JP2885261B2 - ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤 - Google Patents
３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は特に糖代謝異常により通
常の糖質によるエネルギーの補給が困難な状態にある患
者に対して，糖質に代わる有効なエネルギーの補給と蛋
白異化の抑制を目的とする製剤に関するものである。そ
の対象は（１）外傷，熱傷，外科的手術後，重症感染症
等の侵襲が加わった患者，（２）肝機能が低下して肝臓
のケトン体合成機能が低下した患者，（３）栄養障害の
ある患者に対して有効である。
常の糖質によるエネルギーの補給が困難な状態にある患
者に対して，糖質に代わる有効なエネルギーの補給と蛋
白異化の抑制を目的とする製剤に関するものである。そ
の対象は（１）外傷，熱傷，外科的手術後，重症感染症
等の侵襲が加わった患者，（２）肝機能が低下して肝臓
のケトン体合成機能が低下した患者，（３）栄養障害の
ある患者に対して有効である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本発
明の輸液組成物の対象となるオリゴマーを構成するとこ
ろの単位モノマー３−ヒドロキシ酪酸，アセト酢酸及び
アセトンはあわせてケトン体と呼ばれる脂質由来のエネ
ルギー基質である。このうち，３−ヒドロキシ酪酸とア
セト酢酸は生理的に重要である。ケトン体は当初糖尿病
患者の尿より発見され，病的状態で生体内に見いだされ
る無用の代謝産物と考えられていた。さらに，脂肪由来
のエネルギー基質としては長鎖脂肪酸に関心が集まった
ために，ケトン体の生理的意義については長く注意がは
らわれなかった。
明の輸液組成物の対象となるオリゴマーを構成するとこ
ろの単位モノマー３−ヒドロキシ酪酸，アセト酢酸及び
アセトンはあわせてケトン体と呼ばれる脂質由来のエネ
ルギー基質である。このうち，３−ヒドロキシ酪酸とア
セト酢酸は生理的に重要である。ケトン体は当初糖尿病
患者の尿より発見され，病的状態で生体内に見いだされ
る無用の代謝産物と考えられていた。さらに，脂肪由来
のエネルギー基質としては長鎖脂肪酸に関心が集まった
ために，ケトン体の生理的意義については長く注意がは
らわれなかった。
【０００３】その生理的重要性が認識されるようになっ
たの１９７０年代からであり，グルコースにかわる相補
的基質として，また生体における熱量の恒常性維持（カ
ロリックホメオスタシス，caloric homeostasis ）を担
う物質であるという意味で注目すべき意義が解明されて
きた（H. A. Krebs et al., Adv. Enzyme Regul. 9 :38
7-392, 65, 1971, A. M. Robinson et al., Physiologi
cal Reviews, 60(1),143-187, 1980）。さらに，ケトン
体は脂肪由来のエネルギー物質であり，かつ親水性の極
めて組織移行性の良い物質である。肥満患者のダイエッ
ト施行中に経静脈的に投与されたケトン体が蛋白異化を
抑制すること（G. L. S. Pawan et al., Lancet, i, 15
-17, 1983 ），３−ヒドロキシ酪酸は心筋代謝保護作用
のあること（特開昭５８−２０１７４６号），さらに３
−ヒドロキシ酪酸が糖代謝異常により通常の糖質による
エネルギーの補給が困難な状態の患者，生体内蛋白質異
化亢進状態の患者，肝機能が低下した患者もしくは栄養
障害のある患者に与えうる輸液製剤として有効であるこ
とが知られている（特開平２−１９１２１２号）。
たの１９７０年代からであり，グルコースにかわる相補
的基質として，また生体における熱量の恒常性維持（カ
ロリックホメオスタシス，caloric homeostasis ）を担
う物質であるという意味で注目すべき意義が解明されて
きた（H. A. Krebs et al., Adv. Enzyme Regul. 9 :38
7-392, 65, 1971, A. M. Robinson et al., Physiologi
cal Reviews, 60(1),143-187, 1980）。さらに，ケトン
体は脂肪由来のエネルギー物質であり，かつ親水性の極
めて組織移行性の良い物質である。肥満患者のダイエッ
ト施行中に経静脈的に投与されたケトン体が蛋白異化を
抑制すること（G. L. S. Pawan et al., Lancet, i, 15
-17, 1983 ），３−ヒドロキシ酪酸は心筋代謝保護作用
のあること（特開昭５８−２０１７４６号），さらに３
−ヒドロキシ酪酸が糖代謝異常により通常の糖質による
エネルギーの補給が困難な状態の患者，生体内蛋白質異
化亢進状態の患者，肝機能が低下した患者もしくは栄養
障害のある患者に与えうる輸液製剤として有効であるこ
とが知られている（特開平２−１９１２１２号）。
【０００４】外傷，熱傷，外科手術後などの外科的侵襲
を受けた患者では，エネルギー消費量が増加するととも
に，異化が亢進し体蛋白の崩壊が生ずる。しかし，こう
した患者では平時最も有力なエネルギー基質であるグル
コースの代謝は変化し，耐糖能は障害される。このた
め，通常栄養投与は行われず，急性期には乳酸リンゲル
などの電解質液の輸液のみが行われている。この時期に
エネルギー補給物質として３−ヒドロキシ酪酸を用いる
と，体蛋白の異化亢進が抑制されることが知られている
（平出敦ら，日本外科学会雑誌，８９（５），７８６，
１９８８）。しかしながら，３−ヒドロキシ酪酸は酸で
あり，この負荷は相当量のエネルギーを負荷しようとす
ると，高張液の大量負荷になること，酸塩基平衡に急激
な変動が生ずるという欠点が生ずる。このためナトリウ
ム塩の形で投与すると，酸塩基平衡の変動はやや緩和さ
れるが，今度はナトリウムイオンの負荷が無視できなく
なり，電解質代謝に重大な影響が生ずる。また塩基性ア
ミノ酸の塩の形では，アミノ分画に影響が生じ，患者の
アミノ酸代謝に重大な障害が生ずる。従って，輸液製剤
の浸透圧が高くなく酸塩基平衡に急激な変動を与えない
３−ヒドロキシ酪酸の製剤が求められる。
を受けた患者では，エネルギー消費量が増加するととも
に，異化が亢進し体蛋白の崩壊が生ずる。しかし，こう
した患者では平時最も有力なエネルギー基質であるグル
コースの代謝は変化し，耐糖能は障害される。このた
め，通常栄養投与は行われず，急性期には乳酸リンゲル
などの電解質液の輸液のみが行われている。この時期に
エネルギー補給物質として３−ヒドロキシ酪酸を用いる
と，体蛋白の異化亢進が抑制されることが知られている
（平出敦ら，日本外科学会雑誌，８９（５），７８６，
１９８８）。しかしながら，３−ヒドロキシ酪酸は酸で
あり，この負荷は相当量のエネルギーを負荷しようとす
ると，高張液の大量負荷になること，酸塩基平衡に急激
な変動が生ずるという欠点が生ずる。このためナトリウ
ム塩の形で投与すると，酸塩基平衡の変動はやや緩和さ
れるが，今度はナトリウムイオンの負荷が無視できなく
なり，電解質代謝に重大な影響が生ずる。また塩基性ア
ミノ酸の塩の形では，アミノ分画に影響が生じ，患者の
アミノ酸代謝に重大な障害が生ずる。従って，輸液製剤
の浸透圧が高くなく酸塩基平衡に急激な変動を与えない
３−ヒドロキシ酪酸の製剤が求められる。
【０００５】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは上述
のごとき事情に鑑み，輸液製剤の浸透圧が高くなく酸塩
基平衡に急激な変動を与えず，かつ電解質やアミノ酸の
負荷が過大でない３−ヒドロキシ酪酸の輸液剤について
鋭意研究した結果，３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーも
しくはその塩を少なくとも１つ含有する輸液製剤を見い
だし本発明を完遂させた。
のごとき事情に鑑み，輸液製剤の浸透圧が高くなく酸塩
基平衡に急激な変動を与えず，かつ電解質やアミノ酸の
負荷が過大でない３−ヒドロキシ酪酸の輸液剤について
鋭意研究した結果，３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーも
しくはその塩を少なくとも１つ含有する輸液製剤を見い
だし本発明を完遂させた。
【０００６】３−ヒドロキシ酪酸のポリマーは通常，水
に難溶であるが発明者らのオリゴマーは水に可溶であ
り，栄養輸液剤として使用できるものである。すなわ
ち，本発明の第１は３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーも
しくはその塩を少なくとも１つ含有してなり，糖代謝異
常により通常の糖質によるエネルギーの補給が困難な状
態にある患者に対して糖質に代わる有効なエネルギーの
補給と蛋白異化の抑制を目的とする輸液製剤に関するも
のである。また，その対象は（１）外傷，熱傷，外科的
手術後，重症感染症等に侵襲が加わった患者，（２）肝
機能が低下して肝臓のケトン体合成機能が低下した患
者，（３）栄養障害のある患者に対して有効であり，電
解質の含有を低濃度まで可変でき，かつエネルギ−の補
給が持続的であるという特徴を有する輸液製剤に関す
る。
に難溶であるが発明者らのオリゴマーは水に可溶であ
り，栄養輸液剤として使用できるものである。すなわ
ち，本発明の第１は３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーも
しくはその塩を少なくとも１つ含有してなり，糖代謝異
常により通常の糖質によるエネルギーの補給が困難な状
態にある患者に対して糖質に代わる有効なエネルギーの
補給と蛋白異化の抑制を目的とする輸液製剤に関するも
のである。また，その対象は（１）外傷，熱傷，外科的
手術後，重症感染症等に侵襲が加わった患者，（２）肝
機能が低下して肝臓のケトン体合成機能が低下した患
者，（３）栄養障害のある患者に対して有効であり，電
解質の含有を低濃度まで可変でき，かつエネルギ−の補
給が持続的であるという特徴を有する輸液製剤に関す
る。
【０００７】本発明の第２は，上記輸液製剤に含有され
るオリゴマーにおいて，オリゴマーを構成するモノマー
であるところの３−ヒドロキシ酪酸の立体配置が（Ｒ）
型，（Ｓ）型もしくはその任意な混合体であることに関
する。本発明の第３は，上記輸液製剤に含有されるオリ
ゴマーにおいて，３−ヒドロキシ酪酸の量体数が２量体
から１０量体までであることに関する。本発明の第４
は，上記輸液製剤に含有されるオリゴマーの塩がカリウ
ム塩，ナトリウム塩，Ｌ−リジン塩，Ｌ−ヒスチジン塩
もしくはＬ−アルギニン塩であることに関する。本発明
の第５は，上記輸液製剤がアミノ酸を含有することに関
する。
るオリゴマーにおいて，オリゴマーを構成するモノマー
であるところの３−ヒドロキシ酪酸の立体配置が（Ｒ）
型，（Ｓ）型もしくはその任意な混合体であることに関
する。本発明の第３は，上記輸液製剤に含有されるオリ
ゴマーにおいて，３−ヒドロキシ酪酸の量体数が２量体
から１０量体までであることに関する。本発明の第４
は，上記輸液製剤に含有されるオリゴマーの塩がカリウ
ム塩，ナトリウム塩，Ｌ−リジン塩，Ｌ−ヒスチジン塩
もしくはＬ−アルギニン塩であることに関する。本発明
の第５は，上記輸液製剤がアミノ酸を含有することに関
する。
【０００８】本発明に使用される３−ヒドロキシ酪酸の
オリゴマーは純粋なものあるいは混合物として公知の方
法によって製造することができる。例えば，加藤等はポ
リ（３−ヒドロキシ酪酸）を生産するある種の細菌がそ
の培養液中へ３量体を主に放出することを見いだしてい
る（N. Kato et al., J. Ferment. Bioeng., 73(3),246
-247, 1992）。一方，田中等は３−ヒドロキシ酪酸モノ
マーのエタンスルホン酸を触媒とした縮合によって２量
体から５量体までのオリゴマーの生成について報告して
いる（Y. Tanaka et al., Eur. J. Biochem., 118, 177
-182, 1981）。また，ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）をエ
タンスルホン酸／水または三フッソ化ほう素／メタノー
ルで処理することによってオリゴマーまたはそのメチル
エステルが得られることを報告している（ノエルヴァン
トロウト等，特開昭５７−４５１３１号，欧州特許第
０，０４３，６２０号，B. Hauttecoeur et al., C. R.
Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. D. Nat., 280, 2899-
2902, 1975）。さらに，モノマーを用いた段階的な有機
合成法によるオリゴマーの製造についても知られている
（I. Olsen et al., Biochemistry., 3, 453-456, 196
5, T. Tanio et al.,Eur. J. Biochem., 124, 71-77, 1
982,及び，D. Seebach et al., Helv. chim.Acta, 71,
155-167, 1988）。
オリゴマーは純粋なものあるいは混合物として公知の方
法によって製造することができる。例えば，加藤等はポ
リ（３−ヒドロキシ酪酸）を生産するある種の細菌がそ
の培養液中へ３量体を主に放出することを見いだしてい
る（N. Kato et al., J. Ferment. Bioeng., 73(3),246
-247, 1992）。一方，田中等は３−ヒドロキシ酪酸モノ
マーのエタンスルホン酸を触媒とした縮合によって２量
体から５量体までのオリゴマーの生成について報告して
いる（Y. Tanaka et al., Eur. J. Biochem., 118, 177
-182, 1981）。また，ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）をエ
タンスルホン酸／水または三フッソ化ほう素／メタノー
ルで処理することによってオリゴマーまたはそのメチル
エステルが得られることを報告している（ノエルヴァン
トロウト等，特開昭５７−４５１３１号，欧州特許第
０，０４３，６２０号，B. Hauttecoeur et al., C. R.
Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. D. Nat., 280, 2899-
2902, 1975）。さらに，モノマーを用いた段階的な有機
合成法によるオリゴマーの製造についても知られている
（I. Olsen et al., Biochemistry., 3, 453-456, 196
5, T. Tanio et al.,Eur. J. Biochem., 124, 71-77, 1
982,及び，D. Seebach et al., Helv. chim.Acta, 71,
155-167, 1988）。
【０００９】上記のオリゴマーのうち微生物に由来する
ものは，その不斉炭素の立体配置が（Ｒ）となるが，合
成品においてはその用いる原料モノマーの立体配置によ
って随意規定される。例えば，その２量体においては合
成法を駆使することによって全ての可能なジアステレオ
マー，ＲＲ体，ＲＳ体，ＳＲ体およびＳＳ体が合成され
ている。当然のことながら，ラセミ体モノマーを原料と
することによってジアステレオマーの混合物からなる２
量体を合成することができる。なお，３−ヒドロキシ酪
酸のオリゴマーとしては血液精製用薬剤の用途しか見い
だされていない（特開平１−１６０９１７号）。
ものは，その不斉炭素の立体配置が（Ｒ）となるが，合
成品においてはその用いる原料モノマーの立体配置によ
って随意規定される。例えば，その２量体においては合
成法を駆使することによって全ての可能なジアステレオ
マー，ＲＲ体，ＲＳ体，ＳＲ体およびＳＳ体が合成され
ている。当然のことながら，ラセミ体モノマーを原料と
することによってジアステレオマーの混合物からなる２
量体を合成することができる。なお，３−ヒドロキシ酪
酸のオリゴマーとしては血液精製用薬剤の用途しか見い
だされていない（特開平１−１６０９１７号）。
【００１０】本発明の３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー
としては２量体から１０量体のものを用いることがで
き，それらの純粋なもの或いはその混合物として用いる
ことができる。例えば，経静脈注入においては水溶性の
オリゴマーが必要となり２量体から４量体を用いること
が好ましい。また，経腸栄養剤としては腸管からの吸収
性と腸管に対する浸透圧の影響より３量体から１０量体
のものを用いるのが好ましい。
としては２量体から１０量体のものを用いることがで
き，それらの純粋なもの或いはその混合物として用いる
ことができる。例えば，経静脈注入においては水溶性の
オリゴマーが必要となり２量体から４量体を用いること
が好ましい。また，経腸栄養剤としては腸管からの吸収
性と腸管に対する浸透圧の影響より３量体から１０量体
のものを用いるのが好ましい。
【００１１】本発明の３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー
の塩としてはナトリウム塩，カリウム塩等の無機塩の他
にＬ−リジン塩，Ｌ−ヒスチジン塩，Ｌ−アデニン塩な
どの塩基性アミノ酸塩としても使用できる。特に，後者
のアミノ酸塩は，アミノ酸配合輸液製剤等の他の栄養剤
と併用してエネルギー補給を行う場合には有用である。
の塩としてはナトリウム塩，カリウム塩等の無機塩の他
にＬ−リジン塩，Ｌ−ヒスチジン塩，Ｌ−アデニン塩な
どの塩基性アミノ酸塩としても使用できる。特に，後者
のアミノ酸塩は，アミノ酸配合輸液製剤等の他の栄養剤
と併用してエネルギー補給を行う場合には有用である。
【００１２】３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーもしくは
その塩の輸液製剤中の濃度は，その用いる量体ないしは
それらの混合比によって大きく変わるが，モノマーの濃
度に換算して０．２〜３モル／Ｌの濃度となるように蒸
留水に溶解せしめて用いることができ，その下限はエネ
ルギ−源として投与して有効な血中濃度や浸透圧比の調
節面から，また，その上限は浸透圧比，ｐＨ，栄養バラ
ンス，溶解度の面から適宜決められる。
その塩の輸液製剤中の濃度は，その用いる量体ないしは
それらの混合比によって大きく変わるが，モノマーの濃
度に換算して０．２〜３モル／Ｌの濃度となるように蒸
留水に溶解せしめて用いることができ，その下限はエネ
ルギ−源として投与して有効な血中濃度や浸透圧比の調
節面から，また，その上限は浸透圧比，ｐＨ，栄養バラ
ンス，溶解度の面から適宜決められる。
【００１３】
【実施例】以下，本発明に関する実施例を挙げて更に詳
細に説明するが，本発明はそれらによって限定されるも
のではない。実施例１ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマーの血
清による分解 ウィスタ−ラット９週齢をペントバルビタール（50mg/k
g i.p.）によって麻酔後開腹し大動脈より採血した。こ
の血清と（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（モノ
マーを含まない２から４量体からなる平均２．３量体の
もの）を０．１２５〜４μｍｏｌ／ｍｌの濃度で反応さ
せ，アセト酢酸および３−ヒドロキシ酪酸モノマーの濃
度を測定した（ケトン体の濃度はケトンテスト三和［三
和化学研究所］を用いた）。結果を図１に示したが，オ
リゴマーが血清によって生理的に活性なモノマーへ変換
されることが示された。図中，３−ＨＢは３−ヒドロキ
シ酪酸を，また，Ａｃ−Ａｃはアセト酢酸を意味する。
この略号の意味は図２，３においても同様である。
細に説明するが，本発明はそれらによって限定されるも
のではない。実施例１ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマーの血
清による分解 ウィスタ−ラット９週齢をペントバルビタール（50mg/k
g i.p.）によって麻酔後開腹し大動脈より採血した。こ
の血清と（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（モノ
マーを含まない２から４量体からなる平均２．３量体の
もの）を０．１２５〜４μｍｏｌ／ｍｌの濃度で反応さ
せ，アセト酢酸および３−ヒドロキシ酪酸モノマーの濃
度を測定した（ケトン体の濃度はケトンテスト三和［三
和化学研究所］を用いた）。結果を図１に示したが，オ
リゴマーが血清によって生理的に活性なモノマーへ変換
されることが示された。図中，３−ＨＢは３−ヒドロキ
シ酪酸を，また，Ａｃ−Ａｃはアセト酢酸を意味する。
この略号の意味は図２，３においても同様である。
【００１４】実施例２ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オ
リゴマーのラット肝ホモジェネートによる分解 （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（モノマーを含
まない２から４量体からなる平均２．３量体のもの）を
０．１２５〜４μｍｏｌ／ｍｌの濃度でラット肝ホモジ
ュネートと反応させ，アセト酢酸および３−ヒドロキシ
酪酸モノマーの濃度を測定した（ケトン体の濃度はケト
ンテスト三和［三和化学研究所］を用いた）。結果を図
２に示したが，オリゴマーが肝ホモジェネートによって
生理的に活性なモノマーへ変換されることが示された。
オリゴマーが経腸内投与されも肝臓を経由してモノマー
へ変換されエネルギー補給しうることを示唆している。
リゴマーのラット肝ホモジェネートによる分解 （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（モノマーを含
まない２から４量体からなる平均２．３量体のもの）を
０．１２５〜４μｍｏｌ／ｍｌの濃度でラット肝ホモジ
ュネートと反応させ，アセト酢酸および３−ヒドロキシ
酪酸モノマーの濃度を測定した（ケトン体の濃度はケト
ンテスト三和［三和化学研究所］を用いた）。結果を図
２に示したが，オリゴマーが肝ホモジェネートによって
生理的に活性なモノマーへ変換されることが示された。
オリゴマーが経腸内投与されも肝臓を経由してモノマー
へ変換されエネルギー補給しうることを示唆している。
【００１５】実施例３ ラットに対する（Ｒ）−３−ヒ
ドロキシ酪酸オリゴマーの経静脈投与試験 ウィスターラット９週齢（３００ｇ）をペントバルビタ
ール（50mg/kg i.p.）麻酔下に右外頸静脈と左総頸動脈
にカニュルを挿入した。外頸静脈ルートより蒸留水に溶
解した（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（モノマ
ーを含ない２から４量体からなる平均２．３量体のも
の）サンプルを１０μｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ（モノマー
換算で２５μｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）の速度で１時間注
入した。投与前と投与後１５ないし３０分おきに１８０
分後まで，アセト酢酸および３−ヒドロキシ酪酸モノマ
ーの濃度を測定した（ケトン体の濃度はケトンテスト三
和［三和化学研究所］を用いた）。結果を図３に示し
た。モノマーの投与においては投与中止によって速やか
に通常の血中濃度（０．１〜０．２ｍｍｏｌ／Ｌ）に減
少することが知られているが，オリゴマーの投与では中
止後やや濃度は減少するものの約３時間に渡って０．５
ｍｍｏｌ程度のモノマー濃度が維持された。
ドロキシ酪酸オリゴマーの経静脈投与試験 ウィスターラット９週齢（３００ｇ）をペントバルビタ
ール（50mg/kg i.p.）麻酔下に右外頸静脈と左総頸動脈
にカニュルを挿入した。外頸静脈ルートより蒸留水に溶
解した（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（モノマ
ーを含ない２から４量体からなる平均２．３量体のも
の）サンプルを１０μｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ（モノマー
換算で２５μｍｏｌ／ｋｇ／ｍｉｎ）の速度で１時間注
入した。投与前と投与後１５ないし３０分おきに１８０
分後まで，アセト酢酸および３−ヒドロキシ酪酸モノマ
ーの濃度を測定した（ケトン体の濃度はケトンテスト三
和［三和化学研究所］を用いた）。結果を図３に示し
た。モノマーの投与においては投与中止によって速やか
に通常の血中濃度（０．１〜０．２ｍｍｏｌ／Ｌ）に減
少することが知られているが，オリゴマーの投与では中
止後やや濃度は減少するものの約３時間に渡って０．５
ｍｍｏｌ程度のモノマー濃度が維持された。
【００１６】輸液製剤例 １ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体）４
７．５ｇ（０．２５モル）を８００ｍｌの注射用蒸留水
に懸濁させ，これを水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ
７．０になるまで中和し溶解させた後，さらに蒸留水を
加えて１Ｌとした。これを１Ｌ容量のプラスチック容器
に充填後，充填口密封し，蒸気により１１０℃，２時間
加熱滅菌し，輸液を調製した。
７．５ｇ（０．２５モル）を８００ｍｌの注射用蒸留水
に懸濁させ，これを水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ
７．０になるまで中和し溶解させた後，さらに蒸留水を
加えて１Ｌとした。これを１Ｌ容量のプラスチック容器
に充填後，充填口密封し，蒸気により１１０℃，２時間
加熱滅菌し，輸液を調製した。
【００１７】輸液製剤例 ２ 下記の如く（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２
量体）ナトリウム塩と無機電解質を含有する細胞外液補
充液組成をもつ輸液を調製した。 （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体）ナトリウム塩 ７．４ｇ 塩化ナトリウム ４．１ｇ 塩化カリウム ３．０ｇ 塩化カルシウム ２．０ｇ 上記成分を注射用蒸留水に希釈溶解し全量を１Ｌとし
た。得られた組成液のｐＨは７．１であった。なお，電
解質組成は次の通りであった。 Ｎａ+ １０５ミリ当量／Ｌ Ｋ+ ４ミリ当量／Ｌ Ｃａ++ ３ミリ当量／Ｌ Ｃｌ- ７７ミリ当量／Ｌ ［オリゴマー］+ ３５ミリ当量／Ｌ 上記組成液を１Ｌ容量のプラスチック容器に充填後，充
填口を密封し，製剤例１と同様の操作により滅菌した。
量体）ナトリウム塩と無機電解質を含有する細胞外液補
充液組成をもつ輸液を調製した。 （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体）ナトリウム塩 ７．４ｇ 塩化ナトリウム ４．１ｇ 塩化カリウム ３．０ｇ 塩化カルシウム ２．０ｇ 上記成分を注射用蒸留水に希釈溶解し全量を１Ｌとし
た。得られた組成液のｐＨは７．１であった。なお，電
解質組成は次の通りであった。 Ｎａ+ １０５ミリ当量／Ｌ Ｋ+ ４ミリ当量／Ｌ Ｃａ++ ３ミリ当量／Ｌ Ｃｌ- ７７ミリ当量／Ｌ ［オリゴマー］+ ３５ミリ当量／Ｌ 上記組成液を１Ｌ容量のプラスチック容器に充填後，充
填口を密封し，製剤例１と同様の操作により滅菌した。
【００１８】輸液製剤例 ３ 下記の如く（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２
量体）ナトリウム，ブドウ糖及び無機電解質を含有する
維持輸液を調製した。 ブドウ糖 ４３ｇ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体）ナトリウム塩 ６．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化カリウム １．５ｇ 上記成分を注射用蒸留水に希釈溶解し全量を１Ｌとし
た。得られた組成液のｐＨは７．１であった。なお，電
解質組成は次の通りであった。 Ｎａ+ ４５ミリ当量／Ｌ Ｋ+ ２０ミリ当量／Ｌ Ｃｌ- ３５ミリ当量／Ｌ ［オリゴマー］+ ３０ミリ当量／Ｌ 上記組成液を１Ｌ容量のプラスチック容器に充填後，充
填口を密封し，製剤例１と同様の操作により滅菌した。
量体）ナトリウム，ブドウ糖及び無機電解質を含有する
維持輸液を調製した。 ブドウ糖 ４３ｇ （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体）ナトリウム塩 ６．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化カリウム １．５ｇ 上記成分を注射用蒸留水に希釈溶解し全量を１Ｌとし
た。得られた組成液のｐＨは７．１であった。なお，電
解質組成は次の通りであった。 Ｎａ+ ４５ミリ当量／Ｌ Ｋ+ ２０ミリ当量／Ｌ Ｃｌ- ３５ミリ当量／Ｌ ［オリゴマー］+ ３０ミリ当量／Ｌ 上記組成液を１Ｌ容量のプラスチック容器に充填後，充
填口を密封し，製剤例１と同様の操作により滅菌した。
【００１９】輸液製剤例 ４ 下記の如く（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２
量体）と無機電解質を含有する細胞外液補充液組成をも
つ輸液を調製した。 （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体） ５．７ｇ 塩化ナトリウム ６．０ｇ 塩化カリウム ３．０ｇ 塩化カルシウム ２．０ｇ 水酸化ナトリウム ｐＨ７．０に調節 上記成分を注射用蒸留水に希釈溶解し全量を１Ｌとし
た。なお，電解質組成は次の通りであった。 Ｎａ+ １３０ミリ当量／Ｌ Ｋ+ ４ミリ当量／Ｌ Ｃａ++ ３ミリ当量／Ｌ Ｃｌ- ７７ミリ当量／Ｌ ［オリゴマー］+ ３０ミリ当量／Ｌ 上記組成液を１Ｌ容量のプラスチック容器に充填後，充
填口を密封し，製剤例１と同様の操作により滅菌した。
量体）と無機電解質を含有する細胞外液補充液組成をも
つ輸液を調製した。 （Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸オリゴマー（２量体） ５．７ｇ 塩化ナトリウム ６．０ｇ 塩化カリウム ３．０ｇ 塩化カルシウム ２．０ｇ 水酸化ナトリウム ｐＨ７．０に調節 上記成分を注射用蒸留水に希釈溶解し全量を１Ｌとし
た。なお，電解質組成は次の通りであった。 Ｎａ+ １３０ミリ当量／Ｌ Ｋ+ ４ミリ当量／Ｌ Ｃａ++ ３ミリ当量／Ｌ Ｃｌ- ７７ミリ当量／Ｌ ［オリゴマー］+ ３０ミリ当量／Ｌ 上記組成液を１Ｌ容量のプラスチック容器に充填後，充
填口を密封し，製剤例１と同様の操作により滅菌した。
【００２０】
【発明の効果】本発明の輸液製剤は３−ヒドロキシ酪酸
のオリゴマーを主成分として用いるものであり，生体内
においてモノマーへ変換されエネルギ−補給を行う。モ
ノマーを直接用いる場合に比べて，電解質の濃度を広範
囲に可変でき，かつ投与中止後もエネルギー補給が維持
できる特徴を有する新しい輸液製剤である。
のオリゴマーを主成分として用いるものであり，生体内
においてモノマーへ変換されエネルギ−補給を行う。モ
ノマーを直接用いる場合に比べて，電解質の濃度を広範
囲に可変でき，かつ投与中止後もエネルギー補給が維持
できる特徴を有する新しい輸液製剤である。
【００２１】
【図１】 ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーが血清によ
って生理的に活性なケトン体（３−ヒドロキシ酪酸およ
びアセト酢酸）に変換される経過を示す図。
って生理的に活性なケトン体（３−ヒドロキシ酪酸およ
びアセト酢酸）に変換される経過を示す図。
【図２】 ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーがラット肝
ホモジェネートによって生理的に活性なケトン体（３−
ヒドロキシ酪酸およびアセト酢酸）に変換される経過を
示す図。
ホモジェネートによって生理的に活性なケトン体（３−
ヒドロキシ酪酸およびアセト酢酸）に変換される経過を
示す図。
【図３】 ウィスターラットへの静脈投与による３−ヒ
ドロキシ酪酸オリゴマーのケトン体への変換の経過を示
す図。
ドロキシ酪酸オリゴマーのケトン体への変換の経過を示
す図。
３−ＨＢ： ３−ヒドロキシ酪酸 Ａｃ−Ａｃ： アセト酢酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 森井 隆信 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 9/08 A61K 9/107 A61K 31/195 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーもしく
はその塩を少なくとも１つ含有することを特徴とする輸
液製剤。 - 【請求項２】 オリゴマーを構成するモノマーであると
ころの３−ヒドロキシ酪酸の立体配置が（Ｒ）型，
（Ｓ）型もしくはその任意の混合体である請求項１記載
の輸液製剤。 - 【請求項３】 ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマーが２量
体から１０量体までである請求項１記載の輸液製剤。 - 【請求項４】 ３−ヒドロキシ酪酸オリゴマーの塩がカ
リウム塩，ナトリウム塩，Ｌ−リジン塩，Ｌ−ヒスチジ
ン塩もしくはＬ−アルギニン塩である請求項１記載の輸
液製剤。 - 【請求項５】 アミノ酸を含有する請求項１記載の輸液
製剤。 - 【請求項６】 糖代謝異常により通常の糖質によるエネ
ルギーの補給が困難な状態の患者，生体内蛋白質異化亢
進状態の患者，肝機能が低下した患者もしくは栄養障害
のある患者に与えうる請求項１記載の輸液製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5114757A JP2885261B2 (ja) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5114757A JP2885261B2 (ja) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321778A JPH06321778A (ja) | 1994-11-22 |
| JP2885261B2 true JP2885261B2 (ja) | 1999-04-19 |
Family
ID=14645925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5114757A Expired - Fee Related JP2885261B2 (ja) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | ３−ヒドロキシ酪酸のオリゴマー及びその塩からなる輸液製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2885261B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3659595A1 (en) | 2012-11-05 | 2020-06-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1098655B1 (en) | 1998-07-22 | 2004-11-24 | Metabolix, Inc. | Nutritional and therapeutic uses of 3-hydroxyalkanoate oligomers |
| JP2002524506A (ja) * | 1998-09-15 | 2002-08-06 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用組成物（ｉｉ） |
-
1993
- 1993-05-17 JP JP5114757A patent/JP2885261B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3659595A1 (en) | 2012-11-05 | 2020-06-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Ketone bodies to protect tissues from damage by ionizing radiation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06321778A (ja) | 1994-11-22 |
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