JP2909224B2 - イブプロフエン及びそのアルキルエステルの製造法 - Google Patents
イブプロフエン及びそのアルキルエステルの製造法Info
- Publication number
- JP2909224B2 JP2909224B2 JP2410576A JP41057690A JP2909224B2 JP 2909224 B2 JP2909224 B2 JP 2909224B2 JP 2410576 A JP2410576 A JP 2410576A JP 41057690 A JP41057690 A JP 41057690A JP 2909224 B2 JP2909224 B2 JP 2909224B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isobutylphenyl
- palladium
- ethane
- halo
- carbon monoxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】本発明はイブプロフェンとして公知の薬剤
である、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
又はそのエステルの製造法に関する。
である、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
又はそのエステルの製造法に関する。
【０００２】イブプロフェン製造には多くの公知の方法
があるが、より経済的な方法に対する要求がまだある。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸又はその
エステル製造の公知の方法の中に、Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅ
ｔ ａｌ．（Ｕ．Ｓ．４，６９４，１００，１９８７年
９月公告)があり、それに錯体カルボニル化触媒の存在
下におけるｐ−イソブチルスチレンと一酸化炭素及び水
又はアルコールとの反応が記載されている。また金属錯
体カルボニル触媒の存在下におけるｐ−イソブチルスチ
レンと一酸化炭素及び水素との反応により２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオンアルデヒドを得、その後
酸化することにより所望の生成物とする変法も記載され
ている。それらの出発物質の製造法として、硫酸の存在
下でイソブチルベンゼンとアセトアルデヒドを反応させ
て１，１−ビス（４−イソブチルフェニル）エタンを
得、それを触媒を用いてクラッキングすることによりｐ
−イソブチルスチレンとイソブチルベンゼンを得る方法
についても記載されている。
があるが、より経済的な方法に対する要求がまだある。
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸又はその
エステル製造の公知の方法の中に、Ｓｈｉｍｉｚｕ ｅ
ｔ ａｌ．（Ｕ．Ｓ．４，６９４，１００，１９８７年
９月公告)があり、それに錯体カルボニル化触媒の存在
下におけるｐ−イソブチルスチレンと一酸化炭素及び水
又はアルコールとの反応が記載されている。また金属錯
体カルボニル触媒の存在下におけるｐ−イソブチルスチ
レンと一酸化炭素及び水素との反応により２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオンアルデヒドを得、その後
酸化することにより所望の生成物とする変法も記載され
ている。それらの出発物質の製造法として、硫酸の存在
下でイソブチルベンゼンとアセトアルデヒドを反応させ
て１，１−ビス（４−イソブチルフェニル）エタンを
得、それを触媒を用いてクラッキングすることによりｐ
−イソブチルスチレンとイソブチルベンゼンを得る方法
についても記載されている。
【０００３】イブプロフェン製造の他の方法として欧州
特許公開２８４，３１０(Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎ
ｅｓｅ，１９８８年９月公開)による方法があり、それ
には酸性水媒体中、パラジウム化合物／ホスフィン錯体
及び好ましくはハロゲン化水素から誘導した解離水素及
びハロゲンイオンの存在下において一酸化炭素を用いた
１−（４−イソブチルフェニル）エタノールのカルボニ
ル化により、イブプロフェンが製造できると記述されて
いる。この方法には、公知の製法で製造することが、非
経済的である１−（４−イソブチルフェニル）エタノー
ルが出発物質であるという欠点がある。
特許公開２８４，３１０(Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎ
ｅｓｅ，１９８８年９月公開)による方法があり、それ
には酸性水媒体中、パラジウム化合物／ホスフィン錯体
及び好ましくはハロゲン化水素から誘導した解離水素及
びハロゲンイオンの存在下において一酸化炭素を用いた
１−（４−イソブチルフェニル）エタノールのカルボニ
ル化により、イブプロフェンが製造できると記述されて
いる。この方法には、公知の製法で製造することが、非
経済的である１−（４−イソブチルフェニル）エタノー
ルが出発物質であるという欠点がある。
【０００４】Ｇａｒｄａｎｏ ｅｔ ａｌ．（Ｕ．Ｓ．
４，５３６，５９５，１９８５年８月公開)に、あるア
ルファーアリールプロピオン酸のアルカリ塩を、実質的
に常温常圧で無水アルコール溶媒中、アルカリ金属ヒド
ロキシド及び触媒としてコバルト ヒドロカルボニルの
塩の存在下で対応するアリール エチル ２級ハライド
と一酸化炭素の反応により製造する方法が記載されてい
る。
４，５３６，５９５，１９８５年８月公開)に、あるア
ルファーアリールプロピオン酸のアルカリ塩を、実質的
に常温常圧で無水アルコール溶媒中、アルカリ金属ヒド
ロキシド及び触媒としてコバルト ヒドロカルボニルの
塩の存在下で対応するアリール エチル ２級ハライド
と一酸化炭素の反応により製造する方法が記載されてい
る。
【０００５】本発明に従いイブプロフェン又はそのエス
テルは、１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タン１モル当たり少なくとも８モルの水又はＣ1−Ｃ6の
直鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性又は酸性
媒体中、１０℃−２００℃の温度、及び少なくとも１気
圧の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子価が０−２
のパラジウムの化合物及び（ｂ）パラジウム１モル当た
り８−２０モルのリガンドを与える量の少なくとも１種
類の酸−安定化リガンドの存在下で１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタンを一酸化炭素を用いてカ
ルボニル化することにより製造する。
テルは、１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タン１モル当たり少なくとも８モルの水又はＣ1−Ｃ6の
直鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性又は酸性
媒体中、１０℃−２００℃の温度、及び少なくとも１気
圧の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子価が０−２
のパラジウムの化合物及び（ｂ）パラジウム１モル当た
り８−２０モルのリガンドを与える量の少なくとも１種
類の酸−安定化リガンドの存在下で１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタンを一酸化炭素を用いてカ
ルボニル化することにより製造する。
【０００６】本発明の実行においてカルボニル化する１
−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタンとして
は、１−クロロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタ
ン又は１−ブロモ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タンが可能であり、公知の技術で製造することができ
る。
−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタンとして
は、１−クロロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタ
ン又は１−ブロモ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タンが可能であり、公知の技術で製造することができ
る。
【０００７】１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニ
ル）エタンのカルボニル化は１０℃−２００℃、好まし
くは５０−１５０℃、最も好ましくは９０−１３５℃の
温度で行う。さらに高い温度も使用できる。反応の間に
好ましい範囲内で徐々に温度を上げると少し良い収率が
得られることを見出した。
ル）エタンのカルボニル化は１０℃−２００℃、好まし
くは５０−１５０℃、最も好ましくは９０−１３５℃の
温度で行う。さらに高い温度も使用できる。反応の間に
好ましい範囲内で徐々に温度を上げると少し良い収率が
得られることを見出した。
【０００８】反応容器中の一酸化炭素の分圧は少なくと
も常温で（又は満たされる容器の温度で）１気圧であ
る。反応装置の圧力制限以下のどんな高圧の一酸化炭素
も使用できる。本方法においては、約４５００ｐｓｉｇ
（約３１ＭＰa）までの圧力が便利である。より好まし
い圧力は反応温度において３００−３０００ｐｓｉｇ
（２−２１ＭＰa）、及び最も好ましい圧力は８００−
２０００ｐｓｉｇ（５−１４ＭＰa）である。
も常温で（又は満たされる容器の温度で）１気圧であ
る。反応装置の圧力制限以下のどんな高圧の一酸化炭素
も使用できる。本方法においては、約４５００ｐｓｉｇ
（約３１ＭＰa）までの圧力が便利である。より好まし
い圧力は反応温度において３００−３０００ｐｓｉｇ
（２−２１ＭＰa）、及び最も好ましい圧力は８００−
２０００ｐｓｉｇ（５−１４ＭＰa）である。
【０００９】カルボニル化は１−ハロ−１−（４−イソ
ブチルフェニル）エタン１モル当たり少なくとも約８モ
ルの水又はＣ1−Ｃ6の直鎖あるいは分枝鎖状脂肪族アル
コールの存在下で行う；しかし反応の完結を助けるため
に過剰であることが好ましい。本方法においては、実行
上の制限（例えば反応容器の大きさ）以外に水又はアル
コールの量に関する真の上限はないが、１−ハロ−１−
（４−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり１００
モルまでの量が好ましい。さらに本発明の方法において
使用する水又はアルコールの量を調節することは、最高
収率を得る点で有利である。従って１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり８−５０モ
ルの水又はアルコールが好ましく、１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり８−２４モ
ルの水又はアルコールが最も好ましい。水を使用すると
生成物としてイブプロフェンが得られ；アルコールを使
用すると生成物はイブプロフェンのエステルとなる。
ブチルフェニル）エタン１モル当たり少なくとも約８モ
ルの水又はＣ1−Ｃ6の直鎖あるいは分枝鎖状脂肪族アル
コールの存在下で行う；しかし反応の完結を助けるため
に過剰であることが好ましい。本方法においては、実行
上の制限（例えば反応容器の大きさ）以外に水又はアル
コールの量に関する真の上限はないが、１−ハロ−１−
（４−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり１００
モルまでの量が好ましい。さらに本発明の方法において
使用する水又はアルコールの量を調節することは、最高
収率を得る点で有利である。従って１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり８−５０モ
ルの水又はアルコールが好ましく、１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり８−２４モ
ルの水又はアルコールが最も好ましい。水を使用すると
生成物としてイブプロフェンが得られ；アルコールを使
用すると生成物はイブプロフェンのエステルとなる。
【００１０】本発明の方法においては、イブプロフェン
のエステルを形成するどのようなアルコールも使用でき
る。好ましい具体例においては、低級脂肪族アルコー
ル、すなわちＣ1−Ｃ6の直鎖あるいは分枝鎖状脂肪族ア
ルコールを使用する。この具体例において使用するアル
コールの例には、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−、イソ−、２級−及び３級ブチルアルコール、
ペンチルアルコール及びヘキシルアルコールが含まれ
る。メチルアルコールが特に好ましく、エチルアルコー
ルが最も好ましい。他のアルコール、グリコール又は芳
香族ヒドロキシ化合物も使用できる。
のエステルを形成するどのようなアルコールも使用でき
る。好ましい具体例においては、低級脂肪族アルコー
ル、すなわちＣ1−Ｃ6の直鎖あるいは分枝鎖状脂肪族ア
ルコールを使用する。この具体例において使用するアル
コールの例には、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−、イソ−、２級−及び３級ブチルアルコール、
ペンチルアルコール及びヘキシルアルコールが含まれ
る。メチルアルコールが特に好ましく、エチルアルコー
ルが最も好ましい。他のアルコール、グリコール又は芳
香族ヒドロキシ化合物も使用できる。
【００１１】本発明の好ましい具体例において、カルボ
ニル化反応は中性条件下、すなわち酸を加えない条件下
で開始する。添加した酸の存在下で行うこともできる。
酸を加える場合そのような酸には、硫酸、リン酸、スル
ホン酸、又はアセチルあるいはハロ−置換酢酸が含まれ
る。塩酸、臭酸などのハロゲン化水素酸が好ましい。ハ
ロゲン化水素は気相又は液相（アルコール溶液又は水溶
液の形態で）の状態で加えることができる；他の好まし
い具体例において、これは水溶液で加える。どのような
水溶液濃度も可能である。塩酸は約１０％までの濃度が
好ましく；より好ましい濃度は１０％−３０％である。
加える酸の量は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニ
ル）エタン１モル当たり約４０モルまでの水素イオンを
与える量であり；より好ましい量は１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり約１０モル
までの水素イオン与える量であり；量も好ましい量は１
−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン１モル
当たり約４モルまでの水素イオンを与える量である。
ニル化反応は中性条件下、すなわち酸を加えない条件下
で開始する。添加した酸の存在下で行うこともできる。
酸を加える場合そのような酸には、硫酸、リン酸、スル
ホン酸、又はアセチルあるいはハロ−置換酢酸が含まれ
る。塩酸、臭酸などのハロゲン化水素酸が好ましい。ハ
ロゲン化水素は気相又は液相（アルコール溶液又は水溶
液の形態で）の状態で加えることができる；他の好まし
い具体例において、これは水溶液で加える。どのような
水溶液濃度も可能である。塩酸は約１０％までの濃度が
好ましく；より好ましい濃度は１０％−３０％である。
加える酸の量は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニ
ル）エタン１モル当たり約４０モルまでの水素イオンを
与える量であり；より好ましい量は１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタン１モル当たり約１０モル
までの水素イオン与える量であり；量も好ましい量は１
−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン１モル
当たり約４モルまでの水素イオンを与える量である。
【００１２】本発明のカルボニル化法は、反応促進量の
（ａ）原子価が０−２のパラジウムを含むパラジウム化
合物及び（ｂ）少なくとも１種類の酸−安定化リガンド
の存在下で行う。使用することのできるリガンドには一
座配位又は多座配位電子供与性物質、例えばＰ，Ｎ，Ｏ
などの元素を含む物質及びオレフィン化合物のような多
重結合を含む物質が含まれる。そのような酸−安定化リ
ガンドの例は、トリ−ｎ−ブチル−、トリシクロヘキシ
ル−、及びトリフェニルホスフィンのようなトリアルキ
ル−及びトリアリールホスフィンを含むトリヒドロカル
ビルホスフィン；ベンゾニトリル及びｎ−プロピオニト
リルなどの低級アルキル及びアリールニトリル；アリル
化合物又は１，５−シクロオクタジエンのようなπ−電
子を含むリガンド；ピペリジン、ピペラジン、三塩化錫
（ＩＩ）及びアセチルアセトネート；などである。ある
具体例においてパジウム及びリガンドは、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はブ
ロミド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）又は他の類似の錯体などの予備生成パラジウ
ム錯体として加える。好ましい具体例においては反応混
合物に、各成分、すなわちリガンド及び臭化物、硝酸
塩、硝酸塩又は酢酸塩などのパラジウム（ＩＩ）化合物
を加えることにより、活性触媒物質が、その場生成され
る。最も好ましい具体例においては、トリフェニルホス
フィン及びパラジウム（ＩＩ）クロリドを用い、個別に
又は一緒に、一度に又は逐次的に加える。
（ａ）原子価が０−２のパラジウムを含むパラジウム化
合物及び（ｂ）少なくとも１種類の酸−安定化リガンド
の存在下で行う。使用することのできるリガンドには一
座配位又は多座配位電子供与性物質、例えばＰ，Ｎ，Ｏ
などの元素を含む物質及びオレフィン化合物のような多
重結合を含む物質が含まれる。そのような酸−安定化リ
ガンドの例は、トリ−ｎ−ブチル−、トリシクロヘキシ
ル−、及びトリフェニルホスフィンのようなトリアルキ
ル−及びトリアリールホスフィンを含むトリヒドロカル
ビルホスフィン；ベンゾニトリル及びｎ−プロピオニト
リルなどの低級アルキル及びアリールニトリル；アリル
化合物又は１，５−シクロオクタジエンのようなπ−電
子を含むリガンド；ピペリジン、ピペラジン、三塩化錫
（ＩＩ）及びアセチルアセトネート；などである。ある
具体例においてパジウム及びリガンドは、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はブ
ロミド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）又は他の類似の錯体などの予備生成パラジウ
ム錯体として加える。好ましい具体例においては反応混
合物に、各成分、すなわちリガンド及び臭化物、硝酸
塩、硝酸塩又は酢酸塩などのパラジウム（ＩＩ）化合物
を加えることにより、活性触媒物質が、その場生成され
る。最も好ましい具体例においては、トリフェニルホス
フィン及びパラジウム（ＩＩ）クロリドを用い、個別に
又は一緒に、一度に又は逐次的に加える。
【００１３】好ましいパラジウムの使用量は、パラジウ
ム１モル当たり４−８０００モルの１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタンとなる量であり；より好
ましい量はパラジウム１モル当たり１００−４０００モ
ルの１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン
となる量であり；最も好ましい量はパラジウム１モル当
たり２００−２０００モルの１−ハロ−１−（４−イソ
ブチルフェニル）エタンとなる量である。本発明の方法
はパラジウム１モル当たり少なくとも８モルのリガンド
の存在下で行う。より好ましくはパラジウム１モル当た
り８−４０モルのリガンドが存在し、最も好ましくはパ
ラジウム１モル当たり８−２０モルのリガンドを使用す
る。さらに特に好ましい量は、パラジウム１モル当たり
８−１２モルのリガンドの量である。
ム１モル当たり４−８０００モルの１−ハロ−１−（４
−イソブチルフェニル）エタンとなる量であり；より好
ましい量はパラジウム１モル当たり１００−４０００モ
ルの１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン
となる量であり；最も好ましい量はパラジウム１モル当
たり２００−２０００モルの１−ハロ−１−（４−イソ
ブチルフェニル）エタンとなる量である。本発明の方法
はパラジウム１モル当たり少なくとも８モルのリガンド
の存在下で行う。より好ましくはパラジウム１モル当た
り８−４０モルのリガンドが存在し、最も好ましくはパ
ラジウム１モル当たり８−２０モルのリガンドを使用す
る。さらに特に好ましい量は、パラジウム１モル当たり
８−１２モルのリガンドの量である。
【００１４】本発明の方法において溶媒は存在する必要
がないが、ある状況下では望ましいこともある。使用可
能な溶媒には、以下のひとつ又はそれ以上が含まれる：
ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、アセトフェノ
ンなど；直鎖、ポリ及び環状エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチル
エーテル、エチル−ｎ−プロピルエーテル、グライム
（エチレングリコールのジメチルエーテル）、ジグライ
ム（ジエチレングリコールのジメチルエーテル）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン及
び同様の化合物；及び芳香族炭化水素、例えばトルエ
ン、エチルベンゼン、キシレン及び同様の化合物。例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、ブタノールの異性体又はペンタノールの異
性体のようなアルコールも溶媒として適している。ぎ酸
又は酢酸あるいは酢酸エチルなどの酸及びエステルも使
用することができる。エステル又はアルコールを使用す
る場合は、生成物は対応するイブプロフェンのエステル
であるか（反応に水が存在しない場合）、又はエステル
とイブプロフェン自身の混合物（水が存在する場合）で
ある。最も好ましいのはケトンであり、特にアセトン及
びメチルエチルケトンである。溶媒を使用する場合、量
は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン１
g当たり約１００mlまでが可能であるが、本方法は１−
ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エチン１g当た
り１−１０mlの存在下で行うのが最も有利である。
がないが、ある状況下では望ましいこともある。使用可
能な溶媒には、以下のひとつ又はそれ以上が含まれる：
ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、アセトフェノ
ンなど；直鎖、ポリ及び環状エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチル
エーテル、エチル−ｎ−プロピルエーテル、グライム
（エチレングリコールのジメチルエーテル）、ジグライ
ム（ジエチレングリコールのジメチルエーテル）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン及
び同様の化合物；及び芳香族炭化水素、例えばトルエ
ン、エチルベンゼン、キシレン及び同様の化合物。例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、ブタノールの異性体又はペンタノールの異
性体のようなアルコールも溶媒として適している。ぎ酸
又は酢酸あるいは酢酸エチルなどの酸及びエステルも使
用することができる。エステル又はアルコールを使用す
る場合は、生成物は対応するイブプロフェンのエステル
であるか（反応に水が存在しない場合）、又はエステル
とイブプロフェン自身の混合物（水が存在する場合）で
ある。最も好ましいのはケトンであり、特にアセトン及
びメチルエチルケトンである。溶媒を使用する場合、量
は１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン１
g当たり約１００mlまでが可能であるが、本方法は１−
ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エチン１g当た
り１−１０mlの存在下で行うのが最も有利である。
【００１５】本発明のこれらの具体例においてイブプロ
フェンのエステルが製造される場合、エステルは従来の
加水分解法により酸に変換できる。
フェンのエステルが製造される場合、エステルは従来の
加水分解法により酸に変換できる。
【００１６】以下の実施例は本発明の方法を説明するた
めに示すものであり、本発明に制限を与えるものではな
い。
めに示すものであり、本発明に制限を与えるものではな
い。
【００１７】
【実施例１】１００mlのオートクレーブに７．５４gの
１−クロロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン
（ＣＥＢＢ，９７．７％，３７．５ミリモル）、１０％
塩酸水溶液中の１．１７重量％の塩化パラジウム（Ｉ
Ｉ）溶液１．１２g（０．０７３９ミリモルのＰｄ）、
０．２２４gのトリフェニルホスフィン（０．８５４ミ
リモル）、２１mlのメチルエチルケトン、及び１９gの
１０重量％塩酸水溶液を入れた。得られた混合物を８０
０ｐｓｉｇの一酸化炭素下で１００℃にて１時間及び１
１０℃にて１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮
して溶媒を除去し、エーテルで抽出した。内部標準ＧＣ
分析によると、エーテル抽出物はイブプロフェンを収率
８２％で含んでいた。
１−クロロ−１−（４−イソブチルフェニル）エタン
（ＣＥＢＢ，９７．７％，３７．５ミリモル）、１０％
塩酸水溶液中の１．１７重量％の塩化パラジウム（Ｉ
Ｉ）溶液１．１２g（０．０７３９ミリモルのＰｄ）、
０．２２４gのトリフェニルホスフィン（０．８５４ミ
リモル）、２１mlのメチルエチルケトン、及び１９gの
１０重量％塩酸水溶液を入れた。得られた混合物を８０
０ｐｓｉｇの一酸化炭素下で１００℃にて１時間及び１
１０℃にて１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮
して溶媒を除去し、エーテルで抽出した。内部標準ＧＣ
分析によると、エーテル抽出物はイブプロフェンを収率
８２％で含んでいた。
【００１８】
【実施例２】３００mlのオートクレーブに、９．６％塩
酸水溶液中の１．１８重量％のＰdＣl2の溶液０．６６g
（０．０４４ミリモルのＰdＣl2）、０．１１gのトリフ
エニルホスフィン（０．４２ミリモル）、５mlのメチル
エチルケトン、及び２５gの１０％塩酸水溶液を入れ
た。オートクレーブを一酸化炭素で８８０ｐｓｉｇまで
加圧し、混合物を１１０−１２０℃に２０分間加熱し
た。１０．６gのＣＥＢＢ（９２．６％，４９．９ミリ
モル）及び２０mlのメチルエチルケトンを約５分でオー
トクレーブにポンプで注入した。混合物を１１９０ｐｓ
ｉｇの一酸化炭素下で１２５℃に２時間加熱した。有機
相を分離し、水相を１０mlのトルエンで抽出した。合わ
せた有機相は、ＧＣ分析によるとイブプロフェンを収率
９２％で含んでいた。
酸水溶液中の１．１８重量％のＰdＣl2の溶液０．６６g
（０．０４４ミリモルのＰdＣl2）、０．１１gのトリフ
エニルホスフィン（０．４２ミリモル）、５mlのメチル
エチルケトン、及び２５gの１０％塩酸水溶液を入れ
た。オートクレーブを一酸化炭素で８８０ｐｓｉｇまで
加圧し、混合物を１１０−１２０℃に２０分間加熱し
た。１０．６gのＣＥＢＢ（９２．６％，４９．９ミリ
モル）及び２０mlのメチルエチルケトンを約５分でオー
トクレーブにポンプで注入した。混合物を１１９０ｐｓ
ｉｇの一酸化炭素下で１２５℃に２時間加熱した。有機
相を分離し、水相を１０mlのトルエンで抽出した。合わ
せた有機相は、ＧＣ分析によるとイブプロフェンを収率
９２％で含んでいた。
【００１９】
【実施例３】３００mlのオートクレーブに０．１１gの
トリフェニルホスフィン（０．４２ミリモル）、水中の
０．３９重量％のＰdＣl2の混合物２．０g（０．０４４
ミリモルのＰdＣl2）、１０．０ｇのＣＥＢＢ（９４．
４％，４２．２ミリモル）、１０gの水及び２５mlのメ
チルエチルケトンを入れた。ＨＣlは使用しなかった。
反応器を一酸化炭素で１４３０ｐｓｉｇまで加圧し、１
２５℃に加熱して１８００ｐｓｉｇの一酸化炭素下で
１．５時間その温度に保った。イブプロフェンの収率は
９４％であった。
トリフェニルホスフィン（０．４２ミリモル）、水中の
０．３９重量％のＰdＣl2の混合物２．０g（０．０４４
ミリモルのＰdＣl2）、１０．０ｇのＣＥＢＢ（９４．
４％，４２．２ミリモル）、１０gの水及び２５mlのメ
チルエチルケトンを入れた。ＨＣlは使用しなかった。
反応器を一酸化炭素で１４３０ｐｓｉｇまで加圧し、１
２５℃に加熱して１８００ｐｓｉｇの一酸化炭素下で
１．５時間その温度に保った。イブプロフェンの収率は
９４％であった。
【００２０】
【実施例４】オートクレーブに０．４２ミリモルのトリ
フェニルホスフィン、９．６％塩酸中の１．１８重量％
のＰｄＣｌ2の溶液０．６６ｇ（０．０４４ミリモルの
ＰdＣl2）、１０ｇの水及び１０ｍｌのメチルエチルケ
トンを入れた。オートクレーブを一酸化炭素で６９０ｐ
ｓｉｇまで加圧し、１１５−１２０℃に４０分間加熱
し、その後９．９５ｇのＣＥＢＢの溶液（９８．７％，
４９．９ミリモル）及び１５ｍｌのメチル エチル ケ
トンを６分間で反応器に供給した。混合物を約１４５０
ｐｓｉｇの一酸化炭素下で１２０℃で１時間加熱した。
イブプロフェンの収率は９２％であった。
フェニルホスフィン、９．６％塩酸中の１．１８重量％
のＰｄＣｌ2の溶液０．６６ｇ（０．０４４ミリモルの
ＰdＣl2）、１０ｇの水及び１０ｍｌのメチルエチルケ
トンを入れた。オートクレーブを一酸化炭素で６９０ｐ
ｓｉｇまで加圧し、１１５−１２０℃に４０分間加熱
し、その後９．９５ｇのＣＥＢＢの溶液（９８．７％，
４９．９ミリモル）及び１５ｍｌのメチル エチル ケ
トンを６分間で反応器に供給した。混合物を約１４５０
ｐｓｉｇの一酸化炭素下で１２０℃で１時間加熱した。
イブプロフェンの収率は９２％であった。
【００２１】
【実施例５】３００mlのオートクレーブに１００ミリモ
ルのＣＥＢＢ（１９．９gの９８．７％ＣＥＢＢ）、約
０．１０ミリモルの再利用Ｐd触媒、１．１５ミリモル
のトリフェニルホスフィン、５gの再利用水溶液及び２
０mlの水（１０％の塩酸約２５mlと同等）を入れた。溶
媒は使用しなかった。オートクレーブを一酸化炭素で９
５０ｐｓｉｇまで加圧し、混合物を１１０−１２５℃に
３時間加熱し収率７８％でイブプロフェンを得た。
ルのＣＥＢＢ（１９．９gの９８．７％ＣＥＢＢ）、約
０．１０ミリモルの再利用Ｐd触媒、１．１５ミリモル
のトリフェニルホスフィン、５gの再利用水溶液及び２
０mlの水（１０％の塩酸約２５mlと同等）を入れた。溶
媒は使用しなかった。オートクレーブを一酸化炭素で９
５０ｐｓｉｇまで加圧し、混合物を１１０−１２５℃に
３時間加熱し収率７８％でイブプロフェンを得た。
【００２２】本発明の主たる特徴及び態様は以下のとう
りである。
りである。
【００２３】１．１−ハロ−１−（４−イソブチルフェ
ニル）エタン１モル当たり少なくとも８モルの水又はＣ
1−Ｃ6の直鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性
又は酸性媒体中、１０℃−２００℃の温度、及び少なく
とも１気圧の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子価
が０−２のパラジウムを含むパラジウム化合物及び
（ｂ）パラジウム１モル当たり８−２０モルのリガンド
を与える量の少なくとも１種類の酸−安定化リガンドの
存在下で１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タンを一酸化炭素を用いてカルボニル化することから成
る、イブプロフェン又はそのエステルの製造法。
ニル）エタン１モル当たり少なくとも８モルの水又はＣ
1−Ｃ6の直鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性
又は酸性媒体中、１０℃−２００℃の温度、及び少なく
とも１気圧の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子価
が０−２のパラジウムを含むパラジウム化合物及び
（ｂ）パラジウム１モル当たり８−２０モルのリガンド
を与える量の少なくとも１種類の酸−安定化リガンドの
存在下で１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タンを一酸化炭素を用いてカルボニル化することから成
る、イブプロフェン又はそのエステルの製造法。
【００２４】２．パラジウム化合物がパラジウム（Ｉ
Ｉ）化合物である事を特徴とする、第１項に記載の方
法。
Ｉ）化合物である事を特徴とする、第１項に記載の方
法。
【００２５】３．パジウム化合物がビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はブロミド
であることを特徴とする、第２項に記載の方法。
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はブロミド
であることを特徴とする、第２項に記載の方法。
【００２６】４．パラジウム化合物及びリガンドを、反
応混合物中のパラジウム１モル当たり８−１２モルのリ
ガンドを与える量で使用することを特徴とする第１−３
項のいずれかに記載の方法。
応混合物中のパラジウム１モル当たり８−１２モルのリ
ガンドを与える量で使用することを特徴とする第１−３
項のいずれかに記載の方法。
【００２７】５．カルボニル化を水の存在下で行うこと
を特徴とする前出項のいずれかに記載の方法。
を特徴とする前出項のいずれかに記載の方法。
【００２８】６．カルボニル化を水の存在下で酸を加え
ずに行うことを特徴とする第５項に記載の方法。
ずに行うことを特徴とする第５項に記載の方法。
【００２９】７．カルボニル化を添加ハロゲン化水素の
存在下で行うことを特徴とする第１−５項のいずれかに
記載の方法。
存在下で行うことを特徴とする第１−５項のいずれかに
記載の方法。
【００３０】８．カルボニル化を溶媒中で行うことを特
徴とする前出項のいずれかに記載の方法。
徴とする前出項のいずれかに記載の方法。
【００３１】９．温度が９０−１３５℃の範囲であるこ
とを特徴とする前出項のいずれかに記載の方法。
とを特徴とする前出項のいずれかに記載の方法。
【００３２】１０．１−ハロ−１−（４−イソブチルフ
ェニル）エタンが１−クロロ−１−（４−イソブチルフ
ェニル）エタンであることを特徴とする前出項のいずれ
かに記載の方法。
ェニル）エタンが１−クロロ−１−（４−イソブチルフ
ェニル）エタンであることを特徴とする前出項のいずれ
かに記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 エルドン・アール・アトキンソン・ジユ ニア アメリカ合衆国ルイジアナ州70739グリ ーンウエルスプリングズ・フレンチタウ ンエイカーズドライブ18245 (56)参考文献 特開 平１−311044（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−28699（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 57/30 C07C 51/10 C07C 67/36 C07C 69/612
Claims (1)
- 【請求項１】 １−ハロ−１−（４−イソブチルフェニ
ル）エタン１モル当たり少なくとも８モルの水又はＣ1
−Ｃ6の直鎖又は分枝鎖状脂肪族アルコールを含む中性
又は酸性媒体中、１０℃−２００℃の温度、及び少なく
とも１気圧の一酸化炭素圧力下において、（ａ）原子価
が０−２のパラジウムを含むパラジウム化合物及び
（ｂ）パラジウム１モル当たり８−２０モルのリガンド
を与える量の少なくとも１種類の酸−安定化リガンドの
存在下で１−ハロ−１−（４−イソブチルフェニル）エ
タンを一酸化炭素を用いてカルボニル化することから成
る、イブプロフェン又はそのエステルの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07451563 US4990658B1 (en) | 1989-12-18 | 1989-12-18 | Process for preparing ibuprofen and its alkyl esters |
| US451563 | 1995-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03279345A JPH03279345A (ja) | 1991-12-10 |
| JP2909224B2 true JP2909224B2 (ja) | 1999-06-23 |
Family
ID=23792726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2410576A Expired - Lifetime JP2909224B2 (ja) | 1989-12-18 | 1990-12-14 | イブプロフエン及びそのアルキルエステルの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4990658B1 (ja) |
| EP (1) | EP0434343B2 (ja) |
| JP (1) | JP2909224B2 (ja) |
| CA (1) | CA2031340A1 (ja) |
| DE (1) | DE69007256T3 (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360938A (en) * | 1991-08-21 | 1994-11-01 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Asymmetric syntheses |
| US5315027A (en) * | 1993-05-11 | 1994-05-24 | Ethyl Corporation | Catalytic process for preparing the alkyl esters of ibuprofen |
| US5322959A (en) * | 1993-05-11 | 1994-06-21 | Ethyl Corporation | Catalytic carboxylation process for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic esters |
| US5315029A (en) * | 1993-05-11 | 1994-05-24 | Ethyl Corporation | Process for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic acid esters by carbonylation |
| US6147216A (en) * | 1993-06-25 | 2000-11-14 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives |
| KR100333790B1 (ko) | 1993-06-25 | 2002-11-04 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | 항히스타민성4-디페닐메틸/디페닐메톡시피페리딘유도체제조용신규중간체 |
| US5315030A (en) * | 1993-09-29 | 1994-05-24 | Ethyl Corporation | Catalytic carbonylation of ethers and thioethers |
| US5536874A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-16 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing arylacetic acid and arylpropionic acid derivatives |
| US6683094B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-27 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6673933B2 (en) | 1998-07-02 | 2004-01-06 | Aventis Pharmaceutical Inc. | Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof |
| US6444844B1 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-03 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of a carboxylic acid |
| KR100460567B1 (ko) * | 2002-01-07 | 2004-12-09 | 진양제약주식회사 | 이부프로펜 알칸디올 에스테르 및 이를 유효성분으로함유하는 약제학적 조성물 |
| US20070053984A1 (en) * | 2005-03-03 | 2007-03-08 | Monique Spann-Wade | Topical gels compositions |
| US20080317684A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-12-25 | Isw Group, Inc. | Topical Compositions |
| CN102382148B (zh) * | 2011-08-02 | 2014-04-02 | 海门瑞一医药科技有限公司 | 双三苯基膦二氯化钯生产工艺 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2259072C3 (de) * | 1972-12-02 | 1978-10-05 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Verfahren zur Herstellung von Arylessigsäuren |
| IT1014957B (it) * | 1974-06-11 | 1977-04-30 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di acidi carbossilici da alogenuri organici |
| ES453989A1 (es) * | 1976-11-29 | 1977-11-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de esteres del acido 2-(4-isobu- tilfenil)-propionico. |
| JPS5635659A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-08 | Toshiba Corp | Manufacture of rotor core |
| IT8123391A0 (it) * | 1981-08-08 | 1981-08-08 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di esteri di acidi arilpropionici otticamente attivi. |
| IT1139455B (it) * | 1981-09-21 | 1986-09-24 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di acidi alfa-arilpropionici e loro sali alcalini |
| JPS5995238A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | フエニル酢酸誘導体の製造法 |
| JPS5995239A (ja) * | 1982-11-22 | 1984-06-01 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造法 |
| IT1205284B (it) * | 1982-12-14 | 1989-03-15 | Montedison Spa | Procedimento per la preparazione di esteri o di sali di acidi aromatici o eteroaromatici |
| DE3248468A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden |
| US4654436A (en) * | 1985-09-05 | 1987-03-31 | Eastman Kodak Company | Carbonylation process for the production of aromatic acids or esters |
| US4668816A (en) * | 1985-11-12 | 1987-05-26 | Stauffer Chemical Company | High yield carbonylation of halo-hydrocarbons |
| US4713484A (en) * | 1985-11-12 | 1987-12-15 | Stauffer Chemical Company | Single phase carbonylation of aromatic halides to carboxylic acid salts |
| CA1338592C (en) * | 1988-04-22 | 1996-09-10 | Varadaraj Elango | Process for the carbonylation of arylalkyl halides |
-
1989
- 1989-12-18 US US07451563 patent/US4990658B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-03 CA CA002031340A patent/CA2031340A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-14 JP JP2410576A patent/JP2909224B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 EP EP90313782A patent/EP0434343B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 DE DE69007256T patent/DE69007256T3/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4990658B1 (en) | 1994-08-30 |
| EP0434343A1 (en) | 1991-06-26 |
| DE69007256T2 (de) | 1994-06-16 |
| DE69007256D1 (de) | 1994-04-14 |
| EP0434343B2 (en) | 2001-09-26 |
| JPH03279345A (ja) | 1991-12-10 |
| CA2031340A1 (en) | 1991-06-19 |
| EP0434343B1 (en) | 1994-03-09 |
| DE69007256T3 (de) | 2002-06-13 |
| US4990658A (en) | 1991-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2909224B2 (ja) | イブプロフエン及びそのアルキルエステルの製造法 | |
| US4873378A (en) | Process for making 1,3-diols from epoxides | |
| US4328375A (en) | Process for the production of ethanol and/or acetaldehyde in the presence of metal complex catalyst systems | |
| Bittler et al. | Carbonylation of olefins under mild temperature conditions in the presence of palladium complexes | |
| US20100298613A1 (en) | Process of producing alcohol | |
| GB2083466A (en) | Process for preparing glycol ethers | |
| JPH0558949A (ja) | オレフインのカルボニル化方法 | |
| JPS6220171B2 (ja) | ||
| JPS6221771B2 (ja) | ||
| JP2683621B2 (ja) | アジピン酸のジエステルの製造方法 | |
| CN112608340A (zh) | 一种四齿氮膦配体及其制备方法和应用 | |
| US4356320A (en) | Preparation of carboxylic acids | |
| JPH04234331A (ja) | エポキシドから１，３−ジオール類を製造する方法 | |
| US5872277A (en) | Methods for preparing prenyl alcohol | |
| WO2002012161A1 (en) | Process for the carbonylation of oxiranes | |
| JP2640362B2 (ja) | カルボン酸エステルの製法 | |
| US4935554A (en) | Process for making 1,3-diols from epoxides | |
| US4328379A (en) | Homologation process | |
| JP2023521020A (ja) | 合成ガスサロゲートを用いたヒドロホルミル化触媒システム | |
| MXPA02009392A (es) | Proceso de un solo paso para la preparacion de 1,3-diol. | |
| US5315029A (en) | Process for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic acid esters by carbonylation | |
| US5315027A (en) | Catalytic process for preparing the alkyl esters of ibuprofen | |
| JPH09500384A (ja) | アセチレン性不飽和化合物のカルボニル化方法 | |
| TW442458B (en) | Process for preparing 1,3-alkanediols and 3-hydroxyaldehydes | |
| US6331502B1 (en) | Catalyst system containing a semilabile anionic ligand and a use of such catalyst system to produce α, β, -unsaturated carboxylic acids and their esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19990316 |