿病薬については従
来から種々の研究がなされてきており、その結果として
スルホニルウレア剤、メゾ蓚酸塩剤、グアニジン誘導体
等が開発され、臨床使用されるに至っている。

しかしながら、これらの薬剤は、いずれも、過血糖に
対する対症療法剤に過ぎない。尚、糖尿病に関しては特
殊な且つ慢性的な合併症、例えば糖尿病性白内障、糖尿
病性神経障害、糖尿病性網膜症等が発生する場合がある
が、これらの合併症に対する有好的な治療剤は殆どな
く、従って確実な治療法は確立されていないと云っても
過言ではないのが実情である。

従って、糖尿病に伴う上記の難治性疾患の治療に有効
な薬剤を開発するための研究が鋭意なされてきたが、未
だ成功例は殆どない。これらの研究の一環として、例え
ばアルドース還元酵素阻害物質に関する探索がある。即
ち、アルドース還元酵素はヒト及び他の動物においてア
ルドース、例えばグルコースやガラクトースを還元して
対応するポリオールに、例えばソルビトールやガラクチ
トールに変ずる酵素であって、この酵素の作用により生
成したソルビトールやガラクチトールが糖尿病患者やガ
ラクトース血症患者の水晶体、末梢神経、腎臓等に蓄積
した場合に、上述の難治性合併症疾患の発現することが
既に知られていたからである［"Jap.J.Opthamol."第20
巻、第399頁（1976年）;"Int.Congr.Ser.Excerpta Me
d."第403巻、第594頁（1977年）;"Metabolism"第28巻、
第456頁（1979年）］。

尚、本発明者等もアルドース還元酵素阻害物質につい
て研究を重ねてきており、その結果、ヒダントイン誘導
体が有効であることを見出して、その旨の特許出願をな
している（特開昭61−200991号、同63−57588号及び同6
3−126881号公報参照）。

（発明が解決しようとする問題点乃至発明の目的） 本発明は、上記の公開特許公報に開示されている発明
と関連する研究の継続研究の成果として開発されるに至
ったものであり、更に新たなアルドース還元酵素阻害物
質を提供し、これによって、ソルビトールやガラクチト
ールの体内における蓄積を阻止し、延いては難治性疾患
である糖尿病合併症の予防や治療を可能にすることを主
たる目的としている。

本発明の副次的な目的は毒性が低く、従って使用安全
性に優れたアルドース還元酵素阻害物質を提供すること
にある。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用） 本発明によれば、上記の目的は、基本的には一般式 ［式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はア
ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
し、Ｚは基−NH−R₁（R₁は水素原子、アルキル基、アル
ケニル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、
置換ナフチル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル基
を意味する）又は基−OR₂（R₂は水素原子、アルキル
基、フェニル基又は置換フェニル基を意味する）を意味
する］ にて示されるヒダントイン誘導体によって達成される。

何故ならは、上記の一般式（Ｉ）にて示されるヒダン
トイン誘導体はアルドース還元酵素阻害活性が高く、従
って薬理作用において優れており且つ毒性が極めて低
く、従って使用安全性に優れていることが判明するに至
ったからである。

一般式（Ｉ）にて示されるヒダントイン誘導体におい
て、ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及び沃素が
あるが、弗素が殊に好ましい。アルキル基とは直鎖状、
枝鎖状又は環状アルキル基を意味し、直鎖状アルキル基
としては炭素数１−10のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等を例示することがで
き、枝鎖状アルキル基としては、例えばイソプロピル、
イソブチル、tert−ブチル等を例示することができ、環
状アルキル基としては炭素数３以上のもの、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等を例示す
ることができる。アルコキシ基としてはメトキシ、エト
キシ等を例示することができる。アルケニル基としては
例えばアリル等を挙げることができる。置換フェニル基
及び置換ナフチル基の置換基としては弗素、塩素、臭素
等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ
基を挙げることができ、これらの置換基の数は１以上で
あることができる。

一般式（Ｉ）にて示されるヒダントイン誘導体は、次
の反応式で示される方法により製造することができる。

（式中、Ｘ、Ｙ、R₁及びR₂は前記の意味を有し、Ａは塩
素原子、メトキシ基又はＮ−プロポキシ基を意味する） 即ち、一般式（Ｉ）にて示される化合物は、式（II）
にて示される化合物（前記の特開昭63−57588又は同63
−250373号公報に記載の方法により製造することができ
る）から出発して、自体公知の方法により酸クロライド
に変換するか、又はメチルエステル又はｎ−プロピルエ
ステル（前記の特開昭63−250373号公報に記載の方法に
より製造することができる）に変換し、次いで式IVにて
示されるヒドラジン誘導体又は式Ｖにて示されるアミン
と反応させることにより製造することができる。

（医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明によるヒダントイン誘導体を有効成分として用
い製剤化する場合の剤型に格別な制限はなく、従って錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤のような固
形製剤になすことも、溶液剤、乳剤のような液状製剤に
なすこともでき、これらの製剤化は常法により行うこと
ができる。

本発明によるヒダントイン誘導体の投与量は、その種
類、剤型、疾患の程度、患者の年齢等に依存するが、一
般的には成人に対して１日当り１−500mg程度が適当で
ある。

（実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例により本発
明を更に詳細に説明する。

製造例１ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボヒ
ドラジド （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸ｎ−プロピルエステル30.0g（93.1mmol）をエタノー
ル600mlに溶解し、この溶液に抱水ヒドラジン46.6g（0.
931mol）を添加し、アルゴン気流下で２時間加熱還流
し。反応終了後に、減圧下に溶媒を留去し、残渣に飽和
食塩水100mlを添加し、酢酸エチル（300ml×６）により
抽出した。酢酸エチル層を採取して水洗し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去させて粗結晶
を17.3g得た（収率63.1％）。

エタノール（900ml）から再結晶させることにより無
色針状晶として標題化合物を12.8g得た（収率46.7
％）。

融点:277−278℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 294（M⁺，ベースピーク）， 235（Ｍ−CONHBNH₂）,192¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.13 （1H,dd,J＝14.2,12.4Hz,C_３α−Ｈ） 2.40 （1H,dd,J＝14.2,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 4.39 （2H,s,NH₂） 5.10 （1H,dd,J＝12.4,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.9−7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 8.38 （1H,s,3′−NH） 9.59 （1H,s,-CONHNH₂） 11.00 （1H,s,1′−NH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋139°（c1.0,メタノール） 製造例２ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−（Ｎ′−
メチル）カルボヒトラジド （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピ
ロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
ン酸ｎ−プロピルエステル30.0g（93.1mmol）をｎ−プ
ロパノール800mlに溶解し、この溶液にメチルヒドラジ
ン44.2g（0.931mol）を添加し、アルゴン気流下で18時
間加熱還流した。反応終了後に、減圧下に反応溶液を濃
縮して半量となし、析出した結晶を濾別した。減圧下で
濾液を更に濃縮し、残渣に水100mlを添加し、析出した
結晶を濾取し、減圧下に乾燥することにより、無色結晶
として標題化合物を20.3g得た（収率70.9％）。

融点:276−278℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 308（M⁺）,278（Ｍ−NHMe）,235（Ｍ−CONHMe）,192
（ベースピーク）¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.12 （1H,dd,J＝13.7,12.7Hz,C_３α−Ｈ） 2.41 （1H,dd,J＝13.7,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 2.47 （3H,s,−NHMe） 4.97 （1H,brs,−NHMe） 5.09 （1H,dd,J＝12.2,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.9−7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 8.39 （1H,s,3′−NH） 9.85 （1H,s,−CONHNH−） 11.02 （1H,s,1′−NH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋137°（c1.0,メタノール） 製造例３ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−（Ｎ′−
フェニル）カルボヒドラジド （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピ
ロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボ
ン酸20.0g（71.4mmol）を塩化チオニル24.9ml（3.57mo
l）中に添加し、22時間加熱還流した。次いで、減圧下
に過剰の塩化チオニルを留去することにより（2S,4S）
−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ［クロマン
−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン酸クロライ
ドの粗結晶を定量的に得た。

この酸クロライドをN,N−ジメチルホルムアミド200ml
に溶解し、この溶液にフェニルヒドラジン15.6g（0.143
mol）及びトリエチルアミン14.4g（0.143mol）を添加し
て25℃で18時間攪拌した。反応混合物に蒸留水600mlを
添加し、酢酸エチル（400ml×３）にて抽出した。酢酸
エチル層を採取して水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール＝20:1）により精製して無色粉末を21.3g得た（収
率80.6％）。

この粉末を50％エタノールから再結晶することによ
り、無色針状晶として標題化合物を17.4g得た（収率65.
9％）。

融点:254-255℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 370（M⁺）,307,278（Ｍ−NHPh）， 235（Ｍ−CONHNHPh）,192（ベースピーク）¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.19 （1H,dd,J＝13.7,12.2Hz,C_３α−Ｈ） 2.52 （1H,dd,J＝13.7,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 5.20 （1H,dd,J＝12.2,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.7−6.8 （5H,m,Ar−Ｈ） 6.9−7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.84 （1H,s,−CONHNHPh） 8.39 （1H,s,3′−NH） 10.25 （1H,s,−CONHNHPh） 11.02 （1H,s,1′−NH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋130°（c1.0,メタノール） 製造例４ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−（Ｎ′−
４−クロフェニル）カルボヒドラジド 製造例３に記載の方法と同様にして、但しフェニルヒ
ドラジンの代わりに４−クロロフェニルヒドラジンを2
0.4g（0.143mol）用いることにより標題化合物を21.7g
得た（収率75.1％）。

融点:169−171℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 404（M⁺）,192（ベースピーク）¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.19 （1H,dd,J＝13.7,12.2Hz,C_３α−Ｈ） 2.50 （1H,dd,J＝13.7,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 5.26 （1H,dd,J＝12.2,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.9−7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 7.18 （2H,d,J＝8.8Hz,Ar−Ｈ） 8.00 （1H,s,−CONHNH−） 8.36 （1H,s,3′−NH） 10.27 （1H,s,−CONHNH−） 11.01 （1H,s,1′−NH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋121°（c1.0,メタノール） 製造例５ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−（Ｎ′−
４−メトキシフェニル）カルボヒトラジド 製造例３に記載の方法と同様にして、但しフェニルヒ
ドラジンの代わりに４−メトキシフェニルヒドラジンを
19.7g（0.143mol）用いることにより標題化合物を22.3g
得た（収率78.0％。

融点:154−157℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 400（M⁺）,137（ベースピーク）¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.22 （1H,dd,J＝13.7,12.2Hz,C_３α−Ｈ） 2.50 （1H,dd,J＝13.7,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 5.23 （1H,dd,J＝12.2,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.6−7.2 （7H,m,Ar−Ｈ） 7.51 （1H,d,J＝3.0Hz,−CONHNH−） 8.38 （1H,s,3′−NH） 10.22 （1H,d,J＝3.0Hz,−CONHNH−） 11.03 （1H,s,1′−NH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋127°（c1.0,メタノール） 製造例６ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−（Ｎ′−
１−ナフチル）カルボヒドラジド 製造例３に記載の方法と同様にして、但しフェニルヒ
ドラジンの代わりに１−ナフチルヒドラジンを20.4g
（0.143mol）用いることにより標題化合物を22.7g得た
（収率75.8％）。

融点:285−288℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 420（M⁺）,143（ベースピーク）¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.27 （1H,dd,J＝13.7,12.2Hz,C_３α−Ｈ） 2.55 （1H,dd,J＝13.7,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 5.36 （1H,dd,J＝12.2,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.7−8.2 （10H,m,Ar−Ｈ） 8.34 （1H,s,−CONHNH−） 8.38 （1H,s,3′−NH） 10.40 （1H,s,−CONHNH−） 11.03 （1H,s,1′−NH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋131°（c1.0,メタノール） 製造例７ （2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−ヒドロキ
サム酸 水酸化ナトリウム10.7g（0.248mol）のメタノール（4
00ml）溶液中に、塩酸ヒドロキシルアミン13.3g（0.186
mol）のメタノール（200ml）溶液を添加し、次いで更に
（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソスピロ
［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カルボン
酸ｎ−プロピルエステル20.0g（62.1mmol）のメタノー
ル（400ml）溶液を添加して25℃で18時間攪拌した。反
応混合物から減圧下に溶媒を留去し、残渣を蒸留水200m
lに溶解し、濃塩酸を添加して酸性となした後に、酢酸
エチル（300ml×４）にて抽出した。酢酸エチル層を採
取して飽和食塩水250mlにより洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した後に減圧下で溶媒を留去することによ
り淡黄色油状物を16.8g得た（収率91.8％）。

この油状物を蒸留水400mlに溶解し、活性炭にて処理
することにより脱色した後に、凍結乾燥することによ
り、無色粉末として標題化合物を15.0g得た（収率82.0
％）。

融点:178℃ MSスペクトル（EI/DI）m/z: 295（M⁺）,279（ベースピーク）， 235（Ｍ−CONHOH）¹ H−NMRスペクトル（DMSO−d₆）δppm: 2.17 （1H,dd,J＝13.7,12.2Hz,C_３α−Ｈ） 2.39 （1H,dd,J＝13.7,2.4Hz,C_３β−Ｈ） 5.07 （1H,dd,J＝12.2,2.4Hz,C₂−Ｈ） 6.9−7.2 （3H,m,Ar−Ｈ） 8.39 （1H,s,3′−NH） 9.11 （1H,s,−NHOH） 11.02 （1H,s,1′−NH） 11.10 （1H,s,1′−NHOH） ▲［α］²⁵ _D▼：＋135°（c1.0,メタノール） 薬効薬理試験例１ （アルドース還元酵素阻害作用） 製造例により得られた化合物を被験物質とし、特開昭
53−53653に開示されている化合物の内で代表的な化合
物である６−フルオロスピロ［クロマン−4,4′−イミ
ダゾリジン］−２′,5′−ジオンのｄ体を対照物質とし
て採択し、Kador等の方法［P.K.Kador et.al"Biophys.C
hem."第８巻、第81頁（1978年）］に準拠して、これら
化合物のアルドース還元酵素阻害作用を調べた。

結果は下記の表に示される通りであり、本発明による
化合物は極めて高い阻害活性を有していることが判明し
た。

薬効薬理試験例２ （急性毒性） 製造例で得られた各化合物の急性毒性を調べた処、経
口投与でのLD₅₀は何れも5000mg/kg以上であり、本発明
による化合物は極めて毒性の低いことが判明した。

製剤例 下記の諸成分を配合し、常法により錠剤を製造した。

（発明の効果） 本発明によるヒダントイン誘導体は経口投与において
高いアルドース還元酵素阻害活性を示し且つ毒性が極め
て低い。従って、難治性疾患とされてきた糖尿病合併症
の予防及び治療用薬物として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 富谷 昇 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (72)発明者 澤井 喜一 愛知県名古屋市東区東外堀町35番地 株 式会社三和化学研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 491/10 C07D 495/10 A61K 31/415

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はア
   ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
   し、Ｚは基−NH−R₁（R₁は水素原子、アルキル基、アル
   ケニル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、
   置換ナフチル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル基
   を意味する）又は基−OR₂（R₂は水素原子、アルキル
   基、フェニル基又は置換フェニル基を意味する）を意味
   する］ にて示されるヒダントイン誘導体。
2. 【請求項２】ヒダントイン誘導体が ａ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−カル
   ボヒドラジド、 ｂ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
   （Ｎ′−メチル）カルボヒドラジド、 ｃ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
   （Ｎ′−フェニル）カルボヒドラジド、 ｄ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
   （Ｎ′−４−クロロフェニル）カルボヒドラジド、 ｅ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
   （Ｎ′−４−メトキシフェニル）カルボヒドラジド、 ｆ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−
   （Ｎ′−１−ナフチル）カルボヒドラジド、及び ｇ）（2S,4S）−６−フルオロ−２′,5′−ジオキソス
   ピロ［クロマン−4,4′−イミダゾリジン］−２−ヒド
   ロキサム酸 からなる群から選択されたものである、請求項（１）に
   記載のヒダントイン誘導体。
3. 【請求項３】一般式 ［式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はア
   ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
   し、Ｚは基−NH−R₁（R₁は水素原子、アルキル基、アル
   ケニル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、
   置換ナフチル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル基
   を意味する）又は基−OR₂（R₂は水素原子、アルキル
   基、フェニル基又は置換フェニル基を意味する）を意味
   する］ にて示されるヒダントイン誘導体を有効成分としている
   ことを特徴とする、アルドース還元酵素阻害剤。
4. 【請求項４】一般式 ［式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はア
   ルコキシ基を意味し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を意味
   し、Ｚは基−NH−R₁（R₁は水素原子、アルキル基、アル
   ケニル基、フェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、
   置換ナフチル基、ピリジル基、フリル基又はチエニル基
   を意味する）又は基−OR₂（R₂は水素原子、アルキル
   基、フェニル基又は置換フェニル基を意味する）を意味
   する］ にて示されるヒダントイン誘導体を有効成分としている
   ことを特徴とする、糖尿病合併症の予防及び治療剤。