JP2920385B2 - 1,2,5-benzothiadiazepine derivatives, their production and use - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は骨吸収抑制活性を有する1,2,5−ベンゾチア
ジアゼピン誘導体、その製造法および用途に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a 1,2,5-benzothiadiazepine derivative having an activity of inhibiting bone resorption, a method for producing the same, and a use thereof.

従来の技術 骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以上になって、
そのために何らかの症状または危険を起こしている病的
状態あるいは疾患である。その主要症状は脊椎の後彎、
腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨下端、肋骨、上
腕骨上端等の骨折である。その原因は内分泌及び栄養の
障害等多様である。従来、治療薬としてはエストロゲン
剤、カルシトニン、ビタミンＤ及びカルシウム剤等が投
与されている。2. Description of the Related Art Osteoporosis is a phenomenon in which the amount of bone loss exceeds a certain level.
A pathological condition or disease that is causing some symptoms or dangers. The main symptoms are the kyphosis of the spine,
Fractures of the lumbar spine, vertebral body, femoral neck, lower radius, ribs, upper humerus, etc. The causes are diverse, including endocrine and nutritional disorders. Conventionally, estrogen agents, calcitonin, vitamin D, calcium agents, and the like have been administered as therapeutic agents.

発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記の治療薬を投与する場合、投与対
象が限定されたり、効果が不確実である場合もあり十分
な効果が得られていない。Problems to be Solved by the Invention However, when the above-mentioned therapeutic agents are administered, the administration target is limited or the effect may be uncertain, and a sufficient effect has not been obtained.

課題を解決するための手段 本発明者らは、骨に直接作用して骨吸収を抑制する、
より一般的な薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った
結果、下記一般式（Ｉ）および（III）で表される1,2,5
−ベンゾチアジアゼピン誘導体が骨に直接作用してすぐ
れた骨吸収抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成
した。Means for Solving the Problems The present inventors act directly on bone to suppress bone resorption,
As a result of intensive research aimed at developing more general drugs, 1,2,5 represented by the following general formulas (I) and (III)
-It has been found that a benzothiadiazepine derivative acts directly on bone and exhibits an excellent inhibitory action on bone resorption, thus completing the present invention.

すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ） 「式中、R¹およびR²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よい水酸基あるいはアシルを示すか、または隣接するR¹
とR²とが互いに連結して式−(CH₂)_m−［式中、ｍは３〜
５の整数を示す］あるいは式−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−［式
中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を形成す
ることを示し、R³は水素、アルキルあるいはアラルキル
を、R⁴は水素または置換されていてもよい炭化水素残基
を、R⁵は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化
水素残基あるいは複素環基を示すか、またはR⁴およびR⁵
とは互いに連結して式−(CH₂)_k−［式中、ｋは３〜５の
整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい］で
表わされる化合物またはその塩、 （２） 一般式（II） ［式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物を縮合閉環反応に付すことを
特徴とする化合物（Ｉ）またはその塩の製造法、 （３） 化合物（Ｉ）またはその塩を含有してなる骨粗
鬆症予防冶療剤、および （４） 一般式 ［式中、R¹およびR²は同一または異なって水素、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よい水酸基あるいはアシルを示すか、または隣接するR¹
とR²とが互いに連結して式−(CH₂)_m−［式中、ｍは３〜
５の整数を示す］あるいは式−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−［式
中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を形成す
ることを示し、R³は水素、アルキルあるいはアラルキル
を、R⁴は水素または置換されていてもよい炭化水素残基
を、R⁵は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化
水素残基あるいは複素環基を示すか、またはR⁴およびR⁵
とは互いに連結して式−(CH₂)_k−「式中、ｋは３〜５の
整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい。ｌ
は１または２を示す。］で表わされる化合物またはその
塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤に関する。That is, the present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I): Wherein R ¹ and R ² are the same or different and represent hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxyl or acyl, or adjacent R ¹
And R ² are linked to each other to form a group represented by the formula-(CH ₂ ) _m-
5 in an integer], or the formula -O- (CH _{2) n} -O- [wherein, n represents the formation of a ring represented by an integer of 1 to 3], R ³ is hydrogen, alkyl Alternatively, aralkyl, R ⁴ represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue, R ⁵ represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue or a heterocyclic group, or R ⁴ and R ^{4 Five}
Linked together in the formula - (CH _{2) k} - [wherein, k is an integer of 3-5] or a salt thereof by ring may the other to form] represented by, (2 ) General formula (II) Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meaning as described above. A method for producing compound (I) or a salt thereof, which comprises subjecting the compound represented by the formula (1) to a condensation ring-closure reaction, (3) an osteoporosis preventive / medical agent comprising compound (I) or a salt thereof, and (4) ) General formula [Wherein R ¹ and R ² are the same or different and represent hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxyl or acyl, or adjacent R ¹
And R ² are linked to each other to form a group represented by the formula-(CH ₂ ) _m-
5 in an integer], or the formula -O- (CH _{2) n} -O- [wherein, n represents the formation of a ring represented by an integer of 1 to 3], R ³ is hydrogen, alkyl Alternatively, aralkyl, R ⁴ represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue, R ⁵ represents hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon residue or a heterocyclic group, or R ⁴ and R ^{4 Five}
And may be linked to each other to form a ring represented by the formula — (CH ₂ ) _k —where k represents an integer of 3 to 5. l
Represents 1 or 2. ] Or a salt thereof, for preventing or treating osteoporosis.

前記式（Ｉ）、（II）および（III）中、R¹またはR²
で示されるハロゲンの例としてはフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好
ましい。In the above formulas (I), (II) and (III), R ¹ or R ²
Examples of the halogen represented by are fluorine, chlorine, bromine and iodine, and fluorine and chlorine are particularly preferred.

R¹またはR²で示される置換されていてもよいアルキル
におけるアルキルとしては炭素数１〜６のものが好まし
く、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが
あげられる。As the alkyl in the optionally substituted alkyl represented by R ¹ or R ² , those having 1 to 6 carbon atoms are preferable, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.

R¹またはR²で示される置換されていてもよい水酸基と
しては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、特に
水酸基の保護基として用いられるものを有した、例えば
アルコキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどがあ
げられる。該アルコキシとしては、炭素数１〜６のアル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t
ert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキシルオキシなど）が好ましい。該アラル
キルオキシとしては、例えばフェニル−C_1-4アルキルオ
キシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）が
挙げられる。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ
など）が挙げられる。Examples of the optionally substituted hydroxyl group represented by R ¹ or R ² include a hydroxyl group and an appropriate substituent on this hydroxyl group, particularly those having a hydroxyl group-protecting group, for example, alkoxy, aralkyloxy, acyloxy and the like. can give. Examples of the alkoxy include alkoxy having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t
ert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexyloxy and the like) are preferred. Examples of the aralkyloxy include phenyl-C _1-4 alkyloxy (eg, benzyloxy, phenethyloxy, etc.). Examples of the acyloxy include alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, n-butyryloxy, iso-butyryloxy, etc.).

R¹またはR²で示されるアシルとしては、ホルミルまた
は前記R¹およびR²について記した炭素数１〜６のアルキ
ルとカルボニル基の結合したもの（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル等）があげられる。Examples of the acyl represented by R ¹ or R ² include formyl or a compound in which the alkyl having 1 to 6 carbons described for R ¹ and R ² is bonded to a carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, Isovaleryl, pivaloyl, etc.).

R¹とR²とが互いに隣接しているときは、R¹とR²とが連
結して、−(CH₂)_m−または−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−で示され
る環を形成していてもよく、かかる環は、ベンゼン環の
炭素原子とともに形成される５〜７員環を含む。これら
の環の中ではｍが３または４の５〜６員環、およびｎが
１または２の５〜６員環が好ましい。When R ¹ and R ² are adjacent to each other, R ¹ and R ² are linked to form a ring represented by-(CH ₂ ) _m -or -O- (CH ₂ ) _n -O-. Such a ring may include a 5- to 7-membered ring formed with carbon atoms of the benzene ring. Among these rings, a 5- or 6-membered ring in which m is 3 or 4 and a 5- or 6-membered ring in which n is 1 or 2 are preferable.

R³で示されるアルキルとしては、前記R¹およびR²につ
いて記した炭素数１〜６のものが好ましい。R³で示され
るアラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル等
のフェニル−C_1-4アルキルが好ましい。The alkyl represented by R ^3, those of R ¹ and R ² 1 to 6 carbon atoms marked for are preferred. The aralkyl represented by R ³ is preferably, for example, phenyl-C _1-4 alkyl such as benzyl and phenethyl.

R⁴で示される置換されていてもよい炭化水素残基にお
ける炭化水素残基としては、アルキルまたはアラルキル
が挙げられる。該アルキルとしては炭素数１〜10の直鎖
状、分枝状、環状いずれでもよく、その例としては、R¹
およびR²について記したC_1-6アルキルに加えて、例えば
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等
があげられる。Examples of the hydrocarbon residue in the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R ⁴ include alkyl and aralkyl. The alkyl may be linear, branched or cyclic having 1 to 10 carbon atoms, and examples thereof include R ¹
And C _1-6 alkyl described for R ² , for example, heptyl, octyl, nonyl, decyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

該アラルキルとしては、R³で示されるアラルキルと同
様のものがあげられる。Examples of the aralkyl include the same aralkyls as those represented by R ³ .

R⁵で示される置換されていてもよい炭化水素残基にお
ける炭化水素残基としては、アルキル、アラルキル、ア
ルケニル、芳香族基等が挙げられ、該アルキル、アラル
キルとしてはR⁴について記したものと同様のものがあげ
られる。Examples of the hydrocarbon residue in the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R ⁵ include alkyl, aralkyl, alkenyl, and an aromatic group.The alkyl and aralkyl are the same as those described for R ^4. Similar ones can be mentioned.

該アルケニルとしては炭棄数２〜６のものが好まし
く、例としてはアリル（allyl）、ビニル、クロチル、
２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、２
−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、２−
シクロヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−メチル
−２−プロペン−１−イル、３−メチル−２−ブテン−
１−イル等があげられる。As the alkenyl, those having 2 to 6 carbon atoms are preferable, and examples thereof include allyl, vinyl, crotyl,
2-penten-1-yl, 3-penten-1-yl, 2
-Hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 2-
Cyclohexenyl, 2-cyclopentenyl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 3-methyl-2-butene-
1-yl and the like.

該芳香族基としては、例えばフェニル、ナフチル、ア
ントリルおよびフェナントリル等のC_6-14アリールがあ
げられる。Examples of the aromatic group include C _6-14 aryl such as phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl.

R⁵で示される置換されていてもよい複素環における複
素環としては、たとえば１個の硫黄原子、窒素原子また
は酸素原子を含む５〜７員複素環、２〜４個の窒素原子
を含む５〜６員複素環、１〜２個の窒素原子および１個
の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環があげ
られ、これらの複素環は２個以下の窒素原子を含む６員
環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮
合していてもよい。Examples of the heterocyclic ring in the optionally substituted heterocyclic ring represented by R ⁵ include a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom, and a 5- or 5-membered heterocyclic ring containing 2 to 4 nitrogen atoms. And 6-membered heterocycles containing 1 to 2 nitrogen atoms and 1 sulfur atom or 1 oxygen atom, and these heterocycles are 6-membered rings containing 2 or less nitrogen atoms. , A benzene ring or a 5-membered ring containing one sulfur atom.

上記の複素環の具体例としては、たとえば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピリド「２、３−ｄ］ピリミジル、ベンゾピラ
ニル、1,8−ナフチリジル、1,5−ナフチリジル、１、６
−ナフチリジル、１、７−ナフチリジル、キノリル、チ
エノ［2,3−ｂ］ピリジル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、オキサジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリ
ル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、フリル、ピロリ
ジニル、ベンゾチエニル、インドリル、イミダゾリジニ
ル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリ
ニル、モルホリノなどがあげられる。Specific examples of the above heterocyclic ring include, for example, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrido "2,3-d] Pyrimidyl, benzopyranyl, 1,8-naphthyridyl, 1,5-naphthyridyl, 1,6
-Naphthyridyl, 1,7-naphthyridyl, quinolyl, thieno [2,3-b] pyridyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazinyl, triazolyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, furyl, pyrrolidinyl, benzothienyl, indolyl, imidazolidinyl, piperidyl, Examples include piperidino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino and the like.

R⁴とR⁵とは互いに連結して、−(CH₂)_k−（ｋは３〜５
の整数を示す）で示される環を形成していてもよく、か
かる環は、チアジアゼピン環の炭素原子および窒素原子
とともに形成される５〜７員環を含む。これらの環の中
ではｋが３または４の５〜６員環が好ましい。Linked together R ⁴ and _{^{R 5, - (CH 2)}} k - (k is 3-5
May be formed), and such a ring includes a 5- to 7-membered ring formed together with a carbon atom and a nitrogen atom of a thiadiazepine ring. Among these rings, a 5- or 6-membered ring in which k is 3 or 4 is preferable.

上記R¹またはR²で示される置換されていてもよいアル
キルにおける置換基としては、たとえばハロゲン（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜
６のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ等）などがあげられ、置換基の数は１〜３個
が好ましい。Examples of the substituent in the optionally substituted alkyl represented by R ¹ or R ² include halogen (eg,
Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxyl group, carbon number 1
And 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), and the number of substituents is preferably 1 to 3.

R¹およびR²について置換されたアルキルの具体例とし
ては、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチ
ル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、メトキシエチル、エトキシエチル、１−メトキシエ
チル、２−メトキシエチル、2,2−ジメトキシエチル、
2,2−ジエトキシエチルなどがあげられる。Specific examples of the alkyl substituted for R ¹ and R ² include, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2,2-dimethoxyethyl,
2,2-diethoxyethyl and the like.

R⁴で示される置換されていてもよい炭化水素残基とし
て例示した置換されていてもよいアルキルにおける置換
基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、
炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜10のアシルで
置換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、炭素数１〜
６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル
（例、ジメチルカルバモイル、エトキシカルバモイル、
ジプロピルカルバモイル等）、炭素数１〜６のアルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル等）、ジアルコキシホス
ホリル（例、ジエトキシホスホリル、ジメトキシホスホ
リル等）、前記した複素環などがあげられる。R⁴につい
て、置換されたアルキルの具体例としては、たとえばト
リフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメ
チル、トリクロロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、2,2−ジメトキ
シエチル、2,2−ジエトキシエチル、２−ピリジルメチ
ル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−
（２−チエニル）エチル、３−（３−フリル）プロピ
ル、２−モルホリノエチル、３−ピロリルブチル、２−
ピペリジノエチル、２−（N,N−ジメチルアミノ）エチ
ル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、２
−（N,N−ジイソプロピルアミノ）エチル、５−（N,N−
ジメチルアミノ）ペンチル、N,N−ジメチルカルバモイ
ルエチル、N,N−ジメチルカルバモイルペンチル、エト
キシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルエチ
ル、tert−ブトキシカルボニルプロピル、ジエトキシホ
スホリルエチル、ジメトキシホスホリルプロピルなどが
あげられる。Examples of the substituent in the optionally substituted alkyl exemplified as the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R ⁴ include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxyl group, carbon number 1-6 alkoxy,
Amino which may be substituted by alkyl having 1 to 6 carbons or acyl having 1 to 10 carbons (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, etc.);
Carbamoyl optionally substituted with alkyl of 6 (eg, dimethylcarbamoyl, ethoxycarbamoyl,
Dipropylcarbamoyl, etc.), alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), dialkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl, dimethoxyphosphoryl, etc.), and the above-mentioned heterocyclic ring. Can be Examples of the substituted alkyl for R ⁴ include, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2-hydroxyethyl,
Methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2,2-diethoxyethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-
(2-thienyl) ethyl, 3- (3-furyl) propyl, 2-morpholinoethyl, 3-pyrrolylbutyl, 2-
Piperidinoethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (N-methyl-N-ethylamino) ethyl, 2
-(N, N-diisopropylamino) ethyl, 5- (N, N-
Dimethylamino) pentyl, N, N-dimethylcarbamoylethyl, N, N-dimethylcarbamoylpentyl, ethoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylethyl, tert-butoxycarbonylpropyl, diethoxyphosphorylethyl, dimethoxyphosphorylpropyl and the like.

R⁴について、置換されたアラルキルの具体例として
は、例えば、４−クロロベンジル、３−（２−フルオロ
フェニル）プロピル、３−メトキシベンジル、3,4−ジ
メトキシフェネチル、４−エチルベンジル、４−（３−
トリフルオロフェニル）ブチル、４−アセチルアミノベ
ンジル、４−ジメチルアミノフェネチル、４−ジエトキ
シホスホリルベンジル、４−ジエトキシホスホリルメチ
ルベンジル等があげられる。Specific examples of the substituted aralkyl for R ⁴ include, for example, 4-chlorobenzyl, 3- (2-fluorophenyl) propyl, 3-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxyphenethyl, 4-ethylbenzyl, 4-ethylbenzyl, (3-
Trifluorophenyl) butyl, 4-acetylaminobenzyl, 4-dimethylaminophenethyl, 4-diethoxyphosphorylbenzyl, 4-diethoxyphosphorylmethylbenzyl and the like.

R⁵で示される置換されていてもよい炭化水素残基とし
て例示した置換されていてもよいアルキルにおける置換
基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、
炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜10のアシルで
置換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、炭素数１〜
６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル
（例、ジメチルカルバモイル、エトキシカルバモイル、
ジプロピルカルバモイル等）、炭素数１〜６のアルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル等）、ジアルコキシホス
ホリル（例、ジエトキシホスホリル、ジイソプロポキシ
ホスホリル等）、前記した複素環などがあげられる。R⁵
について、置換されたアルキルの具体例としては、たと
えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフル
オロメチル、トリクロロメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、2,2−
ジメトキシエチル、2,2−ジエトキシエチル、２−ピリ
ジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチ
ル、２−（２−チエニル）エチル、３−（３−フリル）
プロピル、２−モルホリノエチル、３−ピロリルブチ
ル、２−ピペリジノエチル、２−（N,N−ジメチルアミ
ノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エ
チル、２−（N,N−ジイソプロピルアミノ）エチル、５
−（N,N−ジメチルアミノ）ペンチル、N,N−ジメチルカ
ルバモイルエチル、N,N−ジメチルカルバモイルペンチ
ル、エトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボ
ニルエチル、tert−ブトキシカルボニルプロピル、３−
ジエトキシホスホリルプロピル、２−ジメトキシホスホ
リルエチルなどがあげられる。Examples of the substituent in the optionally substituted alkyl exemplified as the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R ⁵ include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), hydroxyl group, carbon number 1-6 alkoxy,
Amino which may be substituted by alkyl having 1 to 6 carbons or acyl having 1 to 10 carbons (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, etc.);
Carbamoyl optionally substituted with alkyl of 6 (eg, dimethylcarbamoyl, ethoxycarbamoyl,
Dipropylcarbamoyl, etc.), alkoxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), dialkoxyphosphoryl (eg, diethoxyphosphoryl, diisopropoxyphosphoryl, etc.), the above-mentioned heterocycle, etc. Is raised. R ⁵
As for specific examples of the substituted alkyl, for example, trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2,2-
Dimethoxyethyl, 2,2-diethoxyethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2- (2-thienyl) ethyl, 3- (3-furyl)
Propyl, 2-morpholinoethyl, 3-pyrrolylbutyl, 2-piperidinoethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (N-methyl-N-ethylamino) ethyl, 2- (N, N-diisopropylamino) ) Ethyl, 5
-(N, N-dimethylamino) pentyl, N, N-dimethylcarbamoylethyl, N, N-dimethylcarbamoylpentyl, ethoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylethyl, tert-butoxycarbonylpropyl, 3-
Diethoxyphosphorylpropyl, 2-dimethoxyphosphorylethyl and the like can be mentioned.

R⁵で示される置換されていてもよい炭化水素残基とし
て例示した置換されていてもよいアラルキル、芳香族
基、複素環における置換基としては、例えばハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜６
のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン化C
_1-6アルキル（例、トリフルオロメチル、ジフルオロメ
チル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリクロロ
エチル等）、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜
10のアシルで置換されていてもよいアミノ（例、メチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイ
ルアミノ等）、ジアルコキシホスホリル（例、ジメトキ
シホスホリル、ジエトキシホスホリル等）、ジアルコキ
シホスホリルメチル、２−ジアルコキシホスホリルエチ
ル、前記したものと同様の芳香族基（ただしハロゲン置
換されていてもよい）などがあげられる。Examples of the substituent in the optionally substituted aralkyl, aromatic group, and heterocycle exemplified as the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R ⁵ include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Etc.), carbon number 1-6
Alkoxy, alkyl having 1 to 6 carbons, halogenated C
_1-6 alkyl (eg, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc.), alkyl having 1 to 6 carbons or 1 to carbon
Amino optionally substituted with 10 acyl (eg, methylamino, dimethylamino, diethylamino, dibutylamino, propionylamino, acetylamino, benzoylamino), dialkoxyphosphoryl (eg, dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, etc.) , Dialkoxyphosphorylmethyl, 2-dialkoxyphosphorylethyl, and the same aromatic groups as those described above (but may be halogen-substituted).

R⁵について、置換されたアラルキルの具体例として
は、例えば、４−クロロベンジル、３−（２−フルオロ
フェニル）プロピル、３−メトキシベンジル、3,4−ジ
メトキシフェネチル、４−エチルベンジル、４−（３−
トリフルオロフェニル）ブチル、４−アセチルアミノベ
ンジル、４−ジメチルアミノフェネチル、４−ジエトキ
シホスホリルベンジル、４−ジメトキシホスホリルメチ
ルベンジル等があげられる。For R ^5, Examples of the substituted aralkyl, e.g., 4-chlorobenzyl, 3- (2-fluorophenyl) propyl, 3-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxyphenethyl, 4-ethylbenzyl, 4- (3-
Trifluorophenyl) butyl, 4-acetylaminobenzyl, 4-dimethylaminophenethyl, 4-diethoxyphosphorylbenzyl, 4-dimethoxyphosphorylmethylbenzyl and the like.

R⁵について、置換された芳香族基の具体例としては、
たとえば４−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニ
ル、６−メトキシ−２−ナフチル、3,4−ジエトキシフ
ェニル、3,4−ジメチルフェニル、３−トリフルオロフ
ェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−アセチルア
ミノフェニル、２−ベンゾイルアミノフェニル、４−ジ
エトキシホスホリルフェニル、４−ジエトキシホスホリ
ルメチルフェニル、４−（２−ジイソプロポキシエチ
ル）フェニル等があげられる。For R ^5, specific examples of the substituted aromatic group,
For example, 4-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 3,4-diethoxyphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3-trifluorophenyl, 4-cyclohexylphenyl, 4-acetylamino Phenyl, 2-benzoylaminophenyl, 4-diethoxyphosphorylphenyl, 4-diethoxyphosphorylmethylphenyl, 4- (2-diisopropoxyethyl) phenyl and the like.

R⁵について、置換された複素環の具体例としては、た
とえば５−クロロ−２−ピリジル、３−メトキシ−２−
ピリジル、５−メチル−２−ベンゾチアゾリル、５−メ
チル−４−フェニル−２−チアゾリル、３−フェニル−
５−イソオキサゾリル、４−（４−クロロフェニル）−
５−メチル−２−オキサゾリル、４−ブチル−１−ピペ
ラジニル、３−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−５
−イル、５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル、５−アセチルアミノ−２−ピリミジル、３−メチル
−２−チエニル、4,5−ジメチル−２−フラニル、４−
メチル−２−モルホリニル等があげられる。For R ^5, specific examples of substituted heterocycles such as 5-chloro-2-pyridyl, 3-methoxy-2-
Pyridyl, 5-methyl-2-benzothiazolyl, 5-methyl-4-phenyl-2-thiazolyl, 3-phenyl-
5-isoxazolyl, 4- (4-chlorophenyl)-
5-methyl-2-oxazolyl, 4-butyl-1-piperazinyl, 3-phenyl-1,2,4-thiadiazole-5
-Yl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-acetylamino-2-pyrimidyl, 3-methyl-2-thienyl, 4,5-dimethyl-2-furanyl, 4-
Methyl-2-morpholinyl and the like.

さらに詳述すると、化合物（Ｉ）、（II）および（II
I）の置換基R¹〜R⁵について、R¹およびR²は塩素，フッ
素，水素，C_1-3アルキル，水酸基，C_1-3アルコキシ，フ
ェニル−C_1-2アルキルオキシまたはC_1-4アシルが、R³は
水素，C_1-3アルキルまたはフェニルC_1-2アルキルが、R⁴
は水素，C_1-6アルキルまたはフェニルC_1-4アルキル、R⁵
は水素，C_1-6アルキルまたはフェニルC_1-4アルキルであ
ることが特に好ましい。More specifically, the compounds (I), (II) and (II)
For the substituents R ^{1 to} R ⁵ of I), R ¹ and R ² are chlorine, fluorine, hydrogen, C _1-3 alkyl, hydroxyl, C _1-3 alkoxy, phenyl-C _1-2 alkyloxy or C _{1- 4} acyl is R ³ is hydrogen, C _1-3 alkyl or phenyl C _1-2 alkyl is R ⁴
Is hydrogen, C _1-6 alkyl or phenyl C _1-4 alkyl, R ⁵
Is particularly preferably hydrogen, C _1-6 alkyl or phenyl C _1-4 alkyl.

上記化合物（Ｉ）は例えば次の様にして製造できる。
すなわち Ａ法 化合物（II）を適当な溶媒中、あるいは溶媒なしで加
熱することにより得ることができる。かかる溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２
−プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール
などのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ピリジン、N,N−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロ
ロエタンあるいはこれらの混合溶媒などがあげられる。
本反応においては適宜の塩基、例えば炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジン、N,N−ジメチルアニリンな
どの存在下に行う事もできる。塩基の使用量は化合物
（II）１モルに対し0.1〜10モル程度が好ましい。反応
温度はいずれの場合も約０℃〜約200℃、好ましくは約2
0℃〜約150℃であり、反応時間は、通常0.5〜100時間、
好ましくは約２〜30時間である。The above compound (I) can be produced, for example, as follows.
That is, method A can be obtained by heating compound (II) in a suitable solvent or without a solvent. Such solvents include, for example, methanol, ethanol, propanol,
Alcohols such as propanol, butanol and 2-methoxyethanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine and N, N-dimethyl Examples thereof include formamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and a mixed solvent thereof.
In this reaction, an appropriate base such as potassium carbonate, triethylamine, N-methylmorpholine, 4- (N, N-
(Dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline and the like. The amount of the base to be used is preferably about 0.1 to 10 mol per 1 mol of compound (II). The reaction temperature is in each case about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably about 2 ° C.
0 ° C. to about 150 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 100 hours,
Preferably, it is about 2 to 30 hours.

Ｂ法 本法ではＡ法において、化合物（II）のうちR³が水素
である化合物（II−１）を用いて得られた下式化合物
（１′） 「式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は前記と同意義を有する］
と式 R³′−Ｘ（IV） ［式中、R³′はアルキルまたはアラルキルを示し、Ｘは
脱離基を示す］で表わされる化合物（IV）とを反応させ
ることにより得ることができる。R³′で示されるアルキ
ル及びアラルキルは前記R³で示されるそれらと同様のも
のがあげられる。またＸで示される脱離基としては、例
えばハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、エ
ステル化することにより活性化されたヒドロキシル基、
例えば有機スルホン酸の残基（例、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基）、炭素数１〜４のアルキルスルホニルオ
キシ基（例、メタンスルホニルオキシ基）または有機リ
ン酸の残基であるジフェニルフォスフォリルオキシ基、
ジベンジルフォスフォリルオキシ基、ジメチルフォスフ
ォリルオキシ基などがあげられる。本反応は有機溶媒
中、塩基の存在下に反応させることにより行われる。溶
媒としては用いる塩基の種類によっても異なるが、例え
ばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどを適宜用いることがで
きる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムtert.−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、ナトリウムアミドなどが用いられる。本反応
ではまず化合物（Ｉ′）と塩基とを溶媒中で反応させて
アニオンを形成させ、ついで化合物（IV）を反応させる
のが好ましい。反応温度は通常約−10℃〜約100℃、好
ましくは約０℃〜約50℃、反応時間は通常0.5〜10時
間、好ましくは約１〜５時間である。Method B In this method, the following compound (1 ′) obtained by using compound (II-1) wherein R ³ is hydrogen among compound (II) in method A [Wherein R ¹ , R ² , R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as described above]
Preparative formula R ³ '-X (IV) [wherein, R ^3' is an alkyl or aralkyl, X is a leaving group] can be obtained by reacting a compound represented by (IV). Examples of the alkyl and aralkyl represented by R ³ ′ include the same as those represented by R ³ . Examples of the leaving group represented by X include, for example, halogen, preferably chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group activated by esterification,
For example, a residue of an organic sulfonic acid (eg, p-toluenesulfonyloxy group), an alkylsulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methanesulfonyloxy group), or diphenylphosphoryloxy which is a residue of an organic phosphoric acid Group,
Examples include a dibenzylphosphoryloxy group and a dimethylphosphoryloxy group. This reaction is performed in an organic solvent in the presence of a base. Although it depends on the type of base used as the solvent, for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethyl ether, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like may be appropriately used. it can. As the base, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert.-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide and the like are used. In this reaction, it is preferable to first react the compound (I ') with a base in a solvent to form an anion, and then to react the compound (IV). The reaction temperature is generally about -10 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C to about 50 ° C, and the reaction time is generally 0.5 to 10 hours, preferably about 1 to 5 hours.

このようにして得られる1,2,5−ベンゾチアジアゼピ
ン誘導体（Ｉ）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。The 1,2,5-benzothiadiazepine derivative (I) thus obtained is isolated by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. It can be purified.

化合物（III）はＡ法およびＢ法により得られる化合
物（Ｉ）を酸化反応に付すことにより製造できる。Compound (III) can be produced by subjecting compound (I) obtained by Method A and Method B to an oxidation reaction.

Ｃ法 「式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵およびｌは前記と同意義を
有する。］ 本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えばｍ−クロロ
過安息香酸、過酸化水素、過エステル（peresters）、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行われる。この酸
化は反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばハロ
ゲン化された炭化水素（例、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等）、または炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン等）、アルコール類（メタノール、エタノ
ール、プロパノール等）にて有利に行われる。酸化剤の
使用量は、ｌが１の化合物（III−Ｉ）の製造には化合
物（Ｉ）に対して当モル重もしくはやや過剰に、ｌが２
の化合物（III−２）の製造には化合物（Ｉ）に対して
２〜３モル量用いられる。酸化剤を化合物（Ｉ）に対し
て１〜２当量使用した場合、（III−１）と（III−２）
が混合物として得ることができる。本反応は室温または
これ以下、好ましくは約−50℃〜20℃の温度で通常0.5
〜10時間かけて行われる。このようにして得られる化合
物（III）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。C method "In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and 1 have the same meanings as described above.] This oxidation reaction is carried out according to a conventional method, using an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, peroxide. Hydrogen, peresters,
This is performed using sodium metaperiodate or the like. This oxidation is carried out under an organic solvent inert under the reaction conditions, for example, a halogenated hydrocarbon (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.) or a hydrocarbon (eg, benzene, toluene, etc.), an alcohol (methanol, methanol, etc.). Ethanol, propanol, etc.). The amount of the oxidizing agent used is such that 1 is 2 in an equimolar weight or a slight excess with respect to the compound (I) for the production of the compound (III-I) in which 1 is 1.
Is used in an amount of 2 to 3 mol based on compound (I) for the production of compound (III-2). When the oxidizing agent is used in an amount of 1 to 2 equivalents to the compound (I), (III-1) and (III-2)
Can be obtained as a mixture. The reaction is carried out at room temperature or below, preferably at a temperature of about
Takes ~ 10 hours. The compound (III) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

本発明の原料化合物（II）は例えば次のような方法で
製造することができる。The starting compound (II) of the present invention can be produced, for example, by the following method.

Ｄ法 ［式中、R¹，R²，R³，R⁴，およびR⁵は前記と同意義を有
し、ＹおよびＺは脱離基を示す］ 上記式（VI）中、Ｙ及びＺで表される脱離基として
は、前記したＸと同様のものがあげられる。D method [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , and R ⁵ have the same meanings as above, and Y and Z each represent a leaving group] In the above formula (VI), Y and Z represent Examples of the leaving group include those similar to the aforementioned X.

本法ではまず（Ｖ）をアシル化して（VII）とし、つ
いでアミン類（VIII）と反応させて（IX）とした後、酸
化して（II）を製造する。（Ｖ）と（VI）の反応は適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどの
アルコール類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、1,1,2,2−テトラクロロエタンあるいは水、及び
これらの混合溶媒があげられる。In this method, (V) is first acylated to (VII), then reacted with amines (VIII) to (IX), and then oxidized to produce (II). The reaction between (V) and (VI) is performed in an appropriate solvent. As the solvent, for example, benzene,
Toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as dimethoxyethane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, Examples include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane or water, and a mixed solvent thereof.

（Ｖ）と（VI）の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン等のアミン類などの適宜の
塩基の存在下に行うこともできる。本反応は通常−20℃
〜150℃、好ましくは約−10℃〜60℃で行われる。The reaction between (V) and (VI) may be appropriately performed using an alkali metal salt such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or an amine such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, or the like. Can be carried out in the presence of a base. This reaction is usually -20 ° C
~ 150 ° C, preferably at about -10 ° C to 60 ° C.

（VII）とアミン類（VIII）との反応は適宜の溶媒中
で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキンド、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,1,
2,2−テトラクロロエタンあるいは水、及びこれらの混
合溶媒があげられる。アミン類（VIII）は化合物（VI
I）にたいして過剰（約２〜６当量）に用いることが好
ましい。本反応は通常−20℃〜150℃、好ましくは約−1
0℃〜100℃で行われる。The reaction between (VII) and amines (VIII) is performed in an appropriate solvent. As the solvent, for example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as dimethoxyethane,
Alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, N-
Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,
Examples include 2,2-tetrachloroethane or water, and a mixed solvent thereof. Amines (VIII) are compounds (VI
It is preferable to use an excess (about 2 to 6 equivalents) with respect to I). This reaction is generally carried out at -20 ° C to 150 ° C, preferably about -1 ° C.
Performed at 0 ° C to 100 ° C.

さらに（IX）を酸化して化合物（II）を製造する。 Further, (IX) is oxidized to produce compound (II).

本酸化反応は常法に従い、酸化剤、例えばｍ−クロロ
過安息香酸、過酸化水素、過エステル（peresters）、
メタ過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて行われる。この酸
化は反応条件下で不活性である有機溶媒、例えばハロゲ
ン化された炭化水素（例、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等）、または炭化水素（例、ベンゼ
ン、トルエン等）、アルコール類（メタノール、エタノ
ール、プロパノール等）にて有利に行われる。酸化剤は
化合物（IX）に対して当モル重、もしくは、やや過剰に
用いられる。本反応は室温またはこれ以下、好ましくは
約−50℃〜20℃の温度で通常0.5〜10時間かけて行われ
る。このようにして得られる化合物（II）は単離精製す
ることなくチアジアゼピン誘導体（Ｉ）への縮合閉環反
応に用いられることもできる。The oxidation reaction is carried out according to a conventional method, using an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peresters,
This is performed using sodium metaperiodate or the like. This oxidation is carried out under an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as a halogenated hydrocarbon (eg, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc.), or a hydrocarbon (eg, benzene, toluene, etc.), an alcohol (methanol, methanol, etc.). Ethanol, propanol, etc.). The oxidizing agent is used in an equimolar weight or a slight excess with respect to the compound (IX). This reaction is carried out at room temperature or below, preferably at a temperature of about -50C to 20C, usually for 0.5 to 10 hours. The compound (II) thus obtained can be used for the condensation ring closure reaction to the thiadiazepine derivative (I) without isolation and purification.

化合物（VII）は、また次の方法で得ることもでき
る。Compound (VII) can also be obtained by the following method.

Ｅ法 ［式中R¹，R²，R³，R⁴およびＺは前記と同意義を有す
る］ 本法の（Ｖ）と（Ｘ）の縮合反応は通常のペプチド合
成手段と同様に行われる。該ペプチド合成手段は、任意
の公知の方法に従えばよく、例えばM.BodanskyおよびM.
A.Ondetti著、ペプチド・シンセシス（PePtide Synthes
is），インターサイエンス、ニューヨーク、1966年;F.
M.Finn及びK.Hofmann著ザ・プロテインズ（The Protein
s）、第２巻、H.Nenrath,R.L.Hill編集、アカデミック
プレス インク．、ニューヨーク、1976年；泉屋信夫
他著“ペプチド合成の基礎と実験”、丸善（株）、1985
年などに記載された方法、例えば、酸無水物法、混酸無
水物法、DCC法、活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋ
を用いる方法、カルボニルジイミダゾール法、酸化還元
法、DCC/HONB法などがあげられる。本縮合反応は溶媒中
で行うことができる。溶媒としては、例えば無水または
含水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラハイ
ドロフラン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混
合物があげられる。反応温度は、通常約−20℃〜約50
℃、好ましくは−10℃〜30℃である。反応時間は１〜10
0時間、好ましくは２〜40時間である。Method E [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Z have the same meanings as described above] The condensation reaction between (V) and (X) in this method is carried out in the same manner as in a conventional peptide synthesis means. The means for peptide synthesis may be in accordance with any known method, such as M. Bodansky and M.
A. Ondetti, Peptide Synthesis (PePtide Synthes)
is), Interscience, New York, 1966; F.
The Proteins by M. Finn and K. Hofmann
s), Volume 2, edited by H. Nenrath, RL Hill, Academic Press Inc. New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., "Basics and Experiments in Peptide Synthesis", Maruzen Co., Ltd., 1985
Year, for example, the acid anhydride method, the mixed acid anhydride method, the DCC method, the active ester method, the Woodward reagent K
, A carbonyldiimidazole method, a redox method, a DCC / HONB method, and the like. This condensation reaction can be performed in a solvent. As the solvent, for example, anhydrous or water-containing dimethylformamide, dimethylsulfoxide,
Examples thereof include pyridine, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile and an appropriate mixture thereof. The reaction temperature is usually about -20 ° C to about 50 ° C.
° C, preferably -10 ° C to 30 ° C. Reaction time is 1-10
0 hours, preferably 2 to 40 hours.

アミノ化合物（IX）は、また次の方法で得ることもで
きる。Amino compound (IX) can also be obtained by the following method.

Ｆ法 ［式中、R¹，R²，R³，R⁴及びR⁵は前記と同意義を有し、
Ａは通常のペプチド合成反応におけるアミノ基の保護基
を示す。］ 本法では（Ｖ）に保護されたアミノ酸誘導体（XI）を
反応させアミド誘導体（XII）とし、次いで脱保護反応
に付し（IX）を合成する。F method Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meaning as described above,
A represents an amino-protecting group in a usual peptide synthesis reaction. In this method, the protected amino acid derivative (XI) is reacted with (V) to give an amide derivative (XII), and then subjected to a deprotection reaction to synthesize (IX).

Ａで表される保護基としては、ベンジルオキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシ
カルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、クロルま
たはニトロ置換ベンジルオキシカルボニル、パラメトキ
シベンジルオキシカルボニル、トリチル、ジフェニルホ
スフィノチオイル、2,3,6−トリメチルベンゼンスルホ
ニル等があげられる。Examples of the protecting group represented by A include benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, chloro or nitro-substituted benzyloxycarbonyl, paramethoxybenzyloxycarbonyl, trityl, diphenylphosphino Thioyl, 2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl and the like.

（Ｖ）と（XI）の縮合反応は前記Ｄ法と同様のペプチ
ド合成手段、反応条件により行われる。The condensation reaction between (V) and (XI) is carried out by the same peptide synthesis means and reaction conditions as in Method D described above.

化合物（XII）のアミノ基の保護基脱離方法として
は、例えば、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、あるい
はこれらの混合液等による酸処理があげられるが、この
ほかに液体アンモニア中、ナトリウムによる還元等もあ
げられる。上記酸処理による脱保護基反応は、一般に−
20℃〜50℃の適温で0.5〜10時間行われる。As a method for removing the protecting group of the amino group of the compound (XII), for example, acid treatment with hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, or a mixture thereof, Other examples include reduction with sodium in liquid ammonia. In general, the deprotection reaction by the above acid treatment is-
It is carried out at an appropriate temperature of 20 ° C to 50 ° C for 0.5 to 10 hours.

本発明の化合物（Ｉ）および（III）がその分子内に
塩基性官能基（アミノ基，ピリジル基，オキサゾリル
基，チアゾリル基，ピリミジル基等）を含む時、化合物
（Ｉ）および（III）は、通常用いられる手段により薬
理学的に許容され得る塩にしてもよい。該塩としては、
たとえば塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩、リン酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などが挙げられる。When the compounds (I) and (III) of the present invention contain a basic functional group (amino group, pyridyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyrimidyl group, etc.) in the molecule, the compounds (I) and (III) The salt may be pharmacologically acceptable by a commonly used means. As the salt,
For example, hydrochloride, bromate, iodate, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate and the like can be mentioned.

つぎに化合物（Ｉ）および（III）の骨吸収抑制作用
の測定法および結果を示す。Next, methods and results of measuring the bone resorption inhibiting action of compounds (I) and (III) will be described.

［骨吸収抑制作用］ 骨吸収作用の測定はロイスの方法［ジャーナル・オブ
・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.）44巻、103頁〜116頁、1965年］によった。すなわ
ち、妊娠19日目のSprague−Dawley系ラット１匹に⁴⁵Ca
（カルシウムの同位元素、CaCl₂溶液）を50μCi皮下注
射し、翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解
剖顕微鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、尺骨）
を躯幹より切り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を
除いて骨培養サンプルとした。骨を一片ずつ0.6mlのBGJ
_bメディウム（Fitton−Jackson modification、［GIBCO
Laboratories（米国）］に牛血清アルブミン,2mg/mlを
含む）中で37℃で24時間培養した後、化合物を10μg/ml
となるように加えた上記メディウムでさらに２日間培養
を続けた後、メディウム中の⁴⁵Caの放射活性と骨中の⁴⁵
Caの放射活性を測定し、次式に従って骨からメディウム
中へ放出した⁴⁵Caの比率（％）を求めた。[Bone resorption inhibitory action] The bone resorption action was measured by the method of Royce [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Inves).
t.) 44, 103-116, 1965]. That is, ⁴⁵ Ca was added to one Sprague-Dawley rat on the 19th day of pregnancy.
(Ca isotope solution of calcium, CaCl ₂ solution) was injected subcutaneously at 50 μCi, the laparotomy was performed the next day, the fetal rat was removed aseptically, and the right and left forearms (radius, ulna) of the fetal rat under a dissection microscope
Was cut off from the trunk, and as much as possible, the connective tissue and cartilage were removed to obtain a bone culture sample. 0.6 ml of BGJ for each piece of bone
_b Medium (Fitton-Jackson modification, [GIBCO
Laboratories (USA) containing bovine serum albumin, 2 mg / ml) at 37 ° C for 24 hours, and then the compound was added at 10 µg / ml.
The culture was continued for another 2 days with the above medium added so that the radioactivity of ⁴⁵ Ca in the medium and the ⁴⁵
The radioactivity of Ca was measured, and the ratio (%) of ⁴⁵ Ca released from the bone into the medium was determined according to the following equation.

同腹の胎児から得た骨を化合物を加えないで同様に２
日間培養したものを対象群とした。各群５個の骨から得
られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対象群の
値に対する比率（％）を求め第１表に示した。 Bone obtained from a litter of the same litter
Those cultured for days were used as a control group. The average value ± standard deviation of the values obtained from 5 bones in each group was determined, and the ratio (%) of this value to the value of the control group was determined and is shown in Table 1.

また、化合物（Ｉ）および（III）の毒性について
は、例えば実施例20および38で得られた化合物を300mg/
kgの割合でマウスに経口投与しても死亡例は認められな
かった。 Regarding the toxicity of the compounds (I) and (III), for example, the compounds obtained in Examples 20 and 38 were treated at 300 mg /
No oral death was observed in mice at the rate of kg.

上記したように、本発明における化合物（Ｉ）および
（III）は、すぐれた骨吸収抑制作用を有し、かつ毒性
が低い。As described above, the compounds (I) and (III) of the present invention have an excellent bone resorption inhibiting action and low toxicity.

したがって、本発明の化合物（Ｉ）および（III）は
哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、
牛、豚、ヒト等）の骨粗鬆症の予防または治療に用いる
ことができる。Therefore, the compounds (I) and (III) of the present invention can be used in mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, cats,
It can be used for the prevention or treatment of osteoporosis in cattle, pigs, humans and the like.

本化合物を人に投与する場合、投与方法は経口的、非
経口的いずれのルートによってもよい。経口投与のため
の組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には
錠剤（糖衣錠、フィルムコーテイング錠を含む）、丸
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含
む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられる。か
かる組成物は自体公知の方法によって製造され製剤分野
において通常用いられる担体もしくは賦形剤を含有する
ものである。例えば、錠剤用の担体、賦形剤としては乳
糖、でんぷん、庶糖、ステアリン酸マグネシウムなどが
あげられる。When the present compound is administered to a human, the method of administration may be either oral or parenteral. Compositions for oral administration include solid or liquid dosage forms, specifically tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (including soft capsules), syrups Agents, emulsions, suspensions and the like. Such a composition contains a carrier or excipient which is produced by a method known per se and usually used in the field of pharmaceuticals. For example, carriers and excipients for tablets include lactose, starch, sucrose, magnesium stearate and the like.

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射
剤、坐剤などがあげられ、注射剤は皮下注射剤、皮内注
射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。かかる注射剤
は自体公知の方法、すなわち化合物（Ｉ）および（II
I）を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性
液に懸濁または乳化することによって調製される。注射
用の水性液としては生理食塩水、等張液などがあげら
れ、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤など
と併用してもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油など
があげられ、溶解補助剤としては安息香酸ベンジル、ベ
ンジルアルコールなどを併用してもよい。調製された注
射液は通常適当なアンプルに充填される。Compositions for parenteral administration include, for example, injections, suppositories and the like, and the injections include dosage forms such as subcutaneous injections, intradermal injections, and intramuscular injections. Such injections can be prepared by a method known per se, that is, Compounds (I) and (II)
It is prepared by suspending or emulsifying I) in a sterile aqueous or oily liquid usually used for injections. Aqueous solutions for injection include physiological saline and isotonic solutions, and may be used in combination with a suitable suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose and a nonionic surfactant, if necessary. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, and benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination as a solubilizing agent. The prepared injection is usually filled in a suitable ampoule.

本化合物（Ｉ）および（III）またはその塩を骨粗鬆
症予防治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投
与量は、経口投与の場合１−500mg、好ましくは10〜150
mg、非経口投与の場合0.1〜100mg,好ましくは0.1〜20mg
である。When the present compounds (I) and (III) or a salt thereof are used as an agent for preventing or treating osteoporosis, the daily dose for an adult is 1 to 500 mg, preferably 10 to 150 mg, for oral administration.
mg, 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 20 mg for parenteral administration
It is.

実施例 つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさらに具
体的に説明する。なお、融点はすべて熱板法で測定し未
補正である。EXAMPLES Next, the present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples. All melting points were measured by the hot plate method and are uncorrected.

参考例１ ２−アリルチオアニリン（3.3g）、トリエチルアミン
（2.2g）及びジクロロメタン（30ml）の混合物に氷冷
下、２−クロロプロピオニルクロリド（2.8g）のジクロ
ロメタン（5ml）溶液を滴下した。室温で2.5時間かきま
ぜたのち反応液を水洗、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を留
去し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70
g）に付した。酢酸エチル−ヘキサン（1:10,v/v）で溶
出しＮ−（２−アリルチオフェニル）−２−クロロプロ
ピオンアミドを油状物（4.2g,収率:82％）として得た。Reference Example 1 A solution of 2-chloropropionyl chloride (2.8 g) in dichloromethane (5 ml) was added dropwise to a mixture of 2-allylthioaniline (3.3 g), triethylamine (2.2 g) and dichloromethane (30 ml) under ice cooling. After stirring at room temperature for 2.5 hours, the reaction solution was washed with water and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel 70).
g). Elution with ethyl acetate-hexane (1:10, v / v) gave N- (2-allylthiophenyl) -2-chloropropionamide as an oil (4.2 g, yield: 82%).

NMR（δppm in CDCl₃）:1.83（3H,d,J＝7Hz）,3.34（2
H,d,J＝7.5Hz）,4.56（1H,q,J＝7Hz）,4.75−5.05（2H,
m）,5.55−6.05（1H,m）,7.06（1H,double t,J＝7.5 an
d 2Hz）,7.35（1H,double t,J＝7.5 and 2Hz）,7.52（1
H,double d,J＝7.5 and 2Hz）,8.40（1H,double d,J＝
7.5 and 2）,9.73（1H,broad s）。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 1.83 (3H, d, J = 7 Hz), 3.34 (2
H, d, J = 7.5Hz), 4.56 (1H, q, J = 7Hz), 4.75-5.05 (2H,
m), 5.55-6.05 (1H, m), 7.06 (1H, double t, J = 7.5 an
d 2Hz), 7.35 (1H, double t, J = 7.5 and 2Hz), 7.52 (1
H, double d, J = 7.5 and 2Hz), 8.40 (1H, double d, J =
7.5 and 2), 9.73 (1H, broad s).

IR（neat）:3320,1690,1580,1525,1440,1350cm_-1 C₁₂H₁₄ClNOSとしての 計算値:C,56.35;H,5.52;N,5.48. 分析値:C,56.53;R,5.52;N,5.53. 参考例２〜12 参考例１と同様にして第２表の化合物を得た。 _{IR (neat): 3320,1690,1580,1525,1440,1350cm -1 C} 12 H 14 calculated for ClNOS:. C, 56.35; H , 5.52; N, 5.48 Analytical values: C, 56.53; R, 5.52 N, 5.53. Reference Examples 2 to 12 The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Reference Example 1.

参考例13 Ｎ−（２−アリルチオフェニル）クロロアセトアミド
（1.2g）、シクロヘキサンメチルアミン（1.7g）及びメ
タノール（20ml）の混合物を室温で18時間かきまぜた。
反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は、水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去した。残留油
状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g）で
精製した。酢酸エチル−ヘキサン（1:3,v/v）で溶出す
る部分よりＮ−（２−アリルチオフェニル）−２−（シ
クロヘキシルアミノ）アセトアミドを油状物（1.4g,88.
0％）として得た。 Reference Example 13 A mixture of N- (2-allylthiophenyl) chloroacetamide (1.2 g), cyclohexanemethylamine (1.7 g) and methanol (20 ml) was stirred at room temperature for 18 hours.
The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residual oil was purified by column chromatography (silica gel 60 g). From a portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), N- (2-allylthiophenyl) -2- (cyclohexylamino) acetamide was converted to an oil (1.4 g, 88.
0%).

NMR（δppm in CDCl₃）:0.75−2.0（12H,m）,2.54（2H,
d,J＝6Hz）,3.35（2H,d,J＝6Hz）,3.41（2H,s）,4.8−
5.1（2H,m）,5.55−6.05（1H,m）,6.99（1H,double t,J
＝8 and 2Hz）,7.31（1H,double t,J＝8 and 1.5Hz）,
7.46（1H,double d,J＝8 and 2Hz）,8.45（1H,double
d,J＝8 and 1.5Hz）,10.37（1H,broad s）． C₁₈H₂₆N₂OSとしての 計算値:C,67.88;H,8,23;N,8.80. 分析値:C,67.90;H,8.13;N,8.81. 参考例14 ２−クロロブタン酸（1.1g）のジクロロメタン（20m
l）溶液にN,N′−カルボニルジイミダゾール（1.6g）を
加え20分かきまぜた後、２−アリルチオアニリン（1.7
g）のジクロロメタン（10ml）溶液を加え室温で22時間
かきまぜた。反応液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水の順に洗浄し乾燥（MgSO₄）した。溶媒を留去し
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO₂ 1
00g）に付した。酢酸エチル−ヘキサン（1:10）で溶出
する部分よりＮ−（２−アリルチオフェニル）−２−ク
ロロブチラマイド（1.5g,収率55％）を無色油状物とし
て得た。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 0.75-2.0 (12H, m), 2.54 (2H,
d, J = 6 Hz), 3.35 (2H, d, J = 6 Hz), 3.41 (2H, s), 4.8-
5.1 (2H, m), 5.55-6.05 (1H, m), 6.99 (1H, double t, J
= 8 and 2Hz), 7.31 (1H, double t, J = 8 and 1.5Hz),
7.46 (1H, double d, J = 8 and 2Hz), 8.45 (1H, double
d, J = 8 and 1.5 Hz), 10.37 (1H, broads). Calculated for _{C 18 H 26 N 2 OS:} . C, 67.88; H, 8,23; N, 8.80 Analytical values:. C, 67.90; H, 8.13; N, 8.81 Reference Example 14 2- chlorobutane acid (1.1 g) dichloromethane (20m
l) N, N'-carbonyldiimidazole (1.6 g) was added to the solution, and the mixture was stirred for 20 minutes.
g) in dichloromethane (10 ml) was added and stirred at room temperature for 22 hours. The reaction solution was washed with 1N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and water in that order, and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (SiO ₂ 1
00g). N- (2-allylthiophenyl) -2-chlorobutyramide (1.5 g, yield 55%) was obtained as a colorless oil from a portion eluted with ethyl acetate-hexane (1:10).

NMR（δppm in CDCl₃）:1.11（3H,t,J＝７）,1.9−2.4
（2H,m）,3.35（2H,d,J＝７）,4.46（1H,double d,J＝
5.5 and 7）,4.7〜5.1（2H,m）,5.5−6.1（1H,m）,7.04
（1H,double t,J＝8 and 1.5）,8.39（1H,double d,J＝
8 and 1.5）,9.70（1H,br.s）． 参考例15 参考例14と同様に、２−ブロモカプロン酸と２−アリ
ルチオアニリンよりＮ−（２−アリルチオフェニル）−
２−ブロモヘキサマイドを油状物として得た。収率50
％。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 1.11 (3H, t, J = 7), 1.9-2.4
(2H, m), 3.35 (2H, d, J = 7), 4.46 (1H, double d, J =
5.5 and 7), 4.7-5.1 (2H, m), 5.5-6.1 (1H, m), 7.04
(1H, double d, J = 8 and 1.5), 8.39 (1H, double d, J =
8 and 1.5), 9.70 (1H, br.s). Reference Example 15 Similarly to Reference Example 14, N- (2-allylthiophenyl)-was obtained from 2-bromocaproic acid and 2-allylthioaniline.
2-Bromohexamide was obtained as an oil. Yield 50
%.

NMR（δppm in CDCl₃）:0.92（3H,t,J＝5.5）,1.1−1.7
（4H,m）,2.0−2.3（2H,m）,3.35（2H,d,J＝7.5）,4.44
（1H,double d,J＝7.5 and 6）,4.75−5.1（2H,m）,5.5
−6.1（1H,m）,7.05（1H,double t,J＝8 and 1.5）,7.3
3（1H,double t,J:7.5 and 2）,7.51（1H,double d,J＝
7.5 and 1.5）,8,38（1H,double d,J＝8 and 2）,9.50
（1H,broad s）． C₁₅H₂₀BrNOSとしての 計算値:C,52.63;H,5.89;N,4.09. 分析値:C,52.88;H,5.88;N,4.17. 参考例16 ２−アリルチオアニリンと２−ブロモバレリルブロミ
ドを参考例１と同様に処理し、Ｎ−（２−アリルチオフ
ェニル）−２−ブロモペンタマイドを油状物として得
た。収率88％。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 0.92 (3H, t, J = 5.5), 1.1-1.7
(4H, m), 2.0-2.3 (2H, m), 3.35 (2H, d, J = 7.5), 4.44
(1H, double d, J = 7.5 and 6), 4.75-5.1 (2H, m), 5.5
−6.1 (1H, m), 7.05 (1H, double t, J = 8 and 1.5), 7.3
3 (1H, double t, J: 7.5 and 2), 7.51 (1H, double d, J =
7.5 and 1.5), 8,38 (1H, double d, J = 8 and 2), 9.50
(1H, broad s). C ₁₅ H ₂₀ calculated for BrNOS:. C, 52.63; H , 5.89; N, 4.09 Analytical values:. C, 52.88; H, 5.88; N, 4.17 Reference Example 16 2- ants thio aniline and 2- Buromobare Rilbromide was treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain N- (2-allylthiophenyl) -2-bromopentamide as an oil. 88% yield.

NMR（δppm in CDCl₃）:0.97（3H,t,j＝８）,1.4−1.8
（2H,m）,2.0−2.4（2H,m）,3.33（2H,t,J＝７）,4.44
（1H,t,J＝７）,4.7−5.1（2H,m）,5.3−6.1（1H,m）,
7.05（1H,double t,J＝8 and 1.5）,7.35（1H,double
t,J＝8 and 1.5）,8.37（1H,double d,J＝8 and 1.5）,
9.45（1H,br.s）． C₁₄H₁₈BrNOSとしての 計算値:C,51.22;H,5.53;N,4.27. 分析値:C,51.15;H,5,53;N,4.23. 参考例17 ２−アリルチオアニリンと２−ブロモイソバレリルク
ロリドを参考例１と同様に処理してＮ−（２−アリルチ
オフェニル）−２−ブロモイソペンタマイドを油状物と
して得た。収率79％。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 0.97 (3H, t, j = 8), 1.4-1.8
(2H, m), 2.0−2.4 (2H, m), 3.33 (2H, t, J = 7), 4.44
(1H, t, J = 7), 4.7-5.1 (2H, m), 5.3-6.1 (1H, m),
7.05 (1H, double t, J = 8 and 1.5), 7.35 (1H, double
t, J = 8 and 1.5), 8.37 (1H, double d, J = 8 and 1.5),
9.45 (1H, br.s). C ₁₄ H ₁₈ calculated for BrNOS:. C, 51.22; H , 5.53; N, 4.27 Analytical values:. C, 51.15; H, 5,53; N, 4.23 Reference Example 17 2- ants thio aniline 2- Bromoisovaleryl chloride was treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain N- (2-allylthiophenyl) -2-bromoisopentamide as an oil. 79% yield.

NMR（δppm in CDCl₃）:1.05（3H,d,J＝７）,1.09（3H,
d,J＝７）,2.2−2.6（1H,m）,3.32（2H,d,J＝７）,4.39
（1H,d,J＝５）,4.7−5.0（2H,m）,5.5−6.1（1H,m）,
7.02（1H,double d,J＝8 and 2）,7.31（1H,double d,J
＝8 and 1.5）,7.48（1H,double d,J＝8 and 2）,8.36
（1H,double d,J＝8 and 1.5）,9.55（1H,br.s）． C₁₄H₁₈BrNOSとしての 計算値:C,51.22;H,5.53;N,4.27. 分析値:C,51.10;H,5.55;N,4.24. 参考例18 ２−アリルチオアニリンと２−ブロモオクタノイルク
ロリドを参考例１と同様に処理してＮ−（２−アリルチ
オフェニル）−２−ブロモオクタナマイドを油状物とし
て得た。収率73％。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 1.05 (3H, d, J = 7), 1.09 (3H,
d, J = 7), 2.2-2.6 (1H, m), 3.32 (2H, d, J = 7), 4.39
(1H, d, J = 5), 4.7-5.0 (2H, m), 5.5-6.1 (1H, m),
7.02 (1H, double d, J = 8 and 2), 7.31 (1H, double d, J
= 8 and 1.5), 7.48 (1H, double d, J = 8 and 2), 8.36
(1H, double d, J = 8 and 1.5), 9.55 (1H, br.s). C ₁₄ H ₁₈ calculated for BrNOS:. C, 51.22; H , 5.53; N, 4.27 Analytical values:. C, 51.10; H, 5.55; N, 4.24 Reference Example 18 2- ants thio aniline and 2- Buromookuta Noyl chloride was treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain N- (2-allylthiophenyl) -2-bromooctanamide as an oil. 73% yield.

NMR（δppm in CDCl₃）:0.87（3H,t,J＝６）,1.1−1.7
（8H,m）,1.8−2.4（2H,m）,3.36（2H,d,J＝７）,4.3−
4.6（1H,m）,4.7−5.1（2H,m）,5.5−6.1（1H,m）,7.05
（1H,double t,j＝7 and 1.5）,7.33（1H,double t,J＝
8 and 1.5）,7.50（1H,double d,J＝7.5 and 1.5）,8.3
8（1H,double t,J＝8 and 1）,9.44（0.5H,br.s）,9.69
（0.5H,br.s）． 参考例19 Ｎ−（２−アリルチオフェニル）クロロアセトアミド
（1.2g）、シクロヘキサンメチルアミン（1.7g）及びメ
タノール（20ml）の混合物を室温で18時間かきまぜた。
反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は、水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去した。残留油
状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60g）に
付した。酢酸エチル−ヘキサン（1:3,v/v）で溶出され
る画分よりＮ−（２−アリルチオフェニル）−２−（シ
クロヘキシルアミノ）アセトアミドを油状物（1.4g,収
率88.0％）として得た。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 0.87 (3H, t, J = 6), 1.1-1.7
(8H, m), 1.8−2.4 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 7), 4.3−
4.6 (1H, m), 4.7-5.1 (2H, m), 5.5-6.1 (1H, m), 7.05
(1H, double t, j = 7 and 1.5), 7.33 (1H, double t, J =
8 and 1.5), 7.50 (1H, double d, J = 7.5 and 1.5), 8.3
8 (1H, double t, J = 8 and 1), 9.44 (0.5H, br.s), 9.69
(0.5H, br.s). Reference Example 19 A mixture of N- (2-allylthiophenyl) chloroacetamide (1.2 g), cyclohexanemethylamine (1.7 g) and methanol (20 ml) was stirred at room temperature for 18 hours.
The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residual oil was subjected to column chromatography (silica gel 60 g). From the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, v / v), N- (2-allylthiophenyl) -2- (cyclohexylamino) acetamide was converted to an oil (1.4 g, yield 88.0%). Obtained.

NMR（δppm in CDCl₃）:0.75−2.0（12H,m）,2.54（2H,
d,J＝6Hz）,3.35（2H,d,J＝6Hz）,3.41（2H,s）,4.8−
5.1（2H,m）,5.55−6.05（1H,m）,6.99（1H,double t,J
＝8 and 2Hz）,7.31（1H,double t,J＝8 and 1.5Hz）,
7.46（1H,double d,J＝8 and 2Hz）,8.45（1H,double
d,J＝8 and 1.5Hz）,10.37（1H,broad s）。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 0.75-2.0 (12H, m), 2.54 (2H,
d, J = 6 Hz), 3.35 (2H, d, J = 6 Hz), 3.41 (2H, s), 4.8-
5.1 (2H, m), 5.55-6.05 (1H, m), 6.99 (1H, double t, J
= 8 and 2Hz), 7.31 (1H, double t, J = 8 and 1.5Hz),
7.46 (1H, double d, J = 8 and 2Hz), 8.45 (1H, double
d, J = 8 and 1.5 Hz), 10.37 (1H, broads).

C₁₈H₂₆N₂OSとしての 計算値:C,67.88;H,8.23;N,8.80. 分析値:C,67.90;H,8.13;N,8.81. 参考例20〜49 参考例13と同様にして第３表の化合物を得た。Calculated for _{C 18 H 26 N 2 OS:} . C, 67.88; H, 8.23; N, 8.80 Analytical values: C, 67.90; H, 8.13 ; N, in the same manner as 8.81 Reference Example 20 to 49 Reference Example 13. Thus, the compounds shown in Table 3 were obtained.

参考例50 Ｎ−（２−アリルチオフェニル〉−２−クロロブチル
アミド（1.7g）のメタノール（30ml）溶液にベンジルア
ミン（2.0g），ヨウ化カリウム（1.7g）を加えて７日間
還流下に加熱した。反応混合物を水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗乾燥（MgSO₄）後溶媒
を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（SiO₂ 60g）に付した。酢酸エチル−ヘキサン（1:10）
で溶出する部分からＮ−（２−アリルチオフェニル）−
２−ベンジルアミノブチルアミド（1.2g,収率55％）を
油状物として得た。 Reference Example 50 Benzylamine (2.0 g) and potassium iodide (1.7 g) were added to a solution of N- (2-allylthiophenyl) -2-chlorobutyramide (1.7 g) in methanol (30 ml), and the mixture was refluxed for 7 days. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.The ethyl acetate layer was washed with water and dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (60 g of SiO ₂ ). Ethyl-hexane (1:10)
N- (2-allylthiophenyl)-
2-Benzylaminobutyramide (1.2 g, 55% yield) was obtained as an oil.

NMR（δppm in CDCl₃）:1.00（3H,t,J＝６）,1.5−2.1
（3H,m）,3.15−3.4（3H,m）,3.70（1H,d,Jー13）,3.96
（1H,d,J＝13）,4.7−5.0（2H,m）,5.5−6.0（1H,m）,
7.01（1H,double t,J＝7.5 and 2）,7.2−7.6（7H,m）,
8.51（1H,double d,J＝8 and 2）,10.5（1H,br.s）。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 1.00 (3H, t, J = 6), 1.5-2.1
(3H, m), 3.15-3.4 (3H, m), 3.70 (1H, d, J-13), 3.96
(1H, d, J = 13), 4.7-5.0 (2H, m), 5.5-6.0 (1H, m),
7.01 (1H, double t, J = 7.5 and 2), 7.2−7.6 (7H, m),
8.51 (1H, double d, J = 8 and 2), 10.5 (1H, br.s).

C₂₀H₂₄N₂OSとしての 計算値;C,70.55;H,7.10;N,8.23. 分析値:C,70.59;H,7.06;N,8.13. 参考例51〜54 参考例50と同様にして第４表の化合物を油状物として
得た。. Calculated for _{C 20 H 24 N 2 OS;} C, 70.55; H, 7.10; N, 8.23 Analytical values:. C, 70.59; H, 7.06; N, 8.13 In the same manner as in Reference Example 51 to 54 Reference Example 50 Thus, the compounds shown in Table 4 were obtained as oils.

参考例55 D,L−Ｎ−tert.ブトキシカルボニルアラニン（3.3g）
のジクロロメタン（30ml）溶液にトリエチルアミン（1.
8g）及びクロロギ酸エチル（1.8g）をこの順で加え室温
で30分かきまぜた後、２−アリルチオアラニン（2.8g）
のジクロロメタン（5ml）溶液を加えた。混合物を室温
で２時間かきまぜた後水洗、乾燥（MgSO₄）した。溶媒
を留去し、残留物をジクロロメタン（10ml）に溶かしエ
タンチオール（0.25ml）及びトリフルオロ酢酸（20ml）
を加え室温で１時間かきまぜた。反応液を濃縮し飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水洗、乾燥（MgSO₄）後、溶媒を
留去し残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、100g）に付した。クロロホルム−メタノール（10:
1,v/v）で溶出しＮ−（２−アリルチオフェニル）−２
−アミノプロピオンアミドの油状物（1.73g,収率42％）
を得た。 Reference Example 55 D, LN-tert.butoxycarbonylalanine (3.3 g)
Of triethylamine (1.
8g) and ethyl chloroformate (1.8g) were added in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, 2-allylthioalanine (2.8g) was added.
Was added in dichloromethane (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, washed with water and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off, the residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), ethanethiol (0.25 ml) and trifluoroacetic acid (20 ml)
And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with chloroform. After the chloroform layer was washed with water and dried (MgSO ₄ ), the solvent was distilled off, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel, 100 g). Chloroform-methanol (10:
1, v / v) and eluted with N- (2-allylthiophenyl) -2
-Aminopropionamide oil (1.73 g, 42% yield)
I got

NMR（δppm in CDCl₃）1.45（3H,d,J＝7.5）,1.63（2H,
broad s）,3.37（2H,d,J＝）,3.67（1H,q,J＝7.5）,4.8
−5.02（2H,m）,5.6−6.06（1H,m）,7.00（1H,double
t,J＝7.5 and 1.5）,7.32（1H,double t,J＝8 and 1.
5）,7.48（1H,double d,J＝7.5 and 1.5）,8.47（1H,do
uble d,J＝8 and 1.5）,10.47（1H,broad s）． C₁₂H₂₆N₂Sとしての 計算値:C,60.99;H,6.82;N,11.85. 分析値:C,61.03;H,6.82;N,11.58. 参考例56 参考例55と同様にしてＮ−（２−アリルチオフェニ
ル）−２−アミノ−３−フェニルプロピオンアミドの油
状物を得た。収率75％． NMR（δppm in CDCl₃）:1.54（2H,broad s）,2,84（1H,
double d,J＝14 and 9）,3.2−3.5（3H,m）,3.79（1H,d
ouble d,J＝9 and 4.5）,4.75−5.05（2H,m）,5.53−6.
0（1H,m）,7.01（lH,double t,J＝8 and 2）,7.15−7.5
5（7H,m）,8.51（1H,double d,J＝8 and 1.5）,10.15
（1H,broad s）． 参考例57 参考例55と同様にしてＮ−（２−アリルチオ−５−ク
ロロフェニル）−２−ピペリジンアミドを得た。mp71−
72℃（イソプロピルエーテル−ヘキサン）． C₁₅H₁₉N₂OSとしての 計算値:C,57.96;H,6,16;N,9.01. 分析値:C,58.23;H,6.23;N,9.03. 参考例58 Ｎ−（２−アリルチオフェニル）メチルアミノアセトア
ミド（1.16g）のクロロホルム（15ml）溶液に氷冷下ｍ
−クロロ過安息香酸（80％,1.1g）のクロロホルム（10m
l）溶液を滴下した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び水で洗浄後乾燥（MgSO₄）した。溶媒を留去
し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（Si
O₂、50g）に付しクロロホルム−メタノール（30:1）で
溶出する部分よりＮ−（２−アリルスルフィニルフェニ
ル）メチルアミノアセトアミドの油状物（0.18g,収率15
％）を得た。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ) 1.45 (3H, d, J = 7.5), 1.63 (2H,
broad s), 3.37 (2H, d, J =), 3.67 (1H, q, J = 7.5), 4.8
−5.02 (2H, m), 5.6−6.06 (1H, m), 7.00 (1H, double
t, J = 7.5 and 1.5), 7.32 (1H, double t, J = 8 and 1.
5), 7.48 (1H, double d, J = 7.5 and 1.5), 8.47 (1H, do
uble d, J = 8 and 1.5), 10.47 (1H, broads). Calculated value for C ₁₂ H ₂₆ N ₂ S: C, 60.99; H, 6.82; N, 11.85. Analytical value: C, 61.03; H, 6.82; N, 11.58. Reference Example 56 N as in Reference Example 55. An oil of-(2-allylthiophenyl) -2-amino-3-phenylpropionamide was obtained. Yield 75%. NMR (δppm in CDCl ₃ ): 1.54 (2H, broads), 2,84 (1H,
double d, J = 14 and 9), 3.2-3.5 (3H, m), 3.79 (1H, d
ouble d, J = 9 and 4.5), 4.75-5.05 (2H, m), 5.53-6.
0 (1H, m), 7.01 (lH, double t, J = 8 and 2), 7.15-7.5
5 (7H, m), 8.51 (1H, double d, J = 8 and 1.5), 10.15
(1H, broad s). Reference Example 57 N- (2-allylthio-5-chlorophenyl) -2-piperidinamide was obtained in the same manner as in Reference Example 55. mp71−
72 ° C (isopropyl ether-hexane). Calculated for _{C 15 H 19 N 2 OS:} . C, 57.96; H, 6,16; N, 9.01 Analytical values:. C, 58.23; H, 6.23; N, 9.03 Reference Example 58 N-(2-ants Ruthiophenyl) methylaminoacetamide (1.16 g) in chloroform (15 ml) under ice-cooling.
-Chloroperbenzoic acid (80%, 1.1 g) in chloroform (10 m
l) The solution was added dropwise. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water, and then dried (MgSO ₄ ). The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (Si
O _2, 50 g) in subjected chloroform - methanol (30: oil From the fraction eluted N-(2-allyl-nyl) methyl amino acetamide in 1) (0.18 g, yield 15
%).

NMR（δppm in CDCl₃）:2.50（3H,s）,3.39（2H,s）,3.
71（2H,d,J＝7.5）,5.1−6.0（3H,m）,7.0−7.7（4H,
m）,8.47（1H,d,J＝８）． IR（neat）:1680,1575,1500,1435,1295,1030cm^-1． 参考例59 参考例58と同様にしてＮ−（２−アリルスルフィニル
フェニル）アミノアセトアミドを油状物として得た。収
率89％． NMR（δppm in CDCl₃）:2.03（2H,br.s）,3.19（2H,
s）,3.74（2H,d,J＝７）,5.1−5.9（3H,m）,7.0−7.6
（3H,m）,8.44（1H,d,J＝８）,10.9（1H,br.s）． IR（neat）:3250,1685,1580,1510,1435,1290,1030c
m^-1． 参考例60 参考例58と同様にしてＮ−（２−アリルスルフィニル
フェニル）ベンジルアミノアセトアミドを油状物として
得た。収率68％。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 2.50 (3H, s), 3.39 (2H, s), 3.
71 (2H, d, J = 7.5), 5.1-6.0 (3H, m), 7.0-7.7 (4H,
m), 8.47 (1H, d, J = 8). IR (neat): 1680,1575,1500,1435,1295,1030cm ^-1 . Reference Example 59 In the same manner as in Reference Example 58, N- (2-allylsulfinylphenyl) aminoacetamide was obtained as an oil. Yield 89%. NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 2.03 (2H, br.s), 3.19 (2H,
s), 3.74 (2H, d, J = 7), 5.1-5.9 (3H, m), 7.0-7.6
(3H, m), 8.44 (1H, d, J = 8), 10.9 (1H, br.s). IR (neat): 3250,1685,1580,1510,1435,1290,1030c
m ^-1 . Reference Example 60 In the same manner as in Reference Example 58, N- (2-allylsulfinylphenyl) benzylaminoacetamide was obtained as an oil. 68% yield.

NMR（δppm in CDCl₃）:2.2（1H,br.s）,3.45（2H,s）,
3.71（2H,d,J＝７）,3.86（2H,s）,5.0−5.9（3H,m）,
7.0−7.6（8H,m）,8.43（1H,d,J＝８）． IR（neat）:1690,1580,1510,1435,1295,1025cm^-1． 実施例１ Ｎ−（２−アリルチオフェニル）−２−アミノプロピ
オンアミド（1.73g）、conc.HCl（0.7ml）およびメタノ
ール（15ml）の混合物に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸
（80％、1.58g）のメタノール（10ml）溶液を滴下し
た。室温で１時間かきまぜた後飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（100ml）に注いでクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し残
留物をDMF（20ml）にとかし60℃〜70℃で３時間かきま
ぜた。反応液を酢酸エチル（150ml）に注ぎ、水洗後乾
燥（MgSO₄）した。溶媒を留去し残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル70g）で精製した。クロロホ
ルム−メタノール（40:1）で溶出する部分より３−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼ
ピン−４−オンの結晶（552mg,38.9％）を得た。クロロ
ホルム−イソプロピルエーテルより再結晶した。無色プ
リズム晶、mp166−167℃． C₉H₁₀N₂OSとしての 計算値:C,55.65;H,5.19;N,14.42. 分析値:C,55.50;H,5.26;N,14.43. 実施例２〜35 実施例１と同様にして第５表の化合物を得た。NMR (δ ppm in CDCl ₃ ): 2.2 (1H, br.s), 3.45 (2H, s),
3.71 (2H, d, J = 7), 3.86 (2H, s), 5.0-5.9 (3H, m),
7.0-7.6 (8H, m), 8.43 (1H, d, J = 8). IR (neat): 1690,1580,1510,1435,1295,1025cm ^-1 . Example 1 To a mixture of N- (2-allylthiophenyl) -2-aminopropionamide (1.73 g), conc. HCl (0.7 ml) and methanol (15 ml) was added m-chloroperbenzoic acid (80%) under ice-cooling. , 1.58 g) in methanol (10 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100 ml) and extracted with chloroform. The chloroform layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in DMF (20 ml) and stirred at 60 to 70 ° C. for 3 hours. The reaction solution was poured into ethyl acetate (150 ml), washed with water and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 70 g). From the portion eluted with chloroform-methanol (40: 1), crystals of 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one (552 mg, 38.9%) were obtained. Obtained. It was recrystallized from chloroform-isopropyl ether. Colorless prism crystal, mp166-167 ° C. Calculated value for C ₉ H ₁₀ N ₂ OS: C, 55.65; H, 5.19; N, 14.42. Analytical value: C, 55.50; H, 5.26; N, 14.43. Examples 2-35 Same as Example 1. Thus, the compounds shown in Table 5 were obtained.

実施例36 Ｎ−（２−アリルスルフィニルフェニル）メチルアミ
ノアセトアミド（0.18g）のクロロホルム（5ml）溶液を
３時間、還流下に加熱した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（SiO₂ 25
g）、酢酸エチル−ヘキサン（1:1）で溶出する部分より
２−メチル−2,3,4,5−テトラハイドロ−1,2,5−ベンゾ
チアジアゼピン−４−オン（29mg,収率21％）を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶、mp145−146℃． C₉H₁₀N₂OSとしての 計算値:C,55.65;H,5.19;N,14.42. 分析値:C,55.57;H,5.21;N,14.37. 実施例37 Ｎ−（２−アリルスルフィニルフェニル）アミノアセ
トアミド（3.2g）のDMF（25ml）溶液を60℃で５時間か
きまぜた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶煤を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO₂ 1
00g）に付した。酢酸エチル−ヘキサン（2:1）で溶出
し、2,3,4,5−テトラハイドロ−1,2,5−ベンゾチアジア
ゼピン−４−オン（303mg,収率13％）を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、mp178−179
℃． C₈H₈N₂OSとしての 計算値:C,53.31;H,4.47;N,15.54. 分析値:C,53.34;H,4.34;N,15.41. 実施例38 実施例37と同様にして２−ベンジル−2,3,4,5−テト
ラハイドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン−４−オン
を得た。収率46％．酢酸エチルから再結晶した。無色プ
リズム晶、mp159−160℃． C₁₅H₁₄N₂OSとしての 計算値:C,66.64;H,5.22;N,10.36. 分析値:C,66.43;H,5.21;N,10.32. 実施例39 Ｎ−（２−アリルチオフェニル）フェニルアミノ アセトアミド（4.44g）のメタノール（50ml）溶液にcon
c.HCl（1.5ml）を加え、ついで氷冷下ｍ−クロロ過安息
香酸（80％,3.2g）のメタノール（10ml）溶液を滴下し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム（200ml）に注ぎ
酢酸エチルで拙出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Mg
SO₄）後溶媒を留去した。残留物をDMF（25ml）に溶かし
N,N−ジメチルアミノピリジン（0.36g）を加え60℃で５
時間かきまぜた。水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO₂ 80g）
に付した。イソプロピルエーテルで溶出する部分より２
−フェニル−2,3,4,5−テトラハイドロ−1,2,5−ベンゾ
チアジアゼピン−４−オン（62mg,収率1.6％）を得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶、mp184−187℃． C₁₄H₁₂N₂OSとしての 計算値:C,65.60;H,4.72;N,10.93. 分析値:C,65.71;H,4.67;N,11.23. 実施例40 ２−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベン
ゾチアジアゼピン（500mg）のジメチルホルムアミド（5
ml）溶液へ氷冷下、油性水素化ナトリウム（60％、81m
g）を加え20分かきまぜた後ヨウ化メチル（0.28g）を加
え室温でさらに３時間かきまぜた。反応混合物を水に注
ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、乾燥
（MgSO₄）後溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、20g）に付した。クロロホルム
で溶出し２−ベンジル−５−メチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピンの結晶（329mg,6
2.5％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色針状晶、mp140−141℃． C₁₆H₁₆N₂OSとしての 計算値:C,67,58;H,5.67;N,9.85. 分析値:C,67.57;H,5.66;N,9.64. 実施例41 実施例40と同様にして５−ベンジル−２−プロピル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン
−４−オンを得た。収率62.0％．イソプロピルエーテル
−ヘキサンから再結晶、mp103−104℃． 実施例42 ２−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベン
ゾチアジアゼピン−４−オン（1.0g）のクロロホルム
（20ml）溶液にメタクロロ過安息香酸（80％,1.6g）の
クロロホルム（20ml）溶液を氷冷下に滴下した。室温で
５時間かきまぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水の順に洗浄、乾燥（MgSO₄）した。溶媒を留去し、残
留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（1:2）で溶出する部分より２−ベ
ンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジ
アゼピン−４−オン−1,1−ジオキシド（0.826g,74％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶。 Example 36 A solution of N- (2-allylsulfinylphenyl) methylaminoacetamide (0.18 g) in chloroform (5 ml) was heated under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off and the residue was subjected to silica gel column chromatography (SiO ₂ 25
g), 2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one (29 mg, yield) from the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1). 21%).
Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystals, mp 145-146 ° C. Calculated for _{C 9 H 10 N 2 OS:} . C, 55.65; H, 5.19; N, 14.42 analysis:. C, 55.57; H, 5.21; N, 14.37 Example 37 N-(2-allyl-alkylsulfinyl phenyl ) A solution of aminoacetamide (3.2 g) in DMF (25 ml) was stirred at 60 ° C for 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), and the soot was distilled off.
The residue was subjected to silica gel column chromatography (SiO ₂ 1
00g). Elution with ethyl acetate-hexane (2: 1) gave 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one (303 mg, yield 13%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles, mp178-179
° C. Calculated for _{C 8 H 8 N 2 OS:} . C, 53.31; H, 4.47; N, 15.54 analysis:. C, 53.34; H, 4.34; N, 15.41 In the same manner as in Example 38 Example 37 2 -Benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one was obtained. Yield 46%. Recrystallized from ethyl acetate. Colorless prism crystal, mp 159-160 ° C. Calculated for _{C 15 H 14 N 2 OS:} . C, 66.64; H, 5.22; N, 10.36 analysis:. C, 66.43; H, 5.21; N, 10.32 Example 39 N-(2-ant thiophenyl ) Phenylaminoacetamide (4.44g) in methanol (50ml)
c. HCl (1.5 ml) was added, and then a solution of m-chloroperbenzoic acid (80%, 3.2 g) in methanol (10 ml) was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was poured into saturated sodium hydrogen carbonate (200 ml), and the mixture was diluted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water and dried (Mg
After SO ₄ ), the solvent was distilled off. Dissolve the residue in DMF (25 ml)
Add N, N-dimethylaminopyridine (0.36 g) and add 5
Stir for hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography (80 g of SiO ₂ ).
Attached. 2 from the part eluted with isopropyl ether
-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one (62 mg, yield 1.6%) was obtained.
Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless prism crystal, mp184-187 ° C. Calculated for _{C 14 H 12 N 2 OS:} . C, 65.60; H, 4.72; N, 10.93 analysis:. C, 65.71; H, 4.67; N, 11.23 Example 40 2-benzyl-2,3, 4,5-Tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine (500 mg) in dimethylformamide (5
oily sodium hydride (60%, 81m
g) was added and stirred for 20 minutes, and then methyl iodide (0.28 g) was added and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography (silica gel, 20 g). Eluted with chloroform and crystallized 2-benzyl-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine (329 mg, 6
2.5%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Colorless needles, mp 140-141 ° C. Calculated value for C ₁₆ H ₁₆ N ₂ OS: C, 67, 58; H, 5.67; N, 9.85. Analytical value: C, 67.57; H, 5.66; N, 9.64. Example 41 Same as Example 40. 5-benzyl-2-propyl-
2,3,4,5-Tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one was obtained. Yield 62.0%. Recrystallized from isopropyl ether-hexane, mp 103-104 ° C. Example 42 To a solution of 2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one (1.0 g) in chloroform (20 ml) was added metachloroperbenzoic acid (80%, A solution of 1.6 g) in chloroform (20 ml) was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
The extract was washed with water and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2), 2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5 -Benzothiadiazepine-4-one-1,1-dioxide (0.826 g, 74%)
I got Recrystallized from ethyl acetate-hexane.

無色針状晶、mp142−143℃。Colorless needles, mp 142-143 ° C.

C₁₅H₁₄N₂O₃Sとしての 計算値:C,59.59;H,4.67;N,9.27. 分析値:C,59.68;H,4.67;N,9.22. 実施例43〜48 実施例42と同様にして第６表の化合物を得た。C ₁₅ H ₁₄ N ₂ O ₃ Calculated as S:. C, 59.59; H , 4.67; N, 9.27 Analytical values:. C, 59.68; H, 4.67; N, 9.22 Example 43 to 48 Example 42 Similarly, the compounds shown in Table 6 were obtained.

実施例49 ２−ベンジル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,2,5−ベン
ゾチアジアゼピン−４−オン（0.4g）のクロロホルム
（15ml）溶液にメタクロロ過安息香酸（80％,0.32g）の
クロロホルム（5ml）溶液を氷冷下に滴下した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄、乾燥
（MgSO₄）した。溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（1:2）で溶出する部分より２−ベンジル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1,2,5−ベンゾチアジアゼピン−４−オン
−１−オキシド（0.37g,86％）を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶。 Example 49 To a solution of 2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin-4-one (0.4 g) in chloroform (15 ml) was added metachloroperbenzoic acid (80%, A solution of 0.32 g) in chloroform (5 ml) was added dropwise under ice cooling. The reaction solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water in that order, and dried (MgSO ₄ ). The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2), 2-benzyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5 -Benzothiadiazepin-4-one-l-oxide (0.37 g, 86%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane.

無色針状晶、mp167−168℃。Colorless needles, mp 167-168 ° C.

C₁₅H₁₄N₂O₂Sとしての 計算値:C,62.92;H,4.93;N,9.78. 分析値:C,62.91;H,4.93;N,9.68. 実施例50〜54 実施例49と同様にして第７表の化合物を得た。C ₁₅ H ₁₄ N ₂ O ₂ calculated for S:. C, 62.92; H , 4.93; N, 9.78 Analytical values: C, 62.91; H, 4.93 ; N, and 9.68 Example 50-54 Example 49. Similarly, the compounds shown in Table 7 were obtained.

製剤例１ 錠剤 １錠中の組成 （１） 化合物（実施例20で得られた化合物） 50mg （２） コーンスターチ 30mg （３） 乳糖 113.4mg （４） ヒドロキシプロピルセルロース 6mg （５） 水 （0.03ml）（６） ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 計 200mg 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び
（４）を混合し、それに水を加え練合を行った後、40
℃,16時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、16メッシュの篩
を通して顆粒とした。この顆粒に（６）を加え混合し、
ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠あたり200m
gの錠剤を製造した。 Formulation Example 1 Tablet Composition per tablet (1) Compound (compound obtained in Example 20) 50 mg (2) Corn starch 30 mg (3) Lactose 113.4 mg (4) Hydroxypropyl cellulose 6 mg (5) Water (0.03 ml) (6) Magnesium stearate 0.6 mg Total 200 mg Of the above composition, (1), (2), (3) and (4) are mixed, water is added and kneaded.
C., vacuum dried for 16 hours, crushed in a mortar, and passed through a 16-mesh sieve to obtain granules. (6) is added to the granules and mixed,
200m per tablet with a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho)
g tablets were produced.

製剤例２ （１） 化合物（実施例22で得られた化合物） 50mg （２） コーンスターチ 30mg （３） 乳糖 113.4mg （４） ヒドロキシセルロース 6mg （５） 水 （0.03ml） （６） ステアリン酸マグネシウム 0.6mg （７） セルロースアセテートフタレート 10mg（８） アセトン （0.2ml） 計 210mg 上記組成のうち、（１）、（２）、（３）、（４）、
（５）及び（６）を用い製剤例１と同様にして錠剤を製
造した。この錠剤に（７）のアセトン溶液をハーコータ
ー（フロイント社製）でフィルムコートし、１錠あたり
210mgの腸溶錠を製造した。Formulation Example 2 (1) Compound (compound obtained in Example 22) 50 mg (2) Corn starch 30 mg (3) Lactose 113.4 mg (4) Hydroxycellulose 6 mg (5) Water (0.03 ml) (6) Magnesium stearate 0.6 mg (7) Cellulose acetate phthalate 10mg (8) Acetone (0.2ml) total 210mg Of the above composition, (1), (2), (3), (4),
Tablets were produced using (5) and (6) in the same manner as in Preparation Example 1. This tablet was film-coated with the acetone solution of (7) using a har coater (manufactured by Freund).
210 mg enteric coated tablets were produced.

製剤例３ カプセル中の組成 （１） 化合物Ｃ（実施例38で得られた化合物） 30mg （２） コーンスターチ 40mg （３） 乳糖 74mg （４） ヒドロキシプロピルセルロース 6mg（５） 水 0.02ml 計 150mg 上記の組成のうち、（１），（２），（３）及び
（４）を混合し、それに水を加え練合を行った後40℃、
16時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、16メッシュの篩を通し
て顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリア、
ザナシー社製）でゼラチン３号カプセルに充填し、カプ
セル剤を製造した。Formulation Example 3 Composition in Capsule (1) Compound C (Compound obtained in Example 38) 30 mg (2) Corn starch 40 mg (3) Lactose 74 mg (4) Hydroxypropyl cellulose 6 mg (5) Water 0.02 ml Total 150 mg Of the composition, (1), (2), (3) and (4) were mixed, water was added thereto, and kneading was performed.
The mixture was vacuum-dried for 16 hours, crushed in a mortar, and passed through a 16-mesh sieve to obtain granules. This granule is filled in a capsule filling machine
Gelatin No. 3 capsules were filled with Xanasea Co., Ltd.) to produce capsules.

製剤例４ （１） 化合物（実施例16で得られた化合物） 5mg （２） サリチル酸ナトリウム 50mg （３） 塩化ナトリウム 180mg （４） メタ重亜硫酸ナトリウム 20mg （５） メチル−パラベン 36mg （６） プロピル−パラベン 4mg（７） 注射用蒸留水 （2ml） 計 295mg 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）
及び（６）を攪拌しながら80℃で上記の約半分の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化
合物をその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルターペ
ーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射
剤を調整した。Formulation Example 4 (1) Compound (compound obtained in Example 16) 5 mg (2) Sodium salicylate 50 mg (3) Sodium chloride 180 mg (4) Sodium metabisulfite 20 mg (5) Methyl-paraben 36 mg (6) Propyl- Paraben 4mg (7) Distilled water for injection (2ml) Total 295mg Of the above composition, (2), (3), (4), (5)
And (6) are dissolved in about half of the above distilled water at 80 ° C. with stirring. The obtained solution is cooled to 40 ° C., and the compound of the present invention is dissolved in the solution. Next, distilled water for injection was added to the solution to adjust the final volume, and the solution was sterilized by sterile filtration using an appropriate filter paper to prepare an injection.

発明の効果 本発明の化合物（Ｉ）は、すぐれた骨吸収抑制作用を
有するので、哺乳動物の骨粗鬆症予防治療に有用であ
る。Effect of the Invention Since the compound (I) of the present invention has an excellent bone resorption inhibiting action, it is useful for preventing and treating osteoporosis in mammals.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−183572（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−238529（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−43790（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭41−21617（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3341520（ＵＳ，Ａ) 米国特許3506646（ＵＳ，Ａ) 仏国公開1491502（ＦＲ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 285/00 - 285/38 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (56) References JP-A-63-183572 (JP, A) JP-A-1-238529 (JP, A) JP-B-46-43790 (JP, B2) JP-B-41- 21617 (JP, B1) US Patent 3,415,520 (US, A) US Patent 3,506,646 (US, A) French Patent Publication 1,149,502 (FR, A1) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁶ , DB name) C07D 285 / 00-285/38 A61K 31/00-31/80 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式 ［式中、R¹およびR²は同一または異なって（１）水素、
（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、水酸基またはC_1-6ア
ルコキシで置換されていてもよいアルキル、（４）C_1-6
アルコキシ、フェニル−C_1-4アルキルオキシまたはC_2-4
アルカノイルオキシで置換されていてもよい水酸基ある
いは（５）アシルを示すか、または隣接するR¹とR²とが
互いに連結して（６）式−(CH₂)_m−［式中、ｍは３〜５
の整数を示す］あるいは（７）式−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−
［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を形
成することを示し、R³は（１）水素、（２）アルキルま
たは（３）アラルキルを、R⁴は（１）水素または（２）
ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルもし
くはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、C_1-6
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、C_1-6ア
ルコキシカルボニル、ジC_1-6アルコキシホスホリルまた
は複素環基で置換されていてもよい炭化水素残基を、R⁵
は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキ
シ、C_1-6アルキルもしくはC_1-10アシルで置換されてい
てもよいアミノ、C_1-6アルキルで置換されていてもよい
カルバモイル、C_1-6アルコキシカルボニル、ジC_1-6アル
コキシホスホリルまたは複素環基で置換されていてもよ
い炭化水素基または（３）ハロゲン、C_1-6アルコキシ、
C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルキル
もしくはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、
ジC_1-6アルコキシホスホリル、ジC_1-6アルコキシホスホ
リルメチル、２−ジC_1-6アルコキシホスホリルエチルま
たはハロゲン置換されていてもよい芳香族基で置換され
ていてもよい複素環基を示すか、またはR⁴およびR⁵とは
互いに連結して（４）式−(CH₂)_k−［式中、ｋは３〜５
の整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい］
で表わされる化合物またはその塩。(1) General formula [Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents (1) hydrogen,
(2) halogen, (3) alkyl optionally substituted by halogen, hydroxyl group or C _1-6 alkoxy, (4) C _1-6
Alkoxy, phenyl -C _1-4 alkyloxy or C _2-4
A hydroxyl group which may be substituted by alkanoyloxy or (5) an acyl group, or adjacent R ¹ and R ² are linked to each other to form (6) a formula-(CH ₂ ) _m-wherein m is 3-5
Or (7) Formula -O- (CH ₂ ) _n -O-
Wherein n represents an integer of 1 to ³ ; R ³ represents (1) hydrogen, (2) alkyl or (3) aralkyl, and R ⁴ represents (1) Hydrogen or (2)
Amino optionally substituted with halogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, C _1-6
Carbamoyl optionally substituted with alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon residue optionally substituted with a heterocyclic group, R ⁵
Is (1) hydrogen, (2) halogen, hydroxyl, amino optionally substituted by C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, even substituted by C _1-6 alkyl Good carbamoyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon group optionally substituted with a heterocyclic group or (3) halogen, C _1-6 alkoxy,
C _1-6 alkyl, halogenated C _1-6 alkyl, amino optionally substituted with C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl,
Di-C _1-6 alkoxyphosphoryl, di-C _1-6 alkoxyphosphorylmethyl, 2-di-C _1-6 alkoxyphosphorylethyl or a heterocyclic group which may be substituted with an aromatic group which may be halogen-substituted Or R ⁴ and R ⁵ are linked to each other to form (4) a formula — (CH ₂ ) _k — wherein k is 3 to 5
And may form a ring represented by the formula:
Or a salt thereof. 【請求項２】R¹およびR²がそれぞれ塩素、フッ素、水
素、C_1-3アルキル基、水酸基、C_1-3アルコキシ基、フェ
ニル−C_1-2アルキルオキシ基またはC_1-4アシル基であ
り、R³が水素、C_1-3アルキル基またはフェニル−C_1-2ア
ルキル基であり、R⁴が水素、C_1-6アルキル基またはフェ
ニル−C_1-4アルキル基であり、R⁵が水素、C_1-6アルキル
基またはフェニル−C_1-4アルキル基である請求項１記載
の化合物またはその塩。2. R ¹ and R ² are each chlorine, fluorine, hydrogen, C _1-3 alkyl, hydroxyl, C _1-3 alkoxy, phenyl-C _1-2 alkyloxy or C _1-4 acyl. R ³ is hydrogen, C _1-3 alkyl group or phenyl-C _1-2 alkyl group, R ⁴ is hydrogen, C _1-6 alkyl group or phenyl-C _1-4 alkyl group, R The compound according to claim 1, wherein ⁵ is hydrogen, a C _1-6 alkyl group or a phenyl-C _1-4 alkyl group, or a salt thereof. 【請求項３】一般式 ［式中、R¹およびR²は同一または異なって（１）水素、
（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、水酸基またはC_1-6ア
ルコキシで置換されていてもよいアルキル、（４）C_1-6
アルコキシ、フェニル−C_1-4アルキルオキシまたはC_2-4
アルカノイルオキシで置換されていてもよい水酸基ある
いは（５）アシルを示すか、または隣接するR¹とR²とが
互いに連結して（６）式−(CH₂)_m−［式中、ｍは３〜５
の整数を示す］あるいは（７）式−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−
［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を形
成することを示し、R³は（１）水素、（２）アルキルま
たは（３）アラルキルを、R⁴は（１）水素または（２）
ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルもし
くはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、C_1-6
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、C_1-6ア
ルコキシカルボニル、ジC_1-6アルコキシホスホリルまた
は複素環基で置換されていてもよい炭化水素残基を、R⁵
は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキ
シ、C_1-6アルキルもしくはC_1-10アシルで置換されてい
てもよいアミノ、C_1-6アルキルで置換されていてもよい
カルバモイル、C_1-6アルコキシカルボニル、ジC_1-6アル
コキシホスホリルまたは複素環基で置換されていてもよ
い炭化水素基または（３）ハロゲン、C_1-6アルコキシ、
C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルキル
もしくはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、
ジC_1-6アルコキシホスホリル、ジC_1-6アルコキシホスホ
リルメチル、２−ジC_1-6アルコキシホスホリルエチルま
たはハロゲン置換されていてもよい芳香族基で置換され
ていてもよい複素環基を示すか、またはR⁴およびR⁵とは
互いに連結して（４）式−(CH₂)_k−［式中、ｋは３〜５
の整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい］
で表わされる化合物を縮合閉環反応に付すことを特徴と
する−般式 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は前記と同意義を有す
る。］で表わされる化合物またはその塩の製造法。3. The general formula [Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents (1) hydrogen,
(2) halogen, (3) alkyl optionally substituted by halogen, hydroxyl group or C _1-6 alkoxy, (4) C _1-6
Alkoxy, phenyl -C _1-4 alkyloxy or C _2-4
A hydroxyl group which may be substituted by alkanoyloxy or (5) an acyl group, or adjacent R ¹ and R ² are linked to each other to form (6) a formula-(CH ₂ ) _m-wherein m is 3-5
Or (7) Formula -O- (CH ₂ ) _n -O-
Wherein n represents an integer of 1 to ³ ; R ³ represents (1) hydrogen, (2) alkyl or (3) aralkyl, and R ⁴ represents (1) Hydrogen or (2)
Amino optionally substituted with halogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, C _1-6
Carbamoyl optionally substituted with alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon residue optionally substituted with a heterocyclic group, R ⁵
Is (1) hydrogen, (2) halogen, hydroxyl, amino optionally substituted by C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, even substituted by C _1-6 alkyl Good carbamoyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon group optionally substituted with a heterocyclic group or (3) halogen, C _1-6 alkoxy,
C _1-6 alkyl, halogenated C _1-6 alkyl, amino optionally substituted with C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl,
Di-C _1-6 alkoxyphosphoryl, di-C _1-6 alkoxyphosphorylmethyl, 2-di-C _1-6 alkoxyphosphorylethyl or a heterocyclic group which may be substituted with an aromatic group which may be halogen-substituted Or R ⁴ and R ⁵ are linked to each other to form (4) a formula — (CH ₂ ) _k — wherein k is 3 to 5
And may form a ring represented by the formula:
Subjecting the compound represented by the general formula to a condensation ring closure reaction [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meaning as described above. ] Or a salt thereof. 【請求項４】−般式 ［式中、R¹およびR²は同一または異なって（１）水素、
（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、水酸基またはC_1-6ア
ルコキシで置換されていてもよいアルキル、（４）C_1-6
アルコキシ、フェニル−C_1-4アルキルオキシまたはC_2-4
アルカノイルオキシで置換されていてもよい水酸基ある
いは（５）アシルを示すか、または隣接するR¹とR²とが
互いに連結して（６）式−(CH₂)_m−［式中、ｍは３〜５
の整数を示す］あるいは（７）式−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−
［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を形
成することを示し、R³は（１）水素、（２）アルキルま
たは（３）アラルキルを、R⁴は（１）水素または（２）
ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルもし
くはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、C_1-6
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、C_1-6ア
ルコキシカルボニル、ジC_1-6アルコキシホスホリルまた
は複素環基で置換されていてもよい炭化水素残基を、R⁵
は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキ
シ、C_1-6アルキルもしくはC_1-10アシルで置換されてい
てもよいアミノ、C_1-6アルキルで置換されていてもよい
カルバモイル、C_1-6アルコキシカルボニル、ジC_1-6アル
コキシホスホリルまたは複素環基で置換されていてもよ
い炭化水素基または（３）ハロゲン、C_1-6アルコキシ、
C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルキル
もしくはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、
ジC_1-6アルコキシホスホリル、ジC_1-6アルコキシホスホ
リルメチル、２−ジC_1-6アルコキシホスホリルエチルま
たはハロゲン置換されていてもよい芳香族基で置換され
ていてもよい複素環基を示すか、またはR⁴およびR⁵とは
互いに連結して（４）式−(CH₂)_k−［式中、ｋは３〜５
の整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい］
で表わされる化合物またはその塩を含有してなる骨粗鬆
症予防治療剤。4. General formula [Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents (1) hydrogen,
(2) halogen, (3) alkyl optionally substituted by halogen, hydroxyl group or C _1-6 alkoxy, (4) C _1-6
Alkoxy, phenyl -C _1-4 alkyloxy or C _2-4
A hydroxyl group which may be substituted by alkanoyloxy or (5) an acyl group, or adjacent R ¹ and R ² are linked to each other to form (6) a formula-(CH ₂ ) _m-wherein m is 3-5
Or (7) Formula -O- (CH ₂ ) _n -O-
Wherein n represents an integer of 1 to ³ ; R ³ represents (1) hydrogen, (2) alkyl or (3) aralkyl, and R ⁴ represents (1) Hydrogen or (2)
Amino optionally substituted with halogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, C _1-6
Carbamoyl optionally substituted with alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon residue optionally substituted with a heterocyclic group, R ⁵
Is (1) hydrogen, (2) halogen, hydroxyl, amino optionally substituted by C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, even substituted by C _1-6 alkyl Good carbamoyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon group optionally substituted with a heterocyclic group or (3) halogen, C _1-6 alkoxy,
C _1-6 alkyl, halogenated C _1-6 alkyl, amino optionally substituted with C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl,
Di-C _1-6 alkoxyphosphoryl, di-C _1-6 alkoxyphosphorylmethyl, 2-di-C _1-6 alkoxyphosphorylethyl or a heterocyclic group which may be substituted with an aromatic group which may be halogen-substituted Or R ⁴ and R ⁵ are linked to each other to form (4) a formula — (CH ₂ ) _k — wherein k is 3 to 5
And may form a ring represented by the formula:
A preventive or therapeutic agent for osteoporosis, comprising a compound represented by the formula: or a salt thereof. 【請求項５】一般式 ［式中、R¹およびR²は同一または異なって（１）水素、
（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、水酸基またはC_1-6ア
ルコキシで置換されていてもよいアルキル、（４）C_1-6
アルコキシ、フェニル−C_1-4アルキルオキシまたはC_2-4
アルカノイルオキシで置換されていてもよい水酸基ある
いは（５）アシルを示すか、または隣接するR¹とR²とが
互いに連結して（６）式−(CH₂)_m−［式中、ｍは３〜５
の整数を示す］あるいは（７）式−Ｏ−(CH₂)_n−Ｏ−
［式中、ｎは１〜３の整数を示す］で表わされる環を形
成することを示し、R³は（１）水素、（２）アルキルま
たは（３）アラルキルを、R⁴は（１）水素または（２）
ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルキルもし
くはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、C_1-6
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、C_1-6ア
ルコキシカルボニル、ジC_1-6アルコキシホスホリルまた
は複素環基で置換されていてもよい炭化水素残基を、R⁵
は（１）水素、（２）ハロゲン、水酸基、C_1-6アルコキ
シ、C_1-6アルキルもしくはC_1-10アシルで置換されてい
てもよいアミノ、C_1-6アルキルで置換されていてもよい
カルバモイル、C_1-6アルコキシカルボニル、ジC_1-6アル
コキシホスホリルまたは複素環基で置換されていてもよ
い炭化水素基または（３）ハロゲン、C_1-6アルコキシ、
C_1-6アルキル、ハロゲン化C_1-6アルキル、C_1-6アルキル
もしくはC_1-10アシルで置換されていてもよいアミノ、
ジC_1-6アルコキシホスホリル、ジC_1-6アルコキシホスホ
リルメチル、２−ジC_1-6アルコキシホスホリルエチルま
たはハロゲン置換されていてもよい芳香族基で置換され
ていてもよい複素環基を示すか、またはR⁴およびR⁵とは
互いに連結して（４）式−(CH₂)_k−［式中、ｋは３〜５
の整数を示す］で表わされる環を形成していてもよい。
ｌは１または２を示す。］で表わされる化合物またはそ
の塩を含有してなる骨粗鬆症予防治療剤。5. The general formula [Wherein R ¹ and R ² are the same or different and each represents (1) hydrogen,
(2) halogen, (3) alkyl optionally substituted by halogen, hydroxyl group or C _1-6 alkoxy, (4) C _1-6
Alkoxy, phenyl -C _1-4 alkyloxy or C _2-4
A hydroxyl group which may be substituted by alkanoyloxy or (5) an acyl group, or adjacent R ¹ and R ² are linked to each other to form (6) a formula-(CH ₂ ) _m-wherein m is 3-5
Or (7) Formula -O- (CH ₂ ) _n -O-
Wherein n represents an integer of 1 to ³ ; R ³ represents (1) hydrogen, (2) alkyl or (3) aralkyl, and R ⁴ represents (1) Hydrogen or (2)
Amino optionally substituted with halogen, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, C _1-6
Carbamoyl optionally substituted with alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon residue optionally substituted with a heterocyclic group, R ⁵
Is (1) hydrogen, (2) halogen, hydroxyl, amino optionally substituted by C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl, even substituted by C _1-6 alkyl Good carbamoyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, di C _1-6 alkoxyphosphoryl or a hydrocarbon group optionally substituted with a heterocyclic group or (3) halogen, C _1-6 alkoxy,
C _1-6 alkyl, halogenated C _1-6 alkyl, amino optionally substituted with C _1-6 alkyl or C _1-10 acyl,
Di-C _1-6 alkoxyphosphoryl, di-C _1-6 alkoxyphosphorylmethyl, 2-di-C _1-6 alkoxyphosphorylethyl or a heterocyclic group which may be substituted with an aromatic group which may be halogen-substituted Or R ⁴ and R ⁵ are linked to each other to form (4) a formula — (CH ₂ ) _k — wherein k is 3 to 5
And a ring represented by the following formula:
l represents 1 or 2. Or a salt thereof, for preventing or treating osteoporosis.