JP2913466B2 - アザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
アザビシクロ化合物およびそれを含む医薬組成物Info
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Description
合物、およびそれを含む医薬組成物に関する。
338723号明細書(ビーチャム・グループ・ピーエ
ルシー)には或る種のアザビシクロ化合物が開示されて
いるが、これは、中枢神経系内のムスカリン系の受容体
における作用を介してアセチルコリンの機能を高めるも
のである。欧州特許第0316718号明細書(フエロ
サン)には、アザビシクロ系のムスカリン型コリン作動
性化合物が開示されている。
っている痴呆症の治療および予防に有効な化合物の開発
が望まれる。
ン系の受容体に作用することによってアセチルコリンの
機能を高める効果を有する一群の新規化合物が今や発見
された。したがってこれは、哺乳類の痴呆症の治療およ
び/または予防薬としての潜在的価値を有する。
的に2〜4の整数を表す)の基を表し、
ルキル基、C2−4アルケニル基、C2−4アルキニル
基を表す)、OCOR5基(但し、R5は水素またはR
4を表す)、NHR6基またはNR7R8基(但し、R
6、R7およびR8はそれぞれ個別的にC1−2アルキ
ル基を表す)を表し、そして
を表す〕の化合物、またはその薬学的に許容される塩に
関するものである。
で存在し得、たとえば幾何異性体(たとえばシン形およ
びアンチ形)が存在し得、また、或る種の化合物ではエ
ナンチオマーが存在し得る。本発明はこれらの立体異性
体の各々、およびその混合物(ラセミ体を包含する)を
すべて包含する。立体異性体の場合には、1つの異性体
を他の異性体から常法に従って分離でき、あるいは、あ
る特定の異性体を、立体合成すなわち不斉合成によって
製造することもできる。
2と(CH2)s架橋とが、二つのブリッジヘッド原子
および前記の基に結合した環状炭素原子を含有する分子
の平面の同じ側に存在する立体化学構造(立体配置)を
持つ二つの不斉中心を有する化合物は以下においてエキ
ソ構造(立体配置)を持つと称される。
周知の酸によって酸付加塩を形成でき、しかして該酸の
例には塩酸、臭化水素酸、燐酸、酢酸、フマル酸、サリ
チル酸、くえん酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、しゅう
酸、メタンスルホン酸があげられる。
および水和物の両者を包含する。すなわち、式(I)の
化合物またはその薬学的に許容される塩が溶媒和物また
は水和物を形成する場合には、該溶媒和物および水和物
もまた本発明の範囲内に入る。
2または3を表し、最も好ましくは、pは2を表し、q
は2または3を表す。
メチル基、エチル基、アリル基およびプロパルギル基か
らなる群から選択される。R6、R7およびR8は好ま
しくはメチル基である。好ましいR2の例にはメトキシ
基、エトキシ基、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ
基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基があげられ、一層
好ましくはメトキシ基である。
化5、
2′はR2またはヒドロキシル基を表し、R3′はR3
を表すかまたはトリメチルシリルエチニルを表し、
R2′がヒドロキシル基である場合にはこれをR2に変
換させ、R3′がR3以外の基である場合にはこれをR
3に変換させ、R1、R2およびR3は、式(I)中の
場合と同じ意味を有し、そしてその後に任意的に、薬学
的に許容される塩に変換させ、あるいは
あるかあるいは、Mは、M−R3′がR3′親核性基
(但し、R3′はR3またはトリメチルシリルエチニル
を表す)を生成することが出来るようなアルカリ金属で
ある〕の化合物と反応させ、R3′がR3以外の基であ
る場合にはこれをR3に変換させ、式中のR1、R2お
よびR3は式(I)中の場合と同じ意味を有し、そして
その後に任意的に、薬学的に許容される塩に変換させ、
あるいは、
合と同じ意味を有する)の化合物と、塩素化剤、臭素化
剤または弗素化剤とを反応させ、但し、R3が塩素また
は臭素である場合にはこれを任意的に他のR3に変換さ
せ、そしてその後に任意的に、薬学的に許容される塩に
変換させることを特徴とする製造方法にも関する。
物との反応は、メタノールまたはエタノールのごときヒ
ドロキシル系溶媒(hydroxylic solve
nt)中で室温または所望に応じて高温において実施す
るのが有利である。
HR6基またはNR7R8基である場合には、式(I
I)の化合物と式(III)の化合物(ここにR2′は
R2である)との反応によって製造するのが便利であ
る。
基である場合には、式(II)の化合物と式(III)
の化合物(ここにR2′はヒドロキシル基である)と反
応させ、かくして得られたオキシムをその後にアシルハ
ライド(たとえばアセチルクロライド)のごとき適当な
アシル化剤でアシル化することによって製造できる。
の反応は、ハロゲンを親核基で置換するための標準的な
反応条件下に実施できる。
基、すなわち−C≡CHである場合には、残基Mは好ま
しくはナトリウムまたはリチウムのごときアルカリ金属
である。
物との反応、および式(IV)の化合物と式(V)の化
合物との反応の生成物は、次式(IIa)、化10、
R2またはヒドロキシル基を表し、R3′はR3を表
し、またはトリメチルシリルエチニルを表し、R1、R
2およびR3は、式(I)の定義の際に述べた意味と同
じ意味を有する。
R3である場合には、R2′はR2ではない)もまた新
規化合物である。
(IVa)の化合物は、次式(VI)、化11、
Lは塩素、臭素またはC1−4アルコキシ基のごとき離
脱可能基(leaving group)であり、R1
は式(I)の定義のときに述べた意味と同じ意味を有す
る。式(VI)の化合物(ここにLは好ましくは塩素ま
たは臭素である)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミ
ンとを反応させ、その結果得られるN−メトキシ−N−
メチルカルボキサミド誘導体を式(V)の化合物(好ま
しくは有機リチウムまたはグリニャール試薬)と反応さ
せることによって、式(II)の化合物が製造できる。
R3がエチニル基である場合には、これは式(V)の化
合物〔好ましくはリチウム(トリメチルシリル)アセチ
レン〕の中で保護しておくのが好ましい。保護基である
トリメチルシリル基は、式(II)の化合物と式(II
I)の化合物との反応の後に水酸化ナトリウム水溶液で
処理することによって除去するのが好ましい。
式(VI)の化合物(ここにLは好ましくは塩素または
臭素である)は、ジクロロメタン中で三塩化アルミニウ
ムの存在下にシクロプロピルトリメチルシランで処理で
きる。
I)の化合物(ここにR2′はOR4基である)とを、
溶媒としてのアセトニトリル中でピリジンまたはトリエ
チルアミンのごとき塩基の存在下に反応させ、その結果
得られる式(IVa)の誘導体を塩素化剤または臭素化
剤で処理することによって、式(IV)の化合物(ここ
にR2はOR4基である)が製造できる。
(A)を表す〕は、次の方法によって有利に製造でき、
すなわち、次式(VII)、化12、
る基を表し、Bは−(CH2)jL1を表し、L1は離
脱可能基を表す。あるいは、AとL1が一緒になって−
COO−を表す。j、kおよびlのうちの1つは1を表
し、他の2つはそれぞれ個別的に2〜4の整数を表す。
R10は水素またはN−保護基を表す〕の化合物を環化
することによって、次式(VIIa)、化13、
変換し得る基を表し、Z−はアニオンであり、他の記号
は既述の意味を有する)の化合物が製造できる。
し、Bは水素を表し、R10は−(CH2)jL2を表
し、L2は離脱可能基を表し、kおよびlのうちの1つ
は1であり、他の1つおよびjはそれぞれ個別的に2−
4の整数を表す。この場合には、式(VIIb)、化1
4、
し、残りの記号は既述の意味を有する)の化合物が得ら
れる。
R10すなわちN−保護基を除去し、WをXに変換さ
せ、そしてXをCOClまたはCOBrに変換させる。
変換(interconversion)の各段階は、
任意の適当な順序で行うことができる。
たは塩素のごときハロ基、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基があげられる。
例にはベンジル基および置換ベンジル基があげられる。
換し得る基である場合には、その例にはC1−4アルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボキニル基およ
びシアノ基があげられる。
て、これは、基AおよびBに適した慣用反応条件下に実
施できる。たとえば、Bが(CH2)jBr基であり、
AがC1−4アルコキシカルボキニル基である場合に
は、前記環化反応はトルエンまたはエーテルのごとき不
活性溶媒中で高温下に実施できる。Bが(CH2)jO
Tos基または(CH2)jOMes基である場合に
は、(CH2)jOH基をピリジンのごとき塩基の中で
塩化メシルまたは塩化メシルのごとき適当な薬剤で処理
することによって前記の所望基が得られる。しかしてこ
の場合の環化反応は室温または高温においてトルエンの
ごとき不活性溶媒中で実施できる。AおよびL1が一緒
になって−COO−を表す場合には、前記の環化反応は
エタノールのごとき低級アルカノール中で臭化水素のご
とき酸性物質の存在下に実施できる。その結果得られる
式(VIIa)の化合物において、Xは、環化反応に使
用された低級アルカノールに相当するアルコキシカルボ
ニル基である。
ある場合には、該基は公知水素化反応によって除去で
き、該反応はPd/Cのごとき適当な触媒の存在下に行
うのが好ましい。
にはC1−4アルコキシカルボニル基およびシアノ基が
あげられる。
とき電子除去基であり、Bが水素であり、R10が−
(CH2)jL2であり、L2がたとえば塩素である場
合には、前記の環化反応は、式(VII)の化合物をリ
チウムジイソプロピルアミドで処理することによって実
施できる。
できる。AがC1−4アルコキシカルボニル基であり、
Bが(CH2)jL1であり、R10が水素またはN−
保護基である場合には、式(VII)の化合物は次の方
法によって製造できる。次式(IX)、化15、
あり、他の記号は既述の意味を有する)の化合物を、リ
チウムジイソプロピルで処理する(該リチウム化合物
は、ジイソプロピルアミンおよびn−ブチルリチウムを
用いてその場で生成させたものである)。次いで、化合
物L5(CH2)jL1(ここにL5は離脱可能基であ
る)と反応させる。この反応は、エーテルのごとき不活
性溶媒中で低温ないし高温下に実施できる。L1および
L5は好ましくは臭素である。
表し、そしてjが2である場合には、式(VII)の化
合物は次の方法によって製造でき、すなわち、予めリチ
ウムジイソプロピルアミドで処理された式(IX)の化
合物と、エチレンオキサイドとを、エーテルのごとき不
活性溶媒中で低温ないし高温下に反応させることによっ
て製造できる。
−COOを表し、jが2であり、kが2であり、l(エ
ル)が1(イチ)である場合には、式(VII)の化合
物は下記の1,3−ダイポーラー(dipolar)シ
クロ付加反応によって製造できる。該反応は、次式
(X)、化16、
化合物とを、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に反応
させることを含むものである。
とき電子除去基、Bが水素、そしてR10が(CH2)
jL2である場合には、式(VII)の化合物は、式
(IX)の化合物(ここにR10は水素である)と、化
合物L5(CH2)jL2(ここにL5は既述の意味を
有する)とを、アセトンのごとき溶媒中で炭酸カリウム
のごとき塩基の存在下に反応させることによって製造で
きる。離脱可能基であるL5は好ましくは臭素であり、
L2は好ましくは塩素である。
あるいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によっ
て製造できるものである。たとえば式(IX)の化合物
(ここにkは2であり、l(エル)は1(イチ)であ
り、R10はベンジル基である)は、ジ−C1−4アル
キルイタコネートを適当なアルカノール中でベンジルア
ミンの存在下に高温において環化し、かくして得られた
ピロリジン環の2−位置のオキソ基をテトラヒドロフラ
ン中で室温ないし高温下にBH3で還元することによっ
て製造できる。
IIIb)の化合物は公知化合物であり(たとえば欧州
特許第0094742号明細書に記載されている)、あ
るいはこれは、公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。
よびL3は一緒になって−COO−を表し、t=0であ
り、Cは−(CH2)2−であり、Eは−CH2−であ
る〕はクータン等の論文〔“Coll.Czechos
lov.Chem.Comm.”1977,42,28
3〕に記載されており、あるいは該公知化合物に、常法
に従って5% Pt/Cを用いてピリジン環の水素化反
応を行い、次いで乾燥アセトン中で臭化ベンジルおよび
炭酸カリウムで処理して窒素原子のベンジル化を行うこ
とによって製造できる。
よびL3は一緒になって−COO−を表し、t=0であ
り、Cは−CH2−であり、Eは−(CH2)2−であ
る〕は、式(XI)の化合物に、触媒量のトリフルオロ
酢酸の存在下に5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−
オンを用いて1,3−ダイポーラーシクロ付加反応を行
うことによって製造できる。
離脱可能基である)は、たとえばスプライ等の論文
(“J.Org.Chem.”1969,34,367
4)、およびハッセ等の論文(“Chem.Ber.”
1960,93,1686)に記載されている。
ーテル等の論文(“J.Pharm.Sci.”196
3,52(4),331)、シュテルンバッハ等の論文
(“J.A.C.S.”1952,74,2215)、
チル等の論文(“J.Org.Chem.”1968,
33,4376)、および欧州特許第0094742号
明細書に記載されている。
り、あるいは該公知化合物の製法と類似の方法によって
製造できるものである。式(III)の化合物のうちの
若干のものは、市場で入手できる。
よって製造できる。たとえば式(X)の化合物は、γ−
ブチロラクトンと蟻酸エチルとを水素化ナトリウムのご
とき塩基の存在下に反応させ、これによって得られたホ
ルミル誘導体(エノール塩)をその後にホルムアルデヒ
ドと反応させることによって製造できる。式(XI)の
化合物は、第1アミンR10NH2をクロロメチルトリ
メチルシランおよびホルムアルデヒドと順次反応させ、
次いでメタノールおよび無水炭酸カリウムと反応させる
ことによって製造できる。
対応するエンド異性体のエピメル化によって製造でき、
また、逆の反応も可能である。エピメル化反応は、本発
明方法の適当な段階において標準的な実施方法に従って
実施できる。
1つの種類の異性体を別の異性体から分離する操作は、
クロマトグラフィー等の常法に従って実施できる。エナ
ンチオマー(左右像異性体)は、(S)−(+)−およ
び(R)−(−)−1,1′−ビナフチル−2,2′−
ジイル−水素ホスフェートのごときキラル分離剤(Ch
iral resolving agents)を用い
て分離でき、あるいはキラルクロマトグラフィーによっ
て分離できる。また、所望の異性体を立体特異性合成ま
たは非対称合成操作によって得ることも可能である。
類は、常法に従って適当な酸〔たとえば式(I)の説明
の文節中に記載された酸〕との反応を行うことによって
製造できる。
リン性受容体への作用を通じてアセチルコリンの機能を
高める効果を奏し、したがってこれは痴呆症の治療およ
び/または予防のための薬剤としての効果が期待され
る。
の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と
を含有することを特徴とする薬用組成物にも関する。
剤、ロゼンジ剤、坐薬、再生可能粉剤、液状製剤、たと
えば経口投与用または無菌の非経口投与用の溶液または
懸濁液の形に調製できる。
発明の組成物を定量投与型の剤形に作るのが好ましい。
やカプセル剤があげられ、しかしてこれは常用助剤を含
有し得、助剤の例には結合剤(たとえばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリ
ビニルピロリドン)、充填剤(たとえば乳糖、砂糖、と
うもろこしでんぷん、燐酸カルシウム、ソルビトール、
グリシン)、錠剤用滑剤(たとえばステアリン酸マグネ
シウム)、崩壊剤(たとえばでんぷん、ポリビニルピロ
リドン、ナトリウムでんぷんグリコレート、徴晶質セル
ロース)、薬学的に許容される湿潤剤(たとえばラウリ
ル硫酸ナトリウム)があげられる。
合、充填、製錠操作等を行うことによって製造できる。
混合操作を反復することによって、活性化合物を、大量
の充填剤を含む組成物中に分散させることができる。勿
論このような操作は当該技術分野における慣用操作であ
る。錠剤は、製剤技術分野において周知の方法によって
被覆でき、たとえば腸溶皮と称される被覆を施すことが
できる。
プ剤、エリキシル剤があげられる。あるいは、服用前に
水または他の適当なベヒクルと混合し得る乾燥製剤(い
わゆる再構成用乾燥製剤)も調製できる。このような液
状製剤は常用添加剤を含有し得、その例には沈澱防止剤
(たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、
水素添加された食用脂肪)、乳止剤(たとえばレシチ
ン、ソルビタンモノラウレート、アラビアゴム)、非水
性ベヒクル(これは食用油を含んでいてもよい)(たと
えばアーモンド油、分別されたココナット油、油性エス
テルたとえばグリセリン、プロピレングリコールまたは
エチルアルコールのエステル)、防腐剤(たとえばp−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはエチル、またはソルビ
ン酸)があげられ、かつ、所望に応じて常用着香剤また
は着色剤が配合できる。
製剤が、活性化合物および無菌ベヒクルを使用して調製
できる。この液体製剤は、活性化合物の使用濃度に応じ
て、ベヒクル中に溶解した製剤または懸濁した製剤であ
り得る。溶液の調製の場合には、活性化合物を注射用の
水に溶解し、濾過して滅菌し、次いで適当な容器(バイ
ヤル)に入れて密封することができる。局所麻酔剤、防
腐剤、緩衝剤のごとき助剤をベヒクルに溶解するのが有
利である。安定性を高めるために、本組成物を容器に入
れ、水を真空下に除去した後に、凍結できる。非経口投
与用懸濁剤も実質的に同様な方法で調製できるが、活性
化合物をベヒクルに溶解する代わりに懸濁させるので、
濾過による滅菌を実施できない点が溶液の場合と異なっ
ている。活性化合物は、無菌ベヒクル中に懸濁させる前
に、エチレンオキサイドに暴露することによって滅菌で
きる。組成物中の活性化合物の均質分布の促進のため
に、組成物に表面活性剤または湿潤剤を配合するのが有
利である。
%、好ましくは10〜60重量%含有し得るが、含有量
は投与方法に左右されて種々変わるであろう。
与量は、疾患の程度、患者の体重、当該化合物の相対的
効力等に応じて常法に従って適宜調整できる。単位投与
量(unit doses)は一般に0.05〜100
mg、たとえば0.2〜50mgであり得る。前記単位
投与量の薬剤を1日当り1回より多く投与でき、たとえ
ば1日当り2〜3回投与でき、したがって1日当りの全
投与量は約0.01〜5mg/kgであり得る。この治
療法は数週間ないし数箇月間にわたって続けることがで
きる。
した場合には、該化合物の副作用は認められない。
ての式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩
の使用にも関する。
/予防用薬剤としての式(I)の化合物またはその薬学
的に許容される塩の使用にも関する。
/または予防用医薬の製造原料としての式(I)の化合
物またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
ものである。さらにまた、中間体の製造例を参考例とし
て示した。
クタン(D1)、化18、
3−キヌクリジノン(12.5g;0.10モル)およ
びトシルメチルイソシアニド(25.4g;0.13モ
ル)および乾燥エタノール(10ml;0.17モル)
を含有する混合物を氷冷し、これを若干の部分に分けて
カリウムt−ブトキシド(28.0g;0.25モル)
で処理した。この処理は温度を5〜10℃に保ちながら
行った。この添加の完了後に氷浴を除去し、攪拌をさら
に30分間続けた。次いで反応混合物を40℃に2.5
時間加熱した。冷却後に沈澱を濾別し、濾液を真空中で
濃縮した。中性アルミナ(ブロックマン−1級)上で、
酢酸エチル中の2%メタノール液を溶離剤として用いて
精製した。前記化合物(D1)がシロップ状物質として
得られた(10.0g;74%)。これは、冷却中に結
晶化した。
ル−N−メトキシカルボキサミド(D2)、化19、
〔2.2.2〕オクタン(D1)(15g;0.110
3モル)の濃塩酸(300ml)中溶液を還流下に4時
間加熱し、次いで真空中で濃縮した。黄色のガム状物が
生じた。これを、塩化水素を含むメタノール(2000
ml)に溶解し、還流下に2時間加熱し、真空中で濃縮
して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物を過剰量
の飽和炭酸カリウム溶液で処理し、次いでクロロホルム
(3×1000ml)を用いて抽出操作を行った。抽出
物を集めて乾燥し(Na2SO4)、蒸発操作を行っ
た。メチルエステル(18g)が黄色の油状物として得
られた。このエステル(17.5g;0.956モル)
の8M−塩酸(2000ml)中溶液を還流下に3時間
加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮して固体を
得、これを塩化チオニル(250ml)に溶解し、還流
下に1時間加熱したが、この酸化硫黄および塩化水素の
大量発生はこの時点で止んだ。次いで反応混合物を真空
中で濃縮してガム状物を生成させ、これに、トルエンを
用いる共蒸留操作を行うことによって余剰の塩化チオニ
ルを除去した。残留物を窒素雰囲気中で乾燥アセトニト
リル(700ml)に溶解し、塩酸メトキシアミン
(8.14g;0.975モル)で処理した。0℃に冷
却した後に、トリエチルアミン(40.8ml;0.2
93モル)を0.5時間を要して滴下し、反応混合物を
0℃において3時間攪拌した。塩酸トリエチルアミンを
濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去し、残留物に
飽和炭酸カリウム水溶液(2000ml)およびクロロ
ホルム(5×150ml)を加えて分配操作(part
i−tion)を行った。有機抽出物を集めて乾燥し
(Na2SO4)、蒸発操作を行った。得られたガム状
物にクロマトグラフィー操作を、中性アルミナ上で溶離
液として1〜10%メタノール/クロロホルムを使用し
て行った。前記の化合物(D2)(8.28g;54
%)が半結晶質固体として得られた。
5 (2H,m),2.70−3.12(6H,m),3.
35 (1H,m),3.76(3H,s),6.6(1H,
br)。
ジルカルボキシレート(D3)、化20、
g;0.64モル)のアセトン(800ml)中溶液を
1−ブロモ−2−クロロエタン(106.5ml;1.
28モル)および無水炭酸カリウム138g;1.00
モル)で処理し、反応混合物を室温において24時間攪
拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(3
00ml)で処理し、エーテル(2×200ml)を用
いて抽出操作を行った。エーテル抽出物を集めて乾燥し
(Na2SO4)、真空中で濃縮した。黄色の油状物が
得られたが、これにクロマトグラフィー操作を、シリカ
ゲル上で溶離剤として50%エーテル/60〜80ペト
ロールを用いて行った。前記の化合物(D3)が薄青黄
色の油状物として得られた(78.2g;56%)。
0 (11H,m),3.58(2H,t,J=7Hz), 4.15(2H,q,J=7Hz)。
−イル−カルボキシレート(D4)、化21、
0.24モル)の乾燥エーテル(1500ml)中溶液
を窒素雰囲気中で−65℃においてn−ブチルリチウム
のヘキサン中溶液(1.5M溶液;150ml;0.2
25モル)で処理した。溶液を15分間攪拌し、次いで
N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン
(68ml;0.45モル)を添加した。さらに15分
間攪拌した後に、前記溶液を、エチル−1−(2−クロ
ロエチル)−3−ピペリジルカルボキシレート(D3;
44.7g;0.204モル)の乾燥エーテル(100
ml)中溶液で処理し、反応混合物を室温に2時間を要
して加熱した。反応混合物を炭酸カリウム溶液(300
ml)で処理し、エーテル層を分離し、乾燥し(Na2
SO4)、真空中で濃縮した。オレンジ色の油状物が得
られたが、これにクロマトグラフィー操作を、シリカゲ
ル上で溶離剤として10%メタノール/クロロホルムを
使用して行った。前記化合物(D4)が黄色油状物とし
て得られた(31.9g;84%)。沸点120〜13
0℃/0.4mmHg(クーゲルレール装置)。
0 (6H,m),2.60−3.25(6H,m), 4.20(2H,q,J=7Hz)。
ル−N−メトキシ−N−メチルカルボキサミド(D
5)、化22、
2.1〕オクト−5−イル−カルボキシレート(D4;
5g;0.027モル)を塩酸(5N;150ml)中
に入れ、還流下に1.5時間加熱した。次いで反応混合
物を真空中で濃縮して吸湿性の固体を得た。該固体を塩
化チオニル(100ml)に溶解し、還流下に0.5時
間加熱した。反応混合物をその後に真空中で濃縮してガ
ム状体を生成させ、これに、トルエンを用いて共蒸発操
作を行って余剰量の塩化チオニルを除去した。残留物を
無水クロロホルム(100ml)に溶解し、塩酸−N,
O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.92g;0.0
30モル)で処理した。0℃に冷却した後に、ピリジン
(10.9ml;0.135モル)を滴下した。反応混
合物を室温に加熱し、1時間攪拌した。反応混合物を飽
和炭酸カリウム水溶液(100m1)中に入れ、クロロ
ホルム(4×100ml)を用いて抽出操作を行った。
有機抽出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、次いで蒸
発させた。得られた油状物に真空蒸留操作を行った。前
記の化合物(D5)(3.77g;69%)が得られ
た。沸点160℃/0.5mmHg。
m), 2.78−3.15(6H,m),3.17(3H,
s), 3.67(3H,s)。
ル−トリメチルシリルエチニルケトン(D6)、化2
3、
M−溶液7.3ml;0.0117モル)を−70℃に
おいて、(トリメチルシリル)−アセチレン(1.57
ml;0.0111モル)の乾燥THF(50ml)中
溶液に滴下した。その結果得られた溶液を−70℃にお
いて0.5時間攪拌し、次いでこれをカニューレによっ
て、(±)−1−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−
5−イル−N−メトキシ−N−メチルカルボキサミド
(D5;1.83g;0.0092モル)の乾燥THF
(50ml)中溶液に、−70℃において滴下した。反
応混合物を−50℃に暖め、該温度において1時間攪拌
し、氷冷された1M−塩酸中に注ぎ入れた。15分後
に、炭酸カリウムの添加によって反応混合物を塩基性に
し、クロロホルム(3×100ml)を用いて抽出操作
を行った。抽出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、次
いで蒸発操作を行った。前記の化合物(D6)が透明な
流動性油状物として得られた(1.65g;76%)。
m), 2.29(1H,m),2.70−3.28(6H,
m)。
ル−トリメチルシリルエチニルケトン−O−メチルオキ
シム(D7)、化24、
ml)との混合物に、1−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクト−5−イル−トリメチルシリルエチニルケトン
(D6;0.85g;0.0036モル)を添加した。
塩酸メトキシルアミン(0.36g;0.0043モ
ル)を添加し、反応混合物を室温において18時間攪拌
し、減圧下に蒸発操作を行った。残留物に飽和炭酸カリ
ウム溶液(25ml)を添加し、反応混合物に抽出操作
を、クロロホルム(4×50ml)を用いて行った。有
機抽出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、蒸発操作を
行った。前記化合物(D7)がシス−およびトランス−
オキシムエーテルの6:1混合物の形で得られた(0.
77g;81%)。
8− 1.95(4H,m),2.07(1H,m),2.7
2− 3.16(6H,m),3.96(3H,s)。13 C Nmr (主異性体,CDCl3) −0.29, 19.77, 34.49, 35.0
2, 47.61, 52.08, 54.57, 62.4
5, 63.47, 93.86, 107.40, 14
5.41。
ミン(D8)、化25、
g;370ml;2.65モル)とベンジルアミン(8
35g;850ml;7.78モル)との混合物を12
0℃に2時間加熱した(120℃は油浴温度である)。
10分後に白色固体が生成し始め、最後には粘稠な混合
物が生じた。反応混合物を放冷し、炭酸カリウム溶液で
塩基性にし、エーテルを用いて2回抽出操作を行った。
抽出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮
した。黄色の油状物が得られたが、これを蒸留によって
精製した。第1留分(沸点47〜65℃/2mmHg)
において、余剰のベンジルアミンが除去され、前記の所
望化合物(D8)は沸点75〜80℃/2mmHgの無
色油状物として得られた(380g;74%)。
H), 2.10(2H,s),3.85(2H,s),7.2
7− 7.43(5H,m)。
メチルシリル)メチル〕アミン(D9)、化26、
g;215ml;2.8モル)を攪拌下に−5℃に冷却
し、N−ベンジル−N−〔(トリメチルシリル)メチ
ル〕アミン(D8;380g;1.96モル)を20分
間を要して滴下した。この滴下は、温度を−5℃ないし
0℃に保ちながら行った。滴下の完了後に反応混合物
を、炭酸カリウムを飽和させたメタノール(230m
l)で処理し、室温において2時間攪拌した。反応混合
物をエーテル(500ml)で処理し、有機相を分離し
て乾燥し(K2CO3)、真空中で濃縮して無色油状物
を得た。これは前記の化合物(D9)を約75%含有す
るものであった。これは、精製せずに次の工程に使用し
た。
0 (3H,s),3.82(2H,s),4.05(2
H,s), 7.25−7.40(5H,m)。
ル−シクロプロピルケトン(D10)、化27、
〔2.2.2〕オクタン(D1;5g;0.0368モ
ル)を、参考例2の場合と同様な方法に従って酸クロラ
イドの塩酸塩に変換させた。前記物質(1g;0.00
48モル)とシクロプロピルトリメチルシラン〔M.グ
リグノン−ズボイズ、J.ズノグースおよびR.カラス
の論文(“シンセシス”,1976,737)に記載の
公知化合物〕(0.54g;0.0047モル)とをジ
クロロメタン(100ml)中に含有してなる混合物
に、冷却下に塩化アルミニウム(1.27g;0.00
95モル)を少しづつ添加した。室温において16時間
攪拌した後に、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液(7
5ml)中に注ぎ入れ、クロロホルム(3×75ml)
で抽出した。抽出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、
蒸発操作を行うことによって油状物が得られた。これに
クロマトグラフィー操作を、シリカゲル上で、溶離剤と
して10%メタノール/クロロホルムを用いて行った。
前記のケトン化合物(D19)が薄青黄色の油状物とし
て得られた(0.16g;19%)。
m), 1.62(2H,m),1.89(1H,m),2.6
0− 2.92(6H,m),3.22−3.49(2H,
m)。13 C Nmr (CDCl3)δ: 10.60, 10.92, 19.83, 22.1
4, 24.17, 27.12, 46.93, 47.1
7, 47.93, 49.89, 211.37。
4−C〕ピロール−4(1H)−オン(D11)、化2
8、
ン(“Org.Syn.”第56巻第49頁)(136
g;1.39モル)のジクロロメタン(2リットル)中
溶液に攪拌下で、−20℃においてN−ベンジル−N−
(メトキシメチル)−N−トリメチルシリルメチルアミ
ン(純度80%)(D9;450g;1.5モル)を添
加した。この溶液に、その後にトリフルオロ酢酸のジク
ロロメタン中溶液(140ml;1モル溶液)を−20
℃において添加した。次いで反応混合物を、僅かなプラ
スの圧力の窒素の存在下に、二重の末端部を有するニー
ドル(double ended needle)を用
いて30℃において水浴上の第2フラスコに移した。冷
たい反応混合物が暖まるにつれて発熱反応が起こった。
穏やかな還流状態を保つために、添加速度を適宜調節し
た。添加が完了し反応が沈静化した後に、反応液を室温
において2時間放置した。次いで反応混合物を飽和炭酸
カリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真
空中で濃縮することによってガム状物が得られた。これ
を真空蒸留することにより、前記の化合物(D11)が
単一の主留分として得られた。沸点180〜190℃/
0.5mmHg。D20;180.9g;0.73モ
ル;56%。
(1H,m), 2.23−2.34(1H,m),2.63−3.0
(4H,m), 3.05−3.2(1H,m),3.55 および3.65(各々1H,d,J=12Hz), 4.22(1H,t,J=12Hz),4.35−4.
48 (1H,m),7.30(5H,brs)。13 C NMR CDCl3 δ: 28.4, 35.1, 42.1, 57.5, 5
9.6, 60.2, 67.2, 127.2, 128.4,
128.7, 138.6, 173.3。
1〕ヘプト−3−イル−カルボキシレート(D12)、
化29、
ロピラノ〔3,4−C〕ピロール−4(1H)−オン
(D11;180g;0.78モル)のエタノール(4
00ml)中溶液を攪拌し、0℃に冷却し、臭化水素ガ
スを導入した。その導入速度は、反応液中に飽和するま
で温度が20℃を越えないような速度であった。次いで
反応混合物を室温において6時間放置した。その後に反
応混合物を、クロロホルム(2リットル)と飽和炭酸カ
リウム水溶液(1.5リットル)との混合物中に、攪拌
下に注ぎ入れた。このとき、固体二酸化炭素の添加によ
る冷却を行った。有機層を分離し、水性層に、クロロホ
ルム(4×1リットル)を用いる抽出操作を行った。有
機抽出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮することによってガム状物が得られた。ガム状物をエ
ーテル(3×750ml)と共に攪拌して未反応の出発
物質を除去し、エーテルに不溶のガム状物質をエタノー
ル(1リットル)に溶解した。次いでパラジウム(10
%)/木炭触媒(20g)を添加し、反応混合物を水素
(1気圧)中で50℃において6時間攪拌したが、これ
によって水素添加反応が完了した。次いで反応混合物を
珪藻土で濾過し、濃縮してガム状物を得た。これに分配
操作を、クロロホルムおよび飽和炭酸カリウム水溶液を
用いて行った。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮することによってガム状物が得られ
た。該ガム状物の真空蒸留によって、前記の化合物(D
12)が沸点90〜95℃/0.5mmHgの油状物と
して得られた。
(1H,m), 1.5−1.65(1H,m),2.5−2.7(3
H,m), 2.85−3.05(5H,m),4.15 (2H,q,J=8Hz)。13 C NMR CDCl3 δ: 14.2(CH3),25.3(C−5),40.9お
よび46.3 (C−3およびC−4),53.2, 55.7, 6
0.5, 61.2(C−2,C−6,C−7,CH2O), 173.2(C=O)。
−イル−シクロプロピルケトン(D13)、化30、
〔2.2.1〕ヘプト−3−イル−カルボキシレート
(D12;4g;23.7ミリモル)を、参考例2の場
合と同様な方法によって酸クロライドの塩酸塩に変換さ
せた。この物質とシクロプロピルトリメチルシラン
(1.92g;35ミリモル)とを乾燥ジクロロメタン
(250ml)中に含有してなる混合物に、窒素の存在
下かつ氷冷下に塩化アルミニウム(7.88g;59ミ
リモル)を少量づつ添加した。還流操作を17時間続け
た後に、反応混合物を氷冷し、飽和炭酸カリウム水溶液
(50ml)および水(50ml)で処理した。水性層
および有機層を相互に分離し、水性層に抽出操作を、ク
ロロホルム(3×200ml)を用いて行った。有機抽
出物を集めて乾燥し(Na2SO4)、蒸発操作を行う
ことによって油状物が得られた。これにクロマトグラフ
ィー操作を、シリカゲル上で、クロロホルム中のメタノ
ールの濃度勾配を0〜20%として行った。前記化合物
(D13)が油状物として得られた(0.13g;3
%)。
ル−エチニルケトン−O−メチルオキシムのしゅう酸塩
(E1)、化31、
2.1〕オクト−5−イル−トリメチルシリルエチニル
ケトン−O−メチルオキシム(D7;0.63g;0.
0024モル)とトリエチルベンジルアミンブロマイド
(0.22g;0.80モル)とアセトニトリル(15
ml)との混合物に、12M−水酸化ナトリウム水溶液
(15ml)を0℃において添加した。反応混合物を0
℃において10分間攪拌し、次いでエーテル(100m
l)で希釈した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO
4)、そして蒸発操作を行った。残留物を乾燥エーテル
(200ml)中に入れ、珪藻土を用いて濾過した。前
記エチニルオキシムが薄青黄色の油状物として得られ
た。前記物質をしゅう酸塩に変換し、アセトンから再結
晶した。前記の化合物(E1)が、シス−およびトラン
ス−異性体の6:1混合物として得られた(0.62
g;93%)。融点119〜121℃。
O)δ: 1.65−2.25(6H,m),3.09−3.57
(6H,m), 3.86(3H,s),5.04(1H,s)。13 C Nmr (主異性体、d6−DMSO)δ: 16.77, 31.04, 32.50, 46.8
6, 49.47, 51.33, 58.51, 62.3
4, 72.71, 93.45, 141.98。 MS:質量の計算値(C11H16N2O)=192.1263 質量の測定値 =192.1263。
ル−シクロプロピルケトン−トランス−O−メチルオキ
シムの塩酸塩(E2)、化32、
オクト−3−イル−シクロプロピルケトン(D10;
0.1g;0.0006モル)のメタノール(15m
l)中溶液を、還流下に塩酸メトキシルアミン(0.1
5g;0.0018モル)で20時間処理した。冷却
後、反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム溶
液(20ml)を添加し、反応混合物に抽出操作を、ク
ロロホルム(4×30ml)を用いて行った。有機抽出
物を集めて乾燥し(Na2SO4)、蒸発操作を行うこ
とによって油状物が得られた。これにクロマトグラフィ
ー操作を、シリカゲル上で溶離剤として15〜20%メ
タノール/クロロホルムを用いて行うことによってオキ
シムが油状物として得られた(0.062g;53
%)。該オキシムを塩酸塩に変換し、メタノール/アセ
トンから再結晶した。前記の化合物(E2)が融点22
5〜228℃(分解)の白色の結晶固体として得られ
た。
m), 1.80−2.06(5H,m),2.45(1H,
m), 3.03−3.25(6H,m),3.82(3H,
s)。13 C Nmr (d6 DMSO)δ: 4.61, 5.16, 8.80, 17.89,
22.85, 23.52, 32.58, 44.95, 45.2
8, 47.34, 61.43, 157.66。 M.S. 質量の計算値(C12H20N2O)=208.1576 質量の測定値 =208.1576。
ト−3−イル−シクロプロピルケトン−O−メチルオキ
シムのしゅう酸塩(E3)、化33、
2.1〕ヘプト−3−イル−シクロプロピルケトン(D
13;0.13g;1.6ミリモル)の乾燥メタノール
(7ml)中溶液を窒素中で塩酸メトキシルアミン
(0.13g;3.2ミリモル)で処理し、次いで41
時間還流した。この期間中に、追加量の塩酸メトキシル
アミン(0.39g;9.6ミリモル)およびピリジン
(0.186g;4.8ミリモル)をさらに添加した。
反応混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液
(10ml)で処理し、次いでクロロホルム(4×30
ml)で抽出した。有機抽出物を集めて乾燥し、真空中
で濃縮し、残留物にクロマトグラフィー操作を、シリカ
上で溶離剤として10%メタノール/クロロホルムを用
いて行うことによって、オキシムエーテルが透明なガム
状物として得られた(19mg:25%)。これをしゅ
う酸塩に変換し、メタノール/エーテルから再結晶し
た。前記の化合物(E3)が融点124℃(分解)の白
色の固体として得られた。
(2H,m), 1.19−1.32(2H,m),1.63−1.82
(2H,m), 2.41−2.50(1H,m),2.58−2.77
(4H,m), 2.95−3.15(2H,m),3.86(3H,
s)。 M.S. 質量の計算値(C11H18N2O)=194.1419 質量の測定値 =194.1428。
oded Lister rats(Olac,u
k)〕の脳の皮質を、氷冷された50mM−トリス緩衝
液(pH7.7)2.5容中でホモジナイズした(25
℃)。遠心操作(25,000×g)を4℃において1
5分間行った後に、当該ペレットを緩衝液2.5容中に
再び懸濁させ、洗浄を3回繰返した。最終懸濁液の容量
は2.5容であり、このホモジネートを1mlづつに小
分けして、−20℃において貯蔵した。
O−M)実験では、塩化マグネシウム2mMを添加した
前記緩衝液を用いて培養物(全容量2ml)を調製し
た。3H−キヌクリジニルベンジレート(3H−QN
B)実験の場合には、貯蔵中の膜(membrane
s)1mlを30mlに希釈し、その0.1mlを試験
化合物および0.27nM(C.25,000cpm)
の3H−QNB(アマーシャム、インターナショナル)
と混合した。3H−OXO−Mの場合には、膜1mlを
6mlに希釈し、その0.1mlを試験化合物および2
nM(C.250,000cpm)の3H−OXO−M
(ニュー、イングランド、ニュークリャー)と混合し
た。
ピン)を用いて3H−QNBの非特異性結合を画定し、
10μMのオキソトレモリンを用いて3H−OXO−M
の非特異性結合を画定した。これらの非特異性結合の値
はそれぞれ全結合の5%および25%であった。培養は
37℃において30分間行い、材料を、ウオットマンG
B/B濾材を用いて濾過した。(3H−OXO−M実験
では、濾材は、ポリエチレンイミンの0.05%水溶液
中に30分間にわたって予め浸漬しておいた)。濾材
を、氷冷した緩衝液(3×4ml)で洗浄した。放射能
はパッカード、BPLD、シンチレーションカウンタで
測定した。シンチラントとして、3mlのピコーフラワ
ー30(パッカード)を使用した。
合活性の大きさを評価する試験である。試験の結果はI
C50値として得られた。IC50値は、リガンドの結
合を50%阻止する濃度を表す。すなわち、ムスカリン
性作動剤3H−OXO−Mおよびムスカリン型作動拮抗
剤3H−QNBの置換の程度に関連する値である。IC
50(3H−QNB)/IC50(3H−OXO−M)
の比率は、試験化合物の記作動特性の度合を示す値であ
る。前記の作動剤の場合には前記の比の値は一般に大き
く、前記の作動拮抗剤の場合には前記の比の値は一般に
1(unity)に近い値になる。この試験の結果を表
1に示す。
Claims (9)
- 【請求項1】 一般式(I)、化1、 【化1】 〔式中、R1は次式(A)、化2、 【化2】 (式中、pおよびqの各々はそれぞれ個別的に2〜4の
整数を表す)の基を表し、R2はOR4基(ここでR4
はC1−4アルキル基、C2−4アルケニル基、C
2−4アルキニル基を表す)、OCOR5基(ここでR
5は水素またはR4を表す)、NHR6基またはNR7
R8基(ここでR6、R7およびR8はそれぞれ個別的
にC1−2アルキル基を表す)を表し、そしてR3はシ
クロプロピル基またはエチニル基を表す〕の化合物、ま
たはその製薬的に許容できる塩。 - 【請求項2】 pが2であり、qが2または3である、
請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 R 2 がメトキシ基、エトキシ基、アリル
オキシ基、プロパルギルオキシ基、アセトキシ基または
ジメチルアミノ基である、請求項1または2に記載の化
合物。 - 【請求項4】 化合物が、(±)1−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクト−5−イル−エチニルケトン−O
−メチルオキシムまたはその製薬的に許容出来る塩であ
る、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 請求項1に記載の化合物および製薬的に
許容出来る担体を含む、痴呆症の治療および(または)
予防用医薬組成物。 - 【請求項6】 活性を有する治療用物質として使用され
る請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】 痴呆症の治療および/または予防用のた
めに使用される請求項1に記載の化合物。 - 【請求項8】 (±)1−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクト−3−イル−シクロプロピルケトン−トランス−
O−メチルオキシムの塩酸塩または(±)エキソ−1−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−3−イル−シクロ
プロピルケトン−O−メチルオキシムのしゅう酸塩。 - 【請求項9】 請求項8に記載の化合物および製薬的に
許容出来る担体を含む、痴呆症の治療および(または)
予防用医薬組成物。
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